UA125942C2 - МОНОАЦЕТАТНА, МОНО-р-ТОЗИЛАТНА, МОНОМАЛАТНА АБО НАПІВМАЛАТНА СІЛЬ (S)-7-(4-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)ФЕНІЛ)-N-(МОРФОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)ПІРИДО[3,4-b]ПІРАЗИН-5-АМІНУ ТА ЇХ КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ - Google Patents
МОНОАЦЕТАТНА, МОНО-р-ТОЗИЛАТНА, МОНОМАЛАТНА АБО НАПІВМАЛАТНА СІЛЬ (S)-7-(4-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)ФЕНІЛ)-N-(МОРФОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)ПІРИДО[3,4-b]ПІРАЗИН-5-АМІНУ ТА ЇХ КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ Download PDFInfo
- Publication number
- UA125942C2 UA125942C2 UAA202001775A UAA202001775A UA125942C2 UA 125942 C2 UA125942 C2 UA 125942C2 UA A202001775 A UAA202001775 A UA A202001775A UA A202001775 A UAA202001775 A UA A202001775A UA 125942 C2 UA125942 C2 UA 125942C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- salt
- degrees
- formula
- methylsulfonyl
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 357
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 30
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 29
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 13
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 1
- 101100049052 Homo sapiens VASH1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 claims 1
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 claims 1
- 101000867030 Myxine glutinosa Homeobox protein engrailed-like B Proteins 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 claims 1
- 102100021163 Tubulinyl-Tyr carboxypeptidase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000000010 nanu Nutrition 0.000 claims 1
- 244000082862 nanu Species 0.000 claims 1
- YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- -1 solubility Chemical class 0.000 description 28
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 27
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- WKYBEGDEGRCZNF-LBTYKNIQSA-N (3s,4s)-4-[[(2s)-2-[[(3s,4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxy-6-methylheptanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)C(C)C WKYBEGDEGRCZNF-LBTYKNIQSA-N 0.000 description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHBWCDGXBGNDJ-UHFFFAOYSA-N N-(5-phenylpentylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=CCCCCc1ccccc1 CFHBWCDGXBGNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229950001655 acalisib Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical class OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009104 tirabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- GQIUQDDJKHLHTB-UHFFFAOYSA-N trichloro(ethenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C=C GQIUQDDJKHLHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121344 umbralisib Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до фармацевтичної галузі і пропонує фармацевтично прийнятні солі сполуки (S)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-N-(морфолін-2-ілметил)піридо[3,4-b]піразин-5-аміну та її кристалічні форми, їх сольвати та їх кристалічні форми, фармацевтичні композиції, які їх містять, а також способи їх отримання та застосування.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичної галузі, і забезпечує фармацевтично прийнятні солі сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілу феніл)-М-(морфолін-2- ілметил) піридоїЇ3,4-б|піразин-5-амін та її кристалічні форми, її сольвати та їх кристалічні форми, фармацевтичні композиції, які їх містять, а також способи їх отримання та застосування.
Передумови винаходу
Селезінкова тирозинкіназа (ЗУуК) - нерецепторна тирозинкіназа, яка відіграє критичну роль у опосередкованій імунорецепторами та інтегрином сигналізації в різних типах клітин, включаючи
В-клітини, макрофаги, моноцити, тучні клітини, еозинофіли, базофіли, нейтрофіли, дендритні клітини, Т-клітини, природні клітини-вбивці, тромбоцити та остеокласти. ук необхідний для активації В-клітин через сигналізацію В-клітинних рецепторів (ВСК). 5УК активується після зв'язування з фосфорильованим ВСК і, таким чином, ініціює сигналізацію рецепторів В-клітин. В-клітинний рецептор сигналізації може привести до широкого діапазону біологічних ефектів, які, в свою черги сигналізації залежать 5 від стадії розвитку В-клітини.
Величина та тривалість сигналів ВСЕ. повинні бути точно відрегульовані. Опосередкована ВСЕ аберрантна сигналізація може викликати нерегульовану активацію В-клітин або утворення патогенних авто-антитіл, які призводять до множинних аутоїмунних або запальних захворювань.
У мишей, у яких відсутній ЗУК, спостерігається порушення дозрівання В-клітин, зменшення вироблення імуноглобуліну, погіршення імунних реакцій, незалежних від Т-клітин, та виражене ослаблення знаку іону кальцію при стимуляції ВСЕ.
Велика кількість свідчень підтверджує важливу роль В-клітин та гуморальної імунної системи в патогенезі аутоїмунних та запальних захворювань. Відомо, що антитіла та їхні імунні комплекси відіграють патогенну роль при аутоїмунних та запальних захворюваннях. Патогенна реакція на ці антитіла залежить від сигналізації через Ес рецептори, що, в свою чергу, опосередковується активацією ЗУК. Враховуючи роль Бук в активації В-клітин, а також Ес- залежну сигналізацію, інгібітори 5УуК можуть бути корисними як інгібітори патогенної активності, опосередкованої В-клітинами, включаючи продукування аутоантитіл. Тому інгібування ферментативної активності ЗукК у клітинах є корисним при лікуванні аутоїмунних захворювань внаслідок його інгібуючого впливу на продукування аутоантитіл.
Зо Таким чином, інгібування активності ЗУК може бути корисним для лікування аутоімунних і запальних захворювань, таких як: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром
Шегрена, ІДА - нефропатія, аутоїмунна гемолітична анемія, розсіяний склероз, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, міастенія, алергійний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів, синдром розладу дихання у дорослих і астма. Крім того, повідомлялося, що 5УК відіграє важливу роль у незалежній від ліганду сигналізації через В-клітинний рецептор, який, як відомо, є важливим сигналом виживання у В-клітинах. Таким чином, гальмування ЗукК активності є корисним при лікуванні раків, переважно гематологічної злоякісності, таких як: лімфома, лейкемія і множинна мієлома.
Відповідно, запропонована даним винаходом сполука (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-амін, має ефект ефективного інгібування активності Зук кінази. Таким чином, вона є корисною при лікуванні захворювань, чутливих до інгібування активності 5УуК кінази, наприклад, лікування аутоїмунних захворювань, запальних захворювань та раку.
Явище існування сполук у вигляді двох або більше кристалічних структур відоме як поліморфізм. Багато сполук можуть існувати у вигляді різних поліморфних кристалів, а також твердої тіліаморфної форми. Допоки поліморфізм сполуки не буде виявлений важко передбачити (1) чи буде конкретна сполука проявляти поліморфізм, (2) як приготувати будь-які із невідомих поліморф, і (3) якими є такі властивості, як стійкість будь-яких таких невідомих поліморфів. Див., наприклад, .). Вегпвієїп "Роїутогрпізт іп Моїесшціаг СтувіаІв", Охога Опімегейу
Ргезвз, (2002).
Утворення солі не змінює біологічної активності самої сполуки, але може змінити такі фізичні та хімічні властивості сполуки, як розчинність, стабільність, кристалічність, поліморфізм тощо.
Однак важко передбачити, які конкретні властивості і якою мірою будуть змінюватися. Також важко передбачити, чи можуть сполуки або сіль, утворені кислотою/основою, існувати у вигляді кристалічної або аморфної форми, яка кристалічна форма утворюватиметься, як отримати певну кристалічну форму та чи мають утворені кристалічні форми особливу властивість.
Оскільки властивості твердого тіла залежать від структури, а також від природи самої сполуки, різні тверді форми сполук можуть і часто мають різні фізичні і хімічні властивості, а також різні біофармацевтичні властивості. Відмінності в хімічних властивостях можна бо визначити, проаналізувати та порівняти за допомогою різноманітних аналітичних методик. Ці відмінності в кінцевому рахунку можуть бути використані для розділення різних твердих форм.
Крім того, відмінності таких фізичних властивостей, як розчинність, та таких біофармацевтичних властивостей, як біодоступність, також мають важливе значення при описі твердого стану фармацевтичної сполуки. Аналогічно, при розробці фармацевтичної сполуки, наприклад, (5)-7- (4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої3,4-Бб|піразин-5- аміну, також мають велике значення солі, нові кристалічні і аморфні форми цієї фармацевтичної сполуки.
Сполука (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл) феніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-амін, а також її отримання були описані в заявці на патент
МО201216773ЗА1.
Сутність винаходу
Анотація
Після тривалих пошуків і досліджень, ми виявили, що можна отримати різні фармацевтично прийнятні солі сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну, яка має хімічну структуру формули А. Дослідження показали, що, у порівнянні з її вільною основою, розчинність солі Формули А значно збільшується, що є корисним для поліпшення фармакокінетичних характеристик та біодоступності сполуки іп мімо. Ми також виявили, що сіль Формули А може існувати у вигляді різних кристалічних форм (тобто поліморф) і може утворювати сольвати з певними розчинниками. Ми провели широкі дослідження щодо поліморфів солі Формули А і нарешті підготували та визначили кристалічні форми, які відповідають вимогам фармацевтичного використання. На основі цих досліджень, даний винахід пропонує різні кристалічні форми фармацевтично прийнятних солей сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-
М-(морфолін-2-ілметил)піридо/3,4-б|Іпіразин-5-амін та її сольвати та їх кристалічні форми, які відповідно позначаються як Форма А-Ї, Форма В-І, Форма В-ІІ, Форма В-І, Форма С-Ї, Форма С-
ІЇ та Форма С-ПІ відповідно. нм гтмн
М -4 "пМ во тео)
Зо Формула А де п дорівнює 0,5 або 1;
М - це фармацевтично прийнятна молекула кислоти.
В одному аспекті, запропоновані в даному винаході поліморфи солі Формули А чи їх сольвати, мають високу кристалічність, високу розчинність та високу стабільність.
По-перше, даний винахід пропонує фармацевтично прийнятні солі /(5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну.
По-друге, даний винахід пропонує фармацевтично прийнятні солі /(5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну
Формули А, тобто сіль Формули А.
Також, даний винахід пропонує фармацевтично прийнятні солі /(5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну формули А, які відповідно є ацетатом, р-тозилатом і малатом.
Крім того, даний винахід пропонує фармацевтично прийнятні солі (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну формули А, які є моноацетатом, моно р-тозилатом, мономалатом і гемімалатом, відповідно.
Крім //- того, даний винахід пропонує кристалічну форму («АЇ (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну моноацетату, тобто форму АЇ солі Формули А (де п дорівнює 1, М є оцтовою кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує кристалічну форму В- (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну моно- р-тозилату, тобто форму В-І солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р--олуолсульфоновою кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує кристалічну форму В-Й /((5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну моно р-тозилату, тобто форму В-ІЇ солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р--олуолсульфоновою кислотою).
Крім того, даний винахід відноситься до сольвату (5)-7-(4-(1--"метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну р-тозилату, який є гідратом солі
Формули А (де, п дорівнює 1, М є р-толуолсульфоновою кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує гідрат (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-
М-(морфолін-2-ілметил)піридо/3,4-б|Іпіразин-5-аміну р-тозилату, який є напівгідратом солі
Формули А (де п дорівнює 1, М є р-толуолсульфоновою кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує гідрат (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-
М-(морфолін-2-ілметил)піридо/3,4-б|Іпіразин-5-аміну р-тозилату, який є напівгідратом солі
Формули А (де п дорівнює 1, М є р-толуолсульфоновою кислотою), що є формою В-ІЇ.
Крім того, даний винахід пропонує кристалічну Форму -( С-Ї (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну мономалату, тобто Форму С-ІЇ солі Формули А (де, п дорівнює 1, М є яблучною кислотою).
Крім того, даний винахід відноситься до сольвату (5)-7-(4-(1--"метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-бБ|Іпіразин-5--аміну малату, який є гідратом солі
Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує гідрати (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-бБ|Іпіразин-5--аміну малату, які є гідратами, що містить 0,75 молекули води, і моногідратами солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою).
Крім того, даний винахід пропонує гідрат (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-
М-(морфолін-2-ілметил)піридо/3,4-б|Іпіразин-5-аміну малату, який містить 0,75 молекули води солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою) і є формою С-1Ї.
Крім того, даний винахід пропонує гідрат (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-
М-(морфолін-2-ілметил)піридо/3,4-б|Іпіразин-5-аміну малату, який є моногідратом солі Формули
А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою), і який є формою С-ІЇ.
Зо В іншому аспекті даний винахід пропонує ті методи приготування солі Формули А чи її сольватів або кристалічних форм солі Формули А чи їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї, Форми
В-І, Форми В-ІІЇ, Форми В-І, Форми С-І, Форми С-ІЇ та Форми С-П), які можуть бути відтворені та прості в реалізації.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містить ефективну кількість однієї або кількох солей Формули А чи їх сольватів або кристалічних форм солі Формули А чи їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї, Форми В-І, Форми В-ІІ, Форми В-ПІ,
Форми С-І, Форми С-П ії Форми С-ЇІї), а решта є щонайменше одним з фармацевтично прийнятних носіїв.
Даний винахід додатково відноситься до способу лікування захворювань, які реагують на інгібування активності Зук кінази, який передбачає введення суб'єкту, який цього потребує ефективної кількості однієї або кількох солей Формули А чи їх сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів, запропонованих даним винаходом, таких як Форма А-Ї, Форма
В-І, Форма В-ІІ, Форма В-ІЇ, Форма С-Ї, Форма С-ІЇ або Форма С-ПІ.
У цьому винаході додатково передбачено використання солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-їЇ, Форма В-Ї, Форма В-ІЇ,
Форма В-ІШ, Форма С-І, Форма С-П або Форма С-ІІї) у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань, які реагують на інгібування активності ЗУуК кінази, таких як аутоімунні захворювання, запальні захворювання та рак (переважно гематологічне злоякісне захворювання), наприклад системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром
Шергена, нефропатія ІдА, аутоїмунна гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, розсіяний склероз, міастенія, алергійний риніт, хронічне обструктивне захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, астма, лімфома (наприклад, лімфома В-клітин, лімфома) лейкемія (наприклад, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз та гострий мієлоїдний лейкоз) та мієлома.
Короткий опис фігур
На Фіг. 1 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми А-Ї солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь Х) визначає інтенсивність дифракції (95).
На Фіг. 2 показаний диференціальний скануючий калориметрічний (05(С) профіль Форми А-І бо солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь
(вісь У) відображає тепловий потік (мВт).
На Фіг. З показаний термогравіметричний (т) профіль Форми А-І солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) визначає масовий відсоток (905).
На Фіг. 4 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-Ї солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь Х) визначає інтенсивність дифракції (90).
На Фіг. 5 показаний профіль диференціальної скануючої калориметрії (0552) Форми В-ЇІ солі
Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь
У) відображає тепловий потік (мВт).
На Фіг. 6 показаний термогравіметричний (т) профіль Форми В-І солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) визначає масовий відсоток (905).
На Фіг. 7 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-ЇЇ солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь У) визначає інтенсивність дифракції (90).
На Фіг. 8 показаний диференціальний профіль скануючої калориметрії (052) та термогравіметричний (ТО) профіль Форми В-ЇЇ солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь ХУ) відображає тепловий потік (мВт) та ваговий відсоток (90).
На Фіг. 9 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-Ї напівгідрату солі
Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь У) відображає інтенсивність дифракції (90)
На Фіг. 10 показаний диференціальний профіль скануючої калориметрії (0552) та термогравіметричний (ТО) профіль Форми В-ІІ напівгідрату солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) відображає тепловий потік (мВт) та ваговий відсоток (95).
На Фіг. 11 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-І солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь Х)
Зо визначає інтенсивність дифракції (90).
На Фіг. 12 показаний диференціальний скануючий калориметрічний (05(С) профіль Форми С-
Ї солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) відображає тепловий потік (мВт).
На Фіг. 13 показаний термогравіметричний (ТО) профіль Форми С-Ї солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) визначає ваговий відсоток (95).
На Фіг. 14 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-ІЇ гідрату солі
Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) показує залежність дифракційної кута 2 тета, а вертикальна вісь (У-вісь) відображає інтенсивність дифракції (95).
На Фіг. 15 показаний профіль диференціальної скануючої калориметрії (050) Форми С-ЇЇ гідрату солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру СС), а вертикальна вісь (вісь У) тепловий потік (мВт).
