JP6852199B2 - ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用 - Google Patents

７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6852199B2
JP6852199B2 JP2019571243A JP2019571243A JP6852199B2 JP 6852199 B2 JP6852199 B2 JP 6852199B2 JP 2019571243 A JP2019571243 A JP 2019571243A JP 2019571243 A JP2019571243 A JP 2019571243A JP 6852199 B2 JP6852199 B2 JP 6852199B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
substituent
unsubstituted
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019571243A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020527541A (ja
Inventor
春皓 楊
春皓 楊
凌華 蒙
凌華 蒙
▲はお▼月 向
▲はお▼月 向
京 李
京 李
希 張
希 張
祥 王
祥 王
村 譚
村 譚
茜 賀
茜 賀
健 丁
健 丁
奕 陳
奕 陳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of JP2020527541A publication Critical patent/JP2020527541A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6852199B2 publication Critical patent/JP6852199B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用に関する。
ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路は、受容体チロシンキナーゼ及びＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する主要な経路の１つであり、様々な細胞機能において重要な役割を果たしている。最近の研究では、様々なヒト腫瘍において、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路における複数の重要なノードタンパク質が、コード遺伝子に存在する変異又は増幅により過剰に活性化されることが明らかになった（Vivancodら，Nat Rev Cancer 2（2002），第489-501頁）。そのうち、細胞外シグナルと細胞応答効果を繋ぐブリッジ分子であるＰＩ３Ｋは、細胞の成長、代謝及び生存を調節する重要な因子であり、その過剰な活性化が様々なヒト腫瘍の発生と密接に関連している（Sabbahら，Curr Med Chem 18（2011），第5528-5544頁）。
ＰＩ３Ｋは、細胞内のホスファチジルイノシトールキナーゼに属し、ホスファチジルイノシトールキナーゼ活性及びセリン／スレオニンキナーゼ活性を有する。ＰＩ３Ｋスーパーファミリーは、遺伝子シリーズの相同性、基質特異性及び機能によって、主に３つのタイプ、すなわち、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩに分類される（Engelmanら，NatRev Genet 7（2006），第606-619頁）。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、今まで最も広く研究されているタイプであり、さらに、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγの４つのサブクラスに分類され得る。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットと８５ｋＤａの調節サブユニットからなるヘテロ二量体酵素である。これらの４つのサブクラスは、調節サブユニット及び活性化メカニズムの相違により、クラスＩＡ、クラスＩＢの２つのタイプに分類され得る。そのうち、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδは、クラスＩＡに属し、受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫｓ）によって活性化される一方、ＰＩ３Ｋγは、クラスＩＢに属し、Ｇ−タンパク質共役受容体によって活性化される。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate、ＰＩＰ２）の３位をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate、ＰＩＰ３）を生成することができる。ＰＩＰ３は、重要なセカンドメッセンジャーとして、細胞内の様々な標的タンパク質（例えば、ＡＫＴ及びＰＤＫ１）に結合してその標的タンパク質を活性化させ、シグナルカスケード複合体を形成し、最終的に細胞の増殖、分化、生存及び遊走などを調節することができる。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋ、クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ、及びクラスＩ ＰＩ３Ｋのキナーゼ領域は、高い相同性を有するとともに類似したリン酸化機能を持っているが、それらの具体的な生理機能は、よく分かっていない。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋは、調節サブユニットに欠ける単量体構造を持ち、ＰＩ３ＫＣ２α、ＰＩ３ＫＣ２β、ＰＩ３ＫＣ２γの３つのサブクラスに分類され、主に、細胞内物質の輸送、細胞の生存、及び膜受容体タンパク質の内在化プロセスに関与している。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、サブクラスがＶｐｓ３４（vacuole protein sorting defective 34）の１つだけあり、エンドサイトーシス及びゴルジ小胞の輸送機能におけるその役割が広く知られている（Backer，BiochemJ 410（2008），第1-17頁）。最近の研究によると、Ｖｐｓ３４は細胞自食のプロセスで重要な役割を果たすことが明らかである（Maら，Cell Res 24（2014），第912-924頁）。
現在、臨床研究段階におけるＰＩ３Ｋ阻害剤は何十個もあり、大まかに、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、クラスＩ ＰＩ３Ｋ選択的阻害剤、及びサブクラス選択的クラスＩ ＰＩ３Ｋ阻害剤の３つのタイプに分類され得る。従来の臨床データの分析から見ると、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤は最初に臨床研究に参加したが、用量の制限性及び毒性のために進展が遅れている。サブクラス選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤は、進展が最も早い。そのうち、初めて市販されたＰＩ３Ｋ阻害剤であるＩｄｅｌａｌｉｓｉｂはＰＩ３Ｋδ阻害剤であり、もう１つのγ／δ選択的阻害剤であるＤｕｖｅｌｉｓｉｂはすでに第ＩＩＩ相臨床試験である（Winklerら，Chem Biol 20（2013），第1362-1372頁）。クラスＩＡの触媒サブユニットにおいて、ＰＩ３Ｋδの触媒サブユニットｐ１１０δは、全身の各組織で広く発現しているＰ１１０α及びＰ１１０βと異なり、主に、Ｂ細胞、Ｔ細胞などの免疫系で選択的な高発現を示し、血液悪性腫瘍や炎症、免疫疾患などの疾患と密接に関連している（Frumanら，N Engl J Med 370（2014），第1061-1062頁）。Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは、再発性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、再発性濾胞Ｂ細胞の非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、及び再発性小リンパ球性リンパ腫の３つの血液瘤を治療する市販薬として米国ＦＤＡによって承認された。これは、血液悪性腫瘍の治療におけるＰＩ３Ｋδ阻害剤の重要性を示している。
現在、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の骨格は、例えば、ＵＳ２０１４０１２１２２４Ａ１に示すように、主にＩｄｅｌａｌｉｓｉｂ母核の類似体に集中している。対照的に、トリアジンを母核とする化合物は、既存のデータから見ると、毒性がＩｄｅｌａｌｉｓｉｂの毒性よりも著しく低下したことを示している。よく研究された別の構造はチエノピリミジン母核であり、その代表的な化合物がＰＩ３Ｋ汎阻害剤ＧＤＣ−０９４１である（Folkesら，J Med Chem 51（2008），第5522-5532頁）。このような化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的であると報告されている（Murrayら，J Med Chem 55（2012），第7686-7695頁）が、その母核とピロロトリアジンとは性質が大きく異なる。一方、例えば、ＣＮ１０２６７５３２３Ａのように、ピロロトリアジンを母核とするＰＩ３Ｋ阻害剤の報告が今までほんの数例であり、ＰＩ３Ｋδ阻害活性に関する報告が見られない。
かかる点に鑑みて、本発明の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
Figure 0006852199
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、−Ｃ１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＦ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
前記Ｒ２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−６アルキル基であり、
前記Ｒ３は、次式：
Figure 0006852199
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
で表され、
前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｒ１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。
一実施形態では、前記Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基もしくはＣ３−６シクロアルキル基である。
一実施形態では、前記Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メタン基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。
一実施形態では、前記Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、ここで、ＸはＣＨ２であり、前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。
一実施形態では、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素、メチル基又はエチル基である。
一実施形態では、前記Ｒ２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である。
一実施形態では、前記Ｒ２は、次式：
Figure 0006852199
［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、アミノ基、又は−ＯＣＨ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
で表される。
一実施形態では、前記Ｒ２は、次式：
Figure 0006852199
で表される。
一実施形態では、前記Ｒ３は、次式：
Figure 0006852199
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。）
で表される。
一実施形態では、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立にＨ又はメチル基である。
一実施形態では、前記Ｒ３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である。
一実施形態では、前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、又は各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである。
一実施形態では、前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である。
前記一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、以下の一般式のいずれかで表される構造を有する。
Figure 0006852199
Figure 0006852199
前記薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩を含むがこれらに限定されない有機酸塩及び無機酸塩を含む。
本発明の別の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を、以下の経路により調製する調製方法を提供することにある。
Figure 0006852199
さらに、各ステップに必要な試薬と条件は、以下の通りである。
ステップａ：化合物Ａａ１’と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを含有する無水アセトニトリル溶液に、クロロスルホニルイソシアネートを滴下して反応させ、化合物Ａａ２’を得るか、ステップｂ：化合物Ａａ１’’をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミドを加えて反応させ、化合物Ａａ２’’を得る。
ステップｃ：化合物Ａａ２’と、Ｋ２ＣＯ３と、ＮＨ４Ｃｌと、濃アンモニア水と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリドとを含有するメチルターシャリーブチルエーテル溶液に、５質量％の次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、反応させて化合物Ａａ３を得るか、ステップｄ：化合物Ａａ２’’を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、ＮａＨを加えて撹拌した後、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミンを加え、反応させて化合物Ａａ３を得る。
ステップｅ：化合物Ａａ３を飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解して反応させ、化合物Ａａ４を得る。
ステップｆ：化合物Ａａ４をアルデヒド、無水塩化銅、ジメチルスルホキシドと混合して反応させ、化合物Ａａ５を得る。
ステップｇ：化合物Ａａ５とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はジメチルアミノピリジンとの混合物にオキシ塩化リンを加えて反応させ、化合物Ａａ６を得る。
ステップｈ：化合物Ａａ６に無水テトラヒドロフラン及びモルホリンを加えて反応させ、化合物Ａａ７を得る。
ステップｉ：化合物Ａａ７と次亜リン酸ナトリウム一水和物とを含有する酢酸／水／ピリジン懸濁液に、ラネーニッケルを加えて反応させ、化合物Ａａ８を得る。
ステップｊ：化合物Ａａ８、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びアミンをメタノールに懸濁させ、酢酸を加え反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水テトラヒドロフラン溶液に臭化メチルマグネシウムを加えて反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水ジクロロメタン溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加えて反応させ、生成物を得る。
一実施形態では、化合物Ｐ−２８は、以下の経路により調製される。
Figure 0006852199
具体的には、以下のステップ１〜５を含む。
ステップ１：化合物Ｐ−２８−１をジクロロメタンと水の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムを加え、上記反応系を冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液を徐々に滴下し、その後、ジメチルスルホキシドを加え、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８−２を得る。
ステップ２：トルエンに化合物Ｐ−２８−２及びオキシ塩化リンを加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えて還流下で反応させ、塩化物の粗生成物を得て、得られた塩化物の粗生成物を無水テトラヒドロフランに溶解し、０ｏＣでモルホリンを加えた後、室温で、原料が完全に反応するまで撹拌して濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに進む。
ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノールに加えて溶解し、その後、水及び水酸化ナトリウムを加え、還流下で、原料が完全になくなるまで反応させ、濃縮し、水を加え、ｐＨを調整して固体を析出させ、析出した固体を乾燥した後、次のステップに進む。
ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、トリエチルアミン、及び２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加えて反応させ、化合物Ｐ−２８−５を得る。
ステップ５：Ｐ−２８−５を無水テトラヒドロフランに溶解し、その後、ボラン／テトラヒドロフラン（ＢＨ３／ＴＨＦ）を徐々に滴下し、滴下終了後、反応系を昇温して反応させ、続いて反応系を冷却して濃塩酸を徐々に滴下した後、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８を得る。
本発明の別の目的は、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することにある。
一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する。
一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬品に使用される。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患は、腫瘍、白血病及び自己免疫疾患を含む。
また、本発明は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の発明人は、合理的な設計により化合物の薬物動態要素を包括的に考察して、新規な７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を得た。このような化合物は、良好なＰＩ３Ｋ阻害活性を示し、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性を効果的に阻害でき、かつ、７位へのグループの導入により、バイオアベイラビリティなどの薬物動態特性が大幅に向上して改善された。また、本発明における化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して予想外に高い選択性および強力な阻害活性を示すため、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患、特に、癌や腫瘍、白血病及び自己免疫疾患の治療に使用できる。さらなる最適化及びスクリーニングを経た後、新規な抗腫瘍薬へと発展することが期待されている。
本明細書に記載される「アルキル」とは、直鎖アルキル又は分岐アルキルを指す。
本明細書に記載される「置換」とは、１つ又は複数の水素原子を置換することを指す。本明細書におけるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれた少なくとも１つであってもよく、Ｆ及びＣｌのうちの少なくとも１つであることが好ましい。
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。すべての実施例では、１Ｈ ＮＭＲがＢｒｕｃｈｅｒＡＭ−４００型及びＧＥＭＩＮＩ−３００型の核磁気共鳴分光計によって記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で示され、質量スペクトルがＭＡＴ−９５型質量分析計によって記録され、分離用のシリカゲルが２００〜３００メッシュのものである。
ステップａ：４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’）の調製
Figure 0006852199
氷浴下で、化合物Ａａ１’（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）とを含有する無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．７ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に移し、一晩反応させた。反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）し、白色化合物（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｂｒ ｓ １Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’）の調製
Figure 0006852199
