TWI734699B - Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於Pim激酶抑制劑N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之鹽形式，包括其製備方法，及製備其之中間物，其中該化合物可用於治療Pim激酶相關之疾病，諸如癌症。

Description

PIM激酶抑制劑之鹽
本發明係關於Pim激酶抑制劑N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之鹽形式，包括其製備方法，及製備其之中間物，其中該化合物可用於治療Pim激酶相關之疾病，諸如癌症。
在眾多種血液癌症及實體癌症中偵測到Pim激酶之過度表現。已注意到在多發性骨髓瘤、AML、胰臟癌及肝細胞癌中多個家族成員過度表現。Claudio等人，Blood 2002,100,2175-86；Amson等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,1989,86,8857-61；Mizuki等人，Blood,2003,101,3164-73；Li等人，Canc.Res.,2006,66,6741-7；Fujii等人，Int.J.Canc.,2005,114,209-18。Pim1過度表現引起套細胞淋巴瘤、食道癌及頭頸部癌之預後不良。Hsi等人，Leuk.Lymph.,2008,49,2081-90；Liu等人，J.Surg.Oncol.,2010,102,683-88；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。Pim2過度表現引起DLBCL患者子集中侵襲性臨床過程。Gomez-Abad等人，Blood,2011,118,5517-27。常常看見Myc過度表現之過度表現且Pim激酶可傳遞對傳統化學治療劑及放射線之抵抗性。Chen等人，Blood,2009,114,4150-57；Isaac等人，Drug Resis.Updates,2011,14,203-11；Hsu等人，Cancer Lett.,2012,319,214；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。因而，此等資料表明Pim激酶之抑制將適用於為癌症患者提供治療益處。
Pim激酶抑制劑已在例如美國專利公開案第2014/0200216號、第2014/0200227號及第2015/0057265號中予以描述。詳言之，Pim抑制化合物N-{4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(包括 7R與7S兩種非對映異構體)在美國專利公開案第2014/0200227號中予以描述。因此，需要Pim抑制分子之新形式，以幫助製備醫藥學上適用之調配物及劑型，該等調配物及劑型具有可例如有助於安全、有效、高品質藥品製造之適合特性。本文所述之本發明係針對此目標。
本發明係針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之鹽。
本發明係進一步針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之磷酸鹽。
本發明係進一步針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之磷酸鹽之結晶形式。
本發明係進一步針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之二鹽酸鹽。
本發明係進一步針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之單鹽酸鹽。
本發明係進一步針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、氫溴酸鹽、(R)-(-)-杏仁酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、焦麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、L-酒石酸鹽及D-酒石酸鹽。
本發明係進一步針對本文所述之鹽之結晶形式。
本發明係進一步針對醫藥組合物，其包含本文所述之鹽或結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明係進一步針對使用本文所述之鹽及結晶形式之治療 方法。
本發明係進一步針對製備本文所述之鹽及結晶形式之方法。
本發明係進一步針對適用於製備本文所述之鹽及結晶形式之中間物。
圖1展示化合物1磷酸鹽形式I之XRPD圖案。
圖2展示化合物1磷酸鹽形式I之DSC熱分析圖。
圖3展示化合物1磷酸鹽形式I之TGA熱分析圖。
圖4展示化合物1二鹽酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖5展示化合物1二鹽酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖6展示化合物1二鹽酸鹽之固體形式之TGA熱分析圖。
圖7展示化合物1磷酸鹽形式II之XRPD圖案。
圖8展示化合物1磷酸鹽形式II之DSC熱分析圖。
圖9展示化合物1磷酸鹽形式II之TGA熱分析圖。
圖10展示化合物1磷酸鹽形式III之XRPD圖案。
圖11展示化合物1磷酸鹽形式III之DSC熱分析圖。
圖12展示化合物1磷酸鹽形式III之TGA熱分析圖。
圖13展示化合物1磷酸鹽形式IV之XRPD圖案。
圖14展示化合物1磷酸鹽形式IV之DSC熱分析圖。
圖15展示化合物1磷酸鹽形式IV之TGA熱分析圖。
圖16展示化合物1磷酸鹽形式V之XRPD圖案。
圖17展示化合物1磷酸鹽形式V之DSC熱分析圖。
圖18展示化合物1磷酸鹽形式V之TGA熱分析圖。
圖19展示化合物1磷酸鹽形式VI之XRPD圖案。
圖20展示化合物1磷酸鹽形式VI之DSC熱分析圖。
圖21展示化合物1磷酸鹽形式VI之TGA熱分析圖。
圖22展示化合物1單鹽酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖23展示化合物1單鹽酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖24展示化合物1順丁烯二酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖25展示化合物1順丁烯二酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖26展示化合物1順丁烯二酸鹽之固體形式之TGA熱分析圖。
圖27展示化合物1己二酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖28展示化合物1己二酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖29展示化合物1己二酸鹽之固體形式之TGA熱分析圖。
圖30展示化合物1氫溴酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖31展示化合物1氫溴酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖32展示化合物1氫溴酸鹽之固體形式之TGA熱分析圖。
圖33展示化合物1 R-(-)-杏仁酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖34展示化合物1 R-(-)-杏仁酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖35展示化合物1 R-(-)-杏仁酸鹽之固體形式之TGA熱分析圖。
圖36展示化合物1水楊酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖37展示化合物1水楊酸鹽之固體形式之DSC熱分析圖。
圖38展示化合物1苯甲酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖39展示化合物1苯磺酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖40展示化合物1 L-焦麩胺酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖41展示化合物1甲磺酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖42展示化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖43展示化合物1反丁烯二酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖44展示化合物1硫酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖45展示化合物1 L-酒石酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
圖46展示化合物1 D-酒石酸鹽之固體形式之XRPD圖案。
本發明尤其係針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1)之鹽，該化合物1之結構展示於下文。
Figure 105129102-A0202-12-0005-2
化合物1及其鹽為Pim激酶抑制劑，可用於治療其中例如一或多種Pim激酶(例如Pim1、Pim2及/或Pim3)上調之疾病。在一些實施例中，本文所提供之化合物1之鹽為固體形式。在一些實施例中，本發明係關於一種包含本文所提供之鹽的固體形式。在一些實施例中，固體形式為結晶的。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之磷酸鹽，諸如單磷酸鹽形式。化合物1之單磷酸鹽形式在本文中稱為「化合物1磷酸鹽(Compound 1 phosphoric acid salt)」、「化合物1磷酸」或「化合物1磷酸鹽(Compound 1 phosphate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺磷酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之鹽酸鹽，諸如二鹽酸鹽形式。化合物1之二鹽酸鹽形式在本文中稱為「化合物1二鹽酸鹽(Compound 1 dihydrochloric acid salt)」、「化合物1二鹽酸」或「化合物1二鹽酸鹽(Compound 1 dihydrochloride)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺二鹽酸鹽。
在一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽為化合物1之單鹽酸鹽。化合物1之單鹽酸鹽形式在本文中稱為「化合物1單鹽酸鹽(Compound 1 monohydrochloric acid salt)」、「化合物1單鹽酸」或「化合物1單鹽酸鹽(Compound 1 monohydrochloride)」。該鹽之一個替代名稱為 N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺單鹽酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之順丁烯二酸(順式-丁烯二酸)鹽。化合物1之順丁烯二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1順丁烯二酸鹽(Compound 1 maleic acid salt)」、「化合物1順丁烯二酸」或「化合物1順丁烯二酸鹽(Compound 1 maleate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺順丁烯二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之己二酸鹽。化合物1之己二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1己二酸鹽(Compound 1 adipic acid salt)」、「化合物1己二酸」或「化合物1己二酸鹽(Compound 1 adipate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺己二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物1之氫溴酸鹽為二氫溴酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1之氫溴酸鹽為單氫溴酸鹽形式。化合物1之氫溴酸鹽形式在本文中稱為「化合物1氫溴酸鹽(Compound 1 hydrobromic acid salt)」、「化合物1氫溴酸」或「化合物1氫溴酸鹽(Compound 1 hydrobromide)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺氫溴酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽。在一些實施例中，化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽為單-(R)-(-)-杏仁酸鹽。在一些實施例中，化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽為二-(R)-(-)-杏仁酸鹽。化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽形式在本文中稱為「化合物1杏仁酸鹽(Compound 1 mandelic acid salt)」、「化合物1杏仁酸」或「化合物1杏仁酸鹽(Compound 1 mandelate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯 基)-5-氟吡啶甲醯胺杏仁酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之水楊酸鹽。在一些實施例中，化合物1之水楊酸鹽為單水楊酸鹽。在一些實施例中，化合物1之水楊酸鹽為二水楊酸鹽。化合物1之水楊酸鹽形式在本文中稱為「化合物1水楊酸鹽(Compound 1 salicylic acid salt)」、「化合物1水楊酸」或「化合物1水楊酸鹽(Compound 1 salicylate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺水楊酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之苯甲酸鹽。在一些實施例中，化合物1之苯甲酸鹽為單苯甲酸鹽。在一些實施例中，化合物1之苯甲酸鹽為二苯甲酸鹽。化合物1之苯甲酸鹽形式在本文中稱為「化合物1苯甲酸鹽(Compound 1 benzoic acid salt)」、「化合物1苯甲酸」或「化合物1苯甲酸鹽(Compound 1 benzoate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺苯甲酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之苯磺酸鹽為單苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之苯磺酸鹽為二苯磺酸鹽。化合物1之苯磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1苯磺酸鹽(Compound 1 benzenesulfonic acid salt)」、「化合物1苯磺酸」或「化合物1苯磺酸鹽(Compound 1 besylate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺苯磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之L-焦麩胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之L-焦麩胺酸鹽為單L-焦麩胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之L-焦麩胺酸鹽為二L-焦麩胺酸鹽。化合物1之L-焦麩胺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1 L-焦麩胺酸鹽(Compound 1 L-pyroglutamic acid salt)」、「化合物1 L-焦麩胺酸」或「化合物1 L-焦麩胺酸鹽(Compound 1 L-pyroglutamate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H- 環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺L-焦麩胺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之甲磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽為單甲磺酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽為二甲磺酸鹽形式。化合物1之甲磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1甲磺酸鹽」、「化合物1甲磺酸」或「化合物1甲磺酸鹽」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺甲磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽為單(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽為二(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(Compound 1 (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid salt)」、「化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸」或「化合物1樟腦磺酸鹽(Compound 1 camsylate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺樟腦磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之反丁烯二酸(反式-丁烯二酸)鹽。化合物1之反丁烯二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1反丁烯二酸鹽(Compound 1 fumaric acid salt)」、「化合物1反丁烯二酸」或「化合物1反丁烯二酸鹽(Compound 1 fumarate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺反丁烯二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之硫酸鹽。在一些實施例中，化合物1之硫酸鹽為單硫酸鹽形式。化合物1之硫酸鹽形式在本文中稱為「化合物1硫酸鹽(Compound 1 sulfuric acid salt)」、「化合物1硫酸」或「化合物1硫酸鹽(Compound 1 sulfate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之酒石酸鹽，諸如L-酒石酸鹽形式。化合物1之L-酒石酸鹽形式在本文中稱為「化合物1 L-酒石酸鹽(Compound 1 L-tartaric acid salt)」、「化合物1 L-酒石酸」或「化合物1 L-酒石酸鹽(Compound 1 L-tartrate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺L-酒石酸鹽。
在一些實施例中，化合物1之酒石酸鹽為化合物1之D-酒石酸鹽。化合物1之D-酒石酸鹽形式在本文中稱為「化合物1 D-酒石酸鹽(Compound 1 D-tartaric acid salt)」、「化合物1 D-酒石酸」或「化合物1 D-酒石酸鹽(Compound 1 D-tartrate)」。該鹽之一個替代名稱為N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺D-酒石酸鹽。
本發明之鹽可呈一或多種固體形式分離。如本文所用，片語「固體形式」係指呈非晶態或晶態(「結晶形式」或「結晶固體」)之本發明之鹽，其中呈晶態之本發明之鹽可視情況在晶格內包括溶劑或水，例如以形成溶劑化或水合結晶形式。如本文所用，術語「水合」意指在晶格中包括水分子之結晶形式。示例「水合」結晶形式包括半水合物、單水合物、二水合物及其類似物。諸如通道型水合物及其類似物之其他水合形式亦包括在該術語之含義內。
本發明之鹽之不同結晶形式藉由X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)及/或熱解重量分析(TGA)來表徵。反射(峰)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案通常被視為特定結晶形式之指紋。熟知XRPD峰之相對強度可廣泛改變，尤其視樣品製備技術、晶粒大小分佈、使用之多種濾片、樣品安裝程序及採用之特定儀器而定。在一些情況下，可能觀測到新峰，或已存在之峰可能消失，視儀器類型或環境(例如使用或未使用Ni濾片)而定。如本文所用，術語「峰」或「特徵峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約3%的反射。此外，儀器偏差及其他因素可影響2θ值。因此，峰分配，諸如本文中報導之峰分配，變化範圍可為±約0.2°(2θ)，且如本文中XRPD背景下使用之術語「基本上」或「約」意指上述偏差。
以同樣的方式，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可變化±3℃，視儀器、特定環境、樣品製備等而定。因此，應瞭解本文中報導之具有「基本上」如任一圖中所示之DSC熱分析圖的結晶形式容納此類變化。
本文揭示之鹽及化合物可包括其內存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數，但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之鹽及化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數，但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個構成原子可經天然或非天然豐度之原子之同位素替換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘替換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或超過兩個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個氘原子。用於將同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽基本上分離。「實質上分離」意謂化合物或鹽至少部分或基本上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。基本上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本發明化合物或鹽的組合物。
本文中片語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷範圍內，適於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，術語「熔點」係指在例如DSC實驗中觀測到之吸熱事件。吸熱事件為樣品自其周圍吸收能量之過程或反應，呈例如DSC實驗中熱形式。放熱事件為樣品釋放能量之過程或反應。吸熱及放熱之過程可藉由DSC偵測。在一些實施例中，術語「熔點」用以描述在特定DSC 熱分析圖上揭露之主要吸熱事件。
如本文所用，術語「室溫」為此項技術中所瞭解且一般係指約等於進行反應之空間之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至30℃之溫度。
如本文所用，術語「高溫」為此項技術中所瞭解，且一般係指超過室溫，例如超過30℃之溫度，例如反應溫度。
磷酸鹽
本發明尤其係針對N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之磷酸鹽，諸如以下所示之鹽。
Figure 105129102-A0202-12-0011-3
化合物1磷酸鹽可製成非晶形固體、結晶固體或其混合物。在一些實施例中，結晶固體具有形式I，其描述於以下實例中。在一些實施例中，具有形式I之結晶固體具有根據2θ，在約4.6°之特徵XRPD峰。在一些實施例中，具有形式I之結晶固體具有至少一個根據2θ，在約4.6°或約9.4°之特徵XRPD峰。在一些實施例中，具有形式I之結晶固體具有至少一個根據2θ，在約4.6°、約9.4°或約13.1°之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有兩個或超過兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.1°、約16.2°、約17.4°、約17.9°、約18.8°、約19.4°、約21.1°、約23.0°及約24.8°。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有三個或超過三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.1°、約16.2°、約17.4°、約17.9°、約18.8°、約19.4°、約21.1°、約23.0°、約 24.8°及約25.2°。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有四個或超過四個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.1°、約16.2°、約17.4°、約17.9°、約18.8°、約19.4°、約21.1°、約23.0°、約24.8°、約25.2°。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有基本上如圖1中描繪之XRPD圖案。在一些實施例中，形式I之結晶固體之熔點為約250℃。在一些實施例中，形式I之結晶固體之吸熱事件在約198℃或約250℃下。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有基本上如圖2中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，形式I之結晶固體具有基本上如圖3中描繪之TGA熱分析圖。
