TW201305160A - 作為新的ＳｙＫ抑制劑的取代的吡啶并吡嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)之吡啶並吡嗪類化合物，其醫藥組成物及其用途，□其中，R1、R2、R3、R4及m如說明書所定義。

Description

作為新的Syk抑制劑的取代的吡啶并吡嗪化合物
本發明係關於一種新的吡啶并吡嗪化合物，其醫藥組成物以及其用途。
蛋白激酶是最大的人類酶家族，包括超過500種蛋白質。脾酪胺酸激酶(Syk)是酪胺酸蛋白激酶Syk家族的一員，調節早期B細胞的發育以及成熟B細胞的活化，訊號和生存。
Syk係一種非受體型酪胺酸激酶，在許多細胞型態的免疫受體介導及細胞黏合素介導的訊號中發揮重要的作用，這些細胞包括B細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜中性粒細胞、樹突狀細胞、T細胞、自然殺手細胞、血小板及破骨細胞。在此所述的免疫受體包括傳統的免疫受體和免疫受體樣分子。傳統的免疫受體包括B細胞和T細胞抗原受體以及免疫球蛋白受體(Fc受體)。免疫受體樣分子係為在結構上與免疫受體相關的分子或者參與類似的訊號傳遞路徑，主要參與非適應性免疫功能包括，例如，嗜中性粒細胞的活化、自然殺手細胞識別及破骨細胞活性。細胞黏合素係在固有免疫和適應性免疫的調控白血球黏附和活化中發揮重要作用的細胞表面受體。
配體結合導致免疫受體和細胞黏合素的活化，從而啟動Src家族激酶，以及在受體相關跨膜接頭蛋白的細胞質 面的免疫受體酪胺酸活化基序(ITAMs)的磷酸化。Syk與接頭蛋白的磷酸化的ITAM基序相結合後，導致Syk的活化及隨後的磷酸化進而活化下游訊號途徑。
Syk對於經由B細胞受體(BCR)訊號活化B細胞是必要的。Syk與磷酸化的B細胞受體(BCR)結合後被活化，繼而啟動B細胞受體活化後的早期訊號事件。經由B細胞受體的B細胞訊號可導致廣泛的生物性輸出，其反過來說依賴B細胞的發育階段。必須嚴格調控B細胞受體訊號的強度和持續時間。異常的B細胞受體-介導訊號會導致B細胞的活化失調及/或形成病理性的自身抗體導致多發性自身免疫性及/或炎症性疾病。缺陷Syk的小鼠顯示B細胞的成熟障礙，免疫球蛋白的產生減少，不依賴於T細胞的免疫反應減弱，B細胞受體啟動所引起的持續鈣離子訊號明顯減弱。
大量證據表明B細胞和體液免疫系統在自身免疫性疾病及/或炎症性疾病的病原性中發揮著重要作用。基於蛋白的治療(例如Rituxan,B細胞單克隆抗體)用來耗竭B細胞亦是治療自身免疫性和炎症性疾病的一種方法。自身抗體和它們所產生的免疫複合物已知在自身免疫性疾病及/或炎症性疾病中發揮病原性作用。對這些抗體的病原性反應依賴於經由Fc受體的訊號，換言之，其係依賴於Syk。由於Syk在B細胞活化中的作用及在依賴FcR，因此可Syk的抑制劑有用於作為B細胞介導的病原活性的抑制劑，包括自身抗體的產生。因此，建議細胞內Syk酶活性的抑制 劑作為經由其有效於自身抗體的產生從而用於自身免疫性疾病的治療。
Syk在FCεRI介導的肥大細胞脫粒和嗜酸性粒細胞活化中發揮關鍵作用。因此，Syk參與過敏性疾病如哮喘的發生。Syk經由其SH2域與FCεRI的磷酸化的gamma鏈相結合且為下游訊號所必需的。Syk缺陷的肥大細胞顯示脫粒減弱，花生四烯酸及細胞介數的分泌均減少。在肥大細胞中抑制Syk活性的病理性藥劑亦表現出相同作用。Syk反義寡核苷酸在哮喘的動物模型中抑制抗原誘導的嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞的浸潤。Syk缺陷的嗜酸性粒細胞亦表現出回應於FC ε RI刺激的活化減弱。因此，針對Syk的小分子抑制劑可以用來治療過敏誘導的炎症性疾病如哮喘。
Syk亦表現在肥大細胞和單核細胞中並已顯示對該等細胞的功能為重要的。例如，Syk缺陷的小鼠免疫球蛋白E介導的肥大細胞的啟動減弱，引起TNF α及其它炎症性細胞介數釋放顯著減少。而且，Syk的抑制劑已顯示在大鼠抑制抗原誘導的被動皮膚過敏反應，支氣管收縮和支氣管水腫。
綜上所述，抑制Syk的活性可以用來治療過敏性疾病，自身免疫性疾病及炎症性疾病如：系統性紅斑狼瘡(SLE)，風濕性關節炎，多發性血管炎，特發性血小板減少性紫斑(ITP)，重症肌無力，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，成人呼吸窘迫綜合症(ARDs)及哮喘。而且，據 報導Syk在經由B細胞受體的配體非依賴性的訊號通路，亦是已知的B細胞的重要存活訊號。因此，抑制Syk的活性可以用來治療某些類型的癌症，包活B細胞淋巴瘤和白血病。
本發明提供了至少一種式(I)的化合物 及/或其消旋物混合物、對映異構物、非對映異構物、’互變異構物或任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中R1獨立地選取自氫、鹵素、氰基、羥基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基、視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基；R2係-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；或者係環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、且這些取代基均可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、 -C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；R3和R4分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基、且除氫外、其他取代基均可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；或者R3和R4及與它們相連接的氮原子一起，可形成任意含有額外1至3個選自N,O和S的雜原子的4至12員單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基； m係0、1或2；n係1或2；R5、R6、R7、R8、R8、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，其他取代基可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷碸基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，與它們相連接的原子一起形成環，且所形成環可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷碸基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，其中，對於上述每一個視需要經取代的基團的取代基，除非特別指定，可為未取代或可獨立地被例如一個或多個，如一個，兩個，或三個基團取代，這些基團獨立選自：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-OC1-C4鹵烷基、鹵素、-羥基、-胺基、-C1-C4烷基-胺基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)，其中苯基、芳基、雜環基和雜芳基之各者可以視需要的被一個或多個選自下列之基團取代：鹵素、環烷基、雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵烷基、氰基、硝基、-胺基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵烷基)。
本發明亦提供了一種醫藥組成物，包括在此所述之至少一種化合物及/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明亦提供了一種抑制Syk激酶活性的方法，包括使用有效量的在此所述之至少一種化合物及/或至少一種其藥學上可接受的鹽抑制該活性。
本發明亦提供了一種治療對抑制Syk有效的炎症疾病的方法，包括給予需要治療的個體以有效劑量的在此所述之至少一種化合物及/或至少一種其藥學上可接受的鹽治療該疾病。
如本說明書所用，以下的單詞、短語和符號指的是如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫詞和術語在本文亦有指定的含義：不在兩個字母或符號之間的破折號(“一”)是用來表明一個取代基連接的位點。例如，-CONH2指的是藉由碳原子連接。
術語“烷基”，在此指的是含有1至18個碳原子(較佳為1至12個碳原子，更佳地為1至6個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。“低級烷基”，指的是含有1至6個碳原子(較佳為1至4個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。
“烷氧基”，指的是藉由一個氧橋連接的含有1至18個碳原子(較佳為1至12個碳原子，更佳為1至6個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3- 己氧基、3-甲基戊氧基以及類似的基團。烷氧基通常具有藉由氧橋連接的1至6個碳原子。“低級烷氧基”，指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分含有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子。
術語“烯基”，在此指的是含有一個或多個C=C雙鍵並且含有2至10個碳原子(較佳為2至6個碳原子)的直鏈或支鏈烴。烯基的實例包括但不限於乙烯基，2-丙烯基，和2-丁烯基。
術語“炔基”，在此指的是含有一個或多個C≡C三鍵並且含有2至10個碳原子(較佳為2至6個碳原子)的直鏈或支鏈烴。炔基的實例包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
術語“環烷基”，指的是含有3至12個碳原子(較佳為3至8個碳原子)的飽和及部分不飽和的環狀烴。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。其中，該環可以是飽和的，亦可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)，但不是完全共軛的，亦不是本發明中所述的芳基。
“芳基”包括：5至6員的碳環芳香環，例如苯；雙環系統，其中至少有一個環是芳香碳環，例如萘、茚烷和1,2,3,4-四氫喹啉；以及三環系統，其中至少有一個環是芳香碳環，例如茀。
例如，芳基包括5及6員碳環芳香環並稠合至包含一 個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環，限制條件為這個雜環的連接點在碳環芳香環。形成自經取代的苯衍生物及在環原子具有自由化價的二價自由基被命名為經取代的伸苯基自由基。藉由去除名稱以“-基”結尾的單價多環烴自由基中有自由化合價的碳原子的一個氫原子得到的二價自由基，其命名是藉由在其相應的單價自由基的名稱後加“-亞基”，例如，一個“萘基”如果有兩個連接點就被稱為“亞萘基”。但是，“芳基”並不包括以下單獨定義的“雜芳基”，或與其有任何方式的重疊。因此，如果一個或多個碳芳環與一個雜芳環稠合，得到的環體系是“雜芳基”，而非此處定義的“芳基”。
術語“鹵代”，指的是氟代，氯代，溴代及碘代；術語“鹵素”，指的是氟、氯、溴、碘。
術語“雜芳基”指的是：5至8員的芳族單環，其含有一個或多個選自N，O和S的雜原子，例如，1至4個雜原子，或者在一些具體實施例中含有1至3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子；8至12員的雙環，其含有一個或多個選自N、O、S的雜原子，例如，1至4個雜原子，或者在一些具體實施例中含有1至3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子，並且其中至少有一個雜原子是在芳香環的；11至14員的三環，其含有一個或多個選自N，O和S的雜原子，例如，1至4個雜原子，或者在一些具體實施例中含有1至3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子，並 且其中至少有一個雜原子是在芳香環的。
例如，雜芳基包括5至7員雜環芳環稠合至5至7員環烷環。對於這種稠合的雙環雜芳環體系，其中只能有一個環包含一個或多個雜原子，限制條件為連接點在雜芳環。
當雜芳基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不是彼此相鄰的。在一些具體實施例中，雜芳基的S原子和O原子的總數不超過2。在一些具體實施例中，芳香雜環的S原子和O原子的總數不超過1。
雜芳基的實例包括但不限於(從指定的優先順序為1的連接位置編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2、3-吡嗪基、3、4-吡嗪基、2、4-嘧啶基、3、5-嘧啶基、1-吡唑基、2、3-吡唑基、2、4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉。
藉由去除名稱以“-基”結尾的雜芳基單價自由基中有自由化合價的原子的一個氫原子得到的二價自由基，其命名是藉由在其相應的單價自由基的名稱後加“-亞基”，例如，“吡啶基”如果有兩個連接點就被稱為“吡啶亞基”。“雜芳基”並不包括以上定義的“芳基”，或與其有重疊。
經取代的雜芳基亦包括被一個或多個氧(-O-)取代的環系統，例如，N-氧吡啶基。
“雜環”，指的是4至12員的飽和或部分不飽和的 單環、雙環或三環，其中除了含有O、S、N中的1至3個雜原子，至少應含2個碳原子。“雜環”亦指：含有N、O、S中一個或多個雜原子的5至7員雜環稠合5、6及/或7員環烷環、雜環、碳芳環或雜芳環者，限制條件為連接點在雜環。“雜環”亦指含有N、O、S中一個或多個雜原子的脂肪螺環，限制條件為連接點在雜環。此處的環可以是飽和的，亦可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環亦可以被酮基取代。連接點可以在雜環的碳原子，亦可以在其雜原子。其中，此處定義的“雜環”並非“雜芳基”。
合適的雜環基包括，例如(從指定的優先順序為1的連接位置編號)：1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基及2,5-哌嗪基。嗎啉基亦被考慮，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(按其中的氧為指定的優先順序1進行編號)。經取代的雜環亦包括被一個或多個酮基團取代的環系統，例如，N-氧哌啶基、N-氧嗎啉基、1-酮基-1-硫嗎啉基、1,1-二酮基-1-硫代嗎啉基。
“視需要的”或“視需要地”，指的是：隨後描述的事件或情況可能發生或可能不會發生，並提供說明，包括事件或情況發生的例子以及不發生的例子。例如，“視需要經取代的烷基”包括如以下定義的“未被取代的烷基”和“取代的烷基”。當任一基團包含一個或多個取代基時，本領域一般技術人員均可理解，其不包括任何的空間 上不切實際的、合成上不可行的和(或)內在不穩定的取代基或取代模式。
本文所用的術語“經取代的”，指的是在指定原子或基團上的一個或多個氫原子選自被指定的基團替換，限制條件為不超過該指定原子的正常效價。當一個取代基是酮基(即：=O)的時候，那麼原子上的兩個氫將被替換。取代基或變數的組合只有當這樣的組合會導致穩定的化合物或有用的合成中間體的時候才是允許的。一個穩定的化合物或穩定的結構指的是一個能從反應混合物中被分離出來單獨存在的足夠強大的化合物，並且其隨後能被製成一個至少具有實用價值的製劑。除非另有說明，取代基將被命名入核心結構中。例如，可以理解為當(環烷基)烷基被列為一個可能的取代基時，這個取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
在一些具體實施例中，“被一個或多個基團取代”指的是在指定原子或基團上的兩個氫原子獨立地被兩個選自指定基團的取代基替換。在一些具體實施例中，“被一個或多個基團取代”指的是：指定原子或基團上的三個氫原子獨立地被三個選自指定基團的取代基替換。在一些具體實施例中，“被一個或多個基團取代”指的是：指定原子或基團上的四個氫原子獨立地被四個選自指定基團的取代基替換。
在此所述的“化合物”包括但不限於(如果可能，它們能藉由一個普通技能而不需過度的實驗方法得到)：其位置 異構體，其N-氧化物衍生物，其光學異構體，例如，對映異構體和非對映異構體，對映異構體混合物，包括其外消旋體，非對映異構體混合物，以及能藉由本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的其他混合物。在這些情況下，單一對映異構體或非對映異構體，即光學活性構型，能藉由不對稱合成得到或藉由拆分外消旋體或對映異構體混合物或非對映異構體混合物得到。拆分外消旋體或非對映異構體混合物，如果可能，能夠被完成，例如，藉由傳統的方法，如使用拆分劑結晶，或者藉由色譜法，如使用手性高效液相色譜(HPLC)柱。此外，如果可能，此類化合物包括含有碳-碳雙鍵的化合物的Z-型和E-型(或者順式和反式)異構體。如本文所述的“化合物”存在各種互變異構體，那麼術語“化合物”應該包括了不需過度的實驗方法就能得到的該化合物的所有互變異構體。此類化合物亦包括了能藉由本領域的一個普通技能而不需用非常規的實驗方法就能得到的晶型，包括多晶型物和包合物。同樣地，術語“鹽”亦包括了能藉由本領域的一個普通技能而不需過度的實驗方法就能得到的化合物的鹽的所有異構體，外消旋體，其他混合物，Z-型和E-型異構體，互變異構體，晶型。
術語“藥學上可接受的鹽”包括但不限於：與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、以及類似的鹽；以及與有機酸形成的鹽、例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石 酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、及烷酸鹽，如醋酸鹽、與HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0至4)形成的鹽，以及類似的鹽。同樣地，“藥學上可接受的陽離子”包括但不限於：鈉、鉀、鈣、鋁、鋰以及銨。
此外，如果本文所述的“化合物”是一種酸加成鹽，那麼其游離鹼可以藉由鹼化該酸鹽溶液獲得。相反地，如果產物是一個游離鹼，則加成鹽特別是藥學上可接受的加成鹽，可以藉由自鹼化合物製備酸加成鹽的常規程式製得，即將該游離鹼溶於合適的有機溶劑後用酸處理該溶液。本領域一般技術人員可識別各種無需過度實驗、可能用來製備無毒的藥學上可接受的加成鹽的合成方法。
“溶劑化物”，例如“水合物”，是由溶劑和化合物互相作用形成。術語“化合物”應該包括了溶劑化物，例如能藉由本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的化合物的水合物。同樣地，“鹽”包括鹽之溶劑化物，例如能藉由本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的鹽的水合物。合適的溶劑化物是藥學上可接受的溶劑化物，例如水合物，其包括了單水合物和半水合物，並且其能藉由本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到。
“螯合物”，是由化合物與金屬離子在兩個(或更多的)點配位而成。術語“化合物”應該包括能藉由本領域的一 個普通技能和用常規的實驗方法得到的化合物的螯合物。同樣地，“鹽”包括鹽之螯合物。
“非共價複合物”，是由化合物與另一分子藉由非共價鍵相互作用形成的。例如，複合物可以藉由凡得瓦交互作用、氫鍵和靜電相互作用(亦稱為離子鍵)形成。這些非共價複合物包含在術語“化合物”的概念中，並且能藉由本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到。
術語“氫鍵”，是指電負性原子(亦稱為氫鍵受體)和一個連接在另一相對電負性原子上的氫原子(亦稱為氫鍵供體)作用的形式。合適的氫鍵供體和受體見於各種著名的藥物化學書籍(G.C.Pimentel and A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor and O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
本文使用的術語“基團”，“自由基”或“片段”為同義詞，用於代表官能基團或連接於一鍵的片段或其他分子片段。
術語“活性成分”表示一種具有生物活性的化學物質。在一些具體實施例中，“活性成分”是一種具有醫藥效用的化學物質。
“處理”、“給予治療”、“治療”或“緩解”，指的是給予一患有一種疾病或不適、具有一種疾病或不適的症狀或有易患一種疾病或不適的體質的個體以本文所述的 至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，用以治癒、治療、緩解、抒解、改變、醫治、改善、改良或是影響癌症、一種疾病或不適的症狀或易患一種疾病或不適的體質。在一些具體實施例中，一種疾病或不適可能是癌症(或腫瘤)。在一些具體實施例中，一種疾病或不適可能是炎症性疾病。
術語“有效量”指的是本發明的至少一種化合物及/或至少一種藥學上可接受的鹽對於能藉由抑制Syk活性來有效“治療”個體的一種疾病或不適的用量。有效量可引起前面定義的“處理”、“給予治療”、“治療”和“緩解”中所述個體任何一種可見的或可檢測的變化。例如，如果是癌症時，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活品質；或者是上述效果的結合。有效量可以是足以回應於抑制Syk激酶減少疾病症狀的用量。
術語“有效量”亦可指本發明的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽能夠有效抑制Syk激酶活性的量。
術語“抑制”指的是一種生物活性或過程的基礎活性的降低。“Syk的抑制”指的是相對於在沒有至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽時Syk激酶的活 性，由本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽直接或間接的作用導致Syk激酶的活性降低。活性的降低可以是本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與Syk激酶直接的相互作用引起的，或者是由於本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與其他一種或多種因子的相互作用進而最終影響了Syk激酶的活性引起的。例如，本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可藉由直接與Syk激酶結合而降低其活性，可藉由直接或間接地影響其他因素來降低Syk激酶的活性，或藉由直接或間接地降低細胞或器官中Syk激酶的數量，來降低Syk激酶的活性。
本發明提供了式(I)的至少一種化合物 及/或其消旋體混合物、對映異構物、非對映異構物、互變異構物或其任意比例的混合物，或至少一種藥學上可接受的鹽，其中R1獨立地選取自氫、鹵素、氰基、羥基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基和視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基；R2係-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、 -C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基，或者係環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、這些取代基可視需要的被選自以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；R3和R4分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基，或者R3和R4及與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N,O和S的雜原子的4至12 員單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；m選自0、1或2；n選自1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的胺基和視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，其中，上述每一個可視需要經取代的基團，除非特別指定，可為無取代或可獨立地被一個或多個基團，比如，一個，兩個，或三個基團獨立取代，這些基團獨立選自：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-羥基、-胺基、-C1-C4烷基-胺基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、酮基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)，其中苯基、芳基、雜環基和雜芳基可以任意的被一個或多個下列取代基取代：鹵素、環烷基、雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-胺基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷 基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
在一些具體實施例中，R1獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基、視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基在一些具體實施例中，R1獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，以上每個基團均可被視需要經取代。
在一些具體實施例中，R1獨立地選自氫，羥基，和烷基。
在一些具體實施例中，m為1。
在一些具體實施例中，R2選自C5-C10芳基，3至8員雜環基，5至10員雜環芳基，且以上基團均可任意被一個或多個下列基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8員環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、 視需要經取代的C5-C10員芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R2選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基均可任 意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷 氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R2選自 上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基，雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R2選自
上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫，烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6,R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R2選自 上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R2選自 上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10， 分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基和視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R3和R4分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C5-C10芳基、5至10員雜芳基和3至8員雜環基，且除氫外，這些取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8員環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基，或者R3和R4及與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N,O和S的雜原子的4至12員單環、稠合雙環或螺環，並可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、 -NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，在一些具體實施例中，R3和R4分別獨立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己 烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基除氫外，均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代。
