CN109422741A - 化合物的盐及其晶型 - Google Patents
化合物的盐及其晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109422741A CN109422741A CN201710723169.3A CN201710723169A CN109422741A CN 109422741 A CN109422741 A CN 109422741A CN 201710723169 A CN201710723169 A CN 201710723169A CN 109422741 A CN109422741 A CN 109422741A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- salt
- formula
- pyrido
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 400
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 title claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 4- (1- (methyl sulphonyl)-piperidin-4-yl) phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 98
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical class C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 75
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 35
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical group OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 28
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- CPZHMYZYCYZQEY-BDQAORGHSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=2C(=NC=CN2)C(=N1)NC[C@@H]1CNCCO1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=2C(=NC=CN2)C(=N1)NC[C@@H]1CNCCO1 CPZHMYZYCYZQEY-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- QBCIPPQWMOBZQB-BDQAORGHSA-N C(C)(=O)O.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=2C(=NC=CN2)C(=N1)NC[C@@H]1CNCCO1 Chemical compound C(C)(=O)O.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=2C(=NC=CN2)C(=N1)NC[C@@H]1CNCCO1 QBCIPPQWMOBZQB-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N (4r)-4-[3-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229950001655 acalisib Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- YDABARPWSZPQDA-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylpentylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)C1=CC=CC=C1 YDABARPWSZPQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于药学领域,提供了化合物(S)‑7‑(4‑(1‑(甲基磺酰基)‑哌啶‑4‑基)苯基)‑N‑(吗啉‑2‑基甲基)吡啶并[3,4‑b]吡嗪‑5‑胺的药学上可接受的盐及其晶型、溶剂合物及晶型、其药物组合物,及其制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐及其晶型、溶剂合物及晶型,及其药物组合物,及其制备方法和应用。
背景技术
脾酪氨酸激酶(Syk)是一种非受体型酪氨酸激酶,在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用,这些细胞包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。
Syk对于B细胞受体信号介导的B细胞活化是必要的。Syk与磷酸化的B细胞受体结合后被激活,继而启动B细胞受体信号通路,从而介导多种生物学效应,反过来这一信号通路又依赖于B细胞的发育阶段。必须严格调控B细胞受体信号的强度和持续时间。异常的B细胞受体信号通路会导致B细胞的活化失调或形成病理性的自身抗体,导致多发性自身免疫性或炎症性疾病。缺陷Syk的小鼠B细胞的成熟障碍,免疫球蛋白的产生减少,不依赖于T细胞的免疫反应减弱,B细胞受体激活所引起的钙离子信号明显减弱。
大量证据表明B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中发挥着重要作用。自身抗体和它们所产生的免疫复合物参与自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。对这些抗体的病理性反应依赖于Fc受体的通过激活Syk介导的信号通路。由于Syk在B细胞活化中的作用及在Fc信号通路中的作用,因此可以通过抑制Syk来抑制B细胞介导的病理活性,包括自身抗体的产生。因此,可以通过抑制细胞内Syk酶的活性来抑制自身抗体的产生,从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
综上所述,抑制Syk的活性可以用来治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病如:系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,舍格林氏综合症,IgA肾病,自身免疫性溶血性贫血,多发性硬化症,特发性血小板减少性紫癜,重症肌无力,过敏性鼻炎,慢性阻塞性肺疾病,成人呼吸窘迫综合症,及哮喘。而且,据报道Syk介导B细胞受体介导的配体非依赖性的信号通路,也是已知的B细胞生存的重要信号通路。因此,抑制Syk的活性可以用来治疗癌症、优选血液系统恶性肿瘤如:淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
本发明相关化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺具有有效抑制Syk激酶活性的作用。因此,可用于对抑制Syk激酶活性有响应的疾病的治疗,例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治疗。
化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在,也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前,很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象;(2)如何制得这些未知的多晶型;(3)这些多晶型的性质会是怎样的,例如稳定性。参见J.Bernstein"Polymorphism inMolecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
通过成盐不会改变化合物本身的生物活性,但是可以改变化合物的理化性质,例如溶解性、稳定性、结晶性、多晶型等,但具体哪些性质会改变以及改变的程度是无法预知的。对于某一化合物或其与酸/碱形成的盐是否能得到晶体还是无定型、形成何种晶体、某种晶体如何形成、形成的晶体是否具有某特定性质也是无法预期的。
由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质,因此,化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较,而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地,在药物化合物,例如化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的开发中,药物化合物的盐、新晶型和无定型形态也很重要。
专利申请WO2012167733A1揭示了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺及其制备方法。
发明内容
概述
经过大量探索研究,我们发现化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺可以被制备成各种药学上可接受的盐,其化学结构见式A。研究结果表明式A盐相对于其游离碱的溶解度明显增加,有利于改善化合物的药代动力学特征,提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式A盐可以存在不同结晶型(即多晶型),并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式A盐的多晶型进行了大量研究,确定并制备得到了符合药用需求的结晶型。基于这些研究,本发明提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐的多种晶型、其溶剂合物及其晶型,它们分别指定为晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III。
其中,n为0.5或1;
M为药学上可接受的酸分子。
一方面,本发明提供了式A盐或其溶剂合物的多晶型,其具有结晶性好、溶解度高和稳定性好的特性。
首先,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐。
其次,本发明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐,即式A盐。
再其次,本发明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐,其分别为醋酸盐、对甲苯磺酸盐和苹果酸盐。
再其次,本发明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐,其分别为一醋酸盐、一对甲苯磺酸盐、一苹果酸盐和半苹果酸盐。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一醋酸盐的A-I型晶体,即式A盐(其中,n为1,M为醋酸)的晶型A-I。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一对甲苯磺酸盐的B-I型晶体,即式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的晶型B-I。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一对甲苯磺酸盐的B-II型晶体,即式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的晶型B-II。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的溶剂合物,其为式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的水合物。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的水合物,其为式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的半水合物。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的水合物,其为式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的半水合物,其为晶型B-III。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一苹果酸盐的C-I型晶体,即式A盐(其中,n为1,M为苹果酸)的晶型C-I。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的溶剂合物,其为式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的水合物。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物,其分别为式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的含0.75分子水的水合物和一水合物。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物,其为式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的含0.75分子水的水合物,其为晶型C-II。
再其次,本发明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物,其为式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的一水合物,其为晶型C-III。
另一方面,本发明提供了式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的制备方法,这些制备方法是可重复的,并且易于操作。
又一方面,本发明提供了药物组合物,所述的药物组合物含有有效量的式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)中的一种或多种,以及余量的至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种治疗对抑制Syk激酶活性有响应的疾病的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种或多种本发明的式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型,例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III。