На Фіг. 16 показаний термогравіметричний (Тс) профіль Форми С-ЇІ гідрату солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь У) визначає ваговий процент (95).
На Фіг. 17 показана рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-ІІІ моногідрату солі
Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) відображає кут дифракції 2 тета, а вертикальна вісь (вісь У) відображає інтенсивність дифракції (90)
На Фіг. 18 показаний диференціальний скануючий калориметрічний (05(С) профіль Форми С-
І моногідрату солі Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру СС), а вертикальна вісь (вісь У) тепловий потік (мВт).
На Фіг. 19 показаний термогравіметричний (0) профіль Форми С-ІШ моногідрату солі
Формули А, де горизонтальна вісь (вісь Х) визначає температуру (С), а вертикальна вісь (вісь
У) визначає ваговий відсоток (90)
Визначення
Якщо не зазначено іншого, наступні абревіатури або терміни, які використовуються в даній заявці (включаючи опис та формулу винаходу), мають зазначені нижче значення. Слід зазначити, що форми однини в описі і формулі винаходу, включають множину, якщо явно не вказано іншого. бо Термін "кристалічна форма запропонована даним винаходом", як він використовується тут,
відноситься до кристалічних форм - Форми А-Ї, Форми В-І, Форма В-0І, Форма В-ПІ, Форма С-Ї,
Форма С-ІІ, або Форма С-І солей Формули А або їх сольватів, чи їх сумішей. Терміни "Форма", "кристалічна Форма" і "поліморф" можуть використовуватися тут як взаємозамінні.
Термін "сіль Формули А", як він використовується тут, відноситься до солі, яка має таку хімічну структуру Формули А (також згадується як "Сіль А"): нм мн 1 см о
М
«пМ
Мов 09
Формула А де п дорівнює 0,5 або 1;
М є молекулою фармацевтично прийнятної кислоти.
Термін "Сі-є алканол", як він використовується тут, відноситься до повністю насиченого прямого або розгалуженого алкілового спирту, який містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Приклади включають, але не обмежуються такими, як метанол, етанол, н-пропанол, і-пропанол, н-бутанол, і-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, і-пентанол, н-гексанол тощо.
Термін "галоалкалан з менш ніж трьома атомами вуглецю", як він використовується тут, відноситься до повністю насиченого вуглеводню, який має 1 або 2 атоми вуглецю, і який заміщений одним або декількома атомами галогену, обраними з поміж Е, СІ, Вг або І. Приклади включають дихлорметан, трихлорметан тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан тощо.
Вираз "приблизно", як він тут використовується, відноситься до відхилення від заданого числового значення не більше ніж на 4-10 95.
Термін "фактично вільний від інших форм", як він тут використовується, означає, що вміст зазначених інших форм становить менше 50 95, бажано менше 40 95, бажано менше 30 95, бажано менше 2095, бажано менше 1095, бажано менше 595, бажано менше 1 мас. 95, виходячи із загальної маси форм.
Термін "розчин", як він використовується в даному описі, означає суміш з одного або кількох розчинних речовин в одному або кількох розчинниках, для певного застосування. Розчин охоплює однорідні суміші, а також гетерогенні суміші, такі як суспензії або інші суспензійні суміші, які містять нерозчину (не розчинену) речовину.
Зо Термін "органічний розчинник", як він тут використовується, позначає будь-який відповідний органічний розчинник для певного описаного тут використання.
Термін "розчиняючий розчинник", як він тут використовується, відноситься до будь-якого відповідного органічного розчинника, який здатний повністю або частково розчиняти речовини за відповідних умов, таких як відповідна кількість і відповідна температура, наприклад, кімнатна або підвищена температура.
Термін "нерозчиняючий розчинник", як він тут використовується, відноситься до будь-якого відповідного органічного розчинника, в якому субстрат має меншу розчинність, ніж у розчиняючому розчиннику.
Термін "фармацевтично прийнятні солі", як він тут використовується, включає, але не обмежується, солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорати, гідробромати, фосфати, фосфіти, сульфати, сульфіти, нітрати тощо; а також солі органічних кислот, такі як малати, малеати, манделати, фумарати, тартрати, сукцинати, цитрати, аспартати, глутамати, 2-гідроксил-2- фенілпропіонати, глюконати, лактати, камфорсульфонати, метансульфонати, етансульфонати, нафталенсульфонати, р-тозилати, 2-гідроксіетилсульфонати, рД-гідроксибутирати, бензоати, саліцилати і алканоати, такі як ацетати, пропіонати, стеарати, НООС-(СНг)-СООН (де п дорівнює від 0 до 4) тощо.
Термін "ефективна кількість" солі Формули А і її кристалічних форм, її сольватів та їх кристалічних форм, означає кількість, яка є ефективною для полегшення, покращення стану, припинення або уповільнення розвитку різних захворювань, чутливих до інгібування активності зук кінази, наприклад, аутоїмунних захворювань, запальних захворювань і раку (переважно гематологічної злоякісності) при веденні їх індивіду, що може бути людиною, твариною тощо, що має захворювання, які реагують на інгібування активності ЗУуК кінази, наприклад, аутоімунні захворювання, запальні захворювання та рак (переважно гематологічної злоякісності) які включають, але не обмежуються, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром
Шергена, нефропатію ІдА, аутоїмунна гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, розсіяний склероз, міастенія, алергійний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів, синдром розладу дихання у дорослих, астма, лімфома (наприклад, В-клітина лімфома,
Т-клітинна лімфома), лейкоз (наприклад, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз та гострий мієлоїдний лейкоз) та множинна мієлома. "Ефективна кількість" може змінюватися залежно від різних факторів, таких як тип сполуки, стан хворого, який підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, віку і стану здоров'я індивідуума, шляху іф способу введення та думки лікуючого лікаря або практикуючого ветеринара тощо.
Термін "індивід" або "суб'єкт", як він тут використовується, позначає ссавців і не ссавців.
Ссавці включають будь-якого представника класу ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, людей; таких приматів, крім людини, як шимпанзе та інші види хвостатих та безхвостих мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози та свині; домашніх тварин, таких як кролики, собаки та коти; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як пацюки, миші та морські свинки; тощо. Приклади тварин крім ссавців включають, але не обмежуються ними, птахів тощо. Термін "індивід" або "суб'єкт" не позначає конкретного віку або статі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід пропонує в фармацевтично прийнятні солі сполуки (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну та її кристалічні форми, сольвати та їх кристалічні форми.
Кристалічні форми запропоновані даним винаходом мають високу кристалічність, високу розчинність та є високостійкими. Кристалічні форми запропоновані даним винаходом мають хорошу відтворюваність і можуть бути реалізовані як ампліфікована повторювана продукція; крім того, вони є стабільними у звичайних рецептурах, тому їх зручно використовувати при виробництві рецептур і лікуванні захворювань. Крім того, кристалічні форми запропоновані даним винаходом відрізняються високою чистотою та меншим залишком розчинника, що
Ко) відповідає вимогам до якості сипкого лікарського засобу, таким як ІСН ОЗА.
Фахівець в даній галузі може перевірити перераховані вище переваги кристалічних форм запропонованих даним винаходом відповідно до дослідних методів, розкритих у фармакопеї та їх модифікацій, або звичайними способами в даній галузі.
Як описано тут, кристалічні форми запропоновані даним винаходом можуть бути ідентифіковані одним або декількома методами твердотільного аналізу. Наприклад, кристалічні форми запропоновані даним винаходом можуть бути ідентифіковані за допомогою одного або декількох методів, наприклад, рентгенівської порошкової дифракції, параметрів решітки монокристала, інфрачервоною спектроскопією Фур'є, диференційованою скануючою аналітичною калориметрією та/"або термогравіметричною кривою. Більше того, якщо ідентифікований або аналітичний результат одним із цих методів відповідає результатам форм запропонованих даним винаходом, це не означає, що результати будь-яких інших методів відповідатимуть результатам форм запропонованих даним винаходом.
Як описано тут, нові кристалічні форми можуть бути ідентифіковані за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Однак в даній галузі відомо, що пікова інтенсивність та/або вимірювані піки рентгенівської порошкової дифрактограми можуть змінюватись залежно від різних умов експерименту, наприклад, різних умов дифракційного випробування та/або переважних орієнтацій або подібного. Крім того, визначене значення 2 86 може мати похибку близьког0,2 28, внаслідок різної точності приладів. Однак відомо, що порівняно з положенням піків, відносна інтенсивність значення піків більше залежить від певних властивостей досліджуваних зразків, наприклад, розміру кристалів в зразку, ефекту орієнтації кристалів та чистоти аналізованих матеріалів. Тому може виникнути відхилення інтенсивності піку при приблизно ж 20 95 або вище. Однак, незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважної орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХЕРО для ідентифікації Форми А-Ї і будь-яких інших кристалічних форм запропонованих даним винаходом.
Форма А-Ї
Даний винахід пропонує Форму А-Ї солі Формули А (де п дорівнює 1, М є оцтовою кислотою).
У деяких варіантах втілення, Форма А-І солі Формули А може бути ідентифікована за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. У деяких варіантах втілення, бо характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції Форми А-І солі Формули А становлять 6,2, 9,4, 16,3, 17,2 і 19,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми А-Ї солі Формули А становлять 6,2, 9,4, 10,8, 16,3, 17,2, 19,0, 20,1, 21,7, 2461 292 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми А-ІЇ солі Формули А становлять 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 15,8, 16,3, 17,2, 19,0, 20,1, 21,7, 22,7, 24,6, 25,4 та 29,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 89 має похибку приблизно ж 0,2 градуса (2 9).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми А-ІЇ солі Формули А становлять 6,2, 9,4, 10,8, 12,1, 14,1, 15,6, 16,3, 17,2, 19,0, 19,3, 2011, 21.1,21.7,22.2, 22.1, 24.6, 25.4 та 29.2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми А-ІЇ солі Формули А становлять 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 14.1, 15.68, 16.3, 17.2, 19.0, 19.3, 20.1, 21.1, 21,7, 222, 22,1, 24,6, 25,4, 26.8,.27,2, 27,5, 29,2, 30,6 та 31,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 89 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми А-І солі Формули А має вигляд, зображений на Фіг. 1. Не дивлячись на похибки експерименту, похибки приладів, переважаючу орієнтацію та інше, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації з наведених тут даних ХЕРО для ідентифікації Форми А-І солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма А-І солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (0552). В деяких варіантах Форма А-Ї солі
Формули А має криву Ю5С, яка має вигляд зображений на Фіг. 2. Ендотермічні піки О5С профілю Форми А-ІЇ солі Формули А припадають приблизно на 162,8-179,62С і 217,0-219,496.
В деяких варіантах Форма А-Ї солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОА). В деяких варіантах Форма А-Ї солі Формули А має криву
ТОА, яка має вигляд зображений на фіг. 3, що вказує на те, що вона втрачає вагу приблизно на 10,96 95 між 100-170 "С, що є втратою оцтової кислоти при нагріванні, Форма А-Ї є безводною
Зо речовиною або кристалом в чистому вигляді.
В деяких варіантах реалізації, як тут описано, Форма А-Ї солі Формули А власне не містить інших кристалічних форм. Наприклад, масова частка Форми А-І солі Формули А становить щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95 або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми А-Ї солі Формули А становить щонайменше 70 95, або щонайменше 60 95.
Також вміст Форми А-ІЇ солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми А-ЇІ
Метод А
Даний винахід описує спосіб отримання Форми А-І солі Формули А, який передбачає: (1) реакцію сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл) піперидин-4-іл/уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-р| піразин-5-аміну з оцтовою кислотою з утворенням солі, яка змішується, щонайменше, з одним розчиняючим розчинником або змішаним розчинником, який складається з змішуваного з водою органічного розчинника і води; (2) виділення для отримання твердої Форми А-Ї (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну ацетату; (3) необов'язкове висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення оцтової кислоти до сполуки (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл) піперидин-4-іл)феніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридо|3,4-6| піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,5:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 2:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 3:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 10:1. В деяких варіантах співвідношення моль становить приблизно 25:1.
У деяких варіантах втілення, співвідношення об'єму (мл) розчинюючого розчинника або змішаного розчинника до маси (г) сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М- (морфолін-2-ілметил)піридої/3,4-б|піразин-5-аміну на стадії (1) становить не менше приблизно 10 мл/г (співвідношення об'єм/вага), таке як 13 мл/г, 18 мл/г, 23 мл/г, 24 мл/г, 25 мл/г, 31 мл/г, 35 мл/г, 90 мл/г, 100 мл/г.
В деяких варіантах зазначений розчиняючий розчинник обирають з поміж С:-є алканолу, тетрагідрофурану, діоксану, галоалкану з менш ніж трьома атомами вуглецю, ацетону, бутанону та ацетонітрилу. У деяких варіантах втілення, зазначений розчиняючий розчинник вибирають з бо поміж метанолу, етанолу, і-пропанолу, трет-бутанолу, діоксану, ацетону та ацетонітрилу. У деяких варіантах втілення, зазначений розчиняючий розчинник вибирають з поміж етанолу, і- пропанолу та діоксану.
У деяких варіантах втілення, об'ємний відсоток зазначеного змішуваного з водою органічного розчинника у зазначеному змішаному розчиннику становить менше ніж приблизно 95 Фр.
У деяких варіантах втілення, зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж ацетону, С:і-є алканолу (такий як метанол, етанол, і-пропанол), діоксан та ацетонітрил. В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж ацетону, етанолу та діоксану.
У деяких варіантах втілення, зазначений змішуваний з водою органічний розчинник та воду змішують у відповідному співвідношенні. В деяких варіантах об'ємне співвідношення змішуваного з водою органічного розчинника до води коливається приблизно від 15:1 до 3/1, наприклад етанол/вода (близько 11,6:1 об./о06.), ацетон/вода (близько 11:1 об./0б.), діоксан/вода (близько 8:1 об./об.).
В деяких варіантах на етапі (1) сіль утворюється при нагріванні та/"або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температури кипіння розчинника, і становить приблизно 40-50, приблизно 60-702С та приблизно 80-8526.
У деяких варіантах втілення, на етапі (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, наприклад, охолоджуючи до кімнатної або нижчої температури, наприклад, приблизно 20-252С, приблизно 5-10 "С та приблизно 0-59С.
В деяких варіантах на етапі (1) утворену сіль перемішують протягом 1-120 годин, наприклад, принаймні 1 годину, принаймні 2 години, принаймні 12 годин, принаймні 17 годин, принаймні 24 години, принаймні 72 години, принаймні 120 годин.
У деяких варіантах втілення, температура і час висушування на стадії (3) повинні бути підібрані таким чином, щоб тверда речовина була достатньо висушеною, і бажані кристалічні властивості зберігалися б. В деяких варіантах температура висушування становить 55 С. В деяких варіантах температура висушування становить 60 "С.
Спосіб В
Даений винахід пропонує наступний спосіб отримання Форми А-І солі Формули А, який
Ко) передбачає: (1) додавання сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-р| піразин-5-аміну і оцтової кислоти у відповідну кількість, щонайменше, одного розчиняючого розчинника або змішаного розчинника, який складається з змішуваного з водою органічного розчинника і води, та взаємодію з утворенням солі, в результаті якої отримують перший розчин; (2) додавання щонайменше одного нерозчиняючого розчинника до зазначеного першого розчину для отримання другого розчину; (3) виділення для отримання твердої Форми А-Ї (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну ацетату; (4) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (3).
У деяких варіантах втілення, зазначений розчиняючий розчинник вибирають з поміж С1-6 алканолу (такого як етанол, і-пропанол) та дихлорметану.
В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж С:-в алканолу (такого як метанол, етанол, і-пропанол), діоксану, ацетону та ацетонітрилу.
В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають із етанолу.
Об'ємний відсоток етанолу у вказаному змішаному розчиннику становить, не менше ніж приблизно 50 95, наприклад, 86,4 9, 95 9.
У деяких варіантах втілення, зазначений нерозчиняючий розчинник вибирають з поміж ацетону, ізопропілового ефіру та метил-трет-бутилового ефіру.