或者R3和R4及與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1-3個選自N、O和S的雜原子的4-12員單環、稠合雙環或螺環，並可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、 -NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、視需要經取代的環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、視需要經取代的C2-C6烯基、視需要經取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、視需要經取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、喹啉基、視需要經取代的苯基、萘基、視需要經取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代。
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R4選自氫，R3選自低級烷基，且可任意被以下一個或多個基團取代：烷基、環烷基、雜環基、雜芳基，且這些基團又可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基，雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經 取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至12員的單環，並可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10， 分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的7至14員的稠合雙環，並可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、 視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的7至14員螺環，並可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的 低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
在一些具體實施例中，視需要經取代的低級烷基選自CF3、CF2H、胺烷基、羥烷基、烷氧烷基和鹵代烷基
本發明還提供了化合物1至516中的至少一個化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽
本發明所述的化合物和/或其藥學可接受的鹽都可以用商業上可獲得的原料、藉由已知的及本專利所公開的方法合成得到。下面的路線說明了本專利所公開的大部分化合物的合成方法
路線I
如路線I所示，分子式(1)表示的化合物，在鹼的存在下(例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺)，能夠與分子式(2)表示的化合物反應，其中n、R1、R2和R3如本文中定義，X1和X2為鹵素選自Cl、Br或I，得到分子式(3)表示的化合物，繼續與分子式(4)表示的化合物反應，其中R2如本文中定義，M選自硼酸(酯)或C1-C4烷基取代的錫試劑，藉由鈀試劑(例如但不限於氯化鈀、醋酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀)和配體(例如但不限於三苯基膦、三第三丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)氯化-1H-咪唑-3-鎓)催化，在鹼的存在下(例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺)，反應得到分子式(I)表示的化合物
以此方法獲得的化合物可以藉由其結構相關位置的進一步修飾來得到所需的化合物，合成化學轉化可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及後續版本
在使用前，所述的至少一種化合物和/或至少一種藥物上可接受的鹽可以藉由柱層析、高效液相色譜、結晶或其他適當的條件進行純化。
本發明還提供了一種組合物，包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的組合物，可以口服、非腸道式、吸入劑噴霧或是植入式貯器等方式給藥。這裏用到的術語“非腸道式”，指的是包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內、以及顱內注射或輸注技術。
口服用的組合物可以是任何一種可接受的口服劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑、以及水相懸浮劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。片劑中亦常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及乾燥的玉米澱粉。當口 服水相懸浮液或乳劑提供口服時，可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解於一油相中。若有需要，還可添加一定的甜味、香料或色素。
無菌可注射組合物(如水狀或油狀懸浮液)可按照任何一種已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(如：Tween 80)以及懸浮劑來完成製備。無菌可注射組合物亦可製備成無菌的可注射溶液或懸浮液，溶於一無毒性的可用於非腸道式的稀釋劑或溶劑中，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及生理鹽水。此外，無菌的低沸點油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，通常為溶劑或懸浮介質。脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的藥學可接受的油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態，常用於製備可注射溶液。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑或羧甲基纖維素或其類似的分散劑。
一吸入劑組合物可依相關已知的藥物配方技術而製得，且可製備於生理鹽水中，再添加苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑、氟碳、以及/或本技術領域中其他已知之增溶劑或分散劑。
用於皮膚的組合物可配方為油脂、霜劑、乳液、軟膏、以及類似的產品。用於組合物的合適載體可包括：植物或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大於12個碳)。較佳的載體可以為活性成分能溶解於其中者。此外，在添加增加顏色 或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進劑亦可添加於這些典型配方中。這類促進劑的例子可見於美國專利3,989,816和4,444,762。
霜劑配方可將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合後之混合物，其中混合之活性成分系溶解於一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜於其中。此類乳液的一範例是包括約40重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。軟膏可混合一活性成分溶於一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，並讓混合物冷卻而製備。這類軟膏的一範例，是包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟。
“藥學上可接受的載體”，指的是能與組合物中的活性成分相容，甚至在一些優選方式中能穩定活性成分，而且不能對於欲治療的個體有危害。例如，環糊精(能與所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)之類的增溶劑，可作為醫藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。
合適的體外實驗可用於早期評價所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽抑制SYK活性的效果，其治療炎性疾病的效果可進一步藉由體內實驗檢驗。例如，所述化合物和/或藥學上可接受的鹽可給予有癌症的 動物(如小鼠模型)，然後檢測其治療效果。根據上述結果，還可以決定其對動物(如，人)適合的劑量和給藥方式。
本發明還提供了一種抑制Syk激酶活性的方法，該方法包括將能有效抑制Syk活性的量的所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與該激酶接觸。
本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有炎症性疾病的個體中。術語“炎症性疾病”指的是病理狀態導致的炎症反應，尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。炎症性疾病的例子包括炎性皮膚疾病(包括銀屑病(psoriasis)和遺傳性過敏性皮炎(atopic dermatitis))、全身性硬皮病(systemic scleroderma)和硬化症(sclerosis)、與炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD，包括克羅恩病(Crohn's Disease)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis))有關的反應、缺血再灌注損傷包括手術引起組織再灌注損傷，心肌缺血如心肌梗死，心臟驟停，心臟術後再灌注和經皮冠狀動脈成形術後冠脈血管的異常收縮反應，中風和腹主動脈瘤手術組織再灌注損傷、中風繼發腦水腫、顱外傷(cranial trauma)、失血性休克(hypovolemic shock)、窒息(asphyxia)、成人呼吸窘迫綜合症(adult respiratory distress syndrome)、急性肺損傷(acute-lung injury)、白塞氏病(Behcet's Disease)、皮肌炎(dermatomyositis)、多發性肌炎(polymyositis)、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、皮炎(dermatitis)、腦膜炎(meningitis)、腦炎(encephalitis)、葡 萄膜炎(uveitis)、骨關節炎(osteoarthritis)、狼瘡性腎炎(lupus nephritis)、自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)，舍格林氏綜合症(Sjorgen's syndrome)，脈管炎(vasculitis)、疾病涉及白細胞滲出性疾病、敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎性疾病，多器官損傷綜合症、酒精性肝炎、細菌性肺炎、抗原-抗體複合物介導的疾病包括腎小球腎炎(glomerulonephritis)、敗血症(sepsis)、結節病(sarcoidosis)、組織或器官移植引起的免疫病理反應、肺部炎症，包括胸膜炎(pleurisy)，肺泡炎(alveolitis)，脈管炎(vasculitis)，肺炎(pneumonia)，慢性支氣管炎(chronic bronchitis)，支氣管擴張(bronchiectasis)，彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)，過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)，特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，以及囊腫性纖維化(cystic fibrosis)等。較佳的適應症包括，但不限於，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、類風濕性脊椎炎(rheumatoid spondylitis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)和其他的關節炎症、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、哮喘(asthma)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、成人呼吸窘迫綜合症(adult respiratory distress syndrome)、白塞氏病(Behcet's Disease)、銀屑病(psoriasis)、慢性肺部炎性疾病、移植引起的宿主反應、克羅恩病(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease， IBD)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、麻痹症(pyresis)，以及任一種與炎症或相關症狀有關的疾病。
本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中。術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病。自身免疫性疾病的例子包括，但不限於，紅斑狼瘡(lupus)、重症肌無力(myasthenia gravis)、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、銀屑病(psoriasis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、哮喘(asthma)和特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病如骨髓纖維變性(myelofibrosis)，真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性等骨髓纖維化疾病(PV/ET)。
在一些具體實施例中，本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他治療製劑聯合用藥。在一些具體實施例中，其他的治療製劑是一種具有被治療的疾病或症狀的病人通常服用的製劑。例如，根據所治療的疾病或症狀，其他治療製劑可以是抗免疫製劑或抗腫瘤製劑。本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他的治療製劑以單一劑量的形式服用，或以分開的劑量形式服用。當以分開的劑量形式服用時，其他的治療製劑可以在本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽服用之前、同時或之後服用。
在一些具體實施例中，本發明的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，可與一種抗免疫製劑聯合用藥。抗免疫製劑的非限定性例子包括腎上腺皮質激素類藥物(如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或布地奈德(budesonide))、疾病修飾劑(如抗瘧藥、甲胺蝶呤(methotrexate)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、馬沙拉嗪(mesalamine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲硝噠唑(metronidazole)、注射和口服的金，或者D-青黴胺(D-penicillamine))、非甾體抗炎藥(如對乙醯胺基酚(acetominophen)、阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、咳樂鈉(sodium cromoglycate)、水楊酸鎂(magnesium salicylate)、膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)、雙水楊酸(salicylsalicylic acid)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、氟比洛芬(fluriprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、甲氯滅酸的結合鹼(meclofenamate)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate sodium)、甲滅酸(mefenamic acid)、萘普酮(nabumetone)、奧沙普秦(oxaprozin)、丁基苯基硝酮(phenyl butyl nitrone，PBN)、 舒林酸(sulindac)或甲苯醯吡啶乙酸(tolmetin))、COX-2抑制劑、細胞因數合成/釋放抑制劑(如抗細胞因數抗體、抗細胞因數受體抗體等等)。
實施例1
下述實施例應確定為純粹地作為例示性，而不應當是以任何方式對本發明的限制。用到的資料(如，數量、溫度等)力爭保證其準確性，但是會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，份數是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120及/或1100測得。本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為市售獲得。除了試劑以外的所有化合物名稱係經由Chemdraw8.0所產生。
以下例子中使用到的縮寫列表：Boc 第三丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二-第三-丁基酯
CDI N,N'-羰基二咪唑
DAST 二乙基胺三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DIPEA 二異丙基乙基胺
EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc/EA 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
HATU O-(7-偶氮苯並三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc 醋酸
HOBt 1-羥基苯並三唑
mL 毫升
min 分鐘
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺醯氯
NaH 氫化鈉
PE 石油醚
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
Pd2(dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(PPh3)4 四三苯基膦鈀
PPh3 三苯基膦
TBDMSCl 第三丁基二甲基矽烷基氯
TMSNCO 三甲基矽基異氰酸酯
THF 四氫呋喃
中間體1 5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪
(A)N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝胺
將2,6-二氯吡啶-4-基胺(10.0 g,61 mmol)以恒定速率緩慢滴加入濃硫酸(64 mL))中，保持反應瓶內溫度<10℃。之後，將混合液冷卻至-5℃，在40分鐘內緩慢逐滴入硝酸(90%,30 mL)，保持反應瓶內溫低於0℃。反應混合物在0℃攪拌2小時，之後將其倒入冰水(500 mL)中。過濾分離得到目標化合物，真空乾燥後直接用於下一步反應。
(B)2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺
從前一步驟之N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝胺緩慢加入濃硫酸(64 mL)中，在足以保持反應瓶內溫<40℃下，然後在100℃攪拌1小、時，冷卻，倒入冰水(300 mL)中，以6 M NaOH溶液(大約190 mL)鹼化至pH=9.5。過濾收集、真空乾燥得到目標化合物。
(C)2,6-二氯吡啶-3,4-二胺
將2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺溶解於乙醇(150 mL)，依次加入鐵粉(14.3 g,0.255 mol)、水(46 mL)、然後濃鹽酸(28 mL)。反應混合物在95℃攪拌16小時，冷卻至室 溫，且中和化，過濾收集、真空乾燥沉澱物。將所得粗產物以200 mL水處理，以乙酸乙酯萃取(3 x 200 mL)，合併的萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到7.85 g目標化合物(產率86.5%)。
(D)5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪
將2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(7.85 g,0.044 mol)溶解於乙醇中，與40%乙二醛溶液(26 g,0.178 mol)的混合物加熱回流過夜。反應完畢後冷卻至室溫，收集沉澱物，以乙醇洗滌，真空乾燥得到目標化合物(7.32 g產率83%)。
中間體2 N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺
將2-(4-溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(200 mg,0.673 mmol)和二甲胺溶液(4 mL)混合溶於四氫呋喃(10 mL)中，室溫攪拌過夜，然後減壓濃縮後直接得到目標化合物。MS(m/z)：262(M+H)+。
中間體3 嗎啉(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲酮
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(200 mg,0.806 mmol)於二氯甲烷(10 mL)的溶液，依序加入EDCI(232 mg,1.21 mmol)、HOBt(163 mg,1.21 mmol)、嗎啉(0.11 mL,1.21 mmol)和三乙胺(0.22 mL,1.61 mmol)，混合物於室溫攪拌過夜。以乙酸乙酯/水處理，乙酸乙酯萃取，合併的萃取物，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物以快速色層分離純化得到目標化合物(207 mg，收率81%)。MS(m/z)：318(M+H)+。
中間體4 N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
按照中間體3的操作方法，以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸和乙胺取代以得到目標化合物。MS(m/z)：276(M+H)+。
中間體5 2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-)苯酚(150 mg,0.682 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5 mL)的溶液，加入60%氫化鈉(136 mg,3.41 mmol)和2-溴乙基甲醚(0.13 mL,1.363 mmol)，所得的溶液在50℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入水淬滅，以乙酸乙酯萃取，合併的萃取物以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物再以快速色層分離純化得目標化合物(114 mg，產率60%)。
中間體6 N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)乙胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(258 mg,0.509 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)的溶液，加入60%氫化鈉(204 mg,5.09 mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺(220 mg,1.527 mmol)，所得的溶液在60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，以NH4Cl溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併的萃取物以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物以快速色層分離純化標題化合物(100 mg，產率29%)。
中間體7 哌啶-4-基甲胺基甲酸第三丁酯
將4-胺甲基哌啶(242 mg,2.12 mmol)和二碳酸二第三丁酯(Boc2O)(463 mg,2.12 mmol)於二氯甲烷(5 mL)的溶液在室溫攪拌過夜。該溶液以二氯甲烷稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得標題化合物。
中間體8 N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
將2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(200 mg,0.84 mmol)、甲胺(277 mg,8.4 mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(0.35 mL,2.01 mmol)混合於二烷(5 mL)中，在室溫攪拌16小時。減壓濃縮後，殘留物以乙酸乙酯處理，過濾除去不溶物，減壓濃縮該有機溶液以得到標題化合物。
中間體9 N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2- 基)吡啶-2-胺
按照中間體8的操作方法，以2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶和二甲胺取代，以製備目標化合物。
中間體10 N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(100 mg,0.45 mmol)和溴乙烷(200 mg,1.8 mmol)、氫化鈉(100 mg,1.8 mmol)混合於四氫呋喃(THF)中，在室溫攪拌過夜，真空濃縮，得到粗目標化合物直接用於下一步。MS(m/z)：276(M+H)+。
中間體11 1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(200 mg,1.03 mmol)、1-溴-2-甲氧乙烷(280 mg,2.01 mmol)和氫化鈉(200 mg,4 mmol)混合於四氫呋喃(THF)(15 mL)中，回流攪拌24小時，冷卻至室溫，真空濃縮，殘留物以鹽酸，乙酸乙酯萃取，過濾去除不溶物，該有機溶液濃縮以得到目標化合物。MS(m/z)：253(M+H)+。
中間體12 6-(二甲胺基)吡啶-3-基硼酸
(A)5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺
2,5-二溴吡啶(10 g,42.3 mmol)於二甲胺水溶液的溶液(50 mL)，回流過夜，真空除去揮發物，殘留物以乙酸乙酯/石油醚處理，過濾收集沉澱物，乾燥以得目標化合物。MS(m/z)：201(M+H)+,203(M+H)+。
(B)6-(二甲胺基)吡啶-3-基硼酸