本发明还提供了式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对抑制Syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤),如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、IgA肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。
附图说明
图1表示式A盐的晶型A-I的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图2表示式A盐的晶型A-I的差示扫描量热图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流。
图3表示式A盐的晶型A-I的热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是重量百分数。
图4表示式A盐的晶型B-I的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图5表示式A盐的晶型B-I的差示扫描量热图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流。
图6表示式A盐的晶型B-I的热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是重量百分数。
图7表示式A盐的晶型B-II的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图8表示式A盐的晶型B-II的差示扫描量热图和热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流和重量百分数。
图9表示式A盐的半水合物的晶型B-III的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图10表示式A盐的半水合物的晶型B-III的差示扫描量热图和热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流和重量百分数。
图11表示式A盐的晶型C-I的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图12表示式A盐的晶型C-I的差示扫描量热图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流。
图13表示式A盐的晶型C-I的热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是重量百分数。
图14表示式A盐的水合物的晶型C-II的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图15表示式A盐的水合物的晶型C-II的差示扫描量热图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流。
图16表示式A盐的水合物的晶型C-II的热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是重量百分数。
图17表示式A盐的一水合物的晶型C-III的粉末X-射线衍射图,横轴(X-轴)是衍射角度2θ,纵轴(Y-轴)是衍射强度。
图18表示式A盐的一水合物的晶型C-III的差示扫描量热图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是热流。
图19表示式A盐的一水合物的晶型C-III的热重分析图,横轴(X-轴)是温度,纵轴(Y-轴)是重量百分数。
定义
除非另有说明,否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是,本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式,除非上下文清楚显示并非如此。
本文所使用的“本发明的晶型”指式A盐或其溶剂合物的晶体形式晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III,或是其中几种形式的混合物。“晶型”、“晶体形式”和“多晶型”在此可互换使用。
本文所使用的“式A盐”是指具有如下式A化学结构的盐(也可称为盐A):
其中,n为0.5或1;
M为药学上可接受的酸分子。
本文所使用的“C1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支链烷基醇。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇等。
本文所使用的“少于三个碳原子的卤代烷烃”是指具有1或2个碳原子的完全饱和的烃,其被一个或多个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代。其实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本文所使用的“约”是指偏离具体给定的数值至多±10%。
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量计占晶型总重量的小于50%、优选小于40%,优选小于30%,优选小于20%,优选小于10%,优选小于5%,优选小于1%。
本文所使用的“溶液”指某种用途的一种或多种溶质在一种或多种溶剂中的混合物。溶液意指包括均相混合物,和多相混合物,如打浆液或其他含有不溶物的混悬混合物。
本文所使用的“有机溶剂”泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。
本文所使用的“溶解溶剂”指在适当条件下,如适当的量,适当的温度,如室温或升温等,任何可以部分或全部溶解溶质的恰当有机溶剂。
本文所使用的“反溶解溶剂”指任何恰当的有机溶剂,物质在其中的溶解度小于在溶解溶剂中的溶解度。
本文所使用的“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硫酸、亚硫酸、硝酸等形成的盐,和与有机酸形成的盐,如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基-2-苯丙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、β-羟丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和烷基羧酸盐如醋酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等的盐。
式A盐以及式A盐的晶型、溶剂合物及其晶型的“有效量”,指施用于个体的能有效地减轻或改善对抑制Syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)的量,施用对象可以是人,也可以是动物等受治疗者,其中对抑制Syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)可以是,但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、IgA肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤等。“有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等多种因素而变化。
本文所使用的“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员,包括但不限于人;非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类;农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪;家养动物如兔、犬和猫;实验室动物,包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚鼠;等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
发明详述
本发明提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐及其晶型、其溶剂合物及晶型。
本发明提供的晶型具有结晶性好、溶解度高和稳定性好的特性。本发明的晶型重现性好,可以实现重复性放大生产;而且其在普通制剂中稳定,因而方便制剂生产和治疗疾病时使用。另外,本发明的晶型纯度高;溶剂残留少,符合原料药质量要求,例如ICH Q3A的要求。
本领域技术人员可以基于药典中公开的测试方法、其变通方法或本领域的常规方法对本发明晶型的以上优势进行验证。
如本文所述,本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如,本发明的晶型可以通过一种或多种方法,如粉末X-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。并且如果其中一种方法的鉴别分析结果与本发明的晶型一致,并不表示其他任何一种方法的鉴定结果是与本发明的晶型一致。
如本文所述,新晶型可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而,本领域技术人员知道,粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同,如不同的衍射测试条件和/或者优先取向等。同时由于不同仪器的精确度不同,测得的2θ值会有约±0.2 2θ的误差。然而,已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质,例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度,因此所显示的峰强度偏差在约±20%或更大范围是可能出现的。但是,尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别晶型A-I和本发明其他各种晶型的信息。
晶型A-I
本发明提供了式A盐(其中,n为1,M为醋酸)的晶型A-I。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、24.6度和29.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,晶型A-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、22.7度、24.6度、25.4度和29.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度和29.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度、26.8度、27.2度、27.5度、29.2度、30.6度和31.8度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I具有如图1所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的晶型A-I的信息。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I具有如图2所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的晶型A-I的吸热峰在约162.8-179.6℃和217.0‐219.4℃。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I具有如图3所示的热重分析曲线,其显示在100-170℃之间有约10.96%的失重,为受热失去醋酸过程,该晶型A-I是无水物或纯晶。
在一些实施方案中,式A盐的晶型A-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的晶型A-I重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的晶型A-I重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的晶型A-I重量含量至少达到50%。
晶型A-I的制备方法
方法A
本文涉及式A盐的晶型A-I的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸反应形成盐,使所形成的盐在至少一种溶解溶剂中或在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型A-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述醋酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.5:1。在一些实施方案中,摩尔比为约2:1。在一些实施方案中,摩尔比为约3:1。在一些实施方案中,摩尔比为约10:1。在一些实施方案中,摩尔比为约25:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的溶解溶剂或混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比),例如13毫升/克,18毫升/克,23毫升/克,24毫升/克,25毫升/克,31毫升/克,35毫升/克,90毫升/克,100毫升/克。
在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氧六环、少于三个碳原子的卤代烷烃、丙酮、丁酮和乙腈。在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、丙酮和乙腈。在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自乙醇、异丙醇和二氧六环。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数小于约95%。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、二氧六环和乙腈。在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、乙醇和二氧六环。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中,水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约15:1到3:1,例如乙醇/水(体积比为约11.6:1),丙酮/水(体积比为约11:1),二氧六环/水(体积比为约8:1)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约40-50摄氏度、约60-70摄氏度和约80-85摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温或更低的温度,例如约20-25摄氏度、约5-10摄氏度和约0-5摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少1小时,至少2小时,至少12小时,至少17小时,至少24小时,至少72小时,至少120小时。