氷塩浴（ice-saltbath）で、化合物Ａａ２’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（３８５ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）と、濃アンモニア水（１．２ｍＬ）と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（０．０１０ｍＬ）とを含有するメチルターシャリーブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、５％（質量％）の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を定圧滴下漏斗から滴下し、室温に移して４時間反応させた。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、メチルターシャリーブチルエーテル層を取り出し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）し、無色液体（１８３ｍｇ，８６％）を得て、放置後に固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’）の調製
Figure 0006852199
化合物Ａａ３’（８００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解し、８０℃、封管中で２日間反応させ、室温まで冷却して濃縮した後、黄色固体（６８０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９ ｂｒ（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ステップｂ：４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’’）の調製
Figure 0006852199
化合物Ａａ１’’（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し、水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出し、その後、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）し、白色固体（５１０ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｄ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’’）の調製
Figure 0006852199
化合物Ａａ２’’（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、ＮａＨ（６０％、鉱油に分散、７５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分間撹拌し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（３６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した後、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）を行って白色固体（３０５ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’’）の調製
Figure 0006852199
化合物Ａａ３’’（３５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を原料として、化合物Ａａ４’の調製を参照して黄色固体（２９０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ステップｆ：化合物Ａａ５の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ４（１．０当量）と、Ｎ−（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１．２当量，研究グループにより調製）と、無水塩化銅（１．０当量）とを含有するジメチルスルホキシド溶液を、１００℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
Figure 0006852199
化合物Ａａ４’（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（４９０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）により、黄色固体（１．３ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006852199
化合物Ａａ４’’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（３６２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）により、黄色固体（４０８ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ステップｇ及びステップｈ：化合物Ａａ７の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ５（１．０当量）と、４−ジメチルアミノピリジン（２．０当量）との混合物にオキシ塩化リンを加え、１０時間還流した。冷却後、減圧下でオキシ塩化リンを除去し、無水テトラヒドロフラン、モルホリンを順次加え、２時間還流した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を順次に、飽和食塩水、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）により精製して白色固体を得た。
Figure 0006852199
化合物Ａａ５’（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、モルホリン（５ｍＬ）により、白色固体（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006852199
化合物Ａａ５’’（３６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）により、白色固体（３７０ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006852199
化合物Ａａ５’（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、（Ｓ）−３−メチル基モルホリン（５ｍＬ）により、黄色固体（７２０ｍｇ，７６％）を得た。
ステップｉ：化合物Ａａ８の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ７（１．０当量）と、次亜リン酸ナトリウム一水和物（６．７当量）とを含有する酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）懸濁液に、ラネーニッケルを加え、６０℃まで昇温して反応させた。室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を３Ｎ塩酸で３回洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
Figure 0006852199
化合物Ａａ７’（１．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（７１０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（７５０ｍｇ）により、黄色固体（２３２ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006852199
化合物Ａａ７’’（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（４２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（２５ｍＬ）、ラネーニッケル（４５０ｍｇ）により、黄色固体（１３０ｍｇ，４２％）を得た。
Figure 0006852199
化合物Ａａ７’’’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（８５２ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（９００ｍｇ）により、黄色色固体（４２０ｍｇ，８３％）を得た。
ステップｊ：化合物Ｐ−（１−９）、１２、（２９−３２）、（３４−３５）、（３８−４３）、（４５−４６）の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
Figure 0006852199
黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（４４ｍｇ，２ステップの総収率：４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．８０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９１〜３．７３（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８３，１５３．９４，１５１．９５，１５１．８３，１３８．１１（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２６．２４，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２２．４４，１２１．６５，１１１．７９，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０３．３５，７１．４０，６６．８１，５８．７１，４７．０６，４５．９４，４５．６６，２９．９０，９．２４。
Figure 0006852199
黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７７，１５３．９４，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１３（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．０７，１２２．２８（ｑ，Ｊ＝２７５．７Ｈｚ），１２１．７２，１２０．２５，１１１．９３，１０５．２２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．４５，７０．６０，６６．８１，５８．９２，５６．０６，５４．１３，４５．９１，４２．６８，９．３６。
Figure 0006852199
黄色固体（６８ｍｇ，２ステップの総収率：６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７９，１５３．９３，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．３３，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），１２１．６８，１２０．０６，１１１．８２，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０４．５４，７２．４７，６６．８１，５４．５８，５４．０６，４７．４０，４５．９３，２７．００，２６．８４，９．４８。
Figure 0006852199
黄色固体（５８ｍｇ，２ステップの総収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８〜２．４５（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７８，１５３．９４，１５１．９３，１５１．７９，１３８．１５（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．４２，１２２．９４（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ３），１２１．７１，１１９．８９，１１１．７７，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．５７，６６．８１，５４．４２，５２．９７，５２．８３，５２．２８，４５．９４，１２．０１，９．４５。
Figure 0006852199
黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８８，１５３．９２，１５１．９３，１５１．７７，１３８．０７（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１２７．２６，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５８，１２０．２９，１１１．７８，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０４．４５，６６．８０，６２．３２，５４．３４，５２．９３，４５．９２，４１．７２，２８．２９，９．４５。
Figure 0006852199
黄色固体（４６ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８２，１５３．９６，１５２．０８，１５１．８９，１３８．１６（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．５８，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５５，１１２．１４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０５．０３，６６．８０，５４．９９，５４．４９，４５．９６，２７．３６，９．４７。
Figure 0006852199
黄色固体（７９ｍｇ，２ステップの総収率：７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８３，１５３．９５，１５１．９９，１５１．９５，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．４２，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ３），１２１．５７，１１９．２３，１１１．９０，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．４８，６６．７９，５４．２６，５２．１９，４５．９５，４５．８４，３４．２８，９．４４。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（３７０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した後、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過、乾燥させた後、黄色化合物であるＰ−９メタンスルホン酸塩（１４５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．４７，１５３．９３，１５１．４５，１４５．４６，１３８．５７（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１２９．４５，１２２．７７（ｑ，Ｊ＝２７５．０６Ｈｚ），１１８．６５，１１２．３６，１１１．９２，１１０．１３，１０７．６４，６６．４２，５１．３２，５０．２７，４６．０１，４２．９６，４０．２３，３５．５１，９．６５。
Figure 0006852199
黄色固体（６３ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．９１，１５４．７７，１５３．９４，１５１．８５，１５１．７２，１３８．１８（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．４０，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．１Ｈｚ），１２１．５０，１１９．５１，１１１．８５，１０５．３９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．５２，７９．６５，６６．７９，５４．４５，５２．７４，４５．９３，２８．４３，９．４５。
Figure 0006852199
黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（４０ｍｇ，２ステップの総収率：４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，４Ｈ），４．０５〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（３６ｍｇ，２ステップの総収率：３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．７３〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４６（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（２０ｍｇ，２ステップの総収率：１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６７〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５９〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．００〜０．８４（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，８Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（７５ｍｇ，２ステップの総収率：６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５９〜２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，８Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，８Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（４７ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（５６ｍｇ，２ステップの総収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０３〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５３ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝６．３，２．８，２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８５〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６７〜２．４２（ｍ，１５Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８８．０。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（６１ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４１．９。
ステップｊ：化合物Ｐ−３３、３６、３７の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するＢｏｃ基で保護されたアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１０倍当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液をスピン乾燥させた。
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
Figure 0006852199
黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006852199
黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝４．１，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）。
ステップｊ：化合物Ｐ−４４の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
得られた生成物を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、還流下で７日間反応させた。反応終了後、反応液を中和し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製した。
Figure 0006852199
ＷＯ２０１４０４３０６８を参考して、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミンの合成を行った。黄色固体（１２ｍｇ，２ステップの総収率：１１％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３３．０。
ステップｊ：化合物Ｐ−１０の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ８’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
Figure 0006852199
黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１５８．８１，１５３．６６，１５２．０６，１５１．９１，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．４１，１２２．９４（ｄ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ）．，１２１．６５，１１１．９２，１０５．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１０４．５８，７１．０３，６６．９８，５４．２６，５２．１６，４５．８３，３４．２８，１５．２７，９．４９。
ステップｊ：化合物Ｐ−１１、（２５−２７）の合成
Figure 0006852199
化合物Ａａ８’’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
Figure 0006852199
黄色固体（３４ｍｇ，２ステップの総収率：３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．０２，１５３．５０，１５３．３０，１５１．８２，１３８．２５（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２２．８５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２０．９６，１１８．５３，１１５．８６，１１２．７４，１０５．２４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０４．６１，６６．６９，５３．０４，５２．０６，４６．００，４５．７９，３４．３８。
Figure 0006852199
白色固体（３５ｍｇ，收率：４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006852199
白色固体（３０ｍｇ，收率：４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｄ，２Ｈ），１．１８（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0006852199
白色固体（３８ｍｇ，收率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
化合物Ｐ−１３、１４の合成
Figure 0006852199
化合物Ｐ−１２（５００ｍｇ，）を４０ｍＬジクロロメタンに溶解し、２．５ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得た。油状物を１０ｍＬメタノールで溶解し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加えて固体を析出させ、ろ過した後、Ｂｏｃ基が脱去された生成物であるトリフルオロ酢酸塩４２０ｍｇを得た。
上記のように得られた塩（１分子のトリフルオロ酢酸で計算、１１４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、対応する酸（１．５当量）と、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．５当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３当量）とをＤＭＦに懸濁させ、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して生成物を得た。
Figure 0006852199
黄色固体（６７ｍｇ，６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７９〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，７Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９３，１５８．８５，１５３．９４，１５１．９４，１５１．９２，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．３６，１２２．９０（ｑ，Ｊ＝２７４．０６Ｈｚ），１２１．５５，１１９．３８，１１１．８７，１０５．２７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０４．４２，７１．５３，６６．７９，５４．４０，５２．９６，４５．９４，２７．８３，９．４４。
Figure 0006852199
黄色固体（５５ｍｇ，５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．３５（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５０，１５８．８３，１５３．９５，１５１．９７，１３８．２６，１３８．１３（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．３７，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５９，１１９．２８，１１１．８９，１０５．２７，１０４．４１，６６．７９，６４．０２，５４．４２，５２．７０，５２．５６，４５．９４，４４．８７，４２．５３，２１．５０，９．４４。
化合物Ｐ−１５の合成
Figure 0006852199
窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含有する無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）を行って黄色化合物（５２０ｍｇ，８６％）を得た。
上記のように得られた生成物（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（８ｍＬ）を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（２７０ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７８，１５４．１４，１５２．０５，１５１．９３，１２８．１３，１２５．２４，１１１．８５，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１００．２７，６６．８０，６３．８２，４５．９７，２４．５２，９．３８。
Figure 0006852199
窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１ｍＬ三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、次の反応に直接使用した。
上記のように得られた生成物を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）を加えて、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（３８ｍｇ，２ステップの総収率：：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．９８，１５４．５２，１５２．９４，１５１．９６，１３８．１７（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１２２．８８（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２１．１３，１１７．３９（ｔ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ），１１２．４０（ｔ，Ｊ＝２３３．７Ｈｚ），１１２．２４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０１．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６６．７１，４５．９６，９．４６。
化合物Ｐ−１７、１８の合成
Figure 0006852199
−３０℃で、化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、無水トリエチルアミン（３０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、対応するクロロホルメート（０．６ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で反応を維持した。反応終了後、反応液に氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し，飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
Figure 0006852199
黄色固体（５５ｍｇ，４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．８７，１５３．５４，１５２．６７，１５１．３９，１５０．８０，１３８．６９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．５０，１２６．６０，１２２．７２（ｑ，Ｊ＝２７５．８３Ｈｚ，ＣＦ３），１１９．５５，１１１．７９，１０９．２１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．６９，６６．７０，５４．１９，５２．７２，５２．１８，４５．８９，４５．８４，３４．２２，９．４０。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−１７（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物Ｐ−１７メタンスルホン酸塩（１９０ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６２〜３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２８〜３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．５８，１５４．１１，１５３．９９，１５２．０４，１５１．３８，１３６．８７（ｑ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２９．５３，１２５．４７，１２３．０８（ｑ，Ｊ＝２７４．９Ｈｚ，ＣＦ３），１１２．４０，１１２．００，１０８．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０７．６３，６６．４１，５２．７６，５１．３６，５０．３１，４６．０２，４２．９８，４０．２３，３５．５４，９．６９。
Figure 0006852199
黄色固体（５５ｍｇ，７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３〜３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｐ−１９の合成
Figure 0006852199
１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物Ｐ−１７（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、無水塩化カルシウム（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、メチルアミンアルコール溶液（２ｍＬ）とを加え、マイクロ波、１００℃で３０分間反応させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して白色固体（３０ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．４２，１５３．９９（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１５１．３４，１４９．７１，１３８．６６，１３８．３９，１２７．５９，１２４．３６，１２２．５６（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１１９．５６，１１１．８４，１０９．３３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０４．７０，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２６．５４，９．４５。
化合物Ｐ−２０の合成
Figure 0006852199
化合物Ｐ−１８（７５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、６０℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って黄色化合物（２６ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），０．９５〜０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１〜０．６１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．７０，１５３．９３，１５３．８５，１５１．３２，１４９．８１，１３８．５３（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），１２７．５９，１２４．６５，１２２．５７（ｑ，Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），１１９．５７，１１１．８３，１０９．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０４．６９，６６．７７，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２２．５８，９．４５，６．８０。
化合物Ｐ−（２１−２４）の合成
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９（１当量）と１，８−ジアザシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，６当量）とを含有するジクロロメタン溶液に、対応するイソシアネート（６当量）を加え、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（５４ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．８１，１５４．５８，１５３．７８，１５１．３１，１５０．８８，１３６．７１（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２７．２０，１２４．０８，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．８１Ｈｚ），１２０．２７，１１１．３４，１０８．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０６．２１，６６．４６，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．４４，３４．０６，１５．６９，９．６７。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−２１（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物であるＰ−２１メタンスルホン酸塩（７０ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７〜３．０３（ｍ，７Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．００，１５４．５６，１５３．９８，１５２．１３，１５０．９１，１３６．７４（ｑ，Ｊ＝３１．４Ｈｚ），１２９．４６，１２３．６９，１２３．２９（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１１２．３９，１１１．９３，１０８．３６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０７．５３，６６．４１，５１．３６，４０．２４，５０．３０，４６．００，４２．９９，３５．５１，３４．４５，１５．６８，９．６９。
Figure 0006852199
以化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（１２８ｍｇ，６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．１６，１５４．３３，１５３．９３，１５１．４１，１４９．６７，１３８．３９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２７．５５，１２４．１９，１２２．６１（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ），１１９．５３，１１１．８３，１０９．５３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．６６，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９１，４２．２１，３４．２５，２３．０８，９．４５。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４０ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．２９（ｄ，Ｊ＝２４２．９Ｈｚ），１５３．７４（ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），１５３．５０，１５１．０９，１４９．６７，１３８．９３（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３３．９４（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２７．６７，１２５．１３，１２２．０５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１９．６９，１１５．６６（ｑ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），１１１．８２，１０９．７８，１０４．８３，６６．７８，５４．２７，５２．２５，４５．９６，４５．９１，３４．２８，９．４７。
Figure 0006852199
化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４６ｍｇ，３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．７９，１５３．９０，１５３．７９，１５２．０７，１５１．１７，１４３．６５，１３６．９５（ｑ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ），１３０．８９，１２７．２７，１２５．３０，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１２４．１６，１２０．３５，１１８．４５，１１１．３５，１０８．７４，１０６．３１，６６．４７，６０．８９，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．０７，１４．７１，９．６８。
化合物Ｐ−２８の合成
Figure 0006852199
ステップ１：Ｐ−２８−１（４３７．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，その調製方法がＣＮ２０１２１０１７７９８０．３を参照）をジクロロメタン：水（１０：１，２０ｍＬ）の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム（９３６．０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０ｏＣに冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、続いて３０分間撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）を加えて、４０ｏＣまで昇温して一晩反応させた後、反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応液にジクロロメタン及び水を加えて撹拌し、静置した後、有機相を分離して、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜４：１）でカラムを通過させた後、Ｐ−２８−２（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：Ｐ−２８−２（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１５．６ｍｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩反応させた。完全に反応するか否かをＴＣＬで分析する。完全に反応した後、反応系を濃縮し、酢酸エチル及び氷水を加えて撹拌し、酢酸エチル相を分離して乾燥させ、濃縮した後、塩化物粗生成物を得た。塩化物粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０ｏＣでモルホリン（１５５．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、原料が完全に反応するまで室温で撹拌した後、反応液を濃縮して粗生成物を得て、次のステップに進む。
ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、水（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２３７．６ｍｇ）を加え、原料が完全になくなるまで還流下で反応させ、濃縮し、水を加え、pＨ５〜６に調整して固体を析出させ、乾燥させた後、次のステップに進む。
ＬＣ−ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物と、ＨＢＴＵ（４５５．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１２１ｍｇ，１，２ｍｍｏｌ）と、２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（Ａａ９’，９３．２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した後、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させて淡色固体Ｐ−２８−５（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３４〜７．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），１．８２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋１）。
ステップ５：Ｎ２保護下でＰ−２８−５（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−２０ｏＣまで冷却し、その後、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｎ，１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、反応系を６０ｏＣに昇温して１時間反応させた。その後、反応系を−２０ｏＣまで冷却し、濃塩酸（０．８ｍＬ）徐々に滴下した後、６０ｏＣまで昇温して反応させた。すべての中間体が目的化合物に変換するか否かをＬＣ−ＭＳで検出する。すべての中間体が目的化合物に変換した後、反応系を冷却し、酢酸エチル及び水を加え、分液した。水相を水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで抽出して乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させてＰ−２８（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．３６〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：５８８．２（Ｍ＋１）。
＜ＰＩ３Ｋキナーゼ活性に対する化合物の効果＞
初期スクリーニング濃度の設定：被測定化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に１００μＭ又は１０μＭになるように溶解して保存液とし、各保存液をそれぞれ２μＬで、８μＬ×１倍の反応バッファー（１×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に加え、４μＭ又は４００ｎＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を均一に混合した後、１倍の反応バッファー（ｉｎ １×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）において４％ＤＭＳＯで希釈して４μＭ又は４００ｎＭの化合物溶液を得た。希釈された各溶液をそれぞれ５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最終の２０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１μＭと１００ｎＭ、又は１００ｎＭと２０ｎＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。
ＩＣ５０測定濃度の設定：異なる酵素について、出発濃度として１０μＭと１００μＭを選択した。被測定化合物をＤＭＳＯで１ＭＭ又は１０ＭＭになるように溶解して作業溶液とし、作業溶液をそれぞれ１μＬで２４μｌ×１倍のキナーゼバッファーＡ（１×Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ）に加え、４０μＭ又は４００μＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を順次に４倍の勾配、１０つの希釈濃度で希釈し、希釈された各溶液をそれぞれ２．５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最後の１０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。
実験ステップ：室温でＰＩ３Ｋキナーゼ反応を３０分間行った後に終了させ、検出液を各ウェルに加え、十分に混合し、室温で２時間インキュベートした後、多機能マイクロプレートリーダ（２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｔ：２１０４−００１０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で検出し、測定結果を記録した。
実験結果：
各ウェルの励起光発光比率（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ）の計算
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ（ＥＲ）＝６６５ｎＭ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ／６２０ｎｍ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ
１００％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ：ＥＲ１００％
０％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ：ＥＲ０％
阻害率の計算
阻害率の計算式：
阻害率＝（ＥＲｓａｍｐｌｅ−ＥＲ０％）／（ＥＲ１００％−ＥＲ０％）×１００％
表１及び表２に示すように、表における化合物はいずれも、ＰＩ３Ｋキナーゼに対する良好な阻害作用を示し、特に、化合物Ｐ−５／６／７はＰＩ３Ｋδに対する選択的な阻害作用を示す。
Figure 0006852199
Figure 0006852199
上記の表から、化合物Ｐ−５、Ｐ−６、Ｐ−７などが、ＰＩ３Ｋδに対して良好な選択性を有することが分かった。ＧＤＣ０９４１は陽性化合物であり、化学名が２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−[[４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル]メチル]−４−（４−モルホリノ）チエノ[３，２−Ｄ]ピリミジン（４−[２−（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−６−[（４−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ]ｔｈｉｅｎｏ[３，２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ]ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）である。
＜初歩的な薬物動態測定実験＞
１．健康なＳＤラット１４匹（雄、体重２００〜２２０ｇ）を、４つの群（３〜４匹／群）にランダムに分け、被験化合物Ｐ−１７及び化合物ＣＹＨ３３（化合物Ｐ−１７と比較して、７−位メチルが欠失される。）を、それぞれ胃内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）、静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ）した。具体的には、以下の表３に示す。
Figure 0006852199
２．採血時点及びサンプル処理
胃内投与：投与後０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。
静脈内投与：投与後５分間、０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。
上記の設定時点で、ラットの眼球後静脈叢より静脈血０．３ｍｌを採取し、ヘパリン処理したチューブに入れ、１１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、分離された血漿を−２０°Ｃの冷蔵庫で凍結した。
３．サンプルの測定及びデータ分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてラット血漿における化合物の濃度を測定した。
Ｐｈｏｅｎｉｘ １．３ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルを用いて投与後の薬物動態パラメーターを計算した。
Figure 0006852199
Figure 0006852199
上記の表から分かるように、Ｐ−１７はＣＹＨ３３と１つのメチル基で異なるが、その定常状態分布容積Ｖｓｓ、平均滞留時間ＭＲＴ、半減期Ｔ１／２、絶対的バイオアベイラビリティＦがいずれも改善され、特に絶対的バイオアベイラビリティが大幅に向上した（測定化合物がＣＹＨ３３及びＰ１７のモノメタンスルホン酸塩であり、化合物構造が以下の通りである。）。
Figure 0006852199
上述した実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示すものであり、その説明が詳細で具体的であるが、本発明の特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の思想を逸脱しない範囲において、当業者が、複数の変形及び改良をしても、本発明の保護範囲に属するものであると理解されるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に基づくものである。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006852199
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基であり、
    Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、−Ｃ１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＦ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基であり、
    前記Ｒ２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
    前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−６アルキル基であり、
    前記Ｒ３は、次式：
    Figure 0006852199
    （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。）
    で表され、
    前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、Ｒ１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
  2. 前記Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基もしくはＣ３−６シクロアルキル基である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メチル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、
    ＸはＣＨ２であり、
    前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、
    前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｒ２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である、
    ことを特徴とする請求項４に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｒ２は、次式：
    Figure 0006852199
    ［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、アミノ基、又は−ＯＣＨ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
    で表される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｒ２は、次式：
    Figure 0006852199
     で表される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｒ３は、次式：
    Figure 0006852199
    （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。）
    で表される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Ｒ３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である、