磷酸鹽之優點包括高結晶度、高熔點、穩定結晶形式(例如形式I)及不吸濕特性，每個優點均有助於藥物化合物之純化、可重現性、按比例擴大、製造及調配。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為具有形式II之結晶固體。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.7°、約9.4°、約18.8°、約21.7°、約24.8°及約33.3°。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有至少2個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.7°、約9.4°、約18.8°、約21.7°、約24.8°及約33.3°。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有至少3個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.7°、約9.4°、約18.8°、約21.7°、約24.8°及約33.3°。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.7°、約9.4°、約18.8°。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.7°、約9.4°、約18.8°。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有如圖7中描繪之XRPD圖案。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體之熔點為約249℃。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體之吸熱事件在約249℃下。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有基本上如圖8中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，具有形式II之結晶固體具有基本上如圖9中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為具有形式III之結晶固體。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自 以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.3°、約16.3°、約18.9°、約19.2°、約21.2°、約22.5°、約23.1°、約24.9°及約26.7°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.3°、約16.3°、約18.9°、約19.2°、約21.2°、約22.5°、約23.1°、約24.9°及約26.7°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約9.4°、約13.3°、約16.3°、約18.9°、約19.2°、約21.2°、約22.5°、約23.1°、約24.9°及約26.7°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約18.9°、約19.2°、約22.5°及約23.1°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約18.9°、約19.2°、約22.5°及約23.1°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.6°、約18.9°、約19.2°、約22.5°及約23.1°。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有如圖10中描繪之XRPD圖案。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體之熔點為約250℃。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體之吸熱事件在約250℃下。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有基本上如圖11中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，具有形式III之結晶固體具有基本上如圖12中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為具有形式IV之結晶固體。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約17.7°、約18.6°、約19.8°、約21.4°及約23.3°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約17.7°、約18.6°、約19.8°、約21.4°及約23.3°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約17.7°、約18.6°、約19.8°、約21.4°及約23.3°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約18.6°、約19.8°及約21.4°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下 之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約18.6°、約19.8°及約21.4°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.1°、約13.3°、約16.4°、約18.6°、約19.8°及約21.4°。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有如圖13中描繪之XRPD圖案。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體之熔點為約245℃。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體之熔點為約245℃。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有基本上如圖14中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，具有形式IV之結晶固體具有基本上如圖15中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為具有形式V之結晶固體。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°、約19.8°、約22.6°及約26.1°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°、約19.8°、約22.6°及約26.1°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°、約19.8°、約22.6°及約26.1°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°及約19.8°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°及約19.8°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.3°、約10.9°、約16.4°、約18.5°及約19.8°。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有如圖16上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體之吸熱事件在約95℃或約245℃下。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有基本上如圖17中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，具有形式V之結晶固體具有基本上如圖18中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為具有形式VI之結晶固體。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自 以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約8.3°、約10.7°、約13.2°、約17.3°及約19.1°。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約8.3°、約10.7°、約13.2°、約17.3°及約19.1°。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約8.3°、約10.7°、約13.2°、約17.3°及約19.1°。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約8.3°及約10.7°。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約8.3°及約10.7°。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有如圖19上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體之熔點為約86℃。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體之吸熱事件在約86℃或約221℃下。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有基本上如圖20中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，具有形式VI之結晶固體具有基本上如圖21中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，本發明提供結晶固體形式I與選自以下之一或多種固體形式之混合物：非晶形、形式II、形式III、形式IV及形式V。在一些實施例中，結晶固體形式I之混合物具有超過約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%或約99%形式I。
在一些實施例中，結晶固體形式I以高純度製備。純度值指示樣品中形式I之量的百分比。純度值可例如藉由HPLC/UV法測定。在一些實施例中，形式I具有超過約90%、超過約95%、超過約97%、超過約98%或超過約99%之純度。在一些實施例中，形式I基本上不含雜質，諸如有機雜質、無機雜質及/或殘餘溶劑。有機雜質之實例包括例如起始物質及 製程中間物，諸如
Figure 105129102-A0202-12-0016-4
、
Figure 105129102-A0202-12-0016-5
、
Figure 105129102-A0202-12-0016-6
、
Figure 105129102-A0202-12-0016-7
有機雜質之實例包括例如製程雜質，諸如
Figure 105129102-A0202-12-0016-8
無機雜質之實例包括例如重金屬、鈀及釕。殘餘溶劑之實例包括例如乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、正庚烷、甲醇及2-丙醇。
鹽酸鹽
本發明進一步提供化合物1之二鹽酸鹽。在一些實施例中，二鹽酸鹽之固體形式具有如圖4上所示之XRPD圖案。在一些實施例中， 二鹽酸鹽之固體形式之熔點為約213℃。在一些實施例中，二鹽酸鹽之固體形式之吸熱事件在約213℃下。在一些實施例中，二鹽酸鹽之固體形式的特徵為基本上如圖5中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，二鹽酸鹽之固體形式的特徵為基本上如圖6中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之二鹽酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1二鹽酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約8.3°、約18.9°及約25.0°。在一些實施例中，化合物1二鹽酸鹽之結晶固體具有兩個或超過兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約8.3°、約18.9°及約25.0°。
本發明進一步提供化合物1之單鹽酸鹽。在一些實施例中，單鹽酸鹽之固體形式具有如圖22上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，單鹽酸鹽之固體形式之熔點為約209℃。在一些實施例中，單鹽酸鹽之固體形式之吸熱事件在約209℃下。在一些實施例中，單鹽酸鹽之固體形式的特徵為基本上如圖23中描繪之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之單鹽酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1單鹽酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.8°、約8.8°、約12.6°、約14.5°、約17.4°、約23.8°及約25.2°。在一些實施例中，化合物1單鹽酸鹽之結晶固體具有兩個或超過兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.8°、約8.8°、約12.6°、約14.5°、約17.4°、約23.8°及約25.2°。在一些實施例中，化合物1單鹽酸鹽之結晶固體具有三個或超過三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.8°、約8.8°、約12.6°、約14.5°、約17.4°、約23.8°及約25.2°。
順丁烯二酸鹽
本發明進一步提供化合物1之順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽之固體形式具有如圖24上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽之固體形式之熔點為約202℃。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽之固體形式之吸熱事件在約202℃下。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽之固體形式具有基本上如圖25中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有基本上如圖26中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之順丁烯二酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1順丁烯二酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.0°、約9.5°、約11.2°、約14.8°、約15.9°、約18.5°、約19.5°、約19.9°、約21.3°、約22.9°、約24.8°、約25.8°、約27.6°及約30.9°。在一些實施例中，化合物1順丁烯二酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.0°、約9.5°、約11.2°、約14.8°、約15.9°、約18.5°、約19.5°、約19.9°、約21.3°、約22.9°、約24.8°、約25.8°、約27.6°及約30.9°。在一些實施例中，化合物1順丁烯二酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.0°、約9.5°、約11.2°、約14.8°、約15.9°、約18.5°、約19.5°、約19.9°、約21.3°、約22.9°、約24.8°、約25.8°、約27.6°及約30.9°。
己二酸鹽
本發明進一步提供化合物1之己二酸鹽。在一些實施例中，己二酸鹽之固體形式具有如圖27上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，己二酸鹽之固體形式之熔點為約182℃。在一些實施例中，己二酸鹽之固體形式之吸熱事件在約150℃或約182℃下。在一些實施例中，己二酸鹽之固體形式具有基本上如圖28中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，己二酸鹽具有基本上如圖29中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之己二酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1己二酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.3°、約15.0°、約16.2°、約17.6°、約18.7°、約20.0°、約22.1°、約22.7°、約24.3°、約24.9°、約27.1°及約28.7°。在一些實施例中，結晶固體化合物1之己二酸鹽具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.3°、約15.0°、約16.2°、約17.6°、約18.7°、約20.0°、約22.1°、約22.7°、約24.3°、約24.9°、約27.1°及約28.7°。在一些實施例中，結晶固體化合物1之己二酸鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約9.3°、約15.0°、約16.2°、約17.6°、約18.7°、約20.0°、約22.1°、約22.7°、約24.3°、約24.9°、約27.1°及約28.7°。
氫溴酸鹽
本發明進一步提供化合物1之氫溴酸鹽。在一些實施例中，氫溴酸鹽之固體形式具有如圖30上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，氫溴酸鹽之固體形式之熔點為約247℃。在一些實施例中，氫溴酸鹽之固體形式具有基本上如圖31中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，氫溴酸鹽之固體形式具有基本上如圖32中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之氫溴酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1氫溴酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約9.5°、約12.9°、約16.6°、約17.9°、約19.5°、約21.7°、約22.5°、約23.7°、約24.3°、約26.5°、約27.5°及約28.3°。在一些實施例中，化合物1氫溴酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約9.5°、約12.9°、約16.6°、約17.9°、約19.5°、約21.7°、約22.5°、約23.7°、約24.3°、約26.5°、約27.5°及約28.3°。在一些實施例中，化合物1氫溴酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.5°、約9.5°、約12.9°、約16.6°、約17.9°、約19.5°、約21.7°、約22.5°、約23.7°、約24.3°、約26.5°、約27.5°及約28.3°。
(R)-(-)-杏仁酸鹽
本發明進一步提供化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽。在一些實施例中，(R)-(-)-杏仁酸鹽之固體形式具有如圖33上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，(R)-(-)-杏仁酸鹽之固體形式之熔點為約224℃。在一些實施例中，(R)-(-)-杏仁酸鹽之固體形式之吸熱事件在約223℃或約225℃下。在一些實施例中，(R)-(-)-杏仁酸鹽之固體形式具有基本上如圖34中描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，(R)-(-)-杏仁酸鹽之固體形式具有基本上如圖35中描繪之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之(R)-(-)-杏仁酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1(R)-(-)-杏仁酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.2°、約13.8°、約18.6°、約20.6°、約22.5°及約24.1°。在一些實施例中，化合物1(R)-(-)-杏仁酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.2°、約13.8°、約18.6°、約20.6°、約22.5°及約24.1°。在一些實施例中，化合物1(R)-(-)-杏仁酸鹽 之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.2°、約13.8°、約18.6°、約20.6°、約22.5°及約24.1°。
水楊酸鹽
在一些實施例中，化合物1之鹽為水楊酸鹽。在一些實施例中，水楊酸鹽之固體形式具有如圖36上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，水楊酸鹽之固體形式之吸熱事件在約180℃或約208℃下。在一些實施例中，水楊酸鹽之固體形式具有基本上如圖37中描繪之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，化合物1之水楊酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1水楊酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約21.2°及約23.5°。在一些實施例中，化合物1水楊酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.8°、約16.7°、約18.7°、約21.2°、約21.9°、約23.0°、約23.5°及約24.1°。在一些實施例中，化合物1水楊酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.8°、約16.7°、約18.7°、約21.2°、約21.9°、約23.0°、約23.5°及約24.1°。在一些實施例中，化合物1水楊酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.8°、約16.7°、約18.7°、約21.2°、約21.9°、約23.0°、約23.5°及約24.1°。
其他鹽
本發明進一步提供化合物1之苯甲酸鹽。在一些實施例中，苯甲酸鹽之固體形式具有如圖38上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物1之苯甲酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1苯甲酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.6°、約14.9°、約16.9°、約18.8°、約21.5°、約23.2°、約23.7°及約24.9°。在一些實施例中，化合物1苯甲酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.6°、約14.9°、約16.9°、約18.8°、約21.5°、約23.2°、約23.7°及約24.9°。在一些實施例中，化合物1苯甲酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約11.6°、約14.9°、約16.9°、約18.8°、約21.5°、約23.2°、約23.7°及約24.9°。
本發明進一步提供化合物1之苯磺酸鹽。在一些實施例中， 苯磺酸鹽之固體形式具有如圖39上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物1之苯磺酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.6°、約9.1°、約12.9°、約13.3°、約14.5°、約18.0°、約23.5°及約23.9°。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.6°、約9.1°、約12.9°、約13.3°、約14.5°、約18.0°、約23.5°及約23.9°。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約6.6°、約9.1°、約12.9°、約13.3°、約14.5°、約18.0°、約23.5°及約23.9°。
本發明進一步提供化合物1之L-焦麩胺酸鹽。在一些實施例中，L-焦麩胺酸鹽之固體形式具有如圖40上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物1之L-焦麩胺酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1 L-焦麩胺酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.4°、約10.7°、約11.5°、約18.0°、約20.7°、約21.2°及約22.9°。在一些實施例中，化合物1 L-焦麩胺酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.4°、約10.7°、約11.5°、約18.0°、約20.7°、約21.2°及約22.9°。在一些實施例中，化合物1 L-焦麩胺酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約4.4°、約10.7°、約11.5°、約18.0°、約20.7°、約21.2°及約22.9°。
本發明進一步提供化合物1之甲磺酸鹽。在一些實施例中，甲磺酸鹽之固體形式具有如圖41上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約13.5°、約14.7°、約16.7°、約18.6°、約19.3°、約20.0°、約20.7°、約22.4°、約25.7°、約26.8°、約27.2°及約28.1°。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約13.5°、約14.7°、約16.7°、約18.6°、約19.3°、約20.0°、約20.7°、約22.4°、約25.7°、約26.8°、約27.2°及約28.1°。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約13.5°、約14.7°、 約16.7°、約18.6°、約19.3°、約20.0°、約20.7°、約22.4°、約25.7°、約26.8°、約27.2°及約28.1°。
