JP2016509036A - Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン - Google Patents

Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン Download PDF

Info

Publication number
JP2016509036A
JP2016509036A JP2015558414A JP2015558414A JP2016509036A JP 2016509036 A JP2016509036 A JP 2016509036A JP 2015558414 A JP2015558414 A JP 2015558414A JP 2015558414 A JP2015558414 A JP 2015558414A JP 2016509036 A JP2016509036 A JP 2016509036A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
imidazo
nhr
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015558414A
Other languages
English (en)
Inventor
クヌート・アイス
フロリアン・ピュラー
ルートヴィヒ・ツォルン
フォルカー・シュルツェ
デトレフ・ズュルツレ
フィリップ・リーナウ
アンティエ・マルグレート・ヴェングナー
キルスティン・ペーテルゼン
ウルフ・ベーマー
Original Assignee
バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Publication of JP2016509036A publication Critical patent/JP2016509036A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、から選択される、一般式（I）：（I）のアミド置換イミダゾピリダジン化合物（式中、A、Y、R1、R2、R3、R4およびnは特許請求の範囲に定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換イミダゾピリダジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）およびMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似であり、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauch等、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauch等、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
eIF4Eは多くの癌で増幅する発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Ueda等、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患進行に直接関連している［Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawa等、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase-dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C. A.等、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen, C. A.等、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HG等、Genes Dev. 21（24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicek等、Cancer Res. 71（5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖及び生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
国際公開第2007／025540号パンフレット（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としての置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2007／025090号パンフレット（Kalypsis, Inc.）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）／細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ（Erk）キナーゼ（「MEK」と略される）の阻害剤として有用な複素環式化合物に関する。特に、国際公開第2007／025090号パンフレットは、中でもイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2007／013673号パンフレット（Astellas Pharma Inc.）は、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「LCK」と略される）の阻害剤としての縮合複素環に関する。特に、国際公開第2007／013673号パンフレットは、中でもイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2007／147646号パンフレット（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としてのオキソ置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2008／025822号パンフレット（Cellzome (UK) Ltd.）は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、国際公開第2008／025822号パンフレットは、中でもキナーゼ阻害剤、特に誘導性T細胞キナーゼ（「Itk」と略される）阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2008／030579号パンフレット（Biogen Idec MA Inc.）は、インターロイキン1（IL−1）受容体関連キナーゼ（「IRAK」と略される）の調節因子に関する。特に、国際公開第2008／030579号パンフレットは、中でもイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
国際公開第2008／058126号パンフレット（Supergen, Inc.）は、中でもプロテインキナーゼ阻害剤、特に、PIMキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
国際公開第2009／060197号パンフレット（Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas（CNIO））は、PIMファミリーキナーゼなどのプロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジンに関する。
米国特許第4408047号明細書（Merck ＆ Co., Inc.,）は、中でもβアドレナリン遮断活性を有する3−アミノ−2−OR−プロポキシ置換基を有するイミダゾピリダジンに関する。
国際公開第03／018020号パンフレット（Takeda Chemical Industries, Ltd.）は、中でもイミダゾ［1，2−b］ピリダジンである化合物を含むc−Jun N−末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
国際公開第2008／052734号パンフレット（Novartis AG）は、抗炎症剤としての複素環式化合物に関する。特に、前記化合物は、中でもイミダゾ［1，2−b］ピリダジンである。この化合物は、ALK−5および／またはALK−4受容体によって媒介される疾患を治療するのに有用であり、またPI3K受容体、JAK−2受容体およびTRK受容体によって媒介される疾患を治療するのにも有用である。
国際公開第2008／072682号パンフレット（Daiichi Sankyo Company, Limited）は、TNF−α産生を阻害する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の病理学的モデルにおいて効果を及ぼすイミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
国際公開第2008／079880号パンフレット（Alcon Research, Ltd.）は、緑内障および高眼圧を治療するためのRhoキナーゼ阻害剤としての6−アミノイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類似体に関する。
国際公開第2009／091374号パンフレット（Amgen Inc.）は、縮合複素環式誘導体に関する。選択された化合物は、肝細胞増殖因子（「HGF」）疾患などの疾患の予防および治療に有効である。
国際公開第2013／013188号パンフレット（Tolero Pharmaceuticals, Inc.）は、がん、自己免疫、炎症および他のPimキナーゼ関連状態を治療するための複素環式誘導体に関する。
J.Med.Chem.、2005、48、7604〜7614には、「Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase」という表題の論文があり、中でもそこに記載されている研究に使用される阻害剤構造としてイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを開示している。
J.Med.Chem.、2010、53、6618〜6628には、「Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach」という表題の論文があり、中でも表1でMKNK−1として同定された化合物としていくつかの具体的なイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを開示している。
Cancer Res 2011年3月1日、71、1849〜1857には、「Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases」という表題の論文があり、中でも既知の抗真菌剤セルコスポラミドがMKNK1の阻害剤であることを開示している。
国際公開第2007／025540号パンフレット 国際公開第2007／025090号パンフレット 国際公開第2007／013673号パンフレット 国際公開第2007／147646号パンフレット 国際公開第2008／025822号パンフレット 国際公開第2008／030579号パンフレット 国際公開第2008／058126号パンフレット 国際公開第2009／060197号パンフレット 米国特許第4408047号明細書 国際公開第03／018020号パンフレット 国際公開第2008／052734号パンフレット 国際公開第2008／072682号パンフレット 国際公開第2008／079880号パンフレット 国際公開第2009／091374号パンフレット 国際公開第2013／013188号パンフレット
Jauch等、Structure 13、1559〜1568、2005 Jauch等、EMBO J25、4020〜4032、2006 Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日 Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008 Ueda等、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004 Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011 Yoshizawa等、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010 Chrestensen C. A.等、Genes Cells 12、1133〜1140、2007 Chrestensen, C. A.等、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007 Wendel HG等、Genes Dev. 21（24）：3232〜7、2007 Konicek等、Cancer Res. 71（5）：1849〜57、2011 J.Med.Chem.、2005、48、7604〜7614 J.Med.Chem.、2010、53、6618〜6628 Cancer Res 2011年3月1日、71、1849〜1857
しかしながら、上記の先行技術は、本明細書に定義される本発明の一般式（I）の具体的な置換イミダゾピリダジン化合物、すなわち、本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理活性と呼ばれる、
その3位に、
Figure 2016509036
 または構造：
Figure 2016509036
 の基
（式中、
＊は前記基と分子の残りの結合点を示し、
A、R3およびnは本明細書に定義される）、
その6位に、
Figure 2016509036
 （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は特許請求の範囲に定義される通りである）
または構造：
Figure 2016509036
 の基
（式中、
＊は前記基と分子の残りの結合点を示し、
R1は本明細書に定義される）
を有する、イミダゾ［1，2−b］ピリダジニル部分、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を記載していない。
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK−1キナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK−1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
上記先行技術は、本明細書に定義される本発明の一般式（I）の具体的な置換イミダゾピリダジン化合物がMKNK−1キナーゼの阻害剤として極めて活性であることを示唆していない。
第1の態様によると、本発明は、
Figure 2016509036
 から選択される、
一般式（I）：
Figure 2016509036
 （I）
の化合物を網羅する。
第1の態様の第1の変形によると、本発明は、一般式（Ia）：
Figure 2016509036
 （Ia）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0、1、2、3、4または5の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形によると、本発明は、一般式（Ib）：
Figure 2016509036
 （Ib）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1、2、3、4または5の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形によると、本発明は、一般式（Ic）：
Figure 2016509036
 （Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1、2、3または4の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形によると、本発明は、一般式（Id）：
Figure 2016509036
 （Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0、1、2、3または4の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
一般式（Ia）および（Id）の化合物について、本文で言及される用語は以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
「C1〜C6−ハロアルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
「C1〜C6−ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上に定義されるものであり、かつ1個または複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C1〜C6−ヒドロキシアルキル」は、1、2または3個の炭素原子を含むことができる（「C1〜C3−ヒドロキシアルキル」）、例えば、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH（OH）CH3、−CH2CH2CH2OHまたは−C（CH3）2OH基である。
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C1〜C6−アルコキシ」は、1、2、3、4または5個の炭素原子を含むことができる（「C1〜C5−アルコキシ」）。
「C1〜C6−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−ハロアルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。
特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである、式−O−シクロアルキルの3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素環、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシを意味するものと理解されるべきである。
「C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル」という用語は、「アルキル」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC3〜C6−シクロアルキル基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルキル基、例えば、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロペンチルアルキル、シクロヘキシルアルキル基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、「アルコキシ」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC3〜C6−シクロアルキル基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルコキシ基、例えば、シクロプロピルアルコキシ、シクロブチルアルコキシ、シクロペンチルアルコキシ、シクロヘキシルアルコキシ基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、