在一些实施方案中,所述步骤(3)中,干燥温度和干燥时间要适当,以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中,干燥温度为55摄氏度。在一些实施方案中,干燥温度为60摄氏度。
方法B
本文涉及式A盐的晶型A-I的另一种制备方法,包括:
(1)将化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸加入适量的至少一种溶解溶剂或由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中,使其反应形成盐,得到第1溶液;
(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂,得到第2溶液;
(3)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型A-I固体;
(4)任选地,干燥步骤(3)所得固体。
在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自C1-6烷基醇(例如乙醇、异丙醇)和二氯甲烷。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、二氧六环、丙酮和乙腈。在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自乙醇,乙醇占混合溶剂的体积百分比不少于约50%,例如86.4%,95%。
在一些实施方案中,所述反溶解溶剂选自丙酮、异丙醚和甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中,所述溶解溶剂或混合溶剂和反溶解溶剂的体积比是从约1:2到约30:1,例如1:2.3,3.2:1,4:1,27.5:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,进行搅拌并且同时可以进行加热,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约40-50摄氏度、约60-64摄氏度和约80摄氏度。
晶型B-I
本发明提供了式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的晶型B-I。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度和19.8度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,晶型B-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、22.5度和23.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、20.7度、21.4度、22.5度、23.2度、25.0度、26.1度、27.0度和29.0度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I具有如图4所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的晶型B-I的信息。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I具有如图5所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的晶型B-I的吸热峰在约205.7-209.6℃。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I具有如图6所示的热重分析曲线,其显示该晶型B-I是无水物或纯晶。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的晶型B-I重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的晶型B-I重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的晶型B-I重量含量至少达到50%。
晶型B-I的制备方法
方法A
本文涉及式A盐的晶型B-I的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述对甲苯磺酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.1:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比),例如25毫升/克,32毫升/克,33.5毫升/克,37毫升/克,42毫升/克,52毫升/克。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数小于约96%。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自C1-6烷基醇(例如乙醇、异丙醇)和丙酮。在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自乙醇和异丙醇。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中,水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约22:1到4:1,例如乙醇/水(体积比为约4.3:1、约7.7:1或约13:1),异丙醇/水(体积比为约4.3:1或约17.4:1),丙酮/水(体积比为约22:1)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约50-60摄氏度和约80-90摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温或更低的温度,例如约15-20摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少3小时,至少16小时,至少72小时。
在一些实施方案中,所述步骤(3)中,干燥温度和干燥时间要适当,以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中,干燥温度为室温。在一些实施方案中,干燥温度为60摄氏度。
方法B
本文涉及式A盐的晶型B-I的另一种制备方法,包括:
将式A盐的晶型B-II于约95%乙醇中在约10-30℃的温度、例如于室温搅拌,得到晶型B-I。
在一些实施方案中,所述搅拌的时间为4天。
晶型B-II
本发明提供了式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的晶型B-II。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.8度、15.8度、17.1度、19.1度和22.4度,测得的2θ值有约±0.22θ的误差。
在一些实施方案中,晶型B-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.8度、17.1度、19.1度、20.2度、20.8度、22.4度和26.0度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.3度、15.8度、17.1度、17.9度、19.1度、19.7度、20.2度、20.8度、22.4度、23.4度、26.0度和27.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II具有如图7所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的晶型B-II的信息。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II具有如图8所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的晶型B-II的吸热峰在约203.0-211.4℃。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II具有如图8所示的热重分析曲线,其显示该晶型B-II是无水物或纯晶。
在一些实施方案中,式A盐的晶型B-II基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的晶型B-II重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的晶型B-II重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的晶型B-II重量含量至少达到50%。
晶型B-II的制备方法
本文涉及式A盐的晶型B-II的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在由甲醇和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-II固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述对甲苯磺酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.1:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比),例如约32毫升/克。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的甲醇和水的体积比为约13:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少72小时。
水合物(晶型B-III)
本发明还提供了式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的水合物。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的水合物是半水合物。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为1,M为对甲苯磺酸)的半水合物是晶型B-III。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。晶型B-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度和17.6度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、20.0度和22.8度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、18.9度、20.0度、21.6度、22.8度、25.0度和27.0度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III具有如图9所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的半水合物的晶型B-III的信息。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III具有如图10所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的半水合物的晶型B-III在约168.1-172.5℃有放热峰,在约199.6-208.3℃有明显的吸热峰。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III具有如图10所示的热重分析曲线,图中曲线显示该晶型B-III为半水合物。
在一些实施方案中,式A盐的半水合物的晶型B-III基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的半水合物的晶型B-III重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的半水合物的晶型B-III重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的半水合物的晶型B-III重量含量至少达到50%。
晶型B-III的制备方法
方法A
本文涉及式A盐的水合物的晶型B-III的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在水中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-III固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述对甲苯磺酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.1:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的水的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约54毫升/克(体积质量比)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应适当,例如约80-85摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温。
方法B
本文涉及式A盐的水合物的晶型B-III的另一种制备方法,包括:
将式A盐的晶型B-I于水中在约10-30℃的温度下、例如于室温下搅拌,过滤收集固体,任选进行干燥,得到晶型B-III。
在一些实施方案中,所述搅拌的时间为4天。
在一些实施方案中,所述干燥为真空干燥。在一些实施方案中,所述干燥温度和干燥时间要适当,以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中,干燥温度为60摄氏度。在一些实施方案中,干燥时间为2小时。
晶型C-I
本发明提供了式A盐(其中,n为1,M为苹果酸)的晶型C-I。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、14.3度、15.5度、16.4度、17.7度、18.4度、19.5度、22.2度和23.8度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,晶型C-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、29.2度、29.8度和30.7度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、11.8度、13.5度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.1度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、25.8度、26.7度、27.8度、29.2度、29.8度和30.7度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I具有如图11所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的晶型C-I的信息。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I具有如图12所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的晶型C-I的吸热峰在约211.1-214.9℃。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I具有如图13所示的热重分析曲线,其显示该晶型C-I是无水物或纯晶。
