ES2612934T3 - Compuestos de piperidin bencilo como antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico (LPA) - Google Patents

Compuestos de piperidin bencilo como antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico (LPA) Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde R1, R1", R2, R4, R5', R5" son independientemente H, Hal, OH, CN, NO2, NH2, LA, NH(LA), N(LA)2, COO(LA), SO2(LA), O(LA), SO2NH2, SO2NH(LA), SO2N(LA)2, X, Y, Z son independientemente CH, C(LA), C(Hal) o N, Q es NR2, O o S, LA es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o donde uno, dos o tres átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, R3 es H o LA, Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de esqueleto, que pueden ser no sustituidos o, independientemente uno de otro, mono- o disustituidos por R5', R5", Hal es F, Cl, Br o I, con la condición de que dicho compuesto no es 3-etil-2-1 [- (fenilmetil)-2-piperidinil]-1H -indol.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de piperidin bencilo como antagonista del receptor del acido lisofosfatidico (LPA)
Campo de la invencion
La invencion se refiere a una serie de novedosos compuestos de bencil piperidina sustituidos que son utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas o inflamatorias, tales como cancer, fibrosis o atritis en mamlferos. La presente invencion tambien abarca los compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas o inflamatorias en mamlferos, especialmente humanos, y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.
Resumen de la tecnica relacionada
Los lisofosfollpidos son mediadores lipldicos bioactivos derivados de la membrana. Los lisofosfollpidos afectan funciones celulares fundamentales que incluyen proliferacion, diferenciacion, supervivencia, migracion, adhesion, invasion y morfogenesis. Estas funciones influyen muchos procesos biologicos que incluyen, pero no se limitan a, neurogenesis, angiogenesis, cicatrizacion de heridas, fibrosis, inmunidad, inflamacion y carcinogenesis.
Se ha demostrado que el acido lisofosfatidico (LPA) es un lisofosfollpido que actua a traves de conjuntos de receptores acoplados a protelnas G especlficos (GPRC) de una forma autocrina y paracrina. El enlace de LPA a sus GPCRs cognados (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) activa las rutas de senalizacion intracelular para producir una variedad de respuestas biologicas. Los antagonistas de los receptores de LPA encuentran uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones en las que el lPa desempena un papel, especialmente en enfermedades proliferativas o inflamatorias, tales como cancer, fibrosis o artritis.
En ascitis y plasma de pacientes con cancer de ovario se detectaron niveles elevados de LPA. Se ha demostrado que el LPA promueve la proliferacion de celulas tumorales, la supervivencia, migracion e invasion. El aumento de los niveles de LPA, la alteration de la expresion del receptor y la alteration de las respuestas a LPA puede contribuir a la initiation, progresion o el resultado del cancer de ovario. El LPA tambien esta potencialmente involucrtado en muchos otros tipos de cancer, tales como cancer de prostata, mama, melanoma, cabeza y cuello, intestino y tiroides. Por lo tanto, un antagonista del receptor de LPA (preferiblemente subtipo selectivo) deberla ser capaz de disminuir estos efectos, dando como resultado muy probablemente un resultado positivo en la progresion del cancer.
El LPA ejerce principalmente sus efectos biologicos via receptores acoplados a protelna G, tales como EDG-2/LPA1, EDG-4/LPA2, EDG-7/LPA3, GPR23/LPA4, GPR93/LPA5, p2y5/LPA6. Especialmente EDG-4/LPA2 y EDG-7/LPA3 son sobrerregulados consistentemente en celulas epiteliales ovaricas malignas que contribuyen a la respuesta aberrante de las celulas de cancer de ovario a LPA. Estos receptores comienzan la senalizacion a traves de las rutas Gi, Gq, la Gq11 o la G1213 en la celula. La alteracion de la senalizacion a traves de estas rutas es comun a todos los farmacos direccionados a GPCR, que representan mas de la mitad de los farmacos comercializados en la actualidad en diversas indicaciones.
Los altos niveles de LPA se generan durante la coagulation de la sangre debido a la liberation de la fosfolipasa PLA1 y sPLA2 de las plaquetas que convierten acido fosfatldico a LPA. El LPA se considera uno de los factores de crecimiento mas potentes en el suero utilizado para el crecimiento de celulas in vitro.
Los documentos EP1695955, W2010/115491 y WO2010/063352 divulgan antagonistas de LPA.
Descripcion de la invencion
Es objeto de la presente invencion proveer novedosos antagonistas del receptor de LPA utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas o inflamatorias, especialmente aquellas relacionadas con la hiperactividad de LPA, tales como cancer, fibrosis o artritis, en mamlferos, con propiedades farmacologicas superiores, tanto con respecto a sus actividades, asi como con su solubilidad, depuration metabolica y caracteristicas de biodisponibilidad.
Como resultado, esta invencion provee novedosos compuestos de bencil piperidina sustituidos o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables, que son antagonistas de LPA y utiles como medicamentos, especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas mas arriba.
Los compuestos se definen por la formula (I):
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen1
en donde
R1', R1", R2, R3, R4, R5’, R5" son independientemente H, Hal, OH, CN, NO2, NH2, LA, NH(LA), N(LA)2, COO(LA), SO2(LA), O(LA), SO2NH2, SO2NH(LA), SO2N(LA)2,
X, Y, Z son independientemente CH, C(LA), C(Hal) o N,
Q es NR2, O o S,
LA es un alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, en donde uno, dos o tres atomos de H pueden ser reemplazados por Hal,
R3 es H o LA,
Ar es un homo- o heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 atomos de N, O y/o S y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de esqueleto, que pueden ser no sustituidos o, independientemente uno de otro, mono- o disustituidos por R5, R5",
Hal es F, Cl, Br o I.
En general, todos los residuos que se producen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir, independientes entre si. Mas atras y mas adelante, los residuos y parametros tienen los significados indicados para la Formula (I), a menos que se indique expresamente otra cosa.
Por consiguiente, la invencion se refiere, en particular, a los compuestos de Formula (I) en los que al menos uno de dichos residuos tiene uno de los significados preferidos indicados a continuation.
Hal significa fluor, cloro, bromo o yodo, en particular fluor o cloro.
"LA" significa alquilo lineal no ramificado o ramificado que tiene 1,2, 3 o 4 atomos C, en donde 1, 2 o 3 atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo.
"Ar" significa, por ejemplo, fenilo no sustituido o naftilo, adicionalmente de manera preferible, por ejemplo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es mono- o disustituido con metilo, etilo, isopropilo, fluor, cloro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, metanosulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxilo, metoxicarbonilo.
"Ar" signifia adicionalmente fenilo, o-, m- o p-toluilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o -, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p- (N,N- dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N, N-dietilamino) enilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o- , m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido) fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3 -, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3- amino-4-cloro, 2-amino-3-cloro, 2-amino-4-cloro, 2-amino-5-cloro o 2-amino-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 3- bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo.
Ar significa adicionalmente de manera preferible 2 o 3 furilo, 2- o 3-tienilo, 1,2 o 3 pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5 imidazolilo, 1, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-, 3- o 4-piridiletilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 5- o 6- pirazin-1-o 4-ilo, adicionalmente de manera preferible 1,2,3-triazol-1,4- o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5- ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo , 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-
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4- o 5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoindolilo, 2-, 6, u 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, quinoxalin-2-, 3-, 4- o 5-ilo, 4-, 5- o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinil , Cada uno de los cuales es insustituido o mono- o disustituido por metilo, etilo, isopropilo, fluor, cloro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, metanosulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxilo, metoxicarbonilo.
El compuesto 3-etil-2-1[-(fenilmetil) -2-piperidinil] -1 H-indol se conoce a partir del documento de patente FR70999 (numero de registro CAS 106545-83-9) y esta, por lo tanto, excluido de las reivindicaciones de esta solicitud de patente.
En una realizacion preferida de Formula (I) la estereoqulmica en el atomo de carbono quiral del anillo de piperidina es como se muestra en la Formula (I'):
imagen2
en donde todos los residuos tienen el significado indicado para la Formula (I)
Se prefieren adicionalmente los compuestos de las Subformulas 1 a 19 de Formulas (I) y (I'), en donde en la Subformula 1
R1, R1 son independientemente H, metilo, F, Cl, Br o SO2NH2,
in Subformula 2
R4 es H o metilo,
en la Subformula 3
R3 es H o metilo,
en la Subformula 4
Ar es fenilo, furilo, piridilo, tiazolilo o indazolilo, en la Subformula 5
R5, R5 son independientemente H, F, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o nitro, en la Subformula 6
R1, R1 son independientemente H, metilo, F, Cl, Br o SO2NH2,
R3 es H o metilo,
R4 es H o metilo,
Ar es fenilo, furilo, piridilo, tiazolilo o indazolilo,
R5, R5 son independientemente H, F, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o nitro, en la Subformula 7 R3 es H,
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en la Subformula 8 R4 es H,
en la Subformula 9 Ar es fenilo, en la Subformula 10 Q es NR2,
R2 es H, metilo o isopropilo, Z es N,
en la Subformula 11 Q es NR2,
R2 es H, metilo o isopropilo, Z es CH,
en la Subformula 12
Y es CH, C(LA) o C(Hal),
X es N,
en la Subformula 13
Y es CH, C(LA) o C(Hal),
X es CH,
en la Subformula 14
Y es CH, C-CH3 o C-F,
X es N,
en la Subformula 15
Y es CH, C-CH3 o C-F,
X es CH,
en la Subformula 16 Q es NH,
Z es CH,
R1' es H,
R1” es F,
en la Subformula 17 Q es NH,
Y es CH,
en la Subformula 18 Ar es fenilo,
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R5, R5 son independientemente H, F o metilo, en la Subformula 19 R3 es H,
R4 es H,
Ar es fenilo,
R5, R5 son independientemente H, F o metilo,
Q es NH,
Y es CH,
y los residuos restantes tienen el significado como se indica para la Formula (I).
