KR20160095167A

KR20160095167A - 헤테로환형 화합물

Info

Publication number: KR20160095167A
Application number: KR1020167019573A
Authority: KR
Inventors: 란짓 씨 데사이; 라제쉬 바헤카르; 디팜 파텔; 키란 샤
Original assignee: 카딜라 핼쓰캐어 리미티드
Priority date: 2014-02-03
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2016-08-10

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로환형 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I]

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 선택적 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로환형 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS}

본 발명은 화학식 I의 신규한 헤테로환형 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 다형체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 선택적 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase, BTK) 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.

브루톤 티로신 키나제(BTK)는 B-세포 수용체(BCR)-신호화 및 B-세포 활성화에 있어서 특징화된 역할을 갖는 Tec 부류 키나제의 구성원이다(문헌[Schwartzberg, P.L., Finkelstein, L.D and Readinger, J.A., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5, 284-295]). BTK는 T 림프구 및 자연사 세포를 제외한 모든 조혈 세포에서 발현되는 주요 신호화 효소이다. BTK는 상류 Src-부류 키나제 Blk, Lyn 및 Fyn에 의해 활성화되고, 이는 필수 세포 생존 경로, 예컨대 NF-_KB 및 MAPK의 하류 활성화를 야기한다(문헌[Afar, D.E., Park, H., Howell, B. W., Rawlings, D. J., Cooper, J and Witte, O. N., Mol. Cell Biol., 1996, 16(7), 3465-3471]). 차례로, BTK는 포스포리파제-Cγ(PLCγ)를 인산화시키고 활성화시켜 Ca² ⁺ 동원 및 NF-KB 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 야기한다(문헌[Bajpai, U.D., Zhang, K., Teutsch, M., Sen, R and Wortis, H.H., J. Exp. Med., 2000, 191, 1735-1744]).

BTK는 직접적으로 B-계통 임파상 세포의 다중 신호-변환 경로 조절 생존, 활성화, 증식 및 분화에 관여한다. BTK는 전사 5의 신호 변환제 및 활성제(STAT5) 단백질, 포스파티딜리노시톨(PI) 3-키나제/AKT/라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 경로 및 핵 인자 카파 B(NF-κB)를 비롯한 다중 항-세포 자멸 신호화 분자 및 네트워크의 상류 활성제이다(문헌[Mahajan, S., Vassilev, A., Sun, N., Ozer. Z., Mao, C and Uckun, F.M., J. Biol. Chem., 2001, 276, 31216-31228]; [Ortolano, S., Hwang, I.Y., Han, S.B and Kehrl, J.H., Eur. J. Immunol., 2006, 36, 1285-1295]). 이러한 하류 신호 변환 단백질은 정상 B-세포 발달, 분화 및 작용을 통제하고 성숙 B-세포 림프 증식 장애의 개시, 생존 및 진행에도 관련된 중요한 작동인자 분자이다(문헌[Kuppers, R., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(4), 251-262]).

B-세포에서, BTK는 B-세포 항원 수용체-, CD40- 및 Toll-유사 수용체 4-매개된 활성화 및 증식에 있어서 중요하다. 또한, BTK는 B-세포 항원 처리 및 제시에 있어서 역할을 한다(문헌[Satterthwaite, A.B., Witte, O.N., Immunol. Rev., 2000, 175, 120-127]). BTK가 단핵구/대식 세포에서 Fcγ 수용체-매개된 염증성 사이토카인 생성[종양 괴사 인자 γ, 인터류킨(IL)-1γ 및 IL-6]에 있어서도 필수적이어서 면역 복합체-유도된 질병에 기여할 수 있음에 주목할만하다. BTK는 B-세포 전구체(BCP)-급성 림프구성 백혈병(ALL; 어린이 및 청소년에서 가장 흔한 형태의 암), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비호지킨 림프종(NHL)을 갖는 환자의 악성 세포에서 풍부하게 발현된다(문헌[Khan, W.N., Immunol. Res., 2001, 23, 147-156]). 결론적으로, BTK는 B-계통 백혈병 및 림프종의 치료를 위한 새로운 분자 표적으로서 부각되었다.

인간에서 BTK 돌연변이는 말초 B-세포의 결핍 및 낮은 수준의 혈청 Ig를 특징으로 하는 유전병인 X-연관 무감마글로불린증을 야기한다. 따라서, BTK는 선택적 B-세포 억제에 대한 독특하게 매력적인 키나제 표적이고 소분자 기재 BTK 억제제는 림프종 및 자가면역 질환의 치료에서 치료적 이점을 제공한다(문헌[Valiaho, J., Smith, C.I., Vihinen, M., Hum. Mutat., 2006, 27(12), 1209-1217]).

BTK는 최근 siRNA 스크린에서 활성화된 BCR에 의해 구동되는 미만성 거대-세포 림프종의 부분 집합에서 생존을 위한 필수적 키나제로서 확인되었고, 이때 비가역적 BTK 억제제인 PCI-32765(이브루티닙(Ibrutinib))가 세포 자멸를 촉진하는 것으로 나타났다. 이브루티닙의 제2연구는 최근 침습 B-세포 림프종을 갖는 개에서 생체내 임상적 응답을 입증하였다(문헌[Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D. H., Miller, R.A., Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A., 2010, 107(29), 13075-13080]).

따라서, BTK는 세포 주기 조절, 증식, 생존, 세포 자멸 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에 있어서 중요하고 질병, 예컨대 암, 당뇨병 및 면역 염증의 분자 메커니즘의 중요한 요소이다(문헌[Buggy, J.J., Elias, L., Int. Rev. Immunol., 2012, 31(2), 119-132]).

종래 기술

파마사이클릭스 인코포레이티드(Pharmacyclics Inc.)의 공개된 특허출원 US2008/0076921, US2008/0108636, US2011/224235, US2012/100138/ US2012/087915, US2012/183535, US2012/129873, US2012/129821, US2012/053189, WO2008/039218, WO2008/054827, WO2008/121742, WO2010/009342, WO2011/046964, WO2014/078578 및 WO2011/153514는 자가면역 질병 및 질환, 이종면역 질병 및 질환, 예컨대 암(림프종 포함), 및 염증성 질병 및 질환의 치료를 위한 BTK 억제제로서 피라졸로-피리미딘-아민 유도체를 개시한다. 호프만 라 로슈(Hoffmann La Roche)(WO2010/100070, US2010/222325, WO2010/122038, US2010/273768, WO2012/020008, US2012/040949, WO2010/000633, US2010/004231, WO2010/006947, US2010/016301, WO2014/064131, WO2014/076104, WO2014/083026, WO2014/090715), 바이오겐 아이덱 인코포레이티드(Biogen Idec Inc)(WO2011/029046, US2012/157443, WO2011/029043, US2012/157442), 씨지아이 파카슈티칼즈 인코포레이티드(CGI Pharmaceuticals Inc)(WO2006/099075, US2006/229337, WO2009/137596, US2011/118233, WO2010/056875, US2011/301145, WO2010/068788), 아빌라 테라퓨틱스 인코포레이티드(Avila Therapeutics Inc)(US2012/0277832, WO2012/021444), BMS(WO2002/38797, US2003/040461), 뵈링커(Boehringer)(WO2014/025976), 프린시피아(Principia)(US2014/8673925), 오노 파마슈티칼즈(Ono Pharmaceuticals)(US2013/0217880), 메르크 샤프 앤드 돔(Merck Sharp & Dohme)(WO2013/010380, WO2014/093230) 및 셀룰러 게노믹스 인코포레이티드(Cellular Genomics Inc)(WO2005/005429, US2005/101604)는 BTK 억제제로서 다양한 부류의 헤테로환형 화합물을 개시한다. 바스프(BASF)(WO2001/019829 및 WO2002/080926)는 단백질 키나제 억제제로서 특정 부류의 헤테로환형 화합물을 개시한다. 최근 특허출원 중 일부, 예컨대 WO2014/187262, WO2014/188173, WO2014/161799, CN104086551, WO2014/135473, WO2014/116504, WO2014/113942, US2014/0206681 및 WO2014/064131은 BTK 억제제로서 다양한 부류의 헤테로환형 화합물을 개시한다.

