JP6162904B2 - 新規複素環式化合物 - Google Patents

新規複素環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6162904B2
JP6162904B2 JP2016547533A JP2016547533A JP6162904B2 JP 6162904 B2 JP6162904 B2 JP 6162904B2 JP 2016547533 A JP2016547533 A JP 2016547533A JP 2016547533 A JP2016547533 A JP 2016547533A JP 6162904 B2 JP6162904 B2 JP 6162904B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrazolo
amino
pyrimidin
pyrrol
prop
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2016547533A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017504627A (ja
Inventor
シー．デサイ ランジット
シー．デサイ ランジット
バーエカー ラジェシュ
バーエカー ラジェシュ
パテル ディパム
パテル ディパム
シーア キラン
シーア キラン
Original Assignee
カディラ ヘルスケア リミティド
カディラ ヘルスケア リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カディラ ヘルスケア リミティド, カディラ ヘルスケア リミティド filed Critical カディラ ヘルスケア リミティド
Publication of JP2017504627A publication Critical patent/JP2017504627A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6162904B2 publication Critical patent/JP6162904B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物、それらの医薬的に許容できる塩、医薬的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び多形体に関する。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び選択的ブルトン型（Bruton’s）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としてのそれらの使用にも関する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ−細胞受容体（ＢＣＲ）−ジグナル伝達及びＢ−細胞活性化において十分に特徴づけられた役割を有するＴｅｃファミリーキナーゼのメンバーである（Schwartzberg, P.L., Finkelstein, L.D and Readinger, J.A., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5, 284-295）。ＢＴＫは、Ｔリンパ球及びナチュナルキラー細胞を除くすべての造血細胞において発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、上流のＳｒｃ−ファミリーキナーゼＢｌｋ、Ｌｙｎ及びＦｙｎにより活性化され、そしてそれは、必須細胞生存経路、例えばＮＦ−ｋＢ及びＭＡＰＫの下流の活性化に導く（Afar, D.E., Park, H., Howell, B. W., Rawlings, D. J., Cooper, J and Witte, O. N., Mol. Cell Biol., 1996, 16(7), 3465-3471）。次に、ＢＴＫはホスホリパーゼ−Ｃα（ＰＬＣα）をリン酸化し、そして活性化し、ＮＦ−κＢ及びＭＡＰキナーゼ経路のＣａ2+動員及び活性化を導く（Bajpai, U.D., Zhang, K., Teutsch, M., Sen, R and Wortis, H.H., J. Exp. Med., 2000, 191, 1735-1744）。
ＢＴＫは、Ｂ−系統リンパ系細胞の生存、活性化、増殖及び分化を調節する複数のシグナル伝達経路に密接に関与している。ＢＴＫは、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質、ラパマイシンのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ／ＡＫＴ／哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路、及び核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を包含する、複数の抗アポトーシスシグナル伝達分子及びネットワークの上流活性化因子である（Mahajan, S., Vassilev, A., Sun, N., Ozer. Z., Mao, C and Uckun, F.M., J. Biol. Chem., 2001, 276, 31216-31228; Ortolano, S., Hwang, I.Y., Han, S.B and Kehrl, J.H., Eur. J. Immunol., 2006, 36, 1285-1295）。この下流のシグナル伝達タンパク質は、正常Ｂ−細胞の発達、分化及び機能を支配し、そしてまた、成熟Ｂ−細胞リンパ増殖障害の開始、生存及び進行に関与されて来た決定的エフェクター分子である（Kuppers, R., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(4), 251-262）。
Ｂ−細胞においては、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原受容体−、ＣＤ４０―及びＴｏｌｌ様受容体４−介在性活性化及び増殖のために重要である。さらに、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原プロセッシング及び提示において役割を果たしている（Satterthwaite, A.B., Witte, O.N., Immunol. Rev., 2000, 175, 120-127）。ＢＴＫがまた、単球／マイクロファージにおけるＦｃα受容体−介在性炎症性サイトカイン生成［腫瘍壊死因子α、インターロイキン（ＩＬ）−１α及びＩＬ−６］においても必須であり、そして従って、免疫複合体誘発性疾患に寄与することができることは注目に値する。ＢＴＫは、Ｂ−細胞前駆体（ＢＣＰ）−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ；小児及び青年における癌の最も一般的な形）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫を有する患者からの悪性細胞において豊富に発現される（Khan, W.N., Immunol. Res., 2001, 23, 147-156）。結果的に、ＢＴＫは、Ｂ−系統白血病及びリンパ腫の治療のための新規分子標的として浮上して来た。
ヒトにおけるＢＴＫ突然変異は、末梢Ｂ−細胞の欠失及び低レベルの血清Ｉｇにより特徴づけられる、遺伝性疾患Ｘ−連結性無ガンマグロブリン血症を引起す。従って、ＢＴＫは、選択的Ｂ−細胞阻害のための独自の魅力的キナーゼ標的であり、そしてＢＴＫ阻害剤に基づく小分子がリンパ腫及び自己免疫疾患の治療において治療上の利点を提供する（Valiaho, J., Smith, C.I., Vihinen, M., Hum. Mutat., 2006, 27(12), 1209-1217）。
ＢＴＫは、活性化されたＢＣＲにより駆動されるびまん性大細胞リンパ腫における生存に不可欠なキナーゼとしてｓｉＲＮＡスクリーンにおいて最近同定されており、ここで不可逆的なＢＴＫ阻害剤、ＰＣＩ−３２７６５（Ibrutinib）はアポトーシスを促進することが示されている。イブルチニブ（Ibrutinib）の第二の研究は最近、攻撃的Ｂ−細胞リンパ腫を有するイヌにおけるインビボ臨床応答を実証した（Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D. H., Miller, R.A., Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A., 2010, 107(29), 13075-13080）。
従って、ＢＴＫは、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を包含する多くの細胞工程の調節において重要であり、そして疾患、例えば癌、糖尿病及び免疫炎症の分子機構の重要な構成要素である（Buggy, J.J., Elias, L., Int. Rev. Immunol., 2012, 31(2), 119-132）。
先行技術
Pharmacyclics Inc.による、公開された特許出願、米国特許出願出願第２００８/００７６９２１号、米国特許出願出願第２００８/０１０８６３６号、米国特許出願出願第２０１１/２２４２３５号、米国特許出願出願第２０１２/１００１３８号/米国特許出願第２０１２/０８７９１５号、米国特許出願第２０１２/１８３５３５号、米国特許出願第２０１２/１２９８７３号、米国特許出願第２０１２/１２９８２１号、米国特許出願第２０１２/０５３１８９号、国際公開第２００８/０３９２１８号、国際公開第２００８/０５４８２７号、国際公開第２００８/１２１７４２号、国際公開第２０１０/００９３４２号、国際公開第２０１１/０４６９６４号、国際公開第２０１４/０７８５７８号及び国際公開第２０１１/１５３５１４号は、自己免疫疾患又は症状、異種免疫患者又は症状、例えば癌、例えばリンパ腫及び炎症性疾患又は症状の治療のためのＢＴＫ阻害剤としてピラゾロ−ピリミジン−アミン誘導体を開示している。Hoffmann La Roche (国際公開第２０１０/１０００７０号、米国特許出願第２０１０/２２２３２５号、国際公開第２０１０/１２２０３８号、 米国特許出願第２０１０/２７３７６８号、 国際公開第２０１２/０２０００８号、 米国特許出願第２０１２/０４０９４９号、 国際公開第２０１０/０００６３３号、 米国特許出願第２０１０/００４２３１号、 国際公開第２０１０/００６９４７号、 米国特許出願第２０１０/０１６３０１号、 国際公開第２０１４/０６４１３１号、 国際公開第２０１４/０７６１０４号、 国際公開第２０１４/０８３０２６号、 国際公開第２０１４/０９０７１５号)、 Biogen Idec Inc (国際公開第２０１１/０２９０４６号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４３号、 国際公開第２０１１/０２９０４３号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４２号)、 CGI Pharmaceuticals Inc (国際公開第２００６/０９９０７５号、 米国特許出願第２００６/２２９３３７号、 国際公開第２００９/１３７５９６号、 米国特許出願第２０１１/１１８２３３号、 国際公開第２０１０/０５６８７５号、 米国特許出願第２０１１/３０１１４５号、 国際公開第２０１０/０６８７８８号)、 Avila Therapeutics Inc (米国特許出願第２０１２/０２７７８３２号、 国際公開第２０１２/０２１４４４号)、 BMS (国際公開第２００２/３８７９７号、 米国特許出願第２００３/０４０４６１号)、 Boehringer (国際公開第２０１４/０２５９７６号)、 Principia (米国特許出願第２０１４/８６７３９２５号)、 Ono Pharmaceuticals (米国特許出願第２０１３/０２１７８８０号)、 Merck Sharp & Dohme (国際公開第２０１３/０１０３８０号、 国際公開第２０１４/０９３２３０号) 及び Cellular Genomics Inc (国際公開第２００５/００５４２９号、 米国特許出願第２００５/１０１６０４号)は、ＢＴＫ阻害として多様な種類の複素環式化合物を開示している。BASF (国際公開第２００１/０１９８２９号 及び国際公開第２００２/０８０９２６号)は、タンパク質キナーゼ阻害剤として特定種類の複素環式化合物を開示している。最近の特許出願、例えば国際公開第２０１４/１８７２６２号、国際公開第２０１４/１８８１７３号、国際公開第２０１４/１６１７９９号、ＣＮ１０４０８６５５１号、国際公開第２０１４/１３５４７３号、国際公開第２０１４/１１６５０４号、国際公開第２０１４/１１３９４２号、米国特許出願第２０１４/０２０６６８１号及び国際公開第２０１４/０６４１３１号のいくつかは、ＢＴＫ阻害剤として多様な種類の複素環式化合物を開示する。
ＢＴＫのＡＴＰ結合部位は他のＳｒｃファミリーキナーゼ、例えばリンパ球−特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）及びＬＹＮのその部位に近い相同性を示すので、十分な選択性を有するＡＴＰ競争阻害剤を見出すことは、しばしば困難である。それらのキナーゼを越えるＢＴＫのための阻害剤の選択性の欠如が、潜在的に、負の影響を与える可能性を有する。ＢＴＫは、ＡＴＰ−結合部位に隣接する、保存されたシステイン残基を含む１１種のチロシンキナーゼ（Ｔｅｃ−ファミリーのキナーゼ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ３、ＥｒｂＢ２、 ＥｒｂＢ４、 及び ＢＬＫ）のメンバーである。このシステイン（ＢＴＫにおけるＣｙｓ481）は、求電子性阻害剤と共に共有結合を形成できる潜在的な求核部位である。そのような阻害剤の阻害活性は共有結合性相互作用に依存するので、このシステイン残基は、所望する程度の選択性を達成するためのハンドルを提供する（Singh, J., Petter, R.C., Kluge, A.F., Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 1-6; Cohen, M.S., Zhang, C., Shokat, K.M., Taunton, J., Science, 2005, 308, 1318-1321; Leproult, E., Barluenga, S., Moras, D., Wurtz, J.M., Winssinger, N., J. Med. Chem., 2011, 54, 1347-1355）。