本發明進一步提供化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之固體形式具有如圖42上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物1之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽為結晶固體。在一些實施例中，化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之結晶固體具有至少一個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.1°、約10.9°、約13.6°、約16.1°、約17.7°、約18.8°、約19.9°及約23.2°。在一些實施例中，化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之結晶固體具有至少兩個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.1°、約10.9°、約13.6°、約16.1°、約17.7°、約18.8°、約19.9°及約23.2°。在一些實施例中，化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之結晶固體具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：約7.1°、約10.9°、約13.6°、約16.1°、約17.7°、約18.8°、約19.9°及約23.2°。
本發明進一步提供反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，反丁烯二酸鹽之固體形式具有如圖43上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，反丁烯二酸鹽為非晶形。
本發明進一步提供化合物1之硫酸鹽。在一些實施例中，硫酸鹽之固體形式具有如圖44上所示之XRPD圖案。在一些實施例中，硫酸鹽為非晶形。
本發明進一步提供化合物1之L-酒石酸鹽。在一些實施例中，L-酒石酸鹽為非晶形。L-酒石酸鹽之固體形式具有圖45中所示之XRPD圖案。
本發明進一步提供化合物1之D-酒石酸鹽。在一些實施例中，D-酒石酸鹽為非晶形。L-酒石酸鹽之固體形式具有圖46中所示之XRPD圖案。
磷酸鹽之合成製備
一般而言，本發明之磷酸鹽可藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(本文中稱為 「化合物1」或「化合物1游離鹼」與磷酸組合來製備。在一些實施例中，磷酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與磷酸組合在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含水、甲醇、2-丙醇或其混合物。在一些實施例中，組合可在高溫，諸如約40℃至約80℃、約50℃至約70℃或約55℃至約65℃下進行。在一些實施例中，自組合獲得之化合物1磷酸鹽產物基本上為結晶的。在一些實施例中，結晶產物包含形式I、II、III、IV、V及VI中之一或多者。在一些實施例中，結晶產物包含形式I。在一些實施例中，結晶產物基本上包含形式I。在一些實施例中，自磷酸與化合物1組合獲得之化合物1磷酸鹽產物基本上為非晶形或含有非晶形固體。
化合物1游離鹼(磷酸鹽之一種前驅物)可藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(本文中稱為「化合物1二鹽酸鹽」或「化合物1二鹽酸鹽」)與碳酸鈉組合來製備。在一些實施例中，碳酸鈉以相對於化合物1二鹽酸鹽莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1二鹽酸鹽與碳酸鈉組合在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含水、二氯甲烷或其混合物。在一些實施例中，組合在室溫下或在高溫下進行。示例反應溫度包括約20℃至約40℃、約20℃至約30℃及約23℃至約27℃。
化合物1二鹽酸鹽可藉由使{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)：
Figure 105129102-A0202-12-0023-9
與氯化氫反應來製備。在一些實施例中，氯化氫以相對於(25)莫耳過量，諸如約2與約30之間、約5與約25之間、約10與約20之間或約15當量提供。在一些實施例中，與氯化氫反應在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含1,4-二噁烷、甲醇或其混合物。在一些實施例中，與氯化氫反應在室溫下進行。
中間物(25)可藉由((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
Figure 105129102-A0202-12-0024-10
與6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸：
Figure 105129102-A0202-12-0024-11
偶合來製備。在一些實施例中，(24)以相對於(23)輕微莫耳過量(例如約1.1至約1.5當量或約1.2當量)提供。在一些實施例中，偶合在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(HATU)存在下進行。在一些實施例中，DIEA以相對於(23)莫耳過量(例如約3至6當量或約5當量)提供。在一些實施例中，HATU以相對於(23)莫耳過量(例如約1.5至3.5當量或約2.4當量)提供。在其他實施例中，偶合在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含二甲基甲醯胺(DMF)。在一些實施例中，偶合在約10℃至約40℃或約15℃至約30℃下進行。
中間物(23)可藉由將((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三 丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
Figure 105129102-A0202-12-0025-12
與四-N-丁基溴化銨(TBAB)在氫氧化鈉存在下混合來製備。在一些實施例中，TBAB以相對於(22)約1當量之量提供。在一些實施例中，氫氧化鈉以相對於(22)莫耳過量(例如約1.1至約7當量或約2至約4當量，或約4.5當量)提供。在一些實施例中，混合在1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲存在下進行。在一些實施例中，所提供之1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲之量相對於(22)低於1當量(例如約0.1至約0.9當量或約0.3至約0.8當量或約0.7當量)。在一些實施例中，混合在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，混合在低於室溫之溫度下，諸如在約0℃至約20℃、約0℃至約15℃或約5℃至約10℃下進行。
中間物(22)可藉由使[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯：
Figure 105129102-A0202-12-0025-13
與乙醛肟反應來製備。在一些實施例中，與乙醛肟反應在鈀催化劑(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2與二氯甲烷之複合物))存在下進行。在一些實施例中，乙醛肟以莫耳過量(例如約2至約20當量、約5至約15當量或約10當量)提供。在一些實施例中，乙醛肟之總量分部分傳遞至反應混合物。在一些實施例中，與乙醛肟反應在溶劑存在下 進行。在一些實施例中，溶劑包含水、乙醇或其混合物。在一些實施例中，反應在高溫(例如約50℃至約150℃、約70℃至約100℃或約90℃)下進行。
中間物(21)可藉由使(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈：
Figure 105129102-A0202-12-0026-14
與((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(9)或其鹽酸鹽(9 HCl)：
Figure 105129102-A0202-12-0026-15
在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下反應來製備。在一些實施例中，中間物(9)以相對於(20)輕微莫耳過量(例如1.05當量)提供。在一些實施例中，DIEA以相對於(20)莫耳過量(例如約2至約6當量或約4當量)提供。在一些實施例中，(20)與(9)反應在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含二甲亞碸。在一些實施例中，反應在室溫下或在高溫下(例如在約30℃至約150℃下或在約100℃下)進行。
中間物(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20)可藉由使(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19)：
Figure 105129102-A0202-12-0026-16
與氨及碘反應來製備。在一些實施例中，反應在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含水、THF或其混合物。在一些實施例中，反應在低於室溫之溫度下，例如約10℃與22℃之間進行。在一些實施例中，氨及 碘以莫耳過量提供。
中間物(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19)可藉由將(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18)：
Figure 105129102-A0202-12-0027-17
與正丁基鋰在2,2,6,6-四甲基哌啶存在下組合，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)來製備。在一些實施例中，組合在低於室溫下，諸如-100℃至-10℃進行。在一些實施例中，組合在溶劑中進行。在一些實施例中，溶劑包含THF、己烷或其混合物。
中間物(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18)可藉由使(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17)：
Figure 105129102-A0202-12-0027-18
與第三丁基二甲基氯矽烷及1H-咪唑反應來製備。在一些實施例中，反應在低於室溫之溫度下，諸如在約-15℃至15℃或約-15℃至0℃下進行。在一些實施例中，反應在溶劑，諸如二氯甲烷或其他有機溶劑存在下進行。在一些實施例中，第三丁基二甲基氯矽烷以相對於(17)約1當量之量提供。在一些實施例中，1H-咪唑以相對於(17)莫耳過量提供。
中間物(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17)可藉由使4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16)：
Figure 105129102-A0202-12-0027-19
與甲酸在RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]及三乙胺(TEA)存在下反應 來製備。在一些實施例中，反應在溶劑，諸如二氯甲烷或其他有機溶劑存在下進行。在一些實施例中，反應在低於室溫之溫度下進行。在一些實施例中，RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]以催化量提供。在一些實施例中，TEA以相對於(16)莫耳過量提供。在一些實施例中，甲酸以相對於(16)莫耳過量提供。
中間物4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16)可藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15)：
Figure 105129102-A0202-12-0028-20
與吡啶-三氧化硫在N,N-二異丙基乙胺存在下反應來製備。在一些實施例中，(15)及N,N-二異丙基乙胺在添加吡啶-三氧化硫前組合。在一些實施例中，反應在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷或其他有機溶劑。在一些實施例中，反應在低於室溫下，諸如在約0℃下進行。在一些實施例中，N,N-二異丙基乙胺以相對於(15)莫耳過量提供。在一些實施例中，吡啶-三氧化硫以相對於(15)莫耳過量提供。
中間物4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15)可藉由使乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)：
Figure 105129102-A0202-12-0028-21
與碳酸鉀反應來製備，其中Ac為乙醯基。在一些實施例中，反應在諸如甲醇、水、其他極性溶劑或其混合物之溶劑存在下進行。在一些實施例中，反應在低於室溫下，諸如在約0℃下進行。在一些實施例中，碳酸鉀以相對於(14)莫耳過量提供。
中間物乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)可藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)：
Figure 105129102-A0202-12-0029-22
與乙酸酐反應來製備。在一些實施例中，反應在有機溶劑存在下進行，其中有機溶劑包含甲苯或其他非極性溶劑。在一些實施例中，反應在高溫下，諸如在約50℃至約150℃或約70℃至約90℃或約80℃至約85℃下進行。在一些實施例中，乙酸酐以相對於(13)莫耳過量提供。
中間物4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)可藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12)：
Figure 105129102-A0202-12-0029-23
與過氧化氫脲(UHP)在催化劑存在下反應來製備。在一些實施例中，催化劑為過渡金屬催化劑，諸如甲基三側氧基錸(VII)。在一些實施例中，催化劑以催化量提供(例如相對於(12)<0.1當量)。在一些實施例中，反應在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含甲醇或其他極性溶劑。在一些實施例中，反應在室溫下進行。在一些實施例中，UHP以相對於(12)約1至約2當量之量或以約1.5當量之量提供。
中間物4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12)可藉由使6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11)：
Figure 105129102-A0202-12-0029-24
與磷醯氯反應來製備。在一些實施例中，磷醯氯以相對於(11)約2-4當量或約3當量之量提供。在一些實施例中，反應在有機溶劑存在下進行，其中有機溶劑包含例如甲苯。在一些實施例中，反應在高溫下，諸如在約50℃至約100℃或約70℃至約90℃或約80℃至約85℃下進行。
中間物6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11)可藉由 使6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(10)：
Figure 105129102-A0202-12-0030-25
與過氧化氫脲UHP在催化劑存在下反應來製備。在一些實施例中，催化劑為過渡金屬催化劑，諸如甲基三側氧基錸(VII)。在一些實施例中，催化劑以催化量提供(例如相對於(10)<0.1當量)。在一些實施例中，反應在約室溫下進行。在一些實施例中，UHP以相對於(10)約2-4當量或約3當量之量提供。在一些實施例中，反應在溶劑，諸如包含甲醇或其他極性有機溶劑之溶劑存在下進行。在一些實施例中，本發明係關於選自以下之中間物化合物：
Figure 105129102-A0202-12-0030-26
 其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基。
在一些實施例中，本發明係關於選自以下之中間物化合物：
Figure 105129102-A0202-12-0030-198
其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-28
。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-32
。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-34
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-36
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-38
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0031-39
，其中 TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0032-40
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0032-41
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
在一些實施例中，中間物化合物為
Figure 105129102-A0202-12-0032-42
，其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
在一些實施例中，本發明提供一種製備化合物1磷酸鹽之方法，其包括：使化合物10與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應，形成化合物11；使化合物11與磷醯氯反應，形成化合物12；使化合物12與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應，形成化合物 13；使化合物13與乙酸酐反應，形成化合物14；使化合物14與碳酸鉀反應，形成化合物15；使化合物15與吡啶-三氧化硫在N,N-二異丙基乙胺存在下反應，形成化合物16；使化合物16與甲酸在RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]及三乙胺(TEA)存在下反應，形成化合物17；使化合物17與第三丁基二甲基氯矽烷及1H-咪唑反應，形成化合物18；將化合物18與正丁基鋰在2,2,6,6-四甲基哌啶存在下組合，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，形成化合物19；使化合物19與氨及碘反應，形成化合物20；使化合物20與化合物9或其鹽酸鹽在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下反應，形成化合物21；使化合物21與乙醛肟反應，形成化合物22；將化合物22與四-N-丁基溴化銨(TBAB)在氫氧化鈉存在下混合，形成化合物23；使化合物23與化合物24偶合，形成化合物25；使化合物25與氯化氫反應，形成化合物1二鹽酸鹽；將化合物1二鹽酸鹽與碳酸鈉組合，形成化合物1游離鹼；及將化合物1游離鹼與磷酸組合，形成化合物1磷酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種製備化合物1磷酸鹽之方法，其包括：使化合物19與氨及碘反應，形成化合物20；使化合物20與化合物9或其鹽酸鹽在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下反應，形成化合物21；使化合物21與乙醛肟反應，形成化合物22；將化合物22與四-N-丁基溴化銨(TBAB)在氫氧化鈉存在下混合，形成化合物23；使化合物23與化合物24偶合，形成化合物25； 使化合物25與氯化氫反應，形成化合物1二鹽酸鹽；將化合物1二鹽酸鹽與碳酸鈉組合，形成化合物1游離鹼；及將化合物1游離鹼與磷酸組合，形成化合物1磷酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種製備化合物20之方法，其包括：使化合物10與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應，形成化合物11；使化合物11與磷醯氯反應，形成化合物12；使化合物12與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應，形成化合物13；使化合物13與乙酸酐反應，形成化合物14；使化合物14與碳酸鉀反應，形成化合物15；使化合物15與吡啶-三氧化硫在N,N-二異丙基乙胺存在下反應，形成化合物16；使化合物16與甲酸在RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]及三乙胺(TEA)存在下反應，形成化合物17；使化合物17與第三丁基二甲基氯矽烷及1H-咪唑反應，形成化合物18；將化合物18與正丁基鋰在2,2,6,6-四甲基哌啶存在下組合，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，形成化合物19；及使化合物19與氨及碘反應，形成化合物20。
如本文所用，術語「反應」如此項技術中已知使用且一般係指以允許化學試劑在分子層面下相互作用的方式，使化學試劑在一起，從而實現化學或物理轉化。在一些實施例中，反應涉及至少兩種試劑。在一些實施例中，合成過程之反應步驟可涉及除試劑之外的一或多種物質，諸如溶劑及/或催化劑。本文所述之過程之反應步驟可在適於製備所鑑別之產物的條件下進行適於製備所鑑別之產物的時間。在本文中，關於化學反應之試劑的術語「組合」及「混合」可與術語「反應」互換使用。術語「偶合」亦可視為與「反應」可互換，但可結合涉及兩種有機片段連接之反應步驟使用。
本文所述之過程可根據此項技術中已知之任何適合方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜法監測，諸如核磁共振譜法(例如1H或13C)、紅外光譜分析、分光光度法(例如紫外線-可見光)或質譜分析；或藉由層析法監測，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法。藉由反應獲得之化合物可藉由此項技術中已知之任何適合方法來純化。舉例而言，適合吸附劑(例如矽膠、氧化鋁及其類似物)上層析法(中等壓力)、HPLC或製備型薄層層析法；蒸餾；昇華、研磨或再結晶。化合物之純度一般藉由物理方法測定，諸如量測熔點(在固體情況下)、獲得NMR範圍或進行HPLC分離。在熔點降低時，若NMR譜中之非所需信號減少，或若HPLC描繪圖中外來峰得以移除，則可稱化合物為已純化。在一些實施例中，化合物基本上純化。
化合物之製備可包括各種化學基團之保護及脫保護。對保護及脫保護之需要及適當保護基之選擇可容易藉由熟習此項技術者確定。保護基化學可見於例如Wuts and Grcene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons：New York,2006中，其以全文引用的方式併入本文中。
本文所述之過程之反應可在熟練技工容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將視例如以下而定：試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應熱力學(例如劇烈放熱反應可需要在降低溫度下進行)；及反應動力學(例如高活化能屏障可需要高溫)。「高溫」係指超過室溫之溫度(約22℃)。
本文所述之過程之反應可在適合溶劑中進行，溶劑可容易藉由有機合成領域之技術人員選擇。適合溶劑可實質上與起始物質(反應劑)、中間物或產物在進行反應之溫度，亦即可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度下不反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視反應步驟而定，可選擇適於具體反應步驟之溶劑。適當溶劑包括水、烷烴(諸如戊烷、己烷、庚烷、環己烷等或其混合物)、芳族溶劑(諸如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(諸如二烷基醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、二噁烷等)、酯(諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、鹵化烴溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、氯仿、二氯乙烷、四 氯乙烷)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、丙酮、乙腈(ACN)、六甲基磷醯胺(HMPA)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。此類溶劑可呈其濕潤或者無水形式使用。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者進行。一種示例性方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸的「對掌性拆分酸」進行分步再結晶。用於分步再結晶法之適合拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸。外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組成可由熟習此項技術者決定。
磷酸鹽結晶形式I-VI之製備
形式I可例如藉由從包含N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之溶液中沈澱固體形式來製備。在一些實施例中，溶液包含有包含2-丙醇之溶劑。在其他實施例中，溶液包含有包含乙腈及/或乙醇之溶劑。沈澱可在任何適合溫度下進行，諸如約室溫或在高溫下。沈澱可藉由濃縮溶液之任何方式，諸如藉由蒸發、添加反溶劑或冷卻進行。
形式II可例如藉由從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽於包含二甲基甲醯胺(DMF)之溶劑中之溶液中沈澱固體形式來製備。沈澱可藉由濃縮溶液之任何方式，諸如藉由蒸發、添加反溶劑或冷卻進行。在一些實施例中，沈澱藉由在空氣下在約室溫(例如約25℃)下蒸發進行。
形式III可藉由從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽於包含二甲基甲醯胺(DMF)之溶劑中之溶液中沈澱固體形式來製備，其中沈澱可在高溫下，諸如在約30℃至約70℃下、在約40℃至約60℃下或在約50℃下進行。
形式IV可藉由從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之水溶液中沈澱固體形式來製備。在一些實施例中，沈澱藉由在空氣下在高溫下，諸如約30℃與約70℃之間、約40℃與約60℃之間或約45℃與約55℃之間蒸發進行。
形式V可藉由冷卻N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之水溶液，從此溶液中沈澱固體形式來製備。在一些實施例中，在冷卻前水溶液在約30℃至約40℃或約35℃之溫度下。在一些實施例中，溶液冷卻至約4-5℃。在一些實施例中，冷卻藉由驟冷進行。
形式VI可藉由過濾N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽於水中之漿液，獲得濾液，接著冷卻濾液(例如至低於約10℃或至約4-5℃)來製備。
其他鹽形式之合成製備
二鹽酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與鹽酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇及/或乙酸2-丙酯之溶劑存在下進行。在一些實施例中，鹽酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與鹽酸之莫耳比為約1：2至約1：2.5。在一些實施例中，化合物1游離鹼與鹽酸之比率為約1：2.34。
單鹽酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與鹽酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇及/或乙酸2-丙酯之溶劑存在下進行。在一些實施例中，化合物1游離鹼與鹽酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5。在一些實施例中，化合物1游離鹼與鹽酸之莫耳比為約1：1.12。
順丁烯二酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與順丁烯二酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇之溶劑存在下進行。在一些實施例中，化合物1游離鹼與順丁烯二酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5。在一些實施例中，化合物1游離鹼與順丁烯二酸之莫耳比為約1：1.21。在一些實施例中，方法包括添加晶種以誘發沈澱。
己二酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與己二酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇及/或庚烷之溶劑存在下進行。在一些實施例中，化合物1游離鹼與己二酸之莫耳比為約1：2至約1：3。在一些實施例中，化合物1游離鹼與己二酸之莫耳比為約1：2.49。
氫溴酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與氫溴酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇及/或水之溶劑存在下進行。在一些實施例中，在組合期間化合物1游離鹼與氫溴酸之莫耳比為約1：2至約1：3。在一些實施例中，化合物1游離鹼與氫溴酸之莫耳比為約1：2.4。在一些實施例中，氫溴酸鹽為二氫溴酸鹽。在其他實施例中，氫溴酸鹽為單氫溴酸鹽。
杏仁酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與(R)-(-)-杏仁酸組合來製備。在一些實施例中，組合在溶劑，諸如包含2-丙醇之溶劑存在下進行。在一些實施例中，在組合期間化合物1游離鹼與(R)-(-)-杏仁酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5。在一些實施例中，化合物1游離鹼與(R)-(-)-杏仁酸之莫耳比為約1：1.06。
水楊酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥 基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與水楊酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與水楊酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與水楊酸之莫耳比為約1：1.16。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
苯甲酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與苯甲酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與苯甲酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與苯甲酸之莫耳比為約1：1.16。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
苯磺酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與苯磺酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與苯磺酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與苯磺酸之莫耳比為約1：1.1。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
L-焦麩胺酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與L-焦麩胺酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與L-焦麩胺 酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與L-焦麩胺酸之莫耳比為約1：1.12。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
甲磺酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與甲磺酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及乙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇、乙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與甲磺酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與甲磺酸之莫耳比為約1：1.1。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸之莫耳比為約1：1.1。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
反丁烯二酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與反丁烯二酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與反丁烯二酸之莫耳比為約1：1.16。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
硫酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基 -5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與硫酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與硫酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與硫酸之莫耳比為約1：1.1。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
L-酒石酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與L-酒石酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與L-酒石酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與L-酒石酸之莫耳比為約1：1.16。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
D-酒石酸鹽可例如藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與D-酒石酸視情況在溶劑存在下組合來製備。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含異丙醇及庚烷。在一些實施例中，酸以相對於化合物1游離鹼莫耳過量提供。在一些實施例中，化合物1游離鹼與D-酒石酸之莫耳比為約1：1至約1：1.5或約1：1至約1：1.2。在一些實施例中，化合物1游離鹼與D-酒石酸之莫耳比為約1：1.16。在一些實施例中，組合在約室溫下進行。
使用方法
本文所述之化合物1及鹽可抑制Pim激酶家族之一或多個成員之活性，因此可用於治療與Pim激酶活性相關之疾病及病症。舉例而言，化合物1及其鹽可抑制Pim1、Pim2及Pim3中之一或多者。因此，本 發明提供治療個體(例如患者)之Pim激酶相關之疾病或病症的方法，其係藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量之化合物1磷酸鹽或其任何實施例或其醫藥組合物。本發明亦提供化合物1磷酸鹽或其任何實施例或其醫藥組合物，用於治療Pim激酶相關之疾病或病症。亦提供化合物1磷酸鹽或其任何實施例或其醫藥組合物之用途，用於製造供治療Pim激酶相關之疾病或病症用的藥劑。
Pim激酶相關之疾病可包括與Pim激酶之表現或活性，包括過度表現及/或異常活性水準直接或間接相關的任何疾病、病症或病狀。異常活性水準可藉由將正常健康組織中活性水準與患病細胞中活性水準比較來確定。Pim激酶相關之疾病亦可包括可藉由調節Pim激酶活性來預防、改善、抑制或治癒的任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，疾病特徵為Pim1、Pim2及Pim3中一或多者異常活性或表現(例如過度表現)。在一些實施例中，疾病特徵為突變Pim1、Pim2或Pim3。Pim激酶相關之疾病亦可指其中調節一或多種Pim激酶之表現或活性有益的任何疾病、病症或病狀。
可根據本發明治療之Pim激酶相關之疾病包括癌症，尤其包括其中Pim激酶上調或例如Myc或BCL2之致癌基因活化的癌症。Pim激酶相關之疾病包括實體腫瘤，例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相關之疾病亦包括血液癌症，例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(包括復發性非霍奇金淋巴瘤、難治性非霍奇金淋巴瘤及復發性濾泡性非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
可根據本發明治療之Pim激酶相關之疾病亦包括脊髓增生性病症，諸如真性紅細胞增多症(PV)、特發性血小板增多症(ET)、慢性骨髓性白血病(CML)及其類似疾病。骨髓增生性病症可為骨髓纖維化，諸如原發 性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症/特發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-PV/ET MF)、特發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-ET MF)或真性紅細胞增多症後骨髓纖維化(Post-PV MF)。
可根據本發明治療之Pim激酶相關之疾病亦包括免疫病症，諸如自體免疫疾病。免疫病症包括多發性硬化、類風濕性關節炎、過敏症、食物過敏、氣喘、狼瘡、發炎性腸病及潰瘍性結腸炎。
可根據本發明治療之Pim激酶相關之疾病亦包括動脈粥樣硬化。
本發明之鹽亦可用以抑制其中涉及Pim激酶之疾病過程，包括血管生成及腫瘤轉移。
由於Pim激酶藉由JAK/STAT路徑調節，所以本發明之鹽可用於治療其中調節JAK/STAT信號傳導有益的疾病。因此，可治療之其他疾病包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸易激症候群、胰腺炎、憩室病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、強直性脊柱炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮病、系統性硬化症、白斑病、移植物抗宿主疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、血管球性腎炎及糖尿病(I型)。
術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑引起組織、系統、動物、個體或人類中研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所用，術語「治療」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病理學或症狀學進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理學或症狀學)，諸如減輕疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之鹽可用於預防或降低出現疾病之 風險；例如預防或降低易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症狀學之個體中出現疾病、病狀或病症之風險。
組合療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，宜將對調節活性之激酶展現不同偏愛之不同激酶抑制劑組合來治療此類病狀。靶向超過一個信號傳導路徑(或超過一種參與既定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中出現之抗藥性可能性，及/或降低治療毒性。
因此，本發明之Pim抑制劑可與一或多種用於治療諸如癌症之受多個信號傳導路徑影響之疾病的其他激酶抑制劑組合使用。舉例而言，組合可包括用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本文所提供之Pim抑制劑組合用於治療諸如癌症之疾病的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如依帕斯塔特(epacadostat)及NLG919)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑及腺苷受體拮抗劑或其組合。另外，本發明之Pim抑制劑可組合與PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶(諸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與對JAK1及/或JAK2具選擇性之抑制劑(例如蘆可替尼、巴瑞克替尼、莫洛替尼(momelotinib)、菲格替尼(filgotinib)、帕克替尼(pacritinib)、INCB039110、INCB052793、INCB054707、CYT387、ABT494、AZD1480、XL019、 CEP-33779、AZ 960、TG101209及甘多替尼(gandotinib))組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與對JAK1具選擇性之抑制劑(例如INCB039110、INCB052793、INCB054707及ABT494)，諸如例如WO 2010/135650、WO 2011/028685、WO 2011/112662、WO 2012/068450、WO 2012/068440、WO 2012/177606、WO 2013/036611、WO 2013/026025、WO 2014/138168、WO 2013/173720、WO 2015/021153、WO 2014/071031、WO 2014/106706、WO 2015/131031、WO 2015/168246及WO 2015/184305中揭示之彼等抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與對JAK2具選擇性之抑制劑(例如帕克替尼、AZD1480、XL019、CEP-33779、AZ 960、TG101209及甘多替尼)組合。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與對PI3Kδ具選擇性之抑制劑(例如艾代拉里斯(idelalisib)、INCB040093、1NCB050465及TGR 1202)，諸如例如WO 2011/0008487、WO 2011/075643、WO 2011/075630、WO 2011/163195、WO 2011/130342、WO 2012/087881、WO 2012/125629、WO 2012/135009、WO 2013/033569、WO2013/151930、WO 2014/134426、WO 2015/191677及WO 2015/157257中揭示之彼等抑制劑組合。
本發明之Pim抑制劑可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，例如化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼T細胞轉移、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及其類似物。舉例而言，本發明之鹽可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。示例化學治療劑包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、異嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-地夫毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇(docetaxel)、艾黴素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿核苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮脯利特(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、若莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光神黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、蘆可替尼、索 拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與阿糖胞苷組合。
其他抗癌藥劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-1及PD-L1)之抗體或細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。本文中呈現之Pim抑制劑可進一步與一或多種檢查點抑制劑(例如免疫檢查點分子之抑制劑)組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子(諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK(例如JAK1及/或JAK2)、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2)之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包括針對諸如JAK1及/或JAK2之免疫檢查點分子的抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD96之免疫檢查點分子的抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、 抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab)(亦稱MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為噴羅珠單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518或MK-4166。在一些實施例中，抗GITR抗體為INCAGN01876。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與TIGIT抑制劑組合。
本發明之Pim抑制劑可與一或多種其他抗癌劑組合使用，包括BET抑制劑(例如INCB054329、OTX015及CPI-0610)、LSD1抑制劑(例 如GSK2979552及INCB059872)、HDAC抑制劑(例如帕波諾他(panobinostat)、伏立諾他及恩替諾他(entinostat))、DNA甲基轉移酶抑制劑(例如阿紮胞苷及地西他濱)及其他表觀遺傳調節劑。
在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與BET抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與LSD1抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與HDAC抑制劑組合。在一些實施例中，本發明之Pim抑制劑可與DNA甲基轉移酶抑制劑組合。
本發明之Pim抑制劑可與一或多種用於治療諸如癌症之疾病之藥劑組合使用。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone，DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide，POM)。
一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療抗體亦可與本發明之鹽組合。
當超過一種醫藥劑投與患者時，其可同時、依序或組合(例如超過兩種醫藥劑)投與。
調配、劑型及投藥
本發明之鹽可呈醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含本發明之鹽或其任何實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視指示局部或全身治療及待治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及經黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內)或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及散劑。習知醫 藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。
本發明亦包括含有作為活性成分之本發明之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合的醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製備本發明之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋，或封閉在此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。由此，組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或於液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑的形式。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前碾磨以提供適當粒徑。若活性化合物基本上不溶解，則其可碾磨至低於200目之粒徑。若活性化合物基本上水溶，則粒徑可藉由碾磨調整以在調配物中基本上均勻分佈，例如約40目。
本發明之鹽可使用已知之碾磨程序，諸如濕磨來碾磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製備，例如參見WO 2002/000196。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基羥基苯甲酸酯及丙基羥基苯甲酸酯；及甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可藉由採用此項技術中已知之程序調配以使活性成分在投與患者後快速、持久或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98% w/w微晶纖維素及約2% w/w二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為包含至少一種本文所述之鹽及至 少一種醫藥學上可接受之載劑的持續釋放組合物。在一些實施例中，組合物包含本文所述之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含本文所述之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102TM。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些實施例中，濕式造粒製程用以產生組合物。在一些實施例中，乾式造粒製程用以產生組合物。
組合物可呈單位劑型調配，每劑含有約5至約1,000mg(1g)、更通常約100mg至約500mg活性成分。在一些實施例中，每劑含有約10mg活性成分。在一些實施例中，每劑含有約50mg活性成分。在一些實施例中，每劑含有約25mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理離散單元，每一單元含有經計算以產生希望治療作用之預定量之活性物質，結合適合醫藥賦形劑。固體口服劑型包括例如錠劑、膠囊及丸劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且基本上不含可能有害之污染物(例如至少國家食品等級，一般至少分析等級，且更通常至少醫藥等級)。特別對於人類食用，組合物較佳依照如美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)之適用規定中定義之優良製造規範(Good Manufacturing Practice)標準製造或調配。舉例而言，適合調配物可無菌及/或基本上等張及/或完全依從美國食品與藥物管理局之優良製造規範規定。
活性化合物可在寬劑量範圍內為有效的且一般以治療有效 量投與。然而，將瞭解實際上投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情形，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素來決定。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所用於之具體用途、化合物投與方式、患者健康及情況以及主治醫生之判斷改變。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視大量因素而改變，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，供非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至每日每公斤體重約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至每日每公斤體重約100mg。劑量可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑調配及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
為製備固體組合物，諸如錠劑、膠囊、丸劑或其他口服劑型，主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本發明化合物之均一混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均一時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，以使得該組合物可容易再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成含有例如約0.1mg至約1000mg本發明活性成分之上述類型單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式配製以提供產生延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者呈於前者上之包膜形式。兩種組分可藉由腸衣層分離，腸衣層用以抵禦在胃中崩解且允許內組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此腸衣層或包衣，此類物質包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明之化合物及組合物以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或 有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物藉由口腔或鼻呼吸途徑投與，用於實現局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸或霧化裝置可附接至面罩、帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白Vaseline®(石油膠)及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分組合，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇。凝膠可使用異丙醇及水，適當與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1wt%、至少約0.25wt%、至少約0.5wt%、至少約1wt%、至少約2wt%或至少約5wt%之本發明化合物。局部調配物可適當包裝在例如100g管內，其視情況與關於選擇適應症，例如牛皮癬或其他皮膚病狀治療之說明書相聯。
投與患者之化合物或組合物之量將視投與何物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似物而改變。在治療應用中，組合物可以足夠治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及臨床醫師依據諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體情況及其類似因素之因素來判斷。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或可無菌過濾。水溶液可原態包裝使用，或凍乾，在投藥之前凍乾製劑與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。將瞭解，某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所用於之具體用途、化合物投與方式、患者健康及情況以及主治醫生之判斷改變。醫藥組 合物中本發明化合物之比例或濃度可視大量因素而改變，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，供非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至每日每公斤體重約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至每日每公斤體重約100mg。劑量可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑調配及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
應瞭解為清楚起見而描述於分開實施例的上下文中之本發明某些特徵亦可組合提供於單一實施例中(而該等實施例意欲如同以多重附屬形式書寫一般組合)。相反，為簡便起見而描述於單一實施例的上下文中之本發明各種特徵亦可分開或以任何適合之子組合提供。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例僅僅出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別多種非關鍵參數，其可改變或變更以得到基本上相同之結果。
實例
實例1
N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之不對稱合成
Figure 105129102-A0202-12-0055-43
步驟1. 合成[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(21)
在室溫下向1-L RBF中攪拌之(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20)(參見實例5，54.0g，173mmol)(藉由HPLC，99.2%純)於無水二甲亞碸(DMSO，162mL)中之溶液添加((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(9(HCl))(參見美國專利公開案第2014/0200227號第[0769]段，70.0g，182.0mmol，1.05當量)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA，121mL，694mmol，4當量)。將所得反應混合物在100℃(油浴)下加熱6小時。當LCMS及HPLC展示反應完成(
Figure 105129102-A0202-12-0055-196
98.5%轉化)時，將反應混合物用水 浴冷卻至室溫，用水(400mL)稀釋，用第三丁基甲基醚(TBME)萃取兩次(700及400mL)。有機層用鹽水(500mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾以移除乾燥劑且真空濃縮。殘餘物藉由過濾層析法純化(330g矽膠管柱；用5% EtOAc/己烷經4分鐘，接著25% EtOAc/己烷經6分鐘溶離)，得到呈灰白色固體狀之所需產物，[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(21)(100.6g，藉由HPLC，98.1%純，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),6.75(d,J=9.4Hz,1H),5.01(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),3.61(d,J=12.6Hz,1H),3.52(d,J=12.4Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),3.23(t,J=9.5Hz,1H),3.02(t,J=11.6Hz,2H),2.84(t,J=12.5Hz,1H),2.74(dt,J=15.2,7.6Hz,1H),2.32(td,J=12.9,8.0Hz,1H),1.82(ddd,J=13.3,8.1,4.3Hz,1H),1.75-1.60(m,1H),1.36(s,9H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.87(s,9H),0.84(s,9H),0.13(s,3H),0.08(s,6H),0.06(s,3H)ppm；LCMS(EI)m/z 617.4(C32H57N4O4Si2,(M+H)+)。
步驟2. 合成((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22)
在室溫下向2-L RBF中攪拌之[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(21)(65.0g，105mmol)於乙醇(195mL)中之溶液添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2與二氯甲烷(1：1)之複合物；1.721g，2.107mmol，0.02當量)、乙醛肟(32.8mL，527mmol，5.0當量)及水(65mL)。將所得反應混合物脫氣且回填N2三次，接著加熱至回流(油浴；溫度在約90℃下)，保持6小時。添加額外量之乙醛肟(32.8mL，527mmol，5.0當量)。將反應混合物接著加熱至回流(油浴；溫度在約90℃下)，再保持16小時。當LCMS及HPLC展示反應完成(
Figure 105129102-A0202-12-0056-197
96.5%轉化)時，將熱反應混合物用水(390mL)處理，接著逐漸冷卻至室溫。將所得漿液在室溫下再攪拌30分鐘，接著藉由過濾 收集。濕濾餅用水(3×100mL)洗滌，接著在乙腈與水之混合物(400mL；乙腈：水：按體積計1：3)中再形成漿液。固體藉由過濾收集，用水(3×100mL)洗滌，且在室內真空下在室溫下乾燥隔夜，得到呈淡棕色粉末狀之所需產物，((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22)，其未經進一步純化直接用於隨後反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),5.01(dd,J=6.8,4.7Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),3.23-3.07(m,3H),3.01-2.88(m,1H),2.82(t,J=11.7Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.35(dt,J=12.3,6.0Hz,1H),1.84(dt,J=13.1,6.6Hz,1H),1.72-1.56(m,1H),1.35(s,9H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.87(s,9H),0.84(s,9H),0.14(s,3H),0.08(s,3H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)；LCMS(EI)m/z 635.4(C32H59N4O5Si2,(M+H)+)。
步驟3. 合成((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(23)
在0℃下向2-L3頸RBF中攪拌之((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22)(66.9g，105mmol)於四氫呋喃(THF，470.0mL)中之溶液添加四-N-丁基溴化銨(34.30g，105.4mmol，1.0當量)及3.0M氫氧化鈉水溶液(158.0mL，474.1mmol，4.5當量)。接著經44分鐘逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(21.52g，73.75mmol，0.7當量)以控制反應溫度在5℃至10℃下。將所得深棕色溶液在5至10℃下再攪拌20分鐘。當LCMS展示反應完成時，將反應混合物用MTBE(100mL)稀釋，用10% Na2S2O3水溶液(300mL)及水(200mL)淬滅。分離兩相，且用MTBE(2×600mL)萃取水相。合併之有機層用水(500mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾以移除乾燥劑且真空濃縮，得到呈棕色泡沫固體狀之粗產物(63.7g)。粗產物藉由過濾層析法(330g矽膠管柱；用20% EtOAc/己烷6分鐘，接著45% EtOAc/己烷8分鐘溶離)純 化，接著自庚烷(180mL)再結晶，得到呈灰白色固體狀之所需產物，((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(23)(46.2g，藉由HPLC，100.0%純，兩步產率72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),6.61(d,J=9.7Hz,1H),4.88(dd,J=6.8,3.6Hz,1H),4.81(s,2H),3.52(td,J=9.8,4.6Hz,1H),3.14(t,J=9.5Hz,1H),3.04-2.84(m,3H),2.85-2.68(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.23(dq,J=13.2,6.9Hz,1H),1.79(dq,J=12.6,4.4Hz,2H),1.35(s,9H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.85(s,18H),0.10(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,3H),-0.00(s,3H)；LCMS(EI)m/z 607.4(C31H59N4O4Si2,(M+H)+)。
步驟4. 合成{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)
在室溫下向攪拌之((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(23)(100.0g，164.8mmol)及6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(24)(參見美國專利公開案第2014/0200227號第[0625]段，50.05g，197.7mmol，1.2當量)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，320.0mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(DIEA，137.8mL，790.8mmol，4.8當量)。在室溫下攪拌10分鐘後，將反應混合物用六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(HATU，150.3g，395.4mmol，2.4當量)逐份處理以控制溫度在15℃至30℃下。反應混合物接著在室溫下攪拌30分鐘。當LCMS及HPLC展示反應完成時，將反應混合物在攪拌下過濾至水(1300mL)中。將所得漿液在室溫下再攪拌30分鐘。固體藉由過濾收集且用50%乙腈與水之混合物(50體積%；2×200mL)洗滌。濕固體接著用乙腈(420mL)處理且將所得漿液在70℃下加熱，直至產生透明溶液。在70℃下將水(320mL)緩慢添加至溶液，將所得混合物逐漸冷卻至室溫且在室溫下攪拌30分鐘。固體藉由過濾收集，用乙腈與水之混合物 (50體積%；320mL)洗滌且在真空烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到呈白色粉末狀之所需產物，{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)(131.8g，藉由HPLC，99.7%純，95%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1H),8.95(s,1H),8.36(dd,J=8.7,4.0Hz,1H),8.19(t,J=8.9Hz,1H),7.67-7.55(m,1H),7.27(t,J=8.5Hz,3H),6.46(d,J=9.6Hz,1H),5.00(dd,J=6.8,4.2Hz,1H),3.40(dd,J=9.3,5.9Hz,1H),3.05(t,J=9.4Hz,2H),2.93(t,J=10.8Hz,4H),2.82(dt,J=15.8,8.1Hz,1H),2.56(t,J=11.7Hz,1H),2.40-2.26(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.54(s,0H),1.32(s,9H),0.87(s,11H),0.84(s,9H),0.71(d,J=6.5Hz,4H),0.14(s,4H),0.07(s,3H),0.04(s,4H),0.01(s,3H)；LCMS(EI)m/z 842.4(C43H63F3N5O5Si2,(M+H)+)。
步驟5. 合成N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸(化合物1二鹽酸鹽)
在室溫下將4.0M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(13.9L，55600mmol，15.0當量)添加至{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)(3121.0g，3706.0mmol)於甲醇(19.5L)中之漿液。在添加HCL之1,4-二噁烷溶液期間內部溫度自17.3℃上升至36.8℃。將所得淡黃色溶液在室溫下攪拌22小時且固體(2 HCl鹽)在2小時內開始自溶液沈澱。當LCMS及HPLC指示反應完成時，固體藉由過濾收集，用庚烷(5L)洗滌，且在過濾器上真空乾燥隔夜，得到呈白色粉末狀之所需產物，N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物1二鹽酸鹽)(2150.0g，藉由HPLC，99.1%純，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.57(s,1H),8.57(s,3H),8.36(dd,J=8.7,4.1Hz,1H), 8.22(t,J=8.8Hz,1H),7.69(ddd,J=15.1,8.5,6.7Hz,1H),7.34(t,J=8.1Hz,2H),5.27(t,J=7.0Hz,1H),4.02(d,J=11.1Hz,1H),3.44(d,J=11.3Hz,1H),3.29(t,J=12.2Hz,1H),3.13(q,J=8.5,7.4Hz,2H),3.09-2.97(m,2H),2.77(t,J=12.3Hz,1H),2.56-2.50(m,1H),1.95(dq,J=14.9,7.7,7.2Hz,1H),1.66-1.50(m,1H),0.70(d,J=6.5Hz,3H)；LCMS(EI)m/z 514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+)。
步驟6. 合成N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)
200L玻璃反應器裝配有頂部攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且設備用氮氣吹掃。將碳酸鈉(18,264g)及飲用水(86.2L)饋入反應器且攪拌約50分鐘，直至獲得溶液。將二氯甲烷(107.8L)饋入反應器。N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物1二鹽酸鹽)(4300g)經約27分鐘饋入反應器，同時維持溫度在約27℃下且反應混合物在約23℃下攪拌約22小時，直至獲得透明溶液。分離各相，且用二氯甲烷(26.9L)萃取水相。合併之有機相用飲用水洗滌兩次(每次洗滌26.9L)且在減壓下在約54℃下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之所需產物，N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼，3838g)，其未經進一步純化直接用於隨後反應。LCMS(EI)m/z 514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+)。
步驟7. 合成N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸(化合物1磷酸鹽)
100L玻璃反應器裝配有頂部攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且設備用氮氣吹掃。分別地，藉由在室溫下充分混合85% H3PO4(980g)之水溶液與2-丙醇(IPA，5.7L)來製備磷酸溶液。磷酸溶液經管線內過濾器精製過濾。分別地，甲醇(19.0L)、USP淨化水(1.9L)及2-丙 醇經由管線內過濾器精製過濾。經過濾之甲醇(19.0L)、N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)(3800g)、經過濾之USP淨化水(1.9L)及經過濾之2-丙醇(15.2L)依序饋入反應器。將反應混合物加熱至約56℃。經約45分鐘將經過濾之磷酸溶液(5.8L)饋入反應器，同時維持溫度在約59℃下。容器用經過濾之2-丙醇(5.8L)沖洗至反應混合物中，同時維持溫度在約62℃下。饋入經過濾之2-丙醇(15.2L)，同時維持溫度在約58℃下，且將反應混合物在約57℃下攪拌約1.5小時。將反應混合物冷卻至約26℃且在約17℃下攪拌約3.5小時。將反應混合物過濾且濾餅依次用經過濾之2-丙醇(22.8L)及經過濾之庚烷(分別藉由22.8L庚烷經管線內過濾器精製過濾來製備)洗滌。將產物在過濾器上乾燥，接著在減壓下在20℃-54℃下乾燥，得到呈白色-灰白色結晶固體狀之所需產物，N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽(化合物1磷酸鹽)(3952g，藉由HPLC，>99.0%純，87.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(s,1H),9.25(s,1H),8.38(dd,J=8.7,4.1Hz,1H),8.20(t,J=8.8Hz,1H),7.66(ddd,J=15.2,8.4,6.7Hz,1H),7.32(t,J=8.6Hz,2H),7.19(s,2H),4.82(dd,J=6.9,4.5Hz,1H),3.22(d,J=6.9Hz,1H),3.18-2.99(m,3H),2.87(d,J=8.0Hz,2H),2.79-2.67(m,1H),2.59(t,J=11.5Hz,1H),2.27(dt,J=13.5,6.6Hz,1H),1.92-1.74(m,1H),1.58-1.39(m,1H),0.70(d,J=6.5Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ 163.1,160.5,159.5(dd,J CF=249.4,6.6Hz),159.0(d,J CF=261.8Hz),146.0(d,J CF=4.2),144.6,136.1(J CF=18.6),140.8,132.8(t,J CF=10.6Hz),130.6,128.5,126.2(d,J CF=20.5),125.4(d,J CF=6.4),112.4(d,J CF=20.8Hz),110.7(td,J CF=19.5,3.6Hz),74.9,72.8,55.7,54.0,52.4,37.7,33.1,26.9,14.4ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -117.26(m,1F),-113.77(m,2F)ppm；LCMS(EI)m/z 514.2(C26H27F3N5O3,(M+H)+)。
化合物1磷酸鹽上碳、氫及氮之定量元素顯微分析結果與所提出之經驗式(C26H29F3N5O7P)一致。C26H29F3N5O7P之分析計算值：C， 51.07；H，4.78；N，11.45。實驗值：C，51.16；H，4.70；N，11.56。
實例2
化合物1磷酸鹽形式I之X射線粉末繞射(XRPD)
結晶N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之形式I(參見實例1步驟7)藉由XRPD表徵。X射線粉末繞射(XRPD)自Rigaku MiniFlex X射線粉末繞射儀(XRPD)獲得。XRPD之通用實驗程序如下：(1)X射線輻射來自銅，在1.054056Å下，Kβ濾片；(2)X射線功率在30KV、15mA下；及(3)樣品粉末分散於零背景樣品固持器上。XRPD之通用量測條件如下：開始角度3°；停止角度45°；取樣0.02°；及掃描速度2°/min。XRPD圖案展示於圖1中且XRPD資料提供於表1中。
Figure 105129102-A0202-12-0062-45
Figure 105129102-A0202-12-0063-46
實例3
化合物1磷酸鹽(形式I)之差示掃描量熱法(DSC)
結晶固體N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶 -1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽(參見實例1步驟7)藉由DSC表徵。DSC自具有自動取樣器之TA Instruments差示掃描量熱計型號Q200獲得。DSC儀器條件如下：30℃-350℃，在10℃/min下；Tzero鋁樣品盤及蓋；及氮氣流速為50mL/min。DSC熱分析圖展示於圖2中。DSC熱分析圖揭露在238.8℃之起始溫度下且峰值溫度在247.1℃下之主要吸熱事件(鹹信為熔解/分解)及在193.1℃之起始溫度下且峰值溫度在198.4℃下之小吸熱事件。多個形式I批次藉由DSC表徵，各具有主要吸熱峰出現在249.7℃至254.7℃範圍內的熱分析圖。
實例4
化合物1磷酸鹽(形式I)之熱解重量分析(TGA)
結晶固體N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽(參見實例1步驟7)藉由TGA表徵。TGA自TA Instrument熱解重量分析儀型號Q500獲得。TGA之通用實驗條件如下：以20℃/min，自20℃上升至600℃；氮氣吹掃，氣流為40mL/min，接著吹掃氣流平衡；樣品吹掃氣流為60mL/min；鉑樣品盤。TGA熱分析圖展示於圖3中。觀測到低於200℃下約2%之重量減輕，且鹹信與水分及殘餘溶劑損失有關。對形式I之多個合成批次進行卡爾-費雪分析(Karl-Fischer analysis)，各實驗揭露水含量在1.40%-1.50%範圍內，表明形式I可為水合物，諸如半水化合物。
實例5
(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20)之不對稱合成
Figure 105129102-A0202-12-0065-47
步驟1. 6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11)
Figure 105129102-A0202-12-0065-48
在室溫下向6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(10)(10.0g，83.9mmol)於甲醇(50mL)中之混合物添加過氧化氫脲加合物(UHP，24g，250mmol，3.0當量)及甲基三側氧基錸(VII)(80mg，0.3mmol，0.0036當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮以移除甲醇。未再觀測到蒸餾物後，添加二氯甲烷(100mL)且繼續濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷(100mL)處理且在室溫下攪拌10分鐘。固體過濾且用二氯甲烷萃取3次(3×50mL)。合併之濾液經無水硫酸鈉(Na2SO4)及亞硫酸氫鈉(NaHSO3)乾燥，接著經矽膠墊(SiO2)過濾。墊用含10% MeOH之CH2CH2(100mL)沖洗3次。濃縮合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之所需產物，6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11，11.5g，99%產率)，其未經進一步純化即用於隨後反應。對於11：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.08(m,2H),3.15.(t,J=6.0Hz,2H),3.00.(t,J=6.0Hz,2H),2.16(m,2H)ppm；LCMS(EI)m/z 136(C8H9NO,(M+H)+)。
步驟2. 4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12)
Figure 105129102-A0202-12-0066-49
在80℃-85℃(內部溫度)下經2小時將6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11，12.0g，84.3mmol)緩慢添加至磷醯氯(POCl3，24mL，250mmol，3.0當量)及甲苯(48mL)，其中每份約0.2g。添加結束後，將反應混合物繼續在80℃-85℃(內部溫度)下攪拌3小時。在減壓下在60℃下移除過量POCl3及甲苯。所得殘餘物接著傾倒至冰(50g)與飽和碳酸鈉水溶液(Na2CO3，50mL)之冷卻混合物。使用25%氫氧化鈉水溶液(NaOH，約30mL)將混合物之pH值調至8。接著用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且經矽膠墊(SiO2，36g)及木炭(6g，在矽膠頂部)過濾。墊用乙酸乙酯(4×100mL)沖洗，直至自矽膠墊無所需產物產生。接著合併之濾液在減壓下濃縮，得到粗所需產物(12，10.93g)。在室溫下向粗4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12，10.7g，69.6mmol)於THF(50mL)中之混合物添加3-氯苯甲酸(11g，73mmol)。接著在室溫下攪拌混合物，直至3-氯苯甲酸溶解。將混合物在減壓下濃縮，以產生呈固體形式之粗鹽，其用己烷(32mL)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。固體藉由過濾收集，用己烷(2×32mL)洗滌。自濾液收集更多固體。將合併之濕固體(約18g)溶於二氯甲烷(100mL)中且用飽和Na2CO3水溶液(2×20mL)處理。用二氯甲烷(50mL)反萃取水層。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈深色油狀之4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12，7.1g)。對於12：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=3.0Hz,1H),7.02(d,J=3.0Hz,1H),3.06.(t,J=6.0Hz,2H),2.98.(t,J=6.0Hz,2H),2.12(m,2H)ppm；LCMS(EI)m/z 154/156(C8H8ClN,(M+H)+)。
步驟3. 4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)
Figure 105129102-A0202-12-0066-50
在室溫下向4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12，100.0 g，618.4mmol)於甲醇(500mL)中之混合物添加過氧化氫脲加合物(UHP，1.5當量，87.3g，928mmol，1.5當量)及甲基三側氧基錸(VII)(925mg，3.71mmol，0.006當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除甲醇。添加二氯甲烷(500mL)且繼續濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷(500mL)處理且將所得混合物攪拌30分鐘。將固體過濾且用二氯甲烷(4×500mL)萃取。將合併之濾液經無水硫酸鈉(Na2SO4)及亞硫酸氫鈉(NaHSO3)乾燥。接著混合物經矽膠墊(SiO2，180g)及活性木炭(10g)過濾。墊用含10% MeOH之CH2CH2(500mL)沖洗3次。在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之所需產物，4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13，104g)。對於13：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.04(d,J=6.0Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H),2.98.(m,4H),2.08(m,2H)ppm；LCMS(EI)m/z 170/172(C8H8ClNO,(M+H)+)。
步驟4. 乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)
Figure 105129102-A0202-12-0067-51
在80℃-85℃下將4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)(65.0g，340mmol)經1小時分部分(每份6g)添加至乙酸酐(Ac2O，98mL，1000mmol)與甲苯(325mL)之混合物。添加結束後，將所得混合物在80℃-85℃下攪拌3小時。當LCMS及/或HPLC指示反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮以移除乙酸酐及甲苯。所得粗所需產物乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)未經進一步純化直接用於隨後反應。對於14：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(d,J=6.0Hz,1H),7.21(d,J=6.0Hz,1H),6.14.(m,1H),3.08(m,1H),2.93(m,1H),2.64(m,1H),2.10(s,3H),2.07(m,1H)ppm；LCMS(EI)m/z 212/214(C10H10ClNO2,(M+H)+)。
步驟5. 4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15)
Figure 105129102-A0202-12-0068-52
在0℃下向乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14，73g，340mmol，自最後步驟套入)於MeOH(130mL)及水(130mL)中之混合物添加碳酸鉀(K2CO3，130g，920mmol)。將所得混合物逐漸升溫至室溫且在室溫下攪拌4小時。反應混合物接著在減壓下濃縮以移除甲醇。沈澱固體藉由過濾收集，用水(3×100mL)洗滌，且乾燥，得到第一部分粗產物(15)。用DCM(3×300mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到第二部分粗產物(15)。呈深棕色油狀自兩部分獲得之粗所需產物4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15，61.9g，2步產率93%)未經進一步純化直接用於隨後反應。對於15：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J=3.0Hz,1H),7.18(d,J=3.0Hz,1H),5.26.(t,J=3.0Hz,1H),3.08(m,1H),2.86(m,1H),2.60(m,1H),2.09(m,1H)ppm；LCMS(EI)m/z 170/172(C8H8ClNO,(M+H)+)。
步驟6. 4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16)
Figure 105129102-A0202-12-0068-199
在室溫下向4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15，110.3g，650.32mmol)於二氯甲烷(800mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(339.5g，2627.0mmol)。將混合物冷卻至0℃後，經35分鐘逐滴添加含吡啶-三氧化硫(1：1)(200.0g，1256.6mmol)之二甲亞碸(DMSO，800g)且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。反應進展藉由HPLC監測且約30%起始物質15剩餘。添加額外量之吡啶-三氧化硫(1：1)(138g，866.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(79.8g，617mmols)，且反應混合物在冰浴下再攪拌2小時。添加水(1000mL)至反應混合物，且將所得混合物在減壓下濃縮以移除二氯甲烷。所得殘餘物小心傾倒至飽和NaHCO3水溶液(2000mL)。固體藉由過濾收集，用水(2×200mL)洗滌，且乾燥，得到第一部分粗所需產物(16)。用二 氯甲烷(2×200mL)萃取水性濾液。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，得到第二部分粗所需產物(16)。合併之粗所需產物藉由矽膠急驟層析法(SiO2，用0至50%乙酸乙酯/己烷溶離)純化，得到呈黃色至棕色油狀之所需產物，4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16，87g，80%產率)，其在真空中靜置固化。對於16：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(d,J=6.0Hz,1H),7.48(d,J=6.0Hz,1H),3.18(m,2H),2.81(m,2H)ppm；LCMS(EI)m/z 168/170(C8H6ClNO,(M+H)+)。
步驟7. (R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17)
Figure 105129102-A0202-12-0069-54
在室溫下向4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16，138.0g，823.4mmol)及三乙胺(TEA，573.8mL，4117mmol)於二氯甲烷(1100mL)中之溶液添加RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN](1.31g，2.06mmol)。將所得混合物脫氣，冷卻至5℃-10℃，且在氮氣下在5℃-10℃下攪拌。接著在7℃-14℃(內部溫度)下緩慢添加甲酸(155.3mL，4117mmol)至反應混合物。添加後，將反應混合物逐漸升溫至室溫且在室溫下攪拌22小時。當LC/MS及HPLC展示反應完成時，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)(1000mL)及水(1500mL)淬滅。分離兩層，且用二氯甲烷(3×500mL)萃取水層。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色至棕色油狀之粗所需產物(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17，假定產率100%)，其未經進一步純化直接用於隨後反應。對於17：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=6.0Hz,1H),7.19(d,J=6.0Hz,1H),5.27(m,1H),3.08(m,1H),2.86(m,1H),2.57(m,1H),2.10(m,1H)ppm；LCMS(EI)m/z 170/172(C8H8ClNO,(M+H)+)。
步驟8. (R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18)
Figure 105129102-A0202-12-0070-55
在0℃-5℃下向攪拌之(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17，172.25g，1015.6mmol)於無水二氯甲烷(2500mL)中之溶液添加第三丁基二甲基氯矽烷(172.25g，1015.6mmol)及1H-咪唑(101.3g，1472mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。當LC/MS及HPLC展示反應完成時，將反應混合物用水(1000mL)淬滅。分離兩層，且用二氯甲烷(3×500mL)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗所需產物(18)。將粗產物在矽膠層析法(SiO2，用含0-10%乙酸乙酯之己烷溶離)上純化，得到呈黃色至棕色油狀之所需產物，(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18，253.0g，2步產率87.8%)。對於18：1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,J=3.0Hz,1H),7.13(d,J=3.0Hz,1H),5.21(m,1H),3.08(m,1H),2.81(m,1H),2.43(m,1H),2.05(m,1H),0.93(s,9H),0.22(s,3H),0.16(s,3H)ppm；LCMS(EI)m/z 284/286(C14H22ClNOSi,(M+H)+)。
步驟9. (R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19)
Figure 105129102-A0202-12-0070-56
在-24℃至-50℃下向攪拌之2,2,6,6-四甲基-哌啶(63.0g，446mmol)於無水四氫呋喃(THF，680mL)中之溶液添加2.5M正丁基鋰之己烷溶液(180mL，450mmol)。使所得混合物升溫至-32℃且在-32℃至0℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至-78℃(外部浴)。將含(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18，106.0g，373mmol)之無水四氫呋喃(380mL)逐滴添加至以上在-74℃至-76℃(內部溫度)下之冷卻混合物。在-74℃(內部溫度)下攪拌所得深棕色溶液90分鐘後，添加無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，130g，1129mmol)，且在添加期間內部溫度維持在-76 ℃至-70℃下。將所得反應混合物繼續在-74℃至-72℃下攪拌2小時，接著用1N HCl水溶液(500mL)及水(500mL)淬滅。分離兩相，且用MTBE(2×250mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×250mL)洗滌且在減壓下濃縮，得到粗產物(19)。將粗產物在矽膠層析法(SiO2，用含0-8%乙酸乙酯之己烷溶離)上純化，得到呈黃色至棕色油狀之所需產物，(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19，110.7g，94%產率)。對於19：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 10.4(s,1H),8.91(s,1H),5.22(m,1H),3.10(m,1H),2.87(m,1H),2.48(m,1H),2.09(m,1H),0.92(s,9H),0.21(s,3H),0.16(s,3H)ppm；LCMS(EI)m/z 312/314(C15H22ClNO2Si,(M+H)+)。
步驟10. (R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20)
Figure 105129102-A0202-12-0071-57
在冰水浴下(內部溫度控制在16℃至22℃)向室溫下攪拌之(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19，91.3g，292mmol)於四氫呋喃(THF，700mL)中之溶液添加14.8M氨水溶液(350mL，5950mmol)及碘(I2，80.0g，315mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時，用10% Na2S2O3水溶液(200mL)淬滅。用乙酸乙酯(2 500mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色至棕色油狀之所需產物，(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20，89.9g，98%產率)。對於20：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),5.22(m,1H),3.09(m,1H),2.84(m,1H),2.49(m,1H),2.07(m,1H),0.92(s,9H),0.20(s,3H),0.18(s,3H)ppm；LCMS(EI)m/z 309/311(C15H21ClN2OSi,(M+H)+)。
實例6
化合物1磷酸鹽形式I之穩定性研究
化合物1磷酸鹽形式I經受多種不同的環境條件以評估穩定性。結果展示於下表2中。如自資料可見，甚至在熱及水分存在下，形式I亦具有高穩定性。僅僅在210℃下加熱展示可能轉變成另一固體形式，但該轉變在暴露於40℃/75% RH 4天後為可逆的。
Figure 105129102-A0202-12-0072-59
實例8
化合物1磷酸鹽形式I之製備
程序A-異丙醇：
向化合物1(25.68mg，0.05mmol)於異丙醇(0.5mL)中之溶液添加0.056mL 0.1M磷酸(0.12mmol，1.12當量)之異丙醇溶液。將反應混合物攪拌隔夜。所得沈澱物藉由過濾收集，且濾餅經風乾，得到形式I。
程序B-乙腈：
將化合物1(50.35mg，0.216mmol，1當量)與0.1mL乙腈組合，且將混合物攪拌2分鐘，得到透明溶液。向所得溶液添加0.108mL 1M磷酸(0.108mmol，1.1當量)之異丙醇溶液，得到黏性漿液。將反應混合物加熱至78℃且攪拌2小時(注意：漿液)，此後將反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。所得沈澱物藉由過濾收集，且濾餅經乾燥，得到形式I。
卡爾費雪滴定指示來自乙腈之化合物1之鹽含有約1.419%水。
程序C-乙醇：
將化合物1(50.30mg，0.216mmol，1當量)與1.2mL乙醇組合，且攪拌混合物，得到透明溶液。向所得溶液添加0.108mL 1M磷酸(0.108mmol，1.1當量)之異丙醇溶液，得到漿液。將所得反應混合物加熱至79℃且攪拌2小時，此後將反應混合物在81℃-83℃下攪拌2小時(注意：漿液)。將反應混合物冷卻至室溫，且攪拌2小時。所得沈澱物藉由過濾分離，且濾餅經乾燥，得到形式I(55mg，91.8%)。
程序D-甲醇：
將化合物1(50mg，0.216mmol，1當量)與0.5mL甲醇組合，得到透明溶液。向所得溶液添加0.95mL 1M磷酸(0.95mmol，1.25當量)之異丙醇溶液，得到黏性漿液。添加甲醇(0.5mL)且將混合物攪拌1小時，此後將反應混合物加熱至78℃且在該溫度下攪拌2小時(注意：漿液)。所得沈澱物藉由過濾收集，且濾餅經乾燥，得到形式I(42.6mg，91.7%)。
化合物1游離鹼與磷酸之間的化學計量比藉由元素分析確定為1：1。元素分析：C26H29F3N5O7P之計算值：C，51.07；H，4.78；N，11.45；P，5.07。實驗值：C，49.23；H，4.57；N，10.85；P，5.28。
實例9
在相平衡條件下在25℃及50℃下化合物1磷酸鹽形式I之穩定性研究。
相平衡研究經設計以提供有關用於相鑑別之主要晶形的資訊。化合物1磷酸鹽(形式I)在一組代表性溶劑中在25±1℃(氯仿、DMF、1,4-二噁烷、甲醇及甲醇/20%水、2-甲氧基乙醇及2-甲氧基乙醇/20%水、MIBK、THF及THF/20%水、丙酮、n-BuOH及n-BuOH/20%水、EtOH及EtOH/20%水、乙酸異丁酯、1-丙醇及1-丙醇/20%水、異丙醇、水及MEK)及50±1℃(氯仿、DMF、1,4-二噁烷、甲醇及甲醇/20%水、2-甲氧基乙醇及2-甲氧基乙醇/20%水、MIBK、THF及THF/20%水、丙酮、n-BuOH及n-BuOH/20%水、EtOH及EtOH/20%水、EtOAc、甲酸乙酯、1-丙醇及1-丙醇/20%水、異丙醇、IPA/MeOH/水(1.73/0.79/0.08)、IPA/水(3/2)、水)下平衡，溫度藉由IKA® ETS-D5溫度控制器及IKA® RCT基礎安全控制進行控制。
向3mL溶劑或溶劑混合物(選自相應溫度之清單)添加化合物1磷酸鹽(形式I)，直至獲得混濁溶液，接著約30mg化合物1磷酸鹽(形 式I)添加至混濁溶液。將混合物分別在25±1℃或50±1℃下攪拌2-3天。固體藉由XRPD過濾及分析。該物質為用於在測試之所有溶劑及溶劑混合物中在25±1℃及50±1℃下相平衡的形式I，此與起始物質化合物1磷酸鹽(形式I)相同。
實例10
化合物1磷酸鹽形式II之製備及表徵。
在不攪拌下將化合物1磷酸鹽形式I(實例1中製備，20mL)於DMF中之飽和溶液在空氣下在25±1℃下蒸發，得到固體，固體藉由XRPD、DSC及TGA表徵為形式II。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖7中且XRPD資料提供於表3中。
Figure 105129102-A0202-12-0074-60
Figure 105129102-A0202-12-0075-61
用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖8中且展現在約249℃下之吸熱事件。
用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖9中。
實例11
化合物1磷酸鹽形式III之製備及表徵。
在不攪拌下將20mL化合物1磷酸鹽(形式I)於DMF中之飽和溶液在空氣下在50±1℃下蒸發，得到固體，藉由XRPD、DSC及TGA表徵為形式III。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖10中且XRPD資料提供於表4中。
Figure 105129102-A0202-12-0075-62
Figure 105129102-A0202-12-0076-63
用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖11中且展現在約250℃下之吸熱事件。
用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖12中。
實例12
化合物1磷酸鹽形式IV之製備及表徵。
在不攪拌下將20mL化合物1磷酸鹽形式I於水中之飽和溶液在空氣下在50±1℃下蒸發，得到固體，藉由XRPD、DSC及TGA表徵為形式IV。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖13中且XRPD資料提供於表5中。
Figure 105129102-A0202-12-0076-64
Figure 105129102-A0202-12-0077-67
用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖14中且展現在約245℃下之吸熱事件。
用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖15中。
實例13
化合物1磷酸鹽形式V之製備及表徵。
將在35℃下製備之100mL化合物1磷酸鹽於水中之飽和溶液驟冷至4-5℃，且維持於溫度下1小時，得到稀薄漿液，將其過濾且風乾1小時。固體分配為化合物1磷酸鹽形式V且藉由XRPD、DSC及TGA表徵。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖16中且XRPD資料提供於表6中。
Figure 105129102-A0202-12-0078-68
Figure 105129102-A0202-12-0079-69
用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖17中。
用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖18中。
實例14
化合物1磷酸鹽形式VI之製備及表徵。
向150mL水添加化合物1磷酸鹽，得到漿液，將其攪拌2小時，得到懸浮液。將懸浮液過濾且濾液冷卻至4-5℃且維持在4-5℃下3天。將懸浮液過濾，以分離結晶固體，其藉由XRPD、DSC及TGA表徵為形式VI。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖19中且XRPD資料提供於表7中。
Figure 105129102-A0202-12-0079-70
Figure 105129102-A0202-12-0080-71
用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖20中。
用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖21中。
實例15
使用反溶劑添加之化合物1磷酸鹽之多型現象研究
化合物1磷酸鹽之飽和溶液藉由分別添加化合物1磷酸鹽(形式I)至DMF、MeOH、MeOH/20%水及DMSO來製備。添加反溶劑以誘 發沈澱。選擇MTBE、IPAc、EtOAc、MeCN、MIBK、MEK及甲苯作為反溶劑。在添加反溶劑時不產生任何微粒固體之實驗不作進一步研究。
在反溶劑添加中(參見表8)，自MeOH/IPAc、MeOH/EtOAc、MeOH/MEK、MeOH水溶液/MTBE、DMSO/MeCN、DMSO/IPAc及DMSO/MEK鑑別形式I。自MeOH/MeCN、MeOH水溶液/MeCN及MeOH水溶液/IPAc鑑別形式II。自MeOH/TBME及MeOH/MIBK發現非晶形。
非晶形化合物1磷酸鹽之XRPD圖案展示於圖23中。
Figure 105129102-A0202-12-0081-72
實例16
使用反向添加之化合物1磷酸鹽之多型現象研究
在表9中列出之DMF、MeOH、MeOH/20%水及DMSO中製備化合物1磷酸鹽之飽和溶液，且添加至較大體積之可混溶反溶劑(亦即MTBE、IPAc、EtOAc、MeCN)。在添加至反溶劑時不產生任何微粒固體之實驗不作進一步研究。除自MeOH/MeCN、MeOH水溶液/MeCN及MeOH水溶液/IPAc鑑別形式II外，自大部分溶劑鑑別形式I。自MeOH/MTBE、MeOH/EtOAc及MeOH/MIBK鑑別非晶形固體。
Figure 105129102-A0202-12-0082-73
實例17
使用驟冷之化合物1磷酸鹽研究
在35℃下製備之化合物1磷酸鹽之飽和溶液驟冷至約-20℃ 至-25℃，以誘發較高能量結晶形式沈澱。基於在25℃及50℃下量測之溶解性資料，選擇代表性溶劑(參見實例7)。所研究之溶劑及由實驗產生之結晶形式展示於表10中。形式I自THF水溶液及EtOH水溶液鑑別。形式V及形式VI自水鑑別。
Figure 105129102-A0202-12-0083-74
實例18
使用加熱及冷卻程序之化合物1磷酸鹽之多型現象研究
此實驗經設計以尋找穩定結晶形式。在50℃下製備飽和溶液，且藉由使用程式化循環浴在浴中緩慢冷卻，所有溶劑均得到透明溶液。向透明溶液添加約10mg化合物1磷酸鹽形式I，得到漿液。接著將所得漿液經2小時加熱至50℃，接著經2小時冷卻至5℃。此過程重複3天，且過濾固體以用於進一步分析。結果呈現於表11中。鑑別所有樣品之形式I。
Figure 105129102-A0202-12-0083-75
Figure 105129102-A0202-12-0084-76
實例19
使用蒸發之化合物1磷酸鹽之多型現象研究
進行蒸發研究以鑑別在不受控制之沈澱期間的主要晶形。未產生任何微粒固體(亦即透明薄膜及油類)之實驗不作進一步研究(n/a)。XRPD用以表徵在IKA® ETS-D5溫度控制器及IKA® RCT基礎安全控制來控制的25±1℃及50±1℃下蒸發樣品之結晶形式之固態形態。
結果呈現於表12(25±1℃)及表13(50±1℃)中。在25±1℃下蒸發(表12)產生多晶形式II(DMF)。在50±1℃下蒸發(表13)產生兩種多晶形式，包括形式III(DMF)及形式IV(水)。
Figure 105129102-A0202-12-0084-77
Figure 105129102-A0202-12-0085-200
Figure 105129102-A0202-12-0085-79
Figure 105129102-A0202-12-0086-80
實例20
IPA/MeOH/水/DMSO中化合物1磷酸鹽結晶固體之競爭穩定性研究
為評估化合物1磷酸鹽固體形式之轉化，如下進行競爭漿液實驗：向化合物1磷酸鹽形式I於如表14中列出之溶劑中之飽和溶液(1.5mL)添加形式I(6mg)，接著攪拌，得到混濁溶液，接著6mg形式II至形式VI每一者添加至混合物。將漿液在室溫下攪拌2天且藉由XRPD分析。表14中之結果揭露化合物1磷酸鹽形式I似乎為在IPA/甲醇/水/DMSO混合物任一者中最穩定之形式。
Figure 105129102-A0202-12-0086-81
Figure 105129102-A0202-12-0087-82
實例22
化合物1磷酸鹽結晶固體形式之卡爾費雪滴定
化合物1磷酸鹽多晶形式I-VI之卡爾費雪滴定之結果呈現於表15中。
Figure 105129102-A0202-12-0087-83
進行化合物1磷酸鹽形式I-VI之卡爾費雪分析。各實驗揭露水含量在1.40%-15.9%範圍內，指示形式I-VI每一者可為水合物。
實例23
化合物1二鹽酸鹽之製備及表徵
將化合物1(55.2mg，0.107mmol)與0.7mL異丙醇(IPA)組合且攪拌2分鐘，得到透明溶液。添加鹽酸溶液(0.25mL，0.25mmol，2.34當量；1M HCl之IPA/IPAc溶液，來自3.7M HCl之IPAc溶液)，得到漿液，將其加熱至50℃且攪拌15分鐘。所得混合物冷卻至室溫，攪拌隔夜，過濾且真空乾燥(6小時)，得到最終產物(61.8mg，98%)。
化合物1與鹽酸之間的化學計量比藉由元素分析確定為1：2。1H NMR指示鹽含有7.8%異丙醇，且卡爾-費雪滴定指示水含量為約0.586%。元素分析：C29H35Cl2F3N5O4之計算值：C，53.67；H，5.35；N，10.80；Cl，10.95。實驗值：C，53.26；H，5.21；N，10.57；Cl，10.83。
化合物1二鹽酸鹽藉由XRPD、DSC及TGA表徵。用於獲 得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖4中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖5中。DSC熱分析圖揭露主要吸熱峰在約213℃下。用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖6中。
XRPD資料提供於表17中。
Figure 105129102-A0202-12-0088-84
Figure 105129102-A0202-12-0089-85
實例24
化合物1單鹽酸鹽之製備及表徵
向化合物1游離鹼(參見實例1步驟6；0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(0.5mL，0.1M)中之溶液添加0.056mL鹽酸(0.056mmol，1.12當量，1.0M IPA/IPAc溶液，自3.7M HCl之IPAc(乙酸異丙酯)溶液製備)。將反應混合物攪拌隔夜。所得沈澱物藉由過濾移除，且用MTBE洗滌濾餅且固體真空乾燥隔夜，得到標題鹽。
化合物1單鹽酸鹽藉由XRPD及DSC表徵。XRPD圖案提供於圖22中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖23中。
XRPD資料提供於表18中。
Figure 105129102-A0202-12-0089-86
Figure 105129102-A0202-12-0090-87
實例25
化合物1順丁烯二酸鹽之製備及表徵
將1.0mL體積之異丙醇添加至化合物1游離鹼(50.30mg，0.216mmol，1當量)。攪拌所得混合物，得到透明溶液。將順丁烯二酸(14.2mg，0.122mmol，1.21當量)添加至此溶液，且攪拌所得反應混合物，得到透明溶液。繼續攪拌1小時。向此溶液添加1mg自IPA/庚烷獲得之結晶(晶種)，且攪拌所得混合物，得到漿液。連續攪拌漿液3小時。沈澱物藉由過濾移除，且用MTBE洗滌濾餅且真空乾燥隔夜，得到標題鹽(56.8mg，89.2%)。
該鹽之化合物1游離鹼與順丁烯二酸之間的化學計量比藉由1H NMR確定為1：1。化合物1順丁烯二酸鹽之結晶度藉由XRPD、DSC及TGA證實。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖24中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖25中。用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖26中。
XRPD資料提供於表19中。
Figure 105129102-A0202-12-0091-88
Figure 105129102-A0202-12-0092-89
實例26
化合物1己二酸鹽之製備及表徵
將0.6mL體積之異丙醇添加至化合物1游離鹼(37.8mg，0.216mmol，1當量)且將所得混合物攪拌1分鐘，得到透明溶液。將己二酸(26.8mg，0.183mmol，2.49當量)添加至溶液且所得漿液在室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物加熱至50℃且在該溫度下攪拌15分鐘。(注意：透明溶液)。將反應混合物冷卻至室溫，且攪拌3小時。添加庚烷(0.2mL)且攪拌反應混合物，得到漿液，連續攪拌其隔夜。沈澱物藉由過濾移除，且用MTBE 洗滌濾餅，收集且真空乾燥隔夜，得到標題鹽(36.5mg，產率84.5%)。
該鹽之化合物1游離鹼與己二酸之間的化學計量比藉由1H NMR確定為1：1。化合物1己二酸鹽之結晶度藉由XRPD、DSC及TGA證實。用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖27中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖28中。用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖29中。
XRPD資料提供於表20中。
Figure 105129102-A0202-12-0093-90
Figure 105129102-A0202-12-0094-91
實例27
化合物1氫溴酸鹽之製備及表徵
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(0.5mL)中之溶液添加0.12mL氫溴酸(0.12mmol，2.4當量，1.0M異丙醇/水溶液)。攪拌所得混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，且用MTBE洗滌濾餅且真空乾燥隔夜，得到所需產物。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖30中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖31中。用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖32中。
XRPD資料提供於表21中。
Figure 105129102-A0202-12-0094-92
Figure 105129102-A0202-12-0095-93
實例28
化合物1杏仁酸鹽之製備及表徵
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於IPA(0.5mL)中之溶液添加杏仁酸(8.1mg，0.053mmol，1.06當量)。將混合物攪拌隔夜。將漿液過濾，用MTBE洗滌，得到化合物1杏仁酸鹽，藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖33中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖34中。用於獲得TGA資料之實驗參數如實例4中所描述。TGA熱分析圖展示於圖35中。
XRPD資料提供於表22中。
Figure 105129102-A0202-12-0096-94
Figure 105129102-A0202-12-0097-95
實例29
化合物1水楊酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加水楊酸(0.058mmol，8.01mg，1.16當量)。攪拌所得反應混合物隔夜，形成漿液。沈澱物藉由過濾移除，且濾餅用甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌，得到化合物1水楊酸鹽，藉由XRPD及DSC表徵。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖36中。用於獲得DSC資料之實驗參數如實例3中所描述。DSC熱分析圖展示於圖37中。
XRPD資料提供於表23中。
Figure 105129102-A0202-12-0097-96
Figure 105129102-A0202-12-0098-97
Figure 105129102-A0202-12-0099-98
實例30
化合物1苯甲酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加苯甲酸(7.05mg，0.0577mmol，1.16當量)。攪拌所得反應混合物隔夜，形成漿液。沈澱物藉由過濾移除，且濾餅用甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌，得到化合物1苯甲酸鹽，藉由XRPD分析。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖38中。
XRPD資料提供於表24中。
Figure 105129102-A0202-12-0099-99
Figure 105129102-A0202-12-0100-100
實例31
化合物1苯磺酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加苯磺酸(0.11mL 0.5M異丙醇溶液，0.055mmol，1.1當量)。攪拌所得反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1苯磺酸鹽，藉由XRPD表徵。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖39中。
XRPD資料提供於表25中。
Figure 105129102-A0202-12-0101-101
Figure 105129102-A0202-12-0102-102
實例32
化合物1 L-焦麩胺酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加L-焦麩胺酸(7.25mg，0.056mmol，1.12當量)。攪拌所得反應混合物5小時，此後添加庚烷(0.3mL)。連續攪拌反應混合物隔夜，形成漿液。沈澱物藉由過濾移除，且濾餅用甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌，得到化合物1 L-焦麩胺酸鹽，藉由XRPD表徵。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖40中。
XRPD資料提供於表26中。
Figure 105129102-A0202-12-0102-103
Figure 105129102-A0202-12-0103-104
實例33
化合物1甲磺酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加甲磺酸(0.055mmol，1.1當量，0.055mL 1.0M EtOH溶液)。攪拌所得反應混合物5小時，此後將庚烷(0.3mL)添加至反應混合物。連續攪拌反應混合物24小時，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1甲磺酸鹽，藉由XRPD分析。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖41中。
XRPD資料提供於表27中。
Figure 105129102-A0202-12-0103-105
Figure 105129102-A0202-12-0104-106
Figure 105129102-A0202-12-0105-107
實例34
化合物1(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.055mmol，1.1當量，0.11mL0.5M IPA溶液)(CAS登記號3144-16-9；Aldrich目錄號C2107-500G)。攪拌所得反應混合物5小時，此後將庚烷(0.3mL)添加至反應混合物。連續攪拌反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1樟腦磺酸鹽，藉由XRPD分析。
用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖42中。
XRPD資料提供於表28中。
Figure 105129102-A0202-12-0105-108
Figure 105129102-A0202-12-0106-109
實例35
化合物1反丁烯二酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加順丁烯二酸(6.69mg，0.058mmol，1.16當量)。攪拌反應混合物5小時，此後將庚烷(0.3mL)添加至反應混合物。連續攪拌反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1反丁烯二酸鹽，藉由XRPD分析。
化合物1反丁烯二酸鹽藉由XRPD表徵。用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖43中。
XRPD資料提供於表29中。
Figure 105129102-A0202-12-0106-110
Figure 105129102-A0202-12-0107-111
實例36
化合物1硫酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於IPA(0.5mL)中之溶液添加硫酸(0.055mmol，1.1當量，0.055mL 1.0M IPA溶液)。攪拌反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1硫酸鹽，藉由XRPD表徵。
化合物1硫酸鹽藉由XRPD表徵。用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖44中。
XRPD資料提供於表30中。
Figure 105129102-A0202-12-0107-112
Figure 105129102-A0202-12-0108-113
實例37
化合物1 L-酒石酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於異丙醇(IPA)(0.5mL)中之溶液添加L-酒石酸(8.71mg，0.058mmol，1.16當量)。攪拌反應混合物5小時，此後將庚烷(0.3mL)添加至反應混合物。連續攪拌反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1 L-酒石酸鹽，藉由XRPD分析。
化合物1 L-酒石酸鹽呈非晶固體獲得。用於獲得XRPD資料之實驗參數如實例2中所描述。XRPD圖案展示於圖45中。
實例38
化合物1 D-酒石酸鹽
向0.1M化合物1游離鹼(0.05mmol，25.68mg)於IPA(0.5mL)中之溶液添加D-酒石酸(8.64mg，0.058mmol，1.16當量)。攪拌反應混合物5小時，此後將庚烷(0.3mL)添加至反應混合物。連續攪拌反應混合物隔夜，得到漿液。沈澱物藉由過濾移除，得到化合物1 D-酒石酸鹽，藉由 XRPD分析。
化合物1 D-酒石酸鹽呈非晶固體獲得(XRPD圖案展示於圖46中)。
實例A
Pim酶分析
Pim-1及Pim-3激酶分析-20μL反應可在白色384孔聚苯乙烯盤中在25℃下進行1小時，該盤點有分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5、0.01% Tween-20、5mM MgCl2、0.01% BSA、5mM DTT)中0.8μL化合物/DMSO，含有0.05μM生物素標記之BAD肽受質(AnaSpec 62269)、1mM ATP及2.5pM(Pim-1，Invitrogen PV3503)或1.25pM(Pim-3，Millipore 14-738)酶。藉由添加10μL中止緩衝液(150mM Tris pH=7.5、150mM NaCl、75mM EDTA、0.01% Tween-20、0.3% BSA)中止反應，該緩衝液補充有稀釋666倍之磷酸化-Bad(Ser112)抗體(Cell Signaling 9291)及鏈黴親和素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)以及蛋白-A接受體珠粒(PerkinElmer 6760137)，各15μg/mL。在減少之光下將中止緩衝液補充珠粒及中止反應。在中止反應之前，將具有珠粒之中止緩衝液在黑暗中在室溫下預先培育1小時。中止反應後，將盤在黑暗中在室溫下培育1小時，接著在PHERAstar FS盤式讀數器(BMG Labtech)上在減少之光下讀取。
Pim-2激酶分析-20μL反應可在白色384孔聚苯乙烯盤中在25℃下進行2小時，該盤點有分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5、0.01% Tween-20、5mM MgCl2、0.01% BSA、5mM DTT)中0.8μL化合物/DMSO，含有0.05μM螢光素標記之CREBtide肽受質(Invitrogen PV3508)、1mM ATP及1nM酶(Invitrogen PV3649)。藉由添加10μL具有30mM EDTA及1.5nM LanthaScreen Tb-CREB pSer133抗體(Invitrogen PV3566)之TR-FRET稀釋緩衝液(Invitrogen PV3574)中止反應。在室溫下培育30分鐘後，將盤在PHERAstar FS盤式讀數器(BMG Labtech)上讀取。
當在以上揭示之分析條件下測試PIM激酶活性時具有2μM或更少之IC50的本發明之化合物或鹽視為活性的。根據此分析測試化合物1且發現IC50<100nM。根據此分析測試化合物1磷酸鹽及化合物1二鹽酸 鹽且資料提供於下表16中。
雖然以上活體外分析在1mM ATP下進行，但亦可針對PIM標靶，利用Km條件，評估化合物之效能及活體外活性，其中ATP濃度設定為Km值且該分析對PIM抑制活性更敏感。
實例B
Pim細胞及全血分析
Pim細胞增殖分析
KMS12BM及MOLM16自DSMZ(德國)購買且根據供應商之建議供養。為量測測試化合物之抗增殖活性，將細胞在其相應培養基(2×103個細胞/200μL/孔)中塗鋪至96孔超低結合盤(Corning)中，有或無測試化合物。3至4天後，接著將含[3H]-胸苷(1μCi/孔)(PerkinElmer)之PBS(10μL)添加至細胞培養物，歷時另外12小時，接著經GF/B過濾器(Packard Bioscience)用水過濾，分離併入之放射性，且藉由用TopCount(Packard Bioscience)進行液體閃爍計數來量測。
Pim pBAD信號傳導分析
為量測測試化合物對細胞中pBAD含量之作用，在5μL濃度範圍測試化合物存在或不存在下將KMS12BM細胞(DSMZ，德國)用RPMI及10% FBS(4×105細胞/孔/100μL)塗鋪至96孔v形底聚丙烯盤(Greiner)中。在37℃及5% CO2下2.5小時後，將細胞溶解於100μL含有PMSF、HALT及蛋白酶抑制劑(Thermo,EMD Calbiochem)之細胞提取緩衝液(Cell Signaling Technology)中。細胞溶解產物中之pBAD蛋白質用人類pBAD S112 ELISA套組(Cell Signaling Technology)定量。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比對比抑制劑濃度對數之曲線來確定IC50。
為量測在人類全血存在下測試化合物對細胞中pBAD含量之作用，獲得人類肝素化全血(Biological Specialty Corp,Colmar PA)且在20μL濃度範圍測試化合物存在或不存在下按350μL/孔添加至96孔2mL阻斷盤(Costar 3961)。將含KMS12BM細胞(1×106)或MOLM-16細胞(5×105)(DSMZ，德國)之25μL RPMI及10% FBS(GIBCO)添加至各孔。在37℃及5% CO2下2.5小時後，將紅血球用紅血球溶解緩衝液(Qiagen)溶解且將殘餘 細胞在1200RPM下離心。所得球粒用100μL含有Halt、PMSF及蛋白酶抑制劑(Thermo,Calbiochem,Sigma)之細胞提取緩衝液(Cell Signaling Technology)溶解。接著在市售人類pBAD S112 ELISA套組(Cell Signaling Technology)中定量細胞溶解產物中之pBAD蛋白質含量。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制百分比對比抑制劑濃度對數之曲線來確定IC50。
實例C
分析資料
在實例A及實例B之上述分析中測試化合物1磷酸鹽與化合物1二鹽酸鹽兩者。資料提供於下表30中。
Figure 105129102-A0202-12-0111-114
除本文中描述之外，本發明之各種修改將為熟習此項技術者 自以上描述而顯而易見。亦意欲此類修改在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之每一參考文獻，包括(不限於)所有專利、專利申請案及公開案均以全文引用的方式併入本文中。
Figure 105129102-A0202-11-0002-1

Claims (115)

  1. 一種鹽之固體形式，其具有下式：
    Figure 105129102-A0305-02-0115-1
     其中該固體形式為結晶的。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其為水合物。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體形式，其為半水合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式I，其中形式I具有三個或超過三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：4.6、9.4、13.1、16.2、17.4、17.9、18.8、19.4、21.1、23.0、24.8及25.2度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  5. 如申請專利範圍第4項之固體形式，其具有實質上如圖1中描繪之XRPD圖案。
  6. 如申請專利範圍第4項之固體形式，其熔點為250℃，其中該熔點可變化±3℃。
  7. 如申請專利範圍第4項之固體形式，其具有實質上如圖2中描繪之DSC熱分析圖。
  8. 如申請專利範圍第4項之固體形式，其具有實質上如圖3中描繪之TGA熱分析圖。
  9. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式II，其中形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：4.7、9.4、18.8、21.7、24.8及33.3，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  10. 如申請專利範圍第9項之固體形式，其具有實質上如圖7中描繪之XRPD圖案。
  11. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式III，其中形式III具 有至少三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：4.6、9.4、13.3、16.3、18.9、19.2、21.2、22.5、23.1、24.9及26.7，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  12. 如申請專利範圍第11項之固體形式，其具有實質上如圖10中描繪之XRPD圖案。
  13. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式IV，其中形式IV具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：4.1、13.3、16.4、17.7、18.6、19.8、21.4及23.3，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  14. 如申請專利範圍第13項之固體形式，其具有實質上如圖13中描繪之XRPD圖案。