    ことを特徴とする、請求項８に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、
    前記Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、
    前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 以下の一般式のいずれかで表される構造を有する、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006852199
    Figure 0006852199
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。
  14. 前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する、
    ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。
  15. ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
JP2019571243A 2017-06-23 2018-06-22 ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用 Active JP6852199B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710493411.2 2017-06-23
CN201710493411.2A CN109111447A (zh) 2017-06-23 2017-06-23 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
PCT/CN2018/092419 WO2018233684A1 (zh) 2017-06-23 2018-06-22 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020527541A JP2020527541A (ja) 2020-09-10
JP6852199B2 true JP6852199B2 (ja) 2021-03-31

Family

ID=64733772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019571243A Active JP6852199B2 (ja) 2017-06-23 2018-06-22 ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11214572B2 (ja)
EP (1) EP3643717B1 (ja)
JP (1) JP6852199B2 (ja)
KR (1) KR102413943B1 (ja)
CN (2) CN109111447A (ja)
AU (1) AU2018287971B9 (ja)
BR (1) BR112019027545A2 (ja)
CA (1) CA3068114C (ja)
ES (1) ES2887629T3 (ja)
PT (1) PT3643717T (ja)
RU (1) RU2745548C1 (ja)
SG (1) SG11201912827TA (ja)
WO (1) WO2018233684A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022003217A (es) * 2019-09-19 2022-06-29 Totus Medicines Inc Conjugados terapeuticos.
CN111909153B (zh) * 2020-04-16 2021-11-19 山东鲁西药业有限公司 7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2761445A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
KR20140036269A (ko) 2011-07-01 2014-03-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Alk1 억제제로서의 히드록시메틸아릴-치환된 피롤로트리아진
EP2822942B1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
CN102675323B (zh) 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US9745321B2 (en) 2013-09-30 2017-08-29 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof
CA3028822C (en) * 2016-06-25 2021-06-22 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Mechanistic target of rapamycin signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN110869371A (zh) 2020-03-06
KR102413943B1 (ko) 2022-06-27
CA3068114C (en) 2022-05-10
PT3643717T (pt) 2021-08-31
JP2020527541A (ja) 2020-09-10
AU2018287971B2 (en) 2020-12-24
RU2745548C1 (ru) 2021-03-26
CA3068114A1 (en) 2018-12-27
SG11201912827TA (en) 2020-01-30
AU2018287971A1 (en) 2020-02-13
EP3643717A4 (en) 2020-04-29
US20200157110A1 (en) 2020-05-21
CN109111447A (zh) 2019-01-01
ES2887629T3 (es) 2021-12-23
BR112019027545A2 (pt) 2020-07-07
CN110869371B (zh) 2022-04-15
AU2018287971B8 (en) 2021-02-04
US11214572B2 (en) 2022-01-04
AU2018287971B9 (en) 2021-02-11
EP3643717A1 (en) 2020-04-29
WO2018233684A1 (zh) 2018-12-27
AU2018287971A8 (en) 2021-02-04
EP3643717B1 (en) 2021-06-02
KR20200015786A (ko) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7372255B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
EP2382207B1 (en) Pi3k/mtor kinase inhibitors
JP2023548859A (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
EP3677583A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compound, preparation method, intermediate, composition, and application
EP3045453A1 (en) Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
CA2775942A1 (en) Pi3k (delta) selective inhibitors
AU2017284702B2 (en) Pyrrolopyrimidine crystal for preparing JAK inhibitor
KR102603153B1 (ko) C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
WO2012027960A1 (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN110041333B (zh) 溴结构域抑制剂化合物及其用途
JP2013505899A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤として有用な４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体
CN110835338A (zh) 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
JP2018511634A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
AU2016274961A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
JP6852199B2 (ja) ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用
AU2019383103A1 (en) Aromatic ring-linked dioxane-quinazoline or -quinoline compounds, compositions and use thereof
CA3028015A1 (en) Crystals of aniline pyrimidine compound serving as egfr inhibitor
CN116528864A (zh) 杂芳基甲酰胺化合物
WO2020052489A1 (zh) 一种6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶类jak激酶抑制剂的制备与应用
WO2023104043A1 (zh) 一种抗凋亡蛋白bcl-2抑制剂、药物组合物及其应用
WO2023078411A1 (zh) 氮杂螺环化合物
CN110650952A (zh) 化合物的盐及其晶型

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191223

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200117

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191223

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20200117

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201209

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210224

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210310

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6852199

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250