可逆的キナーゼ阻害剤は、ＡＴＰ−結合部位と相互作用する。ＡＴＰ−結合部位はキナーゼの中で高度に保有されるので、所望するキナーゼを選択的に阻害する可逆的阻害を開発することは困難である。従って、可逆的キナーゼ阻害剤により、広い治療域を達成することは困難である。共有結合、不可逆的及び求電子性化合物を用いて強力な選択的経口ＢＴＫ阻害剤の生成は、実現可能なアプローチである。しかしながら、不可逆的阻害剤は、オフターゲット高分子との共有結合により毒性を示す。従って、所望しないオフターゲット効果を克服するためには、オフターゲットポリペプチドへの結合を伴わないで、ＢＴＫ酵素と共有結合する不可逆的ＢＴＫ阻害を開発することが不可欠である。
いくつかのＢＴＫ阻害剤は、種々の適応症の治療剤として開発されている。それらの中で、共有結合阻害剤イブルチニブ（Pharmacyclics）が、活性部位におけるシステイン−４８１残基を標的化する、ＢＴＫの選択的及び不可逆的阻害剤として開発された。イブルチニブは、ＢＴＫの強力なナノモル阻害剤であり、そしてＢＣＲ駆動のＢ系統リンパ腫の前臨床モデルにおいて、及びリンパ腫患者における臨床試験において有望な活性を示した（Pan, Z., Scheerens, H., Li, S.J., Schultz, B.E., Sprengeler, P.A., Burrill, L.C., Mendonca, R.V., Sweeney, M.D., Scott, K.C., Grothaus, P.G., Jeffery, D.A., Spoerke, J.M., Honigberg, L.A., Young, P.R., Dalrymple, S.A and Palmer, J.T., Chem. Med. Chem., 2007, 2, 58-61; Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D.H., Miller, R.A and Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010, 107, 13075-13080）。同様に、マイクロモルの活性を有するジアニリノピリミジン基材の不可逆的ＢＴＫ阻害剤が開発され、そして２種のリード化合物、ＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１（Avila Therapeutics）が、リンパ腫細胞に対する有望なインビトロ活性を示した（Evans, E., Ponader, S., Karp, R., et al., Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2011, 11 Suppl 2, S173-S174）。イブルチニブは、種々のＢ−細胞悪性腫瘍を有する患者の治療のために最近、承認された共有結合ＢＴＫ阻害剤である。従って、ＢＴＫの阻害は、Ｂ−細胞悪性腫瘍を標的化するための有望な機構として浮上している（Harrison, C., Nat. Rev. Drug Discov., 2012, 11(2), 96-97）。
本発明者は、本明細書において、ＢＴＫにより介在される疾病状態、例えば癌及び炎症の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物を開示する。より特定には、本発明の実施形態は、種々の病理学的状態、例えば癌、リンパ腫、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患又は症状の治療において治療剤として有用である、ＢＴＫの阻害を包含する不可逆性キナーゼ阻害剤を記載する。
本発明は、ＢＴＫにより介在される疾病状態の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）により定義されるような複素環式化合物を開示する。本発明の化合物は、ＢＴＫの阻害による、ヒト又は動物の治療において有用である。従って、本発明の化合物は、ＢＴＫにより介在される疾患状態の予防及び治療のために適切である。
本発明の実施形態は、一般式（Ｉ）により表される新規複素環式化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、又はそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈剤、及び組成物の調製に通常使用される他の媒体と組合して含む医薬組成物が提供される。
さらなる実施形態によれば、治療的有効で且つ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容できる組成物を、哺乳類に投与することにより、選択的ＢＴＫ阻害剤としての本発明の複素環式化合物の使用が提供される。
さらなる実施形態によれば、本発明の新規化合物の調製方法が提供される。
従って、本発明は、下記に表される一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体及びジアステレオマーに関し：
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、「Ｃ」又は「Ｎ」を表し；
Ｒ1は、水素、ケト、ハロゲン；シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシ、アリールオキシヘテロアリール基から選択される非置換又は置換された基から選択される基を表し；
Ｒ2は、下記環系を表し：
Ｒ3は、各出現で、独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ 2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ 4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ−Ｒ 4、ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、ＳＯ 2 ＣＨ＝ ＣＨ 2、ＳＯ 2−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ4基から選択され；
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）m−ＮＲ5Ｒ6から選択され、ここでｎは０−７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロ（Ｃ 1-7）アルキルから選択され；Ｕは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ 9） − ＣＯ− Ｒ10から選択される非置換又は置換された基を表し、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され；さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；そしてＲ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される。
好ましい実施形態によれば、上記基（groups, radicals）は、下記から選択され得る。
「アルキル（Alkyl）」及び接頭語「アルキ（alk）」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルとは、当業者により十分に理解されるように、酸素原子により、さらに置換され得、そして炭素鎖が他に定義されない限り、さらに直鎖状又は分岐鎖状であり、そしてそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含するが、但しそれらだけには限定されない。炭素原子の特定される数が、例えばＣ3-10から可能にされる場合、用語アルキルはまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組合される直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖の組合せも包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ1-6が意図される。
「アルケニル（Alkenyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、等を包含する。炭素原子の特定された数が例えば、Ｃ5-10から許容される場合、用語アルケニルはまた、シクロアルケニル基、及び直鎖状、分岐鎖状及び環状構造の組合せを包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
「アルキニル（Alkynyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、等を包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
本明細書において使用される場合、「炭素環（carbocycle）」又は「炭素環式残基（carbocyclic residue）」とは、任意の安定した単環式、二環式又は三環式環を意味することが意図され、それらの環のいずれかは、飽和されても、部分的に不飽和化されるか、又は芳香族でもあり得る。そのような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダマンチル、シクロブチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。広い視野によれば、用語、炭素環は、適用できる場合、シクロアルキル、フェニル、及び他の飽和、部分的飽和又は芳香族残基を表す基を包含することが意図される。
「シクロアルキル（Cycloalkyl）」とは、アルキルのサブセットであり、そして特定された数の炭素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を包含する。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、一般的に、単環式である。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、飽和化される。
「アルコキシ（Alkoxy）」とは、特定される数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味する。
「アリール（Aryl）」とは、炭素環原子を含む単−又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。
用語「複素環（Heterocycle）」又は「ヘテロシクリル（Heterocyclyl）」とは、さらに硫黄の酸化された形、すなわちＳＯ及びＳＯ2を任意には含む、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、等を包含する。
「ヘテロアリール（Heteroaryl）」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族又は部分的芳香族の複素環を意味する。従って、ヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアリール、及び芳香族ではない複素環に融合されるヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリン、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリン、ナフチリジン、カルバゾリル、ベンゾジオキソール、キノキサリン、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、等。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基に関しては、３−１５個の炭素原子を含む、１−３個の環を形成する環及び環系が包含される。
単独で又は他の基と組合して使用される「アリールオキシ（Aryloxy）」基は、酸素原子に直接結合される、上記に定義されたようなリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシ及び同様のものから選択される基から選択される。
「シクロアルキルアルキル（Cycloalkylalkyl）」とは、本明細書において定義されたようなシクロアルキル基により置換されるアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び同様のものを包含する。
「アリールアルキル（Alylalkyl）」基とは、本明細書において使用される場合、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基に結合される芳香族置換基である。アリールオキシ基の例は、ベンジル基、フェネチル及び同様のものを包含する。
単独で又は他の基と組合して使用される「アシルオキシ（Acyloxy）」基は、酸素原子に直接結合される適切なアシル基から選択され；より好ましくは、そのような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、及び同様のものを包含する。
用語「ハロアルキル（Haloalkyl）」とは、少なくとも１つの水素がハロゲン原子により置換されているアルキル構造を意味する。複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じである。
複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じではない。
「アリールオキシアルキル（Aryloxyalkyl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアルキル基を意味する。
「アリールオキシアリール（Aryloxyaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアリール基を意味する。
「アリールオキシへテロアリール（Aryloxyheteroaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるヘテロアリール基を意味する。
「ハロ／ハロゲン（Halo／Halogen）」とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素を言及する。塩素及び弗素が一般的に好ましい。
適切な基及びその基上の置換基は、本明細書における任意な場所に記載されるそれらから選択され得る。
用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。
「医薬的に許容できる塩（Pharmaceutically acceptable salts）」とは、開示される化合物の誘導体を言及し、ここで親化合物はその酸性又は塩基性塩を製造することにより変性される。医薬的に許容できる塩の例は、塩基性残基の無機又は有機酸塩を包含する。そのような従来の非毒性塩は、1、2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、酢酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドロキサム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（subacetic）、琥珀酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸から誘導されるそれらを包含する。
用語「任意の（optional）」又は「任意には（optionally）」とは、続く記載事象又は状況が生じても又は生じなくても良く、そしてその記載は事象又は状況が生じる事例、及びそれが生じない事例を包含することを意味する。例えば「任意に置換されたアルキル（optionally substituted alkyl）」とは、「アルキル」又は「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換の基を包含する。
明細書において特にことわらない限り、本明細書に示される構造はまた、１又は２以上の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物の包含も意味する。
特に有用な化合物は、下記化合物、又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩から選択され得る。
本発明の化合物の調製の説明に使用される略語の一覧が、以下に示される：
ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＴＫ：ブルトン型チロシンキナーゼ
ｂｓ：ブロードシングレット
ＣＬＬ：慢性リンパ性白血病
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ3：クロロホルム
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＣ：Ｎ、Ｎ−（ジメチルアセトアミド）
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ（ｇ）：塩化水素（ガス）
Ｋ 2 ＣＯ 3：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍ：マルチプレット
ｍｍｏｌ:ミリモル
μｇ：マイクログラム
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫
Ｎａ2ＣＯ 3：炭酸ナトリウム
ｎｇ:ナノグラム
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
1 Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
Pet ether: 石油エーテル、沸点範囲（６０〜８０℃）
ＰＯＣｌ 3：塩化ホスホリル
ｓ：シングレット
ｔ：トリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
本発明の新規化合物は、有機合成の当業者に知られている従来の方法、又は当業者により理解されるような前記技法の変法と共に、下記反応及び技法を用いて調製され得る。
反応は、影響される転換のために使用され、そしてそのために適切な試薬及び材料に対して適切な溶媒下で実施され得る。好ましい方法は、下記に記載されるそれらを包含し、ここですべての記号は、前に定義された通りであり、そうでない場合、以下に定義されている。
式（I）の化合物は、十分に当業者の範囲内にある適切な修正／変形を伴って、下記スキームに記載のようにして調製され得る。
ここで、「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は、前に定義された通りである。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の種々の方法により調製され得る。式（i）の化合物は、ヒドラジン水和物との反応により、化合物（ii）に転換された（スキームＩ）。式（ii）の化合物は、ホルムアミドを用いて環化され、式（iii）の化合物が得られた。化合物（iii）が、Ｎ−イソスクシンイミドと反応され、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）が、異なった塩基を用いて、化合物（v）と反応せしめられ、式（vi）の化合物が得られた。化合物（vi）が、適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（vii）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ、式（viii）の化合物が得られた。化合物（viii）の保護解除により、化合物（ix）が得られる。化合物（ix）が任意に置換された酸塩化物（ｘ）と反応せしめられ、式（I）の化合物が得られる。
下記に提供される例及び調製はさらに、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法を例証し、そして例示する。次の例においては、単一のキラル中心を有する分子は、特にことわらない限り、ラセミ混合物として存在する。複数のキラル中心を有するそれらの分子は、特にことわらない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法により得られる。
式（I）の化合物はまた、スキームIIに記載のようにしても合成され得、ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義されたとおりである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、異なった塩基を用いてのジベンジルアミンとの反応により、化合物（ii）に転換された。式（ii）の化合物は、適切な塩基を用いて、異なった保護されたシクロアルキルアミン（iii）と反応せしめられ、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）がアミンに還元され、化合物（ｖ）が得られた。化合物（v）が、トリホスゲンと反応せしめられ、化合物（vi）が得られた。化合物（vii）が、Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて保護解除され、化合物（vii）が得られた。化合物（vii）が異なったボロン酸と反応せしめられ、化合物（viii）が得られた。化合物（viii）が、適切な酸を用いて保護解除され、化合物（ix）が得られた。化合物（ix）が、塩基を用いて、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られた。
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームIII に記載のようにしても合成され得る。ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義された通りである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、アンモニアを用いて、化合物（ii）に転換された。化合物（ii）は、異なった塩基を用いて、化合物（iii）と反応せしめられ、式（iv）の化合物が得られた。化合物（iv）は、式（vi）の化合物を得るために適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（ｖ）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ得る。化合物（vii）の保護解除により、化合物（viii）が得られる。化合物（viii）は、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られる。
本発明の化合物は、遊離アミン形として、又は使用される酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸に対応する塩として、単離され得る。化合物は、必要な限り、再結晶化、粉砕、沈殿、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ法により生成され得る。
本発明の化合物は、単独で、又は１又は２以上の治療剤、又はその医薬的に許容できる塩と組み合して使用され得る。そのような使用は、治療される患者の状態に依存し、そして十分に当業者の範囲内である。
本発明はさらに、本発明を実施する好ましい手段を記載する次の実施例により例示される。それらは、決して本発明の範囲を限定することなく提供される。
実施例に与えられる1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータ（下記参照のこと）は、４００ＭＨｚのスペクトルメーター（Bruker AVANCE-400）を用いて記録され、そしてδスケールで報告されている。特にことわらない限り、ＮＭＲについて使用される溶媒は、内部標準としてＴＭＳを用いてのＣＤＣｌ3である。
実施例１
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン（化合物番号１）の合成
標記化合物の合成を、スキームＩＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
スキームＩＶ：
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
米国特許出願第２０１２／００８８９１２号に開示される一般的手順通りに調製された中間体１（２．０ｇ、７．６６モル）及びトリフェニルホスフィン（６．５３ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（３．４７ｇ、１５．３２ｍモル）を、前記混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（２．２６ｍｌ、１１．４９ｍモル）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（２．７５ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
工程２：ｔｅrt−ブチル５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
無水ＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解された中間体３（２．７ｇ、５．７４ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４ｇ、０．５７ｍモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸４（１．８４ｇ、８．６１ｍモル）及びＫＨＣＯ3（３．４４ｇ、３４．４６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（移動相として、ＤＣＭ中、０−５％メタノールを用いる）により精製し、中間体５をオフホワイト固形物として得た（２．２ｇ、７４％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 2 H), 3.13-3.17 (m, 2 H), 3.47 (q, 2H, J =8.0 Hz), 5.36 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.144-7.20 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 535.23 (M+Na)+。
工程３：１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン (６)の合成
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中、中間体５（２．１ｇ、４．０９ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．２５ｍｌ、１６．３７ｍモル）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2ＣＯ3の混合液に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色固形物として得た（１．２ｇ、７１％の収率）。1H NMR (400 MHz) δ ppm: 1.92-1.96 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.89-2.30 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 413.20 (M+H)+。
工程４：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オンの合成
化合物番号１
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解された中間体６（１．１ｇ、２．６６ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍｌ、８．００ｍモル）、続いて塩化アクリル（０．２ｍｌ、２．５３ｍモル）を添加した。反応を、２時間後、停止した。反応混合物を、水及び次に、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相をしてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２５／１を用いる）により精製し、化合物１を、白色固形物として得た（０．７５ｇ、６０％の収率）。1H NMR: (CDCL3, 400 MHz): δ 8.36 (S, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.13-7.20 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 5.68-5.71 (m, 1H), 5.53-5.59 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 467.20 (M+H)+ (100 %); UPLC: 98.09 %。
実施例２
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド（化合物番号１３）の合成
標記化合物の合成を、スキームＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
中間体１（０．２２ｇ、０．８５１ｍモル）及びトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（０．３８ｇ、１．７ｍモル）を、反応混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ、１．２２ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９２／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（０．３ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
工程２：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルカルバモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解された中間体３（０．３ｇ、０．６３８ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０８９ｇ、０．１２７ｍモル）、（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸４（０．３１ｇ、０．９５ｍモル）及びＫＨＣＯ3（０．３４０ｇ、３．５６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。その混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０−５％のメタノール）により精製し、中間体５を、オフホワイト固形物として得た（０．２５ｇ、７２．５６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.59 (s, 9H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2 H), 3.28 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 5.55 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.11 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.35 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 541.41 (M+H)+。
工程３：４−(４−アミノ−１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド (６)の合成
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、中間体５（０．２５ｇ、０．４６２ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１５．８７ｍモル）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして得られる残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2Ｏ3の混合液に溶解した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色個形物として得た（０．１３ｇ、６３．８５％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.15-1.23 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.77 (q, 2H, J=12.0Hz), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 10.83 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 441.15 (M+H)+。
工程４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成；化合物番号１３
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０９０ｇ、０．８８６ｍモル）に溶解された中間体６（０．１３ｇ、０．２９５ｍモル）の溶液に、塩化アクリル（０．０２６ｇ、０．２９５ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を２時間、攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２５／１）を用いる）により精製し、化合物１３を、白色固形物（０．０３ｇ２０．５８％の収率）として得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.61-5.55 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 315-3.12 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 495.4 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.09。
実施例３
化合物２：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 431.9 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.04 %。
実施例４
化合物３：１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (S, 1H), 8.11-8.09 (m,1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 5H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 559.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.82 %。
実施例５
化合物４：１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 9.2 Hz), 5.41 (bs, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.27 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
実施例６
化合物５：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 446.0 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 95.09 %。
実施例７
化合物６：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 2H, J1= 6.0 Hz, J2 = 4.4 Hz),7.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J1= 10.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1= 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1= 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H),3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 23.00-2.98 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 431.0 (M+H)+ (100 %), 453.2 (M+ Na)+ (25%); UPLC: 98.53 %。
実施例８
化合物７：１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8Hz, J2 = 17.2 Hz ), 5.68-5.66 (m, 1H), 5.64-5.39 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 433.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.80%。
実施例９
化合物８：１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-5.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17-2.92 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.1 (M+H)+ (100 %), 487.3 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.50。
実施例１０
化合物９：Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz), 5.66 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 489.3 (M+H)+ (100 %), 511.0 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.29 %。
実施例１１
化合物１０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (m, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.30-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz ), 5.70-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-2.83 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.06-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 462.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.22%,保持時間= 3.09 分。
実施例１２
化合物１１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−yＮ−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 5.4 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.50 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.12 %。
実施例１３
化合物１２：１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.65 (bs, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H)3.15-3.11 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 497.1 (M+H)+ (100 %), 519.25 (M+ Na)+ (50%); UPLC: 95.90 %。
実施例１４
化合物１４：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz ), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 3H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.49 (bs, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 507.6 (M+H)+ (100 %), 530.1 (M+ Na)+ (30%); UPLC: 97.51 %。
実施例１５
化合物１５：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.68-5.64 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 419.58 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.33 %。
実施例１６
化合物１６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89-7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-6.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 20 Hz), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 457.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.87 %。
実施例１７
化合物１７：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.78-5.60 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.12 %。
実施例１８
化合物１８：３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz),7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.41-65.30 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3..04-3.01 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 503.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.16 %。
実施例１９
化合物１９：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 492.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.63 %.。
実施例２０
化合物２０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz ), 5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4Hz, J2 = 10.4Hz ), 5.64-5.40 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.25-2.84 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 524.15 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.74%。
実施例２１
化合物２１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.72-5.69 (m, 1H ), 5.59-5.44 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 455.10 (M+H)+.(100%), HPLC: 95.98%。
実施例２２
化合物２２：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.64 %。
実施例２３
化合物２３：(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24-8.27 (m, 3H), 8.02-8.01 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.95-7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 492.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.40 %。
実施例２４
化合物２４：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.80 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.63 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H). ; ESI-MS: (+ve mode) 525.7 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.25 %。
実施例２５
化合物２５：９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル) −５,７−ジヒドロ−４Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 4.0 Hz, J2 = 16.0 Hz), 5.74-5.72 (m, 2H), 5.97-5.64 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 483.10 (M+H)+.(100%); HPLC: 98.02%。
実施例２６
化合物２６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84-8.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.31-8.26 (m, 4H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 520.20 (M+H)+ (85 %); UPLC: 95.96 %。
実施例２７
化合物２７：１−(５−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d] ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.13 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.35-5.33 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 546.15 (M+H)+.(100%); UPLC: 95.60%。
実施例２８
化合物２８：２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロアクリロニトリル
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.87-6.84 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4/05-3.88 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 532.25 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.05 %。
実施例２９
化合物２９：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 539.2 (M+H)+ (100 %); UPLC: 96.93 %。
実施例３０
化合物３０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 12.4 Hz), 5.60-5356 (m, 1H), 5.44 (bs, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.67 %。
実施例３１
化合物３１：１−(５−(４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 5H), 6.86-6.59 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5,68 (dd, 1H, J1= 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 466.05 (M+H)+.(100%); UPLC: 97.65%。
実施例３２
化合物３２：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ10.82 (s, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H0, 3.50-3.48 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 495.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.31 %。
実施例３３
化合物３３：６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 519.15 (M+H)+ (100%); 541.35 (M+Na)+ (10%); UPLC: 95.21 %。
実施例３４
化合物３４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.0 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 551.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.74 %。
実施例３５
化合物３５：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.43 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 =10.4 Hz), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.55 %。
実施例３６
化合物３６：１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 455.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.22 %。
実施例３７
化合物３７：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.25 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.38 %。
実施例３８
化合物３８：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 10.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 494.1 (M+H)+ (100 %),; UPLC: 96.83 %。
実施例３９
化合物３９：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 3H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.12-6.17 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.41-5.48 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.07-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 536.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.81 %。
実施例４０
化合物４０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.60-5.56 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 563.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 99.55 %。
実施例４１
化合物４１：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 2H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 523.2 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 98.58 %。
実施例４２
化合物４２：６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.35 (M)+ (100 %); HPLC: 97.99 %。
実施例４３
化合物４３：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.20-8.18 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 8.0 Hz), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.27 (d, 2H, J = 16 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 4.0Hz, J2 =8.0 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10 Hz), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.08-3.07 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.00 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.99 %。
実施例４４
化合物４４：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル) ベンズアミド
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 9.83-9.81 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 3H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J = 4.4 Hz); (ESI-MS): (+ve mode) 552.40 (M+H)+.(100%); UPLC: 98.02%。
実施例４５
化合物４５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 2H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.83 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.67 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.55(dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 566.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.24 %。
実施例４６
化合物４６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 537.20 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.71 %。
実施例４７
化合物４７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H, J =16 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.37-3.36(m, 1H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.91 %。
実施例４８
化合物４８：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz), 5.69-5.64 (m, 1H), 3.98 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.67-3.64 (m ,4H), 3.54 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.17 (m ,1H), 2.93 (s, 6H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 524.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.39 %。
実施例４９
化合物４９：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 553.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
実施例５０
化合物５０：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.76 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 13.6), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.68 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 580.5 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
実施例５１
化合物５１：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.68 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 620.4 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.87 %。
実施例５２
化合物５２：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.50-8.46 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43-7. 7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.47-6.39 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.64 %。
実施例５３
化合物５３：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47-8.48 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 5H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
実施例５４
化合物５４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 523.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.29 %。
実施例５５
化合物５５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 6H); ESI-MS: (+ve mode) 580.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.27 %。
実施例５６
化合物５６：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル) フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.54 (S, 1H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.39 (d, 2H, J = 16 Hz), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 594.40 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.57 %。
実施例５７
化合物５７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 4H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 5H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 577.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.24 %。
上記手順を用いて、以下の化合物（表２）を、異なったボロン酸を用いて、そして最終的に、任意に置換された酸塩化物と反応せしめることにより調製することができる。
本発明の化合物の試験
生物学的研究：
インビトロＢＴＫ阻害活性アッセイ：
試験化合物のインビトロＢＴＫ阻害活性を、ＡＤＰ Ｇｌｏプラットフォーム上でＢＴＫキナーゼアッセイを用いてスクリーンした（Li, H., Totoritis, R.D., Lor, L.A., Schwartz, B., Caprioli, P., Jurewicz, A.J and Zhang, G., Assay Drug Dev. Technol., 2009, 7(6), 598-605）。手短には、固定量の組換え精製ヒトＢＴＫ（SignalChem, ＵＳＡからの３ｎｇ／反応）を、１×のキナーゼ反応緩衝液（40 ｍＭ のＴｒｉｓ−Ｃｌ、 ｐＨ７.５、２０ ｍＭの ＭｇＣｌ2、２ ｍＭの ＭｎＣｌ2、０．１ｍｇ/ｍｌの ＢＳＡ 及び５０ μＭの ＤＴＴ）中、増加する濃度の試験化合物を共にインキュベートした。酵素反応を、丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、合計２５μｌの反応において、５０μＭのＡＴＰ（最終濃度）及び５μｇのpolyGln4Tyr1 (Signal Chem)を含む基質カクテルを添加することにより開始した。反応混合物を、室温で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーションの後、１０μｌの反応混合物を、別の丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、１０μｌのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬と共に混合し、そして室温で４０分間インキュベートした。続いて、キナーゼ検出試薬（２０μｌ／反応）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。最終的に、プレートを、ウェル当たり５００ｍ秒の積分時間で発光について読み取った。データを、１００％キナーゼ活性として、及び用量応答曲線のために設定された阻害剤を伴わないで酵素を取ることによりプロットし、％キナーゼ活性を、対数スケール上で濃度に対してプロットし、そしてＩＣ50を、GraphPad Prism ソフトウェア６を用いて、非線形曲線適合法により決定した。代表的化合物についてのインビトロＢＴＫ阻害活性（ＩＣ50）を、表３に列挙する。
ＣＹＰ阻害研究：
ＣＹＰ阻害研究を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて、２種の濃度（２μＭ及び１０μＭ）での試験化合物により実施した（Yao, M., Zhu, M., Sinz, M.W., Zhang, H., Humphreys, W. F., Rodrigues, A. D and Dai, R., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007, 44, 211-223; Walsky, R. L and Obach, R.S., Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 647-660）。ヒト肝臓ミクロソームを、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）及びプローブ基質と共に混合し、そして微小遠心管において３７℃まで温めた。この混合物のアリコート（４９９μｌ）を、各プレ標識された微小遠心管に移し、続いて、１μｌの阻害剤（試験化合物／ＣＹＰ−特異的陽性対照阻害剤）又は対照溶媒（ＤＭＳＯ）を添加した。この混合物のアリコート（９０μｌ）を、二重反復して、各プレ標識された微小遠心管に移した。最終溶媒濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）又はそれ以下であった。インキュベーションを、１００μｌの最終インキュベーション体積まで、１０μｌのＮＡＤＰＨストック（アッセイ濃度、１ｍＭ）を添加することにより開始し、そして表１に定義される期間、振盪水浴（３７℃及び１００ｒｐｍで）下でインキュベートした。インキュベーションを、内部標準を含む終止溶媒（ＣＨ3ＣＮ）４００μｌの添加により停止した。停止されたサンプルを、ボルテックス−混合し、１００００ｒｐｍで５分間、遠心分離し、そして上清液を、ＬＣ−ＨＳ／ＭＳ分析のためにＨＰＬＣバイアルに移し、マーカーＣＹＰ反応により生成される代謝物をモニターした。試験化合物のＣＹＰ阻害活性（％阻害率）を、表３に列挙する。
インビボ有効性研究：
ラット及びマウスにおける試験化合物のインビボ有効性、経口投与経路の実証。
動物
すべての動物実験を、実験室内で繁殖された雌ラット及びマウスにおいて実施した。動物は、飼育条件（２５±４℃、６０−６５％相対湿度、１２：１２時間の明：暗サイクル、午前７.３０分に明）にそれらを慣らすために、１週間、ゲージ当たり６匹の動物の群で飼育した。すべての動物実験は、「Zydus研究センター動物論理委員会」による承認に続いて、国際的に有効なガイドラインに従って実施した。
ＳＣＷ関節炎
雌Spragueドーリー（ＳＤ）ラットを、右足首における０．５ｍｇ／ｍｌのラムノースで、ペプチドグリカンポリサッカリド（ＰＧＰＳ）２０μｌの関節内注射により刺激した。２週間で、肢の腫脹を、プレシスモメーターを用いて測定し、そして初期の足腫脹に基づいて、ラットを群分けした。モデル開始の１４日目に、ラットに試験化合物を経口（po）投与した。用量の投与後１時間で、ラットに、それらの尾静脈用いての静脈内注射を介して、０．５ｍｌのＰＧＰＳ（０．５ｍｇ／ｍｌのラムノース）のブースター投与を行った。化合物は続く２日以上、投与され、そしてそれらの足の体積を、さらに３日間、測定した。化合物の有効性を、対照（処理されていない）群に対する足の腫脹の％阻害率として決定した。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
ＴＭＤ−８細胞系を用いてのびまん性大細胞リンパ腫異種移植片
雌ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＰＢＳ中、１０×１０6個のＴＭＤ−８細胞を皮下接種した。動物を、腫瘍の発生について週２度、観察した。腫瘍が注射の約１４日後、触診可能になったら（約１００ｍｍ3）、治療を、経口経路を通して開始した。腫瘍体積を、デジタルキャリパーを用いて１日おきに測定し、そして腫瘍体積を、式：［長さ／２］×［幅2］を用いて計算した。動物の体重を、治療に関連する副作用の測定として週３度、記録した。治療をさらに２週間続け、そしてビヒクル対照に比較しての腫瘍体積の阻害が有効性エンドポイントとして見なされた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４列挙される。
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）研究のためのプロトコル
ＣＩＡは、ヒトＲＡの頻繁に使用される動物のモデルである（Courtenay, J.S., Dallman, M.J., Dayan, A.D., Martin, A. and Mosedale, B., Nature, 1980, 283, 666-668; Bevaart, L., Vervoordeldonk, M.J., Tak, P.P., Methods Mol. Biol., 2010, 602, 181-192）。７日間の順化の後、マウスを、体重に従ってランダムに群分けした。マウスを、完全フロイントアジュバント（ＤＦＡ）中、ウシタイプIIコラーゲン混合物を用いて、尾部に皮下免疫化した。最初の免疫化の２１日後、マウスを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中、コラーゲンにより追加免疫化した。マウスを、追加免疫化の後、関節炎の発症について１日おきにモニターした。臨床徴候が見えたら、マウスを研究のためにリクルートした。８匹のマウスを、各３群（ビークル、陽性対照及び試験化合物）に割り当て、そして治療を４週間、続け、そして臨床評点における％阻害率を、評点ごとに記録した。動物の体重をまた、治療関連副作用の測定として週３度、記録し、足の厚さを週２度、測定し、そして血清を、サイトカインプロファイルのために終了時に集めた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
本発明の新規化合物を、当業者に良く知られている技法及び方法、並びに濃度により適切な賦形剤を組合すことにより適切な医薬的に許容できる組成物に調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、ＢＴＫ活性の阻害、及びヒト及び他の温血動物のために適切な薬剤として有用であり、そして経口、局所又は非経口投与のいずれかにより投与され得る。
従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適切な結合剤、適切な増量剤及び／又は希釈剤、及び必要な場合、他の適切な任意の剤を含むことができる。任意には、医薬組成物は、適切な被覆剤により適切に被覆され得る。
本発明の化合物（Ｉ）は、ＢＴＫ阻害剤であり、そしてＢＴＫ酵素により介在される疾病状態、好ましくは癌、関節炎及び関連する障害の治療において有用である。
１つの実施形態によれば、次の医薬剤から選択される１又は２以上の適切な医薬活性剤と組合しての式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、シクロホスファミド）、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−2特異的阻害剤、TNF-α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、インターフェロン−１３、インターフェロン−α、インターロイキン−２、抗ヒスタミン薬、ベータアゴニスト、抗コリン薬、抗癌剤又はそれらの適切な医薬的に許容される塩。ＢＴＫ阻害剤と組合して使用するための抗癌剤のさらなる例は、化学療法や標的療法、アルキル化剤、白金化合物、ＤＮＡ改変剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管改変剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、薬物コンジュゲート、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例：ＢＡＹ４３−９００６）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（リツキサン）、組み合わせて使用され得る他の抗癌剤、例えばビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン、アシビシン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びＢＣＲ/ ＡＢＬアンタゴニストを包含する。
医薬組成物及びその単位投与形における、活性化合物、すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定化合物の効力及び所望する濃度に依存して広く変更されるか、又は調整され得る。一般的に活性化合物の量は、組成物の０．５〜９０重量％の範囲であろう。

Claims (7)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    二環Ａ‐Ｂは、以下：
    であり；
    Ｒ2は、下記環系：
    から選択され；
    Ｒ3は、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−Ｒ4、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4基から選択され、ここで、Ｒ１１は、独立して、水素又はアルキル基から選択され；
    Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6であり、ここでｎは０〜７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-7）アルキルから選択され；
    Ｕは、非置換又は置換された、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｒ10から選択される基から選択され、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基は、置換される場合、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；及び
    Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される]
    で表される構造を有する化合物、それらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマー。
  2. １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b、d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    （Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
    ６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    （Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
    ６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
    ２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(３−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
    ２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(３−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
    １−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
    Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
    Ｎ−(５−(３−(２−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    (Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−ベンゾイルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３ ,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ −d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    ４−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(１−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３, ４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    ４−(４−アミノ−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    (Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
    (Ｚ)−４−(４−アミノ−１−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンズアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((テトラヒドロフラン−２−イル)オキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−モルホリノエチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)アセトアミド;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリンＥ−１,３−ジオン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(アゼパン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−(チオモルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    １−(５−(４−アミノ−３−(４−((１,１−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
    ２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリン−１−オン
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
  5. チロシンキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける、自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患の治療のために有用である、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性鼻炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫/白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、医薬組成物。
  6. 自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに抗癌剤及び抗炎症剤から選択される医薬的に許容できる適切な剤又はそれらの医薬的に許容できる塩を含む、組み合わせ医薬。
  7. 前記自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ医薬。
JP2016547533A 2014-02-03 2015-02-02 新規複素環式化合物 Expired - Fee Related JP6162904B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN362MU2014 2014-02-03
IN362/MUM/2014 2014-02-03
IN2271/MUM/2014 2014-07-11
IN2271MU2014 2014-07-11
PCT/IN2015/000063 WO2015132799A2 (en) 2014-02-03 2015-02-02 Novel heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017504627A JP2017504627A (ja) 2017-02-09
JP6162904B2 true JP6162904B2 (ja) 2017-07-12

Family

ID=53181312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016547533A Expired - Fee Related JP6162904B2 (ja) 2014-02-03 2015-02-02 新規複素環式化合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9840509B2 (ja)
EP (1) EP3102579B1 (ja)
JP (1) JP6162904B2 (ja)
CN (1) CN105916859A (ja)
AP (1) AP2016009297A0 (ja)
AU (1) AU2015225745B2 (ja)
BR (1) BR112016016844A2 (ja)
CA (1) CA2934989C (ja)
EA (1) EA201691302A1 (ja)
HK (1) HK1223100A1 (ja)
IL (1) IL246564A (ja)