  15. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式V，其中形式V具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：7.3、10.9、16.4、18.5、19.8、22.6及26.1，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  16. 如申請專利範圍第15項之固體形式，其具有實質上如圖16中所示之XRPD圖案。
  17. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有形式VI，其中形式VI具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰之2θ：6.5、8.3、10.7、13.2、17.3及19.1，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  18. 如申請專利範圍第17項之固體形式，其具有實質上如圖19中所示之XRPD圖案。
  19. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之二鹽酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  20. 如申請專利範圍第19項之固體形式，其具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
  21. 如申請專利範圍第19項之固體形式，其熔點為213℃，其中該熔點可變化±3℃。
  22. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二 氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之單鹽酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  23. 如申請專利範圍第22項之固體形式，其具有實質上如圖22中所示之XRPD圖案。
  24. 如申請專利範圍第22項之固體形式，其熔點為209℃，其中該熔點可變化±3℃。
  25. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之順丁烯二酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  26. 如申請專利範圍第25項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：9.0、9.5、11.2、14.8、15.9、18.5、19.5、19.9、21.3、22.9、24.8、25.8、27.6及30.9度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  27. 如申請專利範圍第25項之固體形式，其具有基本上如圖24上所示之XRPD圖案。
  28. 如申請專利範圍第25項之固體形式，其具有熔點為202℃，其中該熔點可變化±3℃。
  29. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之己二酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  30. 如申請專利範圍第29項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：9.3、15.0、16.2、17.6、18.7、20.0、22.1、22.7、24.3、24.9、27.1及28.7度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  31. 如申請專利範圍第29項之固體形式，其具有基本上如圖27上所示之XRPD圖案。
  32. 如申請專利範圍第29項之固體形式，其具有熔點為182℃，其中該熔點可變化±3℃。
  33. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二 氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之氫溴酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  34. 如申請專利範圍第33項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：6.5、9.5、12.9、16.6、17.9、19.5、21.7、22.5、23.7、24.3、26.5、27.5及28.3度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  35. 如申請專利範圍第33項之固體形式，其具有基本上如圖30上所示之XRPD圖案。
  36. 如申請專利範圍第33項之固體形式，其具有熔點為247℃，其中該熔點可變化±3℃。
  37. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之(R)-(-)-杏仁酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  38. 如申請專利範圍第37項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：11.2、13.8、18.6、20.6、22.5及24.1度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  39. 如申請專利範圍第37項之固體形式，其具有基本上如圖33上所示之XRPD圖案。
  40. 如申請專利範圍第37項之固體形式，其具有熔點為224℃，其中該熔點可變化±3℃。
  41. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之水楊酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  42. 如申請專利範圍第41項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：11.8、16.7、18.7、21.2、21.9、23.0、23.5及24.1度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  43. 如申請專利範圍第41項之固體形式，其具有基本上如圖36上所示之XRPD圖案。
  44. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二 氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之苯甲酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  45. 如申請專利範圍第44項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：11.6、14.9、16.9、18.8、21.5、23.2、23.7及24.9度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  46. 如申請專利範圍第44項之固體形式，其具有基本上如圖38上所示之XRPD圖案。
  47. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之苯磺酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  48. 如申請專利範圍第47項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：6.6、9.1、12.9、13.3、14.5、18.0、23.5及23.9度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  49. 如申請專利範圍第47項之固體形式，其具有基本上如圖39上所示之XRPD圖案。
  50. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之L-焦麩胺酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  51. 如申請專利範圍第50項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：4.4、10.7、11.5、18.0、20.7、21.2及22.9度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  52. 如申請專利範圍第50項之固體形式，其具有基本上如圖40上所示之XRPD圖案。
  53. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之甲磺酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  54. 如申請專利範圍第53項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：13.5、14.7、16.7、18.6、19.3、20.0、20.7、22.4、25.7、26.8、27.2及28.1度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  55. 如申請專利範圍第53項之固體形式，其具有基本上如圖41上所示之XRPD圖案。
  56. 一種鹽之固體形式，該鹽為N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽，其中該固體形式為結晶的。
  57. 如申請專利範圍第56項之固體形式，其中該鹽具有至少三個根據2θ，選自以下之特徵XRPD峰：7.1、10.9、13.6、16.1、17.7、18.8、19.9及23.2度，其中該等峰能藉由增加或減去0.2度(2θ)而變化。
  58. 如申請專利範圍第56項之固體形式，其具有基本上如圖42上所示之XRPD圖案。
  59. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  60. 一種固體口服劑型，其包含如申請專利範圍第59項之醫藥組合物。
  61. 一種抑制Pim激酶之活體外方法，其包括使Pim激酶與如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式接觸。
  62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該Pim為Pim 1激酶。
  63. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該Pim為Pim 2激酶。
  64. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該Pim為Pim 3激酶。
  65. 一種如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式的用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  66. 如申請專利範圍第65項之用途，其中該癌症中Pim激酶之活性上調。
  67. 如申請專利範圍第66項之用途，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部或頸部癌症、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  68. 一種如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式的用途，其 係用於製備治療骨髓增生性病症之藥物。
  69. 一種如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式的用途，其係用於製備治療免疫病症之藥物。
  70. 如申請專利範圍第69項之用途，其中該免疫病症為自體免疫疾病。
  71. 一種如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式的用途，其係用於製備治療動脈粥樣硬化之藥物。
  72. 一種如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式的用途，其係用於製備減少血管生成或腫瘤轉移之藥物。
  73. 一種製備N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之方法，其包括：將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與磷酸組合。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該組合在甲醇及2-丙醇存在下進行。
  75. 如申請專利範圍第73項之方法，其進一步包括藉由將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物1二鹽酸鹽)與碳酸鈉組合來製備該N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其進一步包括藉由使{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)：
    Figure 105129102-A0305-02-0122-2
     與氯化氫反應來製備該N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物1二鹽酸鹽)。
  77. 如申請專利範圍第76項之方法，其進一步包括藉由使((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(23)：
    Figure 105129102-A0305-02-0122-3
     與6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(24)：
    Figure 105129102-A0305-02-0122-4
     偶合來製備該{(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(25)。
  78. 如申請專利範圍第77項之方法，其進一步包括藉由將((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基] 氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22)：
    Figure 105129102-A0305-02-0123-5
     與四-N-丁基溴化銨(TBAB)在氫氧化鈉存在下混合來製備該((3R,4R,5S)-1-(3-胺基-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(23)。
  79. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該混合在1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲存在下進行。
  80. 如申請專利範圍第78項之方法，其進一步包括藉由使[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(21)：
    Figure 105129102-A0305-02-0123-6
     與乙醛肟反應來製備該((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(胺基羰基)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22)。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該與乙醛肟反應在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2與二氯甲烷之複合物)存在下進行。
  82. 如申請專利範圍第80項之方法，其進一步包括藉由使(7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈 (20)：
    Figure 105129102-A0305-02-0124-7
     與((3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(9)或其鹽酸鹽：
    Figure 105129102-A0305-02-0124-8
     在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)存在下反應來製備該[(3R,4R,5S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-((7R)-7-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-氰基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(21)。
  83. 一種中間物化合物，其選自以下：
    Figure 105129102-A0305-02-0124-9
    Figure 105129102-A0305-02-0124-10
    Figure 105129102-A0305-02-0125-11
    Figure 105129102-A0305-02-0125-12
     其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基且Boc為第三丁氧羰基。
  84. 一種製備(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(20)之方法，
    Figure 105129102-A0305-02-0125-13
     其包括使(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19)：
    Figure 105129102-A0305-02-0125-14
     與氨及碘反應。
  85. 如申請專利範圍第84項之方法，其進一步包括藉由將(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18)：
    Figure 105129102-A0305-02-0125-15
     與正丁基鋰在2,2,6,6-四甲基哌啶存在下組合，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)來製備該(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛(19)。
  86. 如申請專利範圍第85項之方法，其進一步包括藉由使(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17)：
    Figure 105129102-A0305-02-0126-16
     與第三丁基二甲基氯矽烷及1H-咪唑反應來製備該(R)-7-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(18)。
  87. 如申請專利範圍第86項之方法，其進一步包括藉由使4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16)：
    Figure 105129102-A0305-02-0126-17
     與甲酸在RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]及三乙胺(TEA)存在下反應來製備該(R)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(17)。
  88. 如申請專利範圍第87項之方法，其進一步包括藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15)：
    Figure 105129102-A0305-02-0126-18
     與吡啶-三氧化硫在N,N-二異丙基乙胺存在下反應來製備該4-氯-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(16)。
  89. 如申請專利範圍第88項之方法，其進一步包括藉由使乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)：
    Figure 105129102-A0305-02-0127-19
     與碳酸鉀反應來製備該4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(15)，其中Ac為乙醯基。
  90. 如申請專利範圍第89項之方法，其進一步包括藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)：
    Figure 105129102-A0305-02-0127-20
     與乙酸酐反應來製備該乙酸4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基酯(14)。
  91. 如申請專利範圍第90項之方法，其進一步包括藉由使4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12)：
    Figure 105129102-A0305-02-0127-21
     與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應來製備該4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(13)。
  92. 如申請專利範圍第91項之方法，其進一步包括藉由使6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11)：
    Figure 105129102-A0305-02-0127-22
     與磷醯氯反應來製備該4-氯-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(12)。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其進一步包括藉由使6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(10)：
    Figure 105129102-A0305-02-0128-23
     與過氧化氫脲及甲基三側氧基錸(VII)反應來製備該6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶1-氧化物(11)。
  94. 一種中間物化合物，其選自以下：
    Figure 105129102-A0305-02-0128-24
    Figure 105129102-A0305-02-0128-25
    Figure 105129102-A0305-02-0128-26
     其中TBS為第三丁基(二甲基)矽基。
  95. 一種製備如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之固體形式之方法，其包括從包含N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之溶液中沈澱該固體形式。
  96. 如申請專利範圍第95項之方法，其中該溶液包含有包含2-丙醇之溶劑。
  97. 如申請專利範圍第95項之方法，其中該溶液包含有包含乙腈、乙醇或兩者之溶劑。
  98. 一種製備如申請專利範圍第9或10項之固體形式之方法，其包括從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺 磷酸鹽於包含二甲基甲醯胺(DMF)之溶劑中之溶液中沈澱該固體形式。
  99. 如申請專利範圍第98項之方法，其中該沈澱在室溫下進行。
  100. 一種製備如申請專利範圍第11或12項之固體形式之方法，其包括從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽於包含二甲基甲醯胺(DMF)之溶劑中之溶液中沈澱該固體形式，其中該沈澱在高溫下進行。
  101. 一種製備如申請專利範圍第13或14項之固體形式之方法，其包括從N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之水溶液中沈澱該固體形式。
  102. 如申請專利範圍第101項之方法，其中該沈澱在高溫下進行。
  103. 一種製備如申請專利範圍第15或16項之固體形式之方法，其包括藉由冷卻N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽之水溶液而從該溶液中沈澱該固體形式。
  104. 如申請專利範圍第103項之方法，其中該溶液係自30℃至40℃之溫度冷卻至4℃-5℃之溫度。
  105. 一種製備如申請專利範圍第17或18項之固體形式之方法，其包括過濾N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺磷酸鹽於水中之漿液以獲得濾液且接著冷卻該濾液。
  106. 一種製備如申請專利範圍第19或22項之鹽之方法，其包括將N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺(化合物1游離鹼)與鹽酸組合。
  107. 如申請專利範圍第106項之方法，其中該鹽酸以相對於該化合物1游離鹼莫耳過量提供。
  108. 如申請專利範圍第106項之方法，其中化合物1游離鹼與鹽酸之莫耳 比為1：2至1：2.5。
  109. 如申請專利範圍第106項之方法，其中化合物1游離鹼與鹽酸之比率為1：1至1：1.5。
  110. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式及對PI3K-δ具選擇性之抑制劑。
  111. 如申請專利範圍第65至68項中任一項之用途，其中該固體形式係用於與對PI3K-δ具選擇性之抑制劑組合使用。
  112. 一種對PI3K-δ具選擇性之抑制劑的用途，其係用於製備治療癌症之藥物，其中該對PI3K-δ具選擇性之抑制劑係用於與申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式組合使用。
  113. 一種組合的用途，其係用於製備治療癌症之藥物，其中該組合包含如申請專利範圍第1項至第58項中任一項之固體形式及對PI3K-δ具選擇性之抑制劑。
  114. 如申請專利範圍第112或113項之用途，其中該癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
  115. 如申請專利範圍第65項之用途，其中該癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
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