У деяких варіантах об'ємне співвідношення розчиняючого розчинника або змішаного розчинника, до нерозчиняючого розчинника знаходиться в діапазоні, приблизно від 1:2 до приблизно 3071, наприклад 1:2,3, 3,2:1, 41, 27,5:1.
У деяких варіантах втілення, перемішування застосовують на стадії (1) і одночасно може застосовуватися нагрівання. Температура нагрівання не перевищує температури кипіння системи розчинників, таку як близько 40-502С, близько 60-649С чи близько 802С.
Форма В-Ї
Даний винахід пропонує Форму В-І солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р- толуолсульфоновою кислотою).
В деяких варіантах Форма В-І солі Формули А може бути ідентифікована за допомогою бо рентгенівської порошкової дифрактометрії. У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції Форми В-ІЇ солі Формули А становлять 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 16,4 і 19,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-І солі Формули А становлять 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3 ї 19,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 89 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-Ї солі Формули А становлять 4,9, 5,5, 6,8, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 22,5 та 23,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-Ї солі Формули А становлять 4,9, 5,5, 6,8, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 20,7, 21,4, 22,5, 23,2, 25,0, 26,1, 27,0 та 29,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах провадження, дифрактограма Форми В-І солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 4. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми В-Ї солі
Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма В-І солі Формули А може бути охарактеризована з допомогою диференціальної скануючої калориметрії (0552). В деяких варіантах Форма В-Ї солі
Формули А має криву ОС, як показано на Фіг. 5. Ендотермічний пік О5С профілю Форми В-ЇІ солі Формули А припадає, приблизно на 205,7-209,6 "С.
У деяких варіантах втілення, Форма В-І солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОА). У деяких варіантах втілення, Форма В-Ї солі
Формули А має криву ТОА, як показано на фіг. б, що вказує на те, що Форма В-Ї є безводною речовиною або кристалом в чистому вигляді.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІЇ солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Так, наприклад, масова частка Форми В-Ї солі Формули А становить, щонайменше, 99 95, щонайменше, 95 95, щонайменше, 90 95, або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми В-Ї солі Формули А становить щонайменше 70 95, або щонайменше 60 95.
Також, вміст Форми В-І солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми В-Ї
Метод А
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми В-І солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл) піперидин-4-іл) феніл) -М-(морфолін-2- ілметил) піридоїЇ3,4-б| піразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку змішують із змішаним розчинником, який складається з змішуваного з водою органічного розчинника та води; (2) виділення для отримання твердої Форми В-Ї (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення р-толуолсульфонової кислоти до сполуки /(5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої3,4-
Б|піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:11. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,1:1.
У деяких варіантах втілення винаходу співвідношення об'єму (мл) змішаного розчинника до маси (у сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-Б|Іпіразин-5-аміну на стадії (1) становить не менше ніж 10 мл/г (співвідношення об'єм/вага), таке як 25 мл/г, 32 мл/г, 33,5 мл/г, 37 мл/г, 42 мл/г, 52 мл/г.
В деяких варіантах об'ємний відсоток зазначеного змішуваного з водою органічного розчинника у зазначеному змішаному розчиннику становить менше приблизно 96 95.
В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж С.і-є алканолу (такого як етанол, і-пропанол) та ацетону. В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж етанолу та і-пропанолу.
У деяких варіантах втілення, зазначеного змішуваний з водою органічний розчинник та воду змішують у відповідному співвідношенні. У деяких варіантах втілення, об'ємне співвідношення змішуваного з водою органічного розчинника до води коливається приблизно від 22:1 до 471, таке як етанол/вода (приблизно 4,3:1, приблизно 7,7:1 або приблизно 13:1 об./об.), і- 60 пропанол/вода (приблизно 4,3:1 або приблизно 17,4:1 об./06.), ацетон/вода (близько 2271 об./об.)).
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температури кипіння системи розчинників, такої як приблизно 50-60 "С чи приблизно 80-90 "С.
У деяких варіантах втілення, отриману на стадії (1) сіль перемішують при охолодженні, охолоджуючи бажано природним чином, наприклад, охолоджуючи до кімнатної температури або більш низької температури, наприклад до приблизно 15-2096.
В деяких варіантах отриману на стадії (1) сіль перемішують протягом 1-120 годин, як щонайменше З годин, щонайменше 16 годин, щонайменше 72 години.
У деяких варіантах втілення, температура і час висушування на стадії (3) повинні бути підібрані таким чином, щоб тверда речовина була достатньо висушеною і бажані кристалічні властивості зберігалися б. В деяких варіантах температурою висушування є кімнатна температура. В деяких варіантах температура висушування становить 6020.
Спосіб В
Даний винахід пропонує наступний спосіб отримання Форми В-І солі Формули А, який передбачає: розмішування Форми В-ІП солі Формули А приблизно в 9595 етанолі за температури приблизно 10-30 "С, наприклад, за кімнатної температури для отримання Форми В-Ї.
В деяких варіантах час перемішування становить 4 дні.
Форма В-Ї
Даний винахід пропонує Форму В-И солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р- толуолсульфоновою кислотою).
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІЇ солі Формули А може бути ідентифікована за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції Форми В-ІП солі Формули А становлять 5,1, 6,0, 10,2, 17,1 ї 19,1 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-ЇЇ солі Формули А становлять 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,8, 15,8, 17,1, 191 і 22,4 градусів, де
Зо кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 9).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-ЇЇ солі Формули А становлять 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,68, 15,8, 171, 19,1, 20,2, 20,8, 22,4 та 26,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-ЇЇ солі Формули А становлять 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,8, 15,3, 15,8, 17,1, 17,9, 191, 19,7, 20,2, 20,8, 22,4, 23,4, 26,0 та 27,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми В-ЇЇ солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 7. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми В-ІЇ солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІЇ солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (0550). У деяких варіантах втілення, Форма
В-П солі Формули А має криву ЮО5С, як показано на Фіг. 8. Ендотермічний пік профілю ОС
Форми В-ЇЇ солі Формули А припадає приблизно на 203,0-211,496.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІЇ солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОА). У деяких варіантах втілення, Форма В-Ї солі
Формули А має криву ТОА, як показано на Фіг. 8, що вказує, що Форма В-ІІ є безводною речовиною або кристалом в чистому вигляді.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ЇІ солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Наприклад, масова частка Форми В-ІЇ солі Формули А становить щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95 або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми В-ЇЇ солі Формули А становить щонайменше 70 95, або щонайменше 60 95.
Також, масова частка Форми В-ІІ солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми В-ЇЇ
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми В-ЇЇ солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-Б5| піразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку 60 змішують із змішаним розчинником, який складається з метанолу та води;
(2) виділення для отримання твердої Форми В-ЇЇ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення р-толуолсульфонової кислоти до сполуки /(5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої3,4-
Б|піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:11. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,1:1.
В деяких варіантах співвідношення об'єму (мл) змішаного розчинника, до маси (г) сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридо|3,4-Б|піразин-
Б-аміну на стадії (1) становить не менше, приблизно, 10 мл/г (співвідношення об'єм/вага), таке як, приблизно, 32 мл/г.
В деяких варіантах співвідношення об'єму метанолу до води на стадії (1) становить приблизно 13:1.
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температури кипіння розчинника.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, таким як охолодження до кімнатної температури.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують протягом 1-120 годин, наприклад, щонайменше 72 години.
Гідрат (Форма В-П1)
Даний винахід пропонує гідрат солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р-толуолсульфоновою кислотою).
У деяких варіантах втілення, гідрат солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р- толуолсульфоновою кислотою) є напівгідратом.
В деяких варіантах здійснення напівгідрат солі Формули А (де п дорівнює 1, М є р- толуолсульфоновою кислотою) є формою В-ПІ.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІШ напівгідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції Форми В-ІЇЇ становлять 5,3, 5,9, 10,7, 13,6 та 15,6
Зо градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-ІІЇ напівгідрату солі Формули А становлять 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,61 17,6 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 9).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-І напівгідрату солі Формули А становлять 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6, 16,0, 17,6, 20,0, і 22,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 9).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми В-І напівгідрату солі Формули А становлять 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11.8, 13.6, 14.9, 15.6, 16.0, 17.6, 18.9, 20,0, 21,6, 22,8, 25,0 та 27,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми В-П напівгідрату солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 9. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми В-ПЇ напівгідрату солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІШ напівгідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференційованої скануючої калориметрії (0502). У деяких варіантах втілення, Форма В-ПІІІ напівгідрату солі Формули А має таку криву ОС, як показано на
Фіг. 10. Екзотермічний пік профілю Ю5С Форми В-І напівгідрату солі Формули А припадає приблизно на 168,1-172,52С і очевидний ендотермічний пік, приблизно на 199,6-208,396.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІШ напівгідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах втілення, Форма В-І напівгідрату солі Формули А має криву ТОА, як показано на Фіг. 10, що вказує на те, що Форма В-ІЇ є напівгідратом.
У деяких варіантах втілення, Форма В-ІІЇ напівгідрату солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Наприклад, масова частка Форми В-П напівгідрату солі
Формули А становить щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95 або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми В-ІІЇ напівгідрату солі Формули А становить бо щонайменше 70 95 або щонайменше 60 95. Також, вміст Форми В-ІІЇ напівгідрату солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми В-ПІ
Метод А
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми В-ПП гідрату солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-Б5| піразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку змішують з водою; (2) виділення для отримання твердої Форми В-П (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення р-толуолсульфонової кислоти до сполуки /(5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої3,4-
Б|піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:11. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,1:1.
В деяких варіантах співвідношення об'єму (мл) води до ваги (г) сполуки (5)-7-(4-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну на стадії (1) становить близько 54 мл/г (співвідношення об'єм/вага).
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні і температура нагрівання повинна бути відповідною, наприклад, приблизно 80-859С.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, таким як охолодження до кімнатної температури.
Спосіб В
Даний винахід пропонує подальший спосіб приготування Форми В-ПЇЇ гідрату солі Формули А, який передбачає: розмішування Форми В-Ї солі Формули А у воді за температури близько 10-302С, наприклад, за кімнатної температури, збиранні твердої речовини шляхом фільтрації та необов'язково висушування для отримання Форми В-ПЇ.
В деяких варіантах час змішування становить 4 дні.
Зо В деяких варіантах висушування відбувається у вакуумі. В деяких варіантах температура і час висушування повинні бути підібрані таким чином, щоб тверда речовина була достатньо висушеною, і бажані кристалічні властивості зберігалися б. В деяких варіантах температура висушування становить 60 "С. В деяких варіантах час висушування становить 2 години.
Форма С-Ї
Даний винахід пропонує Форму С-І солі Формули А (де п дорівнює 1, М є яблучною кислотою).
В деяких варіантах Форму С-І солі Формули А можна ідентифікувати за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції Форми С-І солі Формули А становлять 8,6, 14,3, 15,5, 19,5 і 22,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІЇ солі Формули А становлять 8,6, 10,8, 14,3, 15,5, 16,4, 17,7, 18,4, 19,5, 22,2 і 23,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 9).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 6) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-І солі Формули А становлять 8,6, 10,8, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 29,2, 29,8 і 30,7 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно ж 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-І солі Формули А становлять 8,6, 10,8, 11,8, 13,5, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,1, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 25,8, 26,7, 27,8, 29,2, 29,8 і 30,7 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми С-Ї солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 11. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми С-І солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма С-І солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (0552). У деяких варіантах втілення, Форма
С-Ї солі Формули А має таку криву О5С, як показано на фіг. 12. Ендотермічний пік профілю ЮО5С бо Форми С-І солі Формули А припадає приблизно на 211,1-214,996.
У деяких варіантах втілення, Форма С-І солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах втілення, Форма С-і солі
Формули А має таку криву ТОА, як показано на Фіг. 13, що вказує, що Форма С-Ї є безводною речовиною або кристалом в чистому вигляді.
У деяких варіантах втілення, Форма С-І солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Наприклад, масова частка Форми С-І солі Формули А становить щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95 або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми С-ІЇ солі Формули А становить щонайменше 70 95, або щонайменше 60 95.
Також, масова частка Форми С-ІЇ солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми С-Ї
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми С-І солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-БІ| піразин-5-аміну з яблучною кислотою з утворенням солі, яку змішують 3, щонайменше, одним розчиняючим розчинником або змішаним розчинником, який складається із змішуваного з водою органічного розчинника і води; (2) виділення для отримання твердої Форми С-Ї (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення яблучної кислоти до сполуки (5)-7-(4- (1-"«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридо|3,4-Б| піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,1:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,5:1.
В деяких варіантах співвідношення об'єму (мл) розчиняючого розчинника або змішаного розчинника до ваги (г) сполуки (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін- 2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну на стадії (1) становить не менше ніж 30 мл/г (співвідношення об'єм/вага), наприклад, 38 мл/г, 53 мл/г, 67 мл/г, 86 мл/г, 135 мл/г.
У деяких варіантах втілення, зазначений розчиняючий розчинник вибирають з поміж сС-1-6 алканолу (такого як метанол, етанол, і-пропанол) та тетрагідрофурану. В деяких варіантах, як зазначений розчиняючий розчинник обирають етанол.
Зо У деяких варіантах втілення, зазначений змішуваний з водою органічний розчинник вибирають з поміж Сі-є алканолу (такого як метанол, етанол, і-пропанол) та тетрагідрофурану.
В деяких варіантах зазначений змішуваний з водою органічний розчинник і вода змішуються у відповідному співвідношенні. В деяких варіантах об'ємне співвідношення змішуваного з водою органічного розчинника до води коливається приблизно від 12:1 до 171, наприклад, етанол/вода (близько 1,5:1 об./06.), метанол/вода (близько 1,5:1 об./06.), і-пропанол/вода (близько 1,4:1 об./об.), тетрагідрофуран/вода (близько 12:1 об./об.).
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температури кипіння системи розчинників, такої як близько 40-502С, близько 60-709С, і близько 75-8596.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, наприклад, охолоджуючи до кімнатної або нижчої температури, наприклад приблизно 15-2096.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують протягом 1-120 годин, наприклад, щонайменше 12 годин, щонайменше 14 годин, щонайменше 20 годин, щонайменше 72 годин.
В деяких варіантах температура і час висушування на стадії (3) повинні бути підібрані таким чином, щоб тверда речовина була достатньо висушеною, і бажані кристалічні властивості зберігалися 6. В деяких варіантах температура висушування становить 60 "С.
Гідрат (Форма С-1Ї)
Даний винахід додатково пропонує гідрат солі Формули А (де п є0,5, М є яблучною кислотою).
В деяких варіантах гідрат солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою) містить 0,75 молекули води.
В деяких варіантах гідрат солі Формули А, який містить 0,75 молекули води (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою) є Формою С-1.
У деяких варіантах втілення, Форма С-П огідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції Форми С-ІІЇ становлять 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6 та 23,1 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6). бо У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 6) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІЇ гідрата солі Формули А становлять 5,3, 9,5, 10,0, 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6, 2311, 26,9 та 28,3 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІЇ гідрата солі Формули А становлять 5,3, 9,5, 10,0, 10,6, 11,3, 11,6, 12,4, 12,8, 17,0, 20,0, 21,6, 23,1, 24,9, 26,4, 26,9 і 28,3 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІЇ гідрата солі Формули А становлять 5,3, 9,5, 10,0, 10,6, 11,3, 11,6, 12,4, 12,8, 13,6, 15,9, 17,0, 18,4, 20,0, 20,9, 21,6, 23,1, 24,9, 26,4, 26,9 та 28,3 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно 5 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми С-ІІ гідрату солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 14. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми С-ІІ гідрату солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма С-П огідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (050). У деяких варіантах втілення, Форма С-ІІ гідрату солі Формули А має таку криву ОС, як показано на Фіг. 15. Ендотермічні піки ОЗС-профілю Форми С-ІІ гідрату солі Формули А припадають, приблизно, на 70,2-90,49С і, приблизно, на 202,6-215,096.