將5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(500 mg,2.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)的溶液，以n-BuLi(1.2 mL,3 mmol)，在-72℃處理2小時，逐滴加入三異丙基硼酸酯(705 mg,3.75 mmol)，滴畢混合物在-72℃攪拌額外的1小時，然後緩慢升至室溫，攪拌過夜。小心加入甲醇，減壓去除揮發物，以得目標化合物。MS(m/z)：167(M+H)+。
中間體13 6-(四氫吡咯-1-基)吡啶-3-基硼酸
按照中間體12的操作方法，以相應試劑為原料，該領域的技術人員將確認在適當的條件下製備得到目標化合物。MS(m/z)：193(M+H)+。
中間體14 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)嗎啉
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(164 mg,0.75 mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(418 mg,1.8 mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(0.64 mL,3.6 mmol)於四氫呋喃(2 mL)的溶液，攪拌回流過夜。濃縮該混合物，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮合併的萃取物，以製備型薄層層析純化殘留物以得到目標化合物。MS(m/z)：290(M+H)+。
中間體15 N-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)乙醯胺
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(220 mg,1.0 mmol)、2-氯-N-甲基乙醯胺(129 mg,1.2 mmol)、碳酸鉀(207 mg,1.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.5 mL)的混合物，在80℃攪拌過夜。將該混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機相合併，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮合併的萃取物，殘留物以色層法純化得目標化合物(產率72%)。MS(m/z)：292(M+H)+。
中間體16 N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)乙醯胺
按照中間體15的操作方法，以相應試劑為原料，該領域的技術人員將確認在適當的條件下製備得到目標化合物。MS(m/z)：292(M+H)+。
中間體17 3-甲氧基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯硼酸
按照中間體15的操作方法，以相應試劑為原料，該領域的技術人員將確認在適當的條件下製備得到目標化合物。MS(m/z)：364(M+H)+。
中間體18 甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺甲酸第三丁酯
氮氣下，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺甲酸第三丁酯(500 mg,1.57 mmol)於無水四氫呋喃(THF)(4 mL)的溶液，在0℃，緩慢加入氫化鈉(94 mg,2.35 mmol)，該混合物在室溫攪拌20分鐘，然後冷卻至0℃，緩慢滴入碘甲烷(445 mg,3.13 mmol)，滴畢，該反應混合物在室溫攪拌過夜。加水淬滅，以乙酸乙酯萃取，濃縮合併的萃取物，殘留物以快速色層法純化得目標化合物。MS(m/z)：278(M-56)+。
中間體19 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)四氫吡咯-2-酮
氮氣下，將1-(4溴苯基)四氫吡咯-2-酮(300 mg,1.25 mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(381 mg,1.50 mmol)於二烷/水(10：1,5 mL)的溶液，加入Pd(dppf)Cl2．Ch2Cl2複合物(102 mg,0.125 mmol)和碳酸銫(489 mg,1.5 mmol)，該反應混合物回流攪拌24小時。然後濃縮，殘留物以色層法純化得目標化合物(產率86%)。MS(m/z)：288(M+H)+。
中間體20 2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺甲酸第三丁酯
按照中間體18的操作方法，以相應試劑為原料，使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺甲酸第三丁酯製備得到目標化合物。MS(m/z)：296(M-56)+。
中間體21 2-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-)苯胺
2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(474 mg,2 mmol)，碳酸鉀(828 mg,6 mmol)和碘甲烷(710 mg,5 mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，在100℃攪拌過夜。冷卻，以乙酸乙酯/水萃取，合併有機相，有機相以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物(產率93%)。MS(m/z)：266(M+H)+。
中間體22 2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
將1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(230 mg,1.05 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(402 mg,1.58 mmol)、PdCl2(dppf)(20 mg)和碳酸銫(682 mg,2.1 mmol)於二烷的混合物，於微波反應管中密封，在微波反應器中於180℃反應2小時。粗化合物物以快速管柱層析純化得到。
中間體23 5,7-二氯-2-甲基吡啶并[4,3-b]吡嗪
(A)2,6-二氯吡啶-3,4-二胺
按照中間體1的操作方法製備得到目標化合物。
(B)5,7-二氯-2-甲基吡啶并[4,3-b]吡嗪
參照文獻(HETEROCYCLES,Vol.60,No.4,2003,pp.925-932)以相應試劑為原料，該領域的技術人員將確認在適當條件下製備得到目標化合物。MS(m/z)：214(M+H)+,216(M+H)+。
中間體24 3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
(A)3-甲基-5-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯
將3-甲基-5-羥基哌啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯(4.00 g,15.4 mmol)於二氯甲烷(40 mL)的溶液，依次加入咪唑(1.26 g,18.5 mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.38 g,3.1 mmol)和第三丁基二甲基矽烷基氯(TBDMS-Cl)(2.79 g,18.5 mmol)，室溫攪拌40小時。依次以鹽酸溶液(1 N)、飽和碳酸鈉溶液、鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得目標化合物。MS(m/z)：274(M-Boc+H)+。
(B)3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(A)得到的3-甲基5-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1,3-二甲酸第三丁酯於四氫呋喃(100 mL)的溶液，在0℃下以入硼氫化鋰(LiBH4)(0.84 g,38.5 mmol)，攪拌2小時，升溫至室溫，以檸檬酸(1 M)調節pH=4。真空下去除揮發物，殘留物以乙酸乙酯溶解，以水、食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到目標化合物。MS(m/z)：246(M-Boc+H)+。
(C)3-(疊氮甲基)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將步驟(B)得到的3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷(50 mL)的溶液，於0℃下加入三乙胺(4.67 g,46.2 mmol)、甲磺醯氯(2.65 g,23.1 mmol)，該反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，所得粗殘留物以N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶解，加入疊氮化鈉(3.00 g,46.2 mmol)，所得懸浮液在80℃攪拌過夜。該反應混合物以乙酸乙酯/正己烷 稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到目標化合物。MS(m/z)：271(M-Boc+H)+。
(D)3-(胺基甲基)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(c)所得的3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-(甲基磺醯氧基)甲基)第三)哌啶-1-羧酸第三丁酯於乙酸乙酯的溶液，與10% Pd/C(500 mg)，氫氣環境下氫化過夜。過濾去除催化劑，濾液以減壓濃縮得到目標化合物。MS(m/z)：345(M+H)+。
(E)3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(胺基甲基)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.74 g,13.7 mmol)、5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(2.75 g,13.7 mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(2.12 g,16.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)的溶液，室溫攪拌48小時，減壓去除揮發物，殘留物以乙酸乙酯處理，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得目標化合物。
(F)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(E)所得的3-(第三丁基二甲基矽氧基)-5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯於四氫呋喃(16 mL)的溶液，與四丁基氟化銨(5.17 g,16.4 mmol)，於室溫下反應2小時，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，該殘留物以色層 法純化得目標化合物。MS(m/z)：394(M+H)+。
中間體25 3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.97 g,5.0 mmol)於二氯甲烷的溶液，加入二乙基胺三氟化硫(DAST)(4.03 g,25 mmol)，該反應混合物於室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，該粗殘留物以色層法純化得目標化合物。MS(m/z)：396(M+H)+。
中間體26 5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
(A)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.97 g,5.0 mmol)於二氯甲烷的溶液，室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(2.54 g,6.0 mmol)，該反應混合物室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真 空下濃縮得目標化合物。
(B)5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(A)所得的3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-氧代哌啶-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷的溶液，加入二乙基胺三氟化硫(8.06 g,50 mmol)，該反應混合物於室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，該粗殘留物以色層法純化得目標化合物(866 mg)。MS(m/z)：414(M+H)+。
中間體27 5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3-氟-5,6-二氫哌啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
在色層法純化中間體26(B)過程中，得到目標化合物(214 mg)。MS(m/z)：394(M+H)+。
中間體28 (R)-1-(四氫吡咯-3-)脲
(A)(R)-3-脲基四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯
將(R)-3-胺基四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯(180 mg,1 mmol)於二氯甲烷的溶液，加入三甲基矽基異氰酸酯 (TMS-NCO)(1g,8.7 mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA)(1.2 g,10 mmol)，該混合物於室溫攪拌過夜。真空下濃縮，該殘留物以乙酸乙酯/水處理，有機相合併，以食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗目標化合物。
(B)(R)-1-(四氫吡咯-3-)脲
將步驟(A)所得的(R)-3-脲基四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯以氯化氫的乙酸乙酯溶液(30 mL)處理2小時，將該混合物真空下濃縮後得到粗目標化合物。MS(m/z)：130(M+H)+.
中間體29 3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
(A)3-甲基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯
將4-羥基哌啶-3-羧酸甲酯(3.18 g,20 mmol)、碳酸氫鈉水溶液(30 mL,1M)、二碳酸二第三丁酯(4.37 g,20 mmol)和二氯甲烷(30 mL)的混合物攪拌15小時，將該相分離， 且二氯甲烷相以無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液稀釋至200 mL，該所得的溶液依次加入咪唑(1.64 g,24 mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.488 g,4 mmol)和第三丁基二甲基矽烷基氯(TBDMSCl)(3.62 g,24 mmol)，該反應混合物於室溫下攪拌40小時，該混合物依次以1N鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗化合物，其直接用於下一步反應。MS(m/z)：274(M-Boc+H)+。
(B)4-(第三丁基二甲基矽氧基)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(A)所得的3-甲基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯於四氫呋喃(100 mL)的溶液冷卻至0℃，然後加入硼氫化鋰(1.10 g,50 mmol)，在攪拌2小時候，該溶液升溫至室溫，以1M檸檬酸調節pH值至4。真空下去除揮發物，該產物以乙酸乙酯萃取，以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥在真空下去除揮發物後，獲得4-(第三丁基二甲基矽氧基)-3-(羥基甲基)啶-1-羧酸第三丁酯(8.82 g，產率100%)，其直接用於下一步反應。MS(m/z)：246(M-Boc+H)+。
(C)3-(疊氮甲基)-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(B)所得的4-(第三丁基二甲基矽氧基)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯於二氯甲烷(50 mL)的溶液，於0℃下加入三乙胺(6.06 g,60 mmol)和甲磺醯氯(3.43 g,30 mmol)，該反應混合物於室溫下允許攪拌1.5小時。該粗混合物以乙醚稀釋，以飽和碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮。該粗殘留物溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(30 mL)中，加入疊氮鈉(3.90 g,60 mmol)，所得懸浮液在80℃攪拌過夜。該反應混合物以乙酸乙酯/正己烷稀釋，以水、食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗化合物。MS(m/z)：271(M-Boc+H)+。
(D)3-(胺基甲基)-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(C)所得的3-(疊氮甲基)-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯於乙酸乙酯的溶液，在氫氣環境下與10% Pd/C(500 mg)氫化過夜，反應過夜。過濾除催化劑，該濾液在減壓下濃縮得到目標化合物(6.2 g，產率90%)。MS(m/z)：345(M+H)+。
(E)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(3.6 g,18 mmol)和二異丙基乙基胺(2.8 g,21.6 mmol)加入3-(胺基甲基)-4-(第三丁基二甲基矽氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.2 g,18 mmol)於四氫呋喃(20 mL)的溶液回流過夜。蒸發該揮發性物質，且殘留物以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯以食鹽水洗滌並乾燥，去除溶劑且該殘留物再溶解於，四氫呋喃(16 mL)中，加入四丁基氟化銨(TBAF)，室溫攪拌2小時。該混合物以乙 酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，然後乾燥，過濾，真空下濃縮，以快速色層法純化該粗殘留物以得目標化合物(3.35 g，產率47%)。MS(m/z)：394(M+H)+。
(F)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.35 g,8.5 mmol)於二氯甲烷(50 mL)的溶液在室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(4.33 g,10.2 mmol)，該反應混合物於室溫下攪拌過夜。該混合物以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，該殘留物直接用於下一步。MS(m/z)：392(M+H)+。
(G)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟(F)所得的3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯於二氯甲烷(30 mL)的溶液，加入二乙基胺三氟化硫(DAST)(13.7 g,85 mmol)，該反應混合物於室溫下攪拌2小時，該混合物以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空下濃縮，以快速色層法純化該粗殘留物以得到目標化合物(497 mg，產率14%)。MS(m/z)：414(M+H)+。
中間體30和31 (S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯和(R)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基 胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
消旋中間體29以手性高效液相色層分析鑑定得到光學性純的對映體化合物30和31(HPLC條件：管柱：CHIRALCEL AD-H 0.46 x 15 cm；流動相：二氧化碳/甲醇=85/15；流速=2 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(中間體30，Rf=6.79分鐘)ee值為98%，MS(m/z)：414(M+H)+.第二洗提液(中間體31，Rf=7.06分鐘)ee值為98.7%，MS(m/z)：414(M+H)+。
中間體32 2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
(A)5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶
將四氫-2H-吡喃-4-醇(850 mg,8.32 mmol)溶於DMF(10 mL)，冷卻至0℃，加入氫化鈉(500 mg,10.4 mmol)，然後於室溫下攪拌45分鐘，然後加入5-溴-2-氯吡啶(2 g,10.4 mmol)，該混合物在60℃下攪拌過夜，該混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取，該有機層以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮並以快速色層法純化以得到1.7克白色 固體。MS：(m/z)：258(M-H)+,260(M+H)+。
(B)2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶(500 mg,1.93 mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(600 mg,2.32 mmol)溶於二烷(100 mL)，然後加入碳酸銫(941 mg，2.90 mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf(PdCl2))(10 mg)，然後該混合物充入氮氣在80℃攪拌過夜，真空下去除溶劑，該殘留物直接用於下一步反應。MS(m/z)：306(M+H)+。
中間體33 6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基硼酸
按照中間體32的操作方法，使用5-溴-2-氯吡啶製備得到目標化合物。MS(m/z)：238(M+H)+。
中間體34 4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)乙基)嗎啉
按照中間體32的操作方法，使用5-溴-2-氯吡啶製備得到目標化合物。
中間體35 6-(3-羥基四氫吡咯-1-基)吡啶-3-基硼酸
6-(3-羥基四氫吡咯-1-基)吡啶-3-基硼酸
將2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(239 mg,1 mmol)，3-羥基四氫吡咯(174 mg,2 mmol)於N-甲基吡咯烷酮(NMP)(2mL)的溶液加入四氫吡咯-3-醇(174mg,2mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA)(500 uL,3 mmol)，然後將該混合物密封於微波管中，在180℃下於微波反應器加熱1.5小時。薄層層析(TLC)及液相層析質譜儀(LC-Ms)顯示該反應完全，且偵測到有目標物生成。該反應混合物倒入30 mL水中，以正丁醇萃取，以水及食鹽水洗滌。濃縮後以薄層層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化得白色固體。MS(m/z)：209(M+H)+。
中間體36 2-甲基-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
按照中間體35的操作方法，使用2-氯-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備得到目標化 合物。MS(m/z)：248(M+H)+。
中間體37 6-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)吡啶-3-基硼酸
按照中間體35的操作方法，使用2-氯-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備得到目標化合物。MS(m/z)：237(M+H)+。
中間體38 N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
(A)N-甲基-5-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
將N-甲基4氫-2H-吡喃-4-胺(172.5 mg,1.5 mmol)於乙腈(5 mL)的溶液加入碳酸鉀(207 mg,1.5 mmol)和2-溴-5-硝基吡啶(203 mg,1 mmol)，該反應在80℃攪拌16小時。薄層層析(TLC)及液相層析質譜儀(LC-Ms)顯示該反應完全，且將該反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，乾燥濃縮得黃色固體。MS(m/z)：238(M+H)+。
(B)N 2 -甲基-N 2 -(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,5-二胺
將N-甲基-5-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(217 mg,0.92 mmol)於甲醇(30 mL)的溶液加入Pd/C(0.5g)，該混合物在20℃常壓氫氣下攪拌3小時，過濾該反應物並濃縮得暗紅色油狀物。MS(m/z)：208(M+H)+。
(C)5-溴-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
將N2-甲基-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,5-二胺(150 mg,0.73 mmol)於2 mL溴化氫的溶液，0℃下加入亞硝酸鈉(55 mg,0.80 mmol)於1 mL水的溶液中，滴加到中。然後該混合物於0℃攪拌40分鐘，反應完成後該混合物於0℃下倒入溴化亞銅(220 mg,1.53 mmol)於2 mL溴化氫的溶液中，該反應升溫至60℃且攪拌2小時。冷卻後，用2M氫氧化鈉溶液將反應液pH調至8-9，並以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，乾燥濃縮後以薄層層析(乙酸乙酯：石油醚=1：1)純化得白色固體。MS(m/z)：273(M+H)+。
(D)N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
將5-溴-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(125 mg,0.46 mmol)於二烷(5 mL)的溶液加入、乙酸鉀(135 mg,1.38 mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(50.5 mg,0.069 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(234 mg,0.92 mmol)，該混合物於80℃攪拌過夜，該反應物過濾並濃縮以得粗產物，該粗產物以薄層層析(EA：PE=1：1)純化得白色固體。MS(m/z)：319(M+H)+。
中間體39 2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙烷-2-醇
(A)1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇
將1-氯-2-甲基丙烷-2-丙醇(434.4 mg,4 mmol)於DMF的溶液加入碳酸鉀(552 mg,4 mmol)和4-溴苯酚(346 mg,2 mmol)。該反應於140℃下攪拌48小時。約有10% 4-溴苯酚剩餘。該反應倒入30 mL水中，以乙酸乙酯萃取(20 mL X 3)，以30 mL水及食鹽水洗滌，濃縮後以薄層層析(EA：PE=1：3)純化得黃色固體。MS(m/z)：196(M-50)+。
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙烷-2-醇
將1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(437mg,1.78 mmol)於二烷(15 mL)的溶液加入乙酸鉀(526 mg,5.35 mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(PdCl2(dppf))(196 mg,0.27 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(906 mg,3.57 mmol)該混合物於100℃攪拌過夜，該反應液過濾濃縮以得粗產物，該粗產物以薄層層析(EA：PE=1：4)純化得白色固體。MS(m/z)：292(M)+。
中間體40 N-甲基-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)苯基)哌啶-4-基)乙醯胺
(A)N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙醯胺
將N-(哌啶-4-基)乙醯胺(341 mg,2.4 mmol)於DMF的溶液於室溫下加入碳酸鉀(331 mg,2.4 mmol)和對1-氟-4-硝基苯(282 mg,2 mmol)。該反應在80℃下攪拌24小時。反應完成後，該反應液倒入50 mL水中，以乙酸乙酯萃取(3 X 25 mL)，以25 mL水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體。MS(m/z)：264(M+H)+。
(B)N-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙醯胺
將N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙醯胺(568mg,2mmol)於四氫呋喃(15 mL)的溶液，在室溫下加入氫化鈉(60%,200 mg,5 mmol)。該反應在20℃下攪拌15分鐘，滴入碘甲烷(300 mg,4 mmol)並於60℃下攪拌18小時。該反應物以飽和氯化銨溶液處理，以正丁醇萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體。MS(m/z)：278(M+H)+。
(C)N-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺
將N-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙醯胺(2 mmol)於甲醇(30 mL)的溶液，加入Pd/C(0.5 g)，然後該混合物在1個大氣壓下的氫氣中於20℃攪拌4小時。該反應 物過濾，濃縮得灰黃色油狀物。MS(m/z)：248(M+H)+。
(D)N-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺
將N-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺(479.7 mg,1.94 mmol)於6 mL溴化氫的溶液加入亞硝酸鈉(147 mg,2.13 mmol)於2 mL水的溶液，然後將該混合物於0℃下攪拌40分鐘。反應完成後，該混合物在0℃下倒入溴化亞銅(584 mg,4.07 mmol)於6 mL溴化氫水溶液中，該反應物加熱至60℃攪拌2小時。冷卻後，用2M氫氧化鈉將混合物pH調至8-9，以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，乾燥濃縮以得黑色固體。MS(m/z)：313(M+H)+。
(E)N-甲基-N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙醯胺
將N-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺(~40%,160 mg,0.63 mmol)於二烷(15mL)的溶液，加入乙酸鉀(185 mg,1.89 mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(69 mg,0.095 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(320 mg,1.26 mmol)，該混合物於110℃攪拌過夜，反應液過濾濃縮後得粗產物，該粗產物以薄層層析(CH2Cl2：MeOH=50：1)純化得白色固體。MS(m/z)：359(M+H)+。
中間體41 1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪
(A)4-(2-氟-4-硝基苯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將1-第三丁氧羰基哌嗪(1120 mg,6 mmol)、碳酸鉀(828 mg,6 mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(795 mg,5 mmol)室溫下溶於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)。反應液80℃攪拌24小時。反應完成後，反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯萃取(3 X 25 mL)，25 mL水洗，25 mL食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體。MS(m/z)：226(M-99)+。
(B)4-(4-胺基-2-氟代苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將4-(2-氟-4-硝基苯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(5 mmol)溶於甲醇(30 mL)中，加入鈀碳(1 g)，反應液在1個大氣壓下的氫氣中20℃攪拌18小時。反應液過濾，濃縮得灰黃色油狀物。MS(m/z)：296(M+H)+。
(C)1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪
將亞硝酸鈉(228 mg,3.3 mmol)溶於于2 mL水中，0℃下滴加到4-(4-胺基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(885 mg,3 mmol)的8 mL溴化氫溶液中，滴完後0℃反應40分鐘。反應完成後反應液0℃下倒入溴化亞銅(905 mg,6.3 mmol)的8 mL溴化氫溶液中，升溫至60℃反應2小時。 反應液冷至室溫，用2N氫氧化鈉溶液將反應液pH調至8-9，乙酸乙酯萃取，合併有機相水洗，食鹽水洗滌，乾燥濃縮得黑色固體。MS(m/z)：261(M+H)+。
(D)1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪
將1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪(309 mg,1.2 mmol)、乙酸鉀(353 mg,3.6 mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(132 mg,0.18 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(610 mg,2.4 mmol)溶於1,4-二烷(15 mL)中，混合物加熱至80℃攪拌過夜，反應液冷卻後過濾，濾液濃縮後薄層層析(CH2Cl2：MeOH=20：1)分離得黑色固體。MS(m/z)：307(M+H)+。
中間體42 2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)嗎啉
(A)4-(2-甲基嗎啉)苯胺
將2-甲基嗎啉(4.05 g,40.0 mmol)、1-氟-4-硝基苯(5.64 g,40.0 mmol)和碳酸鉀(11.1 g,80.0 mmol)加入DMSO(30 mL)中，加熱至100℃攪拌4小時。反應液傾入300 mL冷 水中，用乙酸乙酯萃取(3x100 mL)。有機相用食鹽水洗滌，乾燥，過濾。濾液中加入鈀碳(1.0 g)，氫氣置換後室溫攪拌過夜。過濾除去催化劑，濃縮得淡紅色固體目標物。MS(m/z)：193(M+H)+。
(B)4-(4-溴苯基)-2-甲基嗎啉
在-10至0℃下，往4-(2-甲基嗎啉基)苯胺(7.21 g,37.5 mmol)的100 mL溴化氫水溶液(40%)中緩慢滴加亞硝酸鈉(2.59 g,37.5 mmol)的水溶液(15 mL)。混合液攪拌30分鐘後滴加到溴化亞銅(2.96 g,20.6 mmol)在30 mL溴化氫水溶液(40%)中。滴加完畢，在60℃下攪拌2小時。往反應液中滴加2N氫氧化鈉溶液調節pH>7。乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌，乾燥後濃縮得粗目標物為黑色油狀物。MS(m/z)：256(M+H)+；258(M+3)+。
(C)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)嗎啉
將4-(4-溴苯基)-2-甲基嗎啉(8.0 g,<31 mmol)，4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(10.3 g,40.6 mmol)，1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(2.26 g,3.1 mmol)和乙酸鉀(4.6 g,46.5 mmol)依次加入DMSO(80 mmol)中，加熱至70℃，氮氣保護下攪拌4小時。冷卻後加乙酸乙酯、水分層，有機相合併乾燥、濃縮，矽膠層析法(洗提液為乙酸乙酯/石油醚=5/1)純化得目標物淡黃色固體。MS(m/z)：304(M+H)+。
中間體43 4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-甲基嗎啉
按照中間體42的操作方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：322(M+H)+。
中間體44 1-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
按照中間體42的操作方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：349(M+H)+。
中間體45 1-乙磺醯基-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪
按照中間體42的操作方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：399(M+H)+。
中間體46 (2S,6R)-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基嗎啉
按照中間體42的操作方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：336(M+H)+。
中間體47 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑
按照中間體42的操作方法，使用1-氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：271(M+H)+。
中間體48 N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-胺
按照中間體42的操作方法，使用1-氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。MS(m/z)：318(M+H)+。
中間體49 1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
按照中間體42的操作方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯製備得到目標化合物。
中間體50 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯基)嗎啉
(A)4-(4-溴苯磺醯基)嗎啉
將嗎啉(960 mg,11.0 mmol)緩慢滴入4-溴苯基-1-磺醯氯(2.56 g,10.0 mmol)和三乙胺(1.82 mL,13 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，室溫下攪拌30分鐘。濃縮後用乙酸乙酯萃取，依次用0.1 M氯化氫水溶液(2x100 mL)、碳酸氫鈉水溶液(2x100 mL)和食鹽水洗滌。乾燥後濃縮得目標物為白色固體。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基磺醯基)嗎啉
將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(3.3 g,13.0 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯 化鈀(II)(730 mg,1.0 mmol)和乙酸鉀(1.47 g,15 mmol)加入4-(4-溴苯基磺醯基)嗎啉(3.06 g,10 mmol)的DMSO(20 mL)溶液中。加熱至70℃攪拌4小時。冷卻後用乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌，乾燥後以矽膠層析法(洗提液為石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得目標物為黃色固體。MS(m/z)：354(M+H)+。
中間體51 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺
按照中間體50的操作方法，使用4-溴苯基-1-磺醯氯製備得到目標化合物。MS(m/z)：298(M+H)+。
中間體52 2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
(A)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽
將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(5.0 g,12.9 mmol)加入5N氯 化氫乙酸乙酯溶液(30 mL)中，室溫攪拌過夜。濃縮得灰白色目標固體，直接用於下一步。
(B)2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
將2-溴乙醇(388 mg,3.1 mmol)加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(500 mg,1.54 mmol)和碳酸鉀(430 mg,3.1 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中，氮氣保護下加熱至60℃過夜。矽藻土過濾，二氯甲烷沖洗，濃縮得目標物為淡褐色固體。MS(m/z)：333(M+H)+。
中間體53 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
按照中間體52的操作方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製備得到目標化合物。MS(m/z)：239(M+H)+。
中間體54 1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
(A)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽
將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500 mg,1.29 mmol)加入5N氯化氫乙酸乙酯溶液(20 mL)中，室溫攪拌2小時。濃縮得白色粗產物。
(B)1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
將乙醯氯(0.5 mL,6.5 mmol)加入1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(419 mg,1.29 mmol)和碳酸銫(1.27g,3.9 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中。室溫攪拌過夜。乙酸乙酯萃取，碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，有機相濃縮經快速色層法純化(洗提液為石油醚/乙酸乙酯)後得目標物為白色固體。MS(m/z)：331(M+H)+。
中間體55 1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：345(M+H)+。
中間體56 2-甲基磺醯基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：409(M+H)+。
中間體57 2-甲氧基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：361(M+H)+。
中間體58 2-羥基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：347(M+H)+。
中間體59 環丙基(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基酮
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：357(M+H)+。
中間體60 1-(甲基磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪
按照中間體54的操作方法，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪製備得到目標化合物。MS(m/z)：367(M+H)+。
中間體61 1-(甲基磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
1-(甲基磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(315 mg,1.0 mmol)、三乙胺(303 mg,3.0 mmol)的二氯甲烷溶液(15 mL)中滴加甲磺醯氯(230 mg,2.0 mmol)，室溫下攪拌1小時。乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌，乾燥，以快速管柱層析(洗提液為乙酸乙酯/甲醇)純化的目標物為淡黃色固體。MS(m/z)：356(M+H)+。
中間體62 1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基酮
按照中間體51的操作方法，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶製備得到目標化合物。MS(m/z)：320(M+H)+。
中間體63 6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
按照中間體35的操作方法，使用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備得到目標化合物。MS(m/z)：250(M+H)+。
中間體64 6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
按照中間體35的操作方法，使用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備得到目標化合物。
中間體65 6-(4-甲基-1,4-二氮雜嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸
按照中間體35的操作方法，使用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備得到目標化合物。
中間體66 N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲磺醯胺
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲磺醯胺
向N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(0.5 g,1.7 mmol)和碳酸鉀(0.28 g,2.0 mmol)的丙酮懸浮液(10 mL)中加入碘甲烷(0.12 mL,2.0 mmol)，混合液於氮氣保護下，室溫攪拌18小時，以二氯甲烷(20 mL)稀釋，矽藻土過濾，二氯甲烷淋洗，濃縮得白色固體。 MS(m/z)：312(M+H)+。
中間體67 1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶
1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶的四氫呋喃溶液中加入乙醛溶液(40%,0.17 mL,1.48 mmol)和醋酸(45 mg,0.74 mmol)，反應液於室溫下攪拌20分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(157 mg,0.74 mmol)，繼續攪拌過夜。反映液倒入碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得到白色固體。MS(m/z)：316(M+H)+。
中間體68 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
(A)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽
將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.2 g,21.73 mmol)和30 mL氫氯酸-乙酸乙酯溶液(5.0 N)加入到15 mL乙酸乙酯中，室溫攪拌2小時，減壓蒸除溶劑得到7.3 g目標化合物。
(B)1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑鹽酸鹽(740mg,2.36mmol)和甲醛溶液(1.0 g,11.80 mmol)加入到由10 mL二氯甲烷和2 mL四氫呋喃組成的溶液中，氮氣保護下，室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0 g,4.72 mmol)，室溫反應過夜。減壓蒸除溶劑，殘留物以色層析法(甲醇：水=1：20至10：1)純化得到620 mg目標化合物。MS(m/z)=292(M+H)+。
中間體69 6-(1,4-氧雜氮雜庚基-4-基)吡啶-3-基硼酸
(A)4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷
將5-溴-2-氯吡啶(1.5 g,7.8 mmol)、1,4-氧雜氮雜環庚烷(1.29 g,9.36 mmol)和碳酸鉀加入到15 mL N-甲基吡咯烷酮中，加熱至120℃攪拌過夜，將反應液倒入到150 mL水中，乙酸乙酯洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑得到1.86 g4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷。MS(m/z)=259(M+H)+。
(B)6-(1,4-氧雜氮雜庚基-4-基)吡啶-3-基硼酸
將4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷(600 mg,2.33 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.18 g,4.67 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(286 mg,0.35 mmol)和醋酸鉀(687 mg,6.99 mmol)加入到30 mL 1,4-二烷中，氮氣保護下，110℃反應3小時，減壓蒸除溶劑，以色層析法(乙酸乙酯：甲醇=20：1至5：1)純化，得到165 mg 6-(1,4-氧雜氮雜庚基-4-基)吡啶-3-基硼酸。MS(m/z)=223(M+H)+。
中間體70 N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-羧醯胺
(A)1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸甲酯
將1-氟-4-硝基苯(3.5 g,24.81 mmol)、哌啶-4-羧酸甲酯(4.26 g,29.77 mmol)和碳酸鉀加入到40 mL乙腈中，攪拌回流過夜，將反應液倒入到150 mL水中，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，色層分法析(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)精製，得到3.84 g 1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸甲酯。
(B)N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧醯胺
將1-(4-硝基苯)哌啶-4-羧酸甲酯(3.84 g,14.53 mmol)和氫氧化鈉(0.87 g,21.79 mmol)加入到15 mL甲醇和5 mL水組成的溶劑中，室溫攪拌3小時，減壓蒸除溶劑，得到1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸。將1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸、二甲胺((CH3)2NH)(2.37 g,29.06 mmol)、O-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(11.05 g,29.06 mmol)和二異丙基乙基胺(7.51 g,58.12 mmol)加入到30 mL四氫呋喃 中，室溫反應過夜。將反應液倒入20 mL水中，乙酸乙酯萃取，用水、食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到4.2 g N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧醯胺。MS(m/z)=278(M+H)+。
(C)1-(4-胺基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
將N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-羧醯胺(2.5 g,9.01 mmol)和0.3 g Pd/C加入到20 mL甲醇中，氫氣保護下，室溫攪拌5小時，濾除混合物，減壓蒸除溶劑得到1.9 g 1-(4-胺基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺。
(D)1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺
將1-(4-胺苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺(4.2 g,16.98 mmol)加入到25 mL溴化氫和20 mL水組成的溶液中，冷卻下緩慢加入亞硝酸鈉(1.17 g,16.98 mmol)的2 mL水溶液，並在-10℃至0℃下反應30分鐘，然後再分批加入到溴化亞銅(1.34 g,9.34 mmol，溶解於12 ml溴化氫)的10 mL水溶液中，回流攪拌2小時，用2N氫氧化鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮，色層法(石油醚：乙酸乙酯=15：1至2：1)純化得到2.5 g 1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺。