MX (1) MX2016009403A (ja)
NZ (1) NZ721617A (ja)
PH (1) PH12016501440A1 (ja)
SG (1) SG11201605417QA (ja)
TW (1) TWI542588B (ja)
WO (1) WO2015132799A2 (ja)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58956B1 (sr) 2012-09-10 2019-08-30 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
PT3233103T (pt) 2014-12-18 2021-01-18 Principia Biopharma Inc Tratamento de pênfigo
WO2016106628A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
MA42242A (fr) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs de la tyrosine kinase
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CN108395446B (zh) 2015-12-30 2020-02-28 南京中硼联康医疗科技有限公司 和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法
SI3436461T1 (sl) 2016-03-28 2024-03-29 Incyte Corporation Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
KR102515813B1 (ko) 2016-06-29 2023-03-30 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
EP3481831B1 (en) * 2016-07-07 2023-09-06 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinylazabicyclo derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
CN106883235B (zh) * 2016-12-29 2019-04-30 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
CN106831787B (zh) * 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CN109843872B (zh) * 2017-09-20 2022-08-30 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
RS62872B1 (sr) 2017-09-27 2022-02-28 Incyte Corp Soli derivata pirrolotriazina korisne kao tam inhibitori
CN108191871B (zh) * 2018-01-02 2020-02-18 成都倍特药业有限公司 新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN117771250A (zh) 2018-06-29 2024-03-29 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
CN112424203B (zh) * 2018-07-20 2022-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110724143B (zh) * 2019-10-09 2021-03-23 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
AU2021209608A1 (en) 2020-01-20 2022-09-15 Genzyme Corporation Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis (RMS)
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021180107A1 (en) * 2020-03-12 2021-09-16 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds useful as kinase inhibitors
CN111471048B (zh) * 2020-04-30 2021-06-15 成都海博为药业有限公司 一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途
CN113527300B (zh) * 2020-06-04 2023-02-03 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN114075190A (zh) * 2020-08-20 2022-02-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类btk抑制剂
CN114634512B (zh) * 2020-12-16 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药应用
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN113512034B (zh) * 2021-03-17 2022-08-09 湖南师范大学 多信号荧光探针的合成及其同时区分Cys、SO2、GSH和Hcy的应用
CN117377675A (zh) * 2021-06-01 2024-01-09 正大天晴药业集团股份有限公司 含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2166692C (en) * 1993-07-23 1999-01-26 David R. Borcherding Novel 9-n-bicyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines
BR9913887A (pt) * 1998-09-18 2001-10-23 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade de proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
US6921763B2 (en) * 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CA2385747A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Gavin C. Hirst Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AU2004282219C1 (en) 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
DK2081435T3 (en) * 2006-09-22 2016-08-15 Pharmacyclics Llc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2660418T3 (es) * 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
US7741330B1 (en) * 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2013113097A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1223100A1 (zh) 2017-07-21
JP2017504627A (ja) 2017-02-09
WO2015132799A2 (en) 2015-09-11
EP3102579B1 (en) 2019-04-10
US9840509B2 (en) 2017-12-12
CA2934989C (en) 2017-08-08
NZ721617A (en) 2018-01-26
SG11201605417QA (en) 2016-08-30
BR112016016844A2 (pt) 2017-08-08
AP2016009297A0 (en) 2016-06-30
PH12016501440A1 (en) 2016-08-22
MX2016009403A (es) 2016-09-16
TW201542549A (zh) 2015-11-16
TWI542588B (zh) 2016-07-21
WO2015132799A3 (en) 2015-11-12
US20160376277A1 (en) 2016-12-29
AU2015225745A1 (en) 2016-07-07
CA2934989A1 (en) 2015-09-11
AU2015225745B2 (en) 2017-04-20
IL246564A (en) 2016-11-30
EP3102579A2 (en) 2016-12-14
CN105916859A (zh) 2016-08-31
EA201691302A1 (ru) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6162904B2 (ja) 新規複素環式化合物
JP7041198B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤である５－クロロ－２－ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
ES2709119T3 (es) Compuestos de tetrahidropirazolopirimidina
JP6949952B2 (ja) スピロ環化合物
JP6947743B2 (ja) 新規な２−置換インダゾール、その製造方法、それを含有する医薬製剤、および薬物を製造するためのその使用
KR101792837B1 (ko) 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
TWI478714B (zh) 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
ES2381895T3 (es) Inhibidores de PI 3-quinasa y métodos para su uso
JP5063815B2 (ja) 抗腫瘍および抗神経変性剤としての二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール誘導体
JP2019516731A (ja) 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP5940148B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
KR102598246B1 (ko) Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
BRPI0707816A2 (pt) inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso
KR20090101281A (ko) 퓨린 유도체
RU2764980C2 (ru) Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы
KR20180118752A (ko) 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물
BR112019015273A2 (pt) compostos
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
JP2020506966A (ja) 化合物
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
JP6339564B2 (ja) 抗マラリア剤としてのピリミジノン誘導体
US11572359B2 (en) PARP/PI3K double-target inhibit containing pyridopyrimidine structure
CN105985354B (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물
JP2020505459A (ja) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160819

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160819

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20160819

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20170113

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170426

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170516

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170615

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6162904

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees