KR20200015786A - 7-부위 치환된 피롤로트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 7-부위 치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이러한 종류의 화합물은 양호한 PI3K 억제 활성을 나타내고, PI3K 키나제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 7-부위 기의 도입에 기인하여 약동학 특성, 예컨대 생체 이용률이 크게 개선되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ에 대한 예측할 수 없는 높은 선택도 및 강한 억제 활성을 나타내고, 따라서 이들 화합물은 PI3K 경로와 관련된 질병을 치료하기 위해, 특히 암에 대한 저항을 위해 또는 종양, 백혈병 및 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 추가적 최적화 및 선별 후에, 상기 화합물은 새로운 항종양 약물로 개발될 것으로 기대된다.

Description

7-부위 치환된 피롤로트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도
본원은 의료 화학 분야에 관한 것이고, 특히 7-치환된 피롤로트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로는 수용체 티로신 키나제 및 G-단백질 커플링된 수용체로부터 신호를 전송하는 주요 경로 중 하나이고, 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 최근 연구는 PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로에서 다수의 핵심 노드 단백질이 다양한 인간 종양에서 암호화 유전자의 돌연변이 또는 증폭의 존재에 의해 과활성화됨을 밝혔다(문헌[Vivancod et al., Nat Rev Cancer 2 (2002), pp. 489-501]). 이들 중에서, 세포외 신호 및 세포 반응 효과를 연결하는 가교 분자로서 PI3K가 세포의 성장, 대사 및 생존을 조절하는 주요 인자이고, 이의 과활성화는 인간의 다수의 종양의 발생과 밀접하게 관련된다(문헌[Sabbah et al., Curr Med Chem 18 (2011), pp. 5528-5544]).
PI3K는 포스파티딜이노시톨 키나제 활성 및 세린/트레오닌 키나제 활성을 갖는 세포내 포스파티딜이노시톨 키나제에 속한다. 상이한 유전자 시리즈 상동관계, 기질 특이성 및 기능에 따라, PI3K 상과는 주로 3개의 유형으로 분류된다: 유형 I, 유형 II 및 유형 III(문헌[Engelman et al., Nat Rev Genet 7 (2006), pp. 606-619]). 유형 I PI3K는 월등히 가장 폭넓게 연구된 유형이며, 이 유형의 PI3K는 4개의 하위 유형으로 추가로 분류될 수 있다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ. 유형 I PI3K는 110 kDa의 촉매 서브유닛 및 85 kDa의 조절 서브유닛으로 이루어진 이종이량체 효소이다. 조절 서브유닛 및 활성화 메커니즘의 차이 때문에, 이들 4개의 하위 유형은 또한 2개의 카테고리로 분류될 수 있다: 클래스 IA, 클래스 IB. PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ는 클래스 IA에 속하고 수용체 티로신 키나제(RTK)에 의해 활성화되고; 반면에, PI3Kγ는 클래스 IB에 속하고 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 활성화된다. 포스파티딜이노시톨-4,5- 포스페이트(PIP2)의 3-위치는 유형 I PI3K에 의해 포스포릴화되어 포스파티딜이노시톨-3,4,5-포스페이트(PIP3)를 형성할 수 있다. 중요한 제2 메신저로서, PIP3은 다양한 세포내 표적 단백질(예컨대 AKT 및 PDK1)에 결합하고 활성화시켜 신호 캐스케이드 복합물을 형성하고 궁극적으로 세포의 증식, 분화, 생존 및 이동을 조절할 수 있다. 유형 II 또는 유형 III PI3K의 키나제 도메인은 유형 I PI3K의 것과 높은 상동관계를 가지며, 유형 II 및 유형 III PI3K는 유형 I PI3K와 유사한 포스포릴화 기능을 갖는다. 그러나, 유형 II 또는 유형 III PI3K의 생리학적 기능은 잘 이해되지 않는다. 유형 II PI3K는 조절 서브유닛 없이 단량체로서 작용하고 3개의 하위 유형, 즉, PI3KC2α, PI3KC2β 및 PI3KC2γ로 분류되고, 이는 세포내 물질의 수송, 세포 생존 및 막 수용체 단백질의 내재화 과정에 주로 관여한다. 단 하나의 하위 유형(Vps34(vacuole protein sorting defective 34))으로 이루어진 유형 III PI3K는 이의 세포내 섭취 및 골지 액포의 수송 기능에 대해 널리 공지되어 있다(문헌[Backer, Biochem J 410 (2008), pp. 1-17]). 최근 연구는 Vps34가 세포 자식 작용의 과정에서 중요한 역할을 하는 것을 보여준다(문헌[Ma et al., Cell Res 24 (2014), pp. 912-924]).
현재, 임상 시험 중인 많은 PI3K 억제제가 존재하며, 이는 3개의 카테고리로 대략 분류될 수 있다: 비-선택적 PI3K 억제제, 유형 I PI3K 선택적 억제제 및 하위 유형 선택적 유형 I PI3K 억제제. 기존 임상 데이터 분석으로부터, 비-선택적 PI3K 억제제가 임상 시험에 진입한 최초의 후보자이나, 이는 투여량-제한적 독성 때문에 천천히 진행됐다. 반면에, 하위 유형 선택적 PI3K 억제제, 특히 PI3Kδ 억제제는 임상 시험에서 신속하게 진행됐다. 시판 중인 제1 PI3K 억제제인 이델랄리십(Idelalisib)은 PI3Kδ 선택적 억제제이고, 또 다른 γ/δ 선택적 억제제인 두벨리십(Duvelisib)은 제III상 임상 시험 중이다(문헌[Winkler et al., Chem Biol 20 (2013), pp. 1362-1372]). 클래스 IA의 촉매 서브유닛 중에서, 신체 전체에 걸쳐 다양한 조직에서 널리 발현되는 P110α 및 P110β와 상이한 PI3Kδ의 촉매 서브유닛 p110δ는 질병, 예컨대 혈액암, 염증, 면역력 등과 밀접하게 관련있는 면역계, 예컨대 B 세포, T 세포 등에서 주로 선택적으로 높게 발현된다(문헌[Fruman et al., N Engl J Med 370 (2014), pp. 1061-1062]). 이델랄리십은 3개의 혈액 종양(재발성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 재발성 여포성 B 세포 비-호지킨 림프종(FL) 및 재발성 소형 림프구성 림프종)의 치료용 약물로서 US FDA에 의해 승인되었다. 이는 혈액암의 치료에서 PI3Kδ 억제제의 중요성을 강조한다.
현재, 예를 들어, US 2014/0121224 A1에서, PI3Kδ에 대한 억제제의 골격은 이델랄리십의 코어 스캐폴드에 주력한다. 대조적으로, 코어 스캐폴드로서 트라이아진을 갖는 화합물의 독성은 입수가능한 데이터를 기반으로 이델랄리십의 것보다 유의미하게 낮다. 더 많이 연구된 또 다른 유형의 코어 스캐폴드는 티에노피리미딘이고, 이의 대표적인 화합물은 PI3K pan-억제제 GDC-0941이다(문헌[Folkes et al., J Med Chem 51 (2008), pp. 5522-5532]). 티에노피리미딘 화합물이 선택적 PI3Kδ 억제제로서 보고되었으나(문헌[Murray et al., J Med Chem 55 (2012), pp. 7866-7695]), 이의 코어 스캐폴드는 피롤로트라이아진의 것과 특성에 있어서 매우 상이하다. 현재, 어미핵으로서 피롤로트라이아진을 기반으로 한 PI3K 억제제 중 단지 일부 경우만 보고되었고, 예컨대 CN102675323A에 개시되어 있고, 지금까지 PI3Kδ의 억제 활성에 관한 보고는 없다.
이를 기반으로, 본원의 목적은 하기 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이되, 상기 치환기는 할로겐이고;
R2는 -C(OH)R5R6; -COC1-6 알킬; -CN; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, -CH2NH-C1-6 알킬, -CH2N(C1-6 알킬) (C1-6 알킬), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴)-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 4 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 스피로환형 기), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 가교된 고리 기)-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴) 또는 -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 가교된 고리 기)이되, 상기 치환기는 할로겐, -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O-C1-4 알킬, -CN, -COOH, -CHO, -NHS(O)2-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-CONH2, =O, -OH, -S(O)2N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬 , -CO-C3-6 사이클로알킬, 옥세탄일, 모폴린일, C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-N(C1-4 알킬) (C1-4 알킬), 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -CONH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 C1-4 알킬-CONH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -COO-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -NH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -NHCO-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 A로 치환된 -CO-C1-4 알킬, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 B로 치환된 C1-4 알킬이고, 상기 치환기 A는 하이드록시 또는 메틸이고, 상기 치환기 B는 -NH2, -OCH3, -CONH2, -OH 또는 -CF3이고,
R2에서, 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3
Figure pct00002
이되, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고, 상기 치환기는 할로겐 또는 하이드록시이고;
R4는 -NH2, -NHCONHR11 또는 -NHCO2R12이되, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐 및 -C(O)OR13 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이되, R13은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고, R13의 치환기는 할로겐이다.
한 실시양태에서, R1은 할로겐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 -Cl, -F, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 -C(OH)R5R6; -COC1-4 알킬; -CN; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬, -CH2NH-C1-4 알킬, -CH2N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴)-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 스피로 이환형 기), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 이환형 가교된 고리 기)-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴) 또는 -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 이환형 가교된 고리 기)이되, 상기 X는 CH2이고, 상기 헤테로사이클릴, 스피로환형 기 및 가교된 고리 기는 N 원자를 통해 X에 연결되고, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
한 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
한 실시양태에서, R2의 치환기는 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -CHO, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH2OH, -COC(OH)(CH3)2, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2CONH2, -CH2CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -C(O)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일 또는 모폴린일이다.
한 실시양태에서, R2
Figure pct00003
이되, Rx 및 Ry는 각각 -N(CH3)2, -S(O)2CH3 또는 C1-4 알킬이고, 상기 C1-4 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, -CONH2, -CF3, 아미노 또는 -OCH3이다.
한 실시양태에서, R2
Figure pct00004
Figure pct00005
이다.
한 실시양태에서, R3
Figure pct00006
이되, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
한 실시양태에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R3은 모폴린일 또는 (S)-3-메틸모폴린일이다.
한 실시양태에서, R4는 -NH2, -NHCONHR11 또는 -NHCO2R12이되, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 -C(O)OR13(여기서, R13은 C1-4 알킬임) 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 페닐이다.
한 실시양태에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐, -Ph-CO2Et-p 또는 4-플루오로페닐이다.
화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 하기 화학식 중 하나로 표현되는 구조를 갖는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
약학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 말레에이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 퓨마레이트, 아세테이트, 메실레이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 니트레이트 또는 설페이트를 포함하는 유기산 염 및 무기산 염을 포함한다.
본원의 또 다른 목적은 하기 경로에 의해 제조되는 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00009
또한, 각각의 단계에 필요한 시약 및 조건은 하기를 포함한다:
단계 a: 클로로설폰일 이소시아네이트를 무수 아세토니트릴 중의 화합물 Aa1' 및 다이메틸폼아미드(DMF)의 용액에 적가하고 반응시켜 화합물 Aa2'를 수득함, 또는 단계 b: 화합물 Aa1''을 클로로폼에 용해시키고 N-클로로석신이미드를 반응을 위해 첨가하여 화합물 Aa2''을 수득함;
단계 c: 5 중량%의 하이포아염소산 나트륨 용액을 메틸 tert-부틸 에터 중의 화합물 Aa2', K2CO3, NH4Cl, 진한 수성 암모니아 및 메틸트라이옥틸 암모늄 클로라이드의 용액에 첨가하고 반응시켜 화합물 Aa3을 수득함, 또는 단계 d: 화합물 Aa2''을 무수 다이메틸폼아미드에 용해시키고 NaH를 첨가하고 교반한 후에, O-(2,4-다이니트로페닐)-하이드록시아민을 첨가하고 반응시켜 화합물 Aa3을 수득함;
단계 e: 화합물 Aa3을 포화 메탄올성 암모니아 용액 또는 메탄올 중의 암모니아의 용액에 용해시키고 반응시켜 화합물 Aa4를 수득함;
단계 f: 화합물 Aa4를 알데하이드, 무수 염화 구리 및 다이메틸설폭사이드와 혼합하고 반응시켜 화합물 Aa5를 수득함;
단계 g: 옥시염화 인을 화합물 Aa5 및 N,N-다이메틸아미노피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘의 혼합물에 첨가하고 반응시켜 화합물 Aa6을 수득함;
단계 h: 무수 테트라하이드로퓨란 및 모폴린을 화합물 Aa6에 첨가하고 반응시켜 화합물 Aa7을 수득함;
단계 i: 레이니 니켈을 아세트산/물/피리딘 중의 화합물 Aa7 및 하이포아인산 나트륨 일수화물의 현탁액에 첨가하고 반응시켜 화합물 Aa8을 수득함; 및
단계 j: 화합물 Aa8, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아민을 메탄올에 현탁시키고 아세트산을 첨가하고 반응시켜 생성물을 수득함; 또는 단계 j: 메틸 마그네슘 브로마이드를 무수 테트라하이드로퓨란 중의 화합물 Aa8의 용액에 첨가하고 반응시켜 생성물을 수득함; 또는 단계 j: 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)를 무수 다이클로로메탄 중의 화합물 Aa8의 용액에 첨가하고 반응시켜 생성물을 수득함.
한 실시양태에서, 화합물 P-28은 하기 경로에 의해 제조된다:
Figure pct00010
구체적으로 하기 단계를 포함한다:
단계 1: 화합물 P-28-1을 다이클로로메탄 및 물의 혼합물에 용해시킨 후에, 나트륨 트라이플루오로메틸설피네이트를 첨가하고, 상기 시스템을 냉각하고 서서히 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 70% 수용액을 첨가한 후에, 다이메틸 설폭사이드를 첨가하고, 반응 생성물을 가온하여 화합물 P-28-2를 수득함;
단계 2: 화합물 P-28-2 및 옥시염화 인을 톨루엔에 첨가한 후에, N,N-다이메틸아닐린을 첨가하고 환류 온도에서 반응시켜 미가공 염소화된 화합물을 수득하고, 상기 미가공 염소화된 화합물을 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 모폴린을 0℃에서 첨가하고, 원재료가 완전히 반응할 때까지 실온에서 교반한 후에, 농축하여 미가공 생성물(이는 후속 단계에 직접 사용됨)을 수득함하는 단계;
단계 3: 단계 2로부터 수득한 미가공 생성물을 메탄올에 용해시킨 후에, 물 및 수산화 나트륨을 첨가하고, 원재료가 완전히 사라질 때까지 환류 온도에서 반응시키고 농축하고, 물을 첨가하고, pH 값을 조정하여 고체를 침전시키고 건조한 후에, 이를 후속 단계에 직접 사용함;
단계 4: 단계 3의 미가공 생성물, 벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 트라이에틸아민 및 2-(4-피페리딜)-2-프로판올을 N,N-다이메틸폼아미드(DMF)에 첨가하고 반응시켜 화합물 P-28-5를 수득함; 및
단계 5: P-28-5를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후에, 보란/테트라하이드로퓨란(BH3/THF)을 서서히 적가함. 적가를 완료한 후에, 반응 시스템을 가온하여 반응시킨 후에, 반응 시스템을 냉각하고 서서히 진한 황산을 적가하고, 적가를 완료한 후에, 반응 생성물을 가온하여 화합물 P-28을 수득한다.
본원의 또 다른 목적은 활성 PI3K의 억제제의 제조에서 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3Kδ에 대한 선택적 억제 효과를 갖는다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 신호 경로와 관련된 질병의 치료용 약제에서 사용된다.
바람직하게는, PI3K 신호 경로와 관련된 질병은 종양, 백혈병 및 자가면역 질환을 포함한다.
