JP5940148B2 - 新規Syk阻害剤としての置換ピリドピラジン - Google Patents
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R1は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシから独立して選択され、
R2は、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
ここで、置換基(単数または複数)が具体的に指定されていない上記の各々の任意選択により置換されている基は、非置換または例えばC1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立して選択される1個、2個または3個など1個または複数の置換基で独立して置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロサイクル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
5員および6員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン、
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダンおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、ならびに
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン。
例えば、アリールには、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5員から7員のヘテロ環に縮合されている5員および6員の炭素環式芳香族環が含まれるが、ただし、付着点が炭素環式芳香族環である。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。遊離原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによって、名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「−イデン」を添加することによって名付けられ、例えば、2つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。アリールは、しかしながら、下記に別に定義されているヘテロアリールを全く包含または重複しない。それゆえに、1個または複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合されるならば、生じる環系はヘテロアリールであり、本明細書において定義されている通りのアリールではない。
N、OおよびSから選択される1個もしくは複数、例えば1個から4個、または一部の実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5員から8員の芳香族単環式環、
N、OおよびSから選択される1個もしくは複数、例えば1個から4個、または一部の実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、8員から12員の二環式環、ならびに
N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1個から4個、または一部の実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、11員から14員の三環式環。
例えば、ヘテロアリールとしては、5員から7員のシクロアルキル環に縮合されている5員から7員のヘテロ環式芳香族環が挙げられる。環の1個だけが1個または複数のヘテロ原子を含有するこうした縮合二環式ヘテロアリール環系に関して、付着点はヘテロ芳香族環にある。
R1は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシから独立して選択され、
R2は、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
ここで、置換基(単数または複数)が具体的に指定されていない上記の各々の任意選択により置換されている基は、非置換または例えばC1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立して選択される1個、2個または3個など1個または複数の置換基で独立して置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロサイクル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C10アリール、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならびにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている。
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ−t−ブチル−ジカルボネート
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc/EA 酢酸エチル
Et3N トリエチルアミン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
mL ミリリットル(複数可)
min 分(複数可)
MeOH メタノール
MsCl メタンスルホニルクロリド
NaH 水素化ナトリウム
PE 石油エーテル
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TMSNCO トリメチルシリルイソシアネート
THF テトラヒドロフラン
5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン
2,6−ジクロロピリジン−4−イルアミン(10.0g、61mmol)を、内部反応温度が<10℃に維持する速度で濃硫酸(64mL)にゆっくり加えた。次いで混合物を−5℃に冷却し、硝酸(90%、30mL)を、反応温度が0℃未満に維持するように40分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで氷水(500mL)中に注ぎ入れた。標題化合物を濾過により単離し、次のステップ用に真空乾固した。
前記ステップからのN−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ニトロアミドを、内部反応温度が<40℃に維持するに充分な速度で濃硫酸(64mL)中にゆっくり加えた。次いで反応混合物を100℃で1時間撹拌し、氷水(300mL)中に注ぎ入れ、6MのNaOH溶液(約190mL)で塩基性化してpH=9.5にした。沈殿物を濾取し、真空乾固して、標題化合物を得た。
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−4−アミンのエタノール(150mL)中溶液に、鉄粉(14.3g、0.255mol)、水(46mL)、次いで濃HCl(28mL)を加えた。次いで反応混合物を95℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、中和した。沈殿物を濾取し、真空乾固した。次いで粗生成物を水(200mL)で処理し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物7.85g(収率86.5%)を得た。
2,6−ジクロロピリジン−3,4−ジアミン(7.85g、0.044mol)のエタノール中溶液および水中40%グリオキザール溶液(26g、0.178mol)の混合物を終夜還流させた。次いでこれを周囲温度に冷却し、沈殿物を集め、EtOHで洗浄し、真空乾固して、標題化合物(7.32g、収率83%)を得た。
N,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミン
モルホリノ(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン
N−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エタンアミン
tert−ブチルピペリジン−4−イルメチルカルバメート
N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
N,N−ジエチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン
1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルボロン酸
2,5−ジブロモピリジン(10g、42.3mmol)のジメチルアミン水溶液(50mL)中溶液を、終夜還流させた。揮発物を真空で除去し、残留物をEtOAc/PEで処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。MS(m/z):201(M+H)+、203(M+H)+。
5−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(500mg、2.5mmol)のTHF(10mL)中溶液を、n−BuLi(1.2mL、3mmol)を用いて−72℃で2時間処理した。次いでトリイソプロピルボレート(705mg、3.75mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を−72℃で更に1時間撹拌し、ゆっくり加温し、周囲温度で終夜撹拌した。MeOHを注意深く加え、揮発物を減圧下に除去して、標題化合物を得た。MS(m/z):167(M+H)+。
6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン
N−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド
N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド
3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルボロン酸
tert−ブチルメチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバメート
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
tert−ブチル2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル(メチル)カルバメート
2−フルオロ−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
5,7−ジクロロ−2−メチルピリド[4,3−b]ピラジン
中間体1の手順に従い、標題化合物を調製した。
参照(HETEROCYCLES、60巻、4号、2003年、925-932頁)の手順に従って、当業者であれば分かり得る対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。MS(m/z):214(M+H)+、216(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
1−tert−ブチル3−メチル5−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシレート(4.00g、15.4mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、イミダゾール(1.26g、18.5mmol)、DMAP(0.38g、3.1mmol)およびTBDMS−Cl(2.79g、18.5mmol)を順次加えた。反応物を室温で40時間撹拌した。混合物をHCl溶液(1N)、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):274(M−Boc+H)+。
ステップAからの1−tert−ブチル3−メチル5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレートのTHF(100mL)中溶液を、撹拌しながらLiBH4(0.84g、38.5mmol)を用いて0℃で2時間処理し、室温に加温し、次いでクエン酸(1M)を用いてpH=4になるまで処理した。揮発物を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):246(M−Boc+H)+。
ステップBからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(50mL)中溶液に、トリエチルアミン(4.67g、46.2mmol)およびメタンスルホニルクロリド(2.65g、23.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をNMPに溶解した。アジ化ナトリウム(3.00g、46.2mmol)を加え、得られた懸濁液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/ヘキサンで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):271(M−Boc+H)+。
ステップCからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのEtOAc中溶液を、水素雰囲気下10%Pd/C(500mg)で終夜水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):345(M+H)+。
tert−ブチル3−(アミノメチル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.74g、13.7mmol)、5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(2.75g、13.7mmol)およびDIPEA(2.12g、16.4mmol)のTHF(20mL)中溶液を、室温で48時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
ステップEからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのTHF(16mL)中溶液を、TBAF(5.17g、16.4mmol)で室温にて2時間処理し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):394(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1.97g、5.0mmol)のジクロロメタン中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2.54g、6.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ステップAからのtert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−オキソピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン中溶液に、DAST(8.06g、50mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(866mg)を得た、MS(m/z):414(M+H)+。
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−3−フルオロ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(R)−1−(ピロリジン−3−イル)尿素
(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(180mg、1mmol)のジクロロメタン中溶液に、TMS−NCO(1g、8.7mmol)およびDIPEA(1.2g、10mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
ステップAからの(R)−tert−ブチル3−ウレイドピロリジン−1−カルボキシレートをHCl溶液(EtOAc中、30mL)で2時間処理した。混合物を真空で濃縮して、粗製の標題化合物を得た。MS(m/z):130(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