(E)N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-羧醯胺
將1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺(500 mg,1.61 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(916 mg,3.21 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(177 mg,0.24 mmol)和醋酸鉀(475 mg,4.83 mmol)加入到20 mL 1,4-二烷中，氮氣保護下，110℃反應過夜，以色層法(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：4)純化得到326 mg N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-羧醯胺。MS(m/z)=359(M+H)+。
中間體71 4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
(A)4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃
將4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯胺(1.79 g,10.10 mmol)加入到15 mL溴化氫和5 mL水混合溶液中，0℃反應10分鐘，維持-5至0℃，將0.77 g亞硝酸鈉加入，並在-5℃下反應30分鐘，然後加入溴化亞銅(溶解於3 mL溴化氫)，升溫至100℃反應2小時，冷卻至室溫，用2N氫氧化鈉中和，乙酸乙酯萃取，用水、食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，色層析(石油醚：乙酸乙酯10：1至4：1)純化得到1.11 g目標化合物。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
將4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃(500 mg,2.07 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(842 mg,3.32 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(303 mg,0.41 mmol)和醋酸鉀(610 mg,6.21 mmol)加入到20 mL DMSO中，氮氣保護下，90℃反應過夜。將反應液倒入100 mL水中，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，色層析法(石油醚：乙酸乙酯=30：1至5：1)純化得到57 mg目標化合物。
中間體72 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶鹽酸鹽
(A)4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-溴苯基)哌啶(2.7 g,11.25 mmol)和二碳酸二第三丁酯(2.5 g,11.47 mmol)加入到20 mL二氯甲烷中，室溫反應2小時，減壓蒸除溶劑得到4.6 g 4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.38 g,11.25 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜 環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.57 g,18 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(2.47 g,3.38 mmol)和醋酸鉀(3.32 g,33.75 mmol)加入到60 mL DMSO，氮氣保護下，80℃攪拌過夜，減壓蒸除溶劑，色層析法(石油醚：乙酸乙酯=40：1至1：1)純化得到3.81 g目標化合物。
(C)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶鹽酸鹽
將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.0 g,7.75 mmol)和10 mL氫氯酸-乙酸乙酯溶液(5.0 N)加入到20 mL乙酸乙酯中，室溫反應2小時，減壓蒸除溶劑，得到2.6 g目標化合物。MS(m/z)=288(M+H)+。
中間體73 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在4℃下，向溶有4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(402 mg,2.0 mmol)和三乙胺(303 mg,3.0 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液滴加入甲基磺醯氯(274 mg,2.4 mmol)。反應升至室溫繼續攪拌1小時。真空濃縮加乙醚(20 mL)稀釋。分別用1N氫氯酸(3 mL)，水(3 mL)，飽和碳酸氫鈉(3 mL)洗滌。 無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮定量得4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，產物直接用於下一步，無需進一步純化。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(427 mg,2.2 mmol)，4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 mmol)，碳酸銫(847 mg，2.6 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，100℃攪拌過夜。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，乙酸乙酯(3次)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗淡黃色油狀物884 mg。MS(m/z)：378(M+H)+。
中間體74 1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
按照中間體73的操作方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製備得到目標化合物。.MS(m/z)：263(M+H)+。
中間體75 1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
按照中間體73的操作方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製備得到目標化 合物。MS(m/z)：279(M+H)+。
中間體76 3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
(A)3-氰基-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
向N-Boc-3-哌啶酮(5.00 g,25.1 mmol)的四氫呋喃(15 mmol)溶液中加入氰化鉀(2.34 g,37.6 mmol)和水(15 mL)，冷卻到0℃。加入亞硫酸氫鈉(1.25 g,37.6 mmol)的水(15 mL)溶液，所得的溶液在0℃攪拌1小時，二氯甲烷提取兩次，合併的萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得目標化合物5.7克白色固體。MS(m/z)：127(M+H-Boc)+。
(B)3-氰基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
3-氰基-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.7 g,25.1 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液冷卻到-78℃，滴加二乙基胺三氟化硫(4.85 g,30.1 mmol)，加畢，在-78℃繼續攪拌1小時。升溫到0℃，繼續攪拌額外1小時。反應物用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉淬滅。合併的萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得淡黃色油狀粗目標化合物5.5克。MS(m/z)：129(M+H-Boc)+。
(C)3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
冷卻(0℃)攪拌下，向氫化鋁鋰(1.02 g,26.8 mmol)的無水四氫呋喃(50 mL)懸浮液中滴加入3-氰基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.50 g,24.0 mmol)的無水四氫呋喃(30 mL)溶液。0℃攪拌反應1小時後室溫下3小時，然後在0℃下滴加水(1.0 mL)，在室溫下攪拌20分鐘，加入15%氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)攪拌20分鐘。最後加入水(1.0 mL)，在室溫下攪拌20分鐘。將混合物藉由矽藻土過濾，四氫呋喃(25 mL)洗滌。濾液濃縮得淡黃色油狀目標物3.86克。MS(m/z)：233(M+H)+。
(D)3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.86 g,16.6 mmol)和二異丙基乙基胺(3.22 g,24.9 mmol)滴加到5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(3.32 g,16.6 mmol)的四氫呋喃(60 mL)溶液中，回流過夜。蒸乾，殘留物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用食鹽水洗滌，乾燥。濃縮，矽膠管柱層析純化(以正己烷/正己烷-50%乙酸乙酯/梯度洗提)，然後以C18管柱純化得淡黃色固體1.76克。MS(m/z)：396(M+H)+。
中間體77 2-(胺基甲基)硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯
(A)2-胺基甲醯硫代嗎啉-4羧酸第三丁酯
4-(第三丁氧羰基)硫代嗎啉-2-羧酸(2.47 g,10 mmol)和1-羥基苯并三唑T(1.62 g,12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加入1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基碳(2.11 g,11 mmol)。反應攪拌1小時，添加25%胺水(5 mL)，繼續攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(200 mL)稀釋和與水(100 mL)分層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2x100 mL)洗滌。硫酸鈉乾燥，真空濃縮得白色固體化合物2.46克。MS(m/z)：147(M+H-Boc)+。
(B)2-(胺基甲基)硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯
2-胺基甲醯硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.46 g,10 mmol)的四氫呋喃(80 mL)溶液冷卻至0℃。15分鐘內滴加完硼烷的四氫呋喃(1.0 M,40 mL,40 mmol)，混合物在室溫下攪拌72小時。反應液加入甲醇/醋酸(18 mL,9：1 V/V)淬滅。蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液分層。水層用乙酸乙酯提取，合併萃取物，以水及食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑得粗品2.11克，其直接用於下一步。MS(m/z)：233(M+H)+。
中間體78 (2S)-2-(1-(7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
(A)(S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向(S)-4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(3.46 g,15 mmol)、二異丙基乙基胺(7.75 g,60 mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸(4.39 g,45 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.63 g,45 mmol)，室溫攪拌16小時，然後加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取。合併萃取液，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物3.5克。MS(m/z)：175(M+H-Boc)+。
(B)(S)-2-乙醯基嗎啉-4-羧酸第三丁酯
氮氣保護下，上一步反應得到的(S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯室溫下溶解於四氫呋喃(60 mL)，冷卻至0℃。分批加入甲基溴化鎂(3.0 M乙醚溶液，15 mL,45 mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時，升至室溫然後攪拌16小時。再次將混合物冷卻到0℃，慢慢加入飽和氯化銨溶液。乙酸乙酯萃取，萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得黃色油狀物(S)-2-乙醯基嗎啉-4-羧酸第三丁酯2.29克。MS(m/z)：130(M+H-Boc)+。
(C)(2S)-2-(1-(7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
(S)-2-乙醯嗎啉-4-羧酸第三丁酯(2.29 g,10.0 mmol)、醋酸銨(7.70 g,100 mmol)、氰基硼氫化鈉(0.94 g,15.0 mmol)，5 Å分子篩(10 g)的甲醇(50 mL)溶液，在氮氣保護下室溫攪拌16小時。過濾除去分子篩，濾液濃縮。1 N氫氧化鈉溶液調節pH值到12。二氯甲烷萃取，合併的萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。由此產生的淺黃色油狀物(2.17 g)溶於四氫呋喃(40 mL)，加入5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.00 g,10.0 mmol)和二異丙基乙基胺(1.94 g,15.0 mmol)。混合物加熱回流48小時。蒸去揮發性成分，殘留物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥。真空除去溶劑，矽膠色層析純化(以正己烷-50%乙酸乙酯/正己烷梯度洗提)，然後以C18管柱純化得棕色油狀物450 mg。MS(m/z)：394(M+H)+。
中間體79 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
(A)1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸
1-(4-胺基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.48 g,10 mmol)的40%氫溴酸溶液(40 mL)，在0℃緩慢加入亞硝酸鈉(0.69 g, 10 mmol)的水(7 mL)溶液。攪拌15分鐘，滴加到溴化亞銅(0.79 g,5.5 mmol)的30 mL 40%氫溴酸溶液中。攪拌回流2小時。懸浮液以2N氫氧化鈉和乙酸乙酯分層。食鹽水洗滌有機層，硫酸鈉乾燥，濃縮得粗目標化合物1.56克。MS(m/z)：286(M+2)+。
(B)1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸(1.56 g,5.5 mmol)的無水乙醇(30mL)溶液冷卻至0℃，滴加亞硫醯氯(1.18g,10mmol)。室溫攪拌，加熱回流3小時。反應混合物真空濃縮，殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)。水溶液以乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，殘留物以矽膠管柱層析純化(洗提液：乙酸乙酯：正己烷=1：1)，得到淺棕色油狀物化合物1.08克。MS(m/z)：314(M+2)+。
(C)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
1-(4-溴苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.08 g,3.5 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，在氮氣保護下冰水浴冷卻，滴加甲基溴化鎂(3.0 M溶液3.5 mL，乙醚10.5 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。反應混合物以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液分層。有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。真空去除溶劑以得白色固體(1.0 g)。MS(m/z)：300(M+2)+。
(D)2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇
2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇(1.0 g,3.3 mmol) 的DMSO(20 mL)溶液中添加雙聯硼(1.15 g,4.5 mmol)、醋酸鉀(515 mg,5.3 mmol)。真空脫氣30分鐘。氮氣置換，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(292 mg,0.4 mmol)，然後70℃加熱反應20小時。反應混合物冷卻後，以水及乙酸乙酯分層，以額外的乙酸乙酯萃取水層。有機層合併，乾燥，過濾，真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱純化得淡黃色固體590 mg。MS(m/z)：346(M+H)+。
中間體80 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
(A)1-(4-胺基苯基)哌啶-4-醇
1-氟-4-硝基苯(2.82 g,20 mmol)和碳酸鉀(6.92 g,50 mmol)的二甲基亞碸(20 mL)混合物加入哌啶4-醇(2.22 g,22 mmol)，加熱至100℃反應4小時。倒入200 mL水中，以乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。合併有機相且用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液加入10% Pd/C(100 mg)，室溫下氫氣攪拌過夜。過濾催化劑，濾液濃縮得黃褐色的固體3.7克。MS(m/z)：193(M+H)+。
(B)1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
1-(4-胺基苯基)哌啶-4-醇(3.7 g,319 mmol)溶於60 mL 48%氫溴酸溶液，在0℃慢慢加入亞硝酸鈉(1.38 g,20 mmol)的15 mL水溶液。攪拌30分鐘，加入到溴化亞銅(1.57 g,11 mmol)的50 mL 48%氫溴酸溶液中。攪拌回流2小時。所得的懸浮液以2N氫氧化鈉溶液及，乙酸乙酯分層。有機層以氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得灰色固體4.6克。MS(m/z)：256(M)+。
(C)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)醋酸第三丁酯
四丁基溴化銨(1.06 g,3.3 mmol)加入到1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(2.56 g,10 mmol)的甲苯(30 mL)溶液中。反應混合物冷卻到0℃，加入35%氫氧化鈉溶液(30 mL)，再滴加溴乙酸第三丁酯(2.92 g,15 mmol)。升至室溫攪拌17小時。靜置分層，有機層用水(4 mL)洗兩次，硫酸鈉乾燥，加石油醚真空濃縮。以矽膠快速管柱層析純化(石油醚的0-20%乙酸乙酯)得淡黃色純物質3.08克。MS(m/z)：372(M+2)+。
(D)2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙酸第三丁酯(3.08 g,8.3 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液，-10℃氮氣保護下加入氫化鋰鋁(0.57 g,15 mmol)。2小時後，反應混合物依次加入水(0.6 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1.8 mL)和水(0.6 mL)淬滅。過濾，真空濃縮得2.16克2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇。MS(m/z)：302(M+2)+。
(E)2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基) 苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇
2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基氧基)乙醇(2.16 g,7.2 mmol)的DMSO(50 mL)溶液中添加雙聯硼(2.54 g,10 mmol)、醋酸鉀(1.17 g,12 mmol)。真空脫氣30分鐘，氮氣置換，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(732mg,1.0 mmol)，然後70℃加熱反應20小時。反應混合物冷卻後，以水及乙酸乙酯分層，以額外的乙酸乙酯萃取水層。有機層合併，乾燥，過濾，真空濃縮。殘留物以矽膠管柱純化(石油醚的0-70%乙酸乙酯)得淡黃色固體920mg。MS(m/z)：348(M+H)+。
中間體81 (R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉)-2,2-二氟乙基酮
(R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉)-2,2-二氟乙基酮
(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.00 g,8.0 mmol)溶解在乙酸乙酯(20 mL)氯化氫溶液中，室溫攪拌2小時，直到薄層層析顯示已去除Boc基團。真空濃縮，殘留物溶解在二氯甲烷中。加入二氟乙酸(1.15 g,12 mmol)、O-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(7.60 g,20.0 mmol)和二異丙基乙基胺(6.20 g,48.0 mmol)，隨後在室溫下攪拌過夜。混合物以C18管柱層析純化，得黃色固體2.1克。MS(m/z)：358(M+H)+。
中間體82 (R)-7-氯-N-((4-(甲磺醯基)嗎啉-2-基)甲基)吡咯并[4,3-b]吡嗪-5-胺
按照中間體81的操作方法，以相同起始原料製備得到目標化合物。MS(m/z)：358(M+H)+。
中間體83 6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉-3-酮
(A)2-(3-(二苄胺基)-2-羥基丙基)異吲哚-1,3-二酮
2-(環氧乙烷-2-基甲基)異吲哚-1,3-二酮(4.06 g,20.0 mmol)與二苄胺(5.0 g,25.4 mmol)混合後於80℃攪拌過夜。加入乙醇(50 mL)室溫攪拌，過濾得到白色固體(4.5 g)。
(B)1-胺基-3-(二苄胺基)丙烷-2-醇
2-(3-(二苄胺基)-2-羥基丙基)異吲哚-1,3-二酮(4.5 g,11.25 mmol)與濃鹽酸(50 mL)中於120℃反應過夜，冷卻至室溫，過濾，濾液以氯仿萃取，水層加入30% NaOH溶液 至pH值大於7，再以二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到黃色固體(3.0 g)。
(C)2-氯-N-(3-(二苄胺基)-2-羥基丙基)乙醯胺
冰浴下，2-氯乙醯氯(1.25 g,10.96 mmol)的氯仿溶液加入到1-胺基-3-(二苄胺基)丙烷-2-醇(2.5 g,9.26 mmol)的氯仿(50 mL)溶液中，冰浴下攪拌1小時，升至室溫繼續攪拌2小時。有機層濃縮，殘留物以管柱層析純化後得到白色固體。
(D)6-((二苄胺基)甲基)嗎啉-3-酮
2-氯-N-(3-(二苄胺基)-2-羥基丙基)乙醯胺(1.0 g,2.49 mmol)，t-BuOK(0.39 g,3.57 mmol)混合於t-BuOH(30 mL)中，回流過夜，濃縮，殘留物以管柱層析純化得到白色固體。
(E)6-(胺基甲基)嗎啉-3-酮
6-((二苄胺基)甲基)嗎啉-3-酮(340 mg,1.09 mmol),Pd(OH)2/C(170 mg)混合於乙醇(30 mL)中，氫氣環境下攪拌過夜。過濾，濃縮得到白色油狀物，其無需純化直接用於下一步反應。
(F)6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉-3-酮
6-(胺基甲基)嗎啉-3-酮(130 mg,1 mmol)，5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(200 mg,1 mmol)和DIEA(260 mg,2 mmol)混合於四氫呋喃(20 mL)中，回流反應過夜。濃縮後得到的殘留物，經管柱層析純化得黃色固體(100 mg)。
實施例1 化合物1至516的合成化合物1 ((R)-7-(4-嗎啉基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)(S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
(S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.5 mmol)，5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(100 mg,0.5 mmol)和二異丙基乙基胺(77 mg,0.6 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，室溫攪拌4小時，減壓除去溶劑，殘留物以乙酸乙酯溶解，以食鹽水洗滌，濾液濃縮，得到粗目標化合物。
(B)(S)-3-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
(S)-3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.15 mmol)、4-嗎啉苯硼酸(0.23 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.015 mmol)和碳酸銫(0.30 mmol)混合於二烷/乙醇，密封於微波管中，在微波反應器中於160℃反應45分鐘，冷卻至室溫，濃縮， 色層析純化得到目標化合物(產率73%)。MS(m/z)：505(M+H)+。
(C)((R)-7-(4-嗎啉基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺.
(S)-3-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.11 mmol)於氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N,3 mL)中，在室溫下反應至反應完成，產生的沉澱濾集後，以色層析純化得到目標化合物。MS(m/z)：405(M+H)+。
以下化合物係合成根據化合物1的製備方法，採用相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物145 4-(4-(5-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)嗎啉
(A)1-Fmoc-5-Boc-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯
六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三丁酯(424 mg,2 mmol)、N-(9-芴甲氧羰基)琥珀醯亞胺(600 mg,1.8 mmol)和二異丙基乙基胺(310 mg,2.4 mmol)混合於二烷(20 mL)，室溫攪拌過夜，減壓濃縮，殘留物加入乙酸乙酯/水，分離有機相，水相再以乙酸乙酯萃取，合併有機相，以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得目標化合物。MS(m/z)：355(M-boc+H)+。
(B)1(2H)-Fmoc-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯鹽酸鹽
1-Fmoc-5-Boc-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯(810 mg,1.86 mmol)在氯化氫的甲醇溶液(5 mL)中反應2小時，減壓濃縮得目標化合物。
(C)1(2H)-Fmoc-5-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯
1(2H)-Fmoc-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯(100 mg,0.5 mmol) 溶於二烷，於0℃下加入5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(600 mg,1.8 mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應4小時。反應液濃縮，色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：498(M+H)+.。
(D)7-氯-5-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪
1(2H)-Fmoc-5-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯(140 mg)和哌啶(2 mL)溶於二氯甲烷(8 mL)，室溫反應3小時，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯/水，分離有機相，水相再以乙酸乙酯萃取，合併有機相，以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，柱層析純化得目標化合物。MS(m/z)：276(M+H)+.。
(E)4-(4-(5-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)嗎啉
7-氯-5-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪(47mg,0.17mmol),4-嗎啉苯硼酸(105mg,0.51mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10 mg)、碳酸銫(130 mg,0.51 mmol)混合於二烷(5 mL)中，與微波管中密封，在微波反應器中於180℃反應60分鐘，冷卻至室溫，濃縮，色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：403(M+H)+。
以下化合物係根據化合物145的製備方法，採用相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物147 (S)-N-甲基(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺
(A)(S)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺甲酸第三丁酯
參照化合物1(A)的合成方法，以(R)-四氫吡咯-3-基甲基胺羧酸第三丁酯為原料製備得到目標物。MS(m/z)：364(M+H)+。
(B)(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺甲酸第三丁酯
參照化合物1(B)的合成方法，以(S)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺甲酸第三丁酯為原料製備得到目標物。MS(m/z)：491(M+H)+。
(C)(R)-((1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(150 mg,0.31 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，於0℃下緩慢加入氫化鈉(49 mg,1.22 mmol)，緩慢升至室溫繼續攪拌0.5小時，再次冷卻至0℃，緩慢加入碘甲烷(174 mg,1.22 mmol)。再次升溫至回流，反應4小時，冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥，濃縮得目標化合物。MS(m/z)：505(M+H)+。
(D)(S)-N-甲基(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺.
目標化合物參照化合物1(C)的合成方法，以(R)-甲基((1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯為原料製備得到。MS(m/z)：405(M+H)+。
化合物148係根據化合物147的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物149 (R)-N-((1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基)甲磺醯胺
((R)-N-((1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基)甲磺醯胺
氮氣保護下，(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺(化合物77,51mg,0.13 mmol)和三乙胺(0.04 mL,0.26 mmol)溶於無水四氫呋喃(3 mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入甲磺醯氯(30 mg,0.26 mmol)，升至室溫反應0.5小時，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，薄層層析純化得目標化合物。MS(m/z)：469(M+H)+。
以下化合物係根據化合物149的製備方法，採用相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條 件下製備得到。
化合物150 (S)-1-((1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲基)脲
(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺(化合物77,0.16 mmol)、二異丙基乙基胺(207 mg,1.6 mmol)和三甲基矽基異氰酸酯(184 mg,1.6 mmol)溶於無水二氯甲烷(5 mL)中，室溫攪拌70小時，反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，以二氯甲烷萃取，有機相合併，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：434(M+H)+。
以下化合物係根據化合物150的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物152 N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
7-(4-嗎啉基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(化合物3,40mg,0.1mmol)和甲醛溶液(60mg,2.0mmol)、醋酸硼氫化鈉(25mg,0.15mmol)混合於四氫呋喃(20 mL)，室溫攪拌過夜，減壓除去過量溶劑，殘留物以色柱層析純化得目標化合物。MS(m/z)：419(M+H)+。
化合物153 N-甲基-7-(4-嗎啉基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
目標化合物參照化合物1(A)的製備方法，以3-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯為原料製備得到。MS(m/z)：378(M+H)+。
(B)3-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
目標化合物參照化合物1(B)的製備方法製備得到。MS(m/z)：505(M+H)+。
(C)3-((甲基(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
3-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.2 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，冷卻至0℃，加入氫化鈉(30 mg,0.6 mmol)，繼續攪拌2至3小時後，緩慢滴入碘甲烷(142 mg,1 mmol)，升至室溫，攪拌過夜。加水淬滅，濃縮，殘留物以色層析純化得目標化合物。
(D)N-甲基-7-(4-嗎啉基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
目標化合物參照化合物1(C)的製備方法，以3-((甲基(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯為原料製備得到。MS(m/z)：419(M+H)+。
化合物154係根據化合物153的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物155 N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)3,3-二氟-5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
5-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(206 mg,0.5 mmol)、4-嗎啉苯硼酸 (207 mg,1.0 mmol)、三(環己基)膦(56 mg,0.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(91 mg,0.1 mmol)和碳酸銫(325 mg,2.0 mmol)混合於二甲氧基乙烷/水中，於微波管中密封，在微波反應器中於160℃反應80分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮，以色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：541(M+H)+。
(B)N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺.
3,3-二氟-5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(227 mg,0.42 mmol)於氯化氫的乙酸乙酯(5 N)溶液中，室溫反應至反應完畢。減壓除去過量溶劑，殘留物以二氯甲烷(5 mL)溶解，加適量氫氧化胺中和，分離有機相，濃縮得N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺。MS(m/z)：441(M+H)+。
以下化合物係根據化合物155的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物158 5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-3-醇
(A)3-羥基-5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺 基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
目標化合物參照化合物1(B)的製備方法，以3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯和4-嗎啉苯硼酸為原料製備得到。MS(m/z)：521(M+H)+。
(B)5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-3-醇
目標化合物參照化合物155(B)的製備方法，以3-羥基-5-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯為原料製備得到。MS(m/.z)：421(M+H)+。
化合物159 (R)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲醇
(A)(R)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲醇
目標化合物參照化合物1(A)的製備方法，以(R)-四氫吡咯-3-基甲醇和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪為原料製備得到。MS(m/z)：265(M+H)+。
(B)(R)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲醇
目標化合物參照化合物145(E)的製備方法，以(R)-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲醇為原料製備得到。MS(m/z)：392(M+H)+。
以下化合物係根據化合物159的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物173 (R)-N-甲基(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺
(A)(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲磺酸甲酯
(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲醇(化合物163,500 mg,1.27 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)，依次加入三乙胺(370 mg,3.7 mmol)、甲磺醯氯(200 mg,1.6 mmol)，於室溫下反應4小時，減壓濃縮，殘留物以水洗滌，乙酸乙酯萃取得目標化合物。MS(m/z)：470(M+H)+。
(B)(R)-N-甲基(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲胺
(S)-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)甲磺酸甲酯(100 mg,0.21 mmol)和甲胺溶液 (33%,5 mL)混合回流過夜，濃縮，以色層析純化，得目標化合物。MS(m/z)：405(M+H)+。
化合物174 (S)-1-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)乙醇
(A)(S)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)四氫吡咯-1-甲酸第三丁酯.
(S)-1-(第三丁氧羰基)四氫吡咯-3-甲酸(430mg,2.0 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入CDI(356 mg,2.2 mmol)，室溫攪拌20分鐘，冷卻至0℃，依次加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(234mg,2.4 mmol)和二異丙基乙基胺(258mg,2.6mmol)，繼續在0℃攪拌0.5小時，升至室溫反應過夜。依次以稀鹽酸溶液(1 N)、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得目標化合物。
(B)(S)-3-乙醯基四氫吡咯-1-甲酸第三丁酯
(S)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)四氫吡咯-1-甲酸第三丁酯溶於四氫呋喃(18 mL)，冷卻至0℃，加入甲基溴化鎂 格氏試劑(乙醚液，3 M,2.7 mL)，繼續攪拌2小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅，乙醚萃取，有機相合併，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得目標物。
(C)(S)-3-(1-羥基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯
(S)-3-乙醯基四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯溶於甲醇(10mL)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(114 mg,3.0 mmol)，升至室溫繼續反應2小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅，以二氯甲烷萃取，合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，得目標化合物。
(D)(S)-1-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)乙醇
(S)-3-(1-羥基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三丁酯溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液中(5 mL)，室溫攪拌2小時，減壓除去過量溶劑，殘留物再次溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，依次加入二異丙基乙基胺(570 mg,4.4 mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(400 mg,2.0 mmol)，室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘餘物以適量乙酸乙酯溶解，以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，以色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：279(M+H)+。
(E)(S)-1-(1-(7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)乙醇
目標化合物參照化合物1(B)的製備方法，以(S)-1-(1-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基)四氫吡咯-3-基)乙醇和4-嗎 啉苯硼酸為原料製備得到。MS(m/z)：。406(M+H)+.
化合物175 3-(7-(4-(二甲基胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙醯胺
(A)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙酸甲酯.
3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(4.88 mmol)、三乙胺(6.50 mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(3.25 mmol)混合於四氫呋喃(10 mL)中，室溫攪拌過夜，減壓除去溶劑，加水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，以色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：267(M+H)+。
(B)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙酸
3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙酸甲酯(545 mg,2.04 mmol)和一水合氫氧化鋰(172 mg,4.09 mmol)混合於甲醇/水(20：1,40 mL/2 mL)中，室溫攪拌20小時，減壓除去溶劑，殘餘物以鹽酸溶液(1N)調節pH=2至3，沉澱生成，濾集，乾燥得目標化合物。MS(m/z)：253(M+H)+。
(C)3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙醯胺
3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙酸(2.22 mmol)、O-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(2.66 mmol)、二異丙基乙基胺(6.65 mmol)和氯化銨(4.43 mmol)混合於四氫呋喃(10 mL)中，室溫攪拌過夜，減壓除去溶劑，加水，不溶物濾集，乾燥得目標化合物。MS(m/z)：252(M+H)+。
(D)3-(7-(4-(二甲胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙醯胺
目標化合物參照化合物1(B)的製備方法，以3-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)丙醯胺和4-(二甲胺基)苯硼酸為原料製備得到。MS(m/z)：337(M+H)+。
以下化合物係根據化合物175的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物180 N-(3-胺基丙基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)N-(3-胺基丙基)-7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺.
1,3-丙二胺(890 mg,12 mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b] 吡嗪(600 mg,3 mmol)混合於甲醇(10 mL)中，室溫攪拌4小時，減壓除去溶劑，殘餘物以色層析純化得目標化合物。MS(m/z)：238(M+H)+。
(B)N-(3-胺基丙基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺.
目標化合物參照化合物145(E)的製備方法，以N-(3-胺基丙基)-7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺為原料製備得到。MS(m/z)：365(M+H)+。
以下化合物係根據化合物180的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物232和233 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物200藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物232和233(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IA 20 x 250 mm；流動相：乙腈/甲醇/二乙胺=9/1/0.01；流速=10 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物232,Rf=9.62 min)ee值為99%，MS(m/z)：441(M+H)+。第二洗提液(化合物233,Rf=13.60 min)ee值為95.5%，MS(m/z)：441(M+H)+。
化合物368和369 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-氟-4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-氟-4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物294藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物368和369(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：乙腈/甲醇/二乙胺=9/1/0.01；流速=1.0 mL/min；檢測器：UV 220 nm)。第一洗提液(化合物368,Rf=11.36 min)ee值為100%，MS(m/z)：459(M+H)+。第二洗提液(化合物369,Rf=14.72 min)ee值為100%，MS(m/z)：459(M+H)+。
化合物370和371 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-甲基-4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(3-甲基-4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物295藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物370和371(手性HPLC拆分條件：管柱：CHIRALCEL OJH 0.46 x 15 cm；流動相：乙醇/乙二胺=100/0.001；流速=1.0 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物370,Rf=6.20 min)ee值為100%，MS(m/z)：455(M+H)+。第二洗提液(化合物371,Rf=6.32 min)ee值為100%，MS(m/z)：455(M+H)+。
化合物372和373 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物293藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物372和373(手性HPLC分離條件：管 柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：甲醇/乙醇/乙二胺=50/50/0.1；流速=1.0 mL/min；檢測器：UV 220 nm)。第一洗提液(化合物372,Rf=10.89 min)ee值為100%，MS(m/z)：454(M+H)+。第二洗提液(化合物373,Rf=14.23 min)ee值為100%，MS(m/z)：454(M+H)+。
化合物374和375 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物292藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物374和375(手性HPLC拆分條件：管柱：CHIRALCEL OJH 0.46×15 cm；流動相：乙醇/乙二胺=100/0.001；流速=1 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物374,Rf=8.60 min)ee值為100%，MS(m/z)：442(M+H)+。第二洗提液(化合物375,Rf=12.10 min)ee值為97.37%，MS(m/z)：442(M+H)+。
化合物376和377 (S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物251藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物376和377(手性HPLC拆分條件：管柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：乙腈/乙醇/乙二胺=90/10/0.1；流速=10.0mL/min；檢測器：UV 254nm)。第一洗提液(化合物376,Rf=7.45 min)ee值為100%，MS(m/z)：423(M+H)+。第二洗提液(化合物377,Rf=14.97 min)ee值為96.07%，MS(m/z)：423(M+H)+。
化合物378和379 (S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物252藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物378和379(手性HPLC拆分條件：管柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：乙腈/乙醇/乙二胺=90/10/0.1；流速=10.0 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物378,Rf=9.17 min)ee值為100%， MS(m/z)：424(M+H)+。第二洗提液(化合物379,Rf=16.65 min)ee值為92.59%，MS(m/z)：424(M+H)+。
化合物380和381 (S)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物253藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物380和381(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：乙腈/乙醇/乙二胺=90/10/0.1；流速=10.0mL/min；檢測器：UV 254nm)。第一洗提液(化合物380,Rf=10.46 min)ee值為100%，MS(m/z)：436(M+H)+。第二洗提液(化合物381,Rf=20.42 min)ee值為94.93%，MS(m/z)：436(M+H)+。
化合物382和383 (S)-7-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-7-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物254藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物382和383(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 15 cm；流動相：乙腈/乙醇/乙二胺=90/10/0.1；流速=10.0mL/min；檢測器：UV 254nm)。第一洗提液(化合物382,Rf=7.14 min)ee值為98.75%，MS(m/z)：441(M+H)+。第二洗提液(化合物383,Rf=14.97 min)ee值為96.07%，MS(m/z)：441(M+H)+。
化合物384和385 (S)-1-(4-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮和(R)-1-(4-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基酮
消旋化合物305藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物384和385(手性HPLC分離條件：柱：CHIRALPAK IA 0.46 x 25 cm；流動相：CAN/DEA=100/0.1；流速=1.0 mL/min；檢測器：UV 365 nm)。第一洗提液(化 合物384,Rf=10.09 min)ee值為98%，MS(m/z)：482(M+H)+。第二洗提液(化合物385,Rf=13.39 min)ee值為98%，MS(m/z)：482(M+H)+。
化合物386和387 7-(3-氟-4-((S)-2-甲基嗎啉基)苯基)-N-((S)-嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和7-(3-氟-4-((R)-2-甲基嗎啉基)苯基)-N-((S)-嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物250藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的非對映異構體化合物386和387(手性HPLC拆分條件：管柱：CHIRALPAK AD-H 0.46 x 15 cm；流動相：乙醇/乙腈/乙二胺=95/5/0.1；流速=0.5 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物386,Rf=13.40 min)ee值為99.83%，MS(m/z)：439(M+H)+。第二洗提液(化合物387,Rf=16.30 min)ee值為98.9%，MS(m/z)：439(M+H)+。
化合物388和389 (S)-2-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺和(R)-2-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺
消旋化合物306藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物388和389(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IAs 0.46×15 cm；流動相：乙腈/乙二胺=100/0.1；流速=10 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物388,Rf=12.58 min)ee值為100%，MS(m/z)：443(M+H)+。第二洗提液(化合物389,Rf=23.88 min)ee值為93.9%，MS(m/z)：443(M+H)+。
化合物390和391 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物310藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物390和391(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IAs 0.46×15 cm；流動相：乙腈/乙二胺=100/0.1；流速=10 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物390,Rf=12.05 min)ee值為98.17%，MS(m/z)：434(M+H)+。第二洗提液(化合物391,Rf=13.11 min)ee值為97.51%，MS(m/z)：434(M+H)+。
化合物392和393 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物311藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物392和393(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IAs 0.46×15 cm；流動相：乙腈/乙二胺=100/0.1；流速=10 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物392,Rf=7.64 min)ee值為100%，MS(m/z)：374(M+H)+。第二洗提液(化合物393,Rf=13.11 min)ee值為97.47%，MS(m/z)：374(M+H)+。
化合物394和395 (S)-N-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺和(R)-N-(4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺
消旋化合物313藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物394和395(手性HPLC分離條件：管 柱：CHIRALPAK IAs 0.46×15 cm；流動相：乙腈/乙二胺=100/0.1；流速=10 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物394,Rf=8.03 min)ee值為100%，MS(m/z)：463(M+H)+。第二洗提液(化合物395,Rf=11.54 min)ee值為95.7%，MS(m/z)：463(M+H)+。
化合物396和397 N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-((S)-2-甲基嗎啉基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(4-((S)-2-甲基嗎啉基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物309藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的非對映異構體化合物396和397(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15 cm；流動相：甲醇/乙二胺=100/0.1；流速=1.0 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物396,Rf=11.37 min)ee值為99.44%，MS(m/z)：455(M+H)+。第二洗提液(化合物397,Rf=14.69 min)ee值為98.36%，MS(m/z)：455(M+H)+。
化合物398和399 (S)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺和(R)-N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑 -4-基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
消旋化合物314藉由手性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物398和399(手性HPLC分離條件：管柱：CHIRALPAK IAs 0.46 x 15 cm；流動相：CAN/乙醇/乙二胺=100/10/0.1；流速=10mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物398,Rf=7.42 min)ee值為100%，MS(m/z)：430(M+H)+。第二洗提液(化合物399,Rf=10.74 min)ee值為93.0%，MS(m/z)：430(M+H)+。
化合物400 (S)-7-(4-(4-(環丙磺醯基)哌嗪-1-基)苯基)-N-(嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)(R)-2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
將(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(3.96 g,10.43 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧硼雜環戊基-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(4.4 g,13.55 mmol)、四三苯基膦鈀(2.41 g,2.09 mmol)和碳酸銫(10.19 g,31.29 mmol)加入到150 mL1,4-二烷和3 mL水組成的溶劑中，氮氣保護下，110℃反應過夜，減壓蒸除溶劑，管柱層析(甲醇：水=1：20至5：1)純化得到4.747 g化合物。MS(m/z)=506(M+H)+.
(B)(R)-2-((7-(4-(4-(環丙磺醯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
0℃冷卻下，將(R)-2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(100 mg,0.20 mmol)、環丙磺醯氯(33 mg,0.24 mmol)和Et3N(41 mg,0.40 mmol)加入到5 mL二氯甲烷中，室溫反應1小時，減壓蒸除溶劑，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2至1：10)純化得到52 mg化合物。
(C)(S)-7-(4-(4-(環丙磺醯基)哌嗪-1-基)苯基)-N-(嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
將(R)-2-((7-(4-(4-(環丙磺醯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(52 mg,0.09 mmol)和2 mL氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0 N)加入到5 mL乙酸乙酯中，室溫反應1小時，減壓蒸除溶劑， 往殘留物中加入5 mL甲醇和0.5 mL銨水，室溫下攪拌10分鐘，減壓蒸除溶劑，管柱層析(甲醇：水=1：6至5：1)純化得到18 mg目標化合物。MS(m/z)=510(M+H)+.
以下化合物係根據化合物400的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物449 (R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)乙基酮
(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)乙基酮
將碳酸銫(98 mg,0.3 mmol)、四三苯基膦鈀(46.2 mg,0.04 mmol)和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪(72.5 mg,0.24 mmol)加入到(R)-1-(2-((7-氯代吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺基)甲基)嗎啉基)-2,2-二氟乙酮(72 mg,0.2 mmol)的1,4-二烷/水(5 mL/0.5 mL)混合溶液中。混合物氮氣保護下110℃下反應24小時，反應完成，反應液過濾濃縮，粗品管柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：498(M+H)+。
以下化合物係根據化合物449的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物466 (R)-1-(2-((7-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)-2,2-二氟乙基酮
(A)(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)乙基酮
將(R)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)-2,2-二氟乙基酮(70 mg,0.19 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(96 mg,0.29 mmol)、四三苯基膦鈀(45 mg,0.04 mmol)和碳酸銫(191 mg,0.59 mmol)加入到8 mL 1,4-二烷和0.1 mL水 混合溶劑中，氮氣保護下，110℃反應過夜，減壓蒸除溶劑，管柱層析(甲醇：水=1：10至8：1)純化得到100 mg目標化合物。
(B)(R)-1-(2-((7-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基酮并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)-2,2-二氟乙基酮
將(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)乙基酮(50mg,0.10 mmol)、乙醯氯(12 mg,0.16 mmol)和Et3N(31 mg,0.3 mmol)加入到5 mL二氯甲烷中，室溫反應1小時，減壓蒸除溶劑，管柱層析(甲醇：水=1：10至10：1)純化得到24 mg目標化合物。MS(m/z)=526(M+H)+。以下化合物係根據化合物466的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物472 (S)-2-(甲基(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)胺基)乙醇
(A)4-溴苯基胺甲酸第三丁酯
4-溴苯胺(4.0 g,23.25mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，加入4-二甲胺基吡啶(0.284 g)、三乙胺(6.5 mL)、Boc2O(8.0 mL)，室溫下攪拌過夜。二氯甲烷和水萃取，水洗，硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得白色固體5.5 g。
(B)4-溴-N-甲基苯胺
4-溴苯基胺甲酸第三丁酯(5.5 g,20.21 mmol)溶解於四氫呋喃，加入氫化鋁鋰(2.301 g,60.63 mmol)，60℃反應過夜。以乙酸乙酯接著以水淬滅，濃縮，加入二氯甲烷，1M氫氧化鈉洗滌，二氯甲烷洗滌，二氯甲烷萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮，快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯=40：3)，得到黃色油狀物2.1克。
(C)2-((4-溴苯基)(甲基)胺基)乙醇
4-溴-N-甲基苯胺(700 mg,3.76 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加入碳酸鉀(1.56 g,11.29 mmol)、2-溴乙醇(1.41 g,11.29 mmol)。100℃反應2天，乙酸乙酯和食鹽水萃取，鹽水洗淨，硫酸鈉乾燥，濃縮和以快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至3：1)得164 mg褐色的油狀物。
(D)2-(甲基(4-(三甲基錫)苯基)胺基)乙醇
(2-(4-溴苯基)(甲基)胺基)乙醇(164 mg,0.713 mmol)溶解於甲苯，加入四(三苯基膦)鈀(164 mg,0.143 mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二錫(377 mg,1.07 mmol)，100℃反應3.5小時，反應液直接在下一步中使用。
(E)(R)-2-((7-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并 [4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
2-(甲基(4-(三甲基錫)苯基)胺基)乙醇(223 mg,0.713 mmol)、(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(246 mg,0.648 mmol)、四(三苯基膦)鈀(150 mg,0.12 mmol)混合於甲苯中，100℃過夜反應。過濾，濃縮，快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：1)，得紅棕色油粗品，其不需進一步純化。
(F)(S)-2-(甲基(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)胺基)乙醇
(R)-2-((7-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯溶解於20mL乙酸乙酯，加入5M氯化氫的乙酸乙酯溶液(10 mL)，室溫下攪拌過夜。濃縮，氨水中和，濃縮。薄層色層法分離純化，得10 mg紅褐色固體。MS(m/z)：395(M+H)+。
以下化合物係根據化合物472的合成方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物475 (S)-1-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌啶-4-醇
(A)1-(4-硝基苯基)哌啶-4-醇
1-氟-4-硝基苯(3.0 g,21.26 mmol)、哌啶-4-醇(2.26 g,22.32 mmol)、碳酸鉀(4.4 g,31.89 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺，80℃反應2.5小時。乙酸乙酯和食鹽水萃取，食鹽水洗滌，水洗，硫酸鈉乾燥，濃縮，粗產物直接用於下一步無需進一步純化。
(B)1-(4-胺基苯基)哌啶-4-醇
1-(4-硝基苯基)哌啶-4-醇(4.725 g,21.26 mmol)、鐵粉(11.87 g,212.6 mmol)、氯化銨(11.41 g,212.6 mmol)，混合於乙醇(100 mL)和水(50 mL)，100℃反應過夜。然後加入鐵粉(5.9 g,106.3 mmol)，並在100℃繼續反應7小時。過濾和濃縮液體，以快速層析純化，獲得1.8 g黃色固體。
(C)1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
1-(4-胺基苯基)哌啶-4-醇(600 mg,3.12 mmol)溶解於氫溴酸(14 mL，48%)，冷卻至0℃，加入亞硝酸鈉(215 mg, 3.12 mmol)的水(2.3 mL)溶液。攪拌15分鐘，加入溴化亞銅(246 mg,1.71 mmol)的氫溴酸(4.4 mL,4.8%)溶液，100℃反應3小時。加入2M氫氧化鈉，乙酸乙酯提取，2M氫氧化鈉洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得520 mg淡棕色固體。
(D)1-(4-(三甲基錫)苯基)哌啶-4-醇
1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(300 mg,1.17 mmol)、四(三苯基膦)鈀(270 mg,0.23 mmol)、1,1,1,2,2,2六甲基二錫(499 mg,1.52 mmol)加入甲苯(20 mL)，100℃反應5小時。反應液直接用於下一步的反應
(E)(R)-2-((7-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
1-(4-(三甲基錫基)苯基)哌啶-4-醇(398mg,1.17mmol)、(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(297 mg,0.78 mmol)、四(三苯基膦)鈀(180 mg,0.15 mmol)加入到5 mL甲苯中，100℃反應過夜。過濾濃縮，以快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：2)得112 mg紅色固體。
(F)(S)-1-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)哌啶-4-醇
(R)-2-((7-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(112 mg,0.21 mmol)溶解於20 mL乙酸乙酯，加入5M的氯化氫乙酸乙酯溶液15 mL，室溫下攪拌過夜。濃縮，氨水中和，薄層 層析純化，得40 mg紅色固體。MS：(m/z)：421(M+H)+。
化合物476和477 (S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇和(S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙酸丙酯
(A)(R)-2-((7-(4-羥基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
將(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(380 mg,1 mmol)溶於1,4-二烷/水(20 mL/2 mL)中，加入碳酸銫(652 mg,2 mmol)、四三苯基膦鈀(231 mg,0.2 mmol)和4-羥基苯硼酸(207 mg,1.5 mmol)，混合物置於微波管中，氮氣置換後微波160℃下封閉反應1.5小時，待(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯反應完全，反應液過濾濃縮，粗品以薄層層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：438(M+H)+。
(B)(R)-2-((7-(4-(3-羥基丙基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
將(R)-2-((7-(4-羥基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(115 mg,0.26 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碳酸銫(128 mg,0.39 mmol)和3-溴丙醇(55 mg,0.39 mmol)。反應液加熱至80度反應半小時。以薄層層析和液相層析質譜檢測反應完全，反應液冷卻後倒入水中，乙酸乙酯萃取，以水和食鹽水洗滌後乾燥濃縮，粗品以薄層層析(CH2Cl2：MeOH=30：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：496(M+H)+。
(C)(S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇和(S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙酸丙酯
將(R)-2-((7-(4-(3-羥基丙基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(98 mg,0.20 mmol)溶於氯化氫乙酸乙酯溶液(5 N,5 mL)，20℃攪拌四小時。反應液濃縮後，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，食鹽水洗滌，濃縮後薄層層析(二氯甲烷：甲醇=5：1)分離得兩個黃色固體：產物Pro-1為(S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)丙烷-1-醇，MS(m/z)：396(M+H)+，產物Pro-2 is(S)-3-(4-(5-(嗎啉基-2-基甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙酸丙酯，MS(m/z)：438(M+H)+.。
化合物478 (S)-7-(4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)-N-(嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)(R)-2-((7-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
將(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(114 mg,0.3 mmol)溶於1,4-二烷/水(5 mL/1 mL)中，加入碳酸銫(195 mg,0.6 mmol)、四三苯基膦鈀(69 mg,0.06 mmol)和4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯硼酸(127 mg,0.6 mmol))。混合物置於微波管中，氮氣置換，微波160度下封閉反應1.5小時，待(R)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯反應完全，反應液過濾濃縮，粗品以薄層層析(乙酸乙酯：石油醚=1：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：512(M+H)+。
(B)(R)-2-((7-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
將(R)-2-((7-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(150 mg,0.29 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，零度下將間氯過氧苯甲酸(125 mg,0.73 mmol)分批加入，加完後室溫反應24小時。以薄層層析及液相層析質譜檢測反應完成後，反應液用飽 和硫代硫酸鈉溶液洗滌，再依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水及食鹽水洗滌，濃縮後薄層層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：544(M+H)+。
(C)(S)-7-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)-N-(嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
將(R)-2-((7-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(76 mg,0.14 mmol)溶於氯化氫乙酸乙酯溶液(5 N,5 mL)，20℃攪拌四小時。反應液濃縮後，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，食鹽水洗滌，濃縮後薄層層析(二氯甲烷：甲醇=5：1)分離得黃色固體.MS(m/z)：444(M+H)+。
化合物479 (R)-7-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-N-((4-(甲磺醯基)嗎啉基-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(R)-7-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-N-((4-(甲磺醯基)嗎啉基-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
將(R)-N-((4-(甲磺醯基)嗎啉基-2-基)甲基)-7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(39.5 mg,0.082 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，室溫下加入碳酸鉀(22.6 mg,0.164 mmol)和碘乙烷(25.5 mg,0.164 mmol)。反應液加 熱至100℃反應18小時。反應液冷卻後倒入50 mL乙酸乙酯，水洗(25 mL)，食鹽水(25 mL)洗滌後乾燥濃縮，粗品薄層層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離得黃色固體。MS(m/z)：511(M+H)+。以下化合物係根據化合物479的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物480 (R)-4-(4-(5-((4-(2,2-二氟乙醯基)嗎啉基-2-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-1,1-二乙基碘化哌啶
(R)-4-(4-(5-((4-(2,2-二氟乙醯基)嗎啉基-2-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-1,1-二乙基碘化哌啶
在封管中依次加入(R)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基)乙酮(85 mg,0.175 mmol)、碘乙烷(82 mg,0.52 mmol)、碳酸鉀(97 mg,0.70 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，加熱至100℃，攪拌4小時，反應液用二氯甲烷萃取，食鹽水洗滌，乾燥後用薄層層析(DCM/甲醇=10：1)純化得黃色固體目標物。MS(m/z)：539(M+H-I-)+。
化合物481 (R)-7-(4-嗎啉基苯基)-N-((4-(嘧啶-2-基)嗎啉基-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(R)-7-(4-嗎啉基苯基)-N-((4-(嘧啶-2-基)嗎啉基-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
在封管中依次加入(S)-N-(嗎啉基-2-基甲基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(100 mg,0.246 mmol)、2-溴嘧啶(59 mg,0.37 mmol)、碳酸銫(193 mg,0.592 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加熱至100℃，過夜。反應液用乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌後濃縮，快速管柱層析純化(DCM/甲醇)得淡黃色固體目標物。MS(m/z)：485(M+H)+。
化合物482 7-(4-嗎啉基苯基)-N-(1,1-二氧代-硫代嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
(A)2-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-1,1-二氧代-硫代嗎啉基-4-羧酸第三丁酯
2-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)硫代嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(178 mg,0.34 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，在0℃下加入間氯過氧苯甲酸(70%,251 mg,1.02 mmol)。反應液室溫下攪拌3小時，隨後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液攪拌30分鐘。分層，水層用乙酸乙酯提取兩次。乙酸乙酯層用碳酸鈉水溶液洗滌兩次。合併有機層乾燥(硫酸鈉)，真空下過濾，濃縮得52 mg目標物。MS(m/z)：555(M+H)+。
(B)7-(4-嗎啉基苯基)-N-(1,1-二氧代-硫代嗎啉基-2-基甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
2-((7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-1,1-二氧代-硫代嗎啉基-4-羧酸第三丁酯(52 mg,0.094 mmol)溶解在氯化氫的乙酸乙酯溶液(3 mL)，混合物在室溫下攪拌2小時至薄層層析顯示反應完成。濃縮，殘留物以氫氧化銨(25%,1 mL)中和，以C18管柱純化得黃色固體33 mg。MS(m/z)：455(M+H)+。
以下化合物係根據化合物482的製備方法，以相應的 中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物485 2-((4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(甲基)胺基)乙醇
(A)3-((7-(4-((2-乙氧基-2-酮基乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二 氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(173 mg,0.42 mmol)、2-(甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)乙酸乙酯(200 mg,0.63 mmol)、四三苯基膦鈀(97 mg,0.08 mmol)和碳酸銫(274 mg,0.84 mmol)加入到4 mL1,4-二烷和0.5 mL水的混合溶液中，160℃反應1小時，減壓蒸除溶劑，色層析(甲醇：水=1：8至5：1)純化得到373 mg目標物。
(B)4,4-二氟-3-((7-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
0℃冷卻下，將3-((7-(4-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(120 mg,0.21 mmol)和氫化鋁鋰(10 mg,0.25 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，氮氣保護下，0℃反應1小時。減壓蒸除溶劑，色層析(甲醇：水=1：8至5：1)純化得到25 mg目標物。
(C)2-((4-(5-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基胺基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(甲基)胺基)乙醇
將4,4-二氟-3-((7-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(25 mg,0.05 mmol)和2 mL氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0 N)加入到4 mL乙酸乙酯中，室溫反應1.5小時，減壓蒸除溶劑，往殘留物中加入5 mL甲醇和0.5 mL氨水，減壓蒸除溶劑，色層析(甲醇：水=1：10至5：1)純化得到14 mg目標物。MS(m/z)=429(M+H)+.。
化合物486 (S)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-((4-(甲基磺醯基)嗎啉基-2-基)甲基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺
將(S)-N-((4-(甲磺醯基)嗎啉基)甲基)-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-胺(60 mg,0.12 mmol)、甲醛(48 mg,0.48 mmol)和NaBH(AcO)3加入到5 mL二氯甲烷中，室溫反應2小時，減壓蒸除溶劑，色層析(甲醇：水=1：10至10：1)純化得到46 mg目標物。MS(m/z)=498(M+H)+.。以下化合物係根據化合物486的製備方法，以相應的中間體和試劑，在該領域的技術人員將確認的適當的條件下製備得到。
化合物496 (R)-2-((7-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺甲基)嗎啉基-4-醇
過氧苯甲酸酐(430 mg,1.78 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺，冷卻至-5℃後加入磷酸氫二鉀(360 mg,2.07 mmol)，繼續加入化合物419(833 mg,1.73 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，反應液室溫攪拌過夜。傾入冰水混合物中，過濾，濾餅以水、石油醚依次洗滌，乾燥得到黃色固體。粗產物溶於甲醇/四氫呋喃的混合液，冷卻至-5℃，滴加氫氧化鋰(15 mL)，反應1小時，加入100 mL水，以N,N-二甲基甲醯胺(50 mL×4)萃取，食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物，管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1至50：1)純化後再以5 mL乙酸乙酯和1 mL甲醇洗滌，得到黃色固體(145 mg)。MS(m/z)=499(M+H)+.
化合物507和508 (S)-6-((7-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-3-酮和(R)-6-((7-(4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基胺基)甲基)嗎啉基-3-酮
消旋化合物501藉由旋光性高效液相色譜分離得到光學純的對映體化合物507和508(HPLC條件：管柱： CHIRALPAK IA 0.20 x 25 cm；流動相：乙腈/乙醇=90/10；流速=10.0 mL/min；檢測器：UV 254 nm)。第一洗提液(化合物507,Rf=9.759min)ee值為100%，MS(m/z)：497(M+H)+。第二洗提液(化合物508,Rf=10.916 min)ee值為100%，MS(m/z)：497(M+H)+。
實施例2 酶活性檢測
Syk的酶活性檢測使用的是Invitrogen公司的貨號為PV3191的Tyr-2 Peptide試劑盒，在384孔板上操作。總的反應體系是40μL，在384孔板(Corning，貨號3575)內每孔依次加入0.8μL的溶於100% DMSO中的待測化合物，加入10μL激酶/肽底物混合物或磷酸化的肽溶液(Invitrogen，貨號PV3192，用1.33x的激酶緩衝液來稀釋)，5μL 100μM ATP溶液或1.33x的激酶緩衝液(Invitrogen，貨號PV3189,5x溶液，用蒸餾水稀釋)，4.2μL蒸餾水。混勻加入試劑，室溫培育1小時，每孔加入10μL反應溶液(將反應試劑A(貨號PV3297)以1：32稀釋於反應緩衝液中(貨號PV3127))，混勻，室溫培育1小時。加入10μL的終止液(Invitrogen，貨號PV3094)終止反應。用Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter(PerkinElmerTM)儀器在445 nm和520 nm處檢測螢光訊號。所有的待測化合物均有8個濃度(從1μM到0.0003μM，3倍梯度稀釋)。
下面列出的是一些化合物的IC50值IC50：酶活性 IC50值在0.001到0.1μM之間的化合物包括1,3,9,10,12,19,21,22,26,30,32,33,34,35,40,41,42,44,46,47,48,52,53,54,55,59,60,61,63,64,67,70,71,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86,87,90,93,94,96,99,102,103,104,105,107,109,110,111,112,114,116,117,119,120,121,122,123,127,128,129,130,134,136,137,139,140,141,142,143,146,156,157,158,173,179,185,186,200,205,208,213,215,216,217,218,219,221,225,226,228,229,230,231,232,233,235,236,237,238,239,240,241,251,253,254,264,265,266,267,269,270,272,273,274,275,276,278,279,280,281,285,286,287,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,300,301,302,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,332,333,340,346,347,362,368,370,371,372,374,376,377,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,392,394,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,455,456,458,459,460,462,463,464,465,466,467,468,469,470,473,474,475,476,479,480,485,486,487,488,489,490,493,494,497,498,499,500,501,502,503,504,505,506,510,511,512 IC50值在0.1到1μM之間的化合物包括4,6,7,8,11,13,14,15,17,18,20,23,24,25,27,28,31,37,39,43,45,49,57,65,66,68,69,72,75,76,84,88,89,91,92,95,97,98,100,101,106,108,115,124,135,138,144,145,147,148,149,150,151,154,155,159,161,162,163,164,165,166,167,168,172,174,175,176,177,180,188,191,194,195,196,198,201,202,203,204,206,207,209,210,211,212,214,220,222,223,224,227,234,242,244,245,246,247,248,249,250,252,255,256,257,258,259,260,261,262,263,268,271,277,283,284,288,299,303,304,325,326,327,328,337,339,341,342,343,344,348,349,350,353,354,355,356,356,357,358,360,361,363,364,369,373,375,378,379,391,393,395,452,453,454,457,461,471,472,477,478,482,483,484,491,492,495,496,509.
實施例3 細胞活性檢測
免疫球蛋白E誘導的Beta己糖苷酶釋放試驗：RBL-2H3細胞(SIBS)以每孔4X104種在96孔板上，培養基為含有15%的FBS，2 nm的穀胺醯胺的MEM培養基，37℃培育4小時，用0.5μg/mL的SPE-7細胞，37℃培育過夜，細胞用Tyrode緩衝液洗三遍，加入待測化合物37℃培育20分鐘，每孔加入10μL刺激劑DNP-BSA溶液(終濃度150 ng/ml)37℃培育45分鐘，取45μL上清液與100μL的1 mM的4-Nitrophenyl N-acetyl-α-D-gl μ cosaminide(Sigma， 貨號N9376，用pH值4.5的0.05 M的檸檬酸鹽緩衝液稀釋)37℃培育90分鐘。用185μL的pH值為10的0.05 M碳酸鈉緩衝液來終止反應。用Multiskan(MK 3)儀器在405 nm處讀值。 IC50值在0.001到0.1μM之間的化合物包括1,3,12,19,21,22,30,32,35,44,70,77,82,93,96,99,102,104,105,107,109,110,111,114,115,116,117,123,129,130,134,136,137,139,140,141,142,143,146,155,156,157,159,163,165,173,177,188,196,200,205,208,213,215,216,217,218,219,221,226,229,230,231,232,233,235,236,237,239,240,247,250,251,254,255,264,265,266,267,269,272,273,274,275,276,278,279,285,286,287,289,290,291,292,294,295,296,297,298,300,301,302,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,323,324,332,333,340,346,347,362,368,370,371,374,376,377,380,382,383,384,385,387,388,389,390,392,393,394,395,396,397,398,399,400,402,405,407,411,413,414,415,416,418,419,421,423,424,425,426,427,428,429,430,432,433,435,437,438,439,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,455,456,460,465,466,467,469,470,473,474,476,477,479,485,486,488,489,490,497,498,499,501,504,505,511 IC50值在0.1到1μM之間的化合物包括4,9,10,13,15,17, 18,23,24,25,26,28,33,37,39,40,41,42,45,46,47,52,54,55,60,63,67,68,69,71,73,74,75,76,78,79,80,81,83,84,85,86,87,88,89,91,92,94,95,97,98,100,103,106,108,112,119,120,121,122,124,127,128,135,138,144,147,148,149,150,151,158,160,161,162,164,166,167,168,170,171,172,174,175,176,179,180,181,184,185,186,187,194,197,199,220,222,223,225,228,234,238,241,253,259,260,261,270,280,281,293,303,322,372,373,381,386,401,403,404,406,408,409,410,412,417,420,434,440,441,458,462,463,464,468,475,487,493,494,500,502,503,506,510,512
免疫球蛋白E誘導的LAT磷酸化試驗：骨髓肥大細胞來自6-8周齡的雌性BALB/C小鼠的股骨骨髓，用含有10%FBS，2 nM的穀胺醯胺，10 ng/ml的IL-3的RPMI 1640培養基培養，定期換液，共培養4到6周肥大細胞分化成熟可用。已成熟的骨髓肥大細胞用含有10%FBS，2 nM的穀胺醯胺不含IL-3的RPMI 1640培養基饑餓過夜，細胞用1μg/mL的SPE-7致敏4小時(致敏細胞密度1X107/mL)。細胞用Tyrode緩衝液洗三遍，以每孔3x105的細胞密度種在96孔板中。加入待測化合物37℃培育20分鐘，每孔加入10μL刺激劑DNP-BSA溶液(終濃度100 ng/ml)37℃孵育5分鐘，離心96孔板，棄上清，每孔加入80μL的細胞裂解液，凍於-80℃，過夜。同時用100μL 1 μg/mL的LAT多克隆抗體(abcam,PBS稀釋)包被用於ELISA實驗的 96孔板，室溫孵育過夜。洗液洗三遍，用200μL含有1%BSA的PBS室溫封閉2小時。洗液洗後，每孔加入50μL的樣品細胞裂解液和50μL的樣品稀釋液，室溫培育2小時。清洗後，加入100μL anti-phosphotyrosine-HRP的檢測抗體(R&D，用含有0.1% BSA的PBS稀釋2000倍)，室溫培育1小時。清洗後，每孔加入100μL的TMB，避光培育20分鐘，加入100μL的終止液終止反應。用Multiskan(MK 3)儀器在450 nm和570 nm處讀值。 IC50值在0.1到1μM之間的化合物包括1,3,10,12,32,35,44,70,71,77,81,82,93,94,96,99,104,105,107,116,117,134,137,140,156,159,160,161,163,181,184,185,188

Claims (30)

  1. 一種式(I)的至少一種化合物： 及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種其藥學上可接受的鹽，其中：R1獨立地選取自氫、鹵素、氰基、羥基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基、視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基；R2選自-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基，或者選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、且均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的烯基和視需要經取代的炔基；R3和R4分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基、且除氫外、這些取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可視需要的含有額外選自N、O、S的1至3個雜原子的4至12員單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；m為0、1或2； n為1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、且除氫外、這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R1獨立地選取自氫、鹵素、羥基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基和視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R1獨立地選取自氫、鹵素、氰基、羥基或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，以上每個基團均可被視需要經取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R1獨立地選取自氫、羥基和烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中，m是1。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R2係C5-10芳基、3至8員雜環基或5至10員雜環芳基，且以上基團均可任意被一個或多個下列基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、 -NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、且除氫外、這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任何一項所述的至少一種 化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R2獨立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、 -NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基；或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R2獨立選自： 上述取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5 和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R2是，上述取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基， 且上述取代基均可被視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R2是，上述取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳 基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C3-8環烷基、C5-10芳基、5至10員雜芳基和3至8員雜環基，且除氫外，這些取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、 -OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基、視需要經取代的C2-C6炔基，或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至12員的單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的C5-C10雜芳基、視需要經取代的5至10員芳基、視需要經取代的C2-C6烯基、視需要經取代的C2-C6炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任何的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4分別獨立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基除氫外，均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、 -NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代，或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至12員的單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、視需要經取代的環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、視需要經取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、視需要經取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、視需要經取代的苯基、萘基、視需要經取代的C2-C6烯基、視需要經取代的C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至 少一種藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4分別獨立的選自氫，烷基，環烷基，和雜環基，且上述取代基除氫外均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烷烯基、視需要經取代的烷炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R4為氫，R3為低級烷基，且所述的低級烷基可視需要的被以下一個或多個基團取代：烷基、環烷基、雜環基和雜芳基，且這些基團又可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基， 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  15. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可任意含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至7員單環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，且除氫外，這 些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  16. 如申請專利範圍第1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可視需要含有額外1至3個選自N、O和S雜原子的7至14員稠合雙環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、 視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基。
  17. 如申請專利範圍第求1至10項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4與它們相 連接的氮原子一起，形成可視需要含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的7至14員的螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素※需要取代的磺醯胺基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構 體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R1獨立地選取自氫、鹵素、羥基、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C6環烷基、視需要經取代的胺基和視需要經取代的C1-C6烷氧基；R2係C5-C10芳基、3至8員雜環基或5至10員雜環芳基，且以上基團均可視需要的被一個或多個下列基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基；R3和R4分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C5-C10芳基、5至10員雜芳基和3至8員雜環基，且除氫外，這些取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經 取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基，或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可視需要含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至12員單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、視需要經取代的C1-C6烷基、視需要經取代的C3-C8環烷基、視需要經取代的3至8員雜環基、視需要經取代的5至10員雜芳基、視需要經取代的C5-C10芳基、視需要經取代的C2-C6烯基和視需要經取代的C2-C6炔基；m為0、1或2；n為1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，且除氫外，這些取代基可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基、視需要經取代的磺醯胺基，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5 和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級烷氧基、視需要經取代的低級烷基磺醯基、視需要經取代的低級烷基醯基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的醯胺基，視需要經取代的磺醯胺基。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，R1獨立地選取自氫、鹵素、氰基、羥基，或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-異丙胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，以上每個基團均可被視需要經取代；R2獨立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、 -NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基，且上述取代基均可被視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基；R3和R4分別獨立的選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡 咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基除氫外，均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代，或者R3和R4與它們相連接的氮原子一起，形成可視需要含有額外1至3個選自N、O、S雜原子的4至12員單環、稠合雙環或螺環，並可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、視需要 經取代的環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、視需要經取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、視需要經取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、視需要經取代的苯基、萘基、視需要經取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基，且上述取代基均可被視需要經取代；m為0、1或2；n為1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分別獨立選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基，上述取代基除氫外，均可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基或選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、甲磺醯基、乙磺醯基、 正丙磺醯基、異丙磺醯基、乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、胺基、醯胺基、磺醯胺基，這些取代基均可視需要被取代，或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可視需要的被以下一個或多個基團取代：鹵素、羥基、氰基或選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基、胺基、醯胺基、磺醯胺基，這些取代基均可視需要被取代。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，其中，該視需要經取代的低級烷基選自CF3、CF2H、胺烷基、羥烷基、烷氧烷基和鹵烷基。
  21. 一種化合物，其係選自化合物1至516中的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽。
  22. 一種組成物，包括申請專利範圍第1至21項中任何一項所述的至少一種化合物，及/或其消旋體混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，或其至少一種藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
  23. 一種用於治療SYK激酶介導的疾病的醫藥組成物，包括有效治療量的申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物和一種藥學上可接受的賦形劑。
  24. 一種用於治療SYK激酶介導疾病的藥物，其中包括有效治療量如申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物。
  25. 一種申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物的用途，其係用於製備治療SYK介導的疾病的藥物。
  26. 一種抑制SYK激酶的方法，包括給予治療系統或物件所需的有效治療量的如申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物。
  27. 一種治療SYK介導的疾病的方法，包括給予治療物件所需的有效治療量的如申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該疾病為炎性疾病，過敏疾病，細胞增生疾病，自身免疫疾病， 或血細胞減少症。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中，該疾病係過敏性氣喘、過敏性鼻炎、風濕性關節炎、多發性硬化症、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病、骨髓細胞形成異常、貧血、白細胞減少症、嗜中性白細胞減少症、血小板減少症、粒細胞減少症、全血細胞減少症或特發性血小板減少性紫癜。
  30. 一種用於藥物治療方法的化合物，其中該藥物治療方法用於治療SYK激酶介導的疾病，其中，該疾病選自過敏性氣喘、過敏性鼻炎、風濕性關節炎、多發性硬化症、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病、骨髓細胞形成異常、貧血、白細胞減少症、嗜中性白細胞減少症、血小板減少症、粒細胞減少症、全血細胞減少症或特發性血小板減少性紫癜，以及其中該化合物為申請專利範圍第1項中所述式(I)所示化合物。
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