У деяких варіантах втілення, Форма С-Ї огідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах втілення, Форма С-ІІЇ гідрату солі Формули А має криву ТОА таку, як показано на Фіг.16, що свідчить про те, що втрата ваги біля 30-909С; становить 2,61 95, і Форма С-ЇЇ є гідратом, який містить 0,75 молекули води.
У деяких варіантах втілення, Форма С-ІЇ гідрату солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Наприклад, масова частка Форми С-ІІ гідрату солі Формули А становить щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95 або навіть нижче 80 95. Кім
Зо того, масова частка Форми С-ІЇ гідрату солі Формули А становить щонайменше 70 95 або щонайменше 60 95. Також, масова частка Форми С-ІІ гідрату солі Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми С-1Ї
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми С-ІІ гідрату солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇЗ3,4-б|Іпіразин-5-аміну з яблучною кислотою з утворенням солі, яку розмішують в змішаному розчиннику, який складається з ацетонітрилу і води; (2) виділення для отримання твердої Форми С-ЇЇ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення яблучної кислоти до сполуки (5)-7-(4- (1-"«метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,17.
В деяких варіантах співвідношення об'єму (мл) змішаного розчинника до ваги (г) сполуки (5)- 7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-б|піразин-5- аміну на стадії (1) становить приблизно 88 мл/г (співвідношення об'єм/вага).
В деяких варіантах співвідношення об'єму води до ацетонітрилу на стадії (1) становить не менше приблизно 6:1. В деяких варіантах співвідношення об'єму становить приблизно 6:1.
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температуру кипіння системи розчинників, таку як близько 80-8526.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, таким як охолодження до кімнатної температури.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують протягом 1-120 годин, наприклад, щонайменше 18 годин.
Гідрат (Форма С-І)
Даний винахід додатково пропонує гідрат солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною бо кислотою).
В деяких варіантах гідрат солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою) є моногідратом.
В деяких варіантах моногідрат солі Формули А (де п дорівнює 0,5, М є яблучною кислотою) є
Формою С-ПІ.
У деяких варіантах втілення, Форма С-ПШ моногідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції Форми С-ІІЇ становлять 5,3, 10,6, 17,0, 17,9 та 25,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8).
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІІІ моногідрата солі Формули А, становлять 5,3, 10,6, 12,8, 17,0, 17,9, 20,3, 21,7, 22,5, 4 25,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса.
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІІЇ моногідрата солі Формули А, становлять 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 16,0, 17,0, 17,9, 18,9, 20,3, 21,7, 22,5 та 25,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса.
У деяких варіантах втілення, характеристичні кути (2 8) рентгенівської порошкової дифракції
Форми С-ІІЇ моногідрата солі Формули А, становлять 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 16,0, 17,0, 17,9, 18,6, 18,9, 20.3, 21.7, 22.5, 23.1, 25.2, 25.6 та 27.4 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6).
У деяких варіантах втілення, дифрактограма Форми С-ІІЇ моногідрату солі Формули А має такий вигляд, як показано на Фіг. 17. Незважаючи на наявність похибок експерименту, похибок приладів, переважаючої орієнтації та подібних чинників, фахівець в даній галузі може отримати достатньо інформації із представлених тут даних ХКРО для ідентифікації Форми С-1ІЇЇ моногідрату солі Формули А.
У деяких варіантах втілення, Форма С-ПШ моногідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (050). У деяких варіантах втілення, Форма С-ІІЇ моногідрату солі Формули А має таку криву О5С, як показано на
Фіг. 18. Ендотермічні піки профілю ЮО5С ендотермічні піки Форми С-ІІЇ моногідрату солі Формули
А становлять приблизно 69,9-88,52С і близько 201,6-206,726.
Зо У деяких варіантах втілення, Форма С-ЦПШ моногідрату солі Формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах втілення, Форма С-ІІЇ моногідрату солі Формули А має криву ТОА, як показано на Фіг. 19, що вказує на те, що втрата ваги біля 30-90 "С становить 3,2 95. Форма С-І, є моногідратом.
В деяких варіантах здійснення Форма С-І моногідрату солі Формули А власне не містить інших описаних тут кристалічних форм. Так, наприклад, масова частка Форма С-ІІЇ моногідрата солі Формули А, щонайменше, на 99 95, щонайменше, на 95 95, щонайменше, 90 95, або навіть нижче 80 95. Крім того, масова частка Форми С-П моногідрату солі Формули А становить щонайменше 70 95 або щонайменше 60 95. Також, масова частка Форми С-ІІІ моногідрату солі
Формули А становить щонайменше 50 95.
Методи приготування Форми С-ПІ
Даний винахід пропонує спосіб отримання Форми С-ІЇ гідрату солі Формули А, який передбачає: (1) взаємодію сполуки (5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-БІ піразин-5-аміну з яблучною кислотою з утворенням солі, яку розмішують в змішаному розчиннику, який складається з етанолу і води; (2) виділення для отримання твердої Форми С-ПІ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
У деяких варіантах втілення, мольне співвідношення яблучної кислоти до сполуки (5)-7-(4- (1-"«метилсульфоніл) піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридо|З3,4-Б| піразин-5-аміну становить не менше ніж 1:1. В деяких варіантах мольне співвідношення становить приблизно 1,571.
В деяких варіантах співвідношення об'єму (мл) змішаного розчинника до ваги (г) сполуки (5)- 7-(4-(1-(метилсульфоніл) піперидин-4-іл/феніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-р| піразин-5- амін на стадії (1) становить приблизно 55 мл/г (співвідношення об'єм/вага).
В деяких варіантах об'ємне співвідношення води до етанолу на стадії (1) становить не менше приблизно 4:1. В деяких варіантах співвідношення об'єму становить приблизно 4:1.
В деяких варіантах на стадії (1) сіль утворюється при нагріванні та/або перемішуванні.
Температура нагрівання не перевищує температуру кипіння системи розчинників, таку як, 60 приблизно 80260.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують при охолодженні, бажано охолоджуючи природним шляхом, наприклад, охолодженням до кімнатної або нижчої температури, наприклад приблизно 15-2096.
В деяких варіантах на стадії (1) утворену сіль перемішують протягом 1-120 годин, наприклад, щонайменше 12 годин.
Характеристики кожного з варіантів зазначених вище способів отримання кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів можуть бути довільно об'єднані. Будь-який варіант здійснення, отриманий шляхом таких довільних комбінацій, охоплюється даним винаходом так, якби б ці варіанти здійснення, отримані шляхом таких довільних комбінацій, окремо та конкретно були 6 тут описані.
Фармацевтичні композиції та методи лікування
Сіль Формули А або її сольвати, або кристалічні форми солі Формули А або їх сольвати (такі як Форма А-Ї, Форма В-І, Форма В-ІІ, Форма В-ІШ, Форма С-І, Форма С-І та Форма С-І) є корисними при лікуванні хвороб, таких як аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак. Переважно рак має гематологічну злоякісність. До переліку аутоімунних захворювань, запальних захворювань і раків включають, але не обмежуються названими, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, ІА - нефропатію, аутоіїмунну гемолітичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, розсіяний склероз, міастенію, алергійний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів, синдром розладу дихання у дорослих, астму, лімфому (наприклад, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому), лейкемію (наприклад, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз та гострий мієлоїдний лейкоз) та множинну мієлому.
Даний винахід пропонує спосіб лікування захворювань, які реагують на інгібування активності ЗуК кінази, який передбачає введення активних фармацевтичних інгредієнтів, до складу яких входить сіль Формули А або одна або декілька солей Формули А або її сольвати або кристалічні форми солі Формули А або її сольвати, такі як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-Ї,
Форма В-ІЇ, Форма С-Ї, Форма С-ІЇ або Форма С-ПЇІ.
В деяких варіантах спосіб лікування спрямований щонайменше на одне захворювання, яке реагує на інгібування активності 5укК кінази, наприклад, аутоїмунне захворювання, запальне
Зо захворювання та рак (переважно гематологічної злоякісності). Суб'єкту, який цього потребує, вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції запропонованої даним винаходом, в якому фармацевтична композиція містить, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і одну або кілька солей Формули А чи їх сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-ІІ, Форма В-І, Форма С-Ї, Форма С-ІЇ або
Форма С-П).
Дозування щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, обраного з поміж солі Формули А, або кристалічних форм солі Формули А, або сольватів солей Формули А або їх кристалічних форм (таких як Форма А-Ї, Форма В-І, Форма В-ІЇ, Форма В-ІЇЇ, Форма С-Ї, Форма С-
ІЇ, або Форма С-ІІ), для досягнення бажаного біологічного ефекту, може залежати від цілого ряду чинників, наприклад, від передбачуваного використання, способу введення, та клінічного стану пацієнта. Добова доза може, наприклад, коливатися від 0,01 мг до З г/добу (наприклад, від 0,05 мг до 2 г/добу, навіть від 100 мг до 1 г/добу). Композиції, які містять одиничну дозу, що їх можна вводити перорально, включають, наприклад, таблетки або капсули.
Для терапії вищезазначених захворювань щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів чи кристалічних форм солі Формули
А або її сольватів, може вводитися як такий, але також зазвичай вводиться, у формі фармацевтичної композиції до складу якої входять один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин.
Типові носії або наповнювачі повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами композиції і не мати шкідливого впливу на здоров'я пацієнта. Носій або ексципієнт може бути твердим або рідким або обома, і може бути скомпонованим з сіллю Формули А або її сольватами або кристалічними Формами солі Формули А або її сольватів (наприклад, Форми А-Ї, Форми В-Ї,
Форми В-ІІЇ, Форми В-І, Форми С-Ї, Форми С-ІЇЇ та/або Форми С-ІІЇ) у фармацевтичну композицію або одиничну лікарську форму (наприклад, таблетку, капсулу), яка може містити від 0,05 до 95 мас. 95 солі Формули А. Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, можуть бути отримані відомими фармацевтичними методами, такими як ті, що передбачають змішування з фармацевтично прийнятними носіями та/або допоміжними речовинами та розріджувачами.
В деяких варіантах здійснення, щонайменше, один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх бо сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-І, Форма В-ІІЇ, Форма В-І, Форма С-І, Форма С-ІІ і Форма
С-ПШ) можуть поєднуватися щонайменше з одним компонентом, таким як носій та/або допоміжний засіб та/або розріджувач, який може бути обраний з поміж підсолоджувачів, ароматизаторів, колорантів, барвників та емульгаторів.
В деяких варіантах здійснення, перетворення солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-ІЇ,
Форма В-І, Форма С-Ї, Форма С-ЇЇ, і Форма С-ІІЇ) не відбуватиметься, при приготуванні з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами та/або розріджувачами. В інших варіантах сіль Формули А або її сольвати або кристалічні форми солі
Формули А або їх сольвати (такі як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-ІІ, Форма В-ІЇ, Форма С-Ї,
Форма С-І, або Форма С-ІІ), можуть бути перетворені, повністю або частково, на одну або кілька інших форм, в тому числі, непостійних форм, при приготуванні з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами і/або розріджувачами. В деяких варіантах здійснення, Форма А-Ї або інші, описані тут, форми, можуть бути розчинені при приготуванні у фармацевтичній композиції. Відповідно, у таких "розчинених" випадках Форма А-1 або інші форми більше не існують у відповідних кристалічних Формах фармацевтичної композиції.
В деяких варіантах здійснення, щонайменше, один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї, Форми В-І, Форми В-ЇІІЇ, Форми В-ІІЇ, Форми С-Ї, Форми С-ЇЇ та
Форми С-ІІ) компонуються у придатній лікарській формі.
Описані тут фармацевтичні композиції можуть бути лікарськими Формами, придатними для орального та перорального (наприклад, сублінгвального) введення. Відповідний спосіб введення в кожному окремому випадку може залежати не тільки від стану та тяжкості стану, що підлягає лікуванню, але і від характеристик конкретних форм активного фармацевтичного інгредієнта, обраного з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі
Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-ІІЇ, Форма В-ІІЇ, Форма С-Ї,
Форма С-1ІЇ, і Форма С-П), які використовуються при приготуванні фармацевтичної композиції.
Відповідні фармацевтичні композиції для перорального введення, приготовлені з щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного з поміж солі Формули А
Зо або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї,
Форма В-Ї, Форма В-ЇІІЇ, Форма В-І, Форма С-Ї, Форма С-ІІ і Форма С-ІЇЇ) можуть мати вигляд одиничних лікарських форм, таких як капсули, саше та таблетки, включаючи таблетки, що розсмоктуються, кожна з яких готується з певною кількістю щонайменше одного описаного тут активного фармацевтичного інгредієнта; а також у Формах, вибраних із поміж порошків, гранул, розчинів, рідких суспензій на водній чи неводній основі та емульсій "олія у воді" та "вода у олії".
Ці композиції можуть бути приготовані будь-якими придатними фармацевтичними способами складання рецептур, такими як стадія, де щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі
Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-Ї, Форма В-ІІЇ, Форма В-ІІЇ, Форма С-Ї,
Форма С-П та Форма С-0И) приводяться в контакт з носієм та/або ексципієнтом і/або розчинником (який може складатися одного або декількох додаткових інгредієнтів). Композиції, здебільшого, можна отримувати шляхом рівномірного та гомогенного змішування щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї,
Форми В-І, Форми В-П, Форми В-Ш, Форми С-І, Форми С-ІЇ та Форми С-П) з рідкими або дрібнодисперсними твердими носіями, після чого виріб можна формувати.
Щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї,
Форми В-Ї, Форми В-ІЇ, Форми В-І, Форми С-І, Форми С-1ІЇ та Форми С-ІЇЇ) також можна вводити в поєднанні з одним або декількома іншими активними інгредієнтами (наприклад, при синергетичній терапії). При введенні у вигляді комбінації, активні інгредієнти можуть бути скомпоновані як окремі композиції, які вводяться одночасно або послідовно в різний час (наприклад, вводяться послідовно в будь-якому порядку) за допомогою однакових або різних способів введення, або активні інгредієнти можуть вводитися у одній і тій же фармацевтичній композиції.
В деяких варіантах здійснення, щонайменше, один активний фармацевтичний інгредієнт, обраний з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-І, Форма В-І, Форма В-0І, Форма В-І, Форма С-І, Форма С-ЇІ і Форма
С-ІЇ) можна вводити в поєднанні з одним або декількома іншими активними інгредієнтами з бо відомим терапевтичним ефектом, наприклад, для лікування захворювань, які реагують на інгібування активності ЗУуК кінази, таких як аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак (переважно гематологічної злоякісності).
Вираз "комбінація", як він вживається тут, позначає комбіноване використання щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного з поміж солі Формули А або її сольватів або кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (таких як Форма А-Ї, Форма В-
І, Форма В-ІІЇ, Форма В-І, Форма С-Ї, Форма С-ЇЇ і Форма С-ІІЇ) з одним або декількома іншими активними інгредієнтами, наприклад комбіновановане використання при лікуванні аутоїмунних захворювань або запальних захворювань (наприклад, у поєднанні з імунодепресантами, стероїдами), комбіноване застосування в антинеопластичному методі (наприклад, у поєднанні з інгібіторами ВТК, інгібіторами РІЗКО, інгібіторами Всі-2, леналідомідом). Приклади інгібіторів
ВТК включають, але не обмежуються ними, ібрутініб, АСР-196 (акалабрутініб), СС-292 (спебрутініб), ОМО-4059 (тірабрутініб), ВОВ-3111 та 5000-0853. Приклади інгібіторів РІЗКО включають, але не обмежуються ними, іделалісіб, ІРІ-145 (дувелісіб), ТО-1202 (умбралісіб), са5-9820 (акалісіб) та ІМСВ-050465. Приклади інгібіторів Всі-2 включають, але не обмежуються ними, АВТ-199 (венетоклакс) та АВТ-263 (навітоклакс). Термін "антинеопластичний метод", як він тут використовується, відноситься до будь-якого способу лікування раку (включаючи гематологічні злоякісні новоутворення). Приклади антинеопластичного методу включають, але не обмежуються ними: хіміотерапію, радіотерапію, адресну терапію та імунотерапію.
Приклади імунодепресантів включають, але не обмежуються ними, кортикостероїди (наприклад, флутиказон пропіонат, беклометазон дипропіонат, мометазон фуроат, триамцинолон ацетонід або будезонід), засоби, здатні модифікувати захворювання (наприклад, протималярійні препарати, метотрексат, сульфасалазин, месаламін, азатіоприн, 6- меркаптопурин, метронідазол або ОЮ-пеніциламін), нестероїдні протизапальні засоби (наприклад, ацетомінофен, аспірин, саліцилат натрію, кромоглікат натрію, саліцилат магнію, холіновий саліцилат магнію, саліцилсаліцилову кислоту, ібупрофен, напроксен, диклофенак, дифлюнісал, етодолак, фенопрофен кальцій, флурбіпрофен, піроксикам, індометацин, кетопрофен, кеторолак трометамін, меклофенамат, меклофенамат натрію, мефенамінову кислоту, набуметон, оксапрозин, феніл бутил нітрон (РВМ), суліндак або толметин), інгібітори
СОХ-2, інгібітори синтезу/вивільнення цитокінів (наприклад, антитіла до цитокінів, антитіла до
Зо рецепторів проти цитокінів тощо).
Таким чином, описані тут способи не обмежені за послідовністю введення; один або кілька інших активних інгредієнтів можуть бути введені одночасно, до або після введення, щонайменше, одного активного фармацевтичного інгредієнта. Щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт описаної вище комбінації вибирають з поміж солі Формули А або її сольватів чи кристалічних форм солі Формули А або їх сольватів (наприклад, Форми А-Ї, Форми
В-І, Форми В-ІЇ, Форми В-ІЇ, Форми С-І, Форми С-ІІ та Форми С-І).
Далі наводяться наступні не обмежуючі приклади.
Експерименти
Вихідну сполуку (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-амін, яку, використовували у прикладах, готували відповідно до
МО201216773ЗА1.
Всі реагенти, крім проміжних продуктів, які використовувались у даному описі, є комерційно доступними. Назви сполук, за винятком реагентів, були створені СпетВіоОгам Онга 16.0.
Якщо не зазначено іншого, рентгенівські порошкові дифрактограми були отримані з використанням рентгенівського дифрактометра Вгикег 08 АОМАМСЕ (Німеччина) (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; крок: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів).
Якщо не зазначено іншого, диференційну скануючу калориметрію (052) проводили
МЕТ25СН О5С 204Е1 (Німеччина) (газ продування: азот; витрата: 20-60 мл хв."; швидкість нагрівання: 5-102С/хв.; температурний діапазон: 309Сб до 30022). Зразки вимірювались перфорованих алюмінієвих чашках. Для калібрування температури використовували індій.
Якщо не вказано інше, для термогравіметричного (ТО) аналізу використовували МЕТ25СН
ТОА 209Е1 (Німеччина) (газ продування: азот; швидкість нагрівання: 109С/хв.).
Диференціальна скануюча калориметрія (05:Ш) та термогравіметричний (ТО) аналіз Фіг. 8 та 10 проводили на О5С 022000 та То 0500 від Атетгісап ТА сотрапу.
Приклад 1 Приготування Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендовали в 1 мл етанолу і при нагріванні трохи нагрівали зі зворотним холодильником. Потім щоб отримати прозорий розчин додавали 0,315 бо мл 1М водного розчину оцтової кислоти і нагрівання припиняли. Потім розчин перемішували за кімнатної температури протягом 5 днів. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 71,52 мг жовтої твердої речовини. "Н ММА (400 МГц, сасіз) б 8.88 (д, 9У-1.9 Гц, 1Н), 8.59 (д, 9У-1.9 Гц, 1Н), 8.12 (д, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.33 (д, 9У-8.3 Гц, 2Н), 7.07 (т, 95.6 Гу, 1Н), 4.06-3.94 (м, 4Н), 3.89 (тдд, 9-6.6, 3.9, 2.4 Гц, 1Н), 3.70 (дтд, У-10.9, 6.9, 4.5 Гц, 2Н), 3.11 (дд, 9У-12.3, 2.0 Гц, 2Н), 2.93 (дд, У-10.4, 3.0
Гу, 2Н), 2.85 (д, 9У-1.7 Гц, ЗН), 2.83-2.75 (м, 2Н), 2.74-2.63 (м, 1Н), 2.05 (с, 2Н), 2.02 (д, 9У-13.9
Гу, 2Н), 1.97-1.83 (м, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою А-І солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 1. Обрані на рисунку піки (2 6) мають такі значення: 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 14.1, 15,8, 16,3, 17,2,19,0, 19,3, 201, 21,1, 21,7, 222, 22,7, 24,6, 25,4, 26,8, 27,2, 27,5, 29,2, 30,6 і 31,8 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8), і де характеристичні піки (2 8) припадають на 6,2, 9,4, 16,3, 17,2 та 19,0 градусів.
Результат О5С наведено на Фіг. 2, демонструючи, що Форма А-ІЇ має явні ендотермічні піки за температури приблизно 162,8-179,62С і близько 217,0-219,496.
Приклад 2 Отримання Форми А-ІЇ солі Формули А
Крижану оцтову кислоту (0,124 мл, 2,1 ммоль) ії (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) додавали до 2 мл етанолу і нагрівали до розчинення при перемішуванні, після чого нагрівання припиняли.
Потім додавали 0,5 мл ізопропілового ефіру, і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом ночі. Потім осад відфільтровували і висушували з отриманням 60 мг жовтої твердої речовини. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад З Приготування Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) і 0,5 мл 1М водного розчину оцтової кислоти змішували в 95 95 етанолі (5 мл) і нагрівали до розчинення при перемішуванні, після чого змішаний розчин охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали 0,2 мл ізопропілового ефіру і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після чого осад відфільтровували і
Зо висушували, отримуючи 20 мг жовтої твердої речовини. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-!І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 4 Отримання Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) додавали до 4 мл етанолу і нагрівали при перемішуванні до 50-552С0. Потім додавали З мл крижаної оцтової кислоти для отримання прозорого розчину.
Потім по краплях додавали 9 мл метил трет-бутилового ефіру. Після витримування протягом 30 хвилин температури 50-552С, розчин охолоджували до 20-25 С і перемішували ще 17 годин.
Потім осад відфільтровували і висушували при 559С під вакуумом протягом 5 годин, щоб отримати 0,98 г продукту, вихід 87 95, з чистотою 99,55 95. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-
І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 5 Приготування Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|Іпіразин-5-амін (4,0 г, 8.29 ммоль) додавали до змішаного розчинника, який складається з 16 мл етанолу ії 10 мл води і нагрівають до 70-75 при перемішуванні. Потім додавали 1,42 мл крижаної оцтової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім повільно додавали 100 мл етанолу. Після витримування при перемішуванні протягом 30 хвилин температури 70-759С, розчин повільно охолоджували до 0-52С. Потім осад відфільтровували і висушували при 55С під вакуумом протягом 17 годин, щоб отримати 3,8 г продукту, вихід 84 95 з чистотою 99,77 9.
Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 6 Приготування Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) додавали в 4 мл і-пропанолу і нагрівали до 50-559С; при перемішуванні. Потім додавали З мл крижаної оцтової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім по краплях додавали 9 мл метил трет-бутилового ефіру. Після витримування протягом 30 хвилин температури 50-552С, розчин охолоджували до 20-252С і перемішували ще 17 годин. Потім осад відфільтровували і висушували при 552С у вакуумі протягом 5 годин, 60 отримуючи 0,99 г продукту, вихід 88 бо з чистотою 99,54 95. Після чого, вимірювання показали,
що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-
І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 7 Отримання Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендували в 4 мл і-пропанолу і нагрівали до 802 при перемішуванні. Потім додавали 0,32 мл 1М водного розчину оцтової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім розчин перемішували протягом ночі після охолодження до кімнатної температури. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 40 мг твердої речовини.
Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І| солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 8 Приготування Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) суспендували в 10 мл і-пропанолу і нагрівали до 80-85960.
Потім додавали 3,11 мл 1М водного розчину оцтової кислоти для отримання прозорого розчину.
Потім додавали 10 мл і-пропанолу, і реакційну систему охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням, промивали і-пропанолом і висушували при 609С у вакуумі протягом 2 годин, отримуючи 880 мг продукту, з чистотою 99,2 95. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 9 Приготування Форми А-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в мл ацетонітрилу і трохи нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні. Потім додавали 0.315 мл 1М водного розчину оцтової кислоти щоб отримати прозорий розчин. Потім нагрівання припиняють, перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім додавали 1 мл ацетонітрилу і продовжували перемішування протягом 5 днів. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 38,54 мг жовтої твердої речовини. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Зо Приклад 10 Приготування Форми А-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендували в 4,5 мл ацетонітрилу і нагрівали до 80-85960.
Потім додавали 0,2 мл 1М водного розчину оцтової кислоти та 0,1 мл води для отримання прозорого розчину. Потім реакційну систему охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням і висушували, отримуючи 39,4 мг продукту. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 11 Приготування Форми А-ІЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в 1 мл ацетону і нагрівали зі зворотним холодильником. Потім додавали 0,315 мл 1М водного розчину оцтової кислоти для отримання прозорого розчину і нагрівання припиняли. Потім реакційну систему перемішували за кімнатної температури протягом ночі, і продукт осаджували. Перемішування продовжували за кімнатної температури ще 5 днів. Після чого осад збирали фільтруванням і висушували за кімнатної температури, отримуючи 76,04 мг продукту. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 12 Приготування Форми А-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) розчиняли в З мл крижаної оцтової кислоти при 60-64960.
Потім по краплях додавали 18 мл трет-бутанолу, після чого перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Після охолодження до 20-25 розчин перемішували ще 17 годин. Потім осад збирали фільтруванням і висушували при 602С у вакуумі протягом 6 годин, отримуючи 1,04 г продукту, вихід 92 95 з чистотою 98,74 95. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 13 Приготування Форми А-ІЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) суспендували в змішаному розчиннику, який складається з б 60 мл діоксану і 2 мл води, і нагрівали до45-502С при перемішуванні. Потім додавали 0,36 мл крижаної оцтової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім додавали 10 мл діоксану при 50-5520. Потім реакційну систему охолоджували до 20-252С і перемішували ще 2 години. Потім осад збирали фільтруванням і сушили при 552С під вакуумом, щоб отримати 0,7 г продукту, вихід 62 95 з чистотою 99,83 95. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-ІЇ солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 14 Приготування Форми А-ІЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) розчиняли в З мл крижаної оцтової кислоти при 40-50960.
Потім по краплях додавали 35 мл діоксану, після чого реакційну систему охолоджували до 20- 2590 і перемішували протягом 1 години. Потім охолодження продовжували до 5-102С фі перемішування продовжували протягом 1 години. Після чого осад збирали фільтруванням і висушували при 552С у вакуумі протягом 17 годин, отримуючи 0,23 г продукту. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 15 Приготування Форми А-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (0,5 г, 1,04 ммоль) розчиняли в 9,5 мл дихлорметану при 40-459С, при перемішуванні додавали 0,12 мл крижаної оцтової кислоти. Потім додавали З мл метил трет- бутилового ефіру. Після витримування за температури 40-45 "С і перемішування протягом 10 хвилин розчин охолоджували до 20-25 "С і перемішували ще 17 годин. Після чого осад збирали фільтруванням і висушували при 552С у вакуумі протягом 4 годин, отримуючи 0,5 г продукту, з чистотою 99,56 95. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 16 Отримання Форми А-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендували в 1 мл метанолу і нагрівали до 702С. Потім додавали 0,2 мл 1М водного розчину оцтової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім
Зо реакційну систему охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням і висушували з отриманням 30,2 мг продукту. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 17 Приготування Форми А-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,5 г, 3,11 ммоль) і 0,37 г крижаної оцтової кислоти суспендували взмішаному розчиннику, який складається з б мл ацетону і З мл води, і нагрівають до 5090. Після перемішування при 502С протягом 20 хвилин, повільно додавали 27 мл ацетону. Потім суміш нагрівали до 602С і перемішували протягом 2 годин, після чого суміш природно охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням і висушували з отриманням 1,4 г продукту, з чистотою 99,72 905. Після чого, вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми А-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 1.
Приклад 18 Приготування Форми В-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) суспендували в змішаному розчиннику, який складається з 30 мл і-пропанолу і 4,6 мл води, і нагрівали до 80-852С при перемішуванні. Потім додавали 2,3 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти. Після повного розчинення реакційну систему охолоджували до 15-202С і перемішували ще 16 годин. Потім осад збирали фільтруванням і висушували, отримуючи 1,06 г продукту. "Н ММА (400 МГц, атво) б 8.03-7.99 (м, У-2.0 Гц, 1Н), 7.76-7.73 (м, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (м, У-8.4 Гц, 2Н), 7.06-6.99 (м, У-6.0 Гц, 1Н), 6.58-6.55 (м, 1Н), 6.47-6.42 (м, 2Н), 6.41-6.36 (м, 98.4 Гц, 2Н), 6.10-6.05 (м, 9У-7.8 Гц, 2Н), 3.13-3.04 (м, 1Н), 3.04-2.96 (м, 9У-12.5, 3.2 Гц, 1Н), 2.83-2.64 (м, 7Н), 2.18-2.11 (м, 9У-12.2 Гу, 1Н), 2.08-1.96 (м, 9У-12.5, 8.7 Гу, 1Н), 1.89 (с, ЗН), 1.86-1.78 (м, У-12.0, 9.6 Гц, ЗН), 1.74-1.66 (м, У-12.0 Гц, 1Н), 1.25 (с, ЗН), 0.94-0.85 (м, 9У-12.6
Гу, 2Н), 0.77-0.64 (м, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою В-І солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 4. Обрані на рисунку піки (2 6) мають такі значення: 4,9, 5,5, 6,68, 9,6, 10,1, 14,4, 14,8, 15,95 16,4, 17,3, 18,4, 19,3, 19,8, 20,7, 21,4, 22,5, 23,2, 25,0, 26,1, 60 27,0 і 29,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2
8), і де характеристичні піки (2 8) припадають на 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 16,4 та 19,8 градусів.
Результат ЮО5С наведений на Фіг. 5, показує, що ендотермічний пік Форми В-І припадає, приблизно, на 205,7-209,696.
Приклад 19 Приготування Форми В-Ї солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендували в 1,5 мл 95 55--ного етанолу при 8020. Потім додавали 0,11 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Після охолодження до 15-20 "С реакційну систему перемішували ще З години. Потім осад відфільтровували і висушували для отримання продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-Ї солі Формули А, отриманої в прикладі 18.
Приклад 20 Приготування Форми В-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в 1 мл етилового спирту і нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні. Потім додавали 0,23 мл 1М водного розчину р- толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім нагрівання було зупинене і випадав осад. Потім додавали 2 мл етанолу і продовжували перемішування за кімнатної температури ще протягом З днів. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 124,36 мг твердої речовини. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-І солі Формули А, отриманої в прикладі 18.
Приклад 21 Приготування Форми В-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в змішаному розчиннику, який складається з 2 мл етанолу і 0,23 мл води, і нагрівали до 80-902С. Потім додавали 0,23 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували ще 16 годин. Потім осад збирали фільтруванням і висушували за кімнатної температури, отримуючи 85 мг продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою
Зо для Форми В-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 18.
Приклад 22 Приготування Форми В-І солі Формули А
Близько 50 мг зразка Форми В-ІІ солі Формули А суспендували приблизно в 0,5 мл 95 95-ного етанолу і перемішували при 202С протягом 4 днів. Потім осад збирали фільтруванням для отримання продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 18.
Приклад 23 Приготування Форми В-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в 1 мл і-пропанолу і нагрівали при перемішуванні з зворотним холодильником. Потім додавали 0,23 мл 1М водного розчину р- толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім нагрівання було зупинене і випадав осад. Потім додавали З мл і-пропанолу і перемішували за кімнатної температури ще З дні. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 131,92 мг твердої речовини. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 18.
Приклад 24 Приготування Форми В-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в 1 мл ацетону і трохи нагрівали зі зворотним холодильником. Потім додавали 0,23 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім нагрівання було зупинене і випадав осад.
Потім додавали 4 мл ацетону і перемішували за кімнатної температури ще З дні. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 94,77 мг твердої речовини. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-Ї солі Формули А, отриманої в Прикладі 18.