メチル4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキシレート(3.18g、20mmol)、炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL、1M)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.37g、20mmol)およびジクロロメタン(30mL)の混合物を15時間撹拌した。相を分離し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を200mLに希釈した。得られた溶液に、イミダゾール(1.64g、24mmol)、DMAP(0.488g、4mmol)およびTBDMSCl(3.62g、24mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を1N HCl溶液、NaHCO3溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して粗製の化合物を得、これを次のステップに直接使用した。MS(m/z):274(M−Boc+H)+。
ステップAからの1−tert−ブチル3−メチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレートのTHF(100mL)中溶液を0℃で冷却し、次いでLiBH4(1.10g、50mmol)を加え入れた。溶液を室温に加温するように2時間撹拌した後、pH値を1Mクエン酸で4に調節した。真空で揮発物を除去した後、生成物を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し真空で揮発物を除去して、tert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.82g、収率100%)を得、これを次のステップに直接使用した。MS(m/z):246(M−Boc+H)+。
ステップBからのtert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(50mL)中溶液に、トリエチルアミン(6.06g、60mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.43g、30mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。粗製の混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をNMP(30mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(3.90g、60mmol)を加え入れ、得られた懸濁液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびヘキサンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の化合物を得た。MS(m/z):271(M−Boc+H)+。
ステップCからのtert−ブチル3−(アジドメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの酢酸エチル中溶液を、水素雰囲気下10%Pd/C(500mg)で終夜水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物(6.2g、収率90%)を得た。MS(m/z):345(M+H)+。
5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(3.6g、18mmol)およびDIPEA(2.8g、21.6mmol)を、tert−ブチルtert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.2g、18mmol)のTHF(20mL)中溶液に加え、混合物を終夜還流させた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残留物をTHF(16mL)に再度溶解し、TBAFを加え入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.35g、収率47%)を得た。MS(m/z):394(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.35g、8.5mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(4.33g、10.2mmol)を室温で加えた。反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を次のステップに直接使用した。MS(m/z):392(M+H)+。
ステップFからのtert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(30mL)中溶液に、DAST(13.7g、85mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、標題化合物(497mg、収率14%)を得た。MS(m/z):414(M+H)+。
(S)−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートおよび(R)−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(850mg、8.32mmol)をDMF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(500mg、10.4mmol)を加え、室温で45分間撹拌し、次いで5−ブロモ−2−クロロピリジン(2g、10.4mmol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、EAにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体1.7gを得た。MS:(m/z):258(M−H)+、260(M+H)+
5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン(500mg、1.93mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(600mg、2.32mmol)をジオキサン(100mL)に溶解し、Cs2CO3(941mg、2.90mmol)およびdppf(PdCl2)(10mg)を加え入れ、次いで混合物にN2を導入し、80℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を次のステップに直接使用した。MS(m/z):306(M+H)+
6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イルボロン酸
MS(m/z):238(M+H)+
4−(2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン
6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(239mg、1mmol)のNMP(2mL)中溶液に、ピロリジン−3−オール(174mg、2mmol)およびDIPEA(500uL、3mmol)を加え、次いで混合物をマイクロ波管中に密封し、マイクロ波反応器中180℃で1.5時間加熱した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、所望の化合物が検出された。反応混合物をH2O(30mL)中に注ぎ入れ、n−BuOHで抽出し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):209(M+H)+
2−メチル−5−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イルボロン酸
N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(172.5mg、1.5mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(207mg、1.5mmol)および2−ブロモ−5−ニトロピリジン(203mg、1mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、反応物を水中に注ぎ入れ、EAで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):238(M+H)+
N−メチル−5−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(217mg、0.92mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/C(0.5g)を加えた。混合物を1atmのH2下20℃で3時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。MS(m/z):208(M+H)+
N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2,5−ジアミン(150mg、0.73mmol)のHBr水溶液2mL中溶液に、NaNO2(55mg、0.80mmol)のH2O(1mL)中溶液を0℃で加えた。次いで混合物を0℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(220mg、1.53mmol)のHBr水溶液2mL中溶液に0℃で注ぎ入れ、反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、TLC(EA:PE=1:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):273(M+H)+
5−ブロモ−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(125mg、0.46mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、KOAc(135mg、1.38mmol)、PdCl2(dppf)(50.5mg、0.069mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(234mg、0.92mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(EA:PE=1:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):319(M+H)+
2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−オール
1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(434.4mg、4mmol)のDMF(10mL)中溶液に、K2CO3(552mg、4mmol)および4−ブロモフェノール(346mg、2mmol)を加え、反応物を140℃で48時間撹拌した。約10%の4−ブロモフェノールが残り、反応物を水30mL中に注ぎ入れ、EA(20mLx3)で抽出し、水30mLおよびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(EA:PE=1:3)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):196(M−50)+
1−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(437mg、1.78mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、KOAc(526mg、5.35mmol)、PdCl2(dppf)(196mg、0.27mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(906mg、3.57mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(EA:PE=1:4)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):292(M)+
N−メチル−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(341mg、2.4mmol)のDMF(15mL)中溶液に、室温でK2CO3(331mg、2.4mmol)および1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(282mg、2mmol)を加えた。反応物を80℃で24時間撹拌した。その後、反応物を水50mL中に注ぎ入れ、EA(3x25mL)で抽出し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):264(M+H)+
N−(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(568mg、2mmol)のTHF(15mL)中溶液に、室温でNaH(60%、200mg、5mmol)を加えた。反応物を20℃で15分間撹拌した。その後、ヨードメタン(300mg、4mmol)を反応物中に滴下し、60℃で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で処理し、n−BuOHで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):278(M+H)+
N−メチル−N−(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(2mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/C(0.5g)を加え、次いで混合物を1atmのH2下20℃で4時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、灰黄色油状物を得た。MS(m/z):248(M+H)+
N−(1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(479.7mg、1.94mmol)のHBr水溶液6mL中溶液に、NaNO2(147mg、2.13mmol)のH2O(2mL)中溶液を0℃で加え、次いで混合物を0℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(584mg、4.07mmol)のHBr水溶液6mL中溶液に0℃で注ぎ入れ、反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。MS(m/z):313(M+H)+
N−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(〜40%、160mg、0.63mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、KOAc(185mg、1.89mmol)、PdCl2(dppf)(69mg、0.095mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(320mg、1.26mmol)を加えた。混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(CH2Cl2:MeOH=50:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):359(M+H)+
1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1120mg、6mmol)のDMF(25mL)中溶液に、K2CO3(828mg、6mmol)および1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(795mg、5mmol)を室温で加えた。反応物を80℃で24時間撹拌した。その後、反応物を水50mL中に注ぎ入れ、EA(3x25mL)で抽出し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):226(M−99)+
tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/C(1g)を加え、次いで混合物を1atmのH2下20℃で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、灰黄色油状物を得た。MS(m/z):296(M+H)+
tert−ブチル4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(885mg、3mmol)のHBr水溶液8mL中溶液に、NaNO2(228mg、3.3mmol)のH2O(2mL)中溶液を0℃で加え、次いで混合物を0℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(905mg、6.3mmol)のHBr水溶液8mL中溶液に0℃で注ぎ入れた。反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。MS(m/z):261(M+H)+
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ピペラジン(309mg、1.2mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、KOAc(353mg、3.6mmol)、PdCl2(dppf)(132mg、0.18mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(610mg、2.4mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)上で精製して、黒色固体を得た。MS(m/z):307(M+H)+
2−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.64g、40.0mmol)および炭酸カリウム(11.1g、80.0mmol)のDMSO(30mL)中混合物に、2−メチルモルホリン(4.05g、40.0mmol)を加え、次いで混合物を100℃で4時間加熱した。この溶液を水(300mL)上に注ぎ入れ、EA(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、Pd/C(1.0g)を濾液に加え、H2を導入し、室温で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を薄赤色固体として得た。MS(m/z):193(M+H)+。
4−(2−メチルモルホリノ)アニリン(7.21g、37.5mmol)の水中HBr(40%、100mL)中溶液に、NaNO2(2.59g、37.5mmol)の水15mL中溶液を−10℃〜0℃でゆっくり加えた。混合物を30分間撹拌し、CuBr(2.96g、20.6mmol)の水中HBr(40%、30mL)中溶液に滴下添加した。得られた混合物を撹拌し、60℃で2時間加熱した。次いで反応溶液を2N NaOH溶液によりpH>7に調節した。EAにより抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を黒色油状物として得た。MS(m/z):256(M+H)+;258(M+3)+。
4−(4−ブロモフェニル)−2−メチルモルホリン(8.0g、<31mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(10.3g、40.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(2.26g、3.1mmol)および酢酸カリウム(4.6g、46.5mmol)のDMSO(80mmol)中溶液を、N2下70℃で4時間加熱した。冷却後、反応物をEAと水で分配した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。EA/PE=5/1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MS(m/z):304(M+H)+。
4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルモルホリン
1−(4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
1−(エチルスルホニル)−4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
(2S,6R)−4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2,6−ジメチルモルホリン
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール
N−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジン
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)モルホリン
4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.56g、10.0mmol)およびトリエチルアミン(1.82mL、13mmol)のDCM(50mL)中溶液に、モルホリン(960mg、11.0mmol)を滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、EAで抽出し、0.1M HCl水溶液(2x100mL)、NaHCO3溶液(2x100mL)およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)モルホリン(3.06g、10mmol)のDMSO(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.3g、13.0mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(730mg、1.0mmol)および酢酸カリウム(1.47g、15mmol)を加えた。次いで混合物を70℃に4時間加熱した。冷却後、混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、PE/EA=1/1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):354(M+H)+。
N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノール
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0g、12.9mmol)のEA中5N HCl(30mL)中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して、生成物を灰白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(500mg、1.54mmol)および炭酸カリウム(430mg、3.1mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、2−ブロモエタノール(388mg、3.1mmol)を加え、次いで混合物を窒素雰囲気下60℃で終夜加熱した。次いで混合物をセライト上で濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して、生成物を薄茶褐色固体として得た。MS(m/z):333(M+H)+。
2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、1.29mmol)のEA中5N HCl(20mL)中溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(419mg、1.29mmol)および炭酸セシウム(1.27g、3.9mmol)のTHF(30mL)中溶液に、塩化アセチル(0.5mL、6.5mmol)を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、EAで抽出し、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、PE/EAで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。MS(m/z):331(M+H)+。
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
2−(メチルスルホニル)−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
2−メトキシ−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
2−ヒドロキシ−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
シクロプロピル(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1−(メチルスルホニル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
1−(メチルスルホニル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩(315mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)のDCM(15mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(230mg、2.0mmol)を滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、EA/MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MS(m/z):356(M+H)+。
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
N−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(0.5g、1.7mmol)および炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol)のアセトン(10mL)中懸濁液に、ヨウ化メチル(0.12mL、2.0mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌し、次いでCH2Cl2(20mL)で希釈し、珪藻土のプラグを通して濾過し、CH2Cl2で濯ぎ、蒸発させて、生成物を灰白色固体として得た。MS(m/z):312(M+H)+。
1−エチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジンのTHF中溶液に、MeCHO(40%、0.17mL、1.48mmol)およびAcOH(45mg、0.74mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(157mg、0.74mmol)を加え、終夜撹拌した。反応溶液をNaHCO3に注ぎ入れ、EAで抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。MS(m/z):316(M+H)+。
1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.2g、21.73mmol)およびHCl−EA(30mL、5.0N)のEA(15mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物7.3gを得た。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール塩酸(740mg、2.36mmol)およびホルマリン(1.0g、11.80mmol)のDCM(10mL)およびTHF(2mL)中溶液を、N2下室温で1時間撹拌した。次いでNaBH(AcO)3(1.0g、4.72mmol)を0℃で混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:20〜10:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物620mgを得た。MS(m/z)=292(M+H)+。
6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
5−ブロモ−2−クロロピリジン(1.5g、7.8mmol)、1,4−オキサゼパン(1.29g、9.36mmol)およびK2CO3のNMP(15mL)中溶液を120℃で終夜撹拌した。混合物を水150mLに加え、EAで洗浄し、Na2SO4で脱水し、揮発物を真空で除去して、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−オキサゼパン1.86gを得た。MS(m/z)=259(M+H)+。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−オキサゼパン(600mg、2.33mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.18g、4.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(286mg、0.35mmol)およびKOAc(687mg、6.99mmol)のジオキサン30ml中溶液を、N2下110℃で3時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をEA/MeOH(20:1〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−3−イルボロン酸165mgを得た。MS(m/z)=223(M+H)+。
N,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.5g、24.81mmol)、メチルピペリジン−4−カルボキシレート(4.26g、29.77mmol)およびK2CO3のACN(40mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。混合物を水150mLに加え、EAで抽出し、Na2SO4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(10:1〜2:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、メチル1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート3.84gを得た。
メチル1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(3.84g、14.53mmol)およびNaOH(0.87g、21.79mmol)のMeOH(15mL)および水5mL中溶液を、室温で3時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た。
N,N−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(2.5g、9.01mmol)およびPd/C(0.3g)のMeOH(20mL)中溶液を、H2下室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発物を真空で除去して、1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド1.9gを得た。
1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド(4.2g、16.98mmol)の水20mL中のHBr(25mL)中溶液に、NaNO2(1.17g、16.98mmol)の水(2mL)中溶液をゆっくり加えた。混合物を−10℃〜0℃で30分間撹拌し、CuBr(1.34g、9.34mmol)の水(10mL)中のHBr(12mL)中溶液に滴下添加した。次いで混合物を還流状態で2時間撹拌した。混合物を2N NaOHとEAとの間で分配し、EAで洗浄し、Na2SO4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(15:1〜2:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド2.5gを得た。