Figure 2016509036
 である。
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。前記ヘテロシクロアルキルがベンゾ縮合していてもよい。
前記ヘテロシクリルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
上記のように、前記窒素原子含有環は部分的不飽和であってもよい、すなわち、1個または複数の二重結合を含んでもよい、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル環である、またはベンゾ縮合していてもよい、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環である。
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基である、またはベンゾ縮合していてもよい。
「アリール」という用語は、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。
「アリール−C1〜C6−アルキル」という用語は、水素原子の1個が上に定義されるアリール基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルキル基を意味するものと理解されるべきである。
「ヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
一般式（Ib）および（Ic）の化合物について、本文で言及される用語は以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
「C1〜C6−ハロアルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
「C1〜C6−ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上に定義されるものであり、かつ1個または複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C1〜C6−ヒドロキシアルキル」は、1、2または3個の炭素原子を含む（「C1〜C3−ヒドロキシアルキル」）ことができる、例えば、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH（OH）CH3、−CH2CH2CH2OHまたは−C（CH3）2OH基である。
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C1〜C6−アルコキシ」は、1、2、3、4または5個の炭素原子を含むことができる（「C1〜C5−アルコキシ」）。
「C1〜C6−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、「C1〜C6−アルキル」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−ハロアルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1〜C6−ハロアルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。
特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含むシクロアルキル環（「C5〜C10−シクロアルキル」）はベンゾ縮合していてもよい、例えば、インダニル−または1，2，3，4−テトラヒドロナフタレニルである。
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル」という用語は上に定義される、式−O−シクロアルキルの3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素環、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシを意味するものと理解されるべきである。
「C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル」という用語は、「アルキル」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC3〜C6−シクロアルキル基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルキル基、例えば、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロペンチルアルキル、シクロヘキシルアルキル基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、「アルコキシ」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC3〜C6−シクロアルキル基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルコキシ基、例えば、シクロプロピルアルコキシ、シクロブチルアルコキシ、シクロペンチルアルコキシ、シクロヘキシルアルコキシ基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、
「4〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルキル−（C＝O）−もしくはアリール基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
特に、前記4〜10員ヘテロシクロアルキルは、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルもしくはオキソピロリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、オキソピペリジニル、オキソピペラジニルもしくはオキソモルホリニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。前記ヘテロシクロアルキルがベンゾ縮合していてもよい。
前記ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
上記のように、前記窒素原子含有環は部分的不飽和であってもよい、すなわち、1個または複数の二重結合を含んでもよい、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル環である、またはベンゾ縮合していてもよい、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環である。
「4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基」という用語は、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルキル−（C＝O）−もしくはアリール基を表す）から選択される複数のヘテロ原子含有基を含んでもよい、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、少なくとも1個の窒素原子とを含む飽和一価単環または二環式環を意味するものとして理解されるべきであり、前記窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は環原子である窒素原子を介して分子の残りに結合している。
特に、これに限定されないが、前記窒素原子含有ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニルなど）、または5員環（ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルもしくはオキソピロリジニルなど）、または6員環（ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピペラジニルもしくはオキソモルホリニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC1〜C6−ハロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基である、またはベンゾ縮合していてもよい。
「アリール」という用語は、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。
「アリール−C1〜C6−アルキル」という用語は、水素原子の1個が上に定義されるアリール基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価アルキル基を意味するものと理解されるべきである。
「ヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）の化合物について、本文で言及される用語は以下の意味を有する：
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
Figure 2016509036
 （式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
Figure 2016509036
 としてさえ存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S. M.Berge等「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm.Sci.1977、66、1〜19を参照されたい。
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
第1の態様の第1の変形の第2の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ia）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R4は
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0、1、2、3、4または5の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第1の変形の第3の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ia）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−から選択される置換基を表し；
R4は
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第1の変形の第4の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ia）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−から選択される置換基を表し；
R4は
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第1の変形の第5の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ia）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1はヘテロアリール−基で置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子またはC1〜C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、メチル−またはクロロ−基で置換されていてもよいアリール−；メチル−基で置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
前記5または6員環状アミド基はOおよびNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル基から選択される置換基を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
前記6員環状アミド基はOからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは
R5およびR6は一緒になって、5員環状アミド基を表し；
前記5員環状アミド基はNからなる1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
それぞれ独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す；
または
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、5員環状アミド基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R1は直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R2は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
R5と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7およびR8は
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7またはR8は
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
nは0、1、2、3、4または5の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R4は
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
nは0または1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R1はヘテロアリール−基で置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R3はハロゲン原子またはC1〜C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、メチル−またはクロロ−基で置換されていてもよいアリール−；メチル−基で置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
前記5または6員環状アミド基はOおよびNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、メチル−またはクロロ−基で置換されていてもよいアリール−；メチル−基で置換されていてもよいヘテロアリール−を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R5は
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
前記5または6員環状アミド基はOおよびNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル基から選択される置換基を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
前記6員環状アミド基はOからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは
R5およびR6は一緒になって、5員環状アミド基を表し；
前記5員環状アミド基はNからなる1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミン基を表し；
前記6員環状アミン基はOからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R6は
R5と一緒になって、5員環状アミド基を表し；
前記5員環状アミド基はNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7およびR8は
それぞれ独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す；
または
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、5員環状アミド基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R7またはR8は
R1の炭素原子と一緒になって、5員環状アミド基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
nは0の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ia）
（式中、
nは1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第1の変形のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（Ia）の化合物に関する。
本発明は、上記の一般式（Ia）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（Ia）の化合物を網羅する。
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ea）：
Figure 2016509036
 （Ea）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Fa）：
Figure 2016509036
 （Fa）
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ga）：
Figure 2016509036
 （Ga）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ha）：
Figure 2016509036
 （Ha）
（式中、R1、R2、R4およびR6は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ka）：
Figure 2016509036
 （Ka）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（La）：
Figure 2016509036
 （La）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ma）：
Figure 2016509036