Приклад 25 Отримання Форми В-ЇІ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (100 мг, 0,21 ммоль) суспендували в 1 мл метанолу і нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні. Потім для отримання прозорого розчину додавали 0,23 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти. Потім нагрівання було зупинене і випадав бо осад. Потім додавали 2 мл метанолу і перемішували за кімнатної температури ще З дні. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 71,66 мг твердої речовини. "Н ММА (400 МГц, сасіз) 6 8.88 (д, 9У-1.9 Гц, 1Н), 8.57 (д, У-1.9 Гц, 1Н), 8.07 (д, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.65 (д, 9У-8.2 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.31 (д, У-8.3 Гц, 2Н), 7.07 (д, 9-7.9 Гц, 2Н), 6.95 (т, У-6.0 Гу, 1Н), 4.21-4.12 (м, 1Н), 4.04--3.88 (м, 6Н), 3.47 (дд, 9У-42.8, 12.1 Гц, 2Н), 3.12-3.03 (м, 1Н), 2.98 (т, 911.68 Гу, 1Н), 2.83 (с, ЗН), 2.80-2.75 (м, 2Н), 2.71-2.62 (м, 1Н), 2.28 (с, ЗН), 1.98 (д, 9У-12.4 Гу, 2Н), 1.92-1.84 (м, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою В-ІЇ солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 7. Обрані на рисунку піки (2 6) мають такі значення: 5.1, 6.0, 9.5, 10.2, 14,3, 14,68, 15,3, 15,68, 17,1, 17,9, 19,1, 19,7, 20,2, 20,68, 22,4, 23,4, 26,0 та 27,2 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8), і де характеристичні піки (2 8) припадають на 5,1, 6,0, 10,2, 17,1 та 19,1 градусів. Результат О5С наведений на Фіг. 8 показує, що ендотермічний пік Форми В-ІЇ становить приблизно 203,0- 211,46.
Приклад 26 Отримання Форми В-ПІ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендованих в 2,5 мл води за температури 80-8520. Потім додавали 0,11 мл 1М водного розчину р-толуолсульфонової кислоти для отримання прозорого розчину. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні і випадав осад. Потім осад відфільтровували і висушували до отримання твердої речовини.
Отриманий зразок порошку є Формою В-ПШ солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 9. Обрані на рисунку піки (2 6) мають такі значення: 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6, 16,0, 17,6, 18,9, 20,0, 21,6, 22,8, 25,0 і 27,0 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 6) і де характеристичні піки (2 8) припадають на 5,3, 5,9, 10,7, 13,6 та 15,6 градусів. Результат О5С наведений на Фіг. 10 демонструє, що Форма В-ІІЇ має екзотермічний пік за температури приблизно 168,1-172,52С, а очевидний пік ендотермії припадає, приблизно, на 199,6-208,396.
Приклад 27 Приготування Форми В-ІЇІ солі Формули А
Близько 50 мг зразка Форми В-Ї солі Формули А суспендували в 0,5 мл води і перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів. Потім осад збирали фільтруванням і висушували при
Зо 602С у вакуумі протягом 2 годин для отримання продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми В-ПЇ солі Формули А, отриманої в Прикладі 26.
Приклад 28 Отримання Форми С-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇ3,4-
Б|піразин-5-амін (96,5 мг, 0,2 ммоль) суспендували в З мл і-пропанолу і нагрівали до 80-852С при перемішуванні. Потім додавали 0,3 мл 1М водного розчину яблучної кислоти та 1,8 мл води, і реакційна система ставала прозорим розчином. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням і висушували, отримуючи 97,7 мг продукту. "Н ММА (400 МГЦ, атво) б 9.03 (д, 9У-2.0 Гц, 1Н), 8.77 (д, 9-2.0 Гц, 1Н), 8.17 (д, У-8.4 Гц, 2Н), 7.98 (т, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.41 (д, 9-8.4 Гц, 2Н), 4.07-3.94 (м, ЗН), 3.91 (дд, 9У-9.8, 4.2 Гу, 1Н), 3.78-3.61 (м, 8Н), 3.07-2.66 (м, 14Н), 2.33 (дд, 915.6, 4.2 Гц, 1Н), 1.93 (д, 9У-13.2 Гц, 2Н), 1.74 (1, 9-12.5, 8.9 Гц, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою С-І солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 11. Обрані на рисунку піки (2 8) мають такі значення: 8,6, 10,8, 11,8, 193,5, 14,3, 15,5, 16,4, 17,2, 17,7, 18,1, 18,4, 19,5, 20,9, 22,2, 22,6, 23,8, 25,8, 26,7, 27,8, 29,2, 29,8 і 30,7 градусів, де кожне з визначених значень 2 9 має похибку приблизно « 0,2 градуса (2 8) і де характеристичні піки (2 8) припадають на 8,6, 14,3, 15,5, 19,5 та 22,2 градусів.
Результат О5С наведений на Фіг. 12 показує, що ендотермічний пік Форми С-Ї становить
БО приблизно 211,1-214,996.
Приклад 29 Приготування Форми С-ІЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) суспендували в 20 мл етанолу і нагрівали до 8020. Потім додавали 3,1 л 1М водного розчину яблучної кислоти, потім 12 мл води і реакційна система стала прозорим розчином. Потім додавали З мл етанолу, після чого реакційну систему охолоджували до 15-202С і перемішували ще 14 годин. Потім осад відфільтровували і висушували при 602С у вакуумі протягом 2 годин, отримуючи 1,03 г продукту, з чистотою 99,7 9о5.
Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми С-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 28. бо Приклад 30 Отримання Форми С-І солі Формули А
(5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (96,5 мг, 0,2 ммоль) змішували з 7 мл тетрагідрофурану, 0,7 мл води та 0,3 мл 1М водного розчину яблучної кислоти і нагрівали для розчинення і отримання прозорого розчину. Потім реакційну систему охолоджували до 15-209С, після чого додавали 5 мл тетрагідрофурану і перемішували ще З дні. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 87,9 мг продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми С-ІЇ солі Формули А, отриманої в Прикладі 28.
Приклад 31 Приготування Форми С-ІЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
БІпіразин-5-амін (96,5 мг, О0,2ммоль) змішували з 5 мл метанолу, З мл води та 0,3 мл 1М водного розчину яблучної кислоти і нагрівали до 75-80 для отримання прозорого розчину. Потім реакційну систему повільно охолоджували до 15-209С при перемішуванні. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 104 мг продукту. Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми С-
І солі Формули А, отриманої в Прикладі 28.
Приклад 32 Отримання Форми С-І солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) суспендували в З мл етанолу і додавали суспензію 14,8 мг яблучної кислоти в 0,2 мл етанолу. Потім реакційну систему витримували в теплі при 402С і перемішували протягом 20 годин, після чого перемішуючи охолоджували до кімнатної температури. Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи приблизно 40 мг продукту.
Після чого вимірювання показали, що рентгенівська порошкова дифрактограма отриманого зразка співпадає з такою для Форми С-І солі Формули А, отриманої в Прикладі 28.
Приклад 33 Приготування Форми С-ЇЇ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|піразин-5-амін (48 мг, 0,1 ммоль) змішували з 3,5 мл води, 0,6 мл ацетонітрилу та 0,11 мл ЇМ водного розчину яблучної кислоти і нагрівали до 80-85 при перемішуванні до розчинення.
Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували ще 18 годин.
Зо Потім осад відфільтровували і висушували, отримуючи 35,2 мг продукту. "Н ММА (400 МГЦ, атво) б 9.02 (д, 9У-2.0 Гц, 1Н), 8.77 (д, 9-2.0 Гц, 1Н), 8.17 (д, У-8.4 Гц, 2Н), 7.89 (т, У-6.0 Гц, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.42 (д, 9У-8.4 Гу, 2Н), 3.89 (д, 9У-9.1 Гц, 2Н), 3.84 (дд, У-10.8, 3.4 Гц, 1Н), 3.80-3.63 (м, 5Н), 3.56 (дд, У-23.4, 11.8 Гц, 2Н), 3.08 (д, 9-12.7 Гц, 1Н), 2.92 (д, 9-21
Гу, 4Н), 2.85 (дд, 9У-12.2, 9.68 Гц, 5Н), 2.70 (аї, 9У-22.5, 11.2 Гу, ЗН), 2.46 (д, У-10.8 Гц, 1Н), 2.31 (дд, 9У-15.6, 3.4 Гц, 1Н), 1.93 (д, 9У-12.9 Гц, 2Н), 1.74 (аї, 9-12.2, 8.5 Гц, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою С-І0П солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на фіг. 14. Обрані на рисунку піки (2 8) мають такі значення: 5.3, 9.5, 10.0, 10.6, 11.3, 11.6, 12.4, 12.8, 13.6, 15.9, 17.0, 18.4, 20.0, 20.9, 21.6, 23.1, 24.9, 26.4, 26.9 і 28.3 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8), і де характеристичні піки (2 8) припадають на 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6 та 23,1 градусів. Результат
Ор5С наведений на Фіг. 15 показує, що ендотермічні піки Форми С-ІІЇ припадають, приблизно, на 70,2-90,49С і, приблизно, на 202,6-215,096.
Приклад 34 Отримання Форми С-ІІ солі Формули А (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої|3,4-
Б|Іпіразин-5-амін (1,0 г, 2,1 ммоль) змішували з 11 мл етанолу, 41 мл води та 3,1 мл 1М водного розчину яблучної кислоти і нагрівали до 802С для розчинення. Потім реакційну систему повільно охолоджували до 15-202С і продовжували перемішувати протягом ночі. Потім осад збирали фільтруванням і висушували, отримуючи 0,94 г продукту, з чистотою 99,7 Фо. "Н ММА (400 МГЦ, атво) б 9.02 (д, 9У-2.0 Гц, 1Н), 8.76 (д, 9-2.0 Гц, 1Н), 8.16 (д, У-8.4 Гц, 2Н), 7.90 (т, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.41 (д, 9У-8.4 Гу, 2Н), 3.90 (д, 9У-8.9 Гц, 2Н), 3.84 (дд, У-10.7, 3.4 Гу, 1Н), 3.80-3.65 (м, 5Н), 3.62-3.54 (м, 2Н), 3.10 (д, 9У-11.68 Гц, 2Н), 2.98-2.79 (м, 7Н), 2.78- 2.65 (м, 2Н), 2.46 (д, 9-10.7 Гу, 1Н), 2.31 (дд, 9У-15.6, 3.4 Гц, 1Н), 1.92 (д, 912.8 Гц, 2Н), 1.74 (да, у12.6, 4.0 Гц, 2Н).
Отриманий зразок порошку є Формою С-ІП солі Формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на Фіг. 17. Обрані на рисунку піки (2 8) мають такі значення: 5.3, 10.6, 11.68, 12.6, 16,0, 17,0, 17,9, 18,6, 18,9, 20,3, 21,7, 22,5, 23,1, 25,2, 25,6 та 27,4 градусів, де кожне з визначених значень 2 8 має похибку приблизно х 0,2 градуса (2 8), і характеристичні кути (2 8) припадають на 5,3, 10,6, 17,0, 17,9 та 25,2 градусів. Результат О5С наведений на Фіг. 18 показує, що ендотермічні піки Форми С-ІШ припадають, приблизно, на 69,9-88,59С і, 60 приблизно, на 201,6-206,726.
Метод визначення: дослідні зразки Форми А-Ї, Форми В-І, Форми С-І та Форми С-І солі
Формули А поміщали відповідно на посуд для культур, які були відкриті та поміщені в герметичні чисті контейнери. Контейнери витримували за температури 602С протягом 10 днів, при освітленні 4500 Іх ж 500 Іх протягом 10 днів та за температури 252С та відносної вологості 92,5 95 ж 5 95 протягом 10 днів, відповідно. Потім, 5-го та 10-го дня, відповідно, відбирали проби.
Досліджували чистоту (за допомогою ВЕРХ-аналізу) та кристалічну форму (з використанням рентгенівської порошкової дифрактомкетрії) зразків та порівнювали результати досліджень.
Результати експериментів солей та їх кристалічних форм показані в Таблиці 1, Таблиці 2,
Таблиці З та 4.
Таблиця 1
Результати експериментів на стабільність Форми А-ІЇ солі Формули А
Сіль Формули А (п дорівнює 1, М є оцтовою Чистота (92) |. Хіральна чистота (95) кислотою) 11111111 | Одень | АТ 1777 99.39 99.53 й 99.31 99.66
Висока температура (60 с) 9937 99.71
Висока вологість (92,595 Бднів | А | 9935 99.69 відносної вологості) 99.53 99.71 ! 99.30 99.59
Освітлення (45001 х) 98.99 99.71
Таблиця 2
Результати експериментів зі стійкістю Форми В-І солі Формули А
Сіль Формули А (п дорівнює 1, М є р- Форма Чистота Хіральна толуолсульфоновою кислотою) р форми (95) чистота (95 11111111 одень/// | в! | 99.49 99.71 я ЗДНІВ ВІ | 9948 99.70 рисокатемпература (60) лоднів 1 В 1 9951 99.76
Висока вологість (92,595і 0 Бднів (10000 ВС | 99.47 99.76 відносної вологості) о ЯЮднів ЇВ 99.63 99.71 ! Бднів | ВІ | 9919 99.76
Ссвтлення (9009 |ГОлоднв | ві 1 9905 99.72
Таблиця З
Результати експериментів зі стійкістю Форми С-І солі Формули А
Сіль Формули А (п дорівнює 1, М є Ф Чистота форми ) Хіральна чистота орма яблучною кислотою) Фо о 11111111 | Одень | С | 99.71 99.52 о 99.61 99.52
Висока температура (60 с) 99.63 99.54
Висока вологість (92,595 Бднів | (С 99.72 99.53 відносної вологості) 99.68 99.53 ! 99.67 99.51
Освітлення (45001 х) 99.61 99.50
Таблиця 4
Результати експериментів зі стійкістю Форми С-ІІЇ солі Формули А
Сіль Формули А (п дорівнює 0,5, М є яблучною Форма Чистота форми! Хіральна чистота кислотою) й до о 11111111, Оодень | СП 99.75 99.39
Й С-ПІ 99.57 99.40
Висока температура (60 с) С-Ш 9970 99.39
Висока вологість (92,595 Бднів (| С-П 99.67 99.39 відносної вологості) С-ПІ 99.69 99.38 . С-ПІ 99.59 99.37
Освітлення (45001 х) С-Ш 99.65 99.40
Висновок: дані Таблиці 1, Таблиці 2, Таблиці З та Таблиці 4 ілюструють, що хімічна чистота та кристалічні Форми А-Ї, Форми В-Ї, Форми С-Ї та Форми С-ІІЇ солі Формули А не змінюються після перебування під дією високої температури протягом 10 днів, при освітленні протягом 10 днів або за високої вологості повітря протягом 10 днів, демонструючи, що Форма А-Ї, Форма В-Ї,
Форма С-І та Форма С-ІІІ солі Формули А є стабільними.
Приклад 36 Тест на розчинність солі Формули А (1) Тест на розчинність солі Формули А (ацетат, Форма А-1І): відповідна кількість зразка солі
Формули А (ацетат, Форма А-І) та відповідна кількість зразка його вільної основи (сполуки (5)-7- (4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридої3,4-Бб|піразин-5- аміну) додавали відповідно до різних розчинників і перемішували за певної температури протягом 4 годин. Потім надлишки твердої речовини відфільтровували і прозорі фільтрати використовували для визначення розчинності. Результати показані в Таблиці 5.
Таблиця 5 снення ості ур Вільна основа Сіль Формули А (ацетат, й д ду Формули А Форма А-Ї 0.0025 26.15
Кімнатна температура температура . Кімнатна температура
Висновок: дані Таблиці 5 ілюструють, що розчинність у воді солі Формули А (ацетат, Форма
А-Ї) значно вища, ніж у її вільної основи. (2) Визначення приблизної розчинності солі Формули А: сіль формули А, приблизну розчинність якої необхідно визначити, попередньо зважували і додавали в пробірку. Потім у пробірку порціями додавали краплями воду і записували кількість води, яку кожного разу додавали. Після кожного додавання води пробірку струшували протягом 5 хвилин до повного розчинення твердої речовини. Потім приблизну розчинність сполуки розраховували виходячи з зваженої маси сполуки та загальної кількості доданої води. Обчислені результати були показані в Таблиці 6.
Таблиця 6 розчинення досліду (мг/мл)
Висновок: дані Таблиці 6 разом з даними Таблиці 5 демонструють, що розчинність у воді солей Формули А певною мірою збільшується порівняно з її вільною основою, де розчинність ацетату значно покращується порівняно з тозилатом і малатом.
Слід розуміти, що приклади та варіанти здійснення, описані в даному документі, приведені лише з метою інтерпретації, і з огляду на це, винахід охоплює різні вдосконалення або модифікації, які будуть запропоновані фахівцям в даній галузі, і які знаходяться в межах духу та обсягу даного опису та обсягу доданої формули винаходу. Усі процитовані тут публікації, патенти та патентні заявки включені як посилання для всіх цілей.
Claims (25)
1. Моноацетатна сіль /(5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну.
2. Сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що є Формою А-їЇ, і рентгенівська порошкова дифрактограма Форми А-І, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Септап ВгоКег О8 АОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 29: 6,2, 9,4, 10,8, 16,3, 17,2, 19,0, 2011, 21,7, 24,6 та 29,2 градусів, де кожне з визначених значень 28 має похибку приблизно 50,2 градуса.
З. Моно-р-тозилатна сіль (5)-7-(4-(1-(«метилсульфоніл)піперидин-4-іл/уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну.
4. Сіль за п. 3, яка відрізняється тим, що є Формою В-І або Формою В-Ї, ї рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-Ї, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Септап ВгоКкег 08 АЮОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 28: 4,9, 5,5, 9,6, 14,4, 15,9, 16,4, 17,3, 18,4, 19,3 та 19,8 градусів, де кожне з визначених значень 29 має похибку приблизно 50,2 градуса; а рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-ЇЇ, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Сегтап ВгоКег 08 АОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 28: 5,1, 6,0, 9,5, 10,2, 14,3, 14,8, 15,8, 171, 19,1 та 22.4 градусів, де кожне з визначених значень 28 має похибку приблизно ж0,2 градуса.
5. Сольват солі за п. 3, де зазначений сольват є гідратом.
6. Сольват за п. 5, який відрізняється тим, що зазначений гідрат є напівгідратом.
7. Сольват за п. 6, який відрізняється тим, що зазначений напівгідрат є Формою В-ПЇ, і рентгенівська порошкова дифрактограма Форми В-ЇЇ, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Сегтап ВгоКег О8 АОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 28: 5,3, 5,9, 9,9, 10,7, 11,8, 13,6, 14,9, 15,6, 16,0 та 17,6 градуса, де кожне з визначених значень 29 має похибку приблизно 0,2 градуса.
8. Мономалатна сіль //(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну.
9. Сіль за п. 8, яка відрізняється тим, що є Формою С-Ї, і рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-ІЇ, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Септап ВгоКег О8 АОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 26: 8,6, 10,8, 14,3, 15,5, 16,4, 17,7, 18,4, 19,5, 22,2 та 23,8 градуса, де кожне з визначених значень 28 має похибку приблизно 50,2 градуса.
10. Напівмалатна сіль (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)феніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну.
11. Сольват солі за п. 10, де зазначений сольват є гідратом.
12. Сольват за п. 11, який відрізняється тим, що зазначений гідрат є гідратом, який містить 0,75 молекули води, або є момогідратом.
13. Сольват за п. 12, який відрізняється тим, що зазначений гідрат, який містить 0,75 молекули води, є Формою С-ІЇ, ї рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-ЇЇ отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Септап ВгоКег О8 АОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 КВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 28: 5,3, 9,5, 10,0, 11,3, 11,6, 17,0, 20,0, 21,6, 23,1, 26,9 та 28,3 градуса, де кожне з визначених значень 28 має похибку приблизно 0,2 градуса; зазначений моногідрат є Формою С-ШШ, і рентгенівська порошкова дифрактограма Форми С-І, отримана за допомогою рентгенівського дифрактометра Септап ВгоКкег 08 АЮОМАМСЕ (ціль: Си; напруга: 40 кВ; електричний струм: 40 мА; швидкість сканування: 4 градуси/хв.; розмір кроку: 0,02 градуса; діапазон сканування: 3-45 градусів), має характерні піки за наступних значень 29: 5,3, 10,6, 11,8, 12,8, 17,0, 17,9, 20,3, 21,7, 22,5 та 25,2 градуса, де кожне з визначених значень 29 має похибку приблизно 520,2 градуса.
14. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість однієї або декількох солей за кожним з пп. 1-4 і 8-10 або сольватів за кожним з пп. 5-7 і 11-13 і фармацевтично прийнятні носії.
15. Застосування солей за будь-яким з пп. 1-4 і 8-10 або сольватів за будь-яким з пп. 5-7 і 11-13 при виробництві лікарського засобу для лікування захворювань, пов'язаних з активністю Зук- кінази, таких як аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак (переважно гематологічних злоякісних захворювань), де зазначені аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак вибирають з, наприклад, системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, нефропатії ІдА, аутоїмунної гемолітичної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, розсіяного склерозу, міастенії, алергійного риніту, хронічної обструктивної хвороби легень, синдрому розладу дихання у дорослих, астми, лімфоми (наприклад, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми), лейкемії (наприклад, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфолейкозу та гострого мієлоїдного лейкозу) і множинної мієломи. Зо
16. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з активністю Зук-кінази, таких як аутоімунні захворювання, запальні захворювання та рак (переважно гематологічних злоякісних захворювань), який передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості солей за кожним з пп. 1-4 і 8-10 або сольватів за кожним з пп. 5-7 і 11-13, де зазначені аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак вибирають з системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, нефропатії ІдА, аутоїмунної гемолітичної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, розсіяного склерозу, міастенії, алергійного риніту, хронічної обструктивної хвороби легень, синдрому розладу дихання у дорослих, астми, лімфоми (наприклад, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми), лейкемії (наприклад, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфолейкозу та гострого мієлоїдного лейкозу) і множинної мієломи.
17. Солі за будь-яким з пп. 1-4 і 8-10 або сольвати за кожним з пп. 5-7 і 11-13 для використання їх при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю 5Зук-кінази, таких як аутоімунні захворювання, запальні захворювання, рак (переважно гематологічних злоякісних захворювань), де зазначені аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак вибирають з, наприклад, системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, нефропатії ІдА, аутоїмунної гемолітичної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, розсіяного склерозу, міастенії, алергійного риніту, хронічної обструктивної хвороби легень, синдрому розладу дихання у дорослих, астми, лімфоми (наприклад, В-клітинної лімфоми, Т- клітинної лімфоми), лейкемії (наприклад, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфолейкозу та гострого мієлоїдного лейкозу) і множинної мієломи.
18. Спосіб приготування солі за п. 2, причому зазначена сіль є Формою А-Ї, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну з оцтовою кислотою з утворенням солі, яку розмішують щонайменше в одному розчиняючому розчиннику (наприклад, Сі-валканолі, тетрагідрофурані, діоксані, галокалкані з менш ніж трьома атомами вуглецю, ацетоні, бутаноні або ацетонітрилі) або змішаному розчиннику, який складається зі змішуваного з водою органічного розчинника (такого як ацетон; Сі-валканол, наприклад метанол, етанол або і-пропанол; діоксан або ацетонітрил) і води; (2) виділення для отримання твердої Форми А-Ї ((5)-7-(4-(1--(метилсульфоніл)піперидин-4- бо іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну ацетату;
(3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
19. Спосіб приготування солі за п. 2, причому зазначена сіль є Формою А-Ї, який передбачає: (1) додавання сполуки (5)-7-(4-(1--(«метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну та оцтової кислоти до відповідної кількості щонайменше одного розчиняючого розчинника (такого як Сі-валканол, наприклад етанол або і-пропанол; або дихлорметан) або змішаного розчинника, який складається з змішуваного з водою органічного розчинника (наприклад, С:-єалканолу, наприклад метанолу, етанолу або і-пропанолу; діоксану; ацетону або ацетонітрилу) і води та їх реакція з утворенням солі, з отриманням таким чином першого розчину; (2) додавання щонайменше одного не розчиняючого розчинника (такого як ацетон, ізопропіловий ефір або метил-трет-бутиловий ефір) до зазначеного першого розчину для отримання другого розчину; (3) виділення для отримання твердої Форми А-Ї (5)-7-(4-(1--(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну ацетату; (4) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (3).
20. Спосіб приготування солі за п. 4, причому зазначена сіль є Формою В-Ї, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку перемішують у змішаному розчиннику, що складається з змішуваного з водою органічного розчинника (такого як С:-валканол, наприклад етанол або і-пропанол; або ацетон) і води; (2) виділення для отримання твердої Форми В-Ї (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2); або, як альтернатива, розмішування Форми В-ІЇ солі Формули А приблизно в 95 95-ому етанолі за температури близько 10-30 "С з отриманням Форми В-Ї.
21. Спосіб приготування солі за п. 4, причому зазначена сіль є формою В-ЇЇ, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку Зо розмішують у змішаному розчиннику, який складається з метанолу та води; (2) виділення для отримання твердої Форми В-їЇ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
22. Спосіб приготування сольвату за п. 7, причому зазначений сольват є формою В-ПЇ, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоЇ3,4-б|Іпіразин-5-аміну з р-толуолсульфоновою кислотою з утворенням солі, яку перемішують у воді; (2) виділення для отримання твердої Форми В-П (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|піразин-5-аміну р-тозилату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2); або, як альтернатива, розмішування Форми В-І солі Формули А у воді за температури близько 10-30 "С, збирання твердої речовини шляхом фільтрації та необов'язково висушування для отримання Форми В-ІЇ.
23. Спосіб приготування солі за п. 9, причому зазначена сіль є Формою С-І, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну із яблучною кислотою з утворенням солі, яку перемішують щонайменше в одному розчиняючому розчиннику (такому як Сі-алканол, наприклад метанол, етанол або і-пропанол; або тетрагідрофуран) або змішаному розчиннику, який складається з змішуваного з водою органічного розчинника (наприклад, С:-єалканолу, наприклад метанолу, етанолу або і-пропанолу; або тетрагідрофурану) і води; (2) виділення для отримання твердої Форми С-їЇ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
24. Спосіб приготування сольвату за п. 13, причому зазначений сольват є Формою С-ЇЇ, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну із яблучною кислотою з утворенням солі, яку перемішують у змішаному розчиннику, який складається з ацетонітрилу та води; бо (2) виділення для отримання твердої Форми С-ЇІ (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-
іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2).
25. Спосіб отримання сольвату за п. 13, причому зазначений сольват є Формою С-ІШЇ, який передбачає: (1) взаємодію сполуки /(5)-7-(4-(1--«метилсульфоніл)піперидин-4-ілуфеніл)-М-(морфолін-2- ілметил)піридоїЇ3,4-б|піразин-5-аміну із яЯблучною кислотою з утворенням солі, яку розмішують у змішаному розчиннику, який складається з етанолу та води; (2) виділення для отримання твердої Форми С-І (5)-7-(4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)уфеніл)-М-(морфолін-2-ілметил)піридоїЇЗ,4-б|Іпіразин-5-аміну малату; (3) необов'язково висушування твердої речовини, отриманої на стадії (2). ев що. в ее г : Е Кові БЕ Е Ба шк я ще ! че Е , : її Те пк за як ! Її я ік жер п М, ши ШИ І ЕНН, |і Ще Бої ва ншшняй ши ЕЕ з бо в У Ди дя у і :С во з ше НИ Ел з с) щі
Фіг. 1 Зо
М мальні твхЖ пес о З 4 і : і ї щ Ук: в зо 3 в Е й ! Я фін діт во В -і Я ро пкзомеє ЕЕЩВ р й І; НН ї й щи й Ї її Ї Гихдееюю ВЕ ВЗО рі | ШЕ Ш Щ Шан ій І - ї нн Е днк нету тенет ТТ у ечате В ще: чо чо де жа Тевпервтува РО
Фіг. 2 там 338 ле й ї ве І Втрккга вену. «На с х ї що- кі М А ше і т вк. а а як.
те. м як 158 ПЕ дв ВЕ За Темнеретвра
Фіг. З
ЩЕ: ; : : і: ї Н І їх і ; : Н І ї ак : Н і І : : ї ї : ї ї : ї ї : ї ї ще ; Н : ї ї : ї ї : ї ї : ї ї Н : : Іі І їх 7 З Е нят Н КЕ ї я Н ІН ІЗ --ї ІН : вя Е СЕН ї А ЖІ І ї ЩЕ ІВ Н КН К ї ТІ: КЕ Н МЕ Е реж ІН їз Ї і М що ї сиві ЩЕ ї Ї я а : Н УНН : ; ї і ЧЕ в: її та Е і ЗИ бі : : ОВ я ВМО | Я ЗО М ТЕ ОНЕННЕ х Н РО КОБЕ У ІЙ А : НН В. ВАН: ЧЕ НЧННЕ яті: й Її БО 4 ВЕ в ав Е аоО і ПЕДА ШЕ о ВЕДИ МНЕ Е РОН й ПЕК ЧНІ НН Е НН ША Пір а Н Н ЧИН Те ПІ ЖЕ РРИ темі ку КІ ї БОГІі па ЩЕ ПН Ви МК МЕ НИ ї : НН НІ БУ ть НЕ пись Я Е ї : га ІВ БР У У чі ЕН Б: ШИ ї щч : Її Н й х РУ У У У І; що 1 я ж В ах Н ШК «1 ооолвиаю 0 Мжружютой Ен ес Й ї : щей Мане Муженко 0 Мкуюй сс о сти ою, ща ї з. хх щі КИ їх й КЕ: ВВ)! СМ5О їм) у Вкзи «Віко вв вч ї І 4 ! за: Ї 3 и Ї г КІ ше їй шк Її: грі П Пеня ВК Я ск Км Я -й Ж дит пн ян -- дик б В ння -- пд ре ши плн кет ння пяти Ше р щ Те 1АЖЕ щюЕ КО Температеря го
Фіг. 5 ї ї І і і І як ІЗ І І ШЕ: Виала коса що ї ЕІ ХА т пи и на ї Ше Ї о вах те Е ч : я в. і ЩО Я ІЗ І ї І та ї і Ї З Н Й Км уєллннчаналааалххнанкаААА А АХА ЧА АХА А АНА кА А АКА АНА АКА КАНАЛАХ АКА АКА АА АААХ КАК АК АААААААААНАААААЛА Ан Ал учня ІХК НЕ З ЖЖ 251 шк ЗУ Темлеритуа ГО
Фіг. 6 ц 1 Мк ; і З і й 2 ШИ : і ї 5 є. ! ! і ж ї і -і ї пов ші ї «НІ КН ПОВ в ЗЕ а І ЕТ У ИН 19 ді і КОР Ой4на 5 ; Б НУ ОВ НЕК АНІ ї жі НУ БОР БЕН |: ЕІ 1 ІІ ї жі ІНН: ж НЕ НЕ З і ННЯ ИН НН І ВДЕ НА ЗМ й Ні й а тк : ЩЕ З Бл А КЕ: і Я зі ЗДЕН ШЕ МЕ МНЕ НН РАН : Б ЩЕ (кА СА З НН КН МЕЧІ НИ НЕ З НН Н НІЖНЕ НИ ПЕК: | ШЕ В НЕ : НАННЯ НИ ПЕЯ Її КЗ тарт ІЗ ВЯ зру ву БОБ Щі НЕ гу т (ль Ваз ! Б НН Ов і Мій ж : НИНІ НН ЩІ : хі УК, ОЦ ЦЕ ; ше г Н НН їх Н і Бк, й : НЕ ЯН Кк. м а вк ши вени Ша о ни яко ж в! 1 га Зо «о га: жо;
Фіг. 7 КК)
пана а А А А А А А А А А А А А Мездшрицх Н МЕПЦЦИИМИМИ я ЗА ЕХ, пох ТБАВВКЯ : піни лина сн мно Малу ж теки прути Її що УЖ Метки ху : ш зямж я, : МЕ Я т ' : і -х З | ї -Е 2 в я і Зкжт УК Ж | . жо | ' ї ! у ї : | | х Ге - : | й У ї ї Ся я тю ЕКИНех й | ! Б, ї ши - зви Дж Й і . (в М. у ї цу во і» Кз ; і т - ї С Ки ї В ня й | 07 Є ре : ЩО й й Е ЕТ я ще що й ї у Н І | й ї ї і : І ї І лю 1: 1 тя ї КЕ Н Кі | і ї І ї НЕ : НН х г ! І | : ї І у ж: й | х ЕН ДЕД ечювюутня ! ге - слина но ВАШ 3 ваза зо Ї ви нн ння ; ! шк че т ее дек я : зво оно анна : 12 ї «тить тече ч уч чкчючьтьх Ї у н палет дчкчееже ї й 2 ян поеееюеюеюеююуєююцнА дк тТавтератува (С Що Б «ратура (С) Щ іг. 8 Н і ШЕ ів Н : Ї
! . І: КНУ ; Н вк Е Е т. ш-щ Е БР м ; я і . і Е Щі бі я ! Я і Н у НУ З ша лк кІш и щи ; р ' ГО Іі : і і сі Е провів по Я НЕЩЕ ШНЕК НО "а : жі І ВЕК З 15 ов У КРОВІ Кк ої ї БР ЕЕ а Н КН МІ ІН Н ЕЗ її ПН 5 - Н г ні НАШЕ У ЩІ жо г ІА. Оці па нини шини ше й ж ІВ ві Ні. ши жі се НВ БОБ: НЕ НИ НЕ ЗА ЗЕ 2 НЕ Ні Ж; ГІ МНН З ж і НЕ ООН ЕНЕ НИ Шк ИН є І 1 НИ: ОВ БО Оп п шиши и шшин: Кі ІЗ г ГУ К НН ! М як З ТЕ БО У т г ; і п ТІ БОБ І і шк Н пе ТЕЖ ПО : (У щі і НН МЕН БРІВ І |. щи БО я ОР йо зу 1 НН й пі ї | Ц : і НН НЯ НЕНШНЙ ші ЕТ Я ЦП ШЕ ША т, ж А, че, ; БО ши. й ; Н її ЩЕ ЗУ Є Що і ШЕ. : й у ні їх ц ї ух 7 я ЗА "ИЙ ї Кк НЕ Ж із я ЩІ Пн : Н ак Що Н КОте 2 Е " Нед фра СНИ | Щі
Фіг. З
КК Ж сдроюсюсюсюєсюсюсос сс оососоросоосюсососсссюсососссюх ВН : еюдуртнря й КпоАх,, СЯ с. г : в, її 1 БЕ е з Н вин кс ки и КК тк же вли кжт лся, ї юю, і. : : т : з я ія ІЗ х дор У паї х ІЗ с, керу х де Е улажиє х Я Тр КУ х КІ і ї Е Ки у, : щ- НУ й я і - ЯКУ - ІН м ях у сх 35 г сш ї - І КЕ я 4 - ; КУ сх ше і ї ж Ше А. МБО зма Й п Га 4 ех Моно . с-м зей ж пи її ке р х Я ЩЕ Н в Е; и се ви ІЯЯДЖ и 4 ; Я а, -- : за Ко - хай, й й лий - ав й. і зевляч: Хр і Ї В шк Я х У влелям ОНИ м: РУД «ВЕ Я Н У Ї БЕХ ЯКну в ПИВ ЕЙ 3 БА ія Н з. і ко ї - т ж Н в З | В; ща м з дяк і чу гшкуч у ш Н ення ор ОшелЛюх у сх : 5 - : Е х Ме ІЗ х ї ой і І : Н у ве І |що 1 ва 4 хі н ; Іще ї і ІЗ 5: х З І і -ЩЕ- хі І Я І ті і ; ЩО ї : її і і ї ж Н 1: ї по ІЗ ГУ З і і - : : Е : : х Н 7 : - 1 лес : х : ЩІ я х3 КУ з т о ОЗ 55 З ЗВ ККУ жа я завд І Ки т де 4. Як р з ежпературх ТІ Та : і і Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н і З і пт Ї Н КОН й : Н НІ Н де НІ Н се НІ і ЗМ НІ Н НІ Н дк ї і «і В ! шкі т є Н й Каї З З, як ! ЖІ В Х ку і фо. "І Е за З : г щі І 15 3 Н да В М і РА її їі Н НКУ М ЕЗУ Н жі г во її Н
ЩЕ. Я МОВА 5 : я Н Бо 1 3 Н -- | | ГНН ЧАН а й Н
Ж І. БРАК ЗО Н яті Р МЕНА МИЕУНЕНН Є ЗНУ : Н й ВО Ук ОВ Н и и ІРОН | ОВ Н НИ ЩІ БР: пов Н Нау НІ АННУ ІНН Н НЕ ї ПЕНІ НАНУ ГУ Н У НІ НЕННЯ КІ ГУНЕННУ й Н Ще МН: НЕНАНЕ НИМ НН УНН лах Н НН 5 ТЕО: В УНН Кк К Н І с ЛН НЕННУНННИНН НМ МНН й Е Н Щї В НЕНАЧЕ МНН НН ВИННА як : її Но М ЕНН УНН НН НН НН ї й Н як що ! пи І ВИНА НННИИНІИНИНУ НН "и НУ Н МІ я БУВ КОВО і НІ ; ши ЕН в я нин НИ НЕ і її М ІННА УАМНІ НИНІ ХСН МИНЕ НЕ - : І І ОБ ОБРТЕ ТІНІ Ел 1 і МЕ і М НІ ОБОВ РОВІ ді тя ЩЕ Н ск В БОБ ЯР РІ БНЯ За РЕЖ: ЯМ Н ЖЕН " ОБР Е ТРК РБРБТРРИЧІ РЕ БЮ ЖЮК веооожкти Н НЕ В НИНЕШНН ни Я Б ЗНМ А и НИ НИ З ВІ НИМИ ЗЕ М и СНИ У і К 3 т НН РКО РЕ О І1ма ТЕР хв А я. -УЕ ! Кі НА ТР; и М ННІ НІ НИ МНН НН: Й сп ше Н НН : Не НЕ УЧНШННУ ЕМ НЕ ПЕ НН Чи НН КЕ у МЕ М ЗЕ ее і Н ща Н НН НН НЕ А З А НН ТЯ по пред Й Н г її а Яр: Бо я лі і УЧ МИ ШН ки їх Н -її КН ож З РН Із ; х т т АК дк з 2, Н ЗІ! й ря зу х чо ев М ній МІ А мае Н ЩІ це Я 7, їн У М кока і їх дей? ек еадеКе у М ех ЯН д У роя? Зв Мі руя я с. А ливий Ї Уедееня о ух Н Н Н С Н ча З, т Ку НУ Ка -д їй з ву Шу У К
Зо прям шк Й аюю пюощад є : я І х о ГУ : З : г й 3 4 З 4 З ; Е ІЗ Кк ; і ЩІ: ЕД Ба: її Е і !
ї Е. З І Е В є й І ЕВ 1 по : 1 : ІВ ! Ох ; кет ВН Я Ю не її « І Щі : м, ЕНН ' я : вк - ш : ше Ши : пов : дкдня стю тяжких о нини що тов КБ дю з Темнеритуюа то ме на Значення: 395.5 0 ЗЕ ет Верна вже З З 4 Е Ше ях и ча 4 п о 1 з во у х х зх у У У ке Х ва ча ща РАН ЖА ЖД ТТТ ЖЕ ЖТТ УЖ А ЖЕТРКТ ТРТТТІЮЮУЄРР ЖІ ТЖЕТТ ТІВ ТЕР ІТТТЖ ЮТЕР а ня ща дк дО жо ЗХ Темеоратува
: БЕ іх І : ї : ї : ї : ї : В : В : В : В щи : - і В і : з- і В п : НУ де Н Яд ВІ ща: НІ ще НІ х Н ЩІ Н и
Ко. В! Б НІ й : НІ ів : В ; : ЩЕ : НН КЛОН НУ ЗД НІ : НІ ВІ ! | і За: НН ВІ Ше ЩЕ В : НЕ : ТТ. : Не в «ві РЕЯ г З 8: ЩЕ НЕ: НУ : г: І ОН й : - з НИ НА Ек : Н НЯ вої й : р а ді я о Н НЕ Н її Я - Я ЕН я НУ 21 22 Н ВАШ р. п. В а : і і зп На мі МЕ А АЬА я ди, Я о Н ІЗ ТАК МЕ зі их СІЯ Ал ї НК Н Ши ПЕНЯ Тл, їх М тд й зх зада ЗАЛУ Ме У дяжлічики ХУ ее у дин І 3 й тех за ща СУ КС рам ангї уекле Пика Я В і ГЕ і її і її 1 1 Н Н ІЗ і В я: | З о Н 3 і ВОВНА і і зщі г Е | Початок ЗІ МеВ ЕЕ ЯН ! ЕЕ чн І ТК зді пе: вен: ВВ ШІ: Я хх то і ко і м з К 1 Ж у ще плекс КІ і. С Мпа: вна й шин ІНН алгЕманж ЖЕО. и х й Кая ши і ща ЕЕ х Гіезчантезко ЗЕНЯЯ У ви Й : й х пиш И і дет Хо др ннжютткнттттт вві пор у КК ЖК Ж Ж КК КК Ж ЖК КК КК АХА КУА КК Ж КК АЖ у Ж Ж ЖЖ ЖЖ тю щ ії як го Ра: Н Темекемтурь ке
Фіг. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710723169.3A CN109422741A (zh) | 2017-08-22 | 2017-08-22 | 化合物的盐及其晶型 |
| PCT/CN2018/101699 WO2019037737A1 (en) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | CRYSTALLINE SALTS AND FORMS OF A COMPOUND |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125942C2 true UA125942C2 (uk) | 2022-07-13 |
Family
ID=65439343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001775A UA125942C2 (uk) | 2017-08-22 | 2018-08-22 | МОНОАЦЕТАТНА, МОНО-р-ТОЗИЛАТНА, МОНОМАЛАТНА АБО НАПІВМАЛАТНА СІЛЬ (S)-7-(4-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)ФЕНІЛ)-N-(МОРФОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)ПІРИДО[3,4-b]ПІРАЗИН-5-АМІНУ ТА ЇХ КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11396507B2 (uk) |
| EP (1) | EP3672972A4 (uk) |
| JP (1) | JP7162964B2 (uk) |
| KR (1) | KR102650181B1 (uk) |
| CN (4) | CN109422741A (uk) |
| AU (1) | AU2018320010B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020003617A2 (uk) |
| CA (1) | CA3072525A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000439A1 (uk) |
| EA (1) | EA202090532A1 (uk) |
| IL (1) | IL272835A (uk) |
| MX (1) | MX2020002015A (uk) |
| PH (1) | PH12020500366A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202001301RA (uk) |
| TW (1) | TWI816690B (uk) |
| UA (1) | UA125942C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019037737A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202001029B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114835682B (zh) * | 2022-06-17 | 2024-04-26 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012167423A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Hutchison Medipharma Limited | Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors |
| CN105732596B (zh) * | 2012-11-19 | 2019-05-28 | 齐鲁制药有限公司 | N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法 |
-
2017
- 2017-08-22 CN CN201710723169.3A patent/CN109422741A/zh active Pending
-
2018
- 2018-08-22 TW TW107129312A patent/TWI816690B/zh active
- 2018-08-22 JP JP2020511530A patent/JP7162964B2/ja active Active
- 2018-08-22 AU AU2018320010A patent/AU2018320010B2/en active Active
- 2018-08-22 CN CN202111634327.0A patent/CN114044776A/zh active Pending
- 2018-08-22 CN CN201880052524.1A patent/CN111094284A/zh active Pending
- 2018-08-22 EA EA202090532A patent/EA202090532A1/ru unknown
- 2018-08-22 SG SG11202001301RA patent/SG11202001301RA/en unknown
- 2018-08-22 EP EP18848142.8A patent/EP3672972A4/en active Pending
- 2018-08-22 KR KR1020207007272A patent/KR102650181B1/ko active IP Right Grant
- 2018-08-22 CN CN202111609042.1A patent/CN114369093A/zh active Pending
- 2018-08-22 CA CA3072525A patent/CA3072525A1/en active Pending
- 2018-08-22 BR BR112020003617-0A patent/BR112020003617A2/pt unknown
- 2018-08-22 US US16/641,054 patent/US11396507B2/en active Active
- 2018-08-22 UA UAA202001775A patent/UA125942C2/uk unknown
- 2018-08-22 MX MX2020002015A patent/MX2020002015A/es unknown
- 2018-08-22 WO PCT/CN2018/101699 patent/WO2019037737A1/en unknown
-
2020
- 2020-02-18 ZA ZA2020/01029A patent/ZA202001029B/en unknown
- 2020-02-21 PH PH12020500366A patent/PH12020500366A1/en unknown
- 2020-02-21 CL CL2020000439A patent/CL2020000439A1/es unknown
- 2020-02-21 IL IL272835A patent/IL272835A/en unknown
-
2022
- 2022-06-21 US US17/844,901 patent/US20220389012A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111094284A (zh) | 2020-05-01 |
| CN114369093A (zh) | 2022-04-19 |
| AU2018320010A1 (en) | 2020-02-27 |
| JP2020532510A (ja) | 2020-11-12 |
| CL2020000439A1 (es) | 2020-08-07 |
| EP3672972A1 (en) | 2020-07-01 |
| TW201912642A (zh) | 2019-04-01 |
| KR102650181B1 (ko) | 2024-03-21 |
| SG11202001301RA (en) | 2020-03-30 |
| KR20200044020A (ko) | 2020-04-28 |
| CN109422741A (zh) | 2019-03-05 |
| US11396507B2 (en) | 2022-07-26 |
| PH12020500366A1 (en) | 2021-01-11 |
| WO2019037737A1 (en) | 2019-02-28 |
| EP3672972A4 (en) | 2021-03-24 |
| AU2018320010B2 (en) | 2022-09-15 |
| US20220389012A1 (en) | 2022-12-08 |
| TWI816690B (zh) | 2023-10-01 |
| US20210047318A1 (en) | 2021-02-18 |
| ZA202001029B (en) | 2022-07-27 |
| CN114044776A (zh) | 2022-02-15 |
| EA202090532A1 (ru) | 2021-02-11 |
| CA3072525A1 (en) | 2019-02-28 |
| IL272835A (en) | 2020-04-30 |
| MX2020002015A (es) | 2020-07-20 |
| JP7162964B2 (ja) | 2022-10-31 |
| BR112020003617A2 (pt) | 2020-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210251981A1 (en) | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof | |
| TWI734699B (zh) | Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 | |
| US9221815B2 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
| UA118754C2 (uk) | Бензімідазол-2-ілпіримідинові модулятори гістамінового рецептора h4 | |
| CN106674202A (zh) | 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物 | |
| US20230250068A1 (en) | Crystalline forms of a jak2 inhibitor | |
| CN110381940A (zh) | Ag-10的制备方法、其中间体及其盐 | |
| CA2963581A1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| AU2014286047A1 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| CN105992761A (zh) | 具有血小板生成素受体激动作用的光学活性的化合物及其中间体的制备方法 | |
| EP3426675B1 (en) | Crystalline salt forms | |
| UA125942C2 (uk) | МОНОАЦЕТАТНА, МОНО-р-ТОЗИЛАТНА, МОНОМАЛАТНА АБО НАПІВМАЛАТНА СІЛЬ (S)-7-(4-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)ФЕНІЛ)-N-(МОРФОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)ПІРИДО[3,4-b]ПІРАЗИН-5-АМІНУ ТА ЇХ КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ | |
| KR20120046069A (ko) | 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 | |
| US9920045B2 (en) | Solid state forms of a PDE10 inhibitor | |
| TW202024087A (zh) | 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式 | |
| EA042657B1 (ru) | Соли соединения и их кристаллические формы | |
| JP2021511375A (ja) | 三環式化合物の結晶形、塩形及びその製造方法 | |
| CN117529481A (zh) | Mor受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途 | |
| WO2018199236A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| JP2023531078A (ja) | 化合物の結晶形態 | |
| CA3230314A1 (en) | Solid forms of bcl-2 inhibitors, method of preparation, and use thereof |