Los compuestos de la Formula (I) pueden tener uno o mas centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden presentarse en diversas formas enantiomericas y estar en forma racemica u opticamente activa. Por lo tanto, la invencion se refiere tambien a las formas opticamente activas, enantiomeros, racematos, diastereoisomeros, colectivamente: estereoisomeros, de estos compuestos.
Dado que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de acuerdo con la invencion puede diferir, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantiomericos mediante medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso empleadas como tales en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, se forman diastereomeros a partir de la mezcla por reaccion con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son los acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion de enantiomeros cromatograficos con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o pollmeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados sobre silica gel). Los eluyentes adecuados para este fin son mezclas de solventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relation 82:15:3.
Un metodo elegante para la resolucion de racematos que contienen grupos ester (por ejemplo esteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
"Compuesto de profarmaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto biologicamente activo de acuerdo con la presente invencion bajo condiciones fisiologicas en el cuerpo vivo, por ejemplo por oxidation, reduction, hidrolisis o similares, cada uno de los cuales se lleva a cabo de manera enzimatica o sin compromiso enzimatico. Ejemplos de profarmacos son compuestos, en los que el grupo amino de un compuesto de la presente invencion es acilado, alquilado o fosforilado, por ejemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxilo es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en el borato, por ejemplo acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupo carboxilo es esterificado o amidado, o en donde un grupo sulfhidrilo forma un puente disulfuro con una molecula portadora, por ejemplo un peptido, que suministra el farmaco selectivamente a un objetivo y/o al citosol de una celula. Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invencion de acuerdo con metodos bien conocidos. Otros ejemplos de profarmacos son compuestos, en los que el carboxilato en un compuesto de la presente invencion se convierte, por ejemplo, en un alquil-, aril-, colina, amino, aciloximetilester, linolenoil- ester.
Cuando se puede producir tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol, de compuestos de la presente invencion o sus profarmacos, las formas individuales, por ejemplo la forma de ceto o la enol, se reivindican separadamente y juntas como mezclas en cualquier relacion. Lo mismo se aplica a los estereoisomeros, por ejemplo enantiomeros, isomeros cis/trans, conformadores y similares. Si se desea, los isomeros se pueden separar por metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo por cromatografla llquida. Lo mismo se aplica para los enantiomeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Adicionalmente, los enantiomeros se pueden aislar convirtiendolos en diastereoisomeros, es decir, acoplamiento con un compuesto auxiliar enantiomericamente puro, separation subsiguiente de los diastereomeros resultantes y escision del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto de la presente invencion puede obtenerse a partir de la slntesis estereoselectiva usando materiales de partida opticamente puros.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato farmaceuticamente aceptable, o un solvato farmaceuticamente aceptable de una sal farmaceuticamente aceptable.
El termino sales farmaceuticamente aceptables se refiere a sales preparadas a partir de bases o acidos 5 farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases o acidos inorganicos y bases o acidos organicos. En los casos en que los compuestos de la presente invencion contienen uno o mas grupos acidos o basicos, la invencion tambien comprende sus correspondientes sales farmaceuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion que contienen grupos acidos pueden estar presentes en forma de sal, y pueden usarse de acuerdo con la invencion, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos o como sales de amonio. 10 Ejemplos mas precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas organicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoacidos. Los compuestos de la presente invencion que contienen uno o mas grupos basicos, es decir grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes en forma de sal y pueden utilizarse de acuerdo con la invencion en forma de sus sales de adicion con acidos inorganicos u organicos. Ejemplos de acidos adecuados incluyen cloruro 15 de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido nltrico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acidos naftalenodisuffonico, acido oxalico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido salicllico, acido benzoico, acido formico, acido propionico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succlnico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido sulfamlnico, acido fenilpropionico, acido gluconico, acido ascorbico, acido isonicotlnico, acido cltrico, acido adlpico y otros acidos conocidos por el experto en 20 la tecnica. Si los compuestos de la presente invencion contienen simultaneamente grupos acidos y basicos en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas de las formas de sal mencionadas, sales internas o betainas (zwitterionicas). Las sales respectivas se pueden obtener por metodos habituales que son conocidos por un experto en la tecnica, por ejemplo poniendolas en contacto con un acido o base organico o inorganico en un solvente o dispersante, o mediante intercambio de aniones o intercambio cationico con otras sales. La presente invencion 25 tambien incluye todas las sales de los compuestos de la presente invencion que, debido a su baja compatibilidad fisiologica, no son adecuadas directamente para uso en productos farmaceuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones qulmicas o para la preparacion de sales aceptables farmaceuticamente.
El termino "solvatos farmaceuticamente aceptables" significa formas de adicion con solventes farmaceuticamente 30 aceptables que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relacion molar fija de moleculas de solvente en el estado solido cristalino, formando as! un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, por ejemplo un mono- o dihidrato. Si el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato, por ejemplo, un metanolato o etanolato. Si el solvente es un eter, el solvato formado es un eterato, por ejemplo, eterato de dietilo.
35 Por lo tanto, los siguientes elementos son tambien de acuerdo con la invencion:
a) todos los estereoisomeros o tautomeros de los compuestos, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones,
b) sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos y de los Items mencionados bajo a) yb),
Debe entenderse que todas las referencias a los compuestos mas atras y mas adelante pretenden incluir estos productos, en particular solvatos farmaceuticamente aceptables de los compuestos, o solvatos farmaceuticamente 40 aceptables de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Adicionalmente, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, como ingrediente activo, junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
45 "Composicion farmaceutica" significa uno o mas ingredientes activos y uno o mas ingredientes inertes que constituyen el vehlculo, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de la 50 presente invencion y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender adicionalmente uno o mas otros compuestos como ingredientes activos, tales como uno o mas compuestos adicionales de la presente invencion, u otros antagonistas de LPA. Las composiciones farmaceuticas incluyen composiciones adecuadas para administracion oral, rectal, topica, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular 55 (oftalmica), pulmonar (inhalacion nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta mas adecuada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y gravedad de las condiciones tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden
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presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en el arte de la farmacia.
En una realizacion, dichos compuestos y composicion farmaceutica son para el tratamiento de cancer tales como de cerebro, pulmon, colon, epidermoide, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rinon, de hlgado, de ovario, de prostata, colorrectal, uterino, rectal, esofagico, testicular, ginecologico, cancer tiroideo, melanoma, malignidades hematologicas tales como leucemia mielogena aguda, mieloma multiple, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores solidos o llquidos. Preferiblemente, el cancer que se va a tratar se escoge entre cancer de glioblastoma, melanoma, de ovario, de prostata, de mama, de cabeza y cuello, de intestino y de tiroides.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas o inflamatorias relacionadas con la hiperactividad de LPA as! como enfermedades moduladas por LPA en mamlferos o trastornos mediados por proliferacion aberrante, tal como el cancer.
Tambien se divulga aqul un compuesto o composicion farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamlfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, en combination con una cantidad de otro agente terapeutico anticancer, en donde las cantidades del compuesto y de el otro agente terapeutico anticancerlgeno son en conjunto efectivos en la inhibition del crecimiento celular anormal. Actualmente se conocen en la tecnica muchos productos terapeuticos contra el cancer. En una realizacion, el agente terapeutico anticancer es un agente quimioterapeutico seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis, antagonistas de integrina, tales como cilengitide, y antiandrogenos. En otra realizacion el agente terapeutico anticancer es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab, anticuerpos especlficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos especlficos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En todavla otra realizacion el agente terapeutico anticancer es un inhibidor de una protelna quinasa, tal como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (tambien conocido como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, Pl3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
Tambien se divulga aqul un metodo para inhibir el crecimiento anormal de celulas en un mamlfero o para tratar un trastorno proliferativo que comprende administrar al mamlfero una cantidad de un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica, en combinacion con terapia de radiation, en donde las cantidades del compuesto o composicion farmaceutica, esta en combinacion con la terapia de radiacion efectiva para inhibir el crecimiento anormal de celulas o para tratar el trastorno proliferativo en el mamlfero. Las tecnicas para administrar terapia de radiacion son conocidas en la tecnica, y estas tecnicas pueden usarse en la terapia de combinacion descrita aqul. La administration de un compuesto de la invencion, o composicion farmaceutica, en esta terapia de combinacion puede determinarse como se describe aqul. Se cree que los compuestos de la presente invencion pueden hacer que las celulas anormales sean mas sensibles al tratamiento con radiacion con fines de elimination y/o inhibicion del crecimiento de tales celulas.
Tambien se describe aqul un metodo para sensibilizar celulas anormales en un mamlfero para tratar con radiacion que comprende administrar al mamlfero una cantidad de un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica, cantidad que es efectiva para sensibilizar celulas anormales al tratamiento con radiacion. La cantidad del compuesto en este metodo se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de tales compuestos descritos aqul.
En el uso practico, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla Intima con un vehlculo farmaceutico de acuerdo con las tecnicas convencionales de omposicion farmaceutica. El vehlculo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparacion de las composiciones para la forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones llquidas orales, se pueden emplear cualquiera de los medios farmaceuticos usuales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehlculos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulation, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de preparaciones solidas orales, la composicion puede tomar formas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas duras y blandas y tabletas, prefiriendose las preparaciones orales solidas sobre las preparaciones llquidas.
Debido a su facilidad de administracion, las tabletas y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehlculos farmaceuticos solidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante tecnicas estandar acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones
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puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento y aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra una dosificacion efectiva. Los compuestos activos tambien pueden administrarse por via intranasal como, por ejemplo, gotas llquidas o aspersion.