BTK의 ATP 결합 부위가 다른 Src-부류 키나제, 예컨대 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK)의 것과 유사한 상동성을 나타내기 때문에, 충분한 선택성을 갖는 ATP 경쟁적 억제제를 발견하는 것이 종종 어렵다. 이들 키나제에 대한 BTK 억제제의 선택성의 부족은 어쩌면 부정적 결과를 가질 수 있다. BTK는 ATP-결합 부위에 인접한 보존적 시스테인 잔기를 함유하는 11개의 티로신 키나제의 군(Tec 부류 키나제, EGFR, Jak3, ErbB2, ErbB4 및 BLK)의 구성원이다. 이러한 시스테인(BTK에서의 Cys₄₈₁)은 친전자성 억제제와 공유결합성 부가물을 형성할 수 있는 잠재적 친핵성 부위이다. 이러한 억제제의 억제 활성은 공유결합성 상호작용에 좌우되기 때문에, 이러한 시스테인 잔기는 목적하는 정도의 선택성의 달성의 처리를 제공한다(문헌[Singh, J., Petter, R.C., Kluge, A.F., Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 1-6]; [Cohen, M.S., Zhang, C., Shokat, K.M., Taunton, J., Science, 2005, 308, 1318-1321]; [Leproult, E., Barluenga, S., Moras, D., Wurtz, J.M., Winssinger, N., J. Med. Chem., 2011, 54, 1347-1355]).

가역적 키나제 억제제는 ATP-결합 부위와 상호작용한다. ATP-결합 부위는 키나제 중에서 고도로 보전되기 때문에, 목적하는 키나제를 선택적으로 억제하는 가역적 억제제를 개발하는 것이 어렵다. 따라서, 가역적 키나제 억제제를 사용하여, 넓은 치료창(therapeutic window)을 달성하는 것이 어렵다. 공유결합성, 비가역적 및 친전자성 화합물을 사용하여 강력하고 선택적인 경구 BTK 억제제를 생성하는 것이 실현가능한 접근법이다. 그러나, 비가역적 억제제는 오프-표적(off-target) 거대분자와의 공유결합 때문에 독성을 나타낸다. 따라서, 바람직하지 않은 오프-표적 효과를 극복하기 위해, 오프-표적 폴리펩티드에 대한 결합없이 BTK 효소와 공유결합하는 비가역적 BTK 억제제를 개발하는 것이 중요하다.

여러 BTK 억제제가 다양한 적응증을 위한 치료제로서 개발되는 중이다. 특히, 공유결합성 억제제인 이브루티닙(파마사이클릭스)이 활성 부위에서 시스테인-481 잔기를 표적화하는 BTK의 선택적 및 비가역적 억제제로서 개발되었다. 이브루티닙은 BTK의 강력한 나노몰 억제제이고 BCR-구동된 B-계통 림프종의 전임상 모델 및 림프종 환자에서의 임상 시험에서 유망한 활성을 나타냈다(문헌[Pan, Z., Scheerens, H., Li, S.J., Schultz, B.E., Sprengeler, P.A., Burrill, L.C., Mendonca, R.V., Sweeney, M.D., Scott, K.C., Grothaus, P.G., Jeffery, D.A., Spoerke, J.M., Honigberg, L.A., Young, P.R., Dalrymple, S.A and Palmer, J.T., Chem. Med. Chem., 2007, 2, 58-61]; [Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D.H., Miller, R.A and Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010, 107, 13075-13080]). 마찬가지로, 마이크로몰 활성을 갖는 다이아닐리노피리미딘-계 비가역적 BTK 억제제가 개발되었고, 2개의 납 화합물인 AVL-101 및 AVL-291(아빌라 테라퓨틱스)은 림프종 세포에 대한 유망한 시험관내 활성을 나타냈다(문헌[Evans, E., Ponader, S., Karp, R., et al., Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2011, 11 Suppl 2, S173-S174]). 이브루티닙은 공유결합성 BTK 억제제이고, 최근 다양한 B-세포 악성 종양을 갖는 환자의 치료를 위해 승인되었다. 따라서, BTK의 억제는 B-세포 악성 종양을 표적화하기 위한 유망한 메커니즘으로서 드러났다(문헌[Harrison, C., Nat. Rev. Drug Discov., 2012, 11(2), 96-97]).

본원에서는 암 및 염증을 비롯한 BTK에 의해 매개되는 질병 상태의 예방 및 치료를 위한 선택적 BTK 억제제인 화학식 I의 신규한 헤테로환형 화합물을 개시한다. 보다 특히, 본 발명의 실시양태는 (비제한적으로) 암, 림프종, 자가면역 질병, 이종면역 질병, 염증성 질병 및 신경퇴행성 질병 또는 질환을 비롯한 다양한 병리학적 질환의 치료에 있어서 치료법으로서 유용한, 비제한적으로 BTK의 억제를 비롯한 비가역적 키나제 억제제를 기재한다.

본 발명은 BTK에 의해 매개된 질병 상태의 예방 및 치료를 위한 선택적 BTK 억제제인 화학식 I의 헤테로환형 화합물을 개시한다. 본 발명의 화합물은 BTK의 억제에 의해 인간체 또는 동물체의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 BTK에 의해 매개된 질병 상태의 예방 및 치료에 적합하다.

본 발명의 실시양태

본 발명의 실시양태는 화학식 I의 신규한 헤테로환형 화합물, 이의 호변 이성질체 형태, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가적 실시양태에서, 화학식 I의 신규한 헤테로환형 화합물, 이의 호변 이성질체 형태, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 적합한 담체, 용매, 희석제, 및 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 다른 매질과 조합으로 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.

또다른 실시양태에서, 치료적 유효량 및 비독성량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 포유동물에게 투여함에 의한, 선택적 BTK 억제제로서 본 발명의 헤테로환형 화합물의 용도가 제공된다.

또다른 실시양태에서, 신규한 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

V, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 C 또는 N을 나타내고;

R₁은 수소, 케토, 할로겐, 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴옥시아릴, 아릴옥시알킬 및 아릴옥시헤테로아릴 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택된 기를 나타내고;

R₂는 고리 시스템

을 나타내고;

R₃는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로알킬, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알켄일, C₂ _-7 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬(C_1-7)알킬, 헤테로사이클로알킬(C_1-7)알킬, C(O)NH(C_1-7)알킬, C(O)-CH=CH₂, C(O)-CH=CH-R₄, C(O)-C(CN)=CH₂, C(O)-C(CN)=CH-R₄, SO₂-NH(C₁ _-7)알킬, SO₂-CH=CH₂ 및 SO₂-CH=CH-R₄ 기로부터 선택되고;

R₄는 -(CH₂)_n-NR₅R₆로부터 선택되되, n은 0 내지 7이고, 각각의 R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소, 할로알킬, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알켄일, C₂ _-7 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 탄소환, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬(C_1-7)알킬 및 헤테로사이클로알킬(C_1-7)알킬로부터 선택되고;

U는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 헤테로사이클로알킬, O-아릴, O-사이클로알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로환, O-헤테로사이클로알킬, 아릴옥시아릴, 아릴옥시알킬, 아릴옥시헤테로아릴, 헤테로아릴옥시아릴, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시헤테로아릴, Ph-CO-N(R₇R₈) 및 Ph-N(R₉)-CO-R₁₀으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내되, R₇, R₈ 및 R₁₀은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시 기로 추가로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, R₉은 독립적으로 수소, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알켄일 및 C₂ _-7 알킨일로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 상기에 기재된 기 및 라디칼은 하기로부터 선택될 수 있다:

"알킬", 뿐만 아니라 접두사 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 당업자에게 주지된 바와 같이 산소 원자로 추가로 치환될 수 있고, 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 및 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 탄소의 수가 명시되는 경우, 예를 들어 C₃ _-10으로부터, 용어 알킬은 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 구조와 결합된 선형 또는 분지형 알킬쇄의 조합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, C₁ _-6가 의도된다.

"알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알켄일의 예는 비제한적으로 비닐, 알릴, 이소프로펜일, 헥센일, 펜텐일, 헵텐일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일 등을 포함한다. 탄소의 수가 명시되는 경우, 예를 들어 C₅ _-10으로부터, 용어 알켄일은 사이클로알켄일 기 및 선형, 분지형 및 환형 구조의 조합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, C_(2-6)가 의도된다.

"알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로파길, 3-메틸-1-펜틴일 등을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, C_(2-6)가 의도된다.

본원에 사용된 바와 같이, "탄소환" 또는 "탄소환형 잔기"는 임의의 안정한 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리를 의미하고, 이들 중 임의의 것은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 탄소환의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린), [2.2.2]바이사이클로옥탄, 플루오렌일, 페닐, 나프틸, 인단일, 아다만틸 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린)을 포함한다. 보다 넓은 관점에서, 용어 탄소환은 적용가능한 경우 사이클로알킬, 페닐 및 다른 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 잔기를 나타내는 기를 포함하는 것으로 의도된다.

"사이클로알킬"은 알킬의 부분 집합이고 명시된 수의 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄소환형 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 일반적으로 일환형이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 포화된다.

"알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕사이드를 나타낸다.

"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 일환형 또는 다환형 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 일환형 또는 이환형 6원 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다.

용어 "헤테로환" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, S, N 및 추가로 임의적으로 황의 산화된 형태, 즉, SO 및 SO₂로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로환의 예는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 모폴린, 1,4-다이티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-다이옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 옥사티올란, 다이티올란, 1,3-다이옥산, 1,3-다이티안, 옥사티안, 티오모폴린 등을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기에 정의된 알킬 기에 연결된 상기에 정의된 헤테로환형 기를 나타낸다.

"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 부분적 방향족 헤테로환을 의미한다. 따라서, 헤테로아릴은 방향족이 아닌 다른 종류의 고리, 예컨대 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로환에 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 퓨릴, 트라이아진일, 티엔일, 피리미딜, 벤즈이소옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 다이하이드로벤조퓨란일, 인돌린일, 피리다진일, 인다졸릴, 이소인돌릴, 다이하이드로벤조티엔일, 인돌린일, 피리다진일, 인다졸릴, 이소인돌릴, 다이하이드로벤조티엔일, 인돌리진일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 카바졸릴, 벤조다이옥솔릴, 퀴녹살린일, 푸린일, 퓨라진일, 이소벤질퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 다이벤조퓨란일 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기의 경우, 1 내지 3개의 고리를 형성하는, 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 고리 및 고리 시스템이 포함된다.

단독으로 다른 라디칼과 조합으로 사용된 "아릴옥시" 기는 산소 원자에 직접 부착된 상기에 정의된 아릴 라디칼을 함유하는 기로부터 선택되고, 보다 바람직하게 페녹시, 나프틸옥시, 테트라하이드로나프틸옥시, 바이페닐옥시 등으로부터 선택된 기이다.

"사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.

본원에 사용된 "아릴알킬" 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 연결된 방향족 치환기이다. 비제한적인 아릴알킬 기의 예는 벤질 기, 페네틸 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 라디칼과 조합으로 사용된 "아실옥시" 기는 산소 원자에 직접 부착된 적합한 아실 기로부터 선택되고, 보다 바람직하게 이러한 기는 아세틸옥시, 프로피온일옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, 벤조일옥시 등으로부터 선택된다.

용어 "할로알킬 "은 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬 구조를 의미한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다.

2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 다른 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일한 것은 아니다.

"아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.

"아릴옥시아릴"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다.

"아릴옥시헤테로아릴"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.

"할로/할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타낸다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다.

기에 대한 적합한 기 및 치환기는 본원의 임의의 곳에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 기로부터의 선택과 대체됨을 의미하고, 지정된 원자의 정상적 원자가가 초과되지 않는 경우, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 기로부터의 선택과 대체됨을 의미하고, 지정된 원자의 정상적 원자가가 초과되지 않는 경우, 치환은 안정한 화합물을 야기한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 개질되는, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 비제한적으로 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염을 포함한다. 이러한 통상적 비독성 염은 1,2-에탄다이설폰산, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 다이설폰산, 에탄 설폰산, 퓨마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 하아드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 톨루엔설폰산으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유도된 것을 포함한다.

용어 '임의적' 또는 '임의적으로'는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하고, 이러한 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, '임의적으로 치환된 알킬'은 '알킬' 또는 '치환된 알킬'을 의미한다. 또한, 임의적으로 치환된 기는 치환되지 않은 기를 포함한다.

본원에서 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

특히 유용한 화합물은 비제한적인 하기 화합물 또는 임의의 하기 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다:

[표 1]

하기는 본 발명의 화합물의 제조의 설명에 사용된 약어의 목록이다:

ALL: 급성 림프구성 백혈병

ATP: 아데노신 삼인산

BTK: 브루톤 티로신 키나제

bs: 넓은 단일항

CLL: 만성 림프구성 백혈병

CDCl₃: 중수소화된 클로로폼

CHCl₃: 클로로폼

d: 이중항

dd: 이중항의 이중항

dt: 삼중항의 이중항

DCM: 다이클로로메탄

DMAC: N,N-(다이메틸아세트아미드)

DMAP: 4-(다이메틸아미노)피리딘

DMF: N,N-다이메틸 폼아미드

DMSO: 다이메틸 설폭사이드

EDTA: 에틸렌다이아민테트라아세트산

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

HCl(g): 염화 수소(기체)

K₂CO₃: 탄산 칼륨

MeOH: 메탄올

m: 다중항

mmol: 밀리몰

μg: 마이크로그램

MS: 질량 스펙트럼

NHL: 비호지킨 림프종

Na₂CO₃: 탄산 나트륨

ng: 나노그램

NIS: N-요오도석신이미드

¹H NMR: 양성자 핵자기 공명

Pet ether: 페트롤륨 에터, 비점 범위(60 내지 80℃)

POCl₃: 포스포릴클로라이드

s: 단일항

t: 삼중항

td: 이중항의 삼중항

THF: 테트라하이드로퓨란

TLC: 박층 크로마토그래피

본 발명의 신규한 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 통상적 기술 또는 당업자에 의해 이해되는 이에 대한 변형과 함께 하기에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

반응은 사용된 시약 및 재료에 적절하고 영향을 받는 변형에 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 비제한적으로 하기에 기재되는 것을 포함하되, 모든 기호는 달리 하기에 정의되지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 당업자의 능력에 속하는 적합한 수정/변형과 함께 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 I]

상기 식에서, U, R₂ 및 R₃는 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 i의 화합물은 하이드라진 하이드레이트과 반응하여 화학식 ii의 화합물로 변형된다(반응식 I). 화학식 ii의 화합물은 폼아미드를 사용하여 고리화되어 화학식 iii의 화합물을 수득한다. 화학식 iii의 화합물은 N-요오도석신이미드와 반응하여 화학식 iv의 화합물을 수득한다. 화학식 iv의 화합물은 상이한 염기를 사용하여 화학식 v의 화합과 반응하여 화학식 vi의 화합물을 제공한다. 화학식 vi의 화합물은 적합한 촉매, 염기 및 적절한 용매를 사용하여 화학식 vii의 화합물과 스즈키(Suzuki) 유형의 반응을 수행하여 화학식 viii의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 viii의 화합물을 탈보호시켜 화학식 ix의 화합물을 수득한다. 화학식 ix의 화합물은 임의적으로 치환된 화학식 x의 산 클로라이드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

