JP6173430B2 - アミノ置換イミダゾピリダジン - Google Patents
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Description
本発明は、MKNK1キナーゼ(MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk1としても知られる)およびMKNK2キナーゼ(MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk2としても知られる)を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングによって、2つの遺伝子(遺伝子記号:MKNK1およびMKNK2)によってコードされる4つのタンパク質の群を含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠いている。MKNK1とMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特の DFD (Asp-Phe-Asp) モチーフを含み、他のタンパク質キナーゼでは、通常 DFG (Asp-Phe-Gly)であり、これは、ATP結合を変化させることを示唆している[Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 および Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]。MKNK1aは、JNK1ではなく、ERKおよびp38MAPキナーゼに結合して活性化される。MKNK2aは、ERKに結合して、それのみによって活性化される。MKNK1bは全ての条件下で低い活性を有し、MKNK2bは、ERKまたはp38MAPキナーゼから独立した基礎活性(basal activity)を有する [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。
WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO))は、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばPIMファミリーキナーゼ阻害剤としての、イミダゾピリダジンに関する。
WO 03/018020 A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.)は、とりわけ、イミダゾ[1,2−b]−ピリダジンである化合物を含む、c−Jun N末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
3位に、
の基を有し、
6位に、構造:
*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
R1は、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し、これらは、所望により、本明細書で定義した通りに置換されており、
R5は、本明細書で定義した置換基を表すか、
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、本明細書で定義した3〜7員環状第2級アミン基を形成する。)
の基を有するイミダゾ[1,2−b]ピリダジニル部分を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性を記載していない。
第一の局面に従って、本発明は、一般式(I):
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1は、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これらは、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"は、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5は、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、3〜7員環状第2級アミン基を形成し、該基は、所望によりハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"基から選択される置換基で置換されており;
nは、整数0、1、2、3、4または5を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
用語“ハロゲン原子”、“ハロ−”または“Hal−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
*は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を意味すると理解されるべきである。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これが、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、3〜7員環状第2級アミン基を形成し、該基は、所望によりハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"基から選択される置換基で置換されており;
nが、整数0、1、2、3、4または5を表す;
上記一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、3〜7員環状第2級アミン基を形成し;
nが、整数0または1を表す、
上記一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C5−アルキル−、分枝C3−C5−アルキル−またはC4−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、C1−C6−アルキル−基または所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、3〜7員環状第2級アミン基を形成し;
nが、整数0または1を表す、
上記一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C5−アルキル−、分枝C3−C5−アルキル−またはC4−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、C1−C6−アルキル−基、または、所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、C1−C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子を表し;
Rが、ハロゲン原子から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−基から選択される置換基を表すか;
あるいは、それが結合している窒素原子およびR1の炭素原子と一体となって、3〜7員環状第2級アミン基を形成し;
nが、整数0または1を表す、
上記一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実験の章に開示した一般式(I)の化合物を包含する。
A、R2、R3、R4およびnは、上記一般式(I)の化合物について定義した通りであり、
Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、または、パーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の化合物を包含する。
A、R2、R3、R4およびnは、上記一般式(I)の化合物について定義した通りであり、
Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物の使用を包含する。
本発明の化合物は、下の章に記載する通りに製造できる。スキーム1および下記の手順は、本発明の一般式(I)の化合物の一般的な合成経路を例示するものであり、これに限定されることを意図しない。スキーム1に例示する変換の順序は、種々な方法で修飾できることは当業者に明らかである。それ故に、スキーム1に例示する変換の順序は、これに限定されることを意図しない。さらに、何れかの置換基R1、R2、R3、R4、R5およびAの相互変換は、例示した変換の前および/または後に達成できる。これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換、または当業者に既知の他の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基およびその導入および開裂は当業者には周知である(例えば T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。具体例を次の段落に記載する。さらに、2つ以上の連続する工程は、当業者に周知であるように、工程間で後処理を行うことなく実施すること、例えば“ワンポット”反応を行うことが可能である。
A、R2、R3、R4およびnは、上記一般式(I)の化合物について定義した通りであり、
Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物を、一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I):
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
化学名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて作成した。
方法1:
装置:Waters Acquity UPLCMS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm;溶出液A:水+0.05vol%蟻酸、溶出液B:アセトニトリル+0.05vol%蟻酸、濃度勾配:0〜1.6分 1〜99% B、1.6〜2.0分 99% B;流速:0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLCMS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1vol%蟻酸(95%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分 1〜99% B、1.6〜2.0分 99% B;流速:0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm; ELSD
装置:Waters Acquity UPLCMS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm;溶出液A:水+0.05vol%蟻酸(95%)、溶出液B:アセトニトリル+0.05vol%蟻酸(95%)、濃度勾配:0〜1.6分 1〜99% B、1.6〜2.0分 99% B;流速:0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1vol%蟻酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分 1〜99% B、1.6〜2.0分 99% B;流速:0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
中間体1
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.06 (1H); 7.79 (1H); 7.92 (1H); 7.96 (1H).
1H-NMR (クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.12 (1H); 7.79 (1H); 7.90 (1H).
6−クロロ−3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 7.35-7.45 (1H), 7.57-7.64 (1H), 7.65-7.70 (1H), 8.08-8.15 (1H), 8.40-8.47 (1H), 8.47-8.52 (1H), 8.54-8.62 (1H).
LCMS (方法3): Rt = 0.91分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
6−クロロ−3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt = 0.60分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
6−クロロ−3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを、6−クロロ−3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンと類似の方法で、2.4g(10.3mmol)の3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンから出発して製造し、2.64gの固体物質を得た。これを粗生成物として用いた。
LCMS (方法3): Rt = 1.24分; MS (ESIpos) m/z = 301 [M+H]+.
工程1: −78℃で、40ml(100mmol)のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)を、150mlのTHF中の10g(67mmol)の4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジンに加えた。90分間−78℃で撹拌を続けた。18.9g(100mmol)のホウ酸トリイソプロピルを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。53mlの2N 塩酸を加えた。室温で1時間撹拌を続けた。沈殿が起こるまで溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾過し、水で、そしてジクロロメタンで洗浄し、40℃で、真空下、乾燥オーブン中で乾燥させ、14.3gの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく工程2に用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.97 (3H), 7.25 (1H), 7.43 (1H), 7.98 (1H).
LCMS (方法3): Rt = 0.64分; MS (ESIpos) m/z = 194 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.02 (3H), 7.37 (1H), 7.46-7.56 (2H), 8.02-8.09 (1H), 8.34-8.40 (2H).
LC MS (方法3): Rt = 1.23分, MS (ESIpos) m/z = 301 [M+H]+.
6−クロロ−3−(フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.24 (1H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 8.07 (1H), 8.43 (1H), 8.48 (1H), 8.95 (1H).
LCMS (方法3): Rt = 0.63分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ−[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.55-2.65 (1H), 2.65-2.73 (2H), 2.92-3.00 (1H), 3.44-3.55 (1H), 3.74-3.82 (1H), 3.83-3.92 (1H), 4.02 (3H), 4.35-4.46 (2H), 7.02-7.09 (1H), 7.33-7.38 (1H), 7.48 (1H), 8.00-8.06 (1H), 8.11-8.20 (2H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.69分; MS (ESIpos) m/z = 382 [M+H]+.
6−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.81-3.00 (1H), 3.57-3.69 (2H), 3.86-3.96 (2H), 4.11-4.25 (2H), 4.79-4.92 (1H), 6.74-6.83 (1H), 7.32-7.41 (1H), 7.43-7.53 (1H), 7.90-8.10 (3H).
LC-MS (方法3): Rt = 0.84分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
1−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシ}−N−メチルプロパン−2−アミン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.09-1.17 (3H), 2.37 (3H), 2.99-3.11 (1H), 4.00 (3H), 4.22-4.30 (1H), 4.36-4.44 (1H), 6.99-7.06 (1H), 7.32-7.37 (1H), 7.44-7.47 (1H), 8.00-8.06 (1H), 8.10-8.17 (2H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.72分; MS (ESIpos) m/z = 354 [M+H]+.
3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.59-2.74 (3H), 2.93 (1H), 3.40-3.55 (1H), 3.70-3.92 (2H), 4.44 (2H), 7.09 (1H), 7.66-7.76 (2H), 8.10-8.24 (2H), 8.47 (1H), 9.01 (1H).
LC-MS (方法3): Rt = 0.49分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.65-2.76 (2H), 2.94-3.02 (1H), 3.49-3.57 (2H), 3.78-3.84 (1H), 3.85-3.93 (1H), 4.48 (2H), 7.13 (1H), 7.33-7.40 (1H), 7.70 (1H), 8.05-8.10 (1H), 8.19-8.28 (2H), 8.52-8.57 (1H).
LC-MS (方法3): Rt = 0.58分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.48-1.67 (1H), 1.72-1.97 (2H), 2.23 (2H), 2.93-3.23 (2H), 3.45-3.62 (2H), 4.53-4.74 (2H), 6.99-7.17 (1H), 7.66-7.86 (2H), 8.12-8.28 (2H), 8.28-8.45 (1H), 8.45-8.60 (1H), 8.93-9.14 (1H).
LC-MS (方法3): Rt = 0.49分; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H]+.
N−[2−(4−フルオロフェニル)−2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン−6−イル]オキシ}エチル]シクロプロパンアミン
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.21-0.28 (2H), 0.34-0.43 (2H), 2.19-2.24 (1H), 2.99-3.05 (1H), 3.17-3.24 (1H), 4.15 (3H), 6.03-6.08 (1H), 7.15-7.23 (3H), 7.25 (1H), 7.34-7.37 (1H), 7.57-7.62 (2H), 8.06 (1H), 8.11 (1H), 8.18-8.22 (1H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.89分; MS (ESIpos) m/z = 360 [M+H]+.
3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2S)−ピペリジン−2−イルメトキシ]イミダゾ−[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 - 1.31 (2H), 1.36 - 1.43 (2H), 1.57 (1H), 1.78 - 1.86 (2H), 2.57 - 2.63 (1H), 3.02 (1H), 3.10 (1H), 4.05 (3H), 4.31 (1H), 4.41 (1H), 7.06 (1H), 7.38 - 7.40 (1H), 7.49 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (方法4): Rt = 0.75分; MS (ESIpos) m/z = 380 [M+H]+.
本発明はまた、1種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない);
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない);
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を含むが、これらに限定されない);
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない);
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない);
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない);
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない);
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない);
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない);
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない);
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない);
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない);
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない);
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない);
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない);
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない);
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない);
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない);
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない);
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない);
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない);
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない);
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない);
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない);
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない);
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない);
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない);
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない);
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない);および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。
滅菌静脈内用溶液:所望の本発明の化合物の5mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばpHを調節する。溶液を、投与のために、滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間に亘る静脈内注入として投与する。
50mg/ml 所望の、水不溶性の本発明の化合物
5mg/ml カルボキシメチルセルロース ナトリウム
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml 塩化ナトリウム
9mg/ml ベンジルアルコール
用語“組み合わせ剤”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、固定化された組み合わせ、固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットとして存在し得る。
(1)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる、
(2)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(3)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(6)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(7)腫瘍進行までの期間を延長するおよび/または
(8)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもDNA損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも1種の本発明の化合物で細胞を処置する。
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび/またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて1回以上試験された。1回より多く試験した場合、データは、平均値か中央値のいずれかで記録される。
ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表す
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の数値群の中央の数値を表す。データセット中の値の個数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
MKNK1と共にプレインキュベーションした後の高濃度ATPでの本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、次の段落で記載した通りに、TR−FRETをベースとしたMKNK1高ATPアッセイを用いて定量化した:
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST、N末端)およびヒト全長MKNK1(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性を、次の段落で記載した通りに、CDK2/CycE TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞(Sf9)で発現されグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、GSTおよびヒトCDK2の組換え融合タンパク質、および、GSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばJERINI peptide technologies社(Berlin, Germany)から購入できる。
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、PDGFRβ HTRFアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞[SF9]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製された、Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入したヒトPDGFRβのC末端フラグメント(アミノ酸561〜1106)を含むGST−His融合タンパク質を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1)コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されたヒトT−FynのC末端His6タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン(Invitrogenから購入, P3042)をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-KVEKIGEGTYGVV (アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
本発明の化合物のFlt4阻害活性は、次の段落で記載した通りに、Flt4 TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、ヒトFlt4のC末端フラグメントを含むGST−His融合タンパク質(アミノ酸799〜1298, 昆虫細胞[SF9]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (アミド型のC末端, Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入)を用いた。
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、次の段落で記載した通りに、TrkA HTRFアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとしてヒトTrkAのC末端フラグメントを含むGST−His融合タンパク質(アミノ酸443〜796, 昆虫細胞[SF9]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1) コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイを用いて、細胞ライセート中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定した。AlphaScreen SureFire法は、細胞ライセート中のリン酸化タンパク質を検出できる。このアッセイにおいて、アナライト(p-eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreen ドナー・ビーズおよびアクセプター・ビーズによって捕捉し、それらを近くに持ってくる。ドナー・ビーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、それがアクセプター・ビーズ中のエネルギー移動カスケードを引き起こし、520〜620nmの光の放出を起こす。
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay Kit および AlphaScreen ProteinA Kit (10K アッセイポイントにおいて)(共にPerkin Elmer)を用いた。
IC50値を4パラメーターフィッティングによって決定した。
Claims (18)
- 一般式(I):
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1は、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これらは、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2は、水素原子を表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"は、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5は、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、
R5-NH-R1-が、
nは、整数0、1、2、3、4または5を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 -
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
Rが、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは
R5-NH-R1-が、
nが、整数0、1、2、3、4または5を表す、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 -
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C6−アルキル−、分枝C3−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−C1−C6−アルキルオキシ−;所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OH、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rが、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
あるいは、
R5-NH-R1-が、
nが、整数0または1を表す、
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 -
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C5−アルキル−、分枝C3−C5−アルキル−またはC4−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、C1−C6−アルキル−基または所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rが、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R'、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−C(=O)OR'、−NH2、−NHR'、−N(R')R"、−N(H)C(=O)R'、−N(R')C(=O)R'、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR'、−N(H)C(=O)N(R')R"、−N(R')C(=O)NH2、−N(R')C(=O)NHR'、−N(R')C(=O)N(R')R"、−N(H)C(=O)OR'、−N(R')C(=O)OR'、−NO2、−N(H)S(=O)R'、−N(R')S(=O)R'、−N(H)S(=O)2R'、−N(R')S(=O)2R'、−N=S(=O)(R')R"、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R'、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR'、−OC(=O)N(R')R"、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S(=O)R'、−S(=O)2R'、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR'、−S(=O)2N(R')R"、−S(=O)(=NR')R"基から選択される置換基を表し;
R'およびR"が、互いに独立して、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C10−シクロアルキル−、C3−C10−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、アリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R'、−C(=O)N(R')R"、−S(=O)R'、−S(=O)2R'基から選択される置換基を表すか;
R5-NH-R1-が、
nが、整数0または1を表す、
請求項1、2または3の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 -
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R1が、直鎖C1−C5−アルキル−、分枝C3−C5−アルキル−またはC4−C6−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、C1−C6−アルキル−基または所望により互いに独立したR置換基で1回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で1回以上置換されており;
R2が、水素原子を表し;
R3が、C1−C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4が、水素原子を表し;
Rが、ハロゲン原子から選択される置換基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、C3−C10−シクロアルキル−基から選択される置換基を表すか;
R5-NH-R1-が、
nが、整数0または1を表す、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 - 3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン;
1−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシ}−N−メチルプロパン−2−アミン;
3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン;
3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン;
3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−{2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エトキシ}イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン;
N−[2−(4−フルオロフェニル)−2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン−6−イル]オキシ}エチル]シクロプロパンアミン;および
3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−6−[(2S)−ピペリジン−2−イルメトキシ]イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン
からなる群から選択される、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩。 - 請求項1〜6の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(V):
A、R2、R3、R4およびnは、請求項1〜6の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物について定義した通りであり、
Xは、ハロゲン原子またはパーフルオロアルキルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物を、一般式(III):
の化合物と反応させ、一般式(I):
の化合物を得る工程を含む方法。 - Xが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基を表す、請求項7に記載の製造方法。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 疾患の処置または予防に使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 疾患が、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、脳転移、胸部の腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍、他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、もしくは肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物から選択される1種以上の第1活性成分;および
化学療法抗癌剤から選択される1種以上の第2活性成分
を含む医薬組み合わせ剤。 - 疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項1〜6の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩の使用。
- 当該疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移である、請求項14に記載の使用。
- 当該疾患が、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、脳転移、胸部の腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍、他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、もしくは肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項15に記載の使用。
- Xが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基を表す、請求項17に記載の使用。
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