1−(4−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド(500mg、1.61mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(916mg、3.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(177mg、0.24mmol)およびKOAc(475mg、4.83mmol)のジオキサン20mL中溶液を、N2下110℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(10:1〜1:4)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド326mgを得た。MS(m/z)=359(M+H)+。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンアミン(1.79g、10.10mmol)のHBr(15mL)および水5mL中溶液を、0℃で10分間撹拌し、次いでNaNO2(0.77g)を−5℃〜0℃で混合物に加えた。混合物を−5℃で30分間撹拌した。次いでCuBrのHBr(3mL)中溶液を混合物に加え、その後、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2N NaOHとEAとの間で分配し、水およびNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(10:1〜4:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物1.11gを得た。
4−(4−ブロモフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(500mg、2.07mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(842mg、3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg、0.41mmol)およびKOAc(610mg、6.21mmol)のDMSO(20mL)中溶液を、N2下90℃で終夜撹拌した。混合物を水100mLに加え、EAで抽出し、Na2SO4で脱水し、揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(30:1〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物57mgを得た。
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩
4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(2.7g、11.25mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(2.5g、11.47mmol)のDCM(20mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、tert−ブチル4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート4.6gを得た。
tert−ブチル4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.38g、11.25mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(4.57g、18mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g、3.38mmol)およびKOAc(3.32g、33.75mmol)のDMSO(60mL)中溶液を、N2下80℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(40:1〜1:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.81gを得た。
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g、7.75mmol)およびHCl−EA(5.0N、10mL)のEA(20mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物2.6gを得た。MS(m/z)=288(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
塩化メチレン(20mL)およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(402mg、2.0mmol)に、4℃でメタンスルホニルクロリド(274mg、2.4mmol)を滴下添加した。反応物を周囲温度にし、1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)中で希釈した。溶液を1N塩酸(3mL)、水(3mL)および飽和重炭酸ナトリウム(3mL)で洗浄した。有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空で濃縮して、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを定量的収率で得た。生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(427mg、2.2mmol)、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.0mmol)および炭酸セシウム(847mg、2.6mmol)のDMF(5mL)中混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色油状物884mgを得た。MS(m/z):378(M+H)+。
1−シクロペンチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
N−Boc−3−ピペリドン(5.00g、25.1mmol)およびTHF(15mL)の溶液に、KCN(2.34g、37.6mmol)およびH2O(15mL)を加え、得られた溶液を0℃に冷却した。得られた均一オレンジ色溶液に、NaHSO3(1.25g、37.6mmol)およびH2O(15mL)の溶液を加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。溶液をDCMで2回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物5.7gを白色固体として得た。MS(m/z):127(M+H−Boc)+
−78℃に冷却したtert−ブチル3−シアノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5.7g、25.1mmol)のDCM(50mL)中溶液に、DAST(4.85g、30.1mmol)を滴下添加し、得られた溶液を−78℃で1時間撹拌した。反応物を0℃に加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。合わせた抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を淡黄色油状物5.5gとして得た。MS(m/z):129(M+H−Boc)+
撹拌し冷却(0℃)した水素化リチウムアルミニウム(1.02g、26.8mmol)の乾燥THF(50mL)中懸濁液に、tert−ブチル3−シアノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(5.50g、24.0mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液を滴下添加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。混合物を水(1.0mL)で0℃にてクエンチし、室温で20分間撹拌した。次いで15%水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。最後に、水(1.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、テトラヒドロフラン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、標題生成物を淡黄色油状物3.86gとして得た。MS(m/z):233(M+H)+
tert−ブチル3−(アミノメチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(3.86g、16.6mmol)およびDIPEA(3.22g、24.9mmol)を、5,7−ジクロロピリド[3,4−b]ピラジン(3.32g、16.6mmol)のTHF(60mL)中溶液に加え、混合物を終夜還流させた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−50%EtOAc/ヘキサン(濃度勾配)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでC18カラムにより精製して、副題の化合物を淡黄色固体1.76gとして得た。MS(m/z):396(M+H)+
tert−ブチル2−(アミノメチル)チオモルホリン−4−カルボキシレート
4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−2−カルボン酸(2.47g、10mmol)およびHOBt(1.62g、12mmol)をDMF(20mL)に溶解し、EDCI(2.11g、11mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、25%アンモニア水溶液(5mL)を加え、反応物を更に2時間撹拌した。次いで反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を白色固体2.46gとして得た。MS(m/z):147(M+H−Boc)+
tert−ブチル2−カルバモイルチオモルホリン−4−カルボキシレート(2.46g、10mmol)のTHF(80mL)中溶液を、0℃に冷却した。ボランのTHF中溶液(1.0M、40mL、40mmol)の溶液を、15分かけて滴下漏斗を通して加え、混合物を周囲温度で72時間撹拌した。メタノール/酢酸(18mL、9:1容量/容量)を滴下添加することにより、反応物をクエンチした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去して、粗製の所望物2.11gを得、これを次のステップに直接使用した。MS(m/z):233(M+H)+
(2S)−tert−ブチル2−(1−(7−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ)エチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(3.46g、15mmol)、DIPEA(7.75g、60mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(4.39g、45mmol)のDCM(100mL)中混合物を、EDCI(9.63g、45mmol)で室温にて処理した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色油状物3.5gを得た。MS(m/z):175(M+H−Boc)+
上記得られた(S)−tert−ブチル2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)モルホリン−4−カルボキシレートを、窒素下室温でTHF(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、15mL、45mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、次いで16時間撹拌した。混合物を0℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の(S)−tert−ブチル2−アセチルモルホリン−4−カルボキシレート2.29gを黄色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。MS(m/z):130(M+H−Boc)+
(S)−tert−ブチル2−アセチルモルホリン−4−カルボキシレート(2.29g、10.0mmol)、酢酸アンモニウム(7.70g、100mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.94g、15.0mmol)および5Åモレキュラーシーブス(10g)のメタノール(50mL)中混合物を、窒素下室温で16時間撹拌した。シーブスを濾過により除去し、濾液を濃縮した。1N NaOHの溶液を、pHが12になるまで加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた薄黄色油状物(2.17g)をTHF(40mL)に溶解し、5,7−ジクロロピリド[3,4−b]ピラジン(2.00g、10.0mmol)およびDIPEA(1.94g、15.0mmol)を加えた。混合物を還流状態に48時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−50%EtOAc/ヘキサン(濃度勾配)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでC18カラムにより精製して、副題の化合物を茶褐色油状物450mgとして得た。MS(m/z):394(M+H)+
2−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
エチル1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(2.48g、10mmol)の40%HBr(40mL)中溶液に、NaNO2(0.69g、10mmol)の水7mL中溶液を0℃でゆっくり加えた。混合物を15分間撹拌し、CuBr(0.79g、5.5mmol)の40%HBr(30mL)中溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、2時間還流させた。このように得られた懸濁液を2N NaOHと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の標題化合物1.56gを得た。MS(m/z):286(M+2)+
0℃に冷却した1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.56g、5.5mmol)の無水エタノール(30mL)中撹拌溶液に、SOCl2(1.18g、10mmol)を滴下添加した。混合物を室温に撹拌し、3時間加熱還流させた。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)に溶解した。水溶液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製して、標題化合物を淡茶褐色油状物1.08gとして得た。MS(m/z):314(M+2)+
エチル1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(1.08g、3.5mmol)を、窒素雰囲気下THF(20mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、3.5mL、10.5mmol)を、氷水浴で冷却しながら滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空で除去して、所望の化合物(1.0g)を白色固体として得た。MS(m/z):300(M+2)+
2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(1.0g、3.3mmol)のDMSO(20mL)中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン(1.15g、4.5mmol)およびKOAc(515mg、5.3mmol)を加えた。反応物を真空下30分間脱気し、次いでフラスコをN2でフラッシュした。Pd(dppf)Cl2(292mg、0.4mmol)を加え、次いで反応物を70℃に20時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物を淡黄色固体590mgとして得た。MS(m/z):346(M+H)+
2−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.82g、20mmol)およびK2CO3(6.92g、50mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中混合物に、ピペリジン−4−オール(2.22g、22mmol)を加え、反応物を100℃に4時間加熱した。この溶液を水200ml中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過し、濾液に10%Pd/C(100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色固体3.7gを得た。MS(m/z):193(M+H)+
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オール(3.7g、319mmol)の48%HBr(60mL)中溶液に、NaNO2(1.38g、20mmol)の水15mL中溶液を0℃でゆっくり加えた。混合物を30分間撹拌し、CuBr(1.57g、11mmol)の48%HBr(50mL)中溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、2時間還流した。このように得られた懸濁液を2N NaOHと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の化合物を灰色固体4.6gとして得た。MS(m/z):256(M)+
テトラブチルアンモニウムブロミド(1.06g、3.3mmol)を、1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−オール(2.56g、10mmol)のトルエン(30mL)中溶液に加える。反応混合物を0℃に冷却し、35%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え、続いてtert−ブチルブロモアセテート(2.92g、15mmol)を滴下添加した。次いで混合物を室温にし、この温度で17時間撹拌した。層を分離し、有機層を水(4mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮し、石油エーテルで共蒸発させた。粗製物をシリカゲル(石油エーテル中0−20%酢酸エチル)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の純粋な物質3.08gを淡黄色固体として得た。MS(m/z):372(M+2)+
tert−ブチル2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)アセテート(3.08g、8.3mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、窒素下−10℃で水素化リチウムアルミニウム(0.57g、15mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を水(0.6mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)および水(0.6mL)を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、真空下に濃縮して、粗製の2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール2.16gを得た。MS(m/z):302(M+2)+
2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール(2.16g、7.2mmol)のDMSO(50mL)中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン(2.54g、10mmol)およびKOAc(1.17g、12mmol)を加えた。反応物を真空下に30分間脱気し、次いでフラスコをN2でフラッシュした。Pd(dppf)Cl2(732mg、1.0mmol)を加え、次いで反応物を70℃に20時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル中0−70%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を淡黄色固体920mgとして得た。MS(m/z):348(M+H)+
(R)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.00g、8.0mmol)を、HClの酢酸エチル中溶液(20mL)に溶解し、Boc基が除去されていることをTLCが示すまで、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液に、ジフルオロ酢酸(1.15g、12mmol)、HATU(7.60g、20.0mmol)およびDIPEA(6.20g、48.0mmol)を順次加え、室温で終夜撹拌した。混合物をC18カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミドを黄色固体として得た(2.1g)。MS(m/z):358(M+H)+
(R)−7−クロロ−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
6−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−3−オン
2−(オキシラン−2−イルメチル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.06g、20.0mmol)およびジベンジルアミン(5.0g、25.4mmol)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。EtOH(50mL)を加え、室温で撹拌した。混合物を濾過して、白色固体(4.5g)を得た。
2−(3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.5g、11.25mmol)の濃HCl(50mL)中溶液を、120℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過した。そして濾液をCHCl3で抽出した。pHが7を超えるまで、水層に30%NaOH水溶液を加え、次いで溶液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色固体(3.0g)を得た。
2−クロロアセチルクロリド(1.25g、10.96mmol)のCHCl3中溶液を、氷浴中1−アミノ−3−(ジベンジルアミノ)プロパン−2−オール(2.5g、9.26mmol)のCHCl3(50mL)中溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。有機層を濃縮し、残留物をカラムにより精製して、白色固体を得た。
2−クロロ−N−(3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(1.0g、2.49mmol)、t−BuOK(0.39g、3.57mmol)のt−BuOH(30mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。
6−((ジベンジルアミノ)メチル)モルホリン−3−オン(340mg、1.09mmol)、Pd(OH)2/C(170mg)のEtOH(30mL)中溶液を、H2風船装着下終夜撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、白色油状物を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに直接使用した。
6−(アミノメチル)モルホリン−3−オン(130mg、1mmol)、5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(200mg、1mmol)およびDIEA(260mg、2mmol)のTHF(20mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た(100mg)。
化合物1
((R)−7−(4−モルホリノフェニル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−tert−ブチル3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.5mmol)、5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(100mg、0.5mmol)およびDIPEA(77mg、0.6mmol)のTHF(5mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ブラインで処理し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
(S)−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15mmol)、4−モルホリノフェニルボロン酸(0.23mmol)、PdCl2(dppf)(0.015mmol)およびCs2CO3(0.30mmol)のジメトキシエタン/エタノール中混合物を、マイクロ波反応中で密封し、マイクロ波反応器中160℃で45分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(収率73%)を得た。MS(m/z):505(M+H)+。
反応が完結するまで、(S)−tert−ブチル3−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.11mmol)をHCl溶液(EtOAc中、4N、3mL)を用いて室温で処理した。沈殿物を濾取し、クロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):405(M+H)+。
4−(4−(5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)モルホリン
tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(424mg、2mmol)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(600mg、1.8mmol)およびDIPEA(310mg、2.4mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し、分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):355(M−boc+H)+。
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル5−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシレート(810mg、1.86mmol)を、MeOH中HCl(5mL)で2時間処理し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を得た。
(9H−フルオレン−9−イル)メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(100mg、0.5mmol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(600mg、1.8mmol)のジオキサン中混合物を、0℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):498(M+H)+。
(9H−フルオレン−9−イル)メチル5−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(140mg)およびピペリジン(2mL)のCH2Cl2(8mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し、分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):276(M+H)+。
7−クロロ−5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン(47mg、0.17mmol)、4−モルホリノフェニルボロン酸(105mg、0.51mmol)およびPdCl2(dppf)(10mg)、Cs2CO3(130mg、0.51mmol)のジオキサン(5mL)中混合物を、マイクロ波反応キューブ中で密封し、マイクロ波反応器中180℃で60分間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):403(M+H)+。
(S)−N−メチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン
化合物1(A)の手順に従い、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):364(M+H)+。
化合物1(B)の手順に従い、(S)−tert−ブチル(1−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):491(M+H)+。
N2下、(S)−tert−ブチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート(150mg、0.31mmol)の無水THF(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(49mg、1.22mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を加温し、室温で0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、CH3I(174mg、1.22mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を還流状態で4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):505(M+H)+。
化合物1(C)の手順に従い、(R)−tert−ブチルメチル((1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):405(M+H)+。
(R)−N−((1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド
N2下、(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン(化合物77、51mg、0.13mmol)およびEt3N(0.04mL、0.26mmol)の無水THF(3mL)中溶液に、0℃でMsCl(30mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):469(M+H)+。
(S)−1−((1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)尿素
N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
N−メチル−7−(4−モルホリノフェニル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物1(A)の手順に従い、tert−ブチル3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):378(M+H)+。
化合物1(B)の手順に従い、標題化合物を調製した。MS(m/z):505(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.2mmol)のTHF(20mL)中溶液に、NaH(30mg、0.6mmol)を加えた。混合物を0℃で2〜3時間撹拌し、次いでヨードメタン(142mg、1mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
化合物1(C)の手順に従い、tert−ブチル3−((メチル(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):419(M+H)+。
N−((5,5−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(206mg、0.5mmol)、4−モルホリノフェニルボロン酸(207mg、1.0mmol)、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン(56mg、0.2mmol)、Pd2(dba)3(91mg、0.1mmol)およびCs2CO3(325mg、2.0mmol)のジメトキシエタン/H2O中混合物を、マイクロ波反応管中で密封し、マイクロ波反応器中160℃で80分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):541(M+H)+。
反応が完結するまで、ステップAからのtert−ブチル3,3−ジフルオロ−5−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(227mg、0.42mmol)を、室温でHCl溶液(EtOAc中、5N)を用いて処理した。揮発物を減圧下に除去し、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。ジクロロメタン相を濃縮して、N−((5,5−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンを得た。MS(m/z):441(M+H)+。
5−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−3−オール
化合物1(B)の手順に従い、tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよび4−モルホリノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):521(M+H)+。
化合物155(B)の手順に従い、tert−ブチル3−ヒドロキシ−5−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):421(M+H)+。
(R)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール
化合物1(A)の手順に従い、(R)−ピロリジン−3−イルメタノールおよび5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジンを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):265(M+H)+。
化合物145(E)の手順に従い、(R)−(1−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノールを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):392(M+H)+。
(R)−N−メチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン
(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール(化合物163、500mg、1.27mmol)のTHF(15mL)中溶液に、MsCl(200mg、1.6mmol)およびTEA(370mg、3.7mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をH2OおよびEtOAcにより洗浄して、標題化合物を得た。MS(m/z):470(M+H)+
(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(100mg、0.21mmol)およびMeNH2溶液(水中33%、5mL)の混合物を終夜還流し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):405(M+H)+
(S)−1−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(430mg、2.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、CDI(356mg、2.2mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(234mg、2.4mmol)およびDIPEA(258mg、2.6mmol)を0℃で順次加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで加温し、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をHCl(1N)、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
(S)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレートのTHF(18mL)中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(エーテル中、3M、2.7mL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
(S)−tert−ブチル3−アセチルピロリジン−1−カルボキシレートのメタノール(10mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
(S)−tert−ブチル3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを、室温で2時間HCl溶液(EtOAc中、5mL)を用いて処理した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を無水THF(10mL)に溶解した。得られたTHF溶液に、DIPEA(570mg、4.4mmol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(400mg、2.0mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):279(M+H)+。
化合物1(B)の手順に従い、(S)−1−(1−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)エタノールおよび4−モルホリノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):406(M+H)+。
3−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパンアミド
メチル3−アミノプロパノエート塩酸塩(4.88mmol)、Et3N(6.50mmol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(3.25mmol)のTHF(10mL)中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):267(M+H)+。
メチル3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパノエート(545mg、2.04mmol)およびLiOH・H2O(172mg、4.09mmol)のMeOH/H2O(容量20:1、40mL/2mL)中溶液を、室温で20時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をHCl溶液(1N)でpH=2〜3にまで酸性化した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。MS(m/z):253(M+H)+。
3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパン酸(2.22mmol)、HATU(2.66mmol)、DIPEA(6.65mmol)およびNH4Cl(4.43mmol)のTHF(10mL)中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。MS(m/z):252(M+H)+。
化合物1(B)の手順に従い、上記調製した3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパンアミドおよび4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):337(M+H)+。
N−(3−アミノプロピル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
プロパン−1,3−ジアミン(890mg、12mmol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(600mg、3mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):238(M+H)+。
化合物145(E)の手順に従い、上記調製したN−(3−アミノプロピル)−7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):365(M+H)+。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−メチル−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−メチル−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−7−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−7−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−1−(4−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノンおよび(R)−1−(4−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
7−(3−フルオロ−4−((S)−2−メチルモルホリノ)フェニル)−N−((S)−モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび7−(3−フルオロ−4−((R)−2−メチルモルホリノ)フェニル)−N−((S)−モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−2−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)−N−メチルアセトアミドおよび(R)−2−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)−N−メチルアセトアミド
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミドおよび(R)−N−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−((S)−2−メチルモルホリノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−((S)−2−メチルモルホリノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−7−(4−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.96g、10.43mmol)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(4.4g、13.55mmol)、Pd(PPh3)4(2.41g、2.09mmol)およびCs2CO3(10.19g、31.29mmol)のジオキサン150mLおよび水3mL中溶液を、N2下110℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:20〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物4.747gを得た。MS(m/z)=506(M+H)+。
(S)−tert−ブチル2−((7−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(100mg、0.20mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(33mg、0.24mmol)およびEt3N(41mg、0.40mmol)のDCM(5mL)中溶液を0℃にて、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(1:2〜1:10)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物52mgを得た。
(S)−tert−ブチル2−((7−(4−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(52mg、0.09mmol)およびHCl−EA(2mL、5.0N)のEA(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH(5mL)およびNH3.H2O(0.5mL)に加え、室温で10分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:6〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物18mgを得た。MS(m/z)=510(M+H)+。
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エタノン
(R)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン(72mg、0.2mmol)のジオキサン/H2O(5mL/0.5mL)中溶液に、Cs2CO3(98mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)4(46.2mg、0.04mmol)および1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(72.5mg、0.24mmol)を加えた。混合物をN2下110℃で24時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラム(CH2Cl2:MeOH=20:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):498(M+H)+
(S)−1−(2−((7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エタノン[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン
(S)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン(70mg、0.19mmol)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(96mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(45mg、0.04mmol)およびCs2CO3(191mg、0.59mmol)のジオキサン8mLおよび水0.1mL中溶液を、N2下110℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜8:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物100mgを得た。
(S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エタノン(50mg、0.10mmol)、塩化アセチル(12mg、0.16mmol)およびEt3N(31mg、0.3mmol)のDCM(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜10:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物24mgを得た。MS(m/z)=526(M+H)+。
(S)−2−(メチル(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)アミノ)エタノール
4−ブロモアニリン(4.0g、23.25mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、DMAP(0.284g)、Et3N(6.5mL)、Boc2O(8.0mL)を加え入れ、混合物を室温で終夜撹拌した。CH2Cl2および水により抽出し、次いで混合物を水により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、白色固体5.5gを得た。
tert−ブチル4−ブロモフェニルカルバメート(5.5g、20.21mmol)をTHFに溶解し、水素化リチウムアルミニウム(2.301g、60.63mmol)を加え、これを60℃で終夜撹拌した。次いでこれをEAにより、続いてH2Oによりクエンチし、濃縮し、CH2Cl2および1M NaOHを加え入れ、CH2Cl2で洗浄し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=40:3)により精製して、黄色油状物2.1gを得た。
4−ブロモ−N−メチルアニリン(700mg、3.76mmol)をDMF(20mL)に溶解し、K2CO3(1.56g、11.29mmol)および2−ブロモエタノール(1.41g、11.29mmol)を加え入れた。混合物を100℃で2日間反応させた。次いでこれをEAおよびブラインにより抽出し、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から3:1)により精製して、茶褐色油状物164mgを得た。
2−((4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)エタノール(164mg、0.713mmol)をトルエンに溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(164mg、0.143mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(377mg、1.07mmol)を加え、100℃で3.5時間反応させた。次いでこれを次の反応に直接使用した。
2−(メチル(4−(トリメチルスタンニル)フェニル)アミノ)エタノール(223mg、0.713mmol)、(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(246mg、0.648mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(150mg、0.13mmol)をトルエン中で混合し、100℃で終夜反応させた。次いでこれを濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1から1:1)により精製して、粗生成物を赤茶褐色油状物として得た。そしてこれを更には精製せずに使用した。
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートをEA(20mL)に溶解し、EA中5M HCl(10mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。これを濃縮し、NH3.H2Oで処理し、濃縮し、分取TLCにより精製して、赤茶褐色固体10mgを得た。MS(m/z):395(M+H)+
(S)−1−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.0g、21.26mmol)、ピペリジン−4−オール(2.26g、22.32mmol)、K2CO3(4.4g、31.89mmol)をDMF(20mL)中で混合し、80℃で2.5時間反応させた。次いで混合物をEAおよびブラインにより抽出し、ブライン次いで水により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−オール(4.725g、21.26mmol)、Fe(11.87g、212.6mmol)、NH4Cl(11.41g、212.6mmol)、EtOH(100mL)および水(50mL)を混合した。混合物を100℃で終夜撹拌した。次いでFe(5.9g、106.3mmol)を加え、100℃で7時間反応させた。濾過し、液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体1.8gを得た。
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オール(600mg、3.12mmol)、HBr(14mL、48%)を混合し、0℃に冷却し、NaNO2(215mg、3.12mmol)の水2.3mL中溶液を加え入れた。混合物を15分間撹拌し、CuBr(246mg、1.72mmol)のHBr(4.4mL4.8%)中溶液を加え、100℃で3時間反応させた。2M NaOH溶液を加え、EAにより抽出し、2M NaOHにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、淡茶褐色固体520mgを得た。
1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−オール(300mg、1.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(270mg、0.23mmol)、1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(499mg、1.52mmol)をトルエン(20mL)中で混合し、100℃で5時間反応させた。混合物を次のステップに直接使用した。
1−(4−(トリメチルスタンニル)フェニル)ピペリジン−4−オール(398mg、1.17mmol)、(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(297mg、0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(180mg、0.15mmol)をトルエン5mL中で混合した。混合物を100℃で終夜反応させた。濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)により精製して、赤茶色固体112mgを得た。
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(112mg、0.21mmol)をEA(20mL)に溶解し、次いでEA中5M HCl(15mL)を加え入れた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、アンモニアで処理し、分取TLCにより精製して、赤茶色固体40mgを得た。MS:(m/z):421(M+H)+
(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロパン−1−オールおよび(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロピルアセテート
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(380mg、1mmol)のジオキサン/H2O(20mL/2mL)中溶液に、Cs2CO3(652mg、2mmol)、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(207mg、1.5mmol)を加えた。混合物を管中に密封し、マイクロ波反応器中N2下160℃で1.5時間加熱した。(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=30:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):438(M+H)+
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(115mg、0.26mmol)のDMF(5mL)中溶液に、Cs2CO3(128mg、0.39mmol)および3−ブロモプロパン−1−オール(55mg、0.39mmol)を加えた。反応物を80℃で0.5時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、反応物を水中に注ぎ入れ、EAで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=30:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):496(M+H)+
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(98mg、0.20mmol)をHCl/EAの溶液(5N、5mL)に溶解し、20℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)上で精製して、2種の黄色固体を得た。Pro−1は(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロパン−1−オール、MS(m/z):396(M+H)+である。Pro−2は(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロピルアセテート、MS(m/z):438(M+H)+である。
(S)−7−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(114mg、0.3mmol)のジオキサン/H2O(5mL/1mL)中溶液に、Cs2CO3(195mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)および4−(2−(メチルチオ)エトキシ)フェニルボロン酸(127mg、0.6mmol)を加えた。混合物を管中で密封し、マイクロ波反応器中N2下160℃で1.5時間加熱した。(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、TLC(EA:PE=1:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):512(M+H)+
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(2−(メチルチオ)エトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(150mg、0.29mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、0℃でm−CPBA(125mg、0.73mmol)を加えた。その後、反応物を室温で24時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、反応物を飽和Na2S2O3、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=30:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):544(M+H)+
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(76mg、0.14mmol)をHCl/EAの溶液(5N、5mL)に溶解し、20℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):444(M+H)+
(R)−7−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル)−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(R)−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)−7−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(39.5mg、0.082mmol)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(22.6mg、0.164mmol)およびヨードエタン(25.5mg、0.164mmol)を室温で加えた。反応物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応物をEA(50mL)に溶解し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):511(M+H)+
(R)−4−(4−(5−((4−(2,2−ジフルオロアセチル)モルホリン−2−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−1,1−ジエチルピペリジニウムヨージド
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エタノン(85mg、0.175mmol)、ヨードエタン(82mg、0.52mmol)および炭酸カリウム(97mg、0.70mmol)のDMF(15mL)中溶液を、密封管中100℃で4時間加熱した。次いで混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):539(M+H−I−)+。
(R)−7−(4−モルホリノフェニル)−N−((4−(ピリミジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−(モルホリン−2−イルメチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(100mg、0.246mmol)、2−ブロモピリミジン(59mg、0.37mmol)および炭酸セシウム(193mg、0.592mmol)のDMF(2mL)中溶液を、密封管中100℃で終夜加熱した。次いで混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、DCM/MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MS(m/z):485(M+H)+
7−(4−モルホリノフェニル)−N−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
tert−ブチル2−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)チオモルホリン−4−カルボキシレート(178mg、0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、0℃で3−クロロペルオキシ安息香酸(70%、251mg、1.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を更に30分間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をNa2CO3水溶液で2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物52mgを得た。MS(m/z):555(M+H)+
tert−ブチル2−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキシレート(52mg、0.094mmol)を、HClの酢酸エチル中溶液(3mL)に溶解し、TLCによりBoc基が除去されていることを示すまで、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を水酸化アンモニウム(25%、1mL)で中和し、C18カラムにより精製して、黄色固体33mgを得た。MS(m/z):455(M+H)+
2−((4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)(メチル)アミノ)エタノール
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(173mg、0.42mmol)、エチル2−(メチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)アセテート(200mg、0.63mmol)、Pd(PPh3)4およびCs2CO3のジオキサン4mLおよび水0.5mL中溶液を、160℃で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:8〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物373mgを得た。
tert−ブチル3−((7−(4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.21mmol)およびLiAlH4(10mg、0.25mmol)のTHF(5mL)中溶液を0℃で、N2下0℃で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:8〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物25mgを得た。
tert−ブチル4,4−ジフルオロ−3−((7−(4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.05mmol)およびHCl−EA(2mL、5.0N)のEA(4mL)中溶液を、室温で1.5時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH(5mL)およびNH3.H2O(0.5mL)に加えた。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物14mgを得た。MS(m/z)=429(M+H)+。
(S)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(R)−2−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−オール
(S)−6−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−3−オンおよび(R)−6−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−3−オン
Sykキナーゼアッセイを、キット−Tyr2ペプチド(Invitrogen、Cat番号PV3191)を使用してインビトロで、および384ウェルアッセイプレート中で行う。全ての反応物(40μL)を、100%DMSO溶液中の試験化合物0.8μL、キナーゼ/ペプチド基質混合物またはホスホ−ペプチド溶液(Invitrogen、Cat番号PV3192、1.33×キナーゼ緩衝液で希釈)10μL、5μLのATP溶液(100μM)または1.33×キナーゼ緩衝液(Invitrogen、Cat番号PV3189、蒸留水で5×希釈)、4.2μLの蒸留水を添加することによって開始する。384ウェルアッセイプレート(Corning、Cat番号3575)を混合し、室温で1時間インキュベートする。Development Solution(Development Buffer(Cat番号PV3127)を用いて1/32までDevelopment Reagent A(Cat番号PV3297)を希釈することによって調製)10μLを次いで各ウェルに添加し、混合し、室温でさらに1時間インキュベートする。反応物を次いで、Stop Reagent(Invitrogen、Cat番号PV3094)10μLを添加することによって停止し、プレートを、Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter(PerkinElmer(商標))を用いて445nmおよび520nmの蛍光で読み取る。全ての化合物を1:3の系列希釈スキームを使用する8つの濃度(1μMから下へ0.0003μM)で試験する。
化合物1、3、9、10、12、19、21、22、26、30、32、33、34、35、40、41、42、44、46、47、48、52、53、54、55、59、60、61、63、64、67、70、71、73、74、77、78、79、80、81、82、83、85、86、87、90、93、94、96、99、102、103、104、105、107、109、110、111、112、114、116、117、119、120、121、122、123、127、128、129、130、134、136、137、139、140、141、142、143、146、156、157、158、173、179、185、186、200、205、208、213、215、216、217、218、219、221、225、226、228、229、230、231、232、233、235、236、237、238、239、240、241、251、253、254、264、265、266、267、269、270、272、273、274、275、276、278、279、280、281、285、286、287、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、300、301、302、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、332、333、340、346、347、362、368、370、371、372、374、376、377、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、392、394、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、455、456、458、459、460、462、463、464、465、466、467、468、469、470、473、474、475、476、479、480、485、486、487、488、489、490、493、494、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、510、511、512のIC50値は、0.001uMから0.1uM未満の範囲である。
IgE誘発ベータ−ヘキソサミニダーゼ分泌の決定のため、RBL−2H3細胞(SIBS)を96ウェルプレート中に1ウェル当たり4×104個の細胞で播種し、MEM培地にて15%FBSおよびグルタミン(2nM)で4時間インキュベートし、0.5ug/mlのSPE−7で終夜感作する。細胞を3回タイロード緩衝液で洗浄し、様々な濃度の試験化合物の存在または非存在下にて、20分間37℃、5%CO2でインキュベートする。DNP−BSA溶液(150ng/mL)10uLを各ウェルに添加すること、および45分間37℃、5%CO2でインキュベートすることによって細胞を刺激する。次いで、上澄み45μLを取り、0.05Mクエン酸緩衝液(pH4.5)中で希釈される1mMの4−ニトロフェニルN−アセチル−β−D−グルコサミニド(Sigma、Cat番号N9376)100μLにて、1.5時間37℃でインキュベートする。0.05M炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.0)185μLを添加することによって反応物をクエンチする。プレートをMultiskan(MK3)上にて405nmで読み取る。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)
R 1 は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択され、
R 2 は、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R 3 およびR 4 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている]。
[2]
R 1 が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択される、[1]に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[3]
R 1 が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される、[1]もしくは[2]に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[4]
R 1 が、水素、ヒドロキシル、およびアルキルから独立して選択される、[1]から[3]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[5]
mが1である、[1]から[4]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[6]
R 2 が、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員のヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員のヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[5]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[7]
R 2 が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々がハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[6]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[8]
R 2 が、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[7]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[9]
R 2 が、
これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々がハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[8]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[10]
R 2 が、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[8]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[11]
R 3 およびR 4 が、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 5 〜C 10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、および3〜8員のヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[12]
R 3 およびR 4 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[11]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[13]
R 3 およびR 4 が、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[14]
R 4 がHであり、R 3 が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている低級アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される1個または複数の基の各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[15]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の単環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[16]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員の縮合二環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O)nR 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O)nR 8 、−NR 5 S(O)nNR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O)nNR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[17]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員のスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[18]
R 1 が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択され、
R 2 が、C 5 〜C 10 アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリールであり、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 3 およびR 4 が、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 5 〜C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜8員ヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[19]
R 1 が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択され、
R 2 が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 3 およびR 4 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピオニル、i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピオニル、i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[20]
任意選択により置換されている低級アルキルがCF 3 、CF 2 H、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキルから選択される、[1]から[19]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[21]
化合物1から516から選択される少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[22]
[1]から[21]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
[23]
[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。
[24]
[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための薬物。
[25]
[1]に記載の式(I)の化合物の使用であって、Syk媒介疾患の処置を必要とする対象においてSyk媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。
[26]
Sykキナーゼを阻害するための方法であって、その必要がある系また対象に、[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
[27]
Syk媒介疾患を処置するための方法であって、その必要がある対象に、[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
[28]
疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少である、[27]に記載の方法。
[29]
疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、[28]に記載の方法。
[30]
医学的治療の方法における使用のための化合物であって、医学的治療の方法がSykキナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病から選択され、[1]に記載の式(I)の化合物である化合物。
Claims (9)
- 下記化合物:
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはそれらの混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための薬物。
- 請求項1に記載の化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩の使用であって、Syk媒介疾患の処置を必要とする対象においてSyk媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。
- Sykキナーゼを阻害するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 医学的治療の方法における使用のための化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩であって、医学的治療の方法がSykキナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病から選択され、請求項1に記載の化合物またはその少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
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