하기에 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 아무렇게도 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 하기 예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 언급되지 않는 한 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 이들 분자는 달리 언급되지 않는 한 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 하기 식에서, U, R₂ 및 R₃는 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 i의 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 i의 화합물은 상이한 염기를 사용하여 다이벤질 아민과 반응하여 화학식 ii의 화합물로 변형된다. 화학식 ii의 화합물은 적합한 염기를 사용하여 화학식 iii의 상이한 보호된 사이클로알킬 아민과 반응하여 화학식 iv의 화합물을 제공한다. 화학식 iv의 화합물은 아민으로 환원되어 화학식 v의 화합물을 수득한다. 화학식 v의 화합물은 트라이포스겐과 반응하여 화학식 vi의 화합물을 수득한다. 화학식 vi의 화합물을 Pd(OH)₂를 사용하여 탈보호되어 화학식 vii의 화합물을 제공한다. 화학식 vii의 화합물은 상이한 보론산과 반응하여 화학식 viii의 화합물을 수득한다. 화학식 viii의 화합물은 적합한 산을 사용하여 탈보호되어 화학식 ix의 화합물을 제공한다. 화학식 ix의 화합물은 염기를 사용하여 임의적으로 치환된 산 클로라이드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

[반응식 II]

또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 III에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 하기 식에서, U, R₂ 및 R₃는 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 i의 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 i의 화합물은 암모니아를 사용하여 화학식 ii의 화합물로 변형된다. 화학식 ii의 화합물은 상이한 염기를 사용하여 화학식 iii의 화합물과 반응하여 화학식 iv의 화합물을 제공한다. 화학식 iv의 화합물은 적합한 촉매, 염기 및 적절한 용매를 사용하여 화학식 v의 화합물과 스즈키 유형의 반응을 수행하여 화학식 vi의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 vi의 화합물은 할로겐화되어 화학식 vii의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 vii의 화합물을 탈보호시켜 화학식 viii의 화합물을 제공한다. 화학식 viii의 화합물은 임의적으로 치환된 산 클로라이드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

[반응식 III]

본 발명의 화합물은 자유 아민 형태 또는 사용된 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산, 염화수소산, 브롬화수소산, 옥살산, 말레산, 퓨메르산, 석신산, p-톨루엔 설폰산 또는 벤젠 설폰산에 상응하는 염으로서 단리될 수 있다. 화합물은 필요에 따라 재결정화, 마쇄, 침전, 분취 박층 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 방법에 의해 정제될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 하나 이상의 치료제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 사용은 치료받을 환자의 상태에 좌우되고 숙련된 의사의 능력에 속한다.

본 발명은 본 발명을 수행하는 바람직한 방법을 기재하는 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이들은 본 발명을 아무런 제한함없이 제공된다.

하기 실시예에 제공된 ¹H NMR 스펙트럼 데이터는 400 MHz 분광계(브루커(Bruker) AVANCE-400)를 사용하여 기록되고 δ 규모로 보고된다. 달리 언급되지 않는 한, NMR을 위해 사용된 용매는 CDCl₃이고 내부 기준으로서 TMS를 사용한다.

실시예 1

1-(5-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [ c]피롤 -2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성(화합물 번호: 1)

표제 화합물의 합성을 하기 반응식 IV에 기재된 바와 같이 수행하였고 단계적 절차를 하기에 기재한다.

[반응식 IV]

단계-1: tert-부틸 5-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복시레이트(3)의 합성

US 2012/0088912에 개시된 일반적 방법에 따라 제조된 중간체(1)(2.0 g, 7.66 mmol) 및 트라이페닐포스핀(6.53 g)을 THF(20 mL)에서 함께 혼합하였다. Tert-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복시레이트(2)(3.47 g, 15.32 mmol)를 혼합물에 첨가한 후에, 다이이소프로필 다이아조다이카복시레이트(2.26 mL, 11.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔기를 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH = 98/2)로 정제하여 중간체(3)를 백색 고체(2.75 g, 76% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H)⁺.

단계-2: tert-부틸5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복시레이트(5)의 합성

건조 DMF(27 mL)에 용해된 중간체(3)(2.7 g, 5.74 mmol)의 교반된 용액에 PdCl₂(PPh₃)₂(0.4 g, 0.57 mmol), 4-페녹시페닐보론산(4)(1.84 g, 8.61 mmol) 및 KHCO₃(3.44 g, 34.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N₂ 대기하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 25 mL) 및 염수 용액(25 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 건조 상태로 농축하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이동상으로서 DCM 중 0-5%메탄올 사용)로 정제하여 중간체(5)를 회백색 고체(2.2 g, 74% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 2 H), 3.13-3.17 (m, 2 H), 3.47 (q, 2H, J =8.0 Hz), 5.36 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.144-7.20 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 535.23 (M+Na)⁺.

단계-3: 1-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(6)의 합성

CH₂Cl₂(40 mL) 중의 중간체(5)(2.1 g, 4.09 mmol)의 용액에 TFA(1.25 mL, 16.37 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 묽은 수성 K₂CO₃의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 농축하여 중간체(6)를 백색 고체(1.2 g, 71% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) δ ppm: 1.92-1.96 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.89-2.30 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 413.20 (M+H)⁺.

단계-4: 1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성(화합물 번호: 1)

CH₂Cl₂(30 mL)에 용해된 중간체(6)(1.1 g, 2.66 mmol)의 용액에 트라이-에틸 아민(1.11 mL, 8.00 mmol)을 첨가한 후에, 아크릴 클로라이드(0.2 mL, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(이동상으로서 CH₂Cl₂/MeOH=25/1 사용)로 정제하여 화합물(1)을 백색 고체(0.75 g, 60% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.36 (S, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.13-7.20 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 5.68-5.71 (m, 1H), 5.53-5.59 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 467.20 (M+H)⁺ (100%); UPLC: 98.09%.

실시예 2

4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피 라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일) 벤즈아미드의 합성(화합물 번호: 13)

표제 화합물의 합성을 하기 반응식 V에 기재된 바와 같이 수행하였고, 단계적 절차를 하기에 기재하였다.

[반응식 V]

중간체(1)(0.22 g, 0.851 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.71 g)을 THF(10 mL)에서 함께 혼합하였다. Tert-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복시레이트(2)(0.38 g, 1.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후에, 다이이소프로필 다이아조다이카복시레이트(0.24 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔사를 플래쉬 크로마토그래(CH₂Cl₂/MeOH = 98/2)로 정제하여 중간체(3)를 백색 고체(0.3 g, 76% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H)⁺.

단계-2: tert-부틸 5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복시레이트(5)의 합성

건조 DMF(3 mL)에 용해된 중간체(3)(0.3 g, 0.638 mmol)의 교반된 용액에 PdCl₂(PPh₃)₂(0.089 g, 0.127 mmol), (4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)보론산(4)(0.31 g, 0.95 mmol) 및 KHCO₃(0.340 g, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N₂ 대기하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 25 mL) 및 염수 용액(25 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 건조 상태로 농축하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리케겔, DCM 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 중간체(5)를 회백색 고체(0.25 g, 72.56% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 1.59 (s, 9H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2 H), 3.28 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 5.55 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.11 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.35 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 541.41 (M+H)⁺.

단계-3: 4-(4-아미노-1-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(6)의 합성

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 중간체(5)(0.25 g, 0.462 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL, 15.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 묽은 수성 K₂CO₃의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고 여과하고 농축하여 중간체(6)를 백색 고체(0.13 g, 63.85% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 1.15-1.23 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.77 (q, 2H, J=12.0Hz), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 10.83 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 441.15 (M+H)⁺.

단계-4: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성(화합물 번호: 13)

CH₂Cl₂(30 mL)에 용해된 중간체(6)(0.13 g, 0.295 mmol)의 용액에 트라이-에틸 아민(0.090 g, 0.886 mmol) 및 아크릴 클로라이드(0.026 g, 0.295 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고 여과하고 농축하고, 수득된 잔사를 CH₂Cl₂/MeOH(25/1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(13)을 백색 고체(0.03 g, 20.58% 수율)로 수득하였다. ¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.61-5.55 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 315-3.12 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 495.4 (M+H)⁺ (100%); HPLC: 99.09.

실시예 3

화합물 2: (1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[d]티아졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J ₁ = 1.6 Hz, J ₂ = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J ₁ = 9.6 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 9.6 Hz), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H) ; ESI - MS : (+ve mode) 431.9 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.04 %.

실시예 4

화합물 3: 1-(5-(5-((4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.27 (S, 1H), 8.11-8.09 (m,1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 5H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 559.35 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 95.82 %.

실시예 5

화합물 4: 1-(5-(2-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J ₁ = 2.0 Hz, J ₂ = 6.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H, J ₁ = 3.6 Hz, J ₂ = 9.2 Hz), 5.41 (bs, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 12.8 Hz), 3.27 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H); ESI - MS : (+ve mode) 496.15 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 96.62 %.

실시예 6

화합물 5: 1-(5-(4-아미노-3-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J ₁ = 2.0 Hz, J ₂ = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 9.6 Hz), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 446.0 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 95.09 %.

실시예 7

화합물 6: 1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO_, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 2H, J ₁ = 6.0 Hz, J ₂ = 4.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J ₁ = 8.4 Hz, J ₂ = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J ₁ = 10.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 6.14 (dd, 1H, J ₁ = 16.8 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 23.00-2.98 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 431.0 (M+H)⁺ (100 %), 453.2 (M+ Na)⁺ (25%); UPLC : 98.53 %.

실시예 8

화합물 7: 1-(5-(4-아미노-3-(2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 2.8Hz, J₂ = 17.2 Hz ), 5.68-5.66 (m, 1H), 5.64-5.39 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 433.05 (M+H)⁺.(100%), UPLC: 95.80%.

실시예 9

화합물 8: 1-(5-(4-아미노-3-( 다이벤조[b,d]퓨란 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO _, 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-5.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.67 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17-2.92 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 465.1 (M+H)⁺ (100 %), 487.3 (M+ Na)⁺ (10%); UPLC : 95.50.

실시예 10

화합물 9: N-(6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 아세트아미드

¹ H NMR : (DMSO _, 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 14.4 Hz), 5.66 (dd, 1H, J ₁ = 1.2 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 489.3 (M+H)⁺ (100 %), 511.0 (M+ Na)⁺ (10%); UPLC : 95.29 %.

실시예 11

화합물 10: 1-(5-(4-아미노-3-(2- 메톡시벤조[d]티아졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (m, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.30-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz ), 5.70-5.65 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10.4 Hz ), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-2.83 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.06-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 462.05 (M+H)⁺.(100%), UPLC: 95.22%, Ret. time = 3.09 min.

실시예 12

화합물 11: 1-(5-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-인-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 5.4 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 465.50 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 99.12 %.

실시예 13

화합물 12: 1-(5-(4-아미노-3-(3- 메톡시 -4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 2.0 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 5.65 (bs, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H)3.15-3.11 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 497.1 (M+H)⁺ (100 %), 519.25 (M+ Na)⁺ (50%); UPLC : 95.90 %.

실시예 14

화합물 14: 1-(5-(4-아미노-3-(2- 페닐벤조[d]티아졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz ), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 2.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 3H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 2.0 Hz), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.49 (bs, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 507.6 (M+H)⁺ (100 %), 530.1 (M+ Na)⁺ (30%); UPLC : 97.51 %.

실시예 15

화합물 15: 1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.68-5.64 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 419.58 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.33 %.

실시예 16

화합물 16: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89-7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.68-6.65 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 20 Hz), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 457.10 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.87 %.

실시예 17

화합물 17: 1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[d]옥사졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.78-5.60 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 416.78 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.12 %.

실시예 18

화합물 18: 3-(4- 페녹시페닐 )-1-(2-( 비닐설폰일 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민

¹ H NMR : (DMSO_, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, J ₁ = 6.8 Hz, J ₂ = 2.0 Hz), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.41-65.30 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3..04-3.01 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 503.15 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.16 %.

실시예 19

화합물 19: 1-(5-(4-아미노-3-(2- 페닐벤조[d]옥사졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 492.35 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 95.63 %.

실시예 20

화합물 20 : 1-(5-(4-아미노-3-(2-페녹시벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 14.4 Hz ), 5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4Hz, J ₂ = 10.4Hz ), 5.64-5.40 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.25-2.84 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 524.15 (M+H)⁺.(100%), UPLC: 95.74%.

실시예 21

화합물 21: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )-1H- 피라졸 로[ 3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.72-5.69 (m, 1H ), 5.59-5.44 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 455.10 (M+H)⁺.(100%), HPLC: 95.98%.

실시예 22

화합물 22: 1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[d]옥사졸 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 11.2 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.10 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.64 %.

실시예 23

화합물 23: (5-(4-아미노-3-(2- 페닐벤조[d]옥사졸 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.24-8.27 (m, 3H), 8.02-8.01 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.95-7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 492.05 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 97.40 %.

실시예 24

화합물 24: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (D₂O_, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.80 (dd, 1H, J ₁ = 8.4 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.63 (dd, 1H, J ₁ = 4.4 Hz, J ₂ = 11.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H). ; ESI - MS : (+ve mode) 525.7 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 97.25 %.

실시예 25

화합물 25: 9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(4- 페녹시페닐 )-5,7- 다이하이드로 -4H- 푸린 -8(9H)-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J ₁ = 4.0 Hz, J ₂ = 16.0 Hz), 5.74-5.72 (m, 2H), 5.97-5.64 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 483.10 (M+H)⁺.(100%); HPLC: 98.02%.

실시예 26

화합물 26: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.84-8.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.31-8.26 (m, 4H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ =16.8 Hz), 5.65-5.68 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 520.20 (M+H)⁺ (85 %); UPLC : 95.96 %.

실시예 27

화합물 27: 1-(5-(4-아미노-6- 브로모 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.13 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.68 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 5.35-5.33 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 546.15 (M+H)⁺.(100%); UPLC: 95.60%.

실시예 28

화합물 28: 2-(5-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2-카본일)-3- 사이클로프로필아크릴로니트릴

¹ H NMR : (CDCl₃-d₁ _, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.87-6.84 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4/05-3.88 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 1H); ESI - MS : (+ve mode) 532.25 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.05 %.

실시예 29

화합물 29: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시 -N-(4- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO _, 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 10.4 Hz), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 539.2 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 96.93 %.

실시예 30

화합물 30: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.59 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 12.4 Hz), 5.60-5356 (m, 1H), 5.44 (bs, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 509.1 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.67 %.

실시예 31

화합물 31: 1-(5-(4-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 5H), 6.86-6.59 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 10.4 Hz ), 5,68 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10.4 Hz ), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 466.05 (M+H)⁺.(100%); UPLC: 97.65%.

실시예 32

화합물 32: N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 페닐 ) 피콜린아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H0, 3.50-3.48 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 495.15 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 98.31 %.

실시예 33

화합물 33: 6-아미노-7-(4- 페녹시페닐 )-9-(2-( 비닐설폰일 ) 옥타하이드로사이클로펜타 [ c]피롤 -5-일)-7H- 푸린 -8(9H)-온

¹ H NMR : (DMSO_, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 519.15 (M+H)⁺ (100%); 541.35 (M+Na)⁺ (10%); UPLC : 95.21 %.

실시예 34

화합물 34: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-( 벤조[d]티아졸 -2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 13.0 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 551.78 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 97.74 %.

실시예 35

화합물 35: N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 10.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.68-5.43 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ =10.4 Hz), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.55 %.

실시예 36

화합물 36: 1-(5-(4-아미노-3-(2,2- 다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 455.78 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.22 %.

실시예 37

화합물 37: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피라진-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 496.25 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.38 %.

실시예 38

화합물 38: N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 페닐 ) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d ₆ _, 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J ₁ = 16.8 Hz, J ₂ = 10.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, J ₁ = 16.8 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J ₁ = 10.2 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 494.1 (M+H)⁺ (100 %),; UPLC : 96.83 %.

실시예 39

화합물 39: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 3H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.12-6.17 (dd, 1H, J ₁ =2.4 Hz, J ₂ =16.8 Hz), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.41-5.48 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.07-2.08 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 536.05 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 97.81 %.

실시예 40

화합물 40: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J ₁ = 0.8 Hz, J ₂ = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J ₁ = 10.0 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 9.6 Hz), 5.60-5.56 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 563.3 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 99.55 %.

실시예 41

화합물 41: (1-(5-(4-아미노-3-( 벤조[d]티아졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃ _, 400 MHz): δ 8.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 2H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J ₁ = 2.8 Hz, J ₂ = 10.0 Hz), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H) ; ESI - MS : (+ve mode) 523.2 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 98.58 %.

실시예 42

화합물 42: 6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4- 메틸피리딘 -2-일) 니코틴아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 509.35 (M)⁺ (100 %); HPLC : 97.99 %.

실시예 43

화합물 43: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2- 일옥시 ) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.20-8.18 (dd, 1H, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 8.0 Hz), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.27 (d, 2H, J = 16 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J ₁ = 4.0Hz, J ₂ =8.0 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 10 Hz), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.08-3.07 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 468.00 (M+H)⁺ (100 %); UPLC : 95.99 %.

실시예 44

화합물 44: (E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 옥타하 이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 9.83-9.81 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 3H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J = 4.4 Hz); (ESI-MS): (+ve mode) 552.40 (M+H)⁺.(100%); UPLC: 98.02%.

실시예 45

화합물 45: (E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 옥타하 이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (D₂O_, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 2H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.83 (dd, 1H, J ₁ = 8.4 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.67 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 11.2 Hz), 3.55(dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 566.3 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 96.24 %.

실시예 46

화합물 46: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 537.20 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 97.71 %.

실시예 47

화합물 47: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2- 일옥시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 로[ 3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H, J =16 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.37-3.36(m, 1H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 525.45 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.91 %.

실시예 48

화합물 48: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CD₃OD_, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J ₁ = 6.8 Hz, J ₂ = 14.0 Hz), 5.69-5.64 (m, 1H), 3.98 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.67-3.64 (m ,4H), 3.54 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.17 (m ,1H), 2.93 (s, 6H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 524.3 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 97.39 %.

실시예 49

화합물 49: (E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 옥타하 이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(피라진-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.08 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 553.45 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 95.44 %.

실시예 50

화합물 50: (Z)- 메틸 4-(4-아미노-1-(2-((E)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노 일) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-메 틸피리 딘-2-일) 벤즈이미데이트

¹ H NMR : (CD₃OD_, 400 MHz): δ 8.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.76 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J ₁ = 6.8 Hz, J ₂ = 13.6), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 12.8 Hz), 3.68 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 580.5 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 96.62 %.

실시예 51

화합물 51: (E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 옥타하 이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (CD₃OD_, 400 MHz): δ 8.68 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J ₁ = 1.2 Hz, J ₂ = 5.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 12.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J ₁ = 4.4 Hz, J ₂ = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J ₁ = 4.4 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 620.4 (M+H)⁺ (100 %),; HPLC : 97.87 %.

실시예 52

화합물 52: 1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3- 일옥시 ) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일) 프로프 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (CDCl₃-d₁ _, 400 MHz): δ 8.50-8.46 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43-7. 7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.47-6.39 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 468.15 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 95.64 %.

실시예 53

화합물 53: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3- 일옥시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 로[ 3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.47-8.48 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 5H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 525.45 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 95.44 %.

실시예 54

화합물 54: 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N- 메틸 -N-(4- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 523.35 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 98.29 %.

실시예 55

화합물 55: (E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 옥타하 이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-N- 메틸 -N-(4-메틸피리딘-2-일) 벤즈아미드

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 6H); ESI - MS : (+ve mode) 580.55 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 96.27 %.

실시예 56

화합물 56: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 9.54 (S, 1H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.39 (d, 2H, J = 16 Hz), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 594.40 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 97.57 %.

실시예 57

화합물 57: (E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온

¹ H NMR : (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 4H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 5H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); ESI - MS : (+ve mode) 577.55 (M+H)⁺ (100 %); HPLC : 99.24 %.

상기 절차를 사용하여, 상이한 보론산을 사용하고 임의적으로 치환된 산 클로라이드와 최종적으로 반응시킴으로써 하기 화합물(표 2)을 제조할 수 있다.

[표 2]

본 발명의 화합물의 시험

생물학적 연구

시험관내 BTK 억제 활성 분석

시험 화합물의 시험관내 BTK 억제 활성을 ADP Glo 플랫폼 상에 BTK 키나제 분석을 사용하여 스크리닝하였다(문헌[Li, H., Totoritis, R.D., Lor, L.A., Schwartz, B., Caprioli, P., Jurewicz, A.J and Zhang, G., Assay Drug Dev. Technol., 2009, 7(6), 598-605]). 간략히, 고정된 양의 재조합형의 정제된 인간 BTK(3 ng/반응, 시그널켐(SignalChem, 미국 소재))를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 1X 키나제 반응 완충제(40 mM 트리스(Tris)-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl₂, 2 mM MnCl₂, 0.1 mg/ml BSA 및 50 μM DTT)에서 배양하였다. 둥근바닥 백색 96 웰 플레이트에 50 μM의 ATP(최종 농도) 및 5 μg의 폴리Gln4Tyr1(시그널켐)을 총 25 μl의 반응물로 함유하는 기질 칵테일을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간의 배양 후에, 또다른 둥근바닥 백색 96 웰 플레이트에서 10 μl의 반응 혼합물을 10μ의 ADP Glo 시약과 혼합하고 실온에서 40분 동안 배양하였다. 키나제 검출 시약(반응 당 20 μl)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 마지막으로, 플레이트를 웰 당 500 밀리초의 적분시에서 발광에 대해 판독하였다. 억제제 없는 효소를 100% 키나제 활성으로서 취하여 데이터를 플로팅하고, 투여량 응답 곡선에 대하여, % 키나제 활성을 로그 규모 상의 농도에 대하여 플롯팅하고, IC₅₀을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 6(GraphPad Prism software 6)을 사용하여 비선형 곡선 일치법에 의해 결정하였다. 대표적 화합물에 대한 시험관내 BTK 억제 활성(IC₅₀)을 하기 표 3에 나열하였다.

[표 3]

대표적 화합물의 시험관내 (IC₅₀) BTK 억제 및 CYP 억제 데이터

CYP 억제 연구

시험 화합물에 대하여 2개의 농도(2 μM 및 10 μM)에서 인간 간 마이크로솜을 사용하여 CYP 억제 연구를 수행하였다(문헌[Yao, M., Zhu, M., Sinz, M.W., Zhang, H., Humphreys, W. F., Rodrigues, A. D and Dai, R., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007, 44, 211-223]; [Walsky, R. L and Obach, R.S., Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 647-660]). 인간 간 마이크로솜을 100 mM 인산염 완충제(pH 7.4) 및 프로브 기질과 혼합하고 마이크로 원심분리기 튜브에서 37°로 가온하였다. 이 혼합물의 분액(499 μL)을 각각의 미리-표지된 마이크로 원심분리기 튜브에 옮긴 후에, 1 μL의 억제제(시험 화합물/CYP-특이적 양성 대조군 억제제) 또는 대조군 용매(DMSO)를 첨가하였다. 이 혼합물의 분액(90 μL)을 이중으로 각각의 미리 표지된 마이크로 원심분리기 튜브에 옮겼다. 최종 용매 농도는 0.2%(v/v) 이하였다. 100 μL의 최종 배양 부피까지 10 μL NADPH 스톡(분석 농도, 1 mM)을 첨가하여 배양을 개시하고 진탕 수욕(37℃ 및 100 rpm에서) 표 1에 규정된 기간 동안 배양하였다. 내부 기준물을 함유하는 400 μL의 종결 용매(CH₃CN)의 첨가에 의해 배양을 종결하였다. 종결된 샘플을 와류-혼합하고 10000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위한 HPLC 바이알로 옮겨 마커 CYP 반응에 의해 생성된 대사산물을 모니터링하였다. 시험 화합물의 CYP 억제 활성(% 억제)이 표 3에 나열되어 있다.