Las tabletas, plldoras, capsulas y similares pueden contener tambien un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arabiga, almidon de malz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidon de malz, almidon de patata, acido alglnico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificacion es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un vehlculo llquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma flsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, las tabletas pueden recubrirse con shellac, azucar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, ademas del ingrediente activo, sacarosa como agente endulzante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante tal como el sabor cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por via parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua adecuadamente mezclada con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Tambien se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles llquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida en la medida en que exista una facilidad de inyeccion. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe preservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehlculo puede ser un solvente o medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol llquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Se puede emplear cualquier ruta de administration adecuada para proveer a un mamlfero, especialmente a un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden emplear orales, rectales, topicos, parenterales, oculares, pulmonares, nasales y similares. Las formas de dosificacion incluyen tabletas, trocillos, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas, cremas, unguentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran oralmente.
La dosificacion efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administracion, de la condicion que se esta tratando y de la gravedad de la afeccion que se esta tratando. Tal dosificacion puede ser determinada facilmente por una persona experta en la tecnica.
Cuando se trata o previene el cancer, la inflamacion u otras enfermedades proliferativas para las que se indican los compuestos de la presente invencion, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invencion se administran a una dosificacion diaria de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrados como una dosis diaria unica. Para la mayorla de los mamlferos grandes, la dosificacion diaria total es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total sera generalmente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este regimen de dosificacion puede ajustarse para proveer la respuesta terapeutica optima.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste de paquetes separados de
a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y
b) una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas.
A manera de ejemplo, el conjunto puede comprender ampollas separadas, conteniendo cada una una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion, y una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos en forma disuelta o liofilizada.
Section experimental
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes:
Abreviaturas
Designacion
ACN
Acetonitrilo
ATP
Adenosina trifosfato
b
Pico ancho
d
Doblete
DMSO
Dimetilsulfoxido
DTT
ditiotreitol
EDTA
Acido Etilenodiaminotetraacetico
equiv.
Equivalentes
Et
Etilen
h
hora
HEPES
Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico
HPLC
Cromatografla llquida de alta presion
LC/MS
Cromatografla llquida acoplada a espectrometrla de masas
m
Multiplete
M
Ion molecular
m/z
Relacion de masa a carga
Me
Metilo
min
Minuto
MS
Espectrometrla de masas
N
Normal (unidad de concentracion)
RMN
Resonancia magnetica nuclear
PG
Grupo protector
psi
Libras por pulgada cuadrada
q
Cuarteto (o cuarteto)
Rf
Factor de retencion
RT
Temperatura ambiente
Rt.
Tiempo de retencion
s
Singlete
Tert
Terciario
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
UV
Ultravioleta
VIS
Visible
DMEM
Medio de Eagle modificado por Dulbecco
FCS
Suero fetal de ternera
5
10
15
20
25
30
35
PBS
Solution salina regulada con fosfato
HBBS
Solution de sal equilibrada de Hank
BSA
Albumina de suero bovino
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de siguientes Esquemas y Ejemplos, utilizando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos especlficos.
Ademas, utilizando los procedimientos descritos aqul, junto con los conocimientos normales de la tecnica, se pueden preparar facilmente compuestos adicionales de la presente invencion reivindicados aqul. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el unico genero que se considera como la invencion. Los ejemplos ilustran ademas detalles para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica entenderan facilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparacion para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se alslan generalmente en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como las descritas mas arriba. Las bases libres de aminas correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralization con una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y extraction de la base libre de amina liberada en un solvente organico, seguido por evaporation. La base libre de amina, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmaceuticamente aceptable por disolucion en un solvente organico, seguido por la adicion del acido apropiado y la subsiguiente evaporacion, precipitation o cristalizacion.
La invencion se ilustrara haciendo referencia a las realizaciones especlficas descritas en los siguientes ejemplos. A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se ha descrito mas arriba.
A menos que se especifique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron ya sea mediante cromatografla de silica o HPLC preparativa.
La presente invencion se refiere tambien a un proceso para la fabrication de compuestos de Formula (I), en donde un compuesto de Formula (III)
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se hace reaccionar con un compuesto de Formula (II)
imagen4
mediante aminacion, en donde R6 es un grupo saliente y R6 es H, o R6 y R6 forman juntos un grupo saliente,
para producir un compuesto de Formula (I).
Cuando la reaction de aminacion es una sustitucion nucleofllica, preferiblemente R6 es Hal, tal como Cl o Br. Cuando la reaccion de aminacion es aminacion reductiva, R6 y R6 forman juntos un grupo saliente, que es preferiblemente oxlgeno de carbonilo.
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Ejemplos
Los ejemplos de trabajo presentados a continuacion pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invencion. Slntesis qulmica
En esta seccion se proveen detalles experimentales para una serie de compuestos representativos de Ejemplo de acuerdo con la Formula (I), y sus intermediarios de slntesis.
Slntesis de 2-[1-(3-Metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol (Compuesto de ejemplo 2)
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a. Se disolvio 2-acetilpiridina 1 (5.99 g, 40.9 mmol) en etanol absoluto (50 mL), se agrego fenilhidrazna (8.85 g, 81.8 mmol) y la solucion se sometio a reflujo durante 30 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente El precipitado obtenido se recogio por filtracion, se lavo con etanol frlo y se seco bajo presion reducida. El solido blancuzco se identifico como compuesto 2 en un rendimiento de 92.4 % (8.67 g, 37.8 mmol) y se utilizo sin purification adicional.
b. La hidrazona 2 (7.74 g, 36.6 mmol) se mezclo con acido polifosforico (43.5 g) en un vaso de paredes gruesas y se calento a 110°C durante 1.5 h. Despues de enfriar, la mezcla se basifico con NaOH al 10% y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel usando hexano:diclorometano 1:1 como sistema eluyente para producir en un solido incoloro identificado como compuesto 3 (5.31 g, 27.3 mmol, 75%).
c. El compuesto 3 (5.16 g, 26.6 mmol) se disolvio en metanol absoluto (100 mL), se agregaron 0.2 ml de acido acetico y 10% de Pd/C. La mezcla se hidrogeno en un autoclave bajo H2 (80 atm) at 50°. Despues de 12 h de agitation se agregaron adicionalmente 1g de Pd/C y 0.2 ml de acido acetico y la mezcla se hidrogeno durante 12 h bajo H2 (80 atm) a 50°C. Despues de enfriar, la mezcla de reaction se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel (hexano:diclorometano 1:1) seguido por cristalizacion a partir de etil eter. El compuesto 4 se obtuvo como un solido incoloro (5.14 g, 25.7 mmol, 96%).
d. A la solucion del compuesto 4 (200 mg, 1.00 mmol) en diclorometano (5 mL), se agrego 3-Metilbenzaldehldo (120 mg, 1.00 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 15 min. A esta solucion se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1.42 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 12 h. Se anadio agua a la reaccion y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea usando diclorometano:metanol como sistema eluyente con gradiente de metanol de 0% a 0.5%. El compuesto final 5 se obtuvo como un solido incoloro (228 mg, 0.75 mmol, 75%).
Procedimiento alternativo: A la solucion del compuesto 4 (100 mg, 0.50 mmol) en acetonitrilo (5 mL), se agregaron carbonato de potasio (69.1 mg, 0.50 mmol) y bromuro de 3-metilbencilo (92.5 mg, 0.50 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion a 80°C durante 15 h. Se anadieron agua y acetato de etilo a la reaccion y la capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
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El producto puro se aislo por cromatografla instantanea (diclorometano:metanol). El compuesto final 5 se obtuvo como un solido incoloro (82.6 mg, 0.24 mmol, 48%).
De acuerdo con este procedimiento, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo, como se muestra en la Tabla 1: 1-10, 13-25, 42-44, 54-60, 63, 65-71,73, 82, 84-86, 107-112, 124, 125, 132, 136-139 y 143.
El compuesto 72 de Ejemplo se preparo haciendo reaccionar el correspondiente derivado de piperidina con 1-(4- Fluorofenil)etanona en analogla con el procedimiento d.
Para sintetizar el compuesto de ejemplo 75 en lugar de 2-acetilpiridina se uso 1-piridin-2-il-propan-1-ona en el procedimiento a. Las siguientes etapas se realizaron de acuerdo con los procedimientos b-d.
Slntesis de 5-Fluoro-2-[1-(4-fluoro-bencil)-6-metil-piperidin-2-il]-1H-indol (Compuesto de ejemplo36)
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e. Se disolvio 2-acetil-6-metilpiperidina 6 (10.0 g, 99%, 73.2 mmol) en etanol absoluto (100 mL), se agrego 4- Fluorofenilhidrazna (25.1 g, 95%, 147 mmol) y la solucion se sometio a reflujo durante 30 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente El precipitado obtenido se recogio por filtracion, se lavo con etanol frlo. El residuo se redisolvio en solucion saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad bajo presion reducida. El solido blancuzco se identifico como compuesto 7 en un rendimiento de 92.5 % (16.5 g, 67.8 mmol) y se utilizo sin purificacion adicional.
f. La hidrazona 7 (16.5 g, 67.5 mmol) se mezclo con acido polifosforico (42.0 g, 99%, 424 mmol) en un vaso de paredes gruesas y se calento a 110°C durante 1,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se basifico con NaOH al 10% y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel usando hexano:diclorometano 3:2 como sistema eluyente para producir en un solido incoloro identificado como compuesto 8 (5.62 g, 95%, 24.8 mmol, 37%).
g. El compuesto 8 (1.59 g, 95%, 6.68 mmol) se disolvio en metanol absoluto (25 mL), se agregaron 0.2 ml de acido acetico y 10% de Pd/C. La mezcla se hidrogeno en un autoclave bajo H2 (76 atm) at 50° for 12 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel (hexano:diclorometano 1:1) seguido por cristalizacion a partir de etil eter. El compuesto 9 se obtuvo como un solido incoloro (0.77 g, 3.31 mmol, 50%).
h. A la solucion del compuesto 9 (105 mg, 0.45 mmol) en diclorometano (4 mL), se agrego 4-Fluorobenzaldehido (71 mg, 95%, 0.54 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 15 min. A esta solucion se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1.42 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 12 h. a 50°C. Adicionalmente se agrego 1.2 eq de aldehido y 2 eq de NaBH(OAc)3 y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y luego se agito durante 3 dias a 50°C. Se anadio agua a la reaccion y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo
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presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea usando diclorometano:metanol como sistema eluyente con gradiente de metanol de 0% a 0.5%. El compuesto final 10 se obtuvo como un solido incoloro (72 mg, 0.21 mmol, 47%).
De acuerdo con este procedimiento, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo, como se muestra en la Tabla 1, empezando con 2-acetil-5-metilpiridina, 2-acetil-4-metilpiperidina y 2-acetil-3-metilpiridina: Ejemplos 26-41, 45, 46, 61, 62, 64, 68, 74, 76, 79-81,83,87.
6-Cloro-2-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Compuesto de ejemplo128)
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i. 5-Cloro-2,3-diaminopiridina (300 mg, 98%, 2.05 mmol) y acido 1-tert. Butoxicarbonilpiperidin-2-carboxllico (540 mg, 2.36 mmol) se disolvieron en acido polifosforico (1.5 mL) y se agitaron 18 h a 160°C. La mezcla se vertio sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo/butanol dos veces. La capa organica combinada se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se identifico como compuesto 11 y se utilizo sin purificacion adicional (462 mg, 1.95 mmol, 95%).
j. A la solucion del compuesto 11 (100 mg, 0.42 mmol) en N,N-Dimetilformamida (2 mL), se agrego carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmol) y cloruro de 3,4-Dimetilbencllico (95 mg, 70% de pureza, 0.43 mmol) a temperatura ambiente y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadieron agua y acetato de etilo a la reaccion y la capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea (diclorometano: metanol). El compuesto final 12 se obtuvo como un solido incoloro (85.0 mg, 0.24 mmol, 57%).
k. El compuesto 12 (50 mg) se disolvio en etanol (5 mL) y se separo por HPLC quiral usando una columna Chiralpak AD- de 5x50cm con material de 20 pm con una tasa de flujo de 120mL/min con el solvente n-heptano/etanol 70/30 en los enantiomeros (Vease Ejemplos 140, 141 en la Tabla 1). Se obtuvieron 18.1 mg de 13a y 19,3 mg de 13b. De acuerdo con este procedimiento, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo, como se muestra en la Tabla 1, tambien usando 2,3-Diaminopirazina: Ejemplos 128, 130, 133, 134, 144.
Slntesis de 6-Cloro-5-metil-2-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol (Compuesto de ejemplo106)
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l. 4-Cloro-5-metilbenceno-1,2-diamina (2.00 g, 95%, 12.1 mmol) y acido 1-tert.Butoxicarbonilpiperidin-2-carboxllico (2.78 g, 12.1 mmol) se disolvieron en acido polifosforico (11.9 g, 121 mmol) y se agitaron 12 h a 170°C. La mezcla se vertio sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo/butanol dos veces. La capa organica combinada se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se identifico como compuesto 14 y se utilizo sin purification adicional (2.00 g, 8.01 mmol, 66%).
m. A la solution del compuesto 14 (350 mg, 1.40 mmol) en N,N-Dimetilformamida (4 mL), se agregaron carbonato de potasio (193 mg, 1.40 mmol) y cloruro de 3-metilbencllico (197 mg, 1.40 mmol) a temperatura ambiente y la agitation se continuo a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadieron agua y acetato de etilo a la reaction y la capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea (diclorometano: metanol). El compuesto final 15 se obtuvo como un solido incoloro (208 mg, 0.59 mmol, 42%).
De acuerdo con el procedimiento k., las mezclas racemicas pueden separarse en enantiomeros. De acuerdo con este procedimiento, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo, como se muestra en la Tabla 1: Ejemplos 47, 49, 51, 88-106, 113-123, 126-131, 135, 142.
Slntesis de 2-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-2-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Compuesto de ejemplo144)
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n. 3-Yodo2-aminopiridina (1.00 g, 99%, 4.54 mmol), cloruro de litio (289 mg, 6.81 mmol) y carbonato de sodio (1.93 g, 18.2 mmol) se secaron 1 h en un horno de vaclo a 100°C. El recipiente de reaccion fue rebosado con argon y se enfrio hasta temperatura ambiente. A la mezcla N,N-dimetilformamida seca desgasificada (25 mL), se agregaron 2- etinilpiridina (563 mg, 5.45 mmol) y el catalizador Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (371 mg, 0.54 mmol) y se continuo la agitacion durante 18 h a 100°C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se agrego agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el
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solvente se evaporo hasta sequedad in vacuo. El residuo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel usando un gradiente de ciclohexano:acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo como sistema eluyente para producir en un solido incoloro identificado como compuesto 16 (555 mg, 2.85 mmol, 63%).
o. El compuesto 16 (545 mg, 2.79 mmol) se disolvio en THF seco (25 mL) y se agrego hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 366 mg, 9.20 mmol, se lavo dos veces con hexano seco) en porciones pequenas durante 5 min. La mezcla se agito durante 2 d a 80°C) en un recipiente sellado. La mezcla se vertio sobre hielo y se extrajo 3 veces con acetato de etilo, Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel usando un gradiente de ciclohexano:acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo como sistema eluyente para producir en un solido incoloro identificado como compuesto 17 (311 mg, 1.59 mmol, 57%).
p. El compuesto 17 (311 mg, 1.59 mmol) se disolvio en metanol absoluto/acido acetico (10 mL, 1:1) y se agregaron 10% de Pd/C (0.30 g). La mezcla se hidrogeno en un autoclave bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente. Despues de 18 h de agitacion se agrego adicionalmente 1g de Pd/C y la mezcla se hidrogeno durante 40 h adicionales a temperatura ambiente. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celita y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografla instantanea sobre silica gel (diclorometano:metanol). El compuesto 18 se obtuvo como un solido incoloro (92.1 mg, 0.46 mmol, 29%).
q. A la solucion del compuesto 18 (46.0 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL), se agregaron carbonato de potasio (31.6 mg, 0.23 mmol) y bromuro de 4-Fluorobencilo (43.5 mg, 0.23 mmol) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion a 80°C durante 15 h. Se anadieron agua y acetato de etilo a la reaccion y la capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea (diclorometano:metanol). El compuesto final 19 se obtuvo como un solido incoloro (21.8 mg, 0.07 mmol, 31%).
Slntesis de 2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-4-isopropil-piperazin-2-il]-1H-benzoimidazol (Compuesto de ejemplo 53)
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r. Al 2-(4-Isopropil-piperazin-2-il)-1H-benzoimidazol disponible comercialmente (14.7 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL), se agrego carbonato de potasio (9 mg, 0.06 mmol) y cloruro de 3,4-dimetilbencilo (13.9 mg, 70%, 0.06 mmol) a temperatura ambiente y la agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadieron agua y acetato de etilo a la reaccion y la capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto puro se aislo por cromatografla instantanea (acetato de etilo:metanol). El compuesto final 20 se obtuvo como un solido incoloro (7.8 mg, 0.02 mmol, 36%).
De acuerdo con este procedimiento, tambien se puede hacer reaccionar la 2-benzofuran-2-il-piperidina comercialmente disponible en los compuestos de Ejemplo 48 y 50, y 2-piperidin-2-il-benzotiazol en el compuesto de Ejemplo 52.
Actividad Biologica
1. Ensayo de enzimas bioqulmicas para la Actividad de LPA
El ensayo detecta el calcio intracelular que es generado por las celulas tras la activacion del receptor de LPA2 por su ligando LPA. Esta movilizacion transiente de calcio puede monitorizarse utilizando un kit de deteccion de calcio comercial (por ejemplo, de Molecular Devices). El componente principal de este kit es un colorante, que se convierte en fluorescente cuando esta presente calcio- una senal de fluorescencia transiente despues de la adicion de un ligando a un pozo de ensayo son el resultado. Los lectores como el FLIPR (Molecular Devices) se pueden utilizar para monitorizar tales senales transientes de "Ca-flux".
Las senales se calculan de acuerdo con el pico maximo menos la llnea de base.
Los compuestos que son antagonistas de LPA conducen a una menor movilizacion de calcio intracelular y, por tanto, a una senal inferior. El ensayo se realiza en microplacas (384 pozos por placa).
Reactivos
Llnea celular Medio de McCoy DMEM
Penicilina/Estreptomicina
FCS
Geniticin
PBS
HEPES
HyQ-Tasa
5
Cultivo celular
U2OS, LPA2R de expresion recombinante
Invitrogen # 26600-021
Gibco #41965
Gibco #15140
PAA#A15-043
Invitrogen #10131-027
Gibco
Gibco #15630-056 HyClone #SV30030.01
Ensayo
10 x HBSS 1M HEPES NaCl KCl
MgSO4 x 7H2O CaCl2 x 2H2O D(+)-Glucosa x 1H2O BSA, libre de acido graso
ligand (LPA), 1-Oleoil-2-Hidroxi-sn-Glicero-3-Fosfato; Avanti #857130P probenecid, soluble en agua solucion de deteccion (colorante de calcio) micro plata 384 blck, cl.bottom
Gibco #14065 Merck #1.10110 Merck #1.06404 Merck #1.04936 Merck #1.05886 Merck #1.02382 Merck #1.04074 Roche #10 77 58 35 001 Invitrogen #P36400
Kit en volumen (Molecular Devices #R8141) Falcon # 353692
Cultivo celular /propagacion
Medio Medio de McCoy, 10% de FCS, 1mg/ml Geniticin
Condiciones de cultivo 37°C, 5% CO2 en matraces T75
Recoleccion Lavar con PBS
Desprender con 1 mL de HyQ-Tas por matraz Incubar 5 min
ademas de 10 mL de medio centrifugacion
resuspender con 10 mL de medio de cultivo
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Protocolo de ensayo LPA2R-calciumflux
El ensayo se ejecuta de acuerdo con el siguiente procedimiento:
50 uL Sembrar celulas (10000 celulas/pozo en regulador
DMEM)
Incubar 24h a 37°C, 10% de CO2 aspirar medio
50 uL agregar colorante de calcio 1 x regulador
HBSS/HEPES
incubar 1 h a 37°C ("cargar") equilibrar 10 min a temperatura ambiente 5 uL Agregar compuestos en regulador HEPES Agitar 10 seg. a 1000 rpm Incubar 15 min a temperatura ambiente 20 uL Agregar LPA (en el FLIPR Tetra) en regulador Krebs /BSA & medir
Las celulas se siembran en regulador DMEM (DMEM, 10% de FCS, HEPES 10 mM, 1% de Pen/Estrep).
La carga del colorante se realiza en regulador HBSS/HEPES (100 mL 10x HBSS + 20 mL de HEPES 1M + 880 mL de agua, pH 7.4)
5 El LPA se agrega en regulador Krebs/BSA (NaCl 120 mM, KCI 5 mM, MgSO4 0,62 mM, CaCl2 1,8 mM, HEPES 10 mM, D(+)-Glucosa, 0.2% BSA, pH 7.4).
Los compuestos se prediluyen en regulador HEPES (20 mM, pH 7,4), con lo cual el contenido final en DMSO en el ensayo se mantiene al 1%. Los compuestos se prediluyen con el fin de generar series de respuesta a la dosis sobre las microplacas. La serie de respuesta a la dosis consta de 10 concentraciones para cada compuesto de 30 uM final 10 a 1 nM final. De todos los pozos compuestos, las senales resultantes se refieren a pozos de control (situados en cada placa ademas de los pozos compuestos) en terminos de % de actividad.
(lecturacompjeao - lectura en bianco)
% de actividad = ___________________________ * 100
(lecturacompfefc- lectura en bianco)
A partir de estos valores de actividad en % junto con las correspondientes concentraciones de compuesto-se ajustan los valores de IC50 para cada compuesto usando programas de ajuste estandar tales como Prism Graphpad. Aqul 15 se utiliza el metodo "log (inhibidor) vs. respuesta- pendiente variable".
Ajustes del lector (FLIPR Tetra)
Longitud de ExcW: 470_495
Longitud de Em.W: 515_575

Gain: 50

Tiempo de Exp.: 0,4

Exc.Intensity: 80
Lectura con TF

Intervalo de primera lectura: 1,00 s

Numero de primeras lecturas: 240

Leer antes de dispensar: 10
Segundo intervalo de lectura: 1,00 s

Numero de segundas lecturas: 0

Guardar imagenes: No
20 Para evaluar el potencial inhibidor de los compuestos sobre LPA2R, se determinaron valores de IC50, como se muestra en la Tabla 1 a continuacion, por lo que se utiliza la siguiente clasificacion:
IC50 < 0.5 ijM
"++++"
0.5 jM < IC50 ^ 5 jM
"+++"
5 jM < IC50 < 15 jM
"++"
IC50 > 15 jM
"+"
Tabla 1
Compuesto de Ejemplo4
Estructura qulmica MW [g/mol] [M+1] + HPLC Rt|mm] IC50 [pm] Nombre qulmico RMN
1
320,43 321 3,493 + + + 2-[1-(4- Methoxybencil)- piperidin-2-il]-1H-, indol
2
OJCX o 304,43 305 3,733 ++++ 2-[1-(3- Metilbencil)- piperidin-2-il]-1 H- indol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.07 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7, 1H), 7.36 (d, J = 7.7, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.4, 1H), 3.61 (d, J = 13.3, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.64-1.29 (m, 3H).
3
rxX^ o 308,40 309 3,513 + + + + 2-[1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-1H- indol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.10 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.58 (d, J = 13, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.66-1.28 (m, 3H)
4
r 320,43 321 3,523 + + + + 2-[1-(3-Metoxi- bencil)-piperidin-2- il]- 1 H-indol
5
o 318,46 319 3,973 + + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
6
cxo o 290,41 291 3,393 + + + 2-(1-Benzil- piperidin-2-il)-1H- indol
7
cup- \ F Hr/S o 326,39 327 3,403 + + + 2-[1-(2,3- Difluorobencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
8
H f/S 343,47 344 3,863 + + + 3-[2-(1 H-I ndol-2-il)- piperidin-1 -ilmetil]- 1 -metil-1 H-indol
9
V QJQ3 O 371,53 373 3,943 + + + 3-[2-(1 H-I ndol-2-il)- piperidin-1 -ilmetil]- 1 -isopropil-1 H- indol
10
Ht/S o 293,41 294 2,853 + + 2-[1 -(1 -Metil-1 H- pirrol-2-ilmetil)- piperidin-2-il]-1H- indol
13
Cx^Cf h/S 304,43 305 3,743 + + + + 2-[1-(4-Metil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H-indol
14
v) 322,42 323 3,823 + + + 5-Fluoro-2-[1-(3- metil- bencil)- piperidin-2-il]-1 H- indol
15
Hi/S o 336,45 337 4,073 + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)- piperidin-2-il]-5- Fluoro-1 H-indol
16
co~o 4-b 358,40 359 3,913 + + 2-[1-(2-Trifluorom etil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
17
^n—- ",b Vs, F 358,40 359 4,053 + + 2-[1-(3-Trifluorom etil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
18
358,40 359 4,083 + + + 2-[1-(4-Trifluorom etil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
19
(XhO 315,42 316 3,343 + + 4-[2-(1 H-Indol-2- il)-piperidin-1- ilmetil]-benzonitrilo
20
318,46 319 4,003 + + + 7-Metil-2-[1-(3- metil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
21
yy 340,41 341 3,933 + + 5,7-Difluoro-2-[1- (3- metil-bencil)- piperidin-2-il]-1 H- indol
22
\J 340,41 341 3,913 + + 5,7-Difluoro-2-[1- (4-metil-bencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
23
\_) 354,44 355 4,183 + + + 2-[1-(3,4-Di metil- bencil)-piperidin-2- il]- 5,7-difluoro-1 H-indol
24
F F ( a) 354,44 355 4,113 + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)- piperidin-2-il]-4,7- difluoro-1 H- indol
25
CQO k. o > 362,47 363 3,733 + + + Etil ester de acido 4-[2-(1 H-I ndol-2-il)- piperidin-1- ilmetil]- benzoico
26
"~b 320,43 321 3,173 + + + 2-[2-(1 H-I ndol-2-il)- 6-metil-piperidin-1- ilmetil]-fenol
27
H 332,49 333 3,673 + + + + 2-[-(3,4- Dimetilbencil)-6- metil-piperidin-2-il]- 1 H-indol
28
'0'vId 352,45 353 3,943 + + + 5-Fluoro-2-[1-(2- metoxi-bencil)-6- metil-piperidi n-2-il]- 1H- indol
29
338,42 339 3,163 + + + 2-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)-6-metil- piperidin-1- ilmetil]- fenol
30
336,45 337 3,523 + + + + 5-Fluoro-2-[6- metil- 1-(3- metilbencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
31
'" b^: 367,42 368 3,093 + + + 5-Fluoro-2-[6- metil- 1 -(3-nitro- bencil)-piperidin-2- il]- 1 H-indol
32
347,43 348 2,983 + + + 4-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)-6-metil- piperidin-1- ilmetil]- benzonitrilo
33
n>g 0^' "o 400,52 402 2,713 + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- metanosulfonil- bencil)- 6-metil- piperidin-2-il]- 1H- indol
34
o <. 366,48 367 3,673 + + + 2-[1-(4-Ethoxy- bencil)-6- metil- piperidin-2-il]-5- fluoro-1 H-indol
35
o > 394,49 395 3,403 + + + Etil ester de acido 4-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)-6-metil- piperidin-1- ilmetil]- benzoico
36
F 340,41 341 3,733 + + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- fluoro- bencil)-6- metil- piperidin-2- il]-1 H-indol
37
''0X5 V 358,40 359 3,333 + + + 2-[1-(2,4-Difluoro- bencil)-6-metil- piperidin-2-il]-5- fluoro- 1 H-indol
38
326,41 327 3,383 + + + + 5-Fluoro-2-(6- metil- 1 -(5-metil- furan-2- ilmetil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
39
Cl 356,87 358 3,993 +++ 2-[1-(4- Clorobencil)-6- metil-piperidin-2-il]- 5- fluoro-1H-indol
40
—0 352,45 353 3,323 + + + + 5-Fluoro-2-[1-(3- metoxibencil)-6- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
41
323,41 324 2,343 + + + 5-Fluoro-2-(6- metil-1- piridin-3- ilmetil- piperidi n-2- il)-1 H-indol
42
F N 351,40 352 3,493 + + 4-[2-(4,7-Difluoro- 1H- indol-2-il)- piperidin-1- ilmetil]- benzonitrilo
44 *
F F 236,26 237 2,253 + + + 4,7-Difluoro-2- piperidin-2-il-1H- indol
* 45
■°rc 232,30 233 2,293 + + + 5-Fluoro-2-(6- metil- piperidin-2- il)-1 H-indol 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 10.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.2, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 6.5, 1.5, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.36.1.23 (m, 1H), 0.73 (d, J = 4.5, 3H).
46
H 336,45 337 3,573 + + + 5-Fluoro-2-[6- metil- 1 -(4-metil- bencil)-piperidin-2- il]- 1 H-indol
47
'XXK) 'h 339,41 340 2,671 1,572 + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- metoxibencil)- piperidin-2-il]-1H- benzoimidazol
48
(X 321.42 322 2,851 1,672 + + + 2-Benzofura n-2-il- 1-(4- metoxibencil)- piperidina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.57 (dd, J = 10.2, 8.5, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5, 2H), 6.85-6.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.0, 1H), 3.53 (t, J = 6.0, 1H), 3.05 (d, J = 13.3, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.62-1.31 (m, 3H).
49
’'OXO h F 327,38 328 2,691 1,572 + + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- fluoro- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO, TFA intercambiado) 5 7.69 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.19- 7.11 (m, 3H), 4.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47- 3.36 (m, 1H), 3.20- 3.08 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H).
50
CEVO 319,45 320 3,121 1,762 + + + 2-Benzofuran-2-il- 1 -(3,4-di metil- bencil)-piperidina
51
’XXK) 337,44 338 2,991 1,662 + + + + 2-[1-(3,4-Di metil- bencil)-piperidin-2- il]-5-fl uoro-1 H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO, TFA intercambiado) 5 7.74 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 4.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46-4.19 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.303.17 (m, 1H), 2.372.25 (m, 1H), 2.251.99 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 1H).
52
ock> 336,50 338 3,551 2.012 + + 2-[1-(3,4-Di metil- bencil)-piperidin-2- il]-benzotiazol
54
Ci c,-\D H ( JOXD 377,29 378 3,803 + + + 2-[1-(2,3-Dicloro- bencil)-piperidin-2- il]-5- fluoro-1H- indol
55
/ 0 368,45 369 3,593 + + + 2-[1-(3,5-Dimetoxi -bencil)-piperidin- 2-il]-5- fluoro-1H- indol
56
. P „€0-0 309,39 310 2,883 + + + 5-Fluoro-2-(1- piridin-2- ilmetil- piperidin-2-il)- 1H- indol
57
Br .P 387,29 388 3,733 + + + 2-[1-(3- Bromobencil)- piperidin-2-il]-5- Fluoro-1 H-indol
58
387,29 388 3,793 + + + 2-[1-(4-Bromo- bencil)-piperidin-2- il]-5- fluoro-1H- indol
59
a ^rV\ jcy 377,29 378 3,863 + + 2-[1-(2,4-Dicloro- bencil)-piperidin-2- il]-5- fluoro-1H- indol
60
C! . p* XO-O 377,29 378 3,963 + + 2-[1-(3,4-Dicloro- bencil)-piperidin-2- il]-5- fluoro-1H- indol
61
H XXH> h F 340,41 341 3,633 + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- fluoro- bencil)-5- metil- piperidin-2- il]-1 H-indol
62
352,45 353 3,653 + + 5-Fluoro-2-[1-(3- metoxibencil)-5- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
63
TXX> "bo H 347,43 348 3,463 + + + 5-Fluoro-2-[1-(1H- indol-3-ilmetil)- piperidin-2-il]-1H- indol
64
0— P 352,45 353 3,663 + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- metoxibencil)-4- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
65
"tXX) 1 375,49 376 3,943 + + + 3-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)- piperidin-1- ilmetil]- 1,5-dimetil- 1H- indol
66
TJX) bD- J 375,49 376 3,903 + + + 3-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)- piperidin-1 -ilmetil]- 1,6-dimetil-1H- indol
67
H o>o h Br 369,30 370 3,633 + + + 2-[1-(4- Bromobencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
68
0— 334,46 335 3,563 + + + 2-[1-(4-Metoxi- bencil)- 4-metil- piperidin-2-il]- 1H- indol
69
H 336,45 337 3,893 + + + 2-[1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-4,6- dimetil-1 H-indol
70
.XT^ 322,42 323 3,573 + + + 2-[1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-5- metil-1H-indol
71
334,46 335 3,633 + + + 2-[1-(3- Methoxybencil)- piperidin-2-il]-5- metil-1H-indol
72
"OO 340,41 341 3,863 + + + + 5-Fluoro-2-{1-[1- (4-fluoro- Phenil)- etil]-piperidin-2-il}- 1 H-indol
73
354,88 356 3,913 + + + + 5-Cloro-2-[1-(4- metoxi-bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
74
/ O 368,91 370 4,003 + + + 5-Cloro-2-[1-(3- metoxibencil)-4- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
75
f'o5o F 340,41 341 3,863 + + + + 5-Fluoro-2-[1-(4- fluoro- bencil)- piperidin-2-il]-3- metil-1H-indol
76 *
374,53 376 3,813 + + 2-[1-(4-Metoxi- bencil)- 3-metil- piperidin-2-il]- 3,6,7,8-tetrahidro- ciclopenta [e]indol
79
332,49 333 4,053 + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)-4- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
81
322,42 323 3,663 + + + 2-[1-(4- Fluorobencil)-3- metil-piperidin-2-il]- 1H- indol
82
1 0 \ 350,46 351 3,063 + + + + 5-Metoxi-2-[1-(3- metoxi-bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
83
362,51 364 3,743 + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)-4- metil-piperidin-2-il]- 5- metoxi-1H-indol
84
h- h xxx> 336,45 337 4,003 + + + + 2-[1-(3,5- Dimetilbencil)- piperidin-2-il]-5- fluoro-1 H-indol
85
rv'"L N HN^'l 343,47 344 3,473 + + + + 2-[1-(2-Etil-tiazol- 4-ilmetil)-piperidin- 2-il]- 5-fluoro-1H- indol
86
\> 333,41 334 3,053 + + + 3-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)- piperidin-1 -ilmetil]- benzonitrilo
87
350,48 351 3,953 + + + + 2-[1-(3,4- Dimetilbencil)-4- metil-piperidin-2-il]- 5- fluoro-1H-indol
88
q- 353,89 355 3,201 + + + + 6-Cloro-2-[1-(3,4- dimetilbencil)- piperidin-2-il]-1H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.18 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 3H), 4.62 (d, J = 9.1, 1H), 4.21 (d, J = 13.2, 2H), 3.42-3-02 (m, 2H), 2.28-2.06
89
jxk> " , 393,84 395 3,491 + + + 6-Cloro-2-[1-(3- trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H- benzoimidazol
90
jCXK) q7 407,86 409 3.471 + + + 6-Cloro-2-[1-(4- metil-3- trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H- benzoimidazol
91
u H / b- 339,87 341 2,851 + + + + 6-Cloro-2-[1-(3- metilbencil)- piperidin-2-il]-1H- benzoimidazol 'H RMN (500 MHz, DMSO, TFA intercambiado) 5 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.27-2.07 (m, 6H), 1.84 (d, J = 29.1 Hz, 3H), 1.64-1.53 (m, 1H).
92
& H / 438,29 439 3,601 1,882 + + + 6-Bromo-2-[1-(3- trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H- benzoimidazol 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 7.88 (d, J = 1.7, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7, 1H), 7.73 (d, J=7.9, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 4.71 (s. 1H), 4.39 (d, J = 13.0, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.18-208 (m, 1H), 1.921.78 (m, 3H), 1.63 (s, 1H).
93
w H / 452,32 453 3,631 1,972 + + + 6-Bromo-2-[1-(4- metil-3- trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H- benzoimidazol
94
^N—^ ^ H / 480,49 481 3,891 2,132 + + 6-Bromo-2-[1- (5,5,8,8- tetrametil- 5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2- ilmetil)- piperidin-2-il]-1 H- benzoimidazol
95
jGcv-O h / o- 384,32 385 3,071 1,732 + + + + 6-Bromo-2-[1-(3- Metil-bencil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol
96
Or 398, 35 399 3,151 1,752 + + + + 6-Bromo-2-[1-(3,4- dimetil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol
97
°xx>-o % 450,07 451 4,051 + + + 5-Cloro-7-metil-2- [1-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2- ilmetil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol
98
b-t. 407,86 409 2,042 + + + 5-Cloro-7-metil-2- [1 -(3-trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1 H- benzoimidazol
99
/—\ wb- 353,89 355 3,151 1,772 + + + 5-Cloro-7-metil-2- [1 -(3-metil- bencil)- piperidin-2-il]-1 H- benzoimidazol
100
90-0 333,48 334 3,041 1,802 + + + + 2-[1-(3,4-Di metil- bencil)-piperidin-2- il]-7- metil-1H- benzoimidazol
101
■'CO-O b> 323,41 324 2,431 1,482 +++ 5-Fluoro-2-[1-(1- feniletil)-piperidin- 2-il]-1 H- benzoimidazol
102
’XXK) b 309,39 310 2,371 1,482 + + + 2-(1-Benzil- piperidin-2-il)-5- fluoro-1H- benzoimidazol
103
' b- 351,47 352 2,911 1,682 + + + 2-[1-(3,40- Dimetilbencil)- piperidin-2-il]-5- fluoro-1-metil- 1H- benzoimidazol
104
XxX> d 323,41 324 2,641 + + + 5-Fluoro-2-(1- fenetil- piperidin-2- il)-1 H-azol
105
"OX) b- 367,92 369 3,251 1,852 + + + 5-Cloro-2-[1-(3,4- dimetilbencil)- piperidin-2-il]-7- metil-1 H- benzoimidazol
106
353,89 355 3,091 1,812 + + + + 6-Cloro-5-metil-2- [1 -(3-metil- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.46 (s, 1H), 7.64-7.38 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.10-706 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.4, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.00 (d, J = 13.3, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (td, J = 11.3, 2.6, 1H), 1.87-1.74 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H).
107
imagen11
338,42
339
3,73
1,78
5-Fluoro-2-[1-(4- metoxi- bencil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
NMR (400 MHz DMSO) 5 11.38 (s 1H), 7.52-7.44 (m 1H), 7.40 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.076.91 (m, 3H)
6.77(s.1H), 4.47-
4.35(s, 1H), 4.00 (s
2H), 3.75(s,
3.12-2.98 (m, 2.13 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.50 (m, 3H).
3H) 1H) 1.93 1.78
108
imagen12
322,42
323
3,84
1,832
5-Fluoro-2-[1-(4- metil- benzil)- piperidin-2-il]- 1H- indol
H RMN (500 MHz DMSO, TFA salt) 5 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.50-7.46 (s 1H), 7.39 (d, J = 8.1 1H), 7.18 (t, J = 12.8, 5H), 7.03 (s 1H), 6.78 (s, 1H) 4.44 (s, 1H), 4.01 (s 2H), 3.06 (d, J = 8.4 2H), 2.30 (s, 4H) 2.14 (s, 2H), 1.86 (d J = 11.5, 2H), 1.66 (d, J = 58.5, 3H).
109
imagen13
3,731
338,42
339
1,77
5-Fluoro-2-[1-(3-
metoxibencil)-
piperidin-2-il]-1H-
indol
H RMN (500 MHz DMSO, TFA salt) 5 11.41 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.52-7.28
(m, 3H), 7.08-6.94 (s, 2H), 6.86 (d, J = 7.4, 1H), 6.83-6.75 (d, J = 16.8, 2H) 4.47 (s, 1H), 4.04 (s 2H), 3.72 (s, 3H) 3.10 (s, 1H), 2.15 (s 2H), 1.86 (s, 2H) 1.73 (s, 1H), 1.61 (s 1H).
110
imagen14
362,45
363
3,811
1,782
3-[2-(5-Fluoro-1 H- indol-2-il)- piperidin-1- ilmetil]- 1-metil-1H- indazol
H RMN (400 MHz DMSO) 5 11.33 (s 1H), 10.15 (s, 1H) 7.69 (d, J = 8.6, 1H) 7.57-7.38 (m, 4H) 7.18 (t, J = 7.5, 1H) 7.05 (t, J = 9.1, 1H) 6.83 (s, 1H), 4.58 (s 1H), 4.50-4.28 (s
2H), 4.08 (s, 3H) 2.15 (s, 2H), 1.921.52 (m, 5H).
++++
++++
++++
++++
111 *
H / F 340,41 341 3,891 1,902 + + + 5-Fluoro-2-{1-[2- (4-fluoro- fenil)- etil]-piperidin-2- il}- 1 H-indol 'H RMN (500 MHz, DMSO, TFA ntercambiado) 5 7.40 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H).
112
'XXVO H ( F F 344,38 345 3,761 1,782 + + + + 2-[1-(2,4-Difluoro- bencil)-piperidin-2- il]-5- fluoro-1H- indol ’H RMN (500 MHz, DMSO, TFA ntercambiado) 5 7.49 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 4H).
113
450,07 451 4.051 2,272 + + + 6-Cloro-5-metil-2- [1-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2- ilmetil)- piperidin-2-il]- 1H- benzoimidazol
114
U H / q- 367,92 369 3,281 1,892 + + + + 6-Cloro-2-[1-(3,4- dimetil-bencil)- piperidin-2-il]-5- metil-1H- benzoimidazol
115
f H ( <M 438,47 439 2,611 1,542 + + + Amida de acido 2- [1-(3-Trifluorom etil-bencil)- piperidin-2-il]- 3H- benzoimidazol-5- sulfonico
116
■v4XX?~0 II H / ■ h- 398, 53 400 2,321 1,442 + + + + Amida de acido 2-[1-(3,4-Dimetil- bencil)-piperidin- 2-il]- 3H- benzoimidazol-5- sulfonico
117
\_/ r h < 452, 50 453 2,851 1,602 + + + Amida de acido 2-[1-(4-Metil-3- trifluorometil- bencil)-piperidin- 2-il]- 3H- benzoimidazol-5- sulfonico
118
^CC 480, 67 482 3,361 1,892 + + + Amida de acido 2-[1-(5,5,8,8- Tetrameth il- 5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2- ilmetil)-piperidin- 2-il]- 3H- benzoimidazol-5- sulfonico
119
’TXi-O k- 337, 44 338 3,601 1,752 + + + + 2-[(R)-1-(3,4- Dimetil- bencil)- piperidin-2-il]- 5- fluoro-1 H- benzoimidazol 1h rmn (400 MHz, DMSO, TFA intercambiado) ™ 7.73 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.24-7.15 (m, 1 H), 7.15-7.06 (m, 3H), 4.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.464.18 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.28-3.17 (m, 1 H), 2.37-2.25 (m, 1 H), 2.25-2.00 (m, 1 H), 2.19 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 1H).
120
XCHD 'k 344,82 346 2,931 1,522 + + + + 6-Cloro-2-[1-(4- fluoro- bencil)- piperidin-2-il]- 3H- imidazo[4, 5- b]piridina 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13. 10 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.1, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.5, 1H), 3.14 (d, J = 13.6, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.06 (td, J = 11.3, 2.8, 1H), 1.891.74 (m, 3H), 1.671.58 (m, 1H), 1.571.46 (m, 1H), 1.441.29 (m, 1H).
121
Trvo H ^ s 344,46 345 2,531 1,562 + + + + 2-[1-(2-Etil-tiazol- 4- ilmetil)-piperidin- 2-il]- 5-fluoro-1H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.68 (dd, J = 8.9, 4.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.4, 1H), 7.207.13 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.33 (q, J = 14.0, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.97 (q, J = 7.5, 2H), 2.28-2.00 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.28 (t, J = 7.5, 3H).
122
xo-o - k Ci 350,85 352 2,451 1,492 + + + 2-[1-(2-Cloro- tiazol-4- ilmetil)- piperidin-2-il]- 5- fluoro-1H- benzoimidazol
123
xoo H k N. L 330,43 331 2,271 1,442 + + + 5-Fluoro-2-[1-(2- metil- tiazol-4- ilmetil)-piperidin-2- il]- 1H- benzoimidazol
124
P 308,40 309 3,601 1,712 + + + 2-[(S)-1-(4-Fluoro- bencil)-piperidin-2- il]- 1 H-indol
125
U. 308,40 309 3,651 1,722 + + + + 2-[(R)-1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-1H- indol 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.09 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.60 (d, J = 13, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1 H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.66-1.28 (m, 3H).
126
fg---/ ' b* V=/ F F 407,86 409 3,651 2,022 + + + + 6-Cloro-5-metil-2- [1-(3-trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]- 1H- benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.46 (d, J = 17.6, 1H), 7.647.36 (m, 6H), 3.633.58 (m, 1 H), 3.553.48 (m, 1H), 3.22 (d, J = 13.9, 1H), 2.85 (d, J = 11.6, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (td, J = 11.3, 2.7, 1H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H).
127
XO-O hp. 421,89 423 3,711 2,032 + + + 6-Cloro-5-metil-2- [1-(4-metil-3- trifluorometil- bencil)-piperidin-2- il]-1H- benzoimidazol
128
TCH3 N H / M 354,88 356 3,281 1,832 + + + + 6-Cloro-2-[1-(3,4- dimetil- bencil)- piperidin-2-il]- 3H- imidazo[4, 5- b]piridina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.066.96 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.18 (d, J = 5.1, 1H), 3.04 (d, J = 13.2, 1H), 2.92-2.83 (m,
129
^sJCCH^) ' b- 384,50 386 2,111 ++++ Amida de acido 2- [1-(3- Metilbencil)- piperidin-2-il]-3H- benzoimidazol- 5- sulfonico
130
F 310,37 311 2.591 1,272 + + + + 2-[1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-3H- imidazo[4,5- bipiridina 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.99, 12.62 (2xs,1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 5.8, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 7.09 (t, J = 8.9, 2H), 3.693.58 (m, 1H), 3.45 (d, J= 13.6, 2H), 3.13 (d, J = 13.6, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.05 (t, J = 10.1, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H).
131
F 327,38 328 3,281 1,722 + + + 5-Fluoro-2-[(S)-1- (4- fluoro-bencil)- piperidin-2-il]-1H- benzoimidazol
132
,'OK) H / 354,44 355 3.871 1.872 + + 5-Fluoro-2-{1-[3- (4- fluorofenil)- propil]-pipe ridin-2- il}-1 H-indol
133
? 311,36 312 1,681 1,252 + + 2-[1-(4- Fluorobencil)- piperidin-2-il]-1H- imidazo[4, 5- b]pirazina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.48 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 3H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.09 (td, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 1.941.74 (m, 3H), 1.681.47 (m, 2H), 1.471.32 (m, 1H).
134
321,43 322 2,501 1,402 + + + + 2-[1-(3,4-dimetil- bencil)-piperidin-2- il]- 1H-imidazo[4, 5- b]pirazina 'H RMN (400 MHz, DMSO, d-TFA ntercambiado) 5 8.46 (s, 2H), 7.227.17 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.9, 1H), 4.11 (d, J = 13.2, 1H), 3.43-3.12 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 8H), 2.08-1.98 (s, 1 H), 1.90-1.75 (s, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H).
135
<*- 335,42 336 3,551 1,802 + + 2-[(R)-2-(3,4- Dimetilbencil)-2- aza-biciclo[3.1 O]hex-1-il]-5- fluoro-1H- benzoimidazol
136
F p "CCbO H 326,39 327 3,651 1,772 + + + + 5-Fluoro-2-[(R)-1- (4-fluoro-bencil)- piperidin-2-il]-1 H- indol ’H RMN (500 MHz, DMSO) 5 11.22 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 10.0, 2.5, 1H), 7.10 (t, J = 8.9, 2H), 6.85 (td, J = 9.4, 2.5, 1H), 6.37 (d, J = 1.4, 1H), 3.58 (d, J = 13.4, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.5, 1H), 2.80 (d, J = 11.6, 1H), 2.001.93 (m, 1H), 1.841.74 (m, 3H), 1.641.57 (m, 1H), 1.541.44 (m, 1 H), 1.431.32 (m, 1H).
137
F c5 'YVyA 326,39 327 3,711 1,742 + + + 5-Fluoro-2-[(S)-1- (4-fluoro-bencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
138
H 336,45 337 4,051 1,882 + + + + 2-[(R)-1-(3,4- Dimetil-bencil)- piperidin-2-il]-5- fluoro-1 H-indol 'H RMN (400 MHz, DMSO, TFA ntercambiado) 5 7.71 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46-4.20 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.293.16 (m, 1H), 2.372.24 (m, 1H), 2.252.01 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 1 H).
139
336,45 337 4,051 1,872 + + + 2-[(S)-1-(3,4- Dimetil-bencil)- piperidin-2-il]-5- Fluoro-1 H-indol ’H RMN (400 MHz, DMSO, TFA exchanges) 5 7.70 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.293.12 (m, 1H), 2.372.24 (m, 1H), 2.252.01 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 1H).
140
h /—\ ■> 354,88 356 1,612 + + + + 6-Cloro-2-[(R)-1- (3,4- dimetil- bencil)-piperidin-2- il]- 3H-imidazo[4, 5- b]piridina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.2 (s, 1H). 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.066.98 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.19 (d, J = 5.1, 1H), 3.04 (d, J = 13.2, 1H) 2 94-2 83 (m
141
wo " H / q- 354,88 356 1,542 + + + 6-Cloro-2-[(S)-1- (3,4- dimetilbencil)- piperidin-2-il]-3H- imidazo[4, 5- b]piridina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.056.94 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.18 (d, J = 5.0, 1H), 3.00 (d, J = 13.1, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.101.98 (m, 1H), 1.871.73 (m, 2H), 1.601.24 (m, 3H).
142
H / (V“ 337,44 338 3,651 1,802 + + + + 2-[(S)-1-(3,4- Dimetil- bencil)- piperidin-2-il]-5- fluoro-1H- benzoimidazol 'H RMN (400 MHz, DMSO, TFA intercambiado) 5 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 3H), 4.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46-4.17 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.283.15 (m, 1H), 2.372.23 (m, 1H), 2.241.96 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H).
143
QjCF Hv * Hf/^ o 304,43 305 3.791 1.792 + + + + 2-[(R)-1-(4- Metilbencil)- piperidin-2-il]-1H- indol
143
cucr o 304,43 305 3.791 1.792 + 2-[(S)-1 -(4-Metil- bencil)-piperidin-2- il]- 1 H-indol
144
F P (XrO H 309,39 310 1,631 1,542 + + + 2-[1-(4-Fluoro- bencil)-piperidin-2- il]-1 H-pirrolo[2,3 - b]piridina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.79 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.5, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.5, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.5, 2H), 7.24 (dd, J = 9.8, 7.6, 2H), 7.177.11 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.931.83 (m, 2H), 1.801.53 (m, 3H).
(1) Metodo HPLC (no polar)
Solvente A: Agua + 0.1% de TFA Solvente B: Acetonitrilo + 0.08% de TFA Flujo: 1.5 ml/min
Gradiente: 0.0 min 20% B
5.0 min 100% B
5.5 min 100% B
6.0 min 20% B
6.5 min 20% B
Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3
(2) Metodo HPLC (polar)
Solvente A: Agua + 0.05% de acido formico Solvente B: Acetonitriolo + 0.04% de acido formico Flujo: 2,4 ml/min, Longitud de onda: 220 nm Gradiente: 0.0 min 4% B 2.8 min 100% B
3.3 min 100% B
3.4 min 4% B
Columna: Chromolith Speed ROD RP18e 50-4.6 mm
(3) HPLC/MS
Solventa A: Agua + 0.1% de TFA Solvent B: Acetonitril + 0.1% de TFA Flujo: 2 ml/min, Longitud de onda: 254 nm Gradiente: 0 min 5% B 8 min 100% B
8.1 min 10% B
Columna: Chromolith Speed ROD RP18e 50-4.6 mm
(4) Los Ejemplos numeros 11, 12, 43, 53, 77, 78, y 80 se omitieron intencionalmente *: compuesto de referencia no comprendido dentro de la invencion.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde
    R1, R1", R2, R4, R5', R5" son independientemente H, Hal, OH, CN, NO2, NH2, LA, NH(LA), N(LA)2, COO(LA), SO2(LA), O(LA), SO2NH2, SO2NH(LA), SO2N(LA)2,
    X, Y, Z son independientemente CH, C(LA), C(Hal) o N,
    Q es NR2, O o S,
    LA es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o donde uno, dos o tres atomos de H pueden ser reemplazados por Hal,
    R3 es H o LA,
    Ar es un homo- o heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 0, 1,2, 3 o 4 atomos de N, O y/o S y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de esqueleto, que pueden ser no sustituidos o, independientemente uno de otro, mono- o disustituidos por R5’, R5",
    Hal es F, Cl, Br o I,
    con la condicion de que dicho compuesto no es 3-etil-2-1 [- (fenilmetil)-2-piperidinil]-1H -indol.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, que se ajusta a la Formula (I')
    imagen2
    en donde todos los residuos tienen el significado indicado para la Formula (I).
  3. 3. El compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 o 2, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, en las que los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para Formula (I), pero en la que
    en la Subformula 1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R1, R1 son independientemente H, metilo, F, Cl, Br o SO2NH2, o en la Subformula 2 R4 es H o metilo, o en la Subformula 3 R3 es H o metilo, o en la Subformula 4
    Ar es fenilo, furilo, piridilo, tiazolilo o indazolilo, o en la Subformula 5
    R5, R5 son independientemente H, F, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o nitro, o en la Subformula 6
    R1, R1 son independientemente H, metilo, F, Cl, Br o SO2NH2,
    R3 es H o metilo,
    R4 es H o metilo,
    Ar es fenilo, furilo, piridilo, tiazolilo o indazolilo,
    R5, R5 son independientemente H, F, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o nitro, o en la Subformula 7 Q es NR2,
    R2 es H, metilo o isopropilo,
    Z es N,
    o en la Subformula 8 Q es NR2,
    R2 es H, metilo o isopropilo,
    Z es CH,
    o en la Subformula 9
    Y es CH, C(LA) o C(Hal),
    X es CH,
    o en la Subformula 10
    Y es CH, C-CH3 o C-F,
    X es N,
    o en la Subformula 11 Q es NH,
    Z es CH,
    R1' es H,
    R1” es F,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    o en la Subformula 12 Q es NH,
    Y es CH,
    o en la Subformula 13 Ar es fenilo,
    R5, R5 son independientemente H, F o metilo, o en la Subformula 14 R3 es H,
    R4 es H,
    Ar es fenilo,
    R5, R5 son independientemente H, F o metilo,
    Q es NH;
    Y es CH.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 o 2, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, en las que los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para Formula (I), pero en la que
    en la Subformula 15
    R3 es H,
    o en la Subformula 16 R4 es H,
    o en la Subformula 17 Ar es fenilo, o en la Subformula 18
    Y es CH, C(LA) o C(Hal),
    X es N,
    o en la Subformula 19
    Y es CH, C-CH3 o CF,
    X es CH.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-[1 -(2-Etil-tiazol-4-ilmetil)-pi peridin-2-il]-5-fluoro-1 H-benzoimidazol,
    2-[1 -(2-Etil-tiazol-4-ilmetil)-pi peridin-2-il]-5-fluoro-1 H-indol,
    2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina,
    amida de acido 2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-sulfonico,
    2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzoimidazol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-[(R)-1-(3,4-Dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-5-fluoro-1H-benzoimidazol, 2-[(R)-1-(3,4-Dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-5-fluoro-1 H-indol,
    2-[1-(3-Metil-bencil)-piperidin-2-il]-1 H-indol,
    amida de acido 2-[1-(3-Metil-bencil)-piperidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-sulfonico,
    2-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-2-il]-1 H-indol,
    5-Cloro-2-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol,
    2-[(R)-1-(4-Fluoro-bencil)-piperidi n-2-il]-1 H-indol,
    5-Fluoro-2-[(R)-1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-2-il]-1 H-indol,
    5-Fluoro-2-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol,
    5-Fluoro-2-[1-(4-fluoro-bencil)-6-metil-piperidin-2-il]-1 H-indol,
    5-Fluoro-2-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol,
    5-Fluoro-2-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol,
    5-Fluoro-2-[6-metil-1-(3-metil-bencil)-pi peridin-2-il]-1 H-indol, 5-Fluoro-2-[6-metil-1-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperidin-2-il]-1 H-indol,
    5- Metoxi-2-[1-(3-metoxi-bencil)-piperidin-2-il]-1H-indol,
    6- Bromo-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol, 6-Bromo-2-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol, 6-Cloro-2-[(R)-1-(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-1 H-benzoimidazol, 6-Cloro-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-2-il]-5-metil-1H-benzoimidazol, 6-Cloro-2-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol, 6-Cloro-2-[1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-5-metil-2-[1-(3-metil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol, 6-Cloro-5-metil-2-[1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-2-il]-1H-benzoimidazol,
    0 sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones
    1 a 5, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, como ingrediente activo, junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 5, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria.
  8. 8. El compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicacion 7, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cancer, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, enfermedades relacionadas con la vasculogenesis o angiogenesis, angiogenesis tumoral, retinopatla diabetica, degeneracion macular, fibrosis, pancreatitis, artritis, psoriasis.
  9. 9. Uso de un compuesto de una o mas de las Reivindicaciones 1 a 5, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria.
    5 10. Uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cancer,
    hiperplasia benigna de la piel, restenosis, enfermedades relacionadas con vasculogenesis o angiogenesis, angiogenesis tumoral, retinopatla diabetica, degeneracion macular, fibrosis, pancreatitis, artritis, psoriasis.
  10. 11. Conjunto (kit) que consiste de paquetes separados de
    a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 5, o sus 10 estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo
    mezclas de los mismos en todas las relaciones, y
    b) una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos.
  11. 12. Proceso para la fabrication de compuestos de Formula (I), en donde un compuesto de Formula (III)
    imagen3
    15 se hace reaccionar con un compuesto de Formula (II)
    imagen4
    a traves de aminacion,
    en donde R6 es un grupo saliente y R6 es H o R6 y R6 forman juntos un grupo saliente, para producir un compuesto de Formula (I).
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