在一些实施方案中,式A盐的晶型C-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的晶型C-I重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的晶型C-I重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的晶型C-I重量含量至少达到50%。
晶型C-I的制备方法
本文涉及式A盐的晶型C-I的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在至少一种溶解溶剂中或在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述苹果酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.5:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的溶解溶剂或混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约30毫升/克(体积质量比),例如38毫升/克,53毫升/克,67毫升/克,86毫升/克,135毫升/克。
在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)和四氢呋喃。在一些实施方案中,所述溶解溶剂选自乙醇。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂选自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)和四氢呋喃。
在一些实施方案中,所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中,水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约12:1到1:1,例如乙醇/水(体积比为约1.5:1),甲醇/水(体积比为约1.5:1),异丙醇/水(体积比为约1.4:1),四氢呋喃/水(体积比为约12:1)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约40-50摄氏度、约60-70摄氏度和约75-85摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温或更低的温度,例如约15-20摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少12小时,至少14小时,至少20小时,至少72小时。
在一些实施方案中,所述步骤(3)中,干燥温度和干燥时间要适当,以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中,干燥温度为60摄氏度。
水合物(晶型C-II)
本发明还提供了式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的水合物。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的水合物含0.75分子水。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的含0.75分子水的水合物是晶型C-II。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。晶型C-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度、23.1度、26.9度、28.3度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、17.0度、20.0度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、13.6度、15.9度、17.0度、18.4度、20.0度、20.9度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II具有如图14所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的水合物的晶型C-II的信息。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II具有如图15所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的水合物的晶型C-II的吸热峰在约70.2-90.4℃和约202.6-215.0℃。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II具有如图16所示的热重分析曲线,图中曲线显示在30-90℃附近失重为2.61%,该晶型C-II为含0.75分子水的水合物。
在一些实施方案中,式A盐的水合物的晶型C-II基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的水合物的晶型C-II重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的水合物的晶型C-II重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的水合物的晶型C-II重量含量至少达到50%。
晶型C-II的制备方法
本文涉及式A盐的水合物的晶型C-II的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在由乙腈和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-II固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述苹果酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.1:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约88毫升/克(体积质量比)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的水和乙腈的体积比不少于约6:1。在一些实施方案中,体积比为约6:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约80-85摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少18小时。
水合物(晶型C-III)
本发明还提供了式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的水合物。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的水合物是一水合物。
在一些实施方案中,式A盐(其中,n为0.5,M为苹果酸)的一水合物是晶型C-III。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。晶型C-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、12.8度、17.0度、17.9度、20.3度、21.7度、22.5度和25.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.9度、20.3度、21.7度、22.5度和25.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III的粉末X-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.6度、18.9度、20.3度、21.7度、22.5度、23.1度、25.2度、25.6度和27.4度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III具有如图17所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别式A盐的一水合物的晶型C-III的信息。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III具有如图18所示的差示扫描量热分析曲线。在DSC谱图中,式A盐的一水合物的晶型C-III的吸热峰在约69.9-88.5℃和约201.6-206.7℃。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III具有如图19所示的热重分析曲线,图中曲线显示在30-90℃附近失重为3.2%,该晶型C-III为一水合物。
在一些实施方案中,式A盐的一水合物的晶型C-III基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A盐的一水合物的晶型C-III重量含量达到至少99%,至少95%,至少90%,或更低至80%。又或者,式A盐的一水合物的晶型C-III重量含量达到至少70%,或至少60%。或更进一步,式A盐的一水合物的晶型C-III重量含量至少达到50%。
晶型C-III的制备方法
本文涉及式A盐的水合物的晶型C-III的制备方法,包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在由乙醇和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-III固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
在一些实施方案中,所述苹果酸与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1:1。在一些实施方案中,摩尔比为约1.5:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约55毫升/克(体积质量比)。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中的水和乙醇的体积比不少于约4:1。在一些实施方案中,体积比为约4:1。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,盐的形成在加热和/或搅拌下进行,加热温度应不高于溶剂体系沸点,例如约80摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌,例如冷却至室温或更低的温度,例如约15-20摄氏度。
在一些实施方案中,所述步骤(1)中,使所形成的盐搅拌1-120小时,例如至少12小时。
涉及式A盐或其溶剂合物的各晶型的上述制备方法的各个实施方案中的特征可以任意进行相互组合,这些相互组合得到的各个方案包括在本发明的范围内,就如同在本文中具体地且逐一地列出这些相互组合得到的方案一样。
药物组合物和治疗方法
式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)可用于治疗疾病,如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。所述癌症优选血液系统恶性肿瘤。所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、IgA肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。
本文提供了治疗对抑制Syk激酶活性有响应的疾病的方法,包括施用由式A盐形成的活性药物成分,或者是本发明的式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III中的一种或多种。
在一些实施方案中,这种治疗方法至少针对一种对抑制Syk激酶活性有响应的疾病的方法,如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)。其中,向有需要的个体施用有效量的本发明的药物组合物进行治疗,所述药物组合物中包含至少一种药学可接受载体,以及式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)中的一种或多种。
选自式A盐、或式A盐的晶型、或式A盐的溶剂合物或其晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)的至少一种活性药物成分达到预期生理作用的给药量取决于多种因素,例如,使用目的,给药方式,以及病人的临床状况。每天的剂量可能是例如范围从0.01mg到3g每天(如从0.05mg到2g每天,甚至从100mg到1g每天)。可口服给药的单位剂量制剂包括例如片剂或胶囊。
为达到以上提到的治疗目的,选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型的至少一种活性药物成分可以以化合物本身的形式给药,但是通常它们都以与一种或多种可药用载体或辅料组成药物组合物的形式来使用。
代表性的载体或辅料应该是与组合物中其它成分相容的,并且不会危害患者的健康。载体或辅料可以是固体或液体,或是两者都有,它们与式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和/或晶型C-III)组成药物组合物或单位剂型(例如,片剂、胶囊剂),它可含以重量计0.05%到95%的式A盐。本发明中所述的药物组合物可由已知的药物制备方法制得,例如方法中包括与药学上可接受的载体和/或辅料及稀释剂的混合等。
在一些实例中,选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分可与至少一种组分组合起来,所述组分例如是载体和/或辅料和/或稀释剂,其可以选自甜味剂、矫味剂、着色剂、染料和乳化剂。
在一些实例中,式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。在另一些实例中,式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时可能会转化,其全部或部分地转化成一种或多种晶型,包括转化成非固态形式。在一些实例中,本发明的晶型A-I或其他晶型在制成药物组合物时可以被溶解。因此,在这些“溶解”的实例中,晶型A-I或其他晶型在药物组合物中已不再以它们各自的晶型存在。
在一些实例中,至少一种选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的活性药物成分被制成合适的制剂形式给药。
本发明所描述的药物组合物可以是那些适用于口服和经口(如舌下)的给药方式的剂型,而合适的给药方式可能取决于每个病例的病情以及治疗情况的严重性,也取决于选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的在制备药物组合物中使用的具体形式的性质。
由选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分来制成用于口服的合适的药物组合物也可能是单位剂型的形式,例如,胶囊,扁囊和片剂,包括可吮吸的片剂,每一种都由至少一种本发明所述的活性药物成分定量地制得;其制剂形式也可以选自粉末,颗粒,溶液,在水或非水液体的混悬剂,水包油和油包水的乳剂。这些组合物也可如上文所述由任何适用的药物制剂的制备方法制得,例如,这些方法包括以下步骤:将选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分以及载体和/或辅料和/或稀释剂(可由一种或更多的添加成分组成)混合起来。这些组合物通常可由选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分和液体或经精细分割的固体载体均匀地、均相地混合制备而成,其产品是可以做成一定形状的。
选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分也可以与一种或更多其它活性成分组合使用(例如在协同治疗中)。当被组合使用时,活性成分可以是分开的组合物,用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别(例如以任何次序相继施用)施用,或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
在一些实例中,选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分可以和一种或多种已知有治疗作用的其它活性成分同时施用,如用于治疗对抑制Syk激酶活性有响应的疾病,例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)。
这里所说的“组合使用”是用来定义选自式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一种活性药物成分与一种或多种其它活性成分的联用,如在治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病中联用(例如,可与抗免疫制剂、类固醇联用)、在抗肿瘤方法中联用(例如,可与BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂、Bcl-2抑制剂、来那度胺(Lenalidomide)联用)。BTK抑制剂的实例包括但不限于依鲁替尼(Ibrutinib)、ACP-196(Acalabrutinib)、CC-292(Spebrutinib)、ONO-4059(Tirabrutinib)、BGB-3111和GDC-0853。PI3Kδ抑制剂的实例包括但不限于艾代拉利司(Idelalisib)、IPI-145(Duvelisib)、TGR-1202(Umbralisib)、GS-9820(Acalisib)和INCB-050465。Bcl-2抑制剂的实例包括但不限于维奈妥拉(Venetoclax,ABT-199)和ABT-263(Navitoclax)。此处,“抗肿瘤方法”可指任何以治疗癌症(包括血液系统恶性肿瘤)为目的的方法。抗肿瘤方法的实例包括但不限于:化疗法、放疗法、靶向治疗和免疫疗法。
抗免疫制剂的实例包括但不限于肾上腺皮质激素类药物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病修饰剂(如抗疟药、甲氨蝶呤、水杨酸偶氮磺胺吡啶、马沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝哒唑、D-青霉胺)、非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸钠、咳乐钠、水杨酸镁、胆碱水杨酸镁、双水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯灭酸的结合碱、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普酮、奥沙普秦、丁基苯基硝酮、舒林酸、或甲苯酰吡啶乙酸)、COX-2抑制剂、细胞因子合成/释放抑制剂(如抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等等)。
因此,本文所述的方法不限于给药的顺序,可以同时给药或给药之前或之后给予一种或多种的其他活性成分。上文所述的组合中,至少一种药物活性成分来自于式A盐或其溶剂合物或者式A盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)。
以下为非限制性的实例。
实验部分
实施例中所用的化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺原料根据WO2012167733A1制备得到。
本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业市场购得。所有化合物的名称(除了试剂)由软件ChemBioDraw Ultra 16.0产生。
除另有注明外,粉末X射线衍射光谱是通过德国Bruker D8ADVANCE(靶:Cu,电压:40kV,电流:40mA,扫描速度:4度/分钟,步长:0.02度,测定范围:3-45度)测定。
除另有注明外,差示扫描量热分析测定是通过德国耐驰公司的DSC 204F1(吹扫气体:氮气,流速:20-60mL min-1,升温速度:5-10℃/分钟,测定范围:30℃→300℃)测定,样品测量使用了轧孔铝盘,使用铟进行温度校正。
除另有注明外,热重分析通过德国耐驰公司的TGA 209F1(吹扫气体:氮气,升温速度:10℃/分钟)测定。
图8和图10的差示扫描量热分析和热重分析是分别通过美国TA公司的DSC Q2000和TG Q500测定。
实施例1式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙醇中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的醋酸水溶液0.315毫升,溶液澄清,停止加热。室温下搅拌5天,过滤,干燥得黄色固体71.52毫克。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.59(d,J=1.9Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.07(t,J=5.6Hz,1H),4.06–3.94(m,4H),3.89(tdd,J=6.6,3.9,2.4Hz,1H),3.70(dtd,J=10.9,6.9,4.5Hz,2H),3.11(dd,J=12.3,2.0Hz,2H),2.93(dd,J=10.4,3.0Hz,2H),2.85(d,J=1.7Hz,3H),2.83–2.75(m,2H),2.74–2.63(m,1H),2.05(s,2H),2.02(d,J=13.9Hz,2H),1.97–1.83(m,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型A-I,其粉末X-射线衍射图谱如图1所示。从中择出的峰有以下值:6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度、26.8度、27.2度、27.5度、29.2度、30.6度和31.8度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度。DSC测试结果如图2所示,显示晶型A-I在约162.8-179.6℃和约217.0-219.4℃有明显的吸热峰。
实施例2式A盐的晶型A-I的制备
将冰醋酸(0.124毫升,2.1毫摩尔)和(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)加入到2毫升乙醇中,搅拌下加热溶解后停止加热,向其中加入0.5毫升异丙醚,继续室温搅拌过夜,过滤,干燥得黄色固体60毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例3式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)与1M的醋酸水溶液0.5毫升在95%乙醇(5毫升)中混合,搅拌下加热溶解后将混合液温度降至室温,再向其中加入0.2毫升异丙醚,室温搅拌过夜,过滤,干燥得20毫克黄色固体。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例4式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)加入到4毫升乙醇中,搅拌下加热至50-55℃,向其中加入3毫升冰醋酸,得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基叔丁基醚,于50-55℃保温30分钟后降温至20-25℃,继续搅拌17小时,过滤,55℃真空干燥5小时,得产品0.98克,收率:87%,纯度:99.55%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例5式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(4.0克,8.29毫摩尔)加入到由16毫升乙醇和10毫升水形成的混合溶剂中,搅拌下加热至70-75℃,向其中加入1.42毫升冰醋酸,得到澄清溶液。向其中慢慢加入100毫升乙醇,搅拌下于70-75℃保温30分钟后慢慢降温至0-5℃,过滤析出的固体,55℃真空干燥17小时,得产品3.8g,收率:84%,纯度:99.77%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例6式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)加入到4毫升异丙醇中,搅拌下加热至50-55℃,向其中加入3毫升冰醋酸,得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基叔丁基醚,于50-55℃保温30分钟后降温至20-25℃,继续搅拌17小时,过滤,55℃真空干燥5小时,得产品0.99克,收率:88%,纯度:99.54%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例7式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)混悬于4毫升异丙醇中,搅拌下加热至80℃,向其中加入1M醋酸水溶液0.32毫升,得澄清溶液。冷却至室温后搅拌过夜,过滤,干燥得固体40毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例8式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)混悬于10毫升异丙醇中,加热至80-85℃,加入1M的醋酸水溶液3.11毫升,得到澄清溶液。向其中加入10毫升异丙醇,并将反应体系温度降至室温,搅拌过夜。过滤收集固体,滤饼用异丙醇洗涤,60℃真空干燥2小时,得产品880毫克,纯度:99.2%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例9式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙腈中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的醋酸水溶液0.315毫升,溶液澄清,停止加热,室温下搅拌过夜,向其中加入1毫升乙腈,继续搅拌5天,过滤,干燥得黄色固体38.54毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例10式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)混悬于4.5毫升乙腈中,加热至80-85℃,加入1M的醋酸水溶液0.2毫升和水0.1毫升,得到澄清溶液,再将反应体系温度降至室温,搅拌过夜。过滤收集固体,干燥得产品39.4毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例11式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)混悬于1毫升丙酮中,加热至微微回流,加入1M的醋酸水溶液0.315毫升,得到澄清溶液,停止加热。反应体系室温搅拌过夜,产品析出,继续室温搅拌5天。过滤收集固体,室温干燥得产品76.04毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例12式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)在60-64℃下溶于冰醋酸3毫升,向其中滴加叔丁醇18毫升,加毕,继续搅拌30分钟;降温至20-25℃后继续搅拌17小时,过滤收集固体,60℃真空干燥6小时,得产品1.04克,收率:92%,纯度:98.74%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例13式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)混悬于由二氧六环6毫升和水2毫升组成的混合溶剂中,搅拌下加热至45-50℃,加入冰醋酸0.36毫升,得澄清溶液。于50-55℃下向其中加入二氧六环10毫升。反应体系降温至20-25℃,并继续搅拌2小时。过滤收集固体,55℃真空干燥得产品0.7克,收率:62%,纯度:99.83%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例14式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)在40-50℃下溶于冰醋酸3毫升,向其中滴加二氧六环35毫升,加毕,反应体系降温至20-25℃,搅拌1小时,继续降温至5-10℃并搅拌1小时,过滤收集固体,55℃真空干燥17小时,得产品0.23克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例15式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(0.5克,1.04毫摩尔)在40-45℃下溶于二氯甲烷9.5毫升中,搅拌下向其中加入冰醋酸0.12毫升,再加入甲基叔丁基醚3毫升,于40-45℃保温搅拌10分钟,随后降至20-25℃并继续搅拌17小时。过滤收集固体,55℃真空干燥4小时,得产品0.5克,纯度:99.56%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例16式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)混悬于1毫升甲醇中,加热至70℃,加入1M的醋酸水溶液0.2毫升,得到澄清溶液。将反应体系温度降至室温,搅拌过夜。过滤收集固体,干燥得产品30.2毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例17式A盐的晶型A-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.5克,3.11毫摩尔)和冰醋酸0.37克悬浮于由丙酮6毫升和水3毫升组成的混合溶剂中,加热至50℃,在此温度下搅拌20分钟后慢慢向其中加入丙酮27毫升,升温至60℃搅拌2小时,然后自然降温至室温并搅拌过夜,过滤收集固体,干燥得产品1.4克,纯度:99.72%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例1中所得式A盐的晶型A-I样品一致。
实施例18式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)混悬于由异丙醇30毫升和水4.6毫升组成的混合溶剂中,搅拌下加热到80-85℃,加入1M的对甲苯磺酸水溶液2.3毫升,反应体系溶清后降温至15-20℃,继续搅拌16小时。过滤收集固体,干燥,得产品1.06克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.03–7.99(m,J=2.0Hz,1H),7.76–7.73(m,J=2.0Hz,1H),7.18–7.11(m,J=8.4Hz,2H),7.06–6.99(m,J=6.0Hz,1H),6.58–6.55(m,1H),6.47–6.42(m,2H),6.41–6.36(m,J=8.4Hz,2H),6.10–6.05(m,J=7.8Hz,2H),3.13–3.04(m,1H),3.04–2.96(m,J=12.5,3.2Hz,1H),2.83–2.64(m,7H),2.18–2.11(m,J=12.2Hz,1H),2.08–1.96(m,J=12.5,8.7Hz,1H),1.89(s,3H),1.86–1.78(m,J=12.0,9.6Hz,3H),1.74–1.66(m,J=12.0Hz,1H),1.25(s,3H),0.94–0.85(m,J=12.6Hz,2H),0.77–0.64(m,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型B-I,其粉末X-射线衍射图谱如图4所示。从中择出的峰有以下值:4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、20.7度、21.4度、22.5度、23.2度、25.0度、26.1度、27.0度和29.0度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度。DSC测试结果如图5所示,显示晶型B-I的吸热峰在约205.7-209.6℃。
实施例19式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)在80℃下混悬于95%乙醇1.5毫升中,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.11毫升,得到澄清溶液。将反应体系降温至15-20℃后继续搅拌3小时。过滤,干燥得产品。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例20式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙醇中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升,溶液澄清,停止加热析出油状物,加入乙醇2毫升后继续室温下搅拌3天,过滤,干燥得固体124.36毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例21式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)混悬于由乙醇2毫升和水0.23毫升组成的混合溶剂中,加热至80-90℃,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升后得到澄清溶液。冷却至室温并继续搅拌16小时。过滤收集固体,室温干燥,得产品85毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例22式A盐的晶型B-I的制备
将约50毫克式A盐的晶型B-II样品混悬于95%乙醇约0.5毫升中在20℃搅拌4天,过滤收集固体,得产品。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例23式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升异丙醇中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升,溶液澄清,停止加热析出油状物,加入异丙醇3毫升后继续室温下搅拌3天,过滤,干燥得固体131.92毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例24式A盐的晶型B-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升丙酮中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升,溶液澄清,停止加热析出油状物,加入丙酮4毫升后继续室温下搅拌3天,过滤,干燥得固体94.77毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例18中所得式A盐的晶型B-I样品一致。
实施例25式A盐的晶型B-II的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克,0.21毫摩尔)悬浮于1毫升甲醇中,搅拌下加热至微微回流,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升,溶液澄清,停止加热析出油状物,加入甲醇2毫升后继续室温下搅拌3天,过滤,干燥得固体71.66毫克。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.95(t,J=6.0Hz,1H),4.21–4.12(m,1H),4.04–3.88(m,6H),3.47(dd,J=42.8,12.1Hz,2H),3.12–3.03(m,1H),2.98(t,J=11.8Hz,1H),2.83(s,3H),2.80–2.75(m,2H),2.71–2.62(m,1H),2.28(s,3H),1.98(d,J=12.4Hz,2H),1.92–1.84(m,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型B-II,其粉末X-射线衍射图谱如图7所示。从中择出的峰有以下值:5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.3度、15.8度、17.1度、17.9度、19.1度、19.7度、20.2度、20.8度、22.4度、23.4度、26.0度和27.2度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度。DSC测试结果如图8所示,显示晶型B-II的吸热峰在约203.0-211.4℃。
实施例26式A盐的晶型B-III的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)在80-85℃下混悬于水2.5毫升中,向其中加入1M的对甲苯磺酸水溶液0.11毫升后得澄清溶液,搅拌下降温至室温,析出沉淀,过滤,干燥得固体。
所得粉末样品为式A盐的晶型B-III,其粉末X-射线衍射图谱如图9所示。从中择出的峰有以下值:5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、18.9度、20.0度、21.6度、22.8度、25.0度和27.0度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度。DSC测试结果如图10所示,显示晶型B-III在约168.1-172.5℃有放热峰,在约199.6-208.3℃有明显的吸热峰。
实施例27式A盐的晶型B-III的制备
将约50毫克式A盐的晶型B-I样品混悬于水0.5毫升中,室温下搅拌4天,过滤收集固体,60℃真空干燥2小时,得产品。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例26中所得式A盐的晶型B-III样品一致。
实施例28式A盐的晶型C-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克,0.2毫摩尔)混悬于异丙醇3毫升中,搅拌下加热至80-85℃,向其中加入1M的苹果酸水溶液0.3毫升和水1.8毫升,反应体系变为澄清溶液。冷却至室温,搅拌过夜。过滤收集固体,干燥得产品97.7毫克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.98(t,J=6.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),4.07–3.94(m,3H),3.91(dd,J=9.8,4.2Hz,1H),3.78–3.61(m,8H),3.07–2.66(m,14H),2.33(dd,J=15.6,4.2Hz,1H),1.93(d,J=13.2Hz,2H),1.74(dt,J=12.5,8.9Hz,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型C-I,其粉末X-射线衍射图谱如图11所示。从中择出的峰有以下值:8.6度、10.8度、11.8度、13.5度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.1度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、25.8度、26.7度、27.8度、29.2度、29.8度和30.7度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度。DSC测试结果如图12所示,显示晶型C-I的吸热峰在约211.1-214.9℃。
实施例29式A盐的晶型C-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)混悬于乙醇20毫升中,加热至80℃,向其中加入1M的苹果酸水溶液3.1毫升,再加入水12毫升,反应体系变为澄清溶液。然后再加入乙醇3毫升,冷却反应体系温度至15-20℃,并继续搅拌14小时。过滤,60℃真空干燥2小时,得产品1.03克,纯度99.7%。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例28中所得式A盐的晶型C-I样品一致。
实施例30式A盐的晶型C-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克,0.2毫摩尔)与四氢呋喃7毫升、水0.7毫升和1M的苹果酸水溶液0.3毫升混合加热溶解,得澄清溶液,然后将反应体系冷却至15-20℃后,加入四氢呋喃5毫升,并继续搅拌3天,过滤,干燥得产品87.9毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例28中所得式A盐的晶型C-I样品一致。
实施例31式A盐的晶型C-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克,0.2毫摩尔)与甲醇5毫升、水3毫升和1M的苹果酸水溶液0.3毫升混合加热至75-80℃,得澄清溶液,然后将反应体系搅拌下慢慢冷却至15-20℃后,过滤,干燥得产品104毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例28中所得式A盐的晶型C-I样品一致。
实施例32式A盐的晶型C-I的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)混悬于乙醇3毫升中,向其中加入混悬于乙醇0.2毫升的苹果酸14.8毫克,反应体系在40℃保温搅拌20小时,搅拌下冷却至室温,过滤,干燥,得产品约40毫克。经检测,所得样品的X射线粉末衍射谱与实施例28中所得式A盐的晶型C-I样品一致。
实施例33式A盐的晶型C-II的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克,0.1毫摩尔)、水3.5毫升、乙腈0.6毫升和1M的苹果酸水溶液0.11毫升混合,搅拌下加热至80-85℃溶解,然后反应液冷却至室温,并继续搅拌18小时。过滤,干燥得产品35.2毫克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.89(t,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),3.89(d,J=9.1Hz,2H),3.84(dd,J=10.8,3.4Hz,1H),3.80–3.63(m,5H),3.56(dd,J=23.4,11.8Hz,2H),3.08(d,J=12.7Hz,1H),2.92(d,J=2.1Hz,4H),2.85(dd,J=12.2,9.8Hz,5H),2.70(dt,J=22.5,11.2Hz,3H),2.46(d,J=10.8Hz,1H),2.31(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),1.93(d,J=12.9Hz,2H),1.74(dt,J=12.2,8.5Hz,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型C-II,其粉末X-射线衍射图谱如图14所示。从中择出的峰有以下值:5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、13.6度、15.9度、17.0度、18.4度、20.0度、20.9度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度,,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度。DSC测试结果如图15所示,显示晶型C-II的吸热峰在约70.2-90.4℃和约202.6-215.0℃。
实施例34式A盐的晶型C-III的制备
将(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克,2.1毫摩尔)、乙醇11毫升、水41毫升和1M的苹果酸水溶液3.1毫升混合,加热至80℃溶解,然后将反应体系慢慢冷却到15-20℃,并继续搅拌过夜。过滤收集固体,干燥得产品0.94克,纯度99.7%。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),7.90(t,J=5.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.90(d,J=8.9Hz,2H),3.84(dd,J=10.7,3.4Hz,1H),3.80–3.65(m,5H),3.62–3.54(m,2H),3.10(d,J=11.8Hz,2H),2.98–2.79(m,7H),2.78–2.65(m,2H),2.46(d,J=10.7Hz,1H),2.31(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),1.92(d,J=12.8Hz,2H),1.74(qd,J=12.6,4.0Hz,2H)。