생체내 효험 연구

래트 및 마우스에서 시험 화합물의 생체내 효험의 입증(경구 투여 경로)

동물

모든 동물 실험을 사내에서 사육된 암컷 래트 및 마우스에서 수행하였다. 동물을 동물 사육 조건(25 ± 4℃, 60 내지 65% 상대 습도, 12:12(시간) 명:암 주기, 오전 7시 30분에 불 켬)에 길들이기 위하여, 동물을 케이지 당 6마리의 동물의 군으로 수용하였다. 모든 동물 실험을 자이더스 연구 센터 동물 윤리 위원회(Zydus Research Center animal ethical committee)의 승인에 따른 국제적으로 유효한 가이드라인에 따라 수행하였다.

SCW 관절염

암컷 스프래그 다우리(Sprague dawley, SD) 래트를, 0.5 mg/ml의 람노스로 우측 발목에 20 μl의 펩티도글리칸 폴리사카라이드(PGPS)의 관절내 주입으로 준비시켰다. 제2주에, 발 팽창을 부종 측정기를 사용하여 측정하고, 래트를 초기 발 팽창을 기준으로 군으로 배정하였다. 모델 개시후 제14일에, 래트에 시험 화합물을 경구(po) 투여하였다. 투여 후, 1시간 후에, 래트에 꼬리 정맥을 사용하여 정맥내 투여를 통해 추가 투여량의 0.5 ml의 PGPS(0.5 mg/ml의 람노스)를 투여하였다. 뒤따르는 추가적 2일 동안 화합물을 투여하고, 발 부피를 추가적 3일 동안 측정하였다. 화합물의 효험을 대조군(처리되지 않음)에 대한 발 팽창의 억제율로서 결정하였다. 시험 화합물 중 일부의 대표적 데이터를 표 4에 나열하였다.

TMD -8 세포주를 사용한 미만성 거대 B-세포 림프종 이종 이식

암컷 SCID 마우스를 우측 옆구리에 0.1 mL의 PBS 중의 10 × 10⁶ TMD-8 세포로 피하 접종하였다. 동물을 종양의 발생에 대하여 매주 2회 관찰하였다. 주입후 약 14일에 종양이 감지될 수 있어진 후에(약 100 mm³), 처리를 경구 경로를 통해 개시하였다. 종양 부피를 격일로 디지털 캘리퍼를 사용하여 결정하고, 종양 부피를 수학식 [길이/2] × [너비²]에 따라 계산하였다. 또한, 처리 관련된 부작용의 척도로서 동물의 체중을 1주일에 3회 기록하였다. 처리를 추가적 2주 동안 계속하고, 비히클 대조군과 비교된 종양 부피의 억제를 효험 종점으로서 간주하였다. 시험 화합물 중 일부의 대표적 데이터를 표 4에 나열하였다.

마우스에서 콜라겐 유도된 관절염( CIA ) 연구에 대한 프로토콜

CIA는 흔히 사용되는 인간 RA의 동물 모델이다(문헌[Courtenay, J.S., Dallman, M.J., Dayan, A.D., Martin, A. and Mosedale, B., Nature, 1980, 283, 666-668]; [Bevaart, L., Vervoordeldonk, M.J., Tak, P.P., Methods Mol. Biol., 2010, 602, 181-192]). 새 환경 순응 7일 후에, 마우스를 체중에 따라 군으로 무작위로 배정하였다. 마우스를 완전 프로인트(Freund) 항원 보강제(CFA) 중의 소 유형 II 콜라겐 믹스를 사용하여 꼬리에 피하 면역 접종하였다. 제1 면역접종후 21일에, 마우스에 추가 투여량의 불완전 프로인트 항원 보강제(IFA) 중의 콜라겐을 제공하였다. 마우스를 추가 투여 후 격일로 관절염의 발병에 대하여 모니터링하였다. 임상 신호가 가시적인 후에, 마우스를 연구를 위해 선정하였다. 8 마리의 동물을 각각의 3개의 군(비히클, 양성 대조군 및 시험 화합물)으로 배정하고, 처리를 4주 동안 계속하고, 임상 스코어로서 억제율을 등급화된 스코어에 따라 기록하였다. 또한, 처리 관련된 부작용의 척도로서 동물의 체중을 1주일에 3회 기록하고, 1주일에 2회 측정된 발 두께 및 혈청을 사이토카인 프로필에 대한 종결시 수집하였다. 시험 화합물 중 일부의 대표적 데이터를 표 4에 나열하였다.

[표 4]

대표적 화합물의 생체내 효험 데이터

본 발명의 신규한 화합물은 주지된 바와 같은 기술 및 방법 및 농도에 의해 적합한 부형제와 합함으로써 적합한 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 BTK 활성의 억제를 위한 약제로서 유용하고 인간 및 다른 온혈 동물에 적합하며, 경구, 국소 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 적합한 결합제, 적합한 벌크제 및/또는 희석제 및 임의의 다른 적합한 제제를 필요에 따라 포함할 수 있다. 임의적으로, 약학적 조성물은 적합한 코팅제로 적합하게 코팅될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 BTK 억제제이고 BTK 효소에 의해 매개되는 질병 상태, 바람직하게 암, 관절염 및 관련된 장애의 치료에 유용하다.

한 실시양태에서, 하기 치료제로부터 선택된 임의의 조합의 하나 이상의 적합한 약학적 활성 제제와 조합된 본 발명의 화학식 I의 화합물이 제공된다: 면역 억제제(예를 들어 메토트렉세이트(Methotrexate), 머캅토푸린, 사이클로포스파미드), 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증 약물, Cox-2 특이적 억제제, TNF-α 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맙(Infliximab), 에타너셉트(etanercept)), 인터페론-13, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 항히스타민제, 베타-작용제, 항콜린제, 항암제 또는 이들의 적합한 약학적으로 허용되는 염. BTK 억제제와 조합으로 사용하기 위한 항암제의 추가적 예는 화학 요법 또는 표적화된 요법, 알킬화제, 백금 화합물, DNA 변경제, 토포이소머라제 억제제, 미소관 조절제, 항대사성물질, 항암 항생제, 호르몬, 아로마타제 억제제, 항체, 사이토카인, 백신, 약물 접합체, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호화의 억제제(예를 들어 BAY 43-9006), Syk 억제제, mTOR 억제제 및 항체(리툭산(Rituxan))를 포함하고, 조합으로 사용될 수 있는 다른 항암제는 빈블라스틴(Vinblastin), 블레오마이신(Bleomycin), 시스플라틴(Cisplatin), 아시비신(Acivicin), 아자시티딘(Azacitidine), 데시타빈(Decitabine), 독소루비신(Doxorubicin), 엔로플라틴(Enloplatin), 플루로우라실(Flurouracil), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 빈크리스틴(Vincristine) 및 BCR/ABL 길항제를 포함한다.

약학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태에서 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 수량은 특정 적용법, 특정 화합물의 효력 및 목적하는 농도에 따라 넓게 변경되거나 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 수량은 조성물의 0.5 내지 90 중량% 범위일 것이다.

본 발명이 이의 구체적 실시양태에 대하여 기재되었지만, 특정 변형 및 등가물이 당업자에게 명백할 것이고 이는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
[화학식 I]

상기 식에서,
V, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
R₁은 수소, 케토, 할로겐, 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴옥시아릴, 아릴옥시알킬 및 아릴옥시헤테로아릴 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택되고;
R₂는 고리 시스템

으로부터 선택되고;
R₃는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로알킬, C_1-7 알킬, C_2-7 알켄일, C_2-7 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬(C_1-7)알킬, 헤테로사이클로알킬(C_1-7)알킬, C(O)NH(C_1-7)알킬, C(O)-CH=CH₂, C(O)-CH=CH-R₄, C(O)-C(CN)=CH₂, C(O)-C(CN)=CH-R₄, SO₂-NH(C₁ _-7)알킬, SO₂-CH=CH₂ 및 SO₂-CH=CH-R₄ 기로부터 선택되고;
R₄는 각각의 경우 -(CH₂)_n-NR₅R₆로부터 선택되되, n은 0 내지 7이고, 각각의 R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소, 할로알킬, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알켄일, C₂ _-7 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 탄소환, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬(C_1-7)알킬 및 헤테로사이클로알킬(C_1-7)알킬로부터 선택되고;
U는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 헤테로사이클로알킬, O-아릴, O-사이클로알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로환, O-헤테로사이클로알킬, 아릴옥시아릴, 아릴옥시알킬, 아릴옥시헤테로아릴, 헤테로아릴옥시아릴, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시헤테로아릴, Ph-CO-N(R₇R₈) 및 Ph-N(R₉)-CO-R₁₀으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택되되, R₇, R₈ 및 R₁₀은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시 기로 추가로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, R₉은 독립적으로 수소, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알켄일 및 C₂ _-7 알킨일로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
R₁이 수소, 케토, 할로겐, 및 시아노, 알킬 및 할로알킬 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서,
R₂가 하기 고리 시스템으로부터 선택되는, 화합물:
제1항에 있어서,
R₃가 C(O)-CH=CH₂, C(O)-CH=CH-R₄, SO₂-NH(C₁ _-7)알킬, SO₂-CH=CH₂ 및 SO₂-CH=CH-R₄ 기로부터 선택되되, R₄가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
제1항에 있어서,
U가 아릴옥시아릴, 아릴옥시알킬, 아릴옥시헤테로아릴, 헤테로아릴옥시아릴, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시헤테로아릴, Ph-CO-N(R₇R₈) 및 Ph-N(R₉)-CO-R₁₀으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택되되, R₇ 내지 R₁₀이 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
제1항에 있어서,
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(5-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(다이벤조[b,d]퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
3-(4-페녹시페닐)-1-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페녹시벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-5,7-다이하이드로-4H-푸린-8(9H)-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-2-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카본일)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)피콜린아미드;
6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-푸린-8(9H)-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(Z)-메틸 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈이미데이트;
6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)니코틴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
(Z)-메틸 4-(4-아미노-1-(2-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈이미데이트;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온; 및
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(5-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(다이벤조[b,d]퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
3-(4-페녹시페닐)-1-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페녹시벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2-페닐벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-5,7-다이하이드로-4H-푸린-8(9H)-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-2-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카본일)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)피콜린아미드;
6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-9-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-푸린-8(9H)-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(Z)-메틸 4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈이미데이트;
6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)니코틴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일) 벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
(Z)-메틸 4-(4-아미노-1-(2-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈이미데이트;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피피미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
2-아크릴로일-5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-4,6(1H,5H)-다이온;
2-아크릴로일-5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,3(2H,4H)-다이온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일)아크릴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
2-아크릴로일-5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-4,6(1H,5H)-다이온;
2-아크릴로일-5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,3(2H,4H)-다이온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(3-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일)아크릴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(7-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(5-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일)아크릴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(6-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(5-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일)아크릴아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(6-(1-(2-아크릴로일-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(6-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(5-(3-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)옥타하이드로펜탈렌-2-일)아크릴아미드;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(6-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H,3H,4H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(6-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-(5-(4-아미노-3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(5H)-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-벤조일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N,2-다이메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-(다이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N,2-다이메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N,2-다이메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N,2-다이메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-2-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(1-(2-아크릴로일-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(1-(1-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-1-(2-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
(Z)-4-(4-아미노-1-(2-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(2-아크릴로일-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(7-(1-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-5-일)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(4-아미노-7-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-7-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(4-아미노-7-(2-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
(Z)-4-(4-아미노-7-(2-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(3-(2-아크릴로일-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(3-(1-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-5-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(8-아미노-3-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(8-아미노-3-(2-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
(Z)-4-(8-아미노-3-(2-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(9-(2-아크릴로일-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(9-(1-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
4-(6-아미노-8-옥소-9-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(6-아미노-9-(2-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
(E)-4-(6-아미노-9-(2-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
(Z)-4-(6-아미노-9-(2-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-페닐벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-6-(다이플루오로메틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-페녹시페닐)-3-(2-(비닐설폰일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복시산;
4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((테트라하이드로퓨란-2-일)옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(1-모폴리노에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)아세트아미드;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
2-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)이소인돌린-1,3-다이온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(아제판-1-일메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((헥사하이드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-(티오모폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-아미노-3-(4-((1,1-다이옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
2-(4-(1-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)이소인돌린-1-온;
9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(벤조[d]티아졸-6-일)-7H-푸린-8(9H)-온;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(4-((메틸(4-메틸피리딘-2-일)아미노)메틸)페닐)-7H-푸린-8(9H)-온;
4-(9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-8-옥소-8,9-다이하이드로-7H-푸린-7-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드; 및
9-(2-아크릴로일옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6-아미노-7-(4-벤조일페닐)-7H-푸린-8(9H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
질병, 예컨대 류머티즘성 관절염 또는 홍반성 낭창, 천식, 알레르기성 비염, B-세포 증식 장애, 예컨대 B-세포 림프종, 다발성 경화증, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 림프종/백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병으로부터 선택된 자가면역 장애, 염증성 질환 또는 알레르기 질환에 있어서 임상적 이점을 제공하는, 티로신 키나제, 예컨대 브루톤 티로신 키나제(BTK) 활성의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는데 유용한 약학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 적합한 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 티로신 키나제, 예컨대 BTK 활성의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 티로신 키나제, 예컨대 BTK 활성의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 질환의 치료용 약제.
본 발명의 화합물을 치료제인 면역 억제제(예를 들어 메토트렉세이트, 머캅토푸린, 사이클로포스파미드), 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증 약물, Cox-2 특이적 억제제, TNF-γ 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맙, 에타너셉트), 인터페론-13, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 항히스타민제, 베타-작용제, 항콜린제, 항암제 또는 이의 적합한 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 활성 제제의 임의의 조합과 조합으로 포함하는 약학적 조성물로서, BTK 억제제와 조합으로 사용하기 위한 항암제의 추가적 예는 화학 요법 또는 표적화된 요법, 알킬화제, 백금 화합물, DNA 변경제, 토포이소머라제 억제제, 미소관 조절제, 항대사성물질, 항암 항생제, 호르몬, 아로마타제 억제제, 항체, 사이토카인, 백신, 약물 접합체, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호화의 억제제(예를 들어 BAY 43-9006), Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(리툭산)를 포함하고, 조합으로 사용될 수 있는 다른 항암제는 빈블라스틴, 블레오마이신, 시스플라틴, 아시비신, 아자시티딘, 데시타빈, 독소루비신, 엔로플라틴, 플루로우라실, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 BCR/ABL 길항제를 포함하는, 약학적 조성물; 및 티로신 키나제, 예컨대 BTK 활성의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 용도.
자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 류머티즘성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 피부 경화증, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 습진, B-세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류머티즘성 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 이식편대숙주병, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 포도막염, B-세포 림프종, 다발성 경화증, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병 및 B-세포 전림프구성 백혈병의 치료를 위한, 항암제 및 항염증제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적합한 약학적으로 허용되는 제제 및 화학식 I의 화합물의 용도.