또한, 본원은 치료적 효과량의 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물은 PI3K 신호 경로와 관련된 질병을 치료하기 위해 사용된다.
본원의 발명자는 합리적인 디자인 및 화합물의 약동학 인자의 전반적인 고려에 의해 새로운 유형의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물을 수득하였다. 이들 화합물은 보다 양호한 PI3K 억제 활성을 나타내고 효과적으로 PI3K 키나제의 활성을 억제한다. 이는 7-위치 기의 도입에 기인하여 약동학 특성, 예컨대 생체 이용률을 유의미하게 개선시킨다; 또한, 본원의 화합물은 PI3Kδ에 대한 예측할 수 없는 높은 선택도 및 강한 억제 활성을 나타내고, 따라서 이들 화합물은 PI3K 경로와 관련된 질병을 치료하기 위해, 특히 항암을 위해 또는 종양, 백혈병 및 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 추가적 최적화 및 선별 후에, 상기 화합물은 새로운 유형의 항종양 약물로 개발될 것으로 기대된다.
본원에 기재된 용어 "알킬"은 선형 알킬 또는 분지형 알킬을 지칭한다.
본원에 기재된 용어 "치환하다" 등은 하나 이상의 수소 원자를 치환함을 지칭한다. 여기서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I 중 하나 이상, 바람직하게는 F 및 Cl 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
본원은 하기 실시양태를 참고로 추가로 기술될 것이나, 이들 실시양태는 결코 본원을 제한하지 않는다. 모든 실시예에서, 1H NMR을 브루셔(Brucher) AM-400 및 GEMINI-300 핵자기공명 분광계로 기록하였고, 화학적 이동을 δ(ppm)으로 표현하였고; 질량 스펙트럼을 MAT-95 질량 분광계로 기록하였고; 분리용 실리카겔은 200 내지 300 메쉬였다.
단계 a: 에틸 4-시아노-5-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트(Aa2')의 제조
Figure pct00011
빙욕에서 무수 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물 Aa1'(1.0 g, 6.5 mmol) 및 DMF(1.3 mL)의 용액에 클로로설폰일 이소시아네이트(0.7 mL, 8.0 mmol)를 적가한 후에, 혼합물을 실온으로 옮기고 밤새 반응시켰다. 반응 생성물을 포화 탄산 나트륨 용액(20 mL)으로 켄칭하고 물로 희석한 후에, 2회 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후에, 감압 하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 컬럼(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트: 3/1)으로 정제하여 백색 화합물(980 mg, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.07 (br s 1H), 7.03 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
단계 c: 에틸 1-아미노-4-시아노-5-메틸-1H-피롤-2-카복시레이트(Aa3')의 제조
Figure pct00012
빙염욕에서 메틸 tert-부틸 에터(50 mL) 중의 화합물 Aa2'(200 mg, 1.1 mmol), K2CO3(840 mg, 6.0 mmol), NH4Cl(385 mg, 7.2 mmol), 진한 수성 암모니아(1.2 mL) 및 메틸트라이옥틸 암모늄 클로라이드(0.010 mL)의 용액에 정압 적가 깔때기를 통해 5%(질량 백분율) 하이포아염소산 나트륨 용액(12 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온으로 옮기고 4시간 동안 반응시켰다. 반응 생성물을 포화 나트륨 티오설페이트로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에터 층을 분리하고, 수층을 1회 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출한 후에, 유기층을 합하고 3회 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후에, 감압 하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하였다. 미가공 생성물을 크로마토그래피 컬럼(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트: 4/1)으로 정제하여 무색 액체(183 mg, 86%)를 수득한 후에, 이를 방치한 후에 고화시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
단계 e: 1-아미노-4-시아노-5-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(Aa4')의 제조
Figure pct00013
화합물 Aa3'(800 mg, 4.1 mmol)을 포화 메탄올성 암모니아 용액 또는 메탄올 중의 암모니아의 용액(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 2일 동안 밀폐된 튜브에서 반응시킨 후에, 실온으로 냉각하고 농축하여 황색 고체(680 mg, 100%)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 1H), 7.39 br (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
단계 b: 에틸 4-시아노-5-클로로-1H-피롤-2-카복시레이트(Aa2'')의 제조
Figure pct00014
화합물 Aa1''(2.0 g, 12.2 mmol)을 클로로폼에 용해시키고, N-클로로석신이미드(2.0 g, 15.0 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고; 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수층을 2회 클로로폼(100 mL)으로 추출한 후에, 유기상을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후에, 감압 하에 농축하여 미가공 생성물을 수득한 후에, 이를 크로마토그래피 컬럼(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트: 20/1)으로 정제하여 백색 고체(510 mg, 22%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 d: 에틸 1-아미노-4-시아노-5-클로로-1H-피롤-2-카복시레이트(Aa3'')의 제조
Figure pct00015
화합물 Aa2''(300 mg, 1.5 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 용해시킨 후에, NaH(60%, 미네랄 오일에 분산됨, 75 mg, 1.9 mmol)를 빙욕에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, O-(2,4-다이니트로페닐)-하이드록시아민(360 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물(50 mL)에 붓고 2회 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트: 10/1)하여 백색 고체(305 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 e: 1-아미노-4-시아노-5-클로로-1H-피롤-2-카복스아미드(Aa4'')의 제조
Figure pct00016
화합물 Aa3''(350 mg, 1.6 mmol)을 원재료로 사용하여 화합물 Aa4'의 것을 참고로 제조 공정을 수행하여 황색 고체(290 mg, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H).
단계 f: 화합물 Aa5의 합성
Figure pct00017
다이메틸설폭사이드 중의 화합물 Aa4(1.0 당량), N-(5-폼일-4-(트라이플루오로메틸) 피리딜-2-)피발아미드(1.2 당량, 연구 그룹이 제조함) 및 무수 염화 구리(1.0 당량)의 용액을 반응을 위해 100℃로 가온하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 물에 붓고 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 50/1)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00018
화합물 Aa4'(600 mg, 3.7 mmol), 상응하는 알데하이드(1.2 g, 4.4 mmol), 무수 염화 구리(490 mg, 3.7 mmol), 다이메틸설폭사이드(25 mL); 수득: 황색 고체(1.3 g, 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Figure pct00019
화합물 Aa4''(200 mg, 1.1 mmol), 상응하는 알데하이드(362 mg, 1.3 mmol), 무수 염화 구리(150 mg, 1.1 mmol), 다이메틸설폭사이드(15 mL); 수득: 황색 고체(408 mg , 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 g 및 h: 화합물 Aa7의 합성
Figure pct00020
화합물 Aa5(1.0 당량) 및 4-다이메틸아미노피리딘(2.0 당량)의 혼합물에 옥시염화 인을 첨가하고 10시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각한 후에, 옥시염화 인을 감압 하에 제거하고, 이어서 무수 테트라하이드로퓨란 및 모폴린을 순차적으로 첨가한 후에, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 테트라하이드로퓨란을 감압 하에 증류 제거하고, 물을 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 1회 차례로 포화 염수 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트: 4/1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00021
화합물 Aa5'(1.0 g, 2.4 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(583 mg, 4.8 mmol), 옥시염화 인(20 mL), 테트라하이드로퓨란(100 mL), 모폴린(5 mL); 수득: 백색 고체(980 mg, 84%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.06 (t, J = 4.77 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.73 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Figure pct00022
화합물 Aa5''(360 mg, 0.8 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(200 mg, 1.6 mmol), 옥시염화 인(5 mL), 테트라하이드로퓨란(50 mL), 모폴린(2 mL); 수득: 백색 고체(370 mg, 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H).
Figure pct00023
화합물 Aa5'(800 mg, 1.9 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(466 mg, 3.8 mmol), 옥시염화 인(15 mL), 테트라하이드로퓨란(100 mL), (S)-3-메틸모폴린(5 mL); 수득: 황색 고체(720 mg, 76%).
단계 i: 화합물 Aa8의 합성
Figure pct00024
아세트산/물/피리딘(v/v/v: 1/1/2) 중의 화합물 Aa7(1.0 당량) 및 하이포아인산 나트륨 일수화물(6.7 당량)의 현탁액에 레이니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 반응을 위해 60℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하고 3 N 염산으로 3회 세척하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 50/1)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00025
화합물 Aa7'(1.0 g, 1.0 mmol), 하이포아인산 나트륨 일수화물(710 mg, 6.7 mmol), 아세트산/물/피리딘(v/v/v: 1/1/2)(50 mL), 레이니 니켈(750 mg); 수득: 황색 고체(232 mg, 47%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 2.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Figure pct00026
화합물 Aa7''(300 mg, 0.6 mmol), 하이포아인산 나트륨 일수화물(426 mg, 4.0 mmol), 아세트산/물/피리딘(v/v/v: 1/1/2)(25 mL), 레이니 니켈(450 mg); 수득: 황색 고체(130 mg, 42%).
Figure pct00027
화합물 Aa7'''(600 mg, 1.2 mmol), 하이포아인산 나트륨 일수화물(852 mg, 8.0 mmol), 아세트산/물/피리딘(v/v/v: 1/1/2)(50 mL), 레이니 니켈(900 mg); 수득: 황색 고체(420 mg, 83%).
단계 j: 화합물 P-1 내지 P-9, P-12, P-29 내지 P-32, P-34, P-35, P-38 내지 P-43, P-45 및 P-46의 합성
Figure pct00028
화합물 Aa8(0.2 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 mmol) 및 상응하는 아민(0.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.05 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 생성물을 수득하였다.
생성된 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고 1 M 수산화 칼륨 용액(10 당량)을 첨가하고 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)로 정제하였다.
Figure pct00029
황색 고체(38 mg, 2개의 단계의 총 수율: 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
Figure pct00030
황색 고체(44 mg, 2개의 단계의 총 수율: 45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.80 - 1.64 (m, 2H).
Figure pct00031
황색 고체(49 mg, 2개의 단계의 총 수율: 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 4.04 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 3.91 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.83, 153.94, 151.95, 151.83, 138.11 (q, J = 32.4 Hz), 126.24, 122.95 (q, J = 274.3 Hz), 122.44, 121.65, 111.79, 105.21 (q, J = 5.5 Hz), 103.35, 71.40, 66.81, 58.71, 47.06, 45.94, 45.66, 29.90, 9.24.
Figure pct00032
황색 고체(38 mg, 2개의 단계의 총 수율: 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.77, 153.94, 151.95, 151.77, 138.13 (q, J = 32.8 Hz), 127.07, 122.28 (q, J = 275.7 Hz), 121.72, 120.25, 111.93, 105.22 (q, J = 5.6 Hz), 104.45, 70.60, 66.81, 58.92, 56.06, 54.13, 45.91, 42.68, 9.36.
Figure pct00033
황색 고체(68 mg, 2개의 단계의 총 수율: 64%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.06 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.97 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 1.19 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.79, 153.93, 151.95, 151.77, 138.12 (q, J = 32.3 Hz), 127.33, 122.95 (q, J = 274.5 Hz), 121.68, 120.06, 111.82, 105.23 (q, J = 6.2 Hz), 104.54, 72.47, 66.81, 54.58, 54.06, 47.40, 45.93, 27.00, 26.84, 9.48.
Figure pct00034
황색 고체(58 mg, 2개의 단계의 총 수율: 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 8H), 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.78, 153.94, 151.93, 151.79, 138.15 (q, J = 32.5 Hz, CF3C), 127.42, 122.94 (q, J = 274.4 Hz, CF3), 121.71, 119.89, 111.77, 105.23 (q, J = 5.5 Hz, CF3CCH), 104.57, 66.81, 54.42, 52.97, 52.83, 52.28, 45.94, 12.01, 9.45.
Figure pct00035
황색 고체(55 mg, 2개의 단계의 총 수율: 53%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.88, 153.92, 151.93, 151.77, 138.07 (q, J = 32.5 Hz), 127.26, 122.95 (q, J = 274.6 Hz), 121.58, 120.29, 111.78, 105.21 (q, J = 5.7 Hz), 104.45, 66.80, 62.32, 54.34, 52.93, 45.92, 41.72, 28.29, 9.45.
Figure pct00036
황색 고체(46 mg, 2개의 단계의 총 수율: 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.82, 153.96, 152.08, 151.89, 138.16 (q, J = 32.3 Hz), 127.58, 122.93 (q, J = 274.6 Hz), 121.55, 112.14, 105.29 (q, J = 5.4 Hz), 105.03, 66.80, 54.99, 54.49, 45.96, 27.36, 9.47.
Figure pct00037
황색 고체(79 mg, 2개의 단계의 총 수율: 72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz,4H), 2.77 (s, 3H), 2.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.83, 153.95, 151.99, 151.95, 138.12 (q, J = 32.4 Hz, CF3C), 127.42, 122.95 (q, J = 274.4 Hz, CF3), 121.57, 119.23, 111.90, 105.25 (q, J = 5.5 Hz, CF3CCH), 104.48, 66.79, 54.26, 52.19, 45.95, 45.84, 34.28, 9.44.
Figure pct00038
클로로폼(10 mL) 중의 화합물 P-9(160 mg, 0.3 mmol)의 용액에 메탄설폰산(370 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간의 반응 후에, 반응 혼합물을 무수 에터(50 mL)로 희석하고 여과하고 건조하여 P-9 메탄 설포네이트(145 mg, 77%)를 황색 화합물로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz,, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.43 (br s, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 157.47, 153.93, 151.45, 145.46, 138.57 (q, J = 33.3 Hz), 129.45, 122.77 (q, J = 275.06 Hz), 118.65, 112.36, 111.92, 110.13, 107.64, 66.42, 51.32, 50.27, 46.01, 42.96, 40.23, 35.51, 9.65.
Figure pct00039
황색 고체(63 mg, 2개의 단계의 총 수율: 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 4H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.91, 154.77, 153.94, 151.85, 151.72, 138.18 (q, J = 32.6 Hz), 127.40, 122.93 (q, J = 274.1 Hz), 121.50, 119.51, 111.85, 105.39 (q, J = 5.6 Hz), 104.52, 79.65, 66.79, 54.45, 52.74, 45.93, 28.43, 9.45.
Figure pct00040
황색 고체(45 mg, 2개의 단계의 총 수율: 43%). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 4H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 13.2, 3.8, 1.9 Hz, 2H).
Figure pct00041
황색 고체(40 mg, 2개의 단계의 총 수율: 41%). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.05 - 4.00 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.48 (s, 4H).
Figure pct00042
황색 고체(36 mg, 2개의 단계의 총 수율: 32%). 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 8H), 2.18 (dq, J = 11.2, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.58 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H).
Figure pct00043
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(20 mg, 2개의 단계의 총 수율: 18%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.00 - 0.84 (m, 6H).
Figure pct00044
황색 고체(52 mg, 2개의 단계의 총 수율: 52%). 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 8H), 2.47 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
Figure pct00045
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(75 mg, 2개의 단계의 총 수율: 67%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.82 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.20 (s, 8H).
Figure pct00046
황색 고체(49 mg, 2개의 단계의 총 수율: 47%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 (q, J = 4.8, 3.6 Hz, 8H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
Figure pct00047
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(47 mg, 2개의 단계의 총 수율: 44%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 4H), 3.82 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 4H), 3.75 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
Figure pct00048
황색 고체(56 mg, 2개의 단계의 총 수율: 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 1H).
Figure pct00049
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(53 mg, 2개의 단계의 총 수율: 47%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 4H), 3.83 - 3.81 (m, 4H), 3.72 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.70 (s, 6H).
Figure pct00050
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(52 mg, 2개의 단계의 총 수율: 48%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (dq, J = 6.3, 2.8, 2.3 Hz, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.67 - 2.42 (m, 15H), 1.04 (s, 6H).
Figure pct00051
상응하는 아민을 WO 2010/138589 (A1)을 참고로 합성하였다. 황색 고체(52 mg, 2개의 단계의 총 수율: 48%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.48 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.08 (s, 6H).
Figure pct00052
상응하는 아민을 WO 2013/134226을 참고로 합성하였다. 황색 고체(50 mg, 2개의 단계의 총 수율: 43%). LC-MS m/z:[M+H]+=588.0.
Figure pct00053
상응하는 아민을 WO 2013/134226을 참고로 합성하였다. 황색 고체(61 mg, 2개의 단계의 총 수율: 48%). LC-MS m/z:[M+H]+=641.9.
단계 j: 화합물 P-33, P-36 및 P-37의 합성
Figure pct00054
화합물 Aa8(0.2 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 mmol) 및 상응하는 Boc-보호된 아민(0.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.05 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 생성물을 수득하였다.
생성물을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 10-배 당량의 트라이플루오로아세트산을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 반응이 완료된 직후에 증발시켰다.
생성된 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10 당량의 1 M 수산화 칼륨 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)로 정제하였다.
Figure pct00055
황색 고체(52 mg, 2개의 단계의 총 수율: 50%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.47 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.79 (t, J = 5.3 Hz, 4H).
Figure pct00056
황색 고체(50 mg, 2개의 단계의 총 수율: 48%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.60 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.77 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 4H).
Figure pct00057
황색 고체(45 mg, 2개의 단계의 총 수율: 46%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.03 (q, J = 4.1, 3.2 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 4H).
단계 j: 화합물 P-44의 합성
Figure pct00058
화합물 Aa8(0.2 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 mmol) 및 N-아세틸-2-(4-피페리딜)-2-프로필아민(0.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.05 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 생성물을 수득하였다.
생성된 생성물을 진한 염산(10 mL)에 용해시키고 7일 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 중화시키고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 10/1)하였다.
Figure pct00059
N-아세틸-2-(4-피페리딜)-2-프로필아민을 WO 2014/043068을 참고로 합성하였다. 황색 고체(12 mg, 2개의 단계의 총 수율: 11%). LC-MS m/z: [M+H]+=533.0.
단계 j: 화합물 P-10의 합성
Figure pct00060
화합물 Aa8''(0.2 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 mmol) 및 상응하는 아민(0.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.05 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 생성물을 수득하였다.
생성된 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10 당량의 1 M 수산화 칼륨 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)로 정제하였다.
Figure pct00061
황색 고체(55 mg, 2개의 단계의 총 수율: 48%). 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.60 (s,4H), 2.49 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 클로로폼-d) δ 158.81 , 153.66 , 152.06 , 151.91 , 138.12 (q, J = 32.3 Hz), 127.41 , 122.94 (d, J = 274.5 Hz). , 121.65 , 111.92 , 105.26 (d, J = 6.7 Hz), 104.58 , 71.03 , 66.98 , 54.26 , 52.16 , 45.83 , 34.28 , 15.27 , 9.49.
단계 j: 화합물 P-11 및 P-25 내지 P-27의 합성
Figure pct00062
화합물 Aa8'''(0.2 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 mmol) 및 상응하는 아민(0.24 mmol)을 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.05 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 생성물을 수득하였다.
생성된 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10 당량의 1 M 수산화 칼륨 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)로 정제하였다.
Figure pct00063
황색 고체(34 mg, 2개의 단계의 총 수율: 30%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.02, 153.50, 153.30, 151.82, 138.25 (q, J = 32.8 Hz), 122.85 (q, J = 274.3 Hz), 120.96, 118.53, 115.86, 112.74, 105.24 (q, J = 6.1 Hz), 104.61, 66.69, 53.04, 52.06, 46.00, 45.79, 34.38.
Figure pct00064
백색 고체(35 mg, 수율: 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.31(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.82(s, 1H), 3.97(m, 4H), 3.72(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.23(s, 2H), 3.06(d, 2H), 2.16(t, 2H), 1.72(d, 2H), 1.33(m, 4H), 1.05(s, 6H).
Figure pct00065
백색 고체(30 mg, 수율: 40%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.97(m, 4H), 3.72(m, 4H), 3.55(br, s, 1H), 3.22(d, 2H), 2.92(d, 2H), 2.23(s, 6H), 2.03(d, 2H), 1.78(d, 2H), 1.47(d, 2H), 1.18(d, 2H).
Figure pct00066
백색 고체(38 mg, 수율: 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.83(s, 1H), 4.00(m, 4H), 3.73(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.23(d, 2H), 2.66(m, 4H), 1.16(t, 3H).
화합물 P-13 및 P-14의 합성
Figure pct00067
화합물 P-12(500 mg)를 다이클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(2.5 mL)을 첨가한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 오일울 수득하였다. 상기 오일을 메탄올(10 mL)의 첨가에 의해 용해시키고, 다이에틸 에터(80 mL)를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하여 Boc-탈보호된 생성물의 트라이플루오로아세테이트 염(420 mg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 염(1 몰의 트라이플루오로아세트산을 함유한 것으로 계산됨, 114 mg, 0.2 mmol), 상응하는 산(1.5 당량), 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)(1.5 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)(1.5 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)(3 당량)을 DMF에 현탁시킨 후에, 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 20/1)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00068
황색 고체(67 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.53 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.51 (s,7H), 1.50 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.93, 158.85, 153.94, 151.94, 151.92, 138.12 (q, J = 32.6 Hz), 127.36, 122.90 (q, J = 274.06 Hz), 121.55, 119.38, 111.87, 105.27 (q, J = 6.3 Hz), 104.42, 71.53, 66.79, 54.40, 52.96, 45.94, 27.83, 9.44.
Figure pct00069
황색 고체(55 mg, 50%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.35 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.50, 158.83, 153.95, 151.97, 138.26, 138.13 (d, J = 32.8 Hz), 127.37, 122.95 (q, J = 274.6 Hz), 121.59, 119.28, 111.89, 105.27, 104.41, 66.79, 64.02, 54.42, 52.70, 52.56, 45.94, 44.87, 42.53, 21.50, 9.44.
화합물 P-15의 합성
Figure pct00070
무수 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 화합물 Aa8'(600 mg, 1.2 mmol)의 용액에 빙욕에서 질소 보호 하에 1 M 메틸마그네슘 브로마이드(4.8 mL, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 반응을 위해 실온으로 옮겼다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 황색 화합물(520 mg, 86%)을 수득하였다.
상기에 수득한 생성물(400 mg, 0.8 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10 당량의 1 M 수산화 칼륨 용액(8 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 환류 온도에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=40/1)로 정제하여 황색 화합물(270 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3). δ 8.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.78, 154.14, 152.05, 151.93, 128.13, 125.24, 111.85, 105.25 (q, J = 5.5 Hz), 100.27, 66.80, 63.82, 45.97, 24.52, 9.38.
화합물 P-16의 합성
Figure pct00071
무수 다이클로로메탄(20 mL) 중의 화합물 Aa8'(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 빙욕에서 질소 보호 하에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 반응을 위해 실온으로 옮겼다. 반응이 완료된 후에, 얼음물(10 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 2회 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 후속 반응에 직접 사용하였다.
상기에 수득한 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10 당량의 1 M 수산화 칼륨 용액(2 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=40/1)로 정제하여 황색 화합물(38 mg, 2개의 단계의 총 수율: 44%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3). δ 8.63 (s, 1H), 6.86 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.06 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.98, 154.52, 152.94, 151.96, 138.17 (q, J = 32.6 Hz), 127.09 (t, J = 6.3 Hz), 122.88 (q, J = 274.3 Hz), 121.13, 117.39 (t, J = 25.8 Hz), 112.40 (t, J = 233.7 Hz), 112.24, 105.29 (q, J = 6.1 Hz), 101.21 (t, J = 5.0 Hz), 66.71, 45.96, 9.46.
화합물 P-17 및 P-18의 합성
Figure pct00072
무수 클로로폼(10 mL) 중의 화합물 P-9(110 mg, 0.2 mmol)의 용액에 -30℃에서 무수 트라이에틸아민(30 μL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 클로로폼(5 mL) 중의 상응하는 클로로포메이트(0.6 mmol)의 용액을 적가한 후에, 반응을 이 온도에서 유지하였다. 반응이 완료된 후에, 얼음물(10 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 다이클로로메탄(40 mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기층을 분리하고 1회 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 50/1)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00073
황색 고체(55 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.87, 153.54, 152.67, 151.39, 150.80, 138.69 (q, J = 32.9 Hz, CF3C), 127.50, 126.60, 122.72 (q, J = 275.83 Hz, CF3), 119.55, 111.79, 109.21 (q, J = 5.2 Hz, CF3CCH), 104.69, 66.70, 54.19, 52.72, 52.18, 45.89, 45.84, 34.22, 9.40.
Figure pct00074
화합물 P-9의 메탄 설포네이트의 제조 방법을 참고한다. 화합물 P-17(200 mg, 0.3 mmol)을 원재료로 사용하여 화합물 P-17의 메탄 설포네이트(190 mg, 81%)를 황색 화합물로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 - 3.68 (m, 7H), 3.62 - 3.41 (m, 4H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 154.58, 154.11, 153.99, 152.04, 151.38, 136.87 (q, J = 31.6 Hz, CF3C), 129.53, 125.47, 123.08 (q, J = 274.9 Hz, CF3), 112.40, 112.00, 108.63 (q, J = 6.9 Hz, CF3CCH), 107.63, 66.41, 52.76, 51.36, 50.31, 46.02, 42.98, 40.23, 35.54, 9.69.
Figure pct00075
황색 고체(55 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (s, 4H), 2.41 (s, 3H).
화합물 P-19의 합성
Figure pct00076
10 mL 마이크로파 반응 튜브에서, 화합물 P-17(122 mg, 0.2 mmol), 무수 염화 칼슘(10 mg, mmol) 및 메틸아민 메탄올성 용액(2 mL)을 첨가하고 100℃에서 30분 동안 마이크로파 하에 반응시키고 농축하고 박막 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 20/1)로 정제하여 백색 고체(30 mg, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 9.37 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (br s, 4H), 3.01 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (br s, 4H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.42, 153.99 (q, J = 13.5 Hz), 151.34, 149.71, 138.66, 138.39, 127.59, 124.36, 122.56 (q, J = 274.93 Hz), 119.56, 111.84, 109.33 (q, J = 5.4 Hz), 104.70, 66.78, 54.26, 52.23, 45.95, 45.90, 34.27, 26.54, 9.45.
화합물 P-20의 합성
Figure pct00077
DMF(3 mL) 중의 화합물 P-18(75 mg, 0.1 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 2회 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 1회 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 박막 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 40/1)하여 황색 화합물(26 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 9.47 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.78 (br s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.70, 153.93, 153.85, 151.32, 149.81, 138.53 (q, -J = 33.2 Hz), 127.59, 124.65, 122.57 (q, J = 274.7 Hz), 119.57, 111.83, 109.48 (q, J = 6.6 Hz), 104.69, 66.77, 54.26, 52.23, 45.95, 45.90, 34.27, 22.58, 9.45, 6.80.
화합물 P-21 내지 P-24의 합성
Figure pct00078
다이클로로메탄 중의 화합물 P-9(1 당량) 및 1,8-다이아자사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 6 당량)의 용액에 상응하는 이소시아네이트(6 당량)를 첨가하고 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 1회 다이클로로메탄으로 추출하고 1회 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 50/1)하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00079
화합물 P-9(160 mg, 0.3 mmol)를 출발 물질로 사용하여 황색 고체(54 mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 154.81, 154.58, 153.78, 151.31, 150.88, 136.71 (q, J = 31.8 Hz), 127.20, 124.08, 123.23 (q, J = 274.81 Hz), 120.27, 111.34, 108.29 (q, J = 6.2 Hz), 106.21, 66.46, 53.80, 52.14, 45.94, 34.44, 34.06, 15.69, 9.67.
Figure pct00080
화합물 P-9의 메탄 설포네이트의 제조 방법을 참고한다. 화합물 P-21(75 mg, 0.31 mmol)을 원재료로 사용하여 화합물 P-21의 메탄 설포네이트(70 mg, 81%)를 황색 화합물로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 155.00, 154.56, 153.98, 152.13, 150.91, 136.74 (q, J = 31.4 Hz), 129.46, 123.69, 123.29 (q, J = 274.3 Hz), 112.39, 111.93, 108.36 (q, J = 6.4 Hz), 107.53, 66.41, 51.36, 40.24, 50.30, 46.00, 42.99, 35.51, 34.45, 15.68, 9.69.
Figure pct00081
화합물 P-9(160 mg, 0.3 mmol)를 출발 물질로 사용하여 황색 고체(128 mg, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.16, 154.33, 153.93, 151.41, 149.67, 138.39 (q, J = 32.9 Hz), 127.55, 124.19, 122.61 (q, J = 274.4 Hz), 119.53, 111.83, 109.53 (q, J = 5.6 Hz), 104.66, 66.78, 54.26, 52.23, 45.95, 45.91, 42.21, 34.25, 23.08, 9.45.
Figure pct00082
화합물 P-9(110 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로 사용하여 황색 고체(40 mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.07 (br s, 4H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (s, 4H), 2.52 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.29 (d, J = 242.9 Hz), 153.74 (d, J = 54.9 Hz), 153.50, 151.09, 149.67, 138.93 (q, J = 32.9 Hz), 133.94 (q, J = 2.9 Hz), 127.67, 125.13, 122.05 (q, J = 7.8 Hz), 119.69, 115.66 (q, J = 22.6 Hz), 111.82, 109.78, 104.83, 66.78, 54.27, 52.25, 45.96, 45.91, 34.28, 9.47.
Figure pct00083
화합물 P-9(110 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로 사용하여 황색 고체(46 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz,, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz,, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 7H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.79, 153.90, 153.79, 152.07, 151.17, 143.65, 136.95 (q, J = 32.2 Hz), 130.89, 127.27, 125.30, 123.23 (q, J = 274.93 Hz), 124.16, 120.35, 118.45, 111.35, 108.74, 106.31, 66.47, 60.89, 53.80, 52.14, 45.94, 34.07, 14.71, 9.68.
화합물 P-28의 합성
Figure pct00084
단계 1: P-28-1(437.0 mg, 1.0 mmol, 이의 제조 방법을 위해 CN 201210177980.3을 참고한다)을 다이클로로메탄:물의 혼합물(10:1, 20 mL)에 용해시킨 후에, 나트륨 트라이플루오로메틸설피네이트(936.0 mg, 6 mmol)를 첨가하고, 상기 시스템을 0℃로 냉각하고, t-부틸 하이드로퍼옥사이드의 70% 수용액(1.4 mL, 10.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 30분 동안 교반을 계속한 후에, 다이메틸 설폭사이드(4.0 mL)를 첨가하고 40℃로 가온하여 밤새 반응시켰다. 반응의 종결을 LC-MS에 의해 검출하고 분석하였다. 다이클로로메탄 및 물을 첨가하고 교반하고 휴지시키고, 유기상을 분리하고 건조하고 농축하여 미가공 생성물을 수득하였다. 미가공 생성물을 크로마토그래피(페트롤륨 에터:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 4:1)로 용리시켜 P-28-2(300 mg)를 수득하였다. LC-MS: 506.2(M+1).
단계 2: P-28-2(300 mg, 0.6 mmol) 및 옥시염화 인(1.85 g, 11.9 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 첨가한 후에, N,N-다이메틸아닐린(215.6 mg, 18.0 mmol)을 첨가하고 밤새 환류시켰다. TCL 분석에 의해 관찰된 바와 같이 반응이 완료된 후에, 반응 시스템을 농축하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 얼음물을 첨가하고 교반한 후에, 에틸 아세테이트 상을 분리에 의해 수득하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조하고 농축하여 미가공 염소화된 화합물을 수득하였다. 미가공 염소화된 화합물을 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 모폴린(155.0 mg, 1.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 원재료가 완전히 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한 후에, 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 단계 2에서 수득한 미가공 생성물을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후에, 물(1 mL) 및 수산화 나트륨(237.6 mg)을 첨가하고, 원재료가 완전히 사라질 때까지 환류시키고 농축하고, 물을 첨가하고, pH 값을 5 내지 6으로 조정하여 고체를 침전시키고 건조하고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: 477.2 (M+H)+.
단계 4: 단계 3의 미가공 생성물, HBTU(455.0 mg, 1.2 mmol), 트라이에틸아민(121 mg, 1,2 mmol) 및 2-(4-피페리딜)-2-프로판올(Aa9', 93.2 mg, 0.65 mmol)을 DMF(10 mL)에 첨가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응의 종결을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하고 컬럼(DCM:MeOH = 100:1 내지 40:1)에 통과시켜 P-28-5(140 mg)를 연한 색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34~7.42 (brs, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.80 (s, 4H), 1.82~1.95 (m, 2H), 1.47~1.69 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). LC-MS: 602.3 (M+1).
단계 5: N2 보호 하에, P-28-5(100 mg, 0.17 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고 -20℃로 냉각한 후에, BH3/THF(1 N, 1.7 mL, 1.7 mmol)를 서서히 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 반응 시스템을 60℃로 가온하고 1시간 동안 반응시킨 후에, 반응 시스템을 -20℃로 냉각시키고, 진한 염산(0.8 mL)을 서서히 적가한 후에, 첨가 후 반응을 위해 60℃로 가온하였다. 모든 중간체가 표적 화합물로 전환되었음을 LC-MS로 검출하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 액체 분리를 위해 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 수상을 수득하였다. 수상을 수산화 나트륨에 의해 약 10의 pH로 조정하고 DCM으로 추출하고 건조하고 농축한 후에, 신속히 컬럼(DCM:MeOH = 100:1 내지 40:1)에 의해 용리하여 P-28(20 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (s ,1H), 5.42 (s, 1H), 4.05 (t, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.50 (brs, 1H), 2.39 (t,2H), 1.80 (t, 2H), 1.36~1.52 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), LC-MS: 588.2 (M+1).
활성 실험
예비 선별을 위한 농도 설정: 시험할 화합물을 저장 용액으로서 DMSO(다이메틸 설폭사이드)에 100 μM 또는 10 μM까지 용해시켰다; 각각의 경우, 2 μL를 취하여 48 μL의 1×반응 완충제에 첨가하여 4% DMSO를 함유하는 1 μM 또는 100 nM 화합물 용액을 수득하였다. 완전히 혼합한 후에, 혼합물을 4% DMSO에 의해 1×반응 완충제에서 희석하여 100 nM 또는 20 nM 화합물 용액을 수득하였다. 5 μL의 각각의 희석된 용액을 취하여 384-웰 플레이트에 첨가하여 최종 20 μL의 키나제 반응 시스템에서 화합물의 최종 농도는 각각 1 μM 및 100 nM 또는 100 nM 및 20 nM이었고 1% DMSO를 함유하였다.
IC 50 결정을 위한 농도 설정: 상이한 효소에 대하여, 10 μM 및 100 μM을 초기 농도로 선택하였다. 시험할 화합물을 작업 용액으로서 DMSO에 1 mM 또는 10 mM까지 용해시키고, 1 μL의 각각의 작업 용액을 취하여 24 μl의 1×키나제 완충제 A에 첨가하여 4% DMSO를 함유하는 40 μM 또는 400 μM 화합물 용액을 수득하였다. 화합물 용액을 4x 구배로 차례로 10개의 희석 농도로 희석하였다. 2.5 μL의 각각의 희석된 용액을 취하여 384-웰 플레이트에 첨가하여 최종 10 μL의 키나제 반응 시스템에서 화합물의 최종 농도는 연속하여 10 μM, 2.5 μM 및 0.625 μM이었고 1% DMSO를 함유하였다.
실험 단계: 실온에서, PI3K 키나제를 30분 동안 반응시킨 후에, 종결시키고, 검출 용액을 각각의 웰에 첨가하고 완전히 혼합하고 2시간 동안 실온에서 항온처리한 후에, 다기능 마이크로 플레이트 리더(2104 엔비전(EnVision, 등록상표) 멀티라벨 리더(카탈로그 번호: 2104-0010, 퍼킨엘머(PerkinElmer)))에 의해 검출하고, 시험 결과를 기록하였다.
실험 결과:
각각의 웰의 방출비 계산
방출비(ER) = 665 nM 방출 신호/620 nm 방출 신호.
100% 억제 대조군의 평균 방출비를 ER100%로 기록하였다.
0% 억제 대조군의 평균 방출비를 ER0%로 기록하였다.
억제비 계산
억제비를 하기 수학식에 의해 계산하였다:
억제비 = (ER샘플-ER0%) / (ER100%-ER0%) × 100%.
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 표의 화합물은 모두 PI3K 키나제에 대한 양호한 억제 효과를 나타내고, 특히 화합물 P-5/6/7은 PI3Kδ에 대한 선택적 억제 효과를 나타낸다.
명시된 농도에서 다양한 동형의 PI3K 키나제에 대한 일부 화합물의 억제 효과
화합물 IH(%)@ 20 nM IH(%)@ 100 nM
α δ β γ
P-2 18.72 46.02 4.74 0.62
P-3 6.72 39.81 -0.12 2.94
P-5 -0.60 53.19 14.87 -2.33
P-6 69.72 41.43 11.78 -4.80
P-7 3.60 53.59 3.43 -7.96
P-9 68.90 51.20 12.81 31.41
P-10 80.49 39.74 7.84 32.10
P-11 72.76 50.28 15.82 19.40
P-13 30.49 41.24 2.34 2.16
P-14 24.80 63.28 3.44 6.83
P-17 60.73 64.14 15.98 47.01
P-20 101.92 83.13 57.35 68.29
P-21 89.32 107.21 46.28 74.08
P-22 50.00 46.54 15.08 30.34
P-23 77.87 77.08 32.63 66.96
GDC0941 41.74 56.31 21.13 2.00
다양한 동형의 PI3K 키나제에 대한 일부 화합물의 억제 효과
화합물 IC50 (nM)
α δ β γ
P-2 321.2 36.60 2135 37640
P-5 424.3 19.60 1365 4832
P-6 624.0 35.29 4574 9875
P-7 438.8 27.58 3459 15300
P-9 26.41 23.69 1186 282.8
P-10 104.1 79.66 1769 201.6
P-11 21.29 28.08 1443 247.5
P-14 77.46 85.57 2649 1946
P-17 76.24 75.20 912.5 290.2
P-20 10.79 3.733 124.3 36.55
P-21 21.84 6.224 139.2 37.45
P-22 122.2 29.49 1536 311.2
P-23 18.68 10.09 108.7 47.10
GDC0941 35.42 9.036 324.5 746.1
화합물 P-5, P-6, P-7 등이 PI3Kδ에 대한 양호한 선택도를 가짐이 표로부터 알 수 있다. GDC0941은 화학명 2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설폰일)-1-피페라진일]메틸]-4-(4-모폴린일)티에노[3,2-D]피리미딘 또는 (4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[(4-메틸설폰일피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모폴린)을 갖는 긍정적인 화합물이다.예비 약동학 시험
1. 14 마리의 건강한 SD 래트(수컷, 중량: 200 내지 220 g)를 취하여 무작위로 4개의 군(각각 군에 3 내지 4 마리)으로 나누고, 시험된 화합물 P-17 및 화합물 CYH33(화합물 P-17과 비교하여, 7-위치 상에 메틸 기가 없음)을 각각 위내 투여(10 mg/kg) 및 정맥내 주사(5 mg/kg)를 통해 투여하고, 구체적인 구성을 하기 표 3에 나타냈다:
동물의 수 화합물 투여 경로 투여량
(mg/kg)
투여 체적
(mL/kg)
1 4 CYH33 위내 투여 10 10
2 4 CYH33 정맥내 5 5
3 4 P-17 위내 투여 10 10
4 3 P-17 정맥내 5 5
래트를 실험 전에 12시간 동안 단식시켰으나, 물은 자유로이 섭취했다. 투여 2시간 후에 래트에게 먹이를 주었다.2. 혈액 샘플링 시점 및 샘플 처리
위내 투여를 통한 투여: 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 3.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간 및 24시간.
정맥내를 통한 투여: 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간 및 24시간.
상기 설정 시점에서, 0.3 ml의 정맥혈을 래트의 안구뒤 정맥총으로부터 채취하고 헤파린 첨가된 시험 튜브에 두고 11,000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후에, 혈장을 분리하고 냉장고에서 -20℃에서 냉동시켰다.
3. 샘플 시험 및 데이터 분석
LC/MS/MS 방법을 사용하여 래트 혈장에서 화합물의 농도를 결정하였다.
Phoenix 1.3 소프트웨어(Pharsight Corporation, USA)의 비-구획 모델을 사용하여 투여 후 약동학 파라미터를 계산하였다.
래트에서 5 mg/kg의 상이한 화합물의 정맥내 주사 후 약동학 데이터
처리 ID AUC 0-t AUC 0-∞ MRT T1/2 Cl Vss
(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h) (h) (l/h/kg) (l/kg)
CYH33 5 2847 2850 1.1 0.83 1.75 1.93
6 3645 3655 1.26 0.95 1.37 1.72
7 4142 4172 1.57 1.16 1.2 1.88
평균 3545 3559 1.308 0.982 1.44 1.843
SD 653 666 0.239 0.168 0.285 0.11
CV% 18.4 18.7 18.3 17.1 19.8 5.9
P-17 5 3698 4188 3.53 2.61 1.19 4.21
6 2564 2672 2.13 1.88 1.87 3.98
7 2711 2845 2.46 1.82 1.76 4.33
평균 2991 3235 2.706 2.104 1.607 4.175
SD 617 830 0.729 0.44 0.363 0.176
CV% 20.6 25.6 26.9 20.9 22.6 4.2
래트에서 10 mg/kg의 상이한 화합물의 정맥내 주사 후 약동학 데이터
처리 ID Tmax Cmax AUC0-t AUC0-∞ MRT T1/2 F
(h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h) (h) (%)
CYH33 1 1 770 1968 2027 2.41 1.62
2 1 1743 5959 6360 3.31 1.83
3 0.5 441 1199 1250 2.64 1.7
4 1 372 1351 1360 2.66 0.82
평균 0.875 831.5 2619 2749 2.76 1.49 36.9
SD 0.25 632 2251 2432 0.39 0.46
CV% 28.6 76 86 88.4 14 30.4
P-17 1 4 678 7245 7286 5.82 3.08
2 2 875 8176 8198 5.55 2.68
3 1 679 3389 4014 4.65 2.6
4 2 833 4122 4993 4.94 2.71
평균 2.25 766.3 5733 6123 5.24 2.767 95.8
SD 1.258 102.8 2334 1948 0.539 0.215
CV% 55.9 13.4 40.7 31.8 10.3 7.8
상기 표에서, ID는 동물의 번호이고, Tmax는 피크 시간이고, Cmax는 피크 혈액 약물 농도이고, AUC는 치료 동안 곡선 아래 면적이고, MRT는 평균 체류 시간이고, T1/2, Cl은 약물 클리어런스비이고, Vss는 정상 상태 분포 체적이고, F는 절대 생체 이용률이다.
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, P-17이 하나의 메틸에 의해 CYH33과 상이하나, P-17의 정상 상태 분포 체적(Vss), 평균 체류 시간(MRT), 반감기(T1/2) 및 절대 생체 이용률(F)은 개선되었고, 특히 절대 생체 이용률은 크게 증가하였다(시험된 화합물은 CYH33 및 P17의 모노메실레이트이고, 화합물의 구조는 하기와 같다).
Figure pct00085
전술된 실시예는 구체적이고 상세하게 기재된 본원의 몇몇 실시양태를 예시 한 것일 뿐이며, 본원의 범위를 제한하는 것으로 이해될 수 없다. 당업자라면, 본원의 개념을 벗어나지 않고 몇 가지 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며, 이들 모두는 본원의 보호 범위 내에 있음에 주목해야 한다. 따라서, 본원의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정되어야 한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이되, 상기 치환기는 할로겐이고;
    R2는 -C(OH)R5R6; -COC1-6 알킬; -CN; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, -CH2NH-C1-6 알킬, -CH2N(C1-6 알킬) (C1-6 알킬), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴)-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 4 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 스피로환형 기), -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 가교된 고리 기)-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴) 또는 -CH2-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 가교된 고리 기)이되, 상기 치환기는 할로겐, -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -O-C1-4 알킬, -CN, -COOH, -CHO, -NHS(O)2-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-CONH2, =O, -OH, -S(O)2N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -S-C1-4 알킬, -S(O)2-C1-4 알킬, -CO-C3-6 사이클로알킬, 옥세탄일, 모폴린일, C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-N(C1-4 알킬) (C1-4 알킬), 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -CONH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 C1-4 알킬-CONH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -COO-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -NH2, 치환되지 않거나 하나 이상의 메틸로 치환된 -NHCO-C1-4 알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 A로 치환된 -CO-C1-4 알킬, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 B로 치환된 C1-4 알킬이되, 상기 치환기 A는 하이드록시 또는 메틸이고, 상기 치환기 B는 -NH2, -OCH3, -CONH2, -OH 또는 -CF3이고,
    R2에서, 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3
    Figure pct00087
    이되, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이되, 상기 치환기는 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R4는 -NH2, -NHCONHR11 또는 -NHCO2R12이되, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐 및 -C(O)OR13 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이되, R13은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고, R13의 치환기는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 -Cl, -F, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 -C(OH)R5R6; -COC1-4 알킬; -CN; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬, -CH2NH-C1-4 알킬, -CH2N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴)-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 이환형 스피로환형 기), -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 이환형 가교된 고리 기)-(1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴) 또는 -X-(1 내지 2개의 헤테로 원자 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 이환형 가교된 고리 기)이되, 상기 X가 CH2이고, 상기 헤테로사이클릴, 스피로환형 기 및 가교된 고리 기가 N 원자를 통해 X에 연결되고, 상기 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2의 치환기가 -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2NH2, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -CHO, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH2OH, -COC(OH)(CH3)2, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2CONH2, -CH2CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -C(O)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일 또는 모폴린일인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2
    Figure pct00088
    이되, Rx 및 Ry가 각각 -N(CH3)2, -S(O)2CH3 또는 C1-4 알킬이고, 상기 C1-4 알킬이 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환기가 할로겐, 하이드록시, -CONH2, -CF3, 아미노 또는 -OCH3인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2
    Figure pct00089
    Figure pct00090
    인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R3
    Figure pct00091
    이되, R7, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R3이 모폴린일 또는 (S)-3-메틸모폴린일인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R4가 -NH2, -NHCONHR11 또는 -NHCO2R12이되, R11 및 R12가 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 -C(O)OR13 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 페닐이되, R13이 C1-4 알킬인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐, -Ph-CO2Et-p 또는 4-플루오로페닐인, 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 식 중 하나로 표현되는 구조를 갖는 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094
  13. PI3K의 억제제의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    PI3K의 억제제가 PI3Kδ에 대한 선택적 억제 효과를 갖는, PI3K의 억제제의 제조에서 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 제13항에 있어서,
    PI3K의 억제제가 PI3K 경로와 관련된 질병의 치료용 약제에서 사용되는, PI3K의 억제제의 제조에서 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    PI3K 경로와 관련된 질병이 종양, 백혈병 및 자가면역 질환 중 하나 이상인, PI3K의 억제제의 제조에서 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. 치료적 효과량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, PI3K 경로와 관련된 질병의 치료를 위한 약학 조성물.
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