所得粉末样品为式A盐的晶型C-III,其粉末X-射线衍射图谱如图17所示。从中择出的峰有以下值:5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.6度、18.9度、20.3度、21.7度、22.5度、23.1度、25.2度、25.6度和27.4度,每个不同的角度误差±0.2度(2θ),其中特征峰为5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度。DSC测试结果如图18所示,显示晶型C-III的吸热峰在约69.9-88.5℃和约201.6‐206.7℃。
实施例35式A盐的稳定性实验
测定方法:分别取式A盐晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III的供试品置于培养皿中,开口裸露放置于密封洁净容器中,分别在温度为60℃条件下放置10天,以及照度为4500lx±500lx的条件下放置10天,以及在25℃且相对湿度为92.5%±5%条件下放置10天,分别于第5天和第10天取样,对样品的纯度(采用HPLC分析)和晶型(采用X射线粉末衍射分析)进行考察,并比较考察结果,各种盐及其晶型的实验结果见表1、表2、表3和表4。
表1式A盐晶型A-I的稳定性实验结果
表2式A盐晶型B-I的稳定性实验结果
表3式A盐晶型C-I的稳定性实验结果
表4式A盐晶型C-III的稳定性实验结果
结论:表1、表2、表3和表4中数据说明,式A盐晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III在高温条件下放置10天、在光照条件下放置10天或在高湿条件下放置10天,其化学纯度和晶型均没有发生改变,表明式A盐晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III是稳定的。
实施例36式A盐的溶解度测试
(1)式A盐(醋酸盐,晶型A-I)的溶解度测定:将适量式A盐(醋酸盐,晶型A-I)样品和其游离碱(化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺)样品分别加入各种溶剂中,在一定温度下搅拌4小时,滤除过量固体,取澄清滤液测定溶解度。实验结果见表5。
表5
结论:表5中数据说明,式A盐(醋酸盐,晶型A-I)与其游离碱相比在水中的溶解度明显增加。
(2)式A盐的粗略溶解度测定:将要测定粗略溶解度的式A盐预先称量后加入到试管中,然后向试管中分批滴加纯水,记录每次加入水的量。每次加水后将试管振摇5分钟,直到固体全部溶解。然后根据称量的化合物的质量和加入水的总量计算化合物的粗略溶解度。计算结果见表6。
表6
溶解介质 | 测试温度 | 式A盐 | 粗略溶解度(毫克/毫升) |
纯水 | 19℃ | 醋酸盐(晶型A-I) | 14.6 |
纯水 | 19℃ | 对甲苯磺酸盐(晶型B-I) | 0.65 |
纯水 | 19℃ | 苹果酸盐(晶型C-I) | 0.48 |
结论:表6中数据结合表5中数据说明,式A盐与其游离碱相比在水中的溶解度均有不同程度的增加,其中醋酸盐的溶解度增加特别明显,对甲苯磺酸盐和苹果酸盐次之。
应当理解的是,本文所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的,有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员,它们包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本文并用于所有目的。
Claims (25)
1.(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的醋酸盐、对甲苯磺酸盐或苹果酸盐。
2.如权利要求1所述的盐,其中所述的盐为一醋酸盐。
3.如权利要求1所述的盐,其中所述的盐为一对甲苯磺酸盐。
4.如权利要求1所述的盐,其中所述的盐为一苹果酸盐。
5.如权利要求1所述的盐,其中所述的盐为半苹果酸盐。
6.如权利要求2所述的盐,为晶型A-I,其特征在于,在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度,每个2θ值约有±0.2°的误差。
7.如权利要求6所述的盐,为晶型A-I,其特征在于,在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:6.2度、9.4度、10.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、24.6度和29.2度,测得的2θ值有约±0.2 2θ的误差。
8.如权利要求3所述的盐,为晶型B-I或晶型B-II,其特征在于,所述晶型B-I在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度,每个2θ值约有±0.2°的误差;所述晶型B-II在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度,每个2θ值约有±0.2°的误差。
9.如权利要求3所述的盐的溶剂合物,所述溶剂合物为水合物。
10.如权利要求9所述的溶剂合物,其特征在于,所述水合物为半水合物。
11.如权利要求10所述的溶剂合物,其特征在于,所述半水合物为晶型B-III,其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度,每个2θ值约有±0.2°的误差。
12.如权利要求4所述的盐,为晶型C-I,其特征在于,在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度,每个2θ值约有±0.2°的误差。
13.如权利要求5所述的盐的溶剂合物,所述溶剂合物为水合物。
14.如权利要求13所述的溶剂合物,其特征在于,所述水合物为含0.75分子水的水合物或者为一水合物。
15.如权利要求14所述的溶剂合物,其特征在于,所述含0.75分子水的水合物为晶型C-II,其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度,每个2θ值约有±0.2°的误差;所述一水合物为晶型C-III,其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰:5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度,每个2θ值约有±0.2°的误差。
16.药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有有效量的权利要求1-8和12中任意一项所述的盐或权利要求9-11和13-15中任意一项所述的溶剂合物中的一种或多种,以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1-8和12中任意一项所述的盐或权利要求9-11和13-15中任意一项所述的溶剂合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗与Syk激酶活性相关的疾病,例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)的治疗,所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如选自系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、IgA肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。
18.制备权利要求6或7的盐的方法,所述盐为晶型A-I,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸反应形成盐,使所形成的盐在至少一种溶解溶剂(例如C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氧六环、少于三个碳原子的卤代烷烃、丙酮、丁酮或乙腈)中或在由水互溶性有机溶剂(例如丙酮、C1-6烷基醇如甲醇、乙醇或异丙醇、二氧六环或乙腈)和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型A-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
19.制备权利要求6或7的盐的方法,所述盐为晶型A-I,其包括:
(1)将化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸加入适量的至少一种溶解溶剂(例如C1-6烷基醇如乙醇或异丙醇、或二氯甲烷)或由水互溶性有机溶剂(例如C1-6烷基醇如甲醇、乙醇或异丙醇、二氧六环、丙酮或乙腈)和水组成的混合溶剂中,使其反应形成盐,得到第1溶液;
(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂(例如丙酮、异丙醚或甲基叔丁基醚),得到第2溶液;
(3)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型A-I固体;
(4)任选地,干燥步骤(3)所得固体。
20.制备权利要求8的盐的方法,所述盐为晶型B-I,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在由水互溶性有机溶剂(例如C1-6烷基醇如乙醇或异丙醇、或丙酮)和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体;
或者,
将式A盐的晶型B-II于约95%乙醇中在约10-30℃搅拌,得到晶型B-I。
21.制备权利要求8的盐的方法,所述盐为晶型B-II,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在由甲醇和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-II固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
22.制备权利要求11的溶剂合物的方法,所述溶剂合物为晶型B-III,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐,使所形成的盐在水中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型B-III固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体;
或者
将式A盐的晶型B-I于水中在约10-30℃搅拌,过滤收集固体,任选进行干燥,得到晶型B-III。
23.制备权利要求12的盐的方法,所述盐为晶型C-I,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在至少一种溶解溶剂(例如C1-6烷基醇如甲醇、乙醇或异丙醇、或四氢呋喃)中或在由水互溶性有机溶剂(例如C1-6烷基醇如甲醇、乙醇或异丙醇、或四氢呋喃)和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-I固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
24.制备权利要求15的溶剂合物的方法,所述溶剂合物为晶型C-II,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在由乙腈和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-II固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
25.制备权利要求15的溶剂合物的方法,所述溶剂合物为晶型C-III,其包括:
(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐,使所形成的盐在由乙醇和水组成的混合溶剂中搅拌;
(2)分离得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型C-III固体;
(3)任选地,干燥步骤(2)所得固体。
Priority Applications (22)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710723169.3A CN109422741A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
SG11202001301RA SG11202001301RA (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
CN202111609042.1A CN114369093A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN202111634327.0A CN114044776A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
US16/641,054 US11396507B2 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | Salts of a compound and the crystalline forms thereof |
MX2020002015A MX2020002015A (es) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | Sales de un compuesto y sus formas cristalinas. |
PCT/CN2018/101699 WO2019037737A1 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | CRYSTALLINE SALTS AND FORMS OF A COMPOUND |
UAA202001775A UA125942C2 (uk) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | МОНОАЦЕТАТНА, МОНО-р-ТОЗИЛАТНА, МОНОМАЛАТНА АБО НАПІВМАЛАТНА СІЛЬ (S)-7-(4-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)ФЕНІЛ)-N-(МОРФОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)ПІРИДО[3,4-b]ПІРАЗИН-5-АМІНУ ТА ЇХ КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ |
AU2018320010A AU2018320010B2 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
JP2020511530A JP7162964B2 (ja) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物の塩及びその結晶形態 |
EP18848142.8A EP3672972A4 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | SALTS AND CRYSTALLINE FORMS OF A COMPOUND |
BR112020003617-0A BR112020003617A2 (pt) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | sais de um composto e as formas cristalinas dos mesmos |
KR1020207007272A KR102650181B1 (ko) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 화합물의 염 및 이의 결정질 형태 |
TW107129312A TWI816690B (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的鹽及其晶型 |
CA3072525A CA3072525A1 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
CN201880052524.1A CN111094284A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
EA202090532A EA202090532A1 (ru) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | Соли соединения и их кристаллические формы |
ZA2020/01029A ZA202001029B (en) | 2017-08-22 | 2020-02-18 | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
IL272835A IL272835A (en) | 2017-08-22 | 2020-02-21 | Salts of a compound and crystalline forms thereof |
CL2020000439A CL2020000439A1 (es) | 2017-08-22 | 2020-02-21 | Sales de un compuesto y sus formas cristalinas. |
PH12020500366A PH12020500366A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-02-21 | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
US17/844,901 US12084441B2 (en) | 2017-08-22 | 2022-06-21 | Salts of a compound and the crystalline forms thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710723169.3A CN109422741A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109422741A true CN109422741A (zh) | 2019-03-05 |
Family
ID=65439343
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710723169.3A Pending CN109422741A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN202111609042.1A Pending CN114369093A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN201880052524.1A Pending CN111094284A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN202111634327.0A Pending CN114044776A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111609042.1A Pending CN114369093A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN201880052524.1A Pending CN111094284A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
CN202111634327.0A Pending CN114044776A (zh) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11396507B2 (zh) |
EP (1) | EP3672972A4 (zh) |
JP (1) | JP7162964B2 (zh) |
KR (1) | KR102650181B1 (zh) |
CN (4) | CN109422741A (zh) |
AU (1) | AU2018320010B2 (zh) |
BR (1) | BR112020003617A2 (zh) |
CA (1) | CA3072525A1 (zh) |
CL (1) | CL2020000439A1 (zh) |
EA (1) | EA202090532A1 (zh) |
IL (1) | IL272835A (zh) |
MX (1) | MX2020002015A (zh) |
PH (1) | PH12020500366A1 (zh) |
SG (1) | SG11202001301RA (zh) |
TW (1) | TWI816690B (zh) |
UA (1) | UA125942C2 (zh) |
WO (1) | WO2019037737A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202001029B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114835682B (zh) * | 2022-06-17 | 2024-04-26 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012167423A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Hutchison Medipharma Limited | Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors |
CN105732596B (zh) * | 2012-11-19 | 2019-05-28 | 齐鲁制药有限公司 | N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法 |
-
2017
- 2017-08-22 CN CN201710723169.3A patent/CN109422741A/zh active Pending
-
2018
- 2018-08-22 AU AU2018320010A patent/AU2018320010B2/en active Active
- 2018-08-22 TW TW107129312A patent/TWI816690B/zh active
- 2018-08-22 SG SG11202001301RA patent/SG11202001301RA/en unknown
- 2018-08-22 JP JP2020511530A patent/JP7162964B2/ja active Active
- 2018-08-22 CN CN202111609042.1A patent/CN114369093A/zh active Pending
- 2018-08-22 CN CN201880052524.1A patent/CN111094284A/zh active Pending
- 2018-08-22 US US16/641,054 patent/US11396507B2/en active Active
- 2018-08-22 CN CN202111634327.0A patent/CN114044776A/zh active Pending
- 2018-08-22 BR BR112020003617-0A patent/BR112020003617A2/pt unknown
- 2018-08-22 EA EA202090532A patent/EA202090532A1/ru unknown
- 2018-08-22 CA CA3072525A patent/CA3072525A1/en active Pending
- 2018-08-22 WO PCT/CN2018/101699 patent/WO2019037737A1/en unknown
- 2018-08-22 UA UAA202001775A patent/UA125942C2/uk unknown
- 2018-08-22 EP EP18848142.8A patent/EP3672972A4/en active Pending
- 2018-08-22 MX MX2020002015A patent/MX2020002015A/es unknown
- 2018-08-22 KR KR1020207007272A patent/KR102650181B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-02-18 ZA ZA2020/01029A patent/ZA202001029B/en unknown
- 2020-02-21 PH PH12020500366A patent/PH12020500366A1/en unknown
- 2020-02-21 CL CL2020000439A patent/CL2020000439A1/es unknown
- 2020-02-21 IL IL272835A patent/IL272835A/en unknown
-
2022
- 2022-06-21 US US17/844,901 patent/US12084441B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114044776A (zh) | 2022-02-15 |
KR102650181B1 (ko) | 2024-03-21 |
JP2020532510A (ja) | 2020-11-12 |
CN111094284A (zh) | 2020-05-01 |
EA202090532A1 (ru) | 2021-02-11 |
BR112020003617A2 (pt) | 2020-09-01 |
US20210047318A1 (en) | 2021-02-18 |
PH12020500366A1 (en) | 2021-01-11 |
IL272835A (en) | 2020-04-30 |
ZA202001029B (en) | 2022-07-27 |
TW201912642A (zh) | 2019-04-01 |
AU2018320010B2 (en) | 2022-09-15 |
US12084441B2 (en) | 2024-09-10 |
CA3072525A1 (en) | 2019-02-28 |
MX2020002015A (es) | 2020-07-20 |
TWI816690B (zh) | 2023-10-01 |
US11396507B2 (en) | 2022-07-26 |
EP3672972A4 (en) | 2021-03-24 |
AU2018320010A1 (en) | 2020-02-27 |
KR20200044020A (ko) | 2020-04-28 |
CN114369093A (zh) | 2022-04-19 |
SG11202001301RA (en) | 2020-03-30 |
EP3672972A1 (en) | 2020-07-01 |
US20220389012A1 (en) | 2022-12-08 |
UA125942C2 (uk) | 2022-07-13 |
CL2020000439A1 (es) | 2020-08-07 |
WO2019037737A1 (en) | 2019-02-28 |
JP7162964B2 (ja) | 2022-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6317320B2 (ja) | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 | |
JP5899214B2 (ja) | 4−[−2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1h−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩の固体形態 | |
JP2015528482A (ja) | 結晶性化合物 | |
WO2011108953A1 (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS | |
JP2024040206A (ja) | 化合物の結晶形態 | |
JP2021523120A (ja) | セルデュラチニブ(cerdulatinib)の固体形態 | |
US12084441B2 (en) | Salts of a compound and the crystalline forms thereof | |
TW202132311A (zh) | S1p受體調節劑之固體形式 | |
TW202120509A (zh) | 活化素受體樣激酶抑制劑之鹽及晶體形式 | |
JP2022522179A (ja) | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 | |
TWI826013B (zh) | 咪唑啉酮衍生物的晶型 | |
WO2012003413A1 (en) | Novel solid forms of tacedinaline | |
EA042657B1 (ru) | Соли соединения и их кристаллические формы | |
WO2023245053A1 (en) | Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same | |
CN110407837A (zh) | 化合物的盐、其晶型及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190305 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |