CN101687841B - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3A，R3B，R4，R5，X，m及n均如本文定义。此种新颖苯并咪唑衍生物可在哺乳动物中用于治疗异常细胞生长，例如癌症。本发明也涉及在哺乳动物，尤其是人类中使用此种化合物以治疗异常细胞生长的方法，及含有此种化合物的药物组合物。

Description

苯并咪唑衍生物[0001]【发明所属的技术领域】[0002] 本申请案是主张2007年6月29日提出申请的美国专利申请案号60/947，287与2008年4月2日提出申请的60/041,645的权益，此两案均据此以其全文并入供参考。[0003] 本发明涉及新颖苯并咪唑衍生物，其可在哺乳动物中用于治疗异常细胞生长，例如癌症。本发明也涉及在哺乳动物，尤其是人类中使用此类化合物以治疗异常细胞生长的方法，及含有此类化合物的药物组合物。[0004]【背景】[0005] 猬状(Hh)蛋白质为分泌的形态发生原，其涉及胚胎发育期间的许多生物学过程。出生后，Hh在组织自动动态平衡中具有重要角色，且变体的Hh信号与进展性病症及数种癌症类型有关联。在细胞表面上，Hh讯息是被认为是通过贴附的12跨膜功能部位蛋白质(Ptc) (Hooper 与 Scott, Cell, 59:751-65 (1989) ；Nakano 等人，Nature 341:508-13(1989))与平滑化的G-蛋白质-偶合状受体(Smo) (Alcedo等人，Cell 86:221-232(1996) ；van den Heuvel 与 Tngham，Nature382:547-551 (1996))传播。基因与生物化学证据两者均支持其中Ptch与Smo为多成份受体复合物的部分的受体模式(Chen与 Struhl, Cell87:553-63(1996) ；Mango 等人，Nature 384:176-9(1996) ；Stone 等人，Nature 384:129-34 (1996))。Hh结合至Ptch后，Ptch对于Smo的正常抑制作用被解除，允许Smo转导Hh讯息横越楽；膜。但是，Ptch控制Smo活性的确切机制仍然尚待厘清。[0006] 通过Smo所引发的信号转导级联反应会造成Gli转录因子的活化作用，该因子会移位至核中，其于此处控制标的基因的转录。Gli已被证实会影响Hh途径抑制剂，例如Ptc与Hip I，在负 反馈回路中的转录，显示Hh途径活性的紧密控制是为适当细胞分化与器官形成所需要。Hh信号转导途径的未经控制活化作用是与恶性病症，特别是脑部、皮肤及肌肉的恶性病症，以及血管生成有关联。对此的解释为Hh途径已被证实会通过涉及细胞循环进展基因的活化作用调节成人中的细胞增生，例如涉及Gl-S转变的细胞周期蛋白D。音波刺猬状物(SHh)，Hh之一种直向同源物，会阻断通过p21 (环素依赖性激酶的抑制剂)所媒介的细胞循环遏制。Hh信号转导是通过引致涉及增生的EGFR途径中的成份(EGF，Her2)，以及涉及血管生成的I3DGF (PDGFa)与VEGF途径中的成份，而进一步牵连癌症。在Ptch基因中的功能突变损失已在患有基底细胞痣综合征(BCNS)，特征为多发性基底细胞癌(BCC)的遗传性疾病的病患中被确认。机能障碍Ptch基因突变也与大百分比的偶发性基底细胞癌肿瘤有关联(Chidambaram 等人，Cancer Research 56:4599-601(1996) ;GaiIani 等人，NatureGenet.14:78-81(1996) ;Hahn 等人，Cell 85:841-51(1996) Johnson 等人，Science 272:1668-71 (1996) ；Unden 等人，Cancer Res.56:4562-5 ；fficking 等人，Am.J.Hum.Genet.60:21-6(1997))。Ptch功能的丧失被认为会造成基底细胞癌中未经控制的Smo信号转导。同样地，活化Smo突变已在偶发性BCC肿瘤中被确认(Xie等人，Nature 391:90-2 (1998))，强调Smo作为SHh受体复合物中的信号转导亚单位的角色。猬状信号转导的各种抑制剂已被研究，例如环巴胺(Cyclopamine),—种天然生物碱,其已被证实会遏制GO-Gl处的细胞循环，且会引致SCLC中的细胞凋亡。据信环巴胺(Cyclopamine)会通过结合至其七螺旋束而抑制Smo。毛喉素(Forskolin)已被证实会通过活化蛋白质激酶A(PKA),而抑制来自Smo下游的Hh途径，该激酶会保持Gli转录因子失活性。尽管有这些及其它化合物的进展，仍然需要猬状信号转导途径的有效抑制剂。[0007]【发明概述】[0008] 本发明涉及式I化合物:[0009]
Figure CN101687841BD00071
1[0010] 或药学上可接受的盐，其中:[0011]各 R1 独立选自包括卤素、-(CH2) t0H、- (CH2) tCF3、_ (CH2) tC = N、-NO2、- (CH2) tN [ (CH2)tR9]2、-(CH2) t(C = 0) N[ (CH2) tR9]2、-(CH2)tN[(CH2)tR9] (C = 0) [ (CH2) tR9]、-(CH2) tN[ (CH2)tR9] S (0) w [ (CH2) tR9]、-(CH2)tS (O)wN [(CH2) tR9]2、- (CH2) tS (0) w[ (CH2) tR9]、-(CH2) tR9、-(CH2)t0 [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) 0 [ (CH2) tR9]、-(CH2) t0 (C = 0)[(CH2) tR9]、-N [ (CH2) tR9] - (C = 0) N [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10 芳基)及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中各该(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选 自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、-(CH2)tCF3及-N [(CH2)tRl2 ；[0012] R2 选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) q0H、- (C = O) O (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2)q0 (C1-C6)烷基、-(CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、- (CH2) PCF3 及-(CH2) PCN ；[0013] 各R3a独立选自包括氧、_CN、齒素、轻基、-(C「C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3> -OCF3、-N[ (CH2) tR9]2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烧基、-S ( = CO2(C1-C6)烧基、-(C = COO(C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6) > - (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2)t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t (C = O) (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2) t (C = O) (CH2) t (4 至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至4个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中各所述烷基、环烷基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、轻基、-CN、-(C「C6)烧基、_(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[ (CH2) tR9]2、-NO2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基；[0014]各 R3b 选自包括氧、-(C1-C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、-CF3> -(C = O)O(C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl 芳基)、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2) t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2)t(C = O) (CH2)t (C6-C10芳基)、_ (CH2) t(C = O) (CH2)t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基环具有I至4个选自N、O或S的环杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基；[0015] 任何R3a与R3b或任何两个R3a或任何两个R3b可一起形成3至9元的另一个碳环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述碳环可任选含有至高2个双键；[0016] 在氮上的R2与R3b可一起形成6至9元的另一个杂环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述碳环可任选含有至高2个双键；[0017] R4 选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) ^OHr(CH2)qO(C1-C6)烧基、_ (CH2) q0 (C「C6)烷基 OH、-(CH2) pCF3、_ (CH2) PCN、_ (CH2)pNH2'-(CH2)pNH(C1-C6)烷基及-(CH2) PN[ (C1-C6)烷基]2 ；[0018] R5 选自包括-(C1-C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、_(CH2)p(C「C6)烧氧基、_ (CH2)tO (CH2)t (C6-C10)芳基、_ (CH2)tN[ (CH2)tR9J2, -(CH2)tNt(CH2) tR9] (C6-C10)芳基、_ (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2)t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团、烷基、炔基、烯基、碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至5个选自R6的取代基取代；[0019]各 R6 独立选自包括叠氮化物、卤素、-N02、-OR7、-(CH2)t(R)、-CF3> -OCF3> -OCHF2、-OCH2F、-O (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、-(CH2)tC = N、- (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基(R7)、- (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (CH2) tSR7、- (CH2)t(S = 0)R7、- (CH2) tS( = 0)2R7、-[C(R6)2]tN(R7)S( = 0)2R7、-S ( = 0)2N (R7)2' _(C = 0)R7、-(C = 0) OR7, -[C(R7)2]t0(C = 0)R7、_[C(R7)2]t0(C = 0) N (R7)2' _ [C (R7) 2] tN (R7) (C =0)R7、_[C(R7)2]tN(R7)2' -[C(R7)2ItOR7, _[C (R7) 2] tN(R7) (C = 0) OR7, _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7)S( = 0)2N (R7)2' _ [C (R7) 2]tN (R7)N (R7)2、-(C = 0) N (R7)2' _0(C = 0)N (R7) 2、- [C (R7) 2] t0R7、-C (R7) 2SR7、- [C (R7) 2] t (S = 0) R7、- [C (R7) 2] tS ( = 0) 2R7、- [C (R7) 2] tS (=0)2N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)0R7、_C(R7) = NN(R7)2'-C(R7)=NOR7、-C (R7)2N(R7)N(R7)2、-[C (R7)2] tN(R7)S ( = 0)2N(R7)2 及 _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2 ；[0020]各 R7 独立选自 H、-CF3、_(C「C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、-(C3-C12)碳环基及-(C6-Cltl)芳基，或在相同氮原子上的两个R7基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，或在相同碳原子上的两个R7基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，且其中各所述烷基、烯基、芳基、杂环基及碳环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烧基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9]2、-NO2、-S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-s( = 0)2 (C1-C6)烷基、-(C = 0)0 (C1-C6)烷基、-C ( = 0) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基;[0021] X选自包括O、S 及NR8 ;[0022] R8 选自包括氢、-(C「C6)烷基、-(CH2) tC = N、-NO2 及-S ( = 0) 2R9 ；[0023]各 R9 独立选自包括 H、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t0H、- (CH2) t (C6-C10 芳基)、_ (CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，或在相同氮原子上的两个R9基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环是任选具有I至3个选自包括N、O及S的其它环杂原子，或在相同碳原子上的两个R9基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，其中各所述烷基、芳基、(CH2)部分基团、碳环基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烧基、齒素、轻基、-(C1-C6)烧氧基、-CN> -(CH2) tCF3、-(CH2)t (C6-C10 芳基)、-NH(C1-C6)烧基、-Nt(C1-C6)烷基]2及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子；[0024] 各P为独立选自1，2，3，4或5的整数；[0025] 各t为独立选自0，1，2，3，4或5的整数；[0026] 各m为独立选自0，I或2的整数；[0027] 各η为独立选自0，1，2，3或4的整数；[0028] 各q为独立选自2，3，4或5的整数；且[0029] 各w为独立选自0，1或2的整数。[0030] 在另一项具体实施方式中，提供式I化合物:[0031]
Figure CN101687841BD00091
[0032] 或药学上可接受的盐，其中:[0033]各 R1 独立选自包括齒素、-(CH2) t0H、_ (CH2) tCF3、_ (CH2) tC = N、-NO2、- (CH2) tN[ (CH2)tR9]2、-(CH2) t(C = 0) N[ (CH2) tR9]2、-(CH2)tN[(CH2)tR9] (C = 0) [ (CH2) tR9]、-(CH2) tN[ (CH2)tR9] S (0) w [ (CH2) tR9]、-(CH2)tS (O)wN [(CH2) tR9]2、- (CH2) tS (0) w[ (CH2) tR9]、-(CH2) tR9、-(CH2)t0 [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) 0 [ (CH2) tR9]、-(CH2) t0 (C = 0)[(CH2) tR9]、-N [ (CH2) tR9] (C = 0) N [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、-(CH2)tCF3及-N [(CH2)tRl2 ；[0034] R2 选自包括氢、(C「C6)烷基、-(CH2)q0H、-(C = O) O (CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2)q0 (C1-C6)烷基、-(CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、- (CH2) PCF3 及-(CH2) PCN ；[0035] 各R3a独立选自包括氧、_CN、齒素、轻基、-(C「C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3> -OCF3、-N[ (CH2) tR9]2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烧基、-S ( = CO2(C1-C6)烧基、-(C = COO(C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6) > - (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2)t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t (C = O) (CH2) t (C6-C10 芳基)及-(CH2) t (C = O) (CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基具有I至4个选自包括N、0及S的环杂原子，且其中各所述烷基、碳环基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，该取代基独立选自包括卤素、轻基、-CN、-(C「C6)烧基、_(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[ (CH2) tR9]2、-NO2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基；[0036]各 R3b 独立选自包括氧、_ (C1-C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、-CF3、-(C =O) O (C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基),-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2)t (C = O) (CH2) t (C6-C10)芳基及-(CH2) t (C = O) (CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基环具有I至4个选自N、0及S的环杂原子，且其中各所述烷基、碳环基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-Cl-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基；或[0037] 任何R3a与R3b或任何两个R3a或任何两个R3b可一起形成3至9元的另一个碳环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述碳环可任选含有至高2个双键；或[0038] 在氮上的R 2与R3b可一起形成6至9元的另一个杂环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述杂环可任选含有至高2个双键；[0039] R4 选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) ^Ol-(CH2)qO(C1-C6)烷基、_ (CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、-(CH2)pCF3、_ (CH2)PCN、_ (CH2)pNH2'-(CH2)pNH(C1-C6)烷基及-(CH2)PN[ (C1-C6)烷基]2 ；[0040] R5 选自包括-(C1-C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、_(CH2)p(C「C6)烧氧基、_ (CH2)tO (CH2)t (C6-C10)芳基、_ (CH2)tN[ (CH2)tR9J2, -(CH2)tNt(CH2) tR9] (C6-C10)芳基、_ (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2)t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团、烧基、块基、稀基、碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至5个选自R6的取代基取代；[0041]各 R6 独立选自包括叠氮化物、卤代、-N02、-OR7、-(CH2)t(R)、-CF3> -OCF3> -OCHF2、-OCH2F、-O (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、-(CH2)tC = N、- (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基(R7)、- (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (CH2) tSR7、- (CH2)t(S = 0)R7、-(CH2)tS( = 0)2R7、-[C(R7)2]tN(R7)S( = 0)2R7、-S( = 0)2N(R7)2、-(C = 0)R7、-(C = 0) OR7, -[C(R7)2]t0(C = 0)R7、_[C(R7)2]t0(C = 0) N (R7)2' _ [C (R7) 2] tN (R7) (C =0)R7、_[C(R7)2]tN(R7)2' -[C(R7)2ItOR7, _[C (R7) 2] tN(R7) (C = 0) OR7, _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7)S( = 0)2N (R7)2' _ [C (R7) 2]tN (R7)N (R7)2、-(C = 0) N (R7)2' _0(C = 0)N (R7) 2、- [C (R7) 2] t0R7、-C (R7) 2SR7、- [C (R7) 2] t (S = 0) R7、- [C (R7) 2] tS ( = 0) 2R7、- [C (R7) 2] tS (=0)2N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)0R7、_C(R7) = NN(R7)2'-C(R7)=NOR7、-C (R7)2N(R7)N(R7)2、-[C (R7)2] tN(R7)S ( = 0)2N(R7)2 及 _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2 ；[0042]各 R7 独立选自 H、-CF3、_(C「C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、-(C3-C12)碳环基及-(C6-Cltl)芳基，或在相同氮原子上的两个R7基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，或在相同碳原子上的两个R7基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，且其中各所述烷基、烯基、芳基、杂环基及碳环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烧基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9]2、-NO2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烧基、-s( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基;[0043] X选自包括O、S及NR8的组；[0044] R8 选自包括氢、-(C「C6)烷基、-(CH2) tC = N、-NO2 及-S ( = O) 2R9 的组；[0045]各 R9 独立选自包括氢、-(C「C6)烧基、-(CH2) t0H、- (CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，或在相同氮原子上的两个R9基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环是任选具有I至3个选自包括N、O及S的其它环杂原子，或在相同碳原子上的两个R9基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，其中各所述烷基、芳基、(CH2)部分基团、碳环基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烧基、齒代、轻基、-(C1-C6)烧氧基、-CN、-(CH2)tCF3^ -(CH2) t (C6-C10)芳基、-NH(C1-C6)烧基、-Nt(C1-C6)烷基]2及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子；[0046]各 P 独立为 1，2，3，4 或 5 ;[0047]各 t 独立为 0，1，2，3，4 或 5 ;[0048] 各m独立为0，1或2;[0049]各 η 独立为 0，1，2，3 或 4 ;[0050] 各q独立为2，3，4或5 ;且[0051] 各w独立为0，1或2;[0052] 其条件是式I化合物不为2-氨基4-[(31?，55)-5-[5-(苯基甲基)-1!1-苯并咪唑-2-基]-3-吡咯烷基]-乙酰胺。[0053] 在另一项具体实施方式中，提供式I化合物:[0054]
Figure CN101687841BD00111
[0055] 或药学上可接受的盐，其中:[0056]各 R1 独立选自包括卤素、-(CH2) t0H、_ (CH2) tCF3、_ (CH2) tC = N、-NO2、- (CH2) tN[ (CH2)tR9]2、-(CH2) t(C = 0) N[ (CH2) tR9]2、-(CH2)tN[(CH2)tR9] (C = 0) [ (CH2) tR9]、-(CH2) tN[ (CH2)tR9] S (0) w [ (CH2) tR9]、-(CH2)tS (O)wN [(CH2) tR9]2、- (CH2) tS (0) w[ (CH2) tR9]、-(CH2) tR9、-(CH2)t0 [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) [(CH2)tR9], -(CH2) t(C = 0) 0 [ (CH2) tR9]、-(CH2) t0 (C = 0)[(CH2) tR9]、-N [ (CH2) tR9] (C = 0) N [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、-(CH2)tCF3及-N [(CH2)tRl2 ；[0057] R2 选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) q0H、-(C = O) O(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2)q0 (C1-C6)烷基、-(CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、- (CH2) PCF3 及-(CH2) PCN ；[0058] 各R3a独立选自包括氢、-CN、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、_0CF3、N[ (CH2) tR9]2、-S (C1-C6)烧基、_(S = O) (C1-C6)烧基、-S (=O)2(C1-C6)烧基、-(C = O)O(C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2)t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t (C = O) (CH2) t (C6-C10 芳基)及-(CH2) t (C = O) (CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基具有I至4个选自包括N、0及S的环杂原子，且其中各所述烷基、碳环基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C「C6)烧基、-(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9] 2、-N02、-S (C1-C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基；[0059]各 R3b 独立选自包括氧、_ (C1-C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、-CF3、-(C =O) O (C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基),-(CH2) t0 (CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2)t (C = O) (CH2) t (C6-C10)芳基及-(CH2) t (C = O) (CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基环具有I至4个选自N、0及S的环杂原子，且其中各所述烷基、碳环基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-Cl-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基；或[0060] 任何R3a与R3b或任何两个R3a或任何两个R3b可一起形成3至9元的另一个碳环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述碳环可任选含有至高2个双键；或[0061] 在氮上的R2与R3b可一起形成6至9元的另一个杂环，因此形成桥接、稠合或螺环状系统，所述杂环可任选含有至高2个双键；[0062] R4 选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) ^Ol-(CH2)qO(C1-C6)烷基、_ (CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、-(CH2)pCF3、_ (CH2)PCN、_ (CH2)pNH2'-(CH2)pNH(C1-C6)烷基及-(CH2)PN[ (C1-C6)烷基]2 ；[0063] R5 选自包括-(C1-C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、_(CH2)p(C「C6)烧氧基、_ (CH2)tO (CH2)t (C6-C10)芳基、_ (CH2)tN[ (CH2)tR9J2, -(CH2)tNt(CH2) tR9] (C6-C10)芳基、_ (CH2) t (4 至 14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2)t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中各所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团、烧基、块基、稀基、碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至5个选自R6的取代基取代；[0064]各 R6 独立选自包括叠氮化物、卤素、-N02、-OR7、- (CH2) t (R7)、-CF3> -OCF3> -OCHF2、-OCH2F、-O (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、-(CH2)tC = N、- (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基(R7)、- (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (CH2) tSR7、- (CH2)t(S = 0)R7、-(CH2)tS( = 0)2R7、-[C(R7)2]tN(R7)S( = 0)2R7、-S( = 0)2N(R7)2、-(C = 0)R7、-(C = 0) OR7, -[C(R7)2]t0(C = 0)R7、_[C(R7)2]t0(C = 0) N (R7)2' _ [C (R7) 2] tN (R7) (C =0)R7、_[C(R7)2]tN(R7)2' -[C(R7)2ItOR7, _[C (R7) 2] tN(R7) (C = 0) OR7, _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7)S( = 0)2N (R7)2' _ [C (R7) 2]tN (R7)N (R7)2、-(C = 0) N (R7)2' _0(C = 0)N (R7) 2、- [C (R7) 2] t0R7、-C (R7) 2SR7、- [C (R7) 2] t (S = 0) R7、- [C (R7) 2] tS ( = 0) 2R7、- [C (R7) 2] tS (=0)2N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7) (C = O)OR7-C(Rt) = NN(R7)2、-C(R7)=N0R7、-C (R7)2N(Rt) N (R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) S ( = 0) 2N (R7) 2 及-[C (R7) 2] tN (R7) (C = 0) N (R7)2 ；[0065]各 R7 独立选自 H、-CF3、_(C「C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、-(C3-C12)碳环基及-(C6-Cltl)芳基，或在相同氮原子上的两个R7基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，或在相同碳原子上的两个R7基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，且其中各所述烷基、烯基、芳基、杂环基及碳环基可任选被一至三 个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烧基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9]2、-NO2、-S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烧基、-s( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基;[0066] X选自O、S及NR8组成的组；[0067] R8 选自氢、_(C「C6)烷基、-(CH2)tC E N、-NO2 及-S ( = O) 2R9 组成的组；[0068]各 R9 独立选自包括氢、-(C「C6)烧基、-(CH2) t0H、- (CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，或在相同氮原子上的两个R9基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环任选具有I至3个选自包括N、O及S的其它环杂原子，或在相同碳原子上的两个R9基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，其中各所述烷基、芳基、(CH2)部分基团、碳环基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烧基、齒素、轻基、-(C1-C6)烧氧基、_CN、-(CH2)tCF3、-(CH2)t(C6-C10)芳基、-NH(C1-C6)烧基、-Nt(C1-C6)烷基]2及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子；[0069]各 P 独立为 1，2，3，4 或 5 ;[0070]各 t 独立为 0，1，2，3，4 或 5 ;[0071] 各m独立为I或2;[0072]各 η 独立为 0，1，2，3 或 4 ;[0073] 各q独立为2，3，4或5 ;且[0074] 各w独立为0，I或2。[0075] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中4位置具有绝对构型R。[0076] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中4位置具有绝对构型R，且2位置具有绝对构型R。[0077] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1独立选自包括卤素、-(CH2) t0H、- (CH2) tCF3、- (CH2) tC = N, -NO2、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2)t(C = 0) N [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] (C = 0) [ (CH2) tR9]、- (CH2) tR9、- (CH2) t0 [ (CH2)tR9]、- (CH2) t(C = 0) [ (CH2) tR9]、- (CH2) t (C = 0) 0 [ (CH2) tR9]、- (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6_Cltl芳基)及_(CH2)t(4至14元杂环基)，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、- (CH2) tCF3 及-N [ (CH2) tR9] 2。[0078] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各 R1 独立选自包括卤素、-(CH2) t0H、- (CH2) tCF3、- (CH2) tC = N、-NO2、- (CH2) tN[ (CH2)tR9] 2、- (CH2) t (C = 0) N [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] (C = 0) [ (CH2) tR9]、- (CH2) tR9、- (CH2)t0 [ (CH2) tR9]、- (CH2) t (C = 0) [ (CH2) tR9]及-(CH2) t (C = 0) 0 [ (CH2) tR9]，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烧氧基、-CN、-(CH2)tCF3 及-N[ (CH2) tR9]2。[0079] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各 R1 独立选自包括卤素、_ (CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、_ (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2)t0[(CH2)tR9]，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、_(C「C6)烷氧基、-CN^-(CH2)tCF3 及-N [(CH2)tR9J20[0080] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为卤素。[0081] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为-(CH2)tCF3，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C「C6)烷基、卤素、羟基、-(C「C6)烷氧基、-CN、- (CH2) tCF3及-N [ (CH2) tR9] 2。[0082] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为-(CH2)tC = N，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、-(CH2)tCF3及-N[(CH2)Λ。[0083] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为-(CH2)tN[(CH2)tRl2，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、_ (CH2)tCF3及-N [(CH2)Λ。[0084] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为-(CH2)tR9,其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、_(C「C6)烷氧基、-CN^-(CH2)tCF3 及-N [(CH2)tR9J20[0085] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R1为_(CH2)t0[(CH2)tR9]，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、_ (CH2)tCF3及-N [(CH2)Λ。[0086] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自包括氢、-(C「C6)烷基、-(CH2)q0H、-(C = O) O (CH2)t (C6-C10 芳基)、-(CH上O (C1-C6)烷基、-(CH2) q0 (C1-C6)烷基 OH、- (CH2) pCF3 及-(CH2) PCN。[0087] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自包括氢、_(C「C6)烷基、-(CH2) q0H、_ (CH2)pCF3 及 _(CH2)PCN。
[0088] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
[0089] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-(C1-C6)烷基。
[0090] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3Mint选自包括氢、-CN、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-0CF3、_N[ (CH2) tR9]2、_S(C1-C6)烧基「(S = O) (C1-C6)烧基、-S( = 0)2 (C1-C6)烧基、-(C = O) O (C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-C10芳基)、-(CH2) t0(CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2) t(C = O) (CH2) t (C6-C10 芳基)，其中各所述烷基、环烷基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、轻基、_CN、_(C「C6)烧基、_(C「C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> _N[ (CH2) tR9]2、-NO2> -S(C「C6)烧基、-(S = o) (C1-C6)烷基、-s ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基。
[0091] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3Mint选自包括氢、-CN、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> -N[ (CH2) tR9]2> - (CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-Cltl 芳基)、-(CH2)t0(CH2)t (C6-Cltl芳基)、- (CH2) t(C = O) (CH2) t (C6-Cltl芳基)，其中各所述烷基、环烷基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、_(C「C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> _S(C「C6)烧基、_(S = 0) (C「C6)烧基、-s ( = o)2 (C1-C6)烷基、-(c = 0)0 (C1-C6)烷基、-(c = 0) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0092] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a独立选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2)tR9]2、-N02、-S(C「C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0093] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括氢、-CN、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3> -O CF3> -(C = O) O (C1-C6)烧基、-(C = O) (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10芳基)及-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至4个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中各所述烷基、环烷基、芳基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN^-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0094] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b 独立选自包括氢、-CN、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、- (C = O) O (C1-C6)烷基、-(C=0) (C「C6)烧基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中各所述烷基、环烷基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、_OCF3、-N[ (CH2) tR9]2、-N02、-S (C1-C6)烧基、-(S=0) (C1-C6)烷基、-S( = O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0095] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各 R3b 独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中各所述烷基、环烷基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0096] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b为氢。
Figure CN101687841BD00161
[0097] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷 基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0098] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括-(C = O) O(C1-C6)烷基，其中所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0099] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基，其中所述碳环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、- (C1-C6)烧基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0100] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括-(CH2)t (C6-Cici芳基)，其中所述芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、- (C1-C6)烧基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0101] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0102] 在一项具体实施例中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
[0103] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-(C1-C6)烷基。
[0104] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5 选自包括-(CH2)t(C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-Cltl)芳基、-(CH2)p(CrC6)烷氧基、-(CH2),O(CH2)t(C6-C10)芳基、-(CH2)tN[(CH2)tR9J2, - (CH2) tN[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至14 元杂环基)、-(CH2) t0 (CH2) t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2) t (N [ (CH2) tR9]) (4 至 14 元杂环基)。其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0105] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5 选自包括-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) tN[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，且其中所述杂环基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0106] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2)t (C6-Cltl)芳基，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基与杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0107] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (C6-C10)芳基，且选自下组:
[0108]
Figure CN101687841BD00171
[0109] 其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0110] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (C6-C10)芳基，选自下组:
[0111]
Figure CN101687841BD00181
[0112] 其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0113] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (C6-C10)芳基，选自下组:
[0114]
Figure CN101687841BD00182
[0115] 其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0116] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2)t (C3-C12)碳环基，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0117] 在一项具体实施方式 中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2)tN[(CH2)tR9] (C6-C10)芳基，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0118] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) tN [ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基，且选自下组:
[0119]
Figure CN101687841BD00183
[0120] 其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0121] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代。
[0122] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，及其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代。
[0123] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-(CH2) t (N [ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，选自下组:
[0124]
Figure CN101687841BD00191
[0125] 其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述杂环基是独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0126] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6 是独立选自包括叠氮化物、卤素、-N02、-OR7、- (CH2) t (R7)、-CF3> -OCF3> -OCHF2, -OCH2F, -O (CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、-(CH2)tC = N、- (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基(R7)、- (CH2)t (C6-C10)芳基(R7)、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(CH2) tSR7、-(C = O) R7、-(C = O)0R7、-[C(R7)2]t0(C = 0)R7、-[C(R7)2]t0(C = 0)N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7)2、-[C(R7)2]t0R7、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)0R7、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2、_[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2^ -(C = 0)N(R7)2、-0(C = 0)N(R7)2'-[C(R7)2]t0R7、-C(R7)2SR7'-[C(R7)2]tN(R7)-(C = 0)R7、_[C(R7)2]tN(R7) (C = 0) OR7, -C (R7) = NOR7 及 _[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)N(R7)2。
[0127] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-NO2、-OR7、- (CH2) t (R7)、-CF3、-OCF3、- (CH2) tC = N, - (C1-C6)烷基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基(R7)、-(CH2)t(C6-C10)芳基(R7)、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(CH2)tSR7, -(C = 0)R7、-(C = O) OR7、-[C(R7)2ItO (C = 0)R7、-[C(R7)2ItO (C = O)N(R7)2、-[C(R7)2]tN(R7) (C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7)2&_[C(R7)2]t0R7。
[0128] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6 独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、-(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7)2> -(CH2)tSR7 及-[C(R7)2]t0R7。
[0129] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7独立选自包括H、-CF3> -(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基，或在相同氮原子上的两个R7基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，或在相同碳原子上的两个R7基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基及碳环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3> -OCF3> -Nt(CH2)tR9]2、-N02、-S(C「C6)烷基、-(S = 0) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0130] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7独立选自包括H、-CF^-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基，其中所述烷基与芳基可任选被一至二个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、- (C1-C6)烧基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0131] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7为H。
[0132] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7为-CF3。
[0133] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7为-(C1-C6)烷基，其中所述 烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C「C6)烧基、-(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9] 2、-N02、-S (C1-C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基。
[0134] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R7为-(C6-Cltl)芳基，其中所述芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C「C6)烧基、-(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9] 2、-N02、-S (C1-C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基。
[0135] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X是选自包括O与S的组。
[0136] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为
O0
[0137] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S0
[0138] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0139] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢。
[0140] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为-(C1-C6)烷基。
[0141 ] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R9独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10 芳基)、-(CH2) t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，或在相同氮原子上的两个R9基团可与氮原子一起形成5至8元杂环基环，其中所述杂环基环任选具有I至3个选自包括N、O及S的其它环杂原子，或在相同碳原子上的两个R9基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，其中各所述烷基、芳基、(CH2)部分基团、碳环基及杂环基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、齒代、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、-(CH2) tCF3、_(CH2)t (C6-Cltl 芳基)、-NH(C1-C6)烧基、-N[(C「C6)烧基]2 及-(CH2)t (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子。
[0142] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R9为-(C1-C6)烷基，或其中在相同碳原子上的两个R9基团可与碳原子一起形成3至7元碳环基环，其中各(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括 _(C「C6)烧基、齒素、轻基、-(C「C6)烧氧基、_CN、-(CH2) tCF3、-(CH2) t (C6-C10 芳基)、-NH(C1-C6)烷基、-Nt(C1-C6)烷基]2及-(01山(4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中各所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、_ (CH2)tCF3、-(CH2)t (C6-C10 芳基)、-NH(CrC6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2 及-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子。
[0143] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R9为氢。
[0144] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中R2选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CN、_ (CH2)tCF3 及-N[(CH2)tR9]2。
[0145] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中R2为氢，其中各(CH2)部分基团可任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立选自包括-(C1-C6)烷基、卤素、羟基、_(C「C6)烷氧基、-CN^-(CH2)tCF3 及-N [(CH2)tR9J20
[0146] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1 是选自包括卤素、-(CH2)tCF3^ -(CH2)tC E N、- (CH2) tN[ (CH2) tR9]2、-(CH2)tR9 及-(CH2)t0[ (CH2) tR9]，且其中各R3a独立选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各所述烷基可任选被一至二个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、- (C1-C6)烧基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0147] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中各R3a为氢。
[0148] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a独立选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2)tR9]2、-NO2> -S (C1-C6)烧基、-(S = O) (C1-C6)烧基、-S( = O) 2 (C1-C6)烧基、-(C = O)
O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烧基、-(C = O) O (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (C6-C10 芳基)，其中所述烷基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> -N[ (CH2)tR9]2、-N02、-S(C「C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0149] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a为氢，且其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2) t (C6-C10芳基)，其中所述烷基、碳环基或芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基、_(C「C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> _S(C「C6)烧基、_(S = 0) (C「C6)烧基、-s ( = o)2 (C1-C6)烷基、-(c = 0)0 (C1-C6)烷基、-(c = 0) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0150] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中各 R3b 独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = 0)0(C「C6)烷基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、烯基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN^-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S(C1-C6)烧基、_(S = 0) (C1-C6)烧基、_S(=0)2(C1-C6)烷基、-(c = 0)0(C1-C6)烷基、-(c = 0) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0151] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自包括氢与-(C1-C6)烷基，且其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、烯基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、_0CF3、-N[ (CH2) tR9]2、-N02、-S (C1-C6)烧基、-(S=0) (C1-C6)烷基、-S( = O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0152] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，且其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、烯基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN^-(C1-C6)烷基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0153] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自包括卤代、-(CH2)tCF3^ -(CH2)tC E N、-(CH2)tN [(CH2)tR9J2, _ (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中R4选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0154] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自包括齒代、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC 三 N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中R4为氢。
[0155] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、烯基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中R4选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0156] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基及-(CH2)t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、烯基、碳环基及芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中R4为氢。
[0157] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2)tR9]，且其中 R5 选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、-(CH2) tN[ (CH2) tR9](C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2)t (N[(CH2)tR9]) (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，及其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0158] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自包括氢与-(C1-C6)烷基，且其中R5选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl)芳基、-(CH2) tN[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，及其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0159] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，且其中 R5 选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl)芳基、-(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2) t(N[ (CH2)tR9]) (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，及其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0160] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a独立选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2)tR9]2、-N02、-S(C「C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、_ (C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中R5选自包括-(CH2)t(C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、-(CH2)tN[(CH2)tR9] (C6-C10)芳基、_ (CH2) t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2)t (N[(CH2)tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0161] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a 为氢，且其中 R5 选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、-(CH2) tN[ (CH2)tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2)t (N[(CH2)tR9]) (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0162] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)t(C3-C12)碳环基及-(CH2)t(C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、碳环基或芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤代、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3 、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中R5选自包括-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) tN[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2)t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0163] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自包括氢与-(C1-C6)烷基，且其中R5选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl)芳基、-(CH2) t N[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9])(4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0164] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4为氢，且其中 R5 选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t (C6-Cltl)芳基、-(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2)t (N [(CH2)tR9]) (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述杂环基的一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代。
[0165] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5 选自包括-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10)芳基、-(CH2) tN[ (CH2) tR9] (C6-C10)芳基、-(CH2) t (4至14元杂环基)及-(CH2) t (N[ (CH2) tR9]) (4至14元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、0及S的环杂原子，且其中所述芳基或杂环基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各该(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各矿独立选自包括叠氮化物、齒素、-(«7、-0&、-(^3、-(012){ = N、-(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = 0)R7、_[C(R7)2]tN(R7)2、-(CH2)tSR7 及 _[C(R7)2]tOR7。
[0166] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0167]
Figure CN101687841BD00251
[0168] 其中所述芳基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、- [C (R7) 2] tN (R7) 2、- (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0Rw。
[0169] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0170]
Figure CN101687841BD00252
[0171] 其中所述芳基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (C=O) R7、- [C (R7) 2] tN (R7)2 > - (CH2) t SR7 及-[C (R7) 2] t0R7，且其中 R1 选自包括卤素、-(CH2)tCF3、- (CH2) tC E N、- (CH2) tN [ (CH2) tR9] 2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0 [ (CH2) tR9]。[0172] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0173]
Figure CN101687841BD00261
[0174] 其中所述芳基的一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、- [C (R7) 2] tN (R7) 2、- (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0R7，且其中 R2 为氢。
[0175] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0176]
Figure CN101687841BD00262
[0177] 其中所述芳基之一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E Nr(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、- [C (R7) 2] tN (R7) 2、- (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0R7，且其中 R3a 为氢。
[0178] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0179]
Figure CN101687841BD00271
[0180] 其中所述芳基之一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (C=0)R7、-[C(R7)2ItN(R7)2^ -(CH2)tSR7 及-[C(R7)2ItOR7,且其中各 R3b 独立选自包括氧、-(C1-C6)烧基、一(C = O) O (C1-C6)烧基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、一(CH2)t (C6-C10 芳基)，其中所述烷基、碳环基或芳基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、_CN> -(C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> -N[ (CH2)tR9]2、-N02、-S(C「C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0181] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0182]
Figure CN101687841BD00272
[0183] 其中所述芳基之一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、- [C (R7) 2] tN (R7) 2、- (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0R7，且其中 R4 为氢。
[0184] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6 独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、-(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = 0)R7、-[C(R7)2]tN(R7)2> -(CH2)tSR7及-[C (R7) 2] t0R7,且其中各R7独立选自包括H、-CF3及-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤、羟基、-CN^-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-C( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0185] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0186]
Figure CN101687841BD00281
[0187] 其中所述芳基之一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (C=0)R7、-[C(R7)2ItN(R7)2^ - (CH2)tSR7 及-[C (R7)2] t0R7，及其中各 R7 独立选自包括 H、-CF3及-(C1-C6)烷基，其中 所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、轻基、-CN、- (C「C6)烧基、-(C「C6)烧氧基、-CF3、-OCF3、-N [ (CH2) tR9] 2、-N02、-S (C1-C6)烷基、-(S = O) (C1-C6)烷基、-S ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基。
[0188] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为 0，且其中 R1 选自包括卤素、-(CH2)tCF3' -(CH2)tC = N、- (CH2) tN[ (CH2) tR9]2、-(CH2)tR9及-(CH2)tO [(CH2) tR9]。
[0189] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为0，且其中R2选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0190] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为0，且其中式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R3a独立选自包括氢与-(C1-C6)烷基，其中各所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括齒素、羟基、-CN、-(C「C6)烧基、-(C「C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> _N[ (CH2) tR9]2、-NO2> _S(C「C6)烧基、-(S = o) (C1-C6)烷基、-s ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烧基及-(C3-C12)碳环基。
[0191] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为0，且其中各R3b独立选自包括氢、-(C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-Cltl芳基)，其中所述烷基、碳环基或芳基可任选被一至三个取代基取代，取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-N[(CH2) tR9]2、-NO2、-S(C「C6)烷基、_(S = O) (C1-C6)烷基、_S( = O)2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基。
[0192] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为0，且其中R4选自包括氢与-(C1-C6)烷基。
[0193] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X为 0，且其中 R5 选自包括-(CH2)t (C3-C12)碳环基、-(CH2)t(C6-C10)芳基、-(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)芳基、-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)及-(CH2)t (N [(CH2)tR9]) (4 至 14 元杂环基)，其中所述杂环基具有I至3个选自包括N、O及S的环杂原子，且其中所述芳基或杂环基之一或两个碳原子是任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，且其中各所述碳环基、芳基及杂环基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代。
[0194] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组:
[0195]
Figure CN101687841BD00291
[0196] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、- [C (R7) 2] tN (R7)2> - (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0R7，其中 R1 选自包括卤素、-(CH2) tCF3、- (CH2)tC E N、- (CH2) tN[ (CH2) tR9]2、- (CH2) tR9 及-(CH2) t0[ (CH2) tR9]，且其中 X 为 0。
[0197] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0198]
Figure CN101687841BD00301
[0199] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (C =O)R7、-[C(R7)2]tN(R7)2、-(CH2) tSR7 及-[C(R7)2]t0R7，其中 R2 为氢，且其中 X 为 O。
[0200] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0201]
Figure CN101687841BD00302
[0202] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、-[C (R7)2] tN(R7)2、_ (CH2)tSR7 及-[C (R7)2] t0R7，其中 R3a 为氢，且其中 X 为 O。
[0203] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0204]
Figure CN101687841BD00311
[0205] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、-[C(R7)2ItN(R7)2^ -(CH2)tSR7 及-[C (R7)2] t0R7，其中各 R3b 独立选自包括氢、-(CrC6)烷基、-(C = O) O (C「C6)烷基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-(CH2) t (C6-C10 芳基)，其中所述烷基、碳环基或芳基可任选被一至三个取代基取代，取代基独立选自包括卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烧基、-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、_0CF3、-N[ (CH2) tR9]2、-N02、-S (C1-C6)烧基、-(S=0) (C1-C6)烷基、-S( = O)2(C1-C6)烷基、-(C = O)O(C1-C6)烷基、-(C = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中X为O。
[0206] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0207]
Figure CN101687841BD00312
[0208] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC E N、-(C1-C6)烧基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7) ,-(CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = O)R7、-[C (R7)2] tN(R7)2、_ (CH2)tSR7 及-[C (R7)2] t0R7，其中 R4 为氢，及其中 X 为 O。
[0209] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6 独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、-(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2)t (4 至 14 元杂环基)(R7)、-(C = 0)R7、_[C(R7)2]tN(R7)2、-(CH2)tSR7及-[C (R7) 2] t0R7，其中各R7独立选自包括H、-CF3及-(C「C6)烷基，其中所述烷基可任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自包括卤素、羟基、-Cl-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> ~N[ (CH2) tR9]2> _N02> -S (C1-C6)烧基、-(S = 0) (C1-C6)烧基、-S (=O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中X为O。
[0210] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自下组
[0211]
Figure CN101687841BD00321
[0212] 其中所述芳基之一或两个碳原子任选被氧代基取代，其中各所述(CH2)部分基团可任选被一至两个独立选自R6的取代基取代，其中各所述芳基独立任选被I至3个选自R6的取代基取代，且其中各R6独立选自包括叠氮化物、卤素、-OR7、-CF3> -OCF3> -(CH2)tC = N、- (C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C10)芳基(R7)、- (CH2) t (4 至 14 元杂环基)(R7)、- (C=O) R7、- [C (R7) 2] tN (R7)2> - (CH2) tSR7 及-[C (R7) 2] t0R7，其中各 R7 独立选自包括 H、-CF3及-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可任选被一至三个取代基取代，取代基独立选自包括卤素、轻基、_CN、_(C「C6)烧基、_(C「C6)烧氧基、_CF3、-OCF3> _N[ (CH2) tR9]2、-NO2> -S(C「C6)烧基、-(S = o) (C1-C6)烷基、-s ( = O) 2 (C1-C6)烷基、-(C = O) O (C1-C6)烷基、-C ( = O) (C1-C6)烷基及-(C3-C12)碳环基，且其中X为O。
[0213] 于又另一项具体实施例中，提供式11(a)或11(b)或II (C)或II⑷或II (e)化
合物，
[0214]
Figure CN101687841BD00331
[0215]其中:
[0216]各 R1 独立为卤素、(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0217] R2 为氢或(C1-C6)烷基；
[0218] R3b 为氢、(C1-C6)烷基、-(CH2)t(C6-C12)芳基或-(CH2) t (C3-C12)碳环基；
[0219] R4 为氢或(C1-C6)烷基；
[0220] R10为-(CH2) t (C6-C12)芳基或-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述(C6-C12)芳基与(4至14元杂环基)是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0221 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0222] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0223] 各t独立为0，1或2;或
[0224] 其药学上可接受的盐。[0225] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0226]各 R1 独立为 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-NR16R17 ；
[0227] R2 为氢；
[0228] R3b 为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2 (苯基)；
[0229] R4 为氢；
[0230] Rici为苯基、吡啶基或2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基(dioxinyl)，其中各所述苯基、吡啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-0CF3、-NR16R1' (C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；[0231 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0232] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0233] 各t独立为0，1或2;或
[0234] 其药学上可接受的盐。
[0235] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0236]各 R1 独立为 F、 Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0237] R2 为氢；
[0238] R3b 为-CH3 ；
[0239] R4 为氢；
[0240] Rici为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2，3_ 二氢_1，4_苯并二氧芑(dioxin) -6-基，其中各所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑(dioxin) -6-基是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0241 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0242] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0243] 各t独立为0，1或2;或
[0244] 其药学上可接受的盐。
[0245] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0246]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN、-N(CH3)2 ；
[0247] R2 为氢；
[0248] R3b 为-CH3 ；
[0249] R4 为氢；
[0250] Rici为苯基、3_卩比淀基或2, 3~ _■氧-1,4-苯并_■氧1¾ _6-基,其中各所述苯基、3-批啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤代、-CF3、-0CF3、-NR16R1' (C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；[0251 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0252] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0253] 各t独立为0，1或2;或
[0254] 其药学上可接受的盐。
[0255] 进一步具体实施方式提供式II (a)或II (b)或II (C)或II⑷或II (e)化合物，其中:
[0256]各 R1 独立为 F、CU-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0257] R2 为氢；
[0258] R3b 为-CH3 ；
[0259] R4 为氢；
[0260] Rltl为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0261 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0262] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0263] 各t独立为0，1或2;或
[0264] 其药学上可接受的盐。
[0265] 本文中所进一步提供者为式II (a)或II (b)或II (C)或II (d)或II (e)化合物，其中:
[0266]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0267] R2 为氢；
[0268] R3b 为-CH3 ；
[0269] R4 为氢；
[0270] R10为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、_C1、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17' -OCH3 及-NO2 ；
[0271] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；且
[0272] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0273] 其药学上可接受的盐。
[0274] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0275]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0276] R2 为氢；
[0277] R3b 为-CH3 ；
[0278] R4 为氢；
[0279] R10为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0280] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；[0281] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0282] 各t独立为0，1或2;或
[0283] 其药学上可接受的盐。
[0284] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0285]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0286] R2 为氢；
[0287] R3b 为-CH3 ；
[0288] R4 为氢；
[0289] R10为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自_CH3、_CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0290] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0291] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0292] 其药学上可接受的盐。
[0293] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0294]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0295] R2 为氢；
[0296] R3b 为-CH3 ；
[0297] R4 为氢；
[0298] Rltl为2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤代、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2)t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6 烷基)、-C (O) CF3、叠氮基、(4 至 12 元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基);
[0299] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0300] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0301] 各t独立为0，1或2;或
[0302] 其药学上可接受的盐。
[0303] 在另一项具体实施方式中，提供式11(a)或11(b)或11(c)或11(d)或11(e)化合物，其中:
[0304]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0305] R2 为氢；
[0306] R3b 为-CH3 ；
[0307] R4 为氢；
[0308] Rltl为2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0309] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0310] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0311] 其药学上可接受的盐。[0312]进一步提供式 III (a)或 III (b)或 111(c)或 III (d)或 III (e)化合物，
[0313]
Figure CN101687841BD00371
[0314]其中:
[0315]各 R1 独立为卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0316] R2 为氢或(C1-C6)烷基；
[0317] R3b 为氢、(C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C12)芳基或-(CH2) t (C3-C12)碳环基；
[0318] R4 为氢或(C1-C6)烷基；
[0319] R11为-(CH2)t (C6-C12)芳基或-(CH2)t (4至14元杂环基)，其中各所述(C6-C12)芳基与(4至14元杂环基)任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0320] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0321] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0322] 各t独立为0，1或2;或
[0323] 其药学上可接受的盐。[0324] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0325]各 R1 独立为 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-NR16R17 ；
[0326] R2 为氢；
[0327] R3b 为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2 (苯基)；
[0328] R4 为氢；
[0329] R11为苯基、吡啶基或2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基，其中各所述苯基、吡啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烧基、-CN、齒代、-CF3> -OCF3> -NR16R17> (C1-C6)烧氧基、_N02、- (CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0330] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0331] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0332] 各t是独立为0，1或2 ;或
[0333] 其药学上可接受的盐。
[0334] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0335]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0336] R2 为氢；
[0337] R3b 为-CH3 ；
[0338] R4 为氢；
[0339] R11为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2，3_ 二氢_1，4_苯并二氧芑-6-基，其中各所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、齒素、-CF3、-OCF3> -NR16R17> (C「C6)烧氧基、-N02、- (CH2) t (C6-C12)芳基、-C(O) (C「C6 烧基)、-C(0)CF3、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S((C1-C6)烷基)；
[0340] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0341] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0342] 各t独立为0，1或2;或
[0343] 其药学上可接受的盐。
[0344] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0345]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0346] R2 为氢；
[0347] R3b 为-CH3 ；
[0348] R4 为氢；
[0349] R11为苯基、3-卩比淀基或2, 3~ _■氧-1,4-苯并_■氧1¾ _6-基,其中各所述苯基、3-批啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-0CF3、-NR16R1' (C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0350] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0351] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且[0352] 各t独立为0，1或2;或
[0353] 其药学上可接受的盐。
[0354] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0355]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0356] R2 为氢；
[0357] R3b 为-CH3 ；
[0358] R4 为氢；
[0359] R11为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0360] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0361] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0362] 各t独立为0，1或2;或
[0363] 其药学上可接受的盐。
[0364] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中: [0365]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0366] R2 为氢；
[0367] R3b 为-CH3 ；
[0368] R4 为氢；
[0369] R11为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、_C1、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17' -OCH3 及-NO2 ；
[0370] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0371] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0372] 其药学上可接受的盐。
[0373] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0374]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0375] R2 为氢；
[0376] R3b 为-CH3 ；
[0377] R4 为氢；
[0378] R11为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤代、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0379] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0380] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0381] 各t独立为0，1或2;或
[0382] 其药学上可接受的盐。
[0383] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0384]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CFx, -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0385] R2 为氢；[0386] R3b 为-CH3 ；
[0387] R4 为氢；
[0388] R11为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自_CH3、_CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0389] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0390] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0391] 其药学上可接受的盐。
[0392] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0393]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0394] R2 为氢；
[0395] R3b 为-CH3 ；
[0396] R4 为氢；
[0397] R11为2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤代、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2)t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6 烷基)、-C (O) CF3、叠氮基、(4 至 12 元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基);
[0398] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0399] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0400] 各t独立为0，1或2;或
[0401] 其药学上可接受的盐。
[0402] 进一步提供式III (a)或111(b)或III(c)或111(d)或111(e)化合物，其中:
[0403]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0404] R2 为氢；
[0405] R3b 为-CH3 ；
[0406] R4 为氢；
[0407] R11为2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0408] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0409] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0410] 其药学上可接受的盐。
[0411] 本文中还提供式IV(a)或IV(b)或IV(C)或IV(d)或IV(e)化合物，
[0412]
Figure CN101687841BD00401
[0413]
Figure CN101687841BD00411
[0414]其中:
[0415]各 R1 独立为卤素、(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0416] R2 为氢或(C1-C6)烷基；
[0417] R3b 为氢、(C1-C6)烷基、-(CH2) t (C6-C12)芳基或-(CH2) t (C3-C12)碳环基；
[0418] R4 为氢或(C1-C6)烷基；
[0419]各 R12 独立选自-(CH2) t (C6-C12)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)、(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0420] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0421] η 为 0，1，2，3 或 4;
[0422] 各t独立为0，1或2;且
[0423] z 为 0，1，2，3，4 或 5 ;或
[0424] 其药学上可接受的盐。
[0425] 在另一项具体实施方式中，提供式IV(a)或IV(b)或IV(C)或IV(d)或IV(e)化合物，其中:
[0426]各 R1 独立为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0427] R2 为氢；[0428] R3b 为-CH3 ；
[0429] R4 为氢；
[0430]各 R12 独立选自-CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17> -OCH3 及-NO2 ；[0431 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0432] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0433] ζ 为 0，1，2，3，4 或 5 ;或
[0434] 其药学上可接受的盐。
[0435] 进一步提供式IV(a)或IV(b)或IV(C)或IV(d)或IV(e)化合物，其中:
[0436]各 R1 独立为卤素、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3) 2 ；
[0437] R2 为氢；
[0438] R3b 为-CH3 ；
[0439] R4 为氢；
[0440] R12 为-CN、_F、-Cl、_Br、-CF3> -OCF3、-OCH3 或 _N02 ；
[0441] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0442] ζ 为 I ;或
[0443] 其药学上可接受的盐。
[0444] 进一步提供式IV (a)或IV (b)或IV(C)或IV (d)或IV (e)化合物，
[0445]其中:
[0446] R2 为氢；
[0447] R3b 为-CH3 ；
[0448] R4 为氢；
[0449] R12 为-CN、-F、-Cl、-Br 或-CF3 ；
[0450] η 为 O ;且
[0451] ζ为 I;或
[0452] 其药学上可接受的盐。
[0453] 进一步提供式IV (a)或IV (b)或IV(C)或IV (d)或IV (e)化合物，
[0454]其中:
[0455] R2 为氢；
[0456] R3b 为-CH3 ；
[0457] R4 为氢；
[0458] R12 为-CN ；
[0459] η 为 O ;且
[0460] ζ 为 I ;或
[0461] 其药学上可接受的盐。
[0462] 本文中进一步提供式V (a)或V (b)或V (C)或V (d)或V (e)化合物，
[0463]
Figure CN101687841BD00431
[0465]其中:
[0466]各 R1 独立为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0467] R2 为氢或(C1-C6)烷基；
[0468] R3b 为氢、(C「C6)烷基、-(CH2) t (C6-C12)芳基或-(CH2) t (C3-C12)碳环基；
[0469] R4 为氢或(C1-C6)烷基；
[0470]各 R13 独立选自-(CH2) t (C6-C12)芳基、-(CH2) t (4 至 14 元杂环基)、(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0471 ] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0472] η 为 0，1，2，3 或 4;
[0473] 各t独立为0，1或2;且
[0474] y 为 0，1，2，3 或 4 ;或[0475] 其药学上可接受的盐。
[0476] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI⑷或VI (e)化
合物，
[0477]
Figure CN101687841BD00441
[0478]其中:
[0479]各 R1 独立为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0480] R2 为氢或(C1-C6)烧基；
[0481] R3b 为氢、(C1-C6)烷基、-(CH2)t (C6-C12)芳基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、-C (O) O (C1-C6烷基)或-C (O) O (C6-C12)芳基；
[0482] R4 为氢或(C1-C6)烧基；
[0483] R14为-(CH2) t (C6-C12)芳基或-(CH2) t (4至14元杂环基)，其中各所述(C6-C12)芳基与(4至14元杂环基)是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0484] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0485] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0486] 各t独立为0，1或2;或
[0487] 其药学上可接受的盐。
[0488] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0489]各 R1 独立为 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-NR16R17 ；
[0490] R2 为氢；
[0491] R3b 为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2 (苯基)；
[0492] R4 为氢；
[0493] R14为苯基、吡啶基或2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑基，其中各所述苯基、吡啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑基是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烧基、-CN、齒素、-CF3> -OCF3> -NR16R17> (C1-C6)烧氧基、-N02、- (CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0494] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0495] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0496] 各t独立为0，1或2;或
[0497] 其药学上可接受的盐。
[0498] 在另一项具体实施方式中，是提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0499]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0500] R2 为氢；
[0501] R3b 为-CH3;
[0502] R4 为氢；
[0503] R14为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2，3_ 二氢_1，4-苯并二氧芑-6-基，其中各所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、齒、-CF3> -OCF3> -NR16R17> (C「C6)烧氧基、-N02、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C(O) (C「C6 烧基)、-C(0)CF3、叠 氮基、(4至12元杂环基)及-S((C1-C6)烷基)；
[0504] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0505] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0506] 各t独立为0，1或2;或
[0507] 其药学上可接受的盐。
[0508] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0509]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0510] R2 为氢；
[0511] R3b 为-CH3;
[0512] R4 为氢；
[0513] R14为苯基、3_卩比淀基或2, 3~ _■氧-1,4-苯并_■氧1¾ _6-基,其中各所述苯基、3-批啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤代、-CF3、-0CF3、-NR16R1' (C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；[0514] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；
[0515] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0516] 各t独立为0，1或2;或
[0517] 其药学上可接受的盐。
[0518] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI(b)或VI (c)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0519]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3、-OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0520] R2 为氢；
[0521] R3b 为-CH3;
[0522] R4 为氢；
[0523] R14为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0524] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0525] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0526] 各t独立为0 ，1或2;或
[0527] 其药学上可接受的盐。
[0528] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0529]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0530] R2 为氢；
[0531] R3b 为-CH3;
[0532] R4 为氢；
[0533] R14为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、_C1、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17' -OCH3 及-NO2 ；
[0534] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0535] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0536] 其药学上可接受的盐。
[0537] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0538]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0539] R2 为氢；
[0540] R3b 为-CH3 ；
[0541] R4 为氢；
[0542] R14为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0543] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0544] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且[0545] 各t独立为0，1或2;或
[0546] 其药学上可接受的盐。
[0547] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI⑷或VI (e)化合物，其中:
[0548]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0549] R2 为氢；
[0550] R3b 为-CH3 ；
[0551] R4 为氢；
[0552] R14为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自_CH3、_CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCF3 及-NO2 ；
[0553] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0554] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0555] 其药学上可接受的盐。
[0556] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0557]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0558] R2 为氢；
[0559] R3b 为-CH3 ；
[0560] R4 为氢；
[0561] R14为2, 3- 二氢-1,4-苯并二氧1¾ _6_基,任选被I至5个取代基取代,其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2)t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6 烷基)、-C (O) CF3、叠氮基、(4 至 12 元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基);
[0562] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0563] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0564] 各t独立为0，1或2;或
[0565] 其药学上可接受的盐。
[0566] 在另一项具体实施方式中，提供式VI (a)或VI (b)或VI (C)或VI (d)或VI (e)化合物，其中:
[0567]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0568] R2 为氢；
[0569] R3b 为-CH3 ；
[0570] R4 为氢；
[0571] R14为2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑_6_基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0572] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0573] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0574] 其药学上可接受的盐。
[0575] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，
[0576]
Figure CN101687841BD00481
[0578]其中:
[0579]各 R1 独立为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-CN 或-NR16R17 ；
[0580] R2 为氢或(C1-C6)烷基；
[0581] R3b 为氢、(C「C6) >- (CH2) t (C6-C12)芳基、-(CH2) t (C3-C12)碳环基、_C (O) O (C1-C6)烷基或-C (O) O (C6-C12)芳基；
[0582] R4 为氢或(C1-C6)烷基；
[0583] R15为-(CH2)t(C6-C12)芳基或-(CH2)t (4至14元杂环基)，其中各所述(C6-C12)芳基与(4至14元杂环基)任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0匕、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0584] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0585] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0586] 各t独立为0，1或2;或
[0587] 其药学上可接受的盐。
[0588] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:[0589]各 R1 独立为 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-NR16R17 ；
[0590] R2 为氢；
[0591] R3b 为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3'-CH(CH3)2-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2 (苯基)；
[0592] R4 为氢；
[0593] R15为苯基、吡啶基或2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基，其中各所述苯基、吡啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烧基、-CN、齒素、-CF3> -OCF3> -NR16R17> (C「C6)烧氧基、-N02、- (CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0594] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0595] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0596] 各t独立为0，1或2;或
[0597] 其药学上可接受的盐。
[0598] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0599]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0600] R2 为氢；
[0601] R3b 为-CH3;
[0602] R4 为氢；
[0603] R15为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2，3_ 二氢_1，4_苯并二氧芑-6-基，其中各所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基是任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、齒素、-CF3、-OCF3> -NR16R17> (C「C6)烧氧基、-N02、- (CH2) t (C6-C12)芳基、-C(O) (C「C6 烧基)、-C(0)CF3、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S((C1-C6)烷基)；
[0604] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0605] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0606] 各t独立为0，1或2;或
[0607] 其药学上可接受的盐。
[0608] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0609]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0610] R2 为氢；
[0611] R3b 为-CH3;
[0612] R4 为氢；
[0613] R15为苯基、3_卩比淀基或2, 3~ _■氧-1,4-苯并_■氧1¾ _6-基,其中各所述苯基、3-批啶基及2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-0CF3、-NR16R1' (C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O)沁-(:6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0614] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；[0615] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0616] 各t独立为0，1或2;或
[0617] 其药学上可接受的盐。
[0618] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0619]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3、-OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0620] R2 为氢；
[0621] R3b 为-CH3;
[0622] R4 为 氢；
[0623] R15为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0624] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0625] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0626] 各t独立为0，1或2;或
[0627] 其药学上可接受的盐。
[0628] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0629]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0630] R2 为氢；
[0631] R3b 为-CH3;
[0632] R4 为氢；
[0633] R15为苯基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、_C1、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17' -OCH3 及-NO2 ；
[0634] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0635] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0636] 其药学上可接受的盐。
[0637] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0638]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0639] R2 为氢；
[0640] R3b 为-CH3 ；
[0641] R4 为氢；
[0642] R15为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2) t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6烷基)、-(:(0)0&、叠氮基、(4至12元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基)；
[0643] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0644] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0645] 各t独立为0，1或2;或[0646] 其药学上可接受的盐。
[0647] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0648]各 R1 独立为 F、Cl、-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N (CH3) 2 ；
[0649] R2 为氢；
[0650] R3b 为-CH3 ；
[0651] R4 为氢；
[0652] R15为3-吡啶基，任选被I至5个取代基取代，其每一个取代基独立选自_CH3、_CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0653] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0654] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0655] 其药学上可接受的盐。
[0656] 在另一项具体实施方式中，提供式VII (a)或VII(b)或VII(c)或VII(d)或VII(e)化合物，其中:
[0657]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0658] R2 为氢；
[0659] R3b 为-CH3 ；
[0660] R4 为氢；
[0661] R15为2, 3- 二氢-1,4-苯并二氧1¾ _6_基,任选被I至5个取代基取代,其每一个取代基独立选自(C1-C6)烷基、-CN、卤素、-CF3、-OCF3、-NR16R17、(C1-C6)烷氧基、-NO2、-(CH2)t (C6-C12)芳基、-C (O) (C1-C6 烷基)、-C (O) CF3、叠氮基、(4 至 12 元杂环基)及-S ((C1-C6)烷基);
[0662] 各R16与R17独立选自氢与(C1-C6)烷基；
[0663] η 为 0，1，2，3 或 4 ;且
[0664] 各t独立为0，1或2;或
[0665] 其药学上可接受的盐。
[0666] 在另一项具体实施方式中，提供式VII(a)或VII (b)或VII (C)或VII (d)或VII (e)化合物，其中:
[0667]各 R1 独立为 F、Cl,-CH3> -OCH3> -CF3> -CN 或-N(CH3)2 ；
[0668] R2 为氢；
[0669] R3b 为-CH3 ；
[0670] R4 为氢；
[0671] R15为2, 3- 二氢-1,4-苯并二氧1¾ _6_基,任选被I至5个取代基取代,其每一个取代基独立选自-CH3、-CN、-F、-Cl、-Br、-CF3> -OCF3> -NR16R17, -OCH3 及-NO2 ；
[0672] 各R16与R17独立选自氢与(C「C6)烷基；且
[0673] η 为 0，1，2，3 或 4 ;或
[0674] 其药学上可接受的盐。
[0675] 特别意欲被涵盖于本文中的是，各式1、11(a)、11(b)、II(c)、11(d)、11(e)、III(a)、III(b)、III(c)、III(d)、III(e)、IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、V(a)、V(b)、
Figure CN101687841BD00521
[0695] l-[(2R，4R)-2_(5-甲氧基 _1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0696] 1-[(2R，4R)-2-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基批唳-3-基)脲；
[0697] 5-氯4_[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0698] 1-[(2R，4R)_1-环丁 基 _2-(5_ 甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)哌啶-4-基]-3- (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0699] 1-[(2R，4R)-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡唳_3_基)脲；
[0700] 5-氟4-[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，
3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0701] 1-[(2R，4R)-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲氧基批唳-3-基)脲；
[0702] N- [ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_7_ 氯 _2，3_ 二氢-1，
4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0703] N- [ (2R，4R) _2_ (1H_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_5_ 氟 _2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲 酰胺；
[0704] 7-氯-N- [ (2R，4R) _2_ (5-氯-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0705] 7-氯4_[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，
3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0706] 1-(4-氰基苯基)-3-[(2R，4R)-2-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1_ 甲基哌唳~4~基]脲；
[0707] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑_2_基)_1_环丁基哌啶_4_基]_3_ (4_氰基苯基)脲；
[0708] 1-(4-氰基苯基)-3-[(21?，410-1-甲基-2-(5-甲基-1!1-苯并咪唑-2-基)哌唳~4~基]脲；
[0709] 1-(4-氰基苯基)-3-[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑_2_基)-1-甲基哌啶-4-基]脲；
[0710] l-[(2R，4R)_2-(5，6- 二甲基 _1Η_ 苯并咪唑-2-基)_1_ 甲基哌啶-4-基]-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]脲；
[0711] 1-[(2R，4R)-2-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]_3-[6_(三氟甲基)卩比唳-3-基]脲；
[0712] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑_2_基)_1_甲基哌啶_4_基]_3_ (4_氰基苯基)脲；
[0713] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶_4_基]_3-[4_(三氟甲基)苯基]脲；
[0714] 1- (4-氰基苯基)-3- [ (2R，4R) _2_ (5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌唳-4-基]脲；[0715] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑_2_基)_1_丙基哌啶_4_基]-3_(4_氰基苯基)脲；
[0716] 5-氯-N- [ (2R，4R) _2_ (5-氯-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0717] 1-[(2R，4R)-1-甲基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶 _4_ 基]_3-[6_ (三氟甲基)卩比唳_3_基]脲；
[0718] 1-{(2R，4R)_1-甲基-2_[5_(三氟甲基)_1Η_苯并咪唑_2_基]哌啶-4-基}-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]脲；
[0719] N- [ (2R, 4R) _2_ (1Η-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 环丙基哌啶 _4_基]_2，3_ 二氢-1，4_ 苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0720] 1-[ (2R, 4R) _2_ (5-甲氧基 _1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ [6-(三氟甲基)卩比唳_3_基]脲；
[0721] 1-[(21?，41?)-2-(1!1-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；
[0722] 1-[(2R，4R)-1-环丁基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0723] l-[(2R，4R)_2-(5，6- 二甲基 _1Η_ 苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-3- (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0724] 1-[ (2R，4R) _2_ (1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_3_ [4_ 氯 _3_ (三氟甲基)苯基]服；
[0725] 1-[ (2R，4R) _2_ (5-氰基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (4-氰基苯基)脲；
[0726] 1-[ (2R，4R) _2_ (1Η-苯并咪唑 _2_ 基)_1_ 甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (3，5_ 二氯苯基)脲；
[0727] 1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-{(21?，410-1-甲基-2_[5_(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-4-基}脲；
[0728] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑_2_基)-1-乙基哌啶_4_基]_3_ (4_氰基苯基)脲；
[0729] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶_4_基]_3-[6_(三氟甲基)批唳-3-基]脲；
[0730] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]-3-(6-氟基吡唳_3_基)脲；
[0731] 1-(4-氰基苯基)-3-{(21?，410-1-甲基-2_[5_(三氟甲基)_1Η_苯并咪唑_2_基]哌啶-4-基}脲；
[0732] N-[(2R，4R)_1-甲基-2-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0733] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑_2_基)-1-甲基哌啶_4_基]_3_ (4_异丙基苯基)脲；
[0734] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 ~4~ 基]-3-(6-甲基批唳-3-基)脲；
[0735] 1-[ (2R, 4R) -2- (5-氰基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]-3- [6-(三氟甲基)卩比唳_3_基]脲；
[0736] l-[(2R，4R)-2_(5，6- 二甲基 _1Η_ 苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基
1-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲；
[0737] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H_苯并咪唑_2_基)-1-甲基哌啶_4_基]_3_ [4_ (三氟甲氧基)苯基]脲；
[0738] 1-[ (2R，4R) _2_ (6_ 氟-1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_3_ [6_ (三氟甲基)卩比唳-3-基]脲；
[0739] 1-[(2R，4R )_1-环丁 基 _2-(5，6_ 二甲基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)哌啶-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0740] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-环丁基哌啶-4-基]-3- (6_ 甲基吡唳_3_基)脲；
[0741] 1-(6-甲氧基吡啶_3-基)-3-{(21?，410-1-甲基-2-[5_(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-4-基}脲；
[0742] 1-[ (2R, 4R) _2_ (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-氟-4H-1，3_ 苯并二氧1¾ _8_基)服；
[0743] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1_甲基哌啶_4_基]_3_(4_甲氧苯基)脲；
[0744] 1-[(2R，4R)-1-甲基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0745] N- [ (2R，4R) _2_ (6_ 氯-1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，
4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0746] N-[(2R，4R)-2-(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0747] N- [ (2R, 4R) _2_ (5,6- 二甲基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0748] 1-[ (2R, 4R) _2_ (1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (2，3_ 二氢-1，
4-苯并二氧芑-6-基)脲；
[0749] 1-[(2R，4R)-2-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡唳_3_基)脲；
[0750] N- [ (2R, 4R) _2_ (5_ 氯-1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_5_ 氟 _2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0751] N-{(2R，4R)-1-甲基-2-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶_4_基}_2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0752] N- [ (2R, 4R) _2_ (1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 ~4~ 基]_2，3_ 二氢-1，4_ 苯并二氧芑-6-硫代甲酰胺；
[0753] l-[(2R，4R)-2_(5-甲氧基 _1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲氧基批唳-3-基)服；[0754] 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(2R，4R)_l-甲基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基]脲；
[0755] N-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶_4_基]色满_6_甲酰胺；
[0756] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H_苯并咪唑_2_基)_1_异丁基哌啶_4_基]_3_ (4_氰基苯基)脲；
[0757] N- [ (2R，4R) _2_ (1H_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_5_ 氯 _2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0758] 1-[(2R，4R)-2-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲氧基批唳-3-基)脲；
[0759] 1-[ (2R，4R) _2_ (1H-苯并咪唑_2_基)_1_甲基哌啶_4_基]_3_ (3_氰基苯基)脲；
[0760] 1-[(2R，4R)-2-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲氧基吡啶-3-基)脲；
[0761] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶_4_基]-3-(6-甲氧基吡唳_3_基)脲；
[0762] 1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(3S，5S)-5_(6-甲氧基_1Η_苯并咪唑-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲；
[0763] N- [ (2R, 4R) _2_ (1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 乙基哌啶 ~4~ 基]_2，3_ 二氢-1，4_ 苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0764] l-[(2R，4R)-2_(5-甲氧基 _1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0765] N-[(2R，4R)-2_(6-甲氧基 _1Η_ 苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0766] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1_甲基哌啶-4-基:,_ (二甲氨基)苯基]-脲；
[0767] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑-2-基)-1_甲基哌啶_4_基]_3_苯基脲；
[0768] 1-[(2R，4R)-2_(1H-苯并咪唑 _2_ 基)_1_ 甲基哌啶 ~4~ 基]_3_ (5，6- 二甲基吡唳_3_基)脲；
[0769] 1-[(2R，4R)-2-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1_ 甲基哌啶-4-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0770] 5-氯4_[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，
3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0771 ] N- [ (2R，4R) _2_ (6_ 氟-1H-苯并咪唑 _2_ 基)~1~ 甲基哌啶 _4_ 基]_2，3_ 二氢-1，
4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；
[0772] 1-[(2R，4R)_1-环丁 基 _2-(5_ 甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)哌啶-4-基]-3- (6-甲基吡啶-3-基)脲；
[0773] 1-[(2R，4R)-2-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_3_ (6-甲基吡唳_3_基)脲；
[0774] 1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(35，55)-1_甲基_5-(6_甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]脲；及
[0775] 5-氟4-[(21?，410-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基]_2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺；或
[0776] 其药学上可接受的盐。
[0777] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为N_[(2R，4R) -2- (1H-苯并咪唑-2-基)-1-环丙基哌啶-4-基]_2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
[0778] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1_[(2R，4R)-1-环丁基-2-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶_4_基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲，或其药学上可接受的盐。
[0779] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为N_[(2R，4R) -2-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基 哌啶_4_基]_5_氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
[0780] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1_[(2R，4R)-2-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶_4_基]-3-(6-甲基吡啶_3_基)脲，或其药学上可接受的盐。
[0781] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1-(4-氰基苯基)-3-[(2R，4R)-2-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_1_甲基哌啶_4_基]脲，或其药学上可接受的盐。
[0782] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1_[(2R，4R) -2- (1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-3- (4-氰基苯基)脲，或其药学上可接受的盐。
[0783] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1_[(2R，4R)-1-甲基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶_4_基]_3-[6_(三氟甲基)吡啶-3-基]脲，或其药学上可接受的盐。
[0784] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为N_[(2R，4R)-1-甲基-2-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶_4_基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
[0785] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为
5-氟-N-[ (2R, 4R) -2- (5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
[0786] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为7-氯-N-[ (2R, 4R) -2- (5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-2，3- 二氢-1，4-苯并二氧芑-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
[0787] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1- (4-氰基苯基)-3- [ (2R，4R) -2- (5-氟-1H-苯并咪唑_2_基)-1-甲基哌啶_4_基]脲，或其药学上可接受的盐。
[0788] 在一项具体实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物为1_[(2R，4R) -2- (5，6- 二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-3- (6-甲基吡啶-3-基)脲，或其药学上可接受的盐。
[0789] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予有效治疗异常细胞生长数量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0790] 于本文中使用的术语"结晶性与非结晶性形式"、"形式"，或任何对式I化合物本身的指称(除非另有指明)，是意谓包括其任何可接受的结晶性与非结晶性游离碱、溶剂合物、水合物、类质同晶型体、多晶型物、盐或前体药物。
[0791] 在一项具体实施方式中，异常细胞生长是为癌症。
[0792] 在一项具体实施方式中，癌症是选自包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤癌、肝癌、横纹肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。
[0793] 在一项具体实施方式中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗癌症实体瘤的方法，其包括对该哺乳动物投予有效治疗该癌症实体瘤数量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0794] 在一项具体实施方式中，癌症为实体瘤，选自包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤癌、肝癌、横纹肌肉瘤、肺癌、骨癌及胰癌。
[0795] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予是有效治疗异常细胞生长数量的式I化合物或其药学上可接受的盐，且并用抗肿瘤齐IJ，选自包括有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞循环抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄性激素剂。
[0796] 本发明也提供一种药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
[0797] 本发明提供一种制造式I化合物的方法，其包括使式D化合物:
[0798]
Figure CN101687841BD00581
[0799] 与经取代的苯-1，2- 二胺，于偶合试剂存在下反应，而造成苯-1，2- 二胺单酰胺的形成，然后将其在酸例如醋酸存在下加热至约100°C，以形成式F化合物:
[0800]
Figure CN101687841BD00591
[0801] 本发明提供制备式I化合物的方法，其包括:
[0802] (a)处理式D化合物，
[0803]
Figure CN101687841BD00592
[0804] (b)使用I，2- 二胺，而得式F化合物，及
[0805]
Figure CN101687841BD00593
[0806] (c)使式F化合物去除保护。
[0807] 本发明也包括以同位素方式标识的化合物，其与式I中所叙述者相同，惟以下事实除外，一或多个原子是被一种具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如但不限于分别为2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f及36C1。本发明的化合物，其前体药物，及该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐，其含有前文所提及的同位素及/或其它原子的其它同位素，均在本发明的范围内。本发明的某些以同位素方式标识的化合物，例如于其中并入放射性同位素例如3H与14C者，可使用于药物及/或基质组织分布检测中。经氚化，意即3H,与碳-14，意即14C同位素，为特别优选，因其易于制备与可侦测性。再者，以较重同位素取代，例如氘，意即2H,可获得由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需要量，且因此在一些情况中可为优选。本发明的以同位素方式标识的化合物及其前体药物，一般可通过进行下文方案及/或实施例与制备中所揭示的程序，通过以易于取得的以同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂而制成。
[0808] 本发明也涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。用以制备本发明前述碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸类，是形成无毒性酸加成盐的那些，意即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如但不限于氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、酸性硫酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酸性酒石酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐[意即1，Γ -亚甲基-双-(2-羟基_3_萘甲酸盐)]。
[0809] 本发明也涉及本发明化合物的碱加成盐。可作为试剂使用以制备于本质上为酸性的本发明化合物的药学上可接受碱盐的化学碱，是与此种化合物形成无毒性碱盐者。此种无毒性碱盐包括但不限于衍生自此种药理学上可接受的阳离子者，例如碱金属阳离子(例如钾与钠)与碱土金属阳离子(例如钙与镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡萄糖胺_(葡甲胺)与低碳烷醇铵，及药学上可接受的有机胺类的其它碱盐。
[0810] 于本文中使用的 "本发明的化合物"与"本发明化合物群"术语，是意味涵盖所述化合物的药学上可接受盐。
[0811] 于本文中使用的"式I化合物"与"式I化合物或其药学上可接受的盐"短语，是包括其溶剂合物或水合物。
[0812] 除非另有指出，否则于本文中使用的"药学上可接受的盐"短语，是包括酸性或碱性基团的盐，其可存在于本发明的化合物中。于本质上为碱性的本发明化合物能够与各种无机与有机酸形成极多种盐。可用以制备此种碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸类，是形成无毒性酸加成盐者，意即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、酸性硫酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酸性酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐[意即1，P -亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包含碱性部分基团(例如氨基)的本发明化合物，可与除了上文所提及酸类以外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
[0813] 本发明也涵盖含有本发明化合物前体药物的药物组合物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可被转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链是以共价方式经过肽键接合至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基的化合物。氨基酸残基包括20种天然生成的氨基酸类，通常通过三个字母符号指称，且也包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸及甲硫氨酸砜。前体药物也包括其中碳酸酯类、氨基甲酸酯类、酰胺类及烷基酯类是以共价方式经过羰基碳前体药物侧链接合至本发明化合物的上述取代基的化合物。
[0814] 本发明也涵盖含有保护基的本发明化合物。本领域技术人员也将明了的是，本发明化合物也可以以可用于纯化或储存的某些保护基制备，且可在投予患者之前被移除。官能基的保护与去除保护被描述于"有机化学上的保护基"，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum出版社(1973)，与"有机合成上的保护基"，第3版，T.ff.Greene与P.G.M.Wuts,Wiley-1nterscience (1999)中。[0815] 本发明化合物包括本发明化合物的所有立体异构体(例如顺式与反式异构体)及所有光学异构体(例如R与S对映异构体)，以及此种异构体的外消旋、非对映异构及其它混合物。虽然所有立体异构体均被涵盖在本发明权利要求的范围内，但本领域技术人员将明了的是，特定立体异构体可为优选。例如，在A为哌啶环，且R3a与R3b为H的情况中，优选化合物在4位置处含有R构型，其中-N(R4) C ( = X) R5部分基团是如下文所示经连接于结构(i)中(应注意的是，在环A中，该N原子是被标识为位置1，而其余位置是以逆时钟方向方式相对于位置I被编号)。当A为哌啶环时，最优选化合物在与_N(R4)C( = X)R5部分基团的连接点处具有R构型，而在与苯并咪唑部分基团的连接点处具有R构型，如下文结构(ii)
中所示。
[0816]
Figure CN101687841BD00611
[0817] 优选立体化学 最优选立体化学
[0818] 本发明的化合物、盐及前体药物可以数种互变异构形式存在，包括烯醇与亚胺形式，及酮基与烯胺形式，以及几何异构体及其混合物。所有此种互变异构形式均被包含在本发明的范围内。互变异构体是以互变异构组合的混合物存在于溶液中。在固体形式中，经常为一种互变异构体占优势。即使可描述一种互变异构体，本发明也包括本发明化合物的所有互变异构体。
[0819] 本发明也包括本发明的阻转异构体。阻转异构体是指可分离成旋转上受限制的异构体的本发明化合物。
[0820] " 2-氨基4-[(31?，55)-5-[5-(苯基甲基)-1!1-苯并咪唑-2-基]-3-吡咯烷
基]-乙酰胺"一词是意指下式化合物:
[0821]
Figure CN101687841BD00612
[0822] 于本文中使用的"(C1-C6)烷基"一词是意指饱和单价烃基，含有一至六个碳原子，具有直链或支链部分基团。
[0823] 于本文中使用的"碳环"、"碳环基"、"碳环并"、"碳环族"或"(C3-C12)碳环基"术语，是意指具有三至十二个成员的脂族环系统。"碳环"、"碳环基"、"碳环并"或"碳环族"术语，无论是饱和或部分不饱和，也指任选经取代的环。这些术语也包括经稠合至一或多个芳族或非芳族环的脂族环，例如在十氢萘基或四氢萘基中，其中连接的基团或点是在脂族环上。[0824] 于本文中使用的术语"环烷基"是指单、稠合或桥接双环状或三环状碳环族环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、双环并[2.2.1]庚烷基、双环并[3.2.1]辛烷基及双环并[5.2.0]壬烷基、降冰片基、金刚烷基等)；所述环可任选含有I或2个双键。术语"环烷基"也包括螺环烷基，包括但不限于由单一原子连接的多环系统。
[0825] 于本文中使用的术语"烷氧基"是意指O-烷基，其中烷基如上文定义。
[0826]"羟烷基"、"烷氧烷基"及烷氧羰基"术语，单独使用或作为较大部分基团之一部分，包括含有一至六个碳原子的直链与支链两者。
[0827]"烯基"一词，单独使用或作为较大部分基团之一部分，是包括直链与支链两者，含有二至十个碳原子，具有至少一个碳-碳双键。"炔基"一词，单独使用或作为较大部分基团之一部分，是包括直链与支链两者，含有二至十个碳原子，具有至少一个碳-碳三键。
[0828]"卤烷基"、"卤烯基"及卤烷氧基"术语是意谓烷基、稀基或烷氧基，任选被一或多个卤原子取代。"卤素"一词可与"卤素"一词交换使用于本文中，意谓F、Cl、Br或I。优选卤代基为F、Cl及Br。
[0829]"杂原子"一词是意谓氮、氧或硫，且包括氮与硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的季铵化形式。"氮"一词也包括杂环的可取代氮。例如，在具有I至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(例如在3，4- 二氢-2H-吡咯基中)、NH(例如在吡咯烷基中)或N0R(例如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0830]"芳基"与"(C6-C12)芳基是意谓芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基等。此术语也包括稠合多环状芳族环系统，其中芳族环是经稠合至一或多个环。实例包括
1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。也包含在"芳基"术语的范围内者，当其在本文中使用时，是其中芳族环是经稠合至一或多个非芳族环的基团，例如在二氢茚基、啡啶基或四氢萘基中，其中连接的基团或点是在芳族环上。"芳基"一词也指任选经取代的环。"芳基"一词可与"芳基环"一词交换使用。
[0831] 于本文中使用的"杂环"、"杂环基"或"杂环族"术语，是包括芳族与非芳族环系统，具有四至十四个成员，优选为五至十个，其中一或多个环碳，优选为一至四个，是各被杂原子例如N、O或S置换。非芳族杂环族基团包括仅具有4个原子在其环系统中的基团，但芳族杂环状基团必须具有至少5个原子在其环系统中。杂环族基团包括苯并稠合环系统。杂环的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧戊环基、[1，3]_ 二硫戍环基、[I, 3]-二氧己环基、2-四氢硫苯基(2-tetrahydrothiophenyl)、
3-四氢硫苯基(3-tetrahydrothiophenyl)、2_吗啉基、3_吗啉基、4_吗啉基、2_硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、
2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-四氢噻唑基、二氮杂环戊二烯酮基(diazolonyl)、N-取代的二氮杂环戍二烯酮基、1-节甲内酰胺基、苯并鳴烧基、苯并[I,3] _■碟稀、苯并[I，4] _■氧略稀、苯并批略烧基、苯并喊唳基、苯并氧戍环基、苯并硫戍环基、4，5，6，7-四氢吡唑[1，5-α]吡啶及苯并硫己环基。
[0832] 也被包含在"杂环基"或"杂环族"术语的范围内者，当其在本文中使用时，是其中非芳族含杂原子环经稠合至一或多个芳族或非芳族环的基团，例如在二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基或四氢喹啉基中，其中连接的基团或点是在非芳族含杂原子环上。
[0833]"杂环"、"杂环基"或"杂环族"术语，无论是饱和或部分不饱和，也指任选经取代的环。
[0834] 4元杂环族基团的实例为吖丁啶基(衍生自吖丁啶)。5元杂环族基团的实例为噻唑基，而10元杂环族基团的实例为喹啉基。
[0835] 非芳族杂环族基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫氧己环基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、环硫丙烷基、高哌啶基、氧七环基、硫七环基、氧氮七环烯基、二氮七环烯基、硫氮七环烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1，3-二氧戊环基、二氢吡唑基、二硫六环基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢吡唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、
3-氮双环并[3.1.0]己烷基、3-氮双环并[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。
[0836] 芳族杂环状基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、喷唑基、喷嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基团，如衍生自上文列示的基团者，可为C-连接或N-连接，在其为可能的情况下。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。再者，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-2-基(C-连接)。
[0837] 其中I或2个环碳原子是被氧代基(=O)部分基团取代的杂环族基团的实例，为I，1-二氧代基-硫代吗啉基、噻吩并吡啶酮或嘧啶-2，4- 二酮，其中I个环硫原子是被2个氧代基(=O)部分基团取代的杂环族基团的实例，为四氢噻吩二氧化物。
[0838] 也被包含在"杂芳基"一词的范围内者，当其在本文中使用时，是为其中杂芳族环是经稠合至一或多个芳族或非芳族环的基团，其中连接的基团或点是在杂芳族环上。实例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[3，4-d]嘧啶基。
[0839]"杂芳基"一词，单独使用或作为较大部分基团之一部分，例如在"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"中，是指具有五至十四个成员的杂芳族环基团。杂芳基环的实例包括
2-呋喃基、3-呋喃基、3-呋咱基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、
4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-批咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。
[0840]"杂芳基"一词也指任选经取代的环。"杂芳基"一词可与"杂芳基环"一词或"杂芳族"一词 交换使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基与杂芳基烷氧基等)可含有一或多个R5取代基。
[0841] 当制备根据本发明的本发明化合物时，其是对本领域技术人员开放，以例行性地选择提供对此项目的最良好特征组合的中间化合物形式。此种特征包括中间物形式的熔点、溶解度、加工性能及产率，以及所造成关于产物可在单离时被纯化的简易性。
[0842] 本发明也涉及制造中间化合物的方法，该中间化合物可用于制造本发明的化合物。
[0843] 如上述，本发明也涉及本发明化合物的药学上可接受盐。本发明化合物的药学上可接受盐包括其酸加成与碱盐。适当酸加成盐是制自会形成无毒性盐的酸类。适当酸加成盐的非限制性实例包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重碳酸盐/碳酸盐、酸性硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、高苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢磷酸盐/ 二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
[0844] 适当碱盐是制自会形成无毒性盐的碱类。适当碱盐的非限制性实例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、丁三醇胺及锌盐。
[0845] 酸与碱的半盐也可形成，例如半硫酸盐与半钙盐。
[0846] 关于适当盐的回顾,可参阅医药盐手册:性质、选择及用途，由Stahl与Wermuth著(ffiley-VCH,2002)。关于制造本发明化合物的药学上可接受盐的方法是为本领域技术人员所已知。
[0847] 本发明化合物也可以未溶剂化合与溶剂化合形式存在。因此，本发明也涉及本发明化合物的水合物与溶剂合物。
[0848]"溶剂合物"一词在本文中是用以描述分子复合物，其包含本发明化合物及一或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。
[0849] 当该溶剂为水时，是采用"水合物"一词。水合物的一项具体实施方式为定义隔离位置、信道或金属-离子配位水合物者-参阅医药固体中的多晶型现象，由K.R.Morris著(H.G.Brittain编辑，Marcel Dekker, 1995) „隔离位置水合物是为其中水分子通过插
入有机分子而被隔离，而不会与彼此直接接触者。在通道水合物中，水分子是::晶格通道中，于此处其是邻接其它水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子是被结合至金属离子。
[0850] 当溶剂或水是紧密地结合时，复合物将具有定义明确的化学计量，与无关湿度。但是，当溶剂或水是微弱地结合时，例如在通道溶剂合物与吸湿性化合物中，其水/溶剂含量是依湿度与干燥条件而定。在此种情况中，非化学计量将为标准。
[0851] 本发明也涉及本发明化合物的前体药物。因此，本发明化合物的某些衍生物，其本身可具有极少或无药理学活性，当被投予进入身体中或于其上时，可例如通过水解分裂而被转化成具有所要活性的本发明化合物。此种衍生物是被称为"前体药物"。关于前体药物用途的进一步信息，可参阅前体药物作为新颖传输系统，第14卷，ACS论集系列(T.Higuchi与ff.Stella)，和在药物设计中的生物可逆载体，Pergamon出版社，1987 (E.B.Roche编著，美国医药协会)。
[0852] 根据本发明的前体药物可例如通过将存在于本发明化合物中的适当官能基以本领域技术人员已知作为"前部分基团"的某些部分基团置换，例如在由H.Bundgaard所著之前体药物设计(Elsevier, 1985)中所述者。
[0853] 根据本发明的前体药物的一些非限制性实例包括
[0854] (i)其中本发明化合物含有羧酸官能基(-C00H)，其酯，例如其中式I化合物的羧酸官能基的氢是被(C1-C6)烷基置换的化合物；
[0855] (ii)其中本发明化合物含有醇官能基(-0H)，其醚，例如其中本发明化合物的醇官能基的氢是被(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；及
[0856] (iii)其中本发明化合物含有一级或二级氨基官能基(-順2或-见®，其中R古H)，其酰胺，例如一种化合物，其中任选本发明化合物的胺官能基之一或两个氢是被(C1-C6)烷酰基置换的化合物。
[0857] 根据前文实例及其它前体药物类型实例的置换基团的其它实例，可参阅前文所提及的参考数据。
[0858] 再者，某些本发明化合物本身可充作其它本发明化合物的前^::::物。
[0859] 也被包含在本发明的范围内者为本发明化合物的新陈代谢产物，意即在药物投药时于活体内形成的化合物 。根据本发明的新陈代谢产物的一些实例包括:
[0860] (i)在本发明化合物含有甲基的情况下，为其羟甲基衍生物(例如-ch3->-ch2oh):
[0861] (ii)在本发明化合物含有烷氧基的情况下，为其羟基衍生物(例如-0H)；
[0862] (iii)在本发明化合物含有叔氨基的情况下，为其仲氨基衍生物；
[0863] (iv)在本发明化合物含有仲氨基的情况下，为其伯衍生物(例如-NH2)；
[0864] (V)在本发明化合物含有苯基部分基团的情况下，为其酚衍生物(例如-Ph->-PhOH);及
[0865] (vi)在本发明化合物含有酰胺基的情况下，为其羧酸衍生物(例如-conh2->cooh)。
[0866] 含有一或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以两种或多种立体异构体存在。在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺/反(或Z/E)异构体为可能。在结构异构体可经由低能量障壁相互转化的情况下，可出现互变异构的异构现象("互变异构现象")。其可在含有例如亚氨基、酮基或肟基的本发明化合物中采取质子互变异构现象的形式，或在含有芳族部分基团的化合物中，采取所谓价键互变异构现象的形式。其结果是单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
[0867] 被包含在本发明的范围内者为本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物，及其一或多种的混合物。也被包含者为酸加成或碱盐，其中抗衡离子为光学活性，例如d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
[0868]"立体异构体"一词是指具有相同化学结构，但关于其原子':1 ,2::在空间中的排列不同的化合物。特别的，"对掌异构体"一词是指一种化合物的两种立体异构体，其是为彼此的不可重叠镜像。于本文中使用的"外消旋"或"外消旋混合物"术语，是指特定化合物的对映异构体的1:1混合物。另一方面，"非对映异构体"一词是指包含两个或多个不对称中心，且彼此不为镜像的一对立体异构体间的关系。
[0869] 本发明化合物可具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键可于本文中使用实线(——)、实楔形或点楔形("I")描绘。利用实线以描绘来自不对称碳原子的键，是意欲表示包括该碳原子处的所有可能立体异构体。利用无论是实或点楔形以描绘来自不对称碳原子的键，是意欲表示仅意欲包括所示的立体异构体。本发明化合物可含有一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，利用实线以描绘来自不对称碳原子的键，是意欲表示意欲包括所有可能的立体异构体。利用实线以描绘来自本发明化合物中一或多个不对称碳原子的键，及利用实或点楔形以描绘来自相同化合物中其它不对称碳原子的键，是意欲表示有非对映异构体的混合物存在。
[0870] 顺/反异构体可由本领域技术人员所熟知的常规技术分离，例如层析与分级结晶。
[0871] 制备/分离个别对映异构体的常规技术，包括自适当光学上纯前体的手性合成，或外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分，使用例如 手性高压液相层析法(HPLC)。
[0872] 或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物反应，例如醇，或在本发明化合物含有酸性或碱性部分基团的情况中，为碱或酸，例如1-苯基乙胺或酒石酸。所形成的非对映异构混合物可通过层析及/或分级结晶分离，且非对映异构体之一或两种是通过熟练技术人员所熟知的方式，被转化成其相应的纯对映异构体。
[0873] 本发明的手性化合物(及其手性前体)可以对映异构上富含的形式获得，使用层析，典型为HPLC，在不对称树脂上，以流动相，包含烃，典型为庚烷或己烷，含有O至50体积％的醇性溶剂，例如异丙醇，典型为2 %至20 %，与O至5体积％的烷基胺，典型为0.1 %二乙胺。洗脱液的浓缩获得浓化的混合物。
[0874] 当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体为可能。第一种类型为上文所指的外消旋化合物(真实外消旋物)，其中晶体之一种均质形式是含有两种对映异构体以等摩尔量制成。第二种类型为外消旋混合物或外消旋物，其中两种形式的晶体是以等摩尔量制成，各包含单一对映异构体。
[0875] 虽然存在于外消旋混合物中的两种结晶形式均具有相同物理性质，但其可具有相较于真实外消旋物的不同物理性质。外消旋混合物可由本领域技术人员已知的常规技术分离-参阅例如由E.L.Eliel与S.H.Wilen所著的有机化合物的立体化学(Wiley, 1994)。
[0876] 本发明也涉及在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法。在一项具体实施方式中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，其量有效治疗异常细胞生长。
[0877] 在另一项具体实施方式中，异常细胞生长是为癌症。
[0878] 在另一项具体实施方式中，癌症是选自包括肺癌、骨癌、胰癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。
[0879] 本发明也涉及在哺乳动物中治疗癌症实体瘤的方法。在一项具体实施方式中，本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症实体瘤，包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，其量有效治疗该癌症实体瘤。
[0880] 在另一项具体实施方式中，癌症实体瘤是为乳房、肺脏、结肠、脑部、前列腺、胃、胰、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌系统、子宫、睾丸或膀胱。
[0881] 在另一项具体实施方式中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，其量有效治疗异常细胞生长，且并用抗肿瘤剂，选自包括有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制齐U、放射、细胞循环抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄性激素剂。
[0882] 在一项具体实施方式中，提供一种治疗外胚层上_、中胚层上-或内胚层上所衍生癌症的方法。
[0883] 于又另一项具体实施例中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的药物组合物，其包含一数量的本发明化合物，其量有效治疗异常细胞生长，及药学上可接受的载体。
[0884] 发明详述
[0885] 本发明化合物可通过下述一般方法，及通过实验部分中所详述的方法制成。
[0886]
Figure CN101687841BD00681
[0887]方案 I
[0888] 本文所请求的化合物可按方案I中所述制成。于步骤I中，化合物A，其被羧酸酯与经保护胺取代，与甲磺酰氯反应，以形成该醇的相应甲磺酸酯，然后将其以叠氮化钠置换，接着于本领域技术人员所熟知的氢化作用或类似还原性条件下还原。本领域技术人员将明了，此转变可替代地以数种不同途径达成，例如醇的氧化成酮，及使用经保护胺的后续还原胺化作用，接着使该胺去除保护。于步骤2中，连接至化合物B的氨基可与例如经活化的羧酸、异氰酸酯或氯化胺甲酰反应，以产生化合物C的化合物。该羧酸可被活化成为羧酸氯化物，成为混合酐，制自例如氯化三甲基乙酰或氯甲酸异丙酯，或成为活性中间物，例如经由将羧酸以偶合试剂处理而形成，该试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐、丙基膦酸酐或其它本领域技术人员所熟知的形成酰胺试剂。步骤2最好在非质子性溶剂中，例如四氢呋喃、1，4_ 二噁烷或二甲基甲酰胺，且在一范围的温度下，但通常为室温至约80°C下进行。于步骤3中，羧酸酯可由本领域技术人员已知的方式被去除保护。例如，乙酯可以氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在例如醇性溶剂例如乙醇中，或在有机溶剂例如乙醇、甲醇或四氢呋喃与水的混合物中被皂化。皂化作用可在一范围的温度但通常为室温至约80°C下进行。于步骤4中，化合物D的羧酸是与经取代的苯-1，2- 二胺，于偶合试剂存在下反应，该试剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐、丙基膦酸酐或其它本领域技术人员所熟知的形成酰胺试剂。起始物质是为市购可得，除非实施例中另有指明。反应最好在非质子性溶剂中进行，例如四氢呋喃、1，4_ 二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈。反应可在一范围的温度但通常为室温至约80°C下进行。于步骤5中，所形成的苯-1，2-二胺单酰胺可接着通过于酸例如醋酸存在下加热至约100°C，或经由以另外数份如上述的偶合剂处理而被环化，以形成苯并咪唑环。接着于步骤6中，将叔-丁氧羰基保护基以氯化氢，在适当溶剂例如1，4_ 二噁烷、醋酸乙酯或二氯甲烷中，或以三氟醋酸，不含溶齐U，或在适当溶剂例如二氯甲烷中移除。步骤6可在一范围的温度但通常为约(TC至室温下进行。本领域技术人员将明了的是，虽然叔-丁氧羰基保护基是示于方案I中，但胺可以替代方式保护，例如使用苄氧羰基，其是通过本领域技术人员已知的方法移除。于步骤7中，化合物G的胺可被取代，其方式是与醛反应，及使所形成的亚胺以还原剂例如氰基硼氢化钠，在溶剂例如甲醇中，于约0°C至约80°C范围的温度下还原。可使用替代还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠，以及其它本领域技术人员已知者。步骤7也可经由使化合物G与烷基化剂例如碘化甲烷反应，伴随着化合物G中的反应性官能基的适当保护而达成，如本领域技术人员所已知。[0889] 例如，实施例31的游离碱的合成显示于方案2中，且更详细地描述于下文。使经保护的酯化合物J(其是为市购可得)与甲磺酰氯及4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)在吡啶中的混合物反应，以提供化合物K。然后，使化合物K与N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的叠氮化钠反应，以提供叠氮基化合物L，接着使用氢与钯/碳使其还原，而得氨基化合物M。化合物M与四氢呋喃(THF)中的4-异氰酸基苯甲腈，在三乙胺存在下的反应，获得脲衍生化合物N。然后,使用氢氧化锂,在THF、甲醇及水的混合物中，使化合物N中的酯皂化,而得其相应的羧酸化合物O。化合物O与1，2-苯二胺的偶合，使用作为偶合剂的六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鱗(BOP)与二异丙基乙胺(DIEA)，在DMF中进行，以提供酰胺化合物P。化合物P首先与醋酸反应，获得经BOC-保护的吲哚中间物，接着使其与三氟醋酸反应，以移除BOC基团。然后，使此进一步中间化合物与甲醛，于氰基硼氢化钠存在下反应，而得最后化合物Q。根据本领域普通技术人员已知的方法，化合物Q可以游离碱形式或盐形式获得。前体化合物例如J与其相应的立体异构体是为市购可得，或可根据本领域技术人员已知的方法制成。
[0890]
Figure CN101687841BD00701
[0891]方案 2
[0892] 如上述，本发明化合物可作为SMO的抑制剂使用。关于测定这些化合物的活体外活性的方法描述于下文:平滑化(SMO)/音波刺猬状物(SHh)短暂转录活化作用检测于第I天，使2x106个C 3Η10Τ1/2细胞(ATCC#CCL_226)分离，并在T-75烧瓶(Costar#3376)中，接种于经补充 2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen#25030-081)、0.I单位/毫升青霉素与0.1微克/毫升链霉素(Invitrogen#15140-122)及10 %牛胎儿血清(FBS，Invitrogen#16140-071)的12毫升生长培养基基础培养基Eagle (BME，Invitrogen#21010-046)中。使其在37 °C，5 % CO2下连附4小时。然后，于下述反应中，将细胞使用Fugene 6(Roch#ll 814 443 001)转染:将48微升Fugene 6与745微升Opt1-MEM(Invitrogen#31985-070)混合，并使其在室温下静置5分钟。添加8微克pGL4.14/mGli(CS)DNA(10x老鼠Gli响应元素与最少CS启动子)与0.5微克pEGFPDNA(Clontech)，温和地混合，并于室温下培养20分钟。接着，将此全部转染混合物添加至含有细胞的T-75烧瓶中。将细胞在37°C，5% CO2下培养18-24小时。
[0893] 于第2天，使经转染的细胞胰蛋白酶化，且在20，000个细胞/孔的浓度下，于100微升/孔的生长培养基中，接种至白色96孔板(Costar#3917)内。于添加经补充2mM L-谷氨酰胺、0.1单位/晕升青霉素与0.1微克/晕升链霉素及0.5 %小牛血清(CS, Invitrogen#26170-043)的血清饥饿培养基 Dulbecco 氏改性 Eagle 培养基(DMEM，Invitrogen#21063-029)之前，将细胞回收，历经4小时。吸出生长培养基，并将细胞以100微升饥饿培养基冲洗。然后，将95微升饥饿培养基添加至各孔中。将细胞在37°C，5% CO2下培养20小时。
[0894] 于第3天，使细胞在2 μ M至2nM范围的最后浓度下给予待测化合物。细胞给予化合物后，立即添加 重组人类音波刺猬状物(SHh，R&D系统#1845-SH)，达最后浓度为250毫微克/毫升。将25微克小玻瓶的SHh以250微升PBS/0.1% BSA重配，而得100毫微克/微升工作储备液。然后，将此工作储备液在饥饿培养基中以1: 20稀释。将经转染细胞在37°C，5% CO2下，以化合物与SHh培养20小时。
[0895] 虫突光素酶检测是于第4天,使用双-Glo虫突光素酶检测系统(Promega#E2940),根据Promega的方案进行。简言之,构成双-Glo虫突光素酶试剂,并将100微升添加至含有培养基的96孔板的各孔中。使板在室温下振荡10分钟,然后于TopCount (Perkin-Elmer)上读取。记录发光。
[0896] 本发明也涉及一种在哺乳动物包括人类中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的如上文定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其量有效治疗异常细胞生长。此方法的一项具体实施方式中，异常细胞生长是为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾脏或尿道的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤、成神经管细胞瘤或一或多种前述癌症的组合。在一项具体实施方式中，此方法包括对哺乳动物投予一数量的本发明化合物，其量有效治疗该癌症实体瘤。在一项具体实施方式中，提供一种在哺乳动物中治疗实体与液态肿瘤的方法，其包括对该哺乳动物投予一种本发明的化合物，其量有效治疗此种肿瘤。在一项具体实施方式中，实体瘤是为乳房、肺脏、结肠、脑部、前列腺、胃、胰、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌系统、子宫、睾丸及膀胱癌。
[0897] 在该方法的另一项具体实施方式中，该异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。[0898] 在另一项具体实施方式中，提供一种在哺乳动物中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，其量有效治疗多发性骨髓瘤。
[0899] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其量有效治疗异常细胞生长，且并用抗肿瘤剂，选自包括有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、夹入抗生素、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄性激素剂。
[0900] 本发明也涉及一种在哺乳动物包括人类中治疗异常细胞生长的药物组合物，其包含一定数量的如上文定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其量有效治疗异常细胞生长，及药学上可接受的载体。该组合物的一项具体实施方式中，该异常细胞生长是为癌症，包括但不限于基底细胞癌、肺癌、骨癌、胰癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。于该药物组合物的另一项具体实施方式中，该异常细胞生长是为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
[0901] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其是有效治疗异常细胞生长，且并用另一种抗肿瘤剂，选自包括抗转移性剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗新陈代谢剂、夹入抗生素、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄性激素剂。本发明也意欲涵盖一种治疗异常细胞生长的药物组合物，其中组合物包含如上文定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其是有效治疗异常细胞生长，及另一种抗肿瘤剂，选自包括有丝分裂抑制剂、 烷基化剂、抗新陈代谢剂、夹入抗生素、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄性激素剂。在一项具体实施方式中，提供一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的本发明化合物，且并用靶向疗法。
[0902] 本发明也涉及一种在哺乳动物中抑制干细胞产生或干细胞更新的方法，其包括对该哺乳动物以有效抑制干细胞产生或干细胞更新的量投予本发明的化合物。
[0903] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗红细胞与髓样血液病症的方法，其包括对该哺乳动物以有效治疗此种血液病症的量投予本发明的化合物。
[0904] 本发明也涉及一种在哺乳动物包括人类中治疗与血管生成有关联病症的方法，其包括对该哺乳动物投予一数量的如上文定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其是有效治疗该病症，且并用一或多种上文列示的抗肿瘤剂。此种病症包括癌性肿瘤，例如黑色素瘤；眼睛病症，例如与老化有关联的斑点变性、假性眼睛组织浆菌病综合征及得自增生性糖尿病患者视网膜病的视网膜新血管生成作用；类风湿性关节炎；骨质耗损病症，例如骨质疏松症、柏哲德氏病、恶性病症的体液血钙过高症、得自转移至骨头的肿瘤的血钙过高症及因类皮质糖治疗所引致的骨质疏松症；冠状再狭窄；及某些微生物感染，包括与微生物病原有关联者，该病原选自腺病毒、汉它病毒、伯革多疏螺旋体、耶尔森氏菌属、百日咳博德特氏菌及A族链球菌属。
[0905] 本发明也涉及一种在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法(与药物组合物)，其包含一数量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，且并用一数量之一或多种物质，选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增生剂，其量是一起有效治疗该异常细胞生长。
[0906] 抗血管生成剂，例如MMP_2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP_9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-1I (环氧化酶II)抑制剂，可搭配本发明的化合物使用于本文中所述的方法与药物组合物中。可使用的COX-1I抑制剂的实例包括CELEBREX™(塞来考昔(celecoxib))、贝克斯拉(Bextra)(伐地考昔(valdecoxib))、哌拉考昔(paracoxib)、万络(Vioxx)(罗非昔布(rofecoxib))及阿可西亚(Arcoxia)(依托考昔(etoricoxib))。可使用基质金属蛋白酶抑制剂的实例是描述于W096/33172(1996年10月24日公告)、WO96/27583(1996年3月7日公告)、欧洲专利申请案号97304971.1 (1997年7月8日提出申请)、欧洲专利申请案号99308617.2 (1999年10月29日提出申请)、W098/07697 (1998年 2 月 26 日公告)、WO 98/03516 (1998 年 I 月 29 日公告)、WO 98/34918 (1998 年 8 月13 日公告)、TO 98/34915 (1998 年 8 月 13 日公告)、TO 98/33768 (1998 年 8 月 6 日公告)、W0 98/30566(1998年7月16日公告)、欧洲专利公报606，046 (1994年7月13日公告)、欧洲专利公报931，788 (1999年7月28日公告)、WO 90/05719 (1990年5月31日公告)、TO 99/52910 (1999 年 10 月 21 日公告)、W 99/52889 (1999 年 10 月 21 日公告)、W99/29667(1999 年 6 月 17 日公告)、PCT 国际申请案号 PCT/IB98/01113 (1998 年 7 月 21 日提出申请)、欧洲专利申请案号99302232.1(1999年3月25日提出申请)、英国专利申请案号9912961.1(1999年6月3日提出申请)、美国临时申请案号60/148，464 (1999年8月12日提出申请)、美国专利5，863，949 (1999年I月26日颁予)、美国专利5，861，510 (1999年I月19日颁予)及欧洲专 利公报780，386(1997年6月25日公告)中，其全部均以其全文并于本文供参考。优选MMP-2与MMP-9抑制剂为具有极少或无抑制MMP-1的活性者。更优选为相对于其它基质金属蛋白酶(意即ΜΜΡ-1、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-4、ΜΜΡ-5、ΜΜΡ-6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12 及 MMP-13)，会选择性地抑制 MMP-2 及 / 或 MMP-9 者。
[0907] 可与本发明化合物合并使用的MMP抑制剂的一些特殊实例为AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830及下列清单中所列举的化合物:
[0908] 3- [ [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
[0909] 3-外向-3-[4-(4_氟-苯氧基)_苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
[0910] (2R，3R) 1-[4_ (2_氯_4_氟-苄氧基)_苯磺酰基]_3_羟基_3_甲基-哌啶_2_羧酸羟基酰胺；
[0911] 4-[4-(4-氟-苯氧基)_苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
[0912] 3- [ [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；
[0913] 4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
[0914] 3-[4-(4-氯-苯氧基)_苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；
[0915] (2R，3R)l-[4_(4-氟基-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]_3_羟基_3_甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
[0916] 3-[[4-(4_氟-苯氧基)_苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-1-甲基-乙基)_氨基]-丙酸；
[0917] 3- [ [4- (4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨甲酰基-四氢-吡喃_4_基)-氨基]-丙酸；
[0918] 3-外向-3-[4_(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
[0919] 3-内向-3-[4_(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；及
[0920] 3-[4-(4-氟-苯氧基)_苯磺酰氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；
[0921] 及该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物及前体药物。
[0922] VEGF 抑制剂，例如 SU-11248、SU-5416 及 SU-6668 (Pfizer 公司，South SanFrancisco, California, USA),也可与本发明的化合物联合。VEGF抑制剂描述于例如WO99/24440 (1999年5月20日公告)、PCT国际申请案PCT/IB99/00797 (1999年5月3日提出申请)、W095/21613(1995年8月17日公告)、W0 99/61422 (1999年12月2日公告)、美国专利5，834，504 (1998年11月10日颁予)、W0 98/50356 (1998年11月12日公告)、美国专利5,883, 113(1999年3月16日颁予)、美国专利5，886，020 (1999年3月23日颁予)、美国专利5，792，783 (1998年8月11日颁予)、美国专利6，653，308 (2003年11月25日颁予)、W099/10349 (1999 年 3 月 4 日公告)、TO 97/32856 (1997 年 9 月 12 日公告)、TO 97/22596 (1997年 6 月 26 日公告)、TO 98/54093 (1998 年 12 月 3 日公告)、TO 98/02438 (1998 年 I 月 22日公告)、W 99/16755 (1999年4月8日公告)及TO 98/02437 (1998年I月22日公告)中，其全部均以其全文并于本文供参考。一些特殊VEGF抑制剂的其它实例为頂862(Cytran公司，Kirkland, Washington, USA)；阿伐他汀(Avastin)，一种抗-VEGF 单克隆抗体，Genentech公司，South San Francisco, California ;及血管酶，一种合成核糖酶，得自Ribozyme(Boulder, Colorado)与 Chiro(Emeryville, California)。
[0923] ErbB2受体抑制剂，例如Gff-282974(Glaxo Wellcome pic)与单克隆抗体AR-209 (Aronex 医药公司，Woodlands, Texas,USA)及 2B-1 (Chiro),可并用本发明的化合物一起投药。此种erbB2抑制剂包括赫赛汀(Herceptin)、2C4及帕妥珠单抗(pertuzumab)。此种erbB2抑制剂包括在WO 98/02434 (1998年I月22日公告)、WO 99/35146 (1999年7月 15 日公告)、TO 99/35132 (1999 年 7 月 15 日公告)、TO 98/02437 (1998 年 I 月 22 日公告)、TO 97/13760 (1997 年 4 月 17 日公告)、TO 95/19970 (1995 年 7 月 27 日公告)、美国专利5，587，458 (1996年12月24日颁予)及美国专利5，877，305 (1999年3月2日颁予)中所述者，其每一件均以其全文并于本文供参考。可使用于本发明中的ErbB2受体抑制剂也描述于1999年I月27日提出申请的美国临时申请案号60/117，341与1999年I月27日提出申请的美国临时申请案号60/117，346中，此两案均以其全文并于本文供参考。其它erbb2 受体抑制剂包括 TAK-165 (Takeda)与 GW-572016 (Glaxo-Wellcome)。
[0924] 各种其它化合物，例如苯乙烯衍生物，也已被证实具有酪氨酸激酶抑制性质，且一些酪氨酸激酶抑制剂已被确认为erbB2受体抑制剂。最近，五件欧洲专利公报，意即 EP 0566226A1 (1993 年 10 月 20 日公告)、EP 0602851A1 (1994 年 6 月 22 日公告)、EP 0635507A1 (1995 年 I 月 25 日公告)、EP 0635498A1 (1995 年 I 月 25 日公告)及 EP0520722A1(1992年12月30日公告)，指出某些双环状衍生物，特别是喹唑啉衍生物，为具有由于其酪氨酸激酶抑制性质所造成的抗癌性质。世界专利申请案WO 92/20642(1992年11月26日公告)也指出某些双-单与双环状芳基及杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制剂，其可用于抑制异常细胞增生。世界专利申请案WO 96/16960(1996年6月6日公告)、WO96/09294 (1996 年 3 月 6 日公告),W097/30034 (1997 年 8 月 21 日公告)、TO 98/02434 (1998年I月22日公告)、TO 98/02437 (1998年I月22日公告)及TO 98/02438 (1998年I月22日公告)也指出经取代的双环状杂芳族衍生物作为酪氨酸激酶抑制剂，其可用于相同目的。指出抗癌化合物的其它专利申请案是为世界专利申请案WO 00/44728 (2000年8月3日公告)、EP 1029853A1 (2000 年 8 月 23 日公告)及 TO 01/98277 (2001 年 12 月 12 日公告)，其全部均以其全文并于本文供参考。
[0925] 可与本发明化合物一起使用的其它抗增生剂，是包括酶法呢基蛋白质转移酶的抑制剂与受体酪氨酸激酶TOGFr的抑制剂，包括于下列美国专利申请案中所揭示且请求的化合物:09/221946(1998 年12月28日提出申请)；09/454058 (1999年12月2日提出申请)；09/501163(2000年2月9日提出申请)；09/539930(2000年3月3I日提出申请)；09/202796 (1997年5月22日提出申请)；09/384339 (1999年8月26日提出申请)；及09/383755(1999年8月26日提出申请)；及在下列美国临时专利申请案中所揭示且请求的化合物:60/168207(1999年11月30日提出申请)；60/170119 (1999年12月10日提出申请);60/177718(2000年I月21日提出申请)；60/168217 (1999年11月30日提出申请)及60/200834 (2000年5月I日提出申请)。各前述专利申请案与临时专利申请案均以其全文并于本文供参考。
[0926] 本发明的化合物也可与其它可用于治疗异常细胞生长或癌症的药剂一起使用，包括但不限于能够加强抗肿瘤免疫应答的药剂，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，及其它能够阻断CTLA4的药剂；以及抗增生剂，例如其它法呢基蛋白质转移酶抑制剂，例如在前文"背景"段落中所引述的参考资料内所述的法呢基蛋白质转移酶抑制剂。可使用于本发明中的特定CTLA4抗体是包括在美国临时申请案60/113，647(1998年12月23日提出申请)中所述者，其是以全文并于本文供参考。
[0927] 本发明的化合物可以单独疗法应用，或可涉及一或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下者，例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如顺钼、草酸钼、卡钼及环磷酰胺；抗新陈代谢剂，例如5-氟尿喃唳、卡培他滨(capecitabine)、阿拉伯糖胞苷及羟基脲，或例如于欧洲专利申请案号239362中所揭示的优选抗新陈代谢剂之一，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]_2_噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞循环抑制剂；夹入抗生素，例如多柔比星与博来霉素；酶类，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素剂，例如诺伐迪斯(Nolvadex)(他莫昔芬(tamoxifen)),或例如抗雄性激素剂,例如卡索地斯(Casodex) (4'-氰基_3-(4_氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3' _(三氟甲基)丙酰苯胺)。
[0928] 本发明化合物可单独使用或并用多种抗癌剂或支持性护理剂的一或多种。例如，本发明化合物可与细胞毒剂一起使用，例如一或多种选自包括喜树碱、伊立替康(irinotecan)HCl (Camptosar)、依度尿苷(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(Ellence)、多西他赛(docetaxel)(泰素帝(Taxotere))、紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔单抗(rituximab) (Rituxan)贝发西马伯(bevacizumab)(阿威斯汀(Avastin))、伊马替尼(imatinib)甲烧磺酸盐(Gleevac)、鄂比图斯(Erbitux)、吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(Iressa))及其组合。本发明也意欲涵盖本发明化合物与激素疗法一起使用，例如依西美坦(exemestane) (Aromasin)、留普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex)、他莫昔芬(tamoxifen)朽1檬酸盐(Nolvadex)、催斯塔(Trelstar)及其组合。再者，本发明是提供本发明化合物单独或并用一或多种支持性护理产物，例如选自包括重组人粒细胞刺激因子(Filgrastim) (Neupogen)、昂丹司琼(ondansetron) (Zofran)、法安明(Fragmin)、普洛利特(Procrit)、阿洛克西(Aloxi)、衣曼得(Emend)或其组合的产物。此种共同治疗可通过同时、相继或个别服用个别治疗成份的方式达成。
[0929] 本发明化合物可与抗肿瘤剂、烷基化剂、抗代谢物、抗生素、植物衍生的抗肿瘤剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素及/或生物响应改变剂一起使用。关于此点，下述为可与本发明化合物一起使用的二级药剂实施例的非限制性清单。
[0930] 烷基化剂包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、布洛史塔利辛(bros tal Iicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)及丝裂乳酸萘酹(mitolactol);钼配位的烧基化化合物，包括但不限于顺钼、卡钼、依他钼(eptaplatin)、洛钼(1baplatin)、奈达•白(nedaplatin)、草酸•白或 satrplatin ；
[0931] 抗代谢物包括但不限于氨甲喋呤、6-巯基嘌呤核糖苷、巯基嘌呤、5-氟尿喃唳(5-FU),单独或并用甲酰四氢叶酸，替加氟(tegafur)、UFT>去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、阿糖胞苷欧可弗斯特(ocfosfate)、依诺他滨(enocitabine)、S-1、吉西他滨(gemcitabine)、弗达拉宾(fludarabin)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(ef1rnithine)、乙炔基胞卩密卩定核苷、阿糖胞苷、轻基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、欧可弗斯特(ocfosfate)、二钠普美催得(premetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、卩比利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三阿平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate) >阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine);或例如于欧洲专利申请案号239362中所揭示的优选抗新陈代谢剂之一，例如N-(5-[N-(3，4- 二氢-2-甲基-4-氧代基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；
[0932] 抗生素包括但不限于:阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素(annamycin)、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星、加柔比星(galarubicin)、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培洛霉素(peplomycin)、卩比柔比星(pirarubicin)、若贝霉素(rebeccamycin)、史替马拉莫(stimalamer)、链佐星、戊柔比星或净司他丁 ；
[0933] 激素疗法剂，例如依西美坦(exemestane)(阿诺新(Aromasin))、留普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(瑞宁得(Arimidex))、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)，抗雌激素剂，例如他莫西芬(tamoxifen)梓檬酸盐(诺瓦得士(Nolvadex))与氟维司群(fulvestrant)、催斯塔(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(Iasofoxifene)、来曲唑(Ietrozole)(弗隆(Femara))，或抗雄性激素剂，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、
米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、CaSOdex® ^ _ 氰基 _3_(4_ 氟
苯基磺酰基)-2_羟基-2-甲基-3' _(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合；
[0934] 植物衍生的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂者，例如长春花碱、多西他赛(docetaxel)(红豆杉 胳(Taxotere))及紫杉醇(paclitaxel)；
[0935] 细胞毒性拓朴异构酶抑制剂包括一或多种药剂，选自包括阿卡拉红菌素(aclarubicn)、氨萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-轻基喜树碱、9_氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)HCl (炭普托萨(Camptosar))、艾特咔林(edotecarin)、表红菌素(Ellence)、依托泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(Iurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卩比柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN_38、他氟泊苷(taf Iuposide)及托泊替康(topotecan)及其组合；
[0936] 免疫学剂包括干扰素及许多其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素a-2a、干扰素a-2b、干扰素β、干扰素Y_la或干扰素Y _nl。其它药剂包括PF 3512676、非格司亭(filgrastim)、香燕多糖、西佐喃(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素、吉妥珠单抗奥佐米苯(gemtuzumab ozogamicin)、衣利图莫伯(ibritumomab)、咪喹莫德(Imiquimod)、来格司亭(Ienograstim)、香燕多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、提可路金(tecleukin)、新马拉辛(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维路利井(Virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、片图莫马伯(pemtumomab)、普罗温吉(Provenge)；
[0937] 生物反应调节剂为会改变有生命生物体的防御机制或生物响应，例如组织细胞的存活、生长或分化，以导引其具有抗肿瘤活性的药剂。此种药剂包括云芝多糖K(kreStin)、香燕多糖、西佐喃(sizofiran)、皮西班尼(picibanil)或由乌苯美司(ubenimex)；
[0938] 其它抗癌剂包括阿利维A酸(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿卓仙坦贝克沙罗汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、伊班膦酸(ibandronic)、米替福新(miItefosine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、1_天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、轻基脲、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、塔坐洛腾(tazarotne)、TLK-286、万河(Velcade)、它赛瓦(Tarceva)或维 A 酸(tretinoin)；
[0939] 其它抗血管生成化合物包括阿维A (acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、沙利度胺、唑来膦酸(zoledronic)、制血管生成素、阿普利定(aplidine)、西兰太得(cilengtide)、风车子制菌素A_4、内皮抑素、卤夫酮(halofuginone)、瑞马司他(rebimastat)、瑞目维伯(removab)、瑞利米得(Revlimid)、司夸胺、由克拉因(ukrain)及α V β 3人源化抗单抗(Vitaxin)；
[0940] 钼配位化合物包括但不限于顺钼、卡钼、奈达钼(nedaplatin)或草酸钼；
[0941] 喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、SN-38、艾特咔林(edotecarin)及拓普替康(topotecan)；
[0942] 酪氨酸激酶抑制剂为易瑞沙(Iressa)或SU5416 ;
[0943] 抗体包括赫赛汀(Herceptin)、爱必妥(Erbitux)、阿瓦斯丁(Avastin)或利妥昔单抗(Rituximab)；
[0944] 干扰素包括干扰素α、干扰素a _2a、干扰素a _2b、干扰素β、干扰素Y -1a或干扰素Y-nl ；
[0945] 生物响应改变剂为会改变有生命生物体的防御机制或生物响应，例如组织细胞的存活、生长或分化，以导引其具有抗肿瘤活性的药剂。此种药剂包括云芝多糖K(krestin)、香燕多糖、西佐喃(sizofiran)、皮西班尼(picibanil)或由乌苯美司(ubenimex);及
[0946] 其它抗肿瘤剂包括米托蒽醌(mitoxantrone)、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、轻基脲、喷司他丁(pentostatin)或维A酸(tretinoin)。
[0947] 于本文中使用的"异常细胞生长"，除非另有指出，否则是指与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制的丧失)。这包括以下的异常生长:(I)通过表现已突变的酪氨酸激酶或过度表现受体酪氨酸激酶而增生的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其它增生疾病的良性与恶性细胞，其中是发生异常的酪氨酸激酶活化作用；(4)通过受体酪氨酸激酶增生的任何肿瘤；(5)通过异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用而增生的任何肿瘤 '及(6)其它增生疾病的良性与恶性细胞，其中是发生异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用。
[0948] 本发明化合物为SMO的有效抑制剂，且因此在哺乳动物中，特别是在人类中，全部适合作为抗增生剂(例如抗癌)、抗肿瘤(例如有效抵抗实体瘤)、抗血管生成(例如停止或防止血管的增生)的治疗用途。具体地，本发明化合物可用于预防与治疗多种人类过高增生病症，例如肝脏、肾脏、膀胱、乳房、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰、肺脏、女阴、甲状腺、肝癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、头部与颈部的恶性与良性肿瘤，及其它增生症状，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)与前列腺的良性增生(例如BPH)。此外，预期本发明化合物可具有抵抗一范围的白血病与淋巴样恶性病症的活性。
[0949] 在本发明的一项具体实施方式中，癌症是选自肺癌、骨癌、胰癌、胃、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌，妇科，直肠癌，肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌，鳞状细胞、前列腺癌，慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤，脑部、垂体腺瘤，或一或多种前述癌症的组合。
[0950] 在另一项具体实施方式中，癌症是选自实体瘤，例如但不限于乳房、肺脏、结肠、脑部(例如神经胶质母细胞瘤)、前列腺、胃、胰、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌系统、子宫、睾丸及膀胱。
[0951] 本发明的方法包括使用会抑制Smo的小分子，以调节广范围的细胞、组织及器官的修复及/或功能性能，其包括正常细胞、组织及器官，以及具有Ptc功能丧失、猬状基因功能增进或平滑化基因功能增进的表现型者。例如，主题方法是具有治疗与美容应用，其范围为神经组织、骨头及软骨形成与修复的调节，精子发生过程的调节，平滑肌的调节，肺脏、肝脏及源自于原肠的其它器官的调节，造血功能的调节，皮肤与毛发生长的调节等。再者，主题方法可于培养物中所提供的细胞上(活体外)，或于完整动物中的细胞上(活体内)进行。参阅，例如 PCT 公报 WO 95/18856 与 WO 96/17924。
[0952] 于本文中使用的"进行治疗"一词，除非另有指出，否则是意指逆转、减轻、抑制此种术语适用的病症或症状或此种病症或症状之一或多种病征的进展，或其预防。于本文中使用的"治疗"一词，除非另有指出，否则是指如刚才于上文"进行治疗"中所定义的治疗行为。
[0953] 本发明也提供一种药物组合物，其包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，伴随着药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂。
[0954] 本发明是进一步关于本发明的药物组合物，其包括将如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂混合。
[0955] 在另一项具体实施方式中，提供一种使用任何式1、II (a)、II (b)、II (c)、II (d)、II(e)、III(a)、III(b)、III(c)、III(d)、III(e)、IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、VI (a)、VI (b)、VI (c)、VI (d)、VI (e)、VII (a)、VII (b)、VII (c)、VII (d)及VII(e)化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药剂的方法。
[0956] 对上述治疗用途而言，所投予的剂量当然是随着所采用的化合物、投药模式、所要的治疗及所显示的病症而改变。式I化合物或药学上可接受盐的日服剂量可在I毫克至I克，优选为I毫克至250毫克，更优选为10毫克至100毫克的范围内。
[0957] 本发明也涵盖持续释放组合物。
[0958] 本发明化合物(后文"活性化合物")的投药可由使得化合物能够传输至作用位置的任何方法达成。这些方法包括口腔途径、十二指肠内途径、非经肠注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌注)、局部及直肠投药。
[0959] 活性化合物可以单独疗法应用，或可涉及一或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下者，例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如顺钼、卡钼及环磷酰胺；抗新陈代谢剂，例如5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞苷及羟基脲，或例如于欧洲专利申请案号239362中所揭示的优选抗新陈代谢剂之一，例如N-(5-[N-(3，4- 二氢-2-甲基-4-氧代基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞循环抑制剂；夹入抗生素，例如多柔比星与博来霉素；酶，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素剂，例如Nolvadex® (他莫昔芬(tamoxifen)),或例如抗雄性激素剂,例如Gasodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-轻基-2-甲基-3' -( 二氟甲基)丙酰苯胺)。此种共同治疗可通过同时、相继或个别服用个别治疗成份的方式达成。
[0960] 药物组合物可呈例如适于口服投药的形式，作成片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释出配方、溶液、悬浮液，适于非经肠注射的形式，作成无菌溶液、悬浮液或乳化液，适于局部投药的形式，作成软膏或乳膏，或适于直肠投药的形式，作成栓剂。药物组合物可呈适合精确剂量单一投药的单位剂型。药物组合物将包含习用医药载剂或赋形剂，与根据本发明的化合物作为活性成份。此外，其可包含其它药用或医药剂、载剂、佐剂等。
[0961] 举例的非经肠投药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。若需要，则此种剂型可经适当地缓冲。
[0962] 适当医药载剂包括惰性稀释剂或填料、水及各种有机溶剂。若需要，则药物组合物可含有其它成份，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服投药，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂例如淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐，及与粘合剂例如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起采用。此外，润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，是经常可用于制药片目的。类似类型的固体组合物也可被采用于软与硬充填明胶胶囊中。供其使用的优选物质包括乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。当含水悬浮液或酏剂为口服投药所需要时，于其中的活性化合物可与各种增甜或矫味剂、着色物质或染料，及若需要则与乳化齐喊悬浮剂合并，伴随着稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
[0963] 使用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法是为已知，或为本领域技术人员所明了。例如，参阅Remington氏药科学,Mack出版公司，Easter,Pa.，第15版(1975)。
[0964] 下文提供的实施例与制备是进一步说明并列举本发明化合物及制备此种化合物的方法。应明了的是，本发明的范围并不以任何方式受限于下述实施例与制备的范围。于下述实施例中，除非另有指明，否则具有单一手性中心的分子是以外消旋混合物存在。除非另有指明，否则具有两个或多个手性中心的分子是以非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
[0965] 在HPLC层析于下文制备与实施例中被指称的情况下，除非另有指出，否则所使用的一般条件如下。所使用的管柱为Polaris 5C18-A管柱，20x2.0毫米，使用3.76分钟梯度洗脱，在95% A/5% B (A:98%水，2%乙腈，0.01%甲酸；B: 100%乙腈，0.005%甲酸)下开始，在100% B下终止，使用1.0毫升/分钟流率。化合物是通过UV吸收与电喷雾质量离子化作用检测。
[0966] 下文提供的实施例与制备是进一步说明并列举本发明化合物及制备此种化合物的方法。应明了的是，本发明的范围并不以任何方式受限于下述实施例与制备的范围。于下述实施例中，除非另有指明，否则具有单一手性中心的分子是以外消旋混合物存在。除非另有指明，否则具有两个或多个手性中心的分子是以非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
[0967] 实施例1
[0968] ^((21?，410-1-甲基-2-(6-甲基-1!1-苯并[d]咪唑 _2_ 基)哌啶 _4_ 基)_2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-甲酰胺[0969]
Figure CN101687841BD00811
[0970] 4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1，2-二羧酸(2R，4S)-1_叔-丁基2_甲酯:(如F.Machetti, F.M.Cordero, F.De Sarlo, A.M.Papini, Μ.C.Alcaro, A.Brandi, Eur.J.0rg.Chem.2004,2928-2935 中所述者)
[0971] 将MsCl (6.61毫升，85毫摩尔)在(TC下，逐滴添加至4_羟基哌啶-1，2_ 二羧酸(2R，4S) -1-叔-丁基2-甲酯(21克，81毫摩尔)与DMAP (100毫克，0.81毫摩尔)在吡啶(50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌5小时，然后在减压下浓缩，以移除大部分溶剂。添加盐水(200毫升)，并以醋酸乙酯(2x200毫升)萃取。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得标题化合物26.7克(98% )，为无色油。LC-MS:338.1 (t =1.9分钟).[0972] 4-叠氮基哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯:
[0973] 将NaN3 (15.8克，243毫摩尔)添加至4_ (甲磺酰基氧基)哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4S)-1-叔-丁基2-甲酯(26.7克，81毫摩尔)在无水DMF(100毫升)中的溶液内。将混合物在60°C下加热18小时。将水(300毫升)添加至反应混合物中，并以醋酸乙酯/庚烷(2: I) (2x200毫升)萃取。将合并的有机层通过盐水洗涤，且以MgSOJA水干燥，过滤，及在减压下浓缩，获得无色油22.5克(98% )。LC-MS:285.0 (t = 2.5分钟).[0974] 4-氨基哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯:
[0975] 使4-叠氮基哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(22.5克，79毫摩尔)溶于甲醇(400毫升)中，添加Pd/C(10%，6克)，并将装置以队与4冲洗三次。使反应混合物于50psi的压力下，在室温下氢化20小时，经过硅藻土过滤，及以甲醇冲洗，然后在减压下浓缩，获得胺，为无色油20克(96% )。GC-MS:258 (t = 2.8分钟).[0976] 4-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_甲酰胺基)哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4R) -1-叔-丁基2-甲酯:
[0977] 将BOP (6.59克，14.9毫摩尔)添加至2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_羧酸(2.68克，14.9毫摩尔)与DIEA (5.3毫升，30毫摩尔)在DMF (50毫升)中的溶液内。接着，将4-氨基哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(3.5克，13.5毫摩尔)添加至混合物中，并将所形成的溶液于室温下搅拌18小时。添加水(100毫升)以使反应淬灭，并以醋酸乙酯(2x100毫升)萃取，使有机层以MgSOJA水干燥，及在减压下浓缩。将残留物通过Companion (ReadySep, 120克娃胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烧20_50%纯化,获得酰胺，为灰白色固体5.4克(95% )。LC-MC:421.2 (t = 2.4分钟).[0978] (2R，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑 _6_ 甲酰胺基)哌啶-2-羧酸:
[0979] 将LiOH(1.23克，51.4毫摩尔)添加至4_ (2，3_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑_6_甲酰胺基)哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(5.4克12.8毫摩尔)在THF/MeOH/水(3:2:1) (60毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌18小时。将IM HCl溶液添加至反应溶液中，以调整pH至约3，以醋酸乙酯(2x100毫升)萃取。使有机层以MgSOJA水干燥，及浓缩，而得酸，为白色固体5.0克(96%)。LC-MS:407.3 ;405.3 (t= 2.2分钟).[0980] 2-((2-氨基-4-甲基苯基)氨甲酰基)-4_ (2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑_6_甲酰胺基)哌唳_1_羧酸(2R, 4R)-叔-丁酯:
[0981] 将4-甲苯-1，2-二胺(1.65克，13.5毫摩尔)添加至(2R，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-甲酰胺基)哌啶-2-羧酸(5.0克，12毫摩尔)、Β0Ρ(5.71克，12.9毫摩尔)及DIEA (4.3毫升，24.6毫摩尔)在DMF (30毫升)中的混合物内，并将所形成的溶液于室温下搅拌8小时。将水(100毫升)添加至反应混合物中，然后以醋酸乙酯(2x100毫升)萃取。使有机层以MgSOJA水干燥，及浓缩，而得红色固体。纯化是通过Companion (ReadySep, 120克,娃胶装填)，使用甲醇/ 二氯甲烧1_5%达成,获得标题化合物，为褐色固体4.85克(80% )。LC-MS:511.2 (t = 2.4分钟).[0982] ^((21?，410-1-甲基-2-(6-甲基-1!1-苯并[d]咪唑 _2_ 基)哌啶 _4_ 基)_2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-甲酰胺:
[0983] 使2-((2-氨基-4-甲基苯基)氨甲酰基)-4-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(4.8克，9.4毫摩尔)溶于醋酸(10毫升)中，并在65°C下搅拌2小时。使反应混合物在减压下浓缩，以移除醋酸。然后，将TFA(10毫升)添加至残留物中。将所形成的溶液于室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩，以移除TFA，且进行下一反应，无需进一步纯化。将水中的37%甲醛溶液(3.5毫升，47毫摩尔)添加至残留物在甲醇中的溶液(50毫升)内，并将反应混合物在室温下搅拌I小时，接着，在0°C下小心地添加THF中的IM氰基硼氢化钠(29毫升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后，使溶剂在真空中蒸 发。添加饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)与醋酸乙酯(200毫升)，并将混合物搅拌约30分钟。分离有机层，以MgSOJA水干燥，及浓缩。将产物通过Companion (ReadySep 120克，硅胶装填)，使用CH30H/CH2C122 % -6-8 %纯化，获得标题化合物，为灰白色固体 3.0 克(78% )。LC-MS:407.3,405.3 (t = L 2 分钟).[0984] 实施例2
[0985] N-((2R，4R)-2_(1H-苯并[d]咪唑 _2_ 基)-1-环丙基哌啶 _4_ 基)_2，3_ 二氢苯并[b] [1，4] 二氧芑-6-甲酰胺:
[0986]
Figure CN101687841BD00821
[0987] 将醋酸(0.075毫升，1.3毫摩尔)添加至N-((2R，4R) _2_ (1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-甲酰胺(50毫克，0.13毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的溶液内，然后，将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(138毫克，
1.79毫摩尔)添加至反应溶液中，并将反应混合物于室温下搅拌10分钟，接着小心地添加氰基硼氢化钠(37毫克，0.59毫摩尔)。将反应混合物在50°C下搅拌24小时。添加饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)与醋酸乙酯(30毫升)。分离有机层，以MgSO4干燥，及浓缩。将产物通过Companion (ReadySep, 12克，硅胶装填)，使用CH30H/CH2C121 % -5%纯化，获得指称的化合物，为白色固体46毫克(85% )。LC-MS:419.2，417.3 (t = 1.7分钟).[0988] 实施例3
[0989] 1-((2R，4R)-2_(1H-苯并[d]咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基)_3_ (6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)脲
[0990]
Figure CN101687841BD00831
[0991] 4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯:
[0992]
Figure CN101687841BD00832
[0993] 于室温下，将⑶I (345毫克，2.13毫摩尔)在THF (10毫升)中的溶液添加至4_氨基哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(500毫克，1.94毫摩尔)在THF (15毫升)中的溶液内。将反应混合物在70°C下搅拌3小时。然后，将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(345毫克，2.13毫摩尔)添加至混合物中，并将所形成的溶液在60°C下搅拌24小时。将水(50毫升)与醋酸乙酯(50毫升)添加至混合物中。分离有机层，并以MgSO4干燥，及在减压下浓缩。纯化是通过Companion (ReadySep, 40克,娃胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烧40_60%达成，获得10，为白色固体550毫克(64% ) ο LC-MS:447.2，445.3 (t = 2.5分钟).[0994] (2R，4R)-1_(叔-丁氧羰基)-4-(3-出_(三氟甲基)吡啶_3_基)脲基)哌啶-2-羧酸:
[0995] 将Li0H(118晕克,4.93晕摩尔)添加至4_ (3_ (6_ ( 二氣甲基)卩比唳-3-基)服基)哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(550毫克，1.23毫摩尔)在THF/MeOH/水(3: 2: I) (24毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌18小时。将IM HCl溶液添加至反应溶液中，以调整pH至约3，以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取。使有机层以MgSO4干燥，及浓缩，而得酸，为白色固体500毫克(94%) ο LC-MS:433.2，431.3 ;(t =
2.1分钟).[0996] 2-((2-氨基苯基)氨甲酰基)-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶_3_基)脲基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[0997] 将苯-1，2- 二胺(131毫克，1.21毫摩尔)添加至(2R，4R)_1_(叔-丁氧羰基)-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)哌啶-2-羧酸(500毫克，1.16毫摩尔)、BOP (563毫克，1.27毫摩尔)及DIEA (0.403毫升，2.31毫摩尔)在DMF (5毫升)中的混合物内，并将所形成的溶液于室温下搅拌8小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，然后以醋酸乙酯(2x30毫升)萃取。使有机层以MgSO4干燥，及浓缩，而得红色固体。纯化是通过Companion (ReadySep,40克,娃胶装填),使用甲醇/ 二氯甲烧1_5%达成,获得标题化合物，为白色固体 550 毫克(91% ) ο LC-MS:523.3，521.3 ； (t = 2.3 分钟).[0998] 1-((2R，4R)-2_(1H-苯并[d]咪唑 _2_ 基)-1-甲基哌啶 _4_ 基)_3_ (6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)脲:
[0999] 使2-((2-氨基苯基)氨甲酰基)-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶_3_基)脲基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(550毫克，1.05毫摩尔)溶于醋酸(5毫升)中，并在65°C下搅拌2小时。使反应混合物在减压下浓缩，以移除醋酸。然后，将TFA(3毫升)添加至残留物中。将所形成的溶液于室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩，以移除TFA，且进行下一反应，无需进一步纯化。将水中的37%甲醛溶液(0.25毫升，3.2毫摩尔)添加至残留物在甲醇中的溶液(5毫升)内，并将反应混合物在室温下搅拌I小时，接着，在0°C下小心地添加THF中的IM氰基硼氢化钠(3.2毫升，3.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后 ，使溶剂在真空中蒸发。添加饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)与醋酸乙酯(40毫升)，并将混合物搅拌约30分钟。分离有机层，且以MgSO4干燥，及浓缩。将产物通过Companion (ReadySep 40克，硅胶装填)，使用CH30H/CH2C12 2 % -6-8 %纯化，获得标题化合物，为灰白色固体 270 毫克(52% )。LC-MS:419.2，417.3 (t = 1.7分钟).[1000] 实施例4
[1001] 1-(4-氰基苯基)-3-( (2R，4R)-2-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲
基哌啶-4-基)脲
[1002]
Figure CN101687841BD00841
[1003] 4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R) _1_叔-丁基2_甲酯:
[1004]
Figure CN101687841BD00851
[1005] 将4-异氰酸基苯甲腈(1.17克，8.13毫摩尔)添加至4_氨基哌啶-1，2_ 二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(2.0克，7.7毫摩尔)与NEt3 (1.3毫升，9.3毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌6小时。将甲醇中的IM氨(5毫升)添加至反应混合物中，以使过量异氰酸酯淬灭。将水(100毫升)与醋酸乙酯(200毫升)添加至混合物中。分离有机层，并以MgSO4干燥，及浓缩，而得固体。纯化是通过Companion (ReadySep, 80克,娃胶装填),使用醋酸乙酯/庚烧40-7O %达成,获得尿素，为白色固体 2.9 克(90% )。LC-MS:403.2，401.3 (t = 2.6 分钟).[1006] (2R，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_2_羧酸:
[1007] 将LiOH(143毫克，5.96毫摩尔)添加至4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基 2-甲酯(1200 毫克，2.98 毫摩尔)在 THF/MeOH/水(3: 2: I)(24毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌18小时。将IM HCl溶液添加至反应溶液中，以调整PH至约3，以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取。使有机层以MgSO4干燥，及浓缩，而得酸，为白色固体1150毫克(99% )。LC-MS:389.2，387.3 (t = 2.1分钟).[1008] 2-((2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨甲酰基)-4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[1009]将 4，5_ 二甲苯-1，2-二胺(39 毫克，0.286 毫摩尔)添加至(2R，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4_ (3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-2-羧酸(100毫克，0.258毫摩尔)、BOP (120毫克，0.27毫摩尔)及DIEA(0.09毫升，0.52毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物内，并将所形成的溶液于室温下搅拌8小时。将水(10毫升)添加至反应混合物中，然后以醋酸乙酯(2x20毫升)萃取。使有机层以MgSO4干燥，及浓缩，而得红色固体。纯化是通过Companion (Ready Sep, 12克,娃胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烧50_80%达成,获得标题化合物，为白色固体 104 毫克(80% )。LC-MS:507.3,505.4 (t = 2.4 分钟).[1010] 1-(4-氰基苯基)-3-( (2R，4R)-2-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)脲:
[1011] 使2-((2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨甲酰基)-4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(104毫克，0.205毫摩尔)溶于醋酸(I毫升)中，并在65°C下搅拌2小时。使反应混合物在减压下浓缩，以移除醋酸。然后，将TFA(1毫升)添加至残留物中。将所形成的溶液于室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩，以移除TFA，且进行下一反应，无需进一步纯化。将水中的37%甲醛溶液(0.046毫升，0.616毫摩尔)添加至残留物在甲醇中的溶液(2毫升)内，并将反应混合物在室温下搅拌I小时，接着，在0°C下小心地添加THF中的IM氰基硼氢化钠(0.62毫升，0.62毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后，使溶剂在真空中蒸发。添加饱和碳酸氢钠溶液(5毫升)与醋酸乙酯(20毫升)，并将混合物搅拌约30分钟。分离有机层，且以MgSO4干燥，及浓缩。将产物通过Companion (ReadySep 12克，硅胶装填)，使用CH30H/CH2C12 1-5%纯化，获得标题化合物，为灰白色固体 71 毫克(73% )。LC-MS:403.3,401.4 (t = 1.8分钟).[1012] 实施例5
[1013]
Figure CN101687841BD00861
[1014] 4-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑 _6_ 甲酰胺基)_2_(1-(2_(四氢 _2H_ 吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[1015]于 2-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2,3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑 _6_ 甲酰胺基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(200毫克，0.418毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加2-(2-溴基乙氧基)-四氢-2H-吡喃(114毫克，0.543毫摩尔)^K2CO3(116毫克，0.836毫摩尔)，并将反应混合物在80°C下搅拌过夜。将水与醋酸乙酯添加至混合物中，分离有机层，并以MgSO4干燥，及浓缩。使残留物由HPLC，使用水中的0.1 % HC00H/ACN中的0.1% HCOOH 45-70%纯化，获得指称的化合物，为白色固体90毫克(35%)。LC-MS:607.2(t = 2.9 分钟).[1016] 4-(2，3_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑_6_甲酰胺基)_2_(1-(2_羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[1017]将 4-(2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二氧芑 _6_ 甲酰胺基)-2_(1-(2_(四氢 _2H_ 吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(90毫克，0.15毫摩尔)添加至醋酸(2毫升)、THF(I毫升)及水(0.5毫升)(4: 2:1)的溶液中，将所形成的溶液在45°C下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，获得黄色油，为标题化合物(LC-MS:523.2，t = 2.3分钟)，以供下一反应，无需进一步纯化。
[1018] 4-(2，3_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑_6_甲酰胺基)_2_(1-(2_(甲磺酰基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[1019] 于0°C下，将氯化甲烷磺酰(51.3毫克，0.448毫摩尔)添加至4_(2，3_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑-6-甲酰胺基)-2-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(78毫克，0.15毫摩尔)与DMAP (3.5毫克)在吡啶(I毫升)中的溶液内，并将所形成的混合物于室温下搅拌5小时。将水与醋酸乙酯添加至反应混合物中。分离有机层，并以MgSO4干燥,及浓缩,而得黄色固体,将其通过Companion (ReadSep, 12克,娃胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烷30-70%纯化，获得标题化合物，为白色固体65毫克(73%)。LC-MS:601.l(t = 2.6分钟).[1020] 4-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑 _6_ 甲酰胺基)_2_(1-(2_(四氢 _2H_ 吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)-叔-丁酯:
[1021] 使4-(2，3_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氧芑_6_甲酰胺基)_2_(1-(2_(甲磺酰基氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(65毫克，0.11毫摩尔)溶于TFA(1毫升)中，并于室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩，以移除TFA，使残留物溶于DMF (I毫升)中，并将K2CO3 (30毫克，0.22毫摩尔)添加至其中，将所形成的混合物在60°C下搅拌过夜。将水与醋酸乙酯添加至反应混合物中，分离有机层，并以MgSO4干燥，及浓缩。纯化是通过Companion (ReadSep, 12克,娃胶装填)，使用CH30H/CH2C12 1-5%达成，获得白色固体30毫克(60% )，为标题化合物。LC-MS:405.2 (t = 1.4分钟).[1022] 实施例31的游离碱
[1023]
Figure CN101687841BD00871
[1024] 4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-1，2-二羧酸(2R，4R) _1_叔-丁基2_甲酯
[1025]
Figure CN101687841BD00872
[1026] 将4-异氰酸基苯甲腈(1.17克，8.13毫摩尔)添加至4_氨基哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基2-甲酯(2.0克，7.7毫摩尔)与NEt3 (1.3毫升，9.3毫摩尔)在THF (30毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌6小时。然后，将甲醇中的IM氨(5毫升)添加至反应混合物中，以使过量异氰酸酯淬灭。将水(100毫升)与醋酸乙酯(200毫升)添加至混合物中。分离有机层，并以MgSO4干燥,及浓缩，而得固体。通过Companion纯化(ReadyS印，80克，硅胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烷40-70%作为洗脱剂，提供标题化合物，为白色固体 2.9 克(90% )。LC-MS:403.2，401.3 (t = 2.6 分钟).[1027] (2R，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_2_羧酸
[1028]
Figure CN101687841BD00873
[1029] 将LiOH(143毫克，5.96毫摩尔)添加至4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_1，2_ 二羧酸(2R，4R)-1-叔-丁基 2-甲酯(1200 毫克，2.98 毫摩尔)在 THF/MeOH/水(3: 2: I)(24毫升)中的溶液内，并将所形成的溶液于室温下搅拌18小时。将IM HCl溶液添加至反应溶液中，以调整PH至约3，然后，将混合物以醋酸乙酯(2x150毫升)萃取，且使合并的有机层以MgSO4干燥，及浓缩，而得酸，为白色固体1150毫克(99% ) ο LC-MS:389.2，387.3 (t=2.1分钟).[1030] 2-((2-氨基-苯基)氨甲酰基)-4_ (3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_1_羧酸(2R，4R)-叔-丁酯
[1031]
Figure CN101687841BD00881
[1032] 将苯-1，2- 二胺(365毫克，3.38毫摩尔)添加至(2R，4R)_1_(叔-丁氧羰基)-4-(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶-2-羧酸(1400毫克，3.60毫摩尔)、Β0Ρ (1600毫克，
3.6毫摩尔)及DIEA (1.2毫升，6.9毫摩尔)在DMF (20毫升)中的混合物内，并将所形成的溶液于室温下搅拌8小时。将水(100毫升)添加至反应混合物中，然后，将其以醋酸乙酯(2x200毫升)萃取。使有机层以MgSO4干燥,及浓缩,而得红色固体。通过Companion进一步纯化(ReadyS印，80克，硅胶装填)，使用醋酸乙酯/庚烷50-80%作为洗脱剂，提供标题化合物，为白色固体1600毫克(93% )。LC-MS:479.1,477.2(t = 2.3分钟).[1033]
Figure CN101687841BD00882
[1034] 1-[(2R，4R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲
[1035] 使2-((2-氨基-苯基)氨甲酰基)-4_(3-(4-氰基苯基)脲基)哌啶_1_羧酸(2R，4R)_叔-丁酯(1600毫克，3.34毫摩尔)溶于醋酸(10毫升)中，并在65°C下搅拌2小时。使反应混合物在减压下浓缩，以移除醋酸。将三氟醋酸(10毫升)添加至残留物中。将所形成的溶液于室温下搅拌2小时。使反应混合物浓缩，以移除TFA，并将所形成的产物使用于下一步骤，无需进一步纯化。将水中的37%甲醛溶液(1.24毫升，16.7毫摩尔)添加至残留物在甲醇中的溶液(20毫升)内，并将反应混合物于室温下搅拌I小时，接着，在(TC下添加THF中的IM氰基硼氢化钠(10.5毫升，10.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，及在真空下蒸发溶剂。添加饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)、水(100毫升)及醋酸乙酯(200毫升)，并将混合物搅拌约30分钟。分离有机层，以MgSO4干燥，及浓缩。将所形成的产物通过Companion纯化(ReadySep40克,娃胶装填)，使用CH30H/CH2C12 1_5%作为洗脱剂，以提供标题化合物，为灰白色固体915毫克(73%)。LC-MS:375.3，373.3 (t =
1.5 分钟).1H NMR(丙酮-D6): δ 1.81 (m，2Η)，1.9-2.05 (m，2Η)，2.10 (m, 1H), 2.17(s，3H)，
2.52 (m, I H)，2.94 (m, I H)，3.86 (m, 1Η)，4.2 (m, I H)，6.4 (d, I H)，7.16 (m, 2Η)，7.52 (m, 2Η)，7.60 (m, 2Η)，7.62 (m, 2Η)，8.46 (s, 1Η).[1036] 列于下表中的实施例是使用类似上述的程序制成。在下表中，显示这些结构；若盐是被缔合，则其在"化合物名称"字段中确定。
[1037]
Figure CN101687841BD00891
Figure CN101687841BD00901
Figure CN101687841BD00911
Figure CN101687841BD00921
Figure CN101687841BD00931
Figure CN101687841BD00941
Figure CN101687841BD00951
[1044]
Figure CN101687841BD00961
[1045]
Figure CN101687841BD00971
Figure CN101687841BD00981
Figure CN101687841BD00991
Figure CN101687841BD01001
Figure CN101687841BD01011
Figure CN101687841BD01021
[1051]
Figure CN101687841BD01031
Figure CN101687841BD01041