 （Ma）
（式中、R1、R2、R4、R7およびR8は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Ea）：
Figure 2016509036
 （Ea）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Fa）：
Figure 2016509036
 （Fa）
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Ga）：
Figure 2016509036
 （Ga）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Ha）：
Figure 2016509036
 （Ha）
（式中、R1、R2、R4およびR6は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Ka）：
Figure 2016509036
 （Ka）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（La）：
Figure 2016509036
 （La）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ia）の化合物を調製するための、一般式（Ma）：
Figure 2016509036
 （Ma）
（式中、R1、R2、R4、R7およびR8は上記の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第2の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第3の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第4の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第5の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第6の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第7の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C10−シクロアルキル基；
またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル基を表し；
R7はC1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第2の変形の第7の実施形態の変形によると、本発明は、上記の一般式（Ib）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1はC1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C10−シクロアルキル基；
またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル基を表し；
R7はC1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R2は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合している）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R3はN（R6）R7基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R3はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合している）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは1、2、3、4または5の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは2の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは3の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは4の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
nは5の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R4は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C10−シクロアルキル基；
またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1はC1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C10−シクロアルキル基；
またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R1はC1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R6はC1〜C6−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R7はC1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第2の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ib）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Eb）：
Figure 2016509036
 （Eb）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Hb）：
Figure 2016509036
 （Hb）
（式中、R3は上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、R9はボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Jb）：
Figure 2016509036
 （Jb）
（式中、R3は上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、R10は例えばトリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基を表す）
の化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ib）の化合物を調製するための、一般式（Eb）：
Figure 2016509036
 （Eb）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ib）の化合物を調製するための、一般式（Eb’）：
Figure 2016509036
 （Eb’）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、Yはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ib）の化合物を調製するための、一般式（Hb）：
Figure 2016509036
 （Hb）
（式中、R3は上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、R9はボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ib）の化合物を調製するための、一般式（Jb）：
Figure 2016509036
 （Jb）
（式中、R3は上記の一般式（Ib）の化合物について定義される通りであり、R10は例えばトリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第2の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第3の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第4の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第5の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第6の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基から選択される置換基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第7の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−S（＝O）2R’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）OR’、−N（R’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の変形の第7の実施形態の変形によると、本発明は、上記の一般式（Ic）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
R1はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
R4は水素原子を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）OR’、−N（R’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル基を表し；
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル基を表し；
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基を表し；
nは1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R2は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R3はN（R6）R7基、またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合している）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R3はN（R6）R7基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R3はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合している）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R5はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R7は4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R’’’およびR’’’’は互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基、フェニルから選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
nは1、2、3または4の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
nは1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
nは2の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
nは3の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
nは4の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R4は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1はR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−S（＝O）2R’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R1はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）OR’、−N（R’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R6はC1〜C6−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Ic）
（式中、
R’’’’’はC1〜C4−アルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第3の変形のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（Ic）の化合物に関する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ic）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ec）：
Figure 2016509036
 （Ec）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ic）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Hc）：
Figure 2016509036
 （Hc）
（式中、R3は上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、R9はボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ic）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Jc）：
Figure 2016509036
 （Jc）
（式中、R3は上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、R10は例えばトリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基を表す）
の化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ic）の化合物を調製するための、一般式（Ec）：
Figure 2016509036
 （Ec）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ic）の化合物を調製するための、一般式（Ec’）：
Figure 2016509036
 （Ec’）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、Yはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Ic）の化合物を調製するための、一般式（Hc）：
Figure 2016509036
 （Hc）
（式中、R3は上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、R9はボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、一般式（Jc）：
Figure 2016509036
 （Jc）
（式中、R3は上記の一般式（Ic）の化合物について定義される通りであり、R10は例えばトリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第2の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0、1、2、3または4の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第3の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第4の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第5の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第6の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第7の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
R7およびR8は
互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す；
または、
一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
または、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の変形の第8の実施形態によると、本発明は、上記の一般式（Id）：
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
を表し、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表し、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は−NHR’、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10シクロアルキルから選択される置換基を表す、または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい6員環状アミド基を表し；
前記6員環状アミド基は1個のさらなる窒素原子を含んでもよく；
R6は水素原子を表す、または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい5または6員環状アミン基を表し；
前記6員環状アミン基は1個のさらなる酸素原子を含んでもよく；
R7およびR8は互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表し；
RはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
nは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Figure 2016509036
 は
Figure 2016509036
 （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R1は直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R2は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5は
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6は水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7およびR8は互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7およびR8は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
Rはハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは0、1、2、3または4の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは0の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは2の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは3の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは4の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R4は水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R3はハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは0または1の整数を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6は
水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す；
または、
R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
あるいは、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6は水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7およびR8は互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7およびR8は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R1は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R3は−NHR’、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10シクロアルキルから選択される置換基を表す）
の化合物に関する。第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R5はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい6員環状アミド基を表し；
前記6員環状アミド基は1個のさらなる窒素原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6は水素原子を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R6はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい5または6員環状アミン基を表し；
前記6員環状アミン基は1個のさらなる酸素原子を含んでもよい）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R7およびR8は互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
RはC1〜C6−アルキル−基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
R’およびR’’は互いに独立に、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基から選択される置換基を表す）
の化合物に関する。
第1の態様の上記第4の変形のさらなる実施形態では、本発明は、式（Id）
（式中、
nは0または1の整数を表す）
の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（Id）の化合物に関する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ed）：
Figure 2016509036
 （Ed）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Fd）：
Figure 2016509036
 （Fd）
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Gd）：
Figure 2016509036
 （Gd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6およびnは上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Hd）：
Figure 2016509036
 （Hd）
（式中、R1、R2、R4およびR6は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Kd）：
Figure 2016509036
 （Kd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Ld）：
Figure 2016509036
 （Ld）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Id）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（Md）：
Figure 2016509036
 （Md）
（式中、R1、R2、R4、R7およびR8は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Ed）：
Figure 2016509036
 （Ed）
（式中、A、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Fd）：
Figure 2016509036
 （Fd）
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Gd）：
Figure 2016509036
 （Gd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6およびnは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Hd）：
Figure 2016509036
 （Hd）
（式中、R1、R2、R4およびR6は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Kd）：
Figure 2016509036
 （Kd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Ld）：
Figure 2016509036
 （Ld）
（式中、R1、R2およびR4は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（Id）の化合物を調製するための、一般式（Md）：
Figure 2016509036
 （Md）
（式中、R1、R2、R4、R7およびR8は上記の一般式（Id）の化合物について定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Figure 2016509036
一般式（Ia）および（Id）の化合物の合成（概要）：
本発明の一般式（Ia）および（Id）の化合物を1節に記載されるように調製することができる。
1節
以下に記載されるスキーム1aおよび手順は、本発明の一般式（Ia）または（Id）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1aに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、スキーム1aに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4およびAのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、P. G. M. WutsおよびT.W.Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley 2006参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
スキーム1a：
Figure 2016509036
 （式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上に定義される通りであり、XおよびX’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）。
第1のステップでは、適当なX置換基を有する式AaまたはAdの化合物、すなわち、ジクロロピリダジンを、高温および高圧でアンモニアと反応させて、それぞれ一般式BaまたはBdの化合物を得ることができる［これにより参考文献として全体が本明細書に組み込まれる国際公開第200733080号パンフレットと同様］。
第2のステップでは、一般式BaまたはBdの化合物が、例えば、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応して、それぞれ二環式環系CaまたはCdが得られる［これにより参考文献として全体が本明細書に組み込まれるドイツ特許第102006029447号明細書と同様］。
二環系の3位の活性化によって一般式DaまたはDdの化合物を得ることは、例えば、それぞれN−ブロモ−スクシンイミドまたはN−ヨード−スクシンイミドを用いた、一般式CaまたはCdの化合物のブロモ化またはヨウ素化によって達成することができる。
第4のステップでは、残基A−［R3］nの導入を、例えば、ボロン酸またはスタナンを使用する適当に触媒化されたクロスカップリング反応を用いて達成することができ、これにより一般式EaまたはEdの化合物が得られる。
一般式Ea Edの化合物からの本発明の実施例の調製は、例えば、下記の方法によって種々の方法で達成することができる。
例えば、実施例の合成は、スキーム2aに概説されるように達成することができる。
スキーム2a：
Figure 2016509036
 一般式EaまたはEdの化合物は、アルコール官能基を含む種々の側鎖の導入のための中心中間体として働き、これによりそれぞれ一般式（Iaa）または（Iad）のイミダゾピリダジニル−エーテルが得られる。側鎖の導入は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して、例えば、一般式PaまたはPdのアルコールを用いて達成することができる。側鎖の性質に応じて、これらの反応を高温で行うことが必要となり得る。所望の反応を妨げ得る官能基を適当な保護基で修飾した側鎖を導入することも必要となり得る。
スキーム1aの順序で記載される第4のステップおよびスキーム2aのステップで記載される第5のステップをスキーム2a．1に示されるように相互変換してもよい。
スキーム2a．1：
Figure 2016509036
 あるいは、本発明の化合物をスキーム3aに示されるように合成してもよい。
スキーム3a：
Figure 2016509036
 中心中間体Eaから始めて、適当なアミノアルコール側鎖を、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して、例えば、一般式QaまたはQdのアルコールを用いて導入して、それぞれ一般式GaまたはGdの中間体を得ることができる。アミノアルコールの性質に応じて、適当に保護されたアミノアルコールを用いることが必要となり得る。例えば、保護基としてtert−ブチル−カルボニルオキシを使用することができる。この基の切断は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて達成することができる。次いで、例えば、カルボン酸の存在下で、HATUおよび塩基を使用するなどの標準的なアミドカップリング法を適用することによって、中間体GaまたはGdを最終的な化合物に変換して、それぞれ一般式IaaまたはIadの化合物を得ることができる。あるいは、塩基の存在下での酸塩化物または無水物を、一般式IaaまたはIadの化合物の生成に使用してもよい。
スキーム3a．1は、中間体DaまたはDdから始めるこの方法の変形を概説している。ここでは、クロスカップリング反応の前にアミノアルコール側鎖を導入して、それぞれ中間体HaまたはHdを得ることができる。最終生成物へのアミド結合の導入は、それぞれ中間体FaもしくはFdを介して、または同様にそれぞれGaもしくはGdを介して、クロスカップリング反応前または後に達成することができる。
スキーム3．1：
Figure 2016509036
 別の代替合成をスキーム4aに示す。
スキーム4a：
Figure 2016509036
 スキーム4aは、塩基の存在下で中間体EaまたはEdとカルボン酸アルコール部分を反応させて、それぞれ一般式KaまたはKdの化合物を得ることを記載している。アミドカップリング反応の前に切断することができるエステルなどのカルボン酸の適当に保護された変形を導入することが必要となり得る。例えば、アミンの存在下で、HATUおよび塩基を使用するなどの標準的なアミドカップリング法を適用することによって、一般式KaまたはKdの化合物を変換して、それぞれ一般式IbaまたはIbdの化合物を得ることができる。あるいは、一般式KaまたはKdの化合物を酸塩化物または無水物に変換し、これをそれぞれ一般式IbaまたはIbdの化合物を生成するために塩基の存在下で使用することができる。
スキーム4a．1は、中間体DaまたはDdから始めるこの方法の変形を概説している。ここでは、クロスカップリング反応の前にカルボン酸アルコール側鎖を導入して、それぞれ中間体LaまたはLdを得ることができる。最終生成物へのアミド結合の導入は、それぞれ中間体KaもしくはKdを介して、または同様にそれぞれMaもしくはMdを介して、クロスカップリング反応前または後に達成することができる。まだ、使用するカルボン酸の性質に応じて、例えば、エステルとしての酸部分の保護および脱保護が必要となり得る。
スキーム4a．1：
Figure 2016509036
 別の代替合成をスキーム5aに示す。
スキーム5a：
Figure 2016509036
 一般式EaまたはEdの化合物は、アルコール官能基を含む種々の側鎖の導入のための中心中間体として働き、これによりそれぞれ一般式（Iba）または（Ibd）のイミダゾピリダジニル−エーテルが得られる。側鎖の導入は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して、例えば、アルコールを用いて達成することができる。側鎖の性質に応じて、これらの反応を高温で行うことが必要となり得る。所望の反応を妨げ得る官能基を適当な保護基で修飾した側鎖を導入することも必要となり得る。
スキーム1aの順序で記載される第4のステップおよびスキーム5aのステップで記載される第5のステップをスキーム5a．1に示されるように相互変換してもよい。
スキーム5a．1：
Figure 2016509036
本発明の一般式（Ia）および（Id）の化合物の合成
一般式（Iaa）および（Iad）（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは一般式（Ia）または（Id）について示される意味を有し、YはR5−CO−R6N−を表す）の化合物は、スキーム2a、2a．1、3aおよび3a．1に示される手順にしたがって合成することができる。これらのスキームは、異なる合成段階でA、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびnの変形を可能にする主要経路を例示している。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。
一般式（Iba）および（Ibd）（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは一般式（Ia）または（Id）について示される意味を有し、YはR8R7N−CO−を表す）の化合物は、スキーム4a、4a．1、5aおよび5a．1に示される手順にしたがって合成することができる。これらのスキームは、異なる合成段階でA、Y、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびnの変形を可能にする主要経路を例示している。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。
それぞれ一般式（Ea）または（Ed）：
Figure 2016509036
 （Ea）
（式中、A、R2、R3、R4およびnはそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、それぞれ一般式（IIa）または（IId）：
Figure 2016509036
 （IIa）
（式中、R1およびYはそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Ia）または（Id）：
Figure 2016509036
 （Ia）または（Id）
（式中、A、Y、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
それぞれ一般式（Fa）または（Fd）：
Figure 2016509036
 (Fa)
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（IIIa）または（IIId）：
Figure 2016509036
 （IIIa）または（IIId）
（式中、A、R3およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、Zはボロン酸またはスタナン、例えばトリ−n−ブチルスタニル基などの触媒化クロスカップリング反応に適した活性化基を表す）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Iaa）または（Iad）：
Figure 2016509036
 （Iaa）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびnはそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（Ga）または（Gd）：
Figure 2016509036
 （Ga）または（Gd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の中間体化合物を、一般式（IVa）または（IVd）：
Figure 2016509036
 （IVa）または（IVd）
（式中、R5は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’’はハロゲン原子、例えば、塩素もしくはフッ素原子、または例えば、エチルカルボニルオキシ基などのカルボニルオキシ基などの脱離基を表す）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Iaa）または（Iad）：
Figure 2016509036
 （Iaa）または（Iad）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（Ha）または（Hd）：
Figure 2016509036
 （Ha）または（Hd）
（式中、R1、R2、R4およびR6は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（IVa）または（IVd）：
Figure 2016509036
 （IVa）または（IVd）
（式中、R5は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’’はハロゲン原子、例えば、塩素もしくはフッ素原子、または例えば、エチルカルボニルオキシ基などのカルボニルオキシ基などの脱離基を表す）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Fa）または（Fd）：
Figure 2016509036
 （Fa）または（Fd）
（式中、R1、R2、R4、R5およびR6は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（Ka）または（Kd）：
Figure 2016509036
 （Ka）または（Kd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の中間体化合物を、一般式（Va）または（Vd）：
Figure 2016509036
 （Va）または（Vd）
（式中、R7およびR8は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Iba）または（Ibd）：
Figure 2016509036
 （Iba）または（Ibd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（La）または（Ld）：
Figure 2016509036
 （La）または（Ld）
（式中、R1、R2およびR4は一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（Va）または（Vd）：
Figure 2016509036
 （Va）または（Vd）
（式中、R7およびR8はそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Ma）または（Md）：
Figure 2016509036
 （Ma）または（Md）
（式中、R1、R2、R4、R7、R8およびX’はそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（Ma）または（Md）：
Figure 2016509036
 （Ma）または（Md）
（式中、R1、R2、R4、R7およびR8はそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、X’はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、それぞれ一般式（IIIa）または（IIId）：
Figure 2016509036
 （IIIa）または（IIId）
（式中、A、R3およびnはそれぞれ一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りであり、Zはボロン酸またはスタナン、例えばトリ−n−ブチルスタニル基などの触媒化クロスカップリング反応に適した活性化基を表す）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Iba）または（Ibd）：
Figure 2016509036
 （Iba）または（Ibd）
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびnは一般式（Ia）または（Id）の化合物について特許請求の範囲に定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、特許請求の範囲に定義される一般式（Ia）または（Id）の化合物を調製する方法。
一般式（Ib）および（Ic）の化合物の合成（概要）：
本発明の一般式（Ib）および（Ic）の化合物を2節に記載されるように調製することができる。
2節
以下に記載されるスキーム1bおよび手順は、本発明の一般式（Ib）または（Ic）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1bに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、スキーム1bに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4およびAのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、P. G. M. WutsおよびT.W.Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley 2006参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
スキーム1b：
Figure 2016509036
 （式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上に定義される通りであり、XおよびYはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）。
第1のステップでは、適当なX置換基を有する式Ab（またはAc）の化合物、すなわち、ジクロロピリダジンを、高温および高圧でアンモニアと反応させて、一般式Bb（またはBc）の化合物を得ることができる［これにより参考文献として全体が本明細書に組み込まれる国際公開第200733080号パンフレットと同様］。
第2のステップでは、一般式Bb（またはBc）の化合物が、例えば、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドジアセタールと反応して、二環式環系Cb（またはCc）が得られる［これにより参考文献として全体が本明細書に組み込まれるドイツ特許第102006029447号明細書と同様］。
二環系の3位の活性化によって一般式Db（またはDc）の化合物を得ることは、例えば、それぞれN−ブロモ−スクシンイミドまたはN−ヨード−スクシンイミドを用いた、一般式Cb（またはCc）の化合物のブロモ化またはヨウ素化によって達成することができる。
第4のステップでは、残基A−［R3］nの導入を、例えば、ボロン酸またはスタナンを使用する適当に触媒化されたクロスカップリング反応を用いて達成することができ、これにより一般式Eb（またはEc）の化合物が得られる。
一般式Eb（またはEc）の化合物は、アルコール官能基を含む種々の側鎖の導入のための中心中間体として働き、これにより一般式（Ib）または（Ic）のイミダゾピリダジニル−エーテルが得られる。側鎖の導入は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して達成することができる。側鎖の性質に応じて、これらの反応を高温で行うことが必要となり得る。所望の反応を妨げ得る官能基を適当な保護基で修飾した側鎖を導入することも必要となり得る。
記載される順序の第4および第5のステップをスキーム2bに示されるように相互変換してもよい。
スキーム2b：
Figure 2016509036
 （式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上に定義される通りであり、XおよびYはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）。
残基A−［R3］nは、例えば、スキーム3bに示されるように調製することができる。
スキーム3b：
Figure 2016509036
 （式中、R3は上に定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表し、R9はボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、R10は例えば、トリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基を表す）。
ハロゲン原子、例えば、臭素原子、またはトリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などの別の適当に官能化された脱離基を有するベンゾフランFb（またはFc）から始めて、例えば、Pd触媒反応を用いてアミンを導入して［例えば、国際公開第2012036253号パンフレットまたはBioorganic ＆ Medicinal Chemistry、2010、第18巻、7593〜7606頁参照］、一般式Gb（またはGc）の化合物を得ることが可能である。R3の性質に応じて、R3部分を、次のステップの前に、アルキル化、アシル化、酸化、還元などを用いて修飾することができ、R3の性質に応じて、次のステップの前に保護基の操作が必要となり得る。R3部分の導入後、またはR3部分の修飾後に、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基による脱プロトン化、およびトリイソプロピルボレートなどのトリアルキルボレートまたは例えばビス（ピナコラト）ジボロンとの反応後、スキーム1bまたは2bに使用されるクロスカップリング反応のためにベンゾフランの2位を活性化して［例えば、国際公開第2009154780号パンフレットまたはACS Medicinal Chemistry Letters、2011、第2巻、97頁参照］、一般式Hb（またはHc）の化合物を得ることが可能である。
あるいは、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基を用いた脱プロトン化後、一般式Gb（またはGc）の化合物を、例えば、塩化トリブチルスズなどのトリアルキルスズハロゲン化物と反応させて［例えば、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、2012、第20巻、2762〜2772頁参照］、スキーム1bまたは2bで使用されるクロスカップリング反応に同様に適している一般式Jb（またはJc）の対応するスタニルベンゾフランを得ることができる。
実施形態によると、本発明はまた、一般式（Eb）または（Ec）：
Figure 2016509036
 （Eb）または（Ec）
（式中、A、R2、R3、R4およびnはそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（IIb）または（IIc）：
Figure 2016509036
 （IIb）または（IIc）
（式中、R1はそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りである）
の化合物と反応させて、それによってそれぞれ一般式（Ib）または（Ic）：
Figure 2016509036
 （Ib）または（Ic）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。
実施形態によると、本発明はまた、一般式（Eb’）または（Ec’）：
Figure 2016509036
 （Eb’）または（Ec’）
（式中、R1、R2およびR4はそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りであり、Yはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（IIIb）または（IIIc）：
Figure 2016509036
 （IIIb）または（IIIc）
（式中、A、R3およびnはそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りであり、Zはボロン酸−B（OH）2もしくはボロン酸エステル、または例えば、トリ−n−ブチルスタニル基などのスタニル基などの触媒化クロスカップリング反応に適した活性化基を表す）
の化合物と反応させて、それによって一般式（Ib）または（Ic）：
Figure 2016509036
 （Ib）または（Ic）
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnはそれぞれ上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む、上記の一般式（Ib）または（Ic）の化合物を調製する方法に関する。
総論
化学名は、ACD／Name Batch Version 12.01を用いて作成した。
合成が実験部で記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能であるまたは参考文献に記載されているように合成される。
HPLC法：
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸 勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法3：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法4：
機器MS：Waters ZQ；機器HPLC：Waters UPLC Acquity；カラム：Acquity BEH C18（Waters）、50mm×2.1mm、1.7μm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；勾配：0.0分99体積％A−1.6分1体積％A−1.8分1体積％A−1.81分99体積％A−2.0分99体積％A；温度：60℃；流量0.8mL／分；UV検出PDA210〜400nm
方法5：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法6：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法7：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法8：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法9：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法10：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法11：
機器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸 勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法12：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法13：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法14：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法15：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法16：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法17：
機器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法18：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法19：
機器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸 勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法20：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法21：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
方法22：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法23：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
中間体
中間体I−1
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、例えば、以下の通り、例えば、国際公開第2007／147646号パンフレットまたはドイツ特許第102006029447号明細書に記載されているように合成した。
ステップ1：6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製：
Figure 2016509036
 3−アミノ−6−クロロピリダジン5.0g（38.6mmol）をn−ブタノール15mL中クロロアセトアルデヒド（水中55％濃度）4.7mL（40mmol）と一緒に120℃で5日間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終的な精製で、所望の生成物4.17g（70％）を非晶質白色固体の形態で単離した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H).
ステップ2：3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製
Figure 2016509036
 6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン478mg（3.11mmol）をアルゴン下でクロロホルム10mLに導入し、氷中で冷却しながら、N−ブロモ−スクシンイミド664mg（3.73mmol）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、相を分離した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の最終的な除去で、所望の生成物を非晶質白色固体の形態で定量的収率で単離し、これをその後の反応にさらにクロマトグラフィー精製することなく使用した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H).
中間体I−2
3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン13.9g（59.8mmol）を1，4−ジオキサン508mLに懸濁した。2−ベンゾフラニルボロン酸10.1g（62.8mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（0）2.76g（2.29mmol）および炭酸ナトリウム19.0g（179mmol）を添加した。得られた混合物を24時間100℃に加熱した。
飽和塩化アンモニウム水溶液400mLを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた固体物質をジクロロメタンとメタノールの混合物（8：2）40mLに温浸し、濾別し、真空中で乾燥させると標記化合物5.42g（44％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.23 - 7.40 (2H), 7.51 (1H), 7.59 - 7.67 (2H), 7.77 (1H), 8.33 - 8.40 (2H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 270 [M+H]+.
中間体I−3
6−クロロ−3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 6−クロロ−3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.68g（7.22mmol）から始めて、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンと同様に調製すると固体物質43％が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.96 (3H), 6.85-6.91 (1H), 7.25-7.38 (2H), 7.52-7.59 (2H), 8.37-8.43 (2H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
中間体I−4
6−クロロ−3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 6−クロロ−3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.74g（7.5mmol）から始めて、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンと同様に調製すると固体物質45％が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.81 (3H), 6.91-6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.50-7.60 (3H), 8.35-8.42 (2H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
中間体I−5
6−クロロ−3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 5−クロロベンゾフラン2.0g（13.1mmol）の無水THF（100mL）中混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルチリウムのヘキサン中2.5M溶液7.9mL（19.7mmol）を添加し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。塩化トリブチルスズ5.3mL（19.7mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。
メタノールを慎重に添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると対応する2−スタニルベンゾフランの粗生成物6.2gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
不活性雰囲気下で、無水THF100mL中3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン2.35g（10.1mmol）、粗2−スタニルベンゾフラン5.8g（13.1mmol）、ヨウ化銅（I）192mg（1.0mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド354mg（0.5mmol）を80℃で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた固体をメタノールに温浸し、濾別すると固体物質2.73gが得られ、これを粗生成物として使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
中間体I−6
3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：テトラヒドロフラン116mL中［（2S）−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−2−イル］酢酸9.3g（40.4mmol）にボラン−硫化ジメチル錯体40mLを滴加した。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ入れた。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると粗生成物6.2gが得られ、これをさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：氷浴中で、ステップ1からの粗生成物1.37g（6.39mmol）を無水テトラヒドロフラン34mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）224mg（5.62mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン861mg（3.19mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（2.1g）をさらに精製することなくステップ3に使用した。
ステップ3：ジクロロメタン28mL中のステップ2からの粗生成物1.4gに、トリフルオロ酢酸4.9mLを添加した。混合物を1時間攪拌した。混合物が塩基性pHに達するまで、水酸化ナトリウム水溶液を添加した。食塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
残渣をHPLCによって精製すると生成物725mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.57-1.72 (1H), 1.77-2.01 (2H), 2.11-2.32 (3H), 3.09-3.24 (2H), 3.64 (1H), 4.51-4.70 (2H), 7.02 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.60-7.66 (2H), 7.67-7.74 (1H), 8.13-8.23 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.
中間体I−7
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）10.4mg（0.261mmol）を無水THF2mLに分配した。2−アミノエタン−1−オール18.5mg（0.297mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン40.0mg（0.148mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に慎重に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル／メタノール（9：1）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物（90mg）をジクロロメタンに溶解し、微量のメタノールを添加した。混合物を水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると標記化合物45mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.98 (2H), 4.43 (2H), 7.00 (1H), 7.21-7.36 (2H), 7.56-7.64 (2H), 7.71 (1H), 8.06-8.16 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 295 [M+H]+.
中間体I−8
トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロ−ブタンアミン
Figure 2016509036
 氷浴中で、tert−ブチル（トランス−3−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート1.39g（7.4mmol）を、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）445mg（11mmol）の無水THF50mL中懸濁液にゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.0g（3.7mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。
反応混合物を水に慎重に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
得られた粗生成物をジクロロメタン70mLに懸濁した。トリフルオロ酢酸5.7mL（77mmol）を添加した。混合物を4.5時間攪拌した。
アンモニア（水中25％）4.5mLを添加した。少量のDMFを添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの9：1混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗物質をメタノールに温浸すると標記化合物920mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.49-2.57 (2H), 3.72 (2H), 5.53 (1H), 7.01 (1H), 7.31 (2H), 7.58-7.67 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.11-8.19 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]+.
中間体I−9
3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（モルホリン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、tert−ブチル−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート2.0g（8.9mmol）を無水テトラヒドロフラン24mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）188mg（7.83mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.2g（4.45mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で4日間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（3.3g）をさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン36mL中のステップ1からの粗生成物2.2gに、トリフルオロ酢酸8.9mLを添加した。混合物を3時間攪拌した。混合物が塩基性pHに達するまで、アンモニア水を添加した。食塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。固体物質1.68gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
少量のサンプル（75mg）をHPLCによって精製すると生成物18mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 2.64-2.75 (3H), 2.94-3.02 (1H), 3.51 (1H), 3.76-3.92 (1H), 4.45 (2H), 7.06 (1H), 7.23-7.37 (2H), 7.60-7.66 (1H), 7.72 (1H), 8.12-8.19 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 381 [M+H]+.
中間体I−10
3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（R）−2−ヒドロキシメチルモルホリン191mg（1.6mmol）を無水テトラヒドロフラン24mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）64mg（1.6mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン120mg（0.4mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると生成物21mg（14％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.63-2.73 (3H), 2.95 (1H), 3.48 (1H), 3.77 (1H), 3.92 (4H), 4.41 (2H), 6.83 (1H), 7.04 (1H), 7.19-7.33 (2H), 7.53 (1H), 8.02-8.18 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 381 [M+H]+.
中間体I−11
｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝酢酸
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、エチルグリコレート945mg（8.9mmol）を無水テトラヒドロフラン24mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）313mg（7.83mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.2g（4.5mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると対応するエチルエステル512mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.17 (3H), 4.16 (2H), 5.17 (2H), 7.17 (1H), 7.25-7.37 (2H), 7.46 (1H), 7.60-7.69 (2H), 8.18 (1H), 8.24 (1H).
ステップ2：THF4mL中の得られたエチルエステル512mgを水4mL中水酸化リチウム38mg（1.6mmol）で処理した。メタノール500μLを添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮した。水100mLを添加した。混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。水層を分離し、濃塩酸水溶液で酸性化し、メチルtert−ブチルエーテルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると標記化合物が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
粗生成物22mgをHPLCによって精製すると標記化合物7mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 5.05 (2H), 7.13 (1H), 7.23-7.39 (2H), 7.55 (1H), 7.59-7.68 (2H), 8.11-8.29 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos) m/z = 310 [M+H]+.
中間体I−12
（6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 （6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オンをOrganic Letters、2004、第6巻、4096〜4072頁に記載されているように調製した。
中間体I−13
3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、tert−ブチル−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート1.95g（8.9mmol）を無水テトラヒドロフラン24mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）313mg（7.83mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.2g（4.45mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で4日間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（1.65g）をさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン36mL中のステップ1からの粗生成物に、トリフルオロ酢酸8.9mLを添加した。混合物を3時間攪拌した。混合物が塩基性pHに達するまで、アンモニア水を添加した。食塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
残渣をHPLCによって精製すると生成物358mg（23％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.32-1.49 (3H), 1.62 (1H), 1.84 (2H), 2.66-2.71 (1H), 3.09 (1H), 3.17 (1H), 4.40-4.45 (1H), 4.46-4.51 (1H), 7.07 (1H), 7.30-7.35 (1H), 7.36-7.40 (1H), 7.65 (1H), 7.66-7.69 (1H), 7.74-7.78 (1H), 8.19-8.23 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+
中間体I−14
3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：テトラヒドロフラン116mL中［（2S）−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−2−イル］酢酸9.3g（40.4mmol）にボラン−硫化ジメチル錯体40mLを滴加した。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ入れた。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると粗生成物6.2gが得られ、これをさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：氷浴中で、ステップ1からの粗生成物150mg（0.7mmol）を無水テトラヒドロフラン6mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）37mg（0.93mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン189mg（0.47mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（327mg）をさらに精製することなくステップ3に使用した。
ステップ3：ジクロロメタン5.8mL中のステップ2からの粗生成物327mgに、トリフルオロ酢酸1.3mLを添加した。混合物を1.5時間攪拌した。混合物が塩基性pHに達するまで、アンモニア水を添加した。食塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
残渣をHPLCによって精製すると生成物45mg（17％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38-1.53 (1H), 1.67-1.86 (2H), 1.95-2.12 (3H), 2.87-3.06 (2H), 3.31-3.43 (2H), 4.60 (2H), 7.02-7.10 (1H), 7.33-7.41 (1H), 7.67 (2H), 7.79-7.85 (1H), 8.15-8.23 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos) m/z = 383 [M+H]+.
中間体I−15
（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 （6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オンをOrganic Letters、2004、第6巻、4096〜4072頁に記載されているように調製した。
中間体I−16
（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）479mg（12mmol）を無水THF75mLに分配した。（2R）−1−アミノプロパン−2−オール600mg（8mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.08g（4mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を40℃で16時間攪拌した。
反応混合物を半飽和食塩水溶液に慎重に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物387mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), d [ppm]= 1.48 (3H), 3.06-3.23 (2H), 5.44 (1H), 6.95 (1H), 7.22-7.35 (2H), 7.55 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 8.12-8.19 (2H), 8.34 (1H).
LC-MS (Method 3): R-- t = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
中間体II−1
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、例えば、以下の通り、例えば、国際公開第2007／147646号パンフレットまたはドイツ特許第102006029447号明細書に記載されているように合成した。
ステップ1：6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製：
Figure 2016509036
 3−アミノ−6−クロロピリダジン5.0g（38.6mmol）をn−ブタノール15mL中クロロアセトアルデヒド（水中55％濃度）4.7mL（40mmol）と一緒に120℃で5日間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終的な精製で、所望の生成物4.17g（70％）を非晶質白色固体の形態で単離した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H).
ステップ2：3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製
Figure 2016509036
 6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン478mg（3.11mmol）をアルゴン下でクロロホルム10mLに導入し、氷中で冷却しながら、N−ブロモスクシンイミド664mg（3.73mmol）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、相を分離した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の最終的な除去で、所望の生成物を非晶質白色固体の形態で定量的収率で単離し、これをその後の反応にさらにクロマトグラフィー精製することなく使用した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H).
中間体II−2
3−ブロモ−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 0〜5℃で無水DMF5mL中（2R）−モルホリン−2−イルメタノール1.011g（6.45mmol）を無水DMF17.4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）0.516g（12.91mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン0.75g（3.23mmol）を添加した。これを室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を氷／水180mLに注ぎ入れた。飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを添加した。反応混合物を15分間撹拌した。不溶性物質を濾別した。濾液をジクロロメタン30mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標記化合物0.84g（83％）を単離した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.48-2.54 (1H), 2.58-2.66 (2H), 2.82-2.88 (1H), 3.38-3.48 (1H), 3.68-3.79 (2H), 4.25 (2H), 6.95 (1H), 7.71 (1H), 8.02 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 313 [M+H]+.
中間体II−3
4−（1−ベンゾフラン−4−イル）モルホリン
Figure 2016509036
 無水トルエン140mLおよびジクロロパラジウム−トリス（2−メチルフェニル）ホスフィン（1：2）800mg（1.02mmol）を4−ブロモ−1−ベンゾフラン5g（25.38mmol）およびモルホリン4.4mL（50.50mmol）に添加し、溶液をアルゴンで5分間パージした。2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム3.66g（38.06mmol）を添加し、反応物を100℃で2時間加熱した。
これを室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルで（4−ブロモ−1−ベンゾフラン反応物250mgの粗生成物と一緒に）精製すると生成物2.43g（45％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.03-3.12 (4H), 3.73-3.80 (4H), 6.65 (1H), 6.98 (1H), 7.12-7.20 (2H), 7.87 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos) m/z = 204 [M+H]+.
中間体II−4
［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF30mL中粗4−（1−ベンゾフラン−4−イル）モルホリン761mg（3.7mmol）を−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（c＝2.5M）2.2mL（5.6mmol）に添加した。混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート1.3mL（5.6mmol）を−78℃で添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物1.3gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 248 [M+H]+.
中間体II−5
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝−カルバメート
Figure 2016509036
 氷浴中で、tert−ブチル（トランス−3−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート2.0g（10.7mmol）を、無水THF124mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）24mg（10.7mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.24g（5.3mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で20時間攪拌した。
水を添加した。不溶性沈殿を濾別し、残りの溶液を濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36-1.39 (9H), 2.18-2.28 (4H), 2.45-2.49 (4H), 4.84-4.96 (1H), 5.23-5.32 (1H), 6.96 (1H), 7.74 (1H), 8.05 (1H).
中間体II−6
3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）688mg（17.2mmol）を無水テトラヒドロフラン72mLに分配した。3−（メチルスルホニル）プロパン−1−オール1.82g（17.2mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン2.0g（8.60mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を室温で72時間および80℃で24時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に慎重に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。標記化合物が抽出中に沈殿し、これを濾別すると標記化合物1.4gが固体物質として得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
中間体II−7
（2R）−1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−2−（メトキシメチル）ピロリジン
Figure 2016509036
 無水トルエン140mLおよびジクロロパラジウム−トリス（2−メチルフェニル）ホスフィン（1：2）800mg（1.02mmol）を4−ブロモ−1−ベンゾフラン5g（25.38mmol）および（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン8.8mL（71.31mmol）に添加し、溶液をアルゴンで5分間パージした。2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム3.66g（38.06mmol）を添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。
これを室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルで（4−ブロモ−1−ベンゾフラン反応物250mgの粗生成物と一緒に）精製すると生成物1.19g（19％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.83-2.05 (4H), 3.15-3.26 (4H), 3.26-3.35 (1H, and water signal), 3.42 (1H), 3.58-3.66 (1H), 4.05-4.13 (1H), 6.30 (1H), 6.80 (1H), 6.99 (1H), 7.05 (1H), 7.74 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 232 [M+H]+.
中間体II−8
｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 −78℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液3.5mL（8.75mmol）を無水THF40mL中（2R）−1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−2−（メトキシメチル）ピロリジン1.19g（5.15mmol）に滴加した。−78℃で1.5時間攪拌した後、トリイソプロピルボレート2.0mL（8.74mmol）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。水1mLを添加し、溶液を濃縮乾固すると固体物質1.98gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos) m/z = 276 [M+H]+.
中間体II−9
（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−2−アミノプロパン−1−オール（2.91g）の無水THF（100mL）および無水DMF（10mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；2.07g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（6.0g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、トルエンおよびシクロヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物4.9gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.05 (3H), 1.63 (2H), 3.10-3.23 (1H), 4.06 (2H), 6.92 (1H), 7.69 (1H), 8.01 (1H).
LCMS (Method 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.
中間体II−10
（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン（2.23g）の無水THF（40mL）および無水DMF（20mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.03g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（3.0g）を添加し、混合物を室温で60時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを再結晶すると標記化合物2.7gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.81-1.92 (1H), 2.05-2.32 (3H), 3.90-4.01 (1H), 4.18-4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 8.03 (1H).
中間体II−11
3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン6.0g（26mmol）をTHF225mLに懸濁した。メタノール中ナトリウムメチラート（c＝5.25mol／L）10mL（52mmol）を添加した。混合物を75℃で24時間攪拌した。
水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物（5.5g）をさらに精製することなくその後のステップに使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.92-4.01 (3H), 6.92 (1H), 7.70 (1H), 8.01 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos) m/z = 229 [M+H]+.
中間体II−12
1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−4−フェニルピペラジン
Figure 2016509036
 無水DMF112mL中4−ブロモベンゾフラン4.0g（20mmol）、1−フェニルピペラジン4.9g（30mmol）、rac−BINAP1.2g（2mmol）、Pd2dba3930mg（1mmol）および2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム5.9g（61mmol）を100℃で24時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると粗生成物（LCMSにより約75％純度）4.6gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos) m/z = 279 [M+H]+.
中間体II−13
［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF202mL中1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−4−フェニルピペラジン（純度75％）5.5g（20mmol）を−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（c＝2.5M）11.7mL（29mmol）に添加した。混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート6.8mL（29mmol）を−78℃で添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した。水を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾別し、水で洗浄すると標記化合物7.6gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 324 [M+H]+.
中間体II−14
tert−ブチル4−（1−ベンゾフラン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 無水DMF140mL中4−ブロモベンゾフラン5.0g（25mmol）、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート7.1g（38mmol）、rac−BINAP1.6g（2.5mmol）、Pd2dba31.2g（1.3mmol）および2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム7.3g（76mmol）を100℃で19時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると粗生成物（LCMSにより約61％純度）5.7gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos) m/z = 303 [M+H]+.
中間体II−15
｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF193mL中tert−ブチル4−（1−ベンゾフラン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（純度61％）5.7g（19mmol）を−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（c＝2.5M）11.2mL（28mmol）に添加した。混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート6.5mL（28mmol）を−78℃で添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で21時間攪拌した。水を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾別し、水で洗浄すると標記化合物8.3gが粗生成物（約30％純度）として得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos) m/z = 347 [M+H]+.
中間体II−16
3−ブロモ−6−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 氷浴中、3−（メチルスルファニル）プロパン−1−オール9.1mL（86mmol）を無水THF200mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）3.4g（86mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン5.0g（22mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で24時間攪拌した。
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質をヘキサンで温浸すると標記化合物3.2gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
中間体II−17
［｛3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）−λ4−スルファニリデン］シアナミド
Figure 2016509036
 メタノール16mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルファニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン3.2g（10.5mmol）、シアナミド0.56g（13.2mmol）を2−メチルプロパン−2−オレイン酸カリウム1.54g（13.7mmol）に小分けでゆっくり添加した。2−メチルプロパン−2−オレイン酸カリウムの添加中、温度を20℃〜25℃の間に保った。1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン2.44g（13.7mmol）を小分けで添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。
ジクロロメタン47mLを添加し、引き続いてチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）12mLおよび水4mLを添加した。混合物を30分間攪拌した。
有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物3.9gをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LCMS (Method 2): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 344 [M+H]+.
中間体II−18
［｛3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］シアナミド
Figure 2016509036
 炭酸カリウム9.5g（68mmol）の水50mL中溶液を水110mL中ペルオキソ一硫酸カリウム14g（23mmol）に慎重に添加した。得られた溶液を30分にわたってジクロロメタン75mL、メタノール100mLおよびエタノール50mL中［｛3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝−（メチル）−λ4−スルファニリデン］−シアナミド3.9g（11.4mmol）に添加した。
24時間後、新たに調製した炭酸カリウム9.5g（68mmol）の水50mL中溶液および水110mL中ペルオキソ一硫酸カリウム14g（23mmol）を混合物に添加した。
さらに24時間後、水10mL中ペルオキソ一硫酸カリウム1.95g（1.2mmol）を添加した。メタノール20mLを添加した。
ジクロロメタン150mLおよび硫酸水素ナトリウム水溶液40mL（約40％）を添加した。混合物を10分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物3.4gが得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.14-2.40 (2H), 3.21-3.35 (3H), 3.73-3.88 (2H), 4.39-4.52 (2H), 6.93 (1H), 7.66-7.77 (1H), 7.99-8.11 (1H).
LCMS (Method 2): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 358 [M+H]+.
中間体II−19
（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミンをそのエナンチオマーである（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミンと同様に調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.05 (3H), 3.17 (1H), 4.06 (2H), 6.92 (1H), 7.69 (1H), 8.01 (1H).
LCMS (Method 3): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.
中間体II−20
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−1−ベンゾフラン−4−アミン
Figure 2016509036
 N−エチル−2−メトキシエタンアミン（2.05g）のトルエン（56mL）中撹拌溶液に4−ブロモ−1−ベンゾフラン（2.0g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−i−プロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（822mg）およびX−Phos（474mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム（2.87g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルからこれを再結晶すると標記化合物1.17gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.06 (3H), 3.22 (3H), 3.40 (2H), 3.46-3.50 (4H), 6.51 (1H), 6.88-6.94 (2H), 7.03-7.11 (1H), 7.79 (1H).
LCMS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 220 [M+H]+.
中間体II−21
｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−1−ベンゾフラン−4−アミン（1.1g）のTHF（20mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（3.0mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（1.51g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物1.93gが粗生成物（計算された純度68％）として得られ、これを精製することなく使用した。
中間体II−22
1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−4−メチルピペラジン
Figure 2016509036
 無水トルエン140mLおよびジクロロパラジウム−トリス（2−メチルフェニル）ホスフィン（1：2）800mg（1.02mmol）を4−ブロモ−1−ベンゾフラン5g（25.38mmol）および1−メチルピペラジン11.2mL（100.97mmol）に添加し、溶液をアルゴンで5分間パージした。2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム3.66g（38.06mmol）を添加し、反応物を100℃で3時間加熱した。
これを室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルで（4−ブロモ−1−ベンゾフラン反応物250mgの粗生成物と一緒に）精製すると生成物2.1g（27％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.21 (3H), 2.47-2.52 (4H; beginning of the DMSO signal), 3.05-3.14 (4H), 6.60-6.68 (1H), 6.91 (1H), 7.09-7.18 (2H), 7.86 (1H).
LCMS (Method 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos) m/z = 217 [M+H]+.
中間体II−23
［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 −78℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液6.60mL（16.51mmol）を無水THF75mL中1−（1−ベンゾフラン−4−イル）−4−メチルピペラジン2.1g（9.71mmol）に滴加した。−78℃で1.5時間攪拌した後、トリイソプロピルボレート3.80mL（16.51mmol）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。水1mLを添加し、溶液を濃縮乾固すると固体物質4.91gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos) m/z = 261 [M+H]+.
中間体II−24
3−ブロモ−6−［（3R）−ピロリジン−3−イルオキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 0〜5℃で（3R）−ピロリジン−3−オール3.748g（43.02mmol）を無水DMF116mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）1.72g（43.02mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン5g（21.51mmol）を添加した。これを室温で1.5時間攪拌した。水素化ナトリウム（鉱物油中60％）0.5g（6.97mmol）を添加した。これを室温で0.5時間攪拌した。
反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水250mLおよび飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを添加した。これをクロロホルムで5回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、0.01％のアンモニア水（32％）を添加したジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いてシリカゲルで精製した。標記化合物2.09g（34％）を単離した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.82-1.93 (1H), 2.02-2.18 (1H), 2.78-2.99 (3H), 3.19 (1H), 5.30-5.37 (1H), 6.87 (1H), 7.70 (1H), 8.00 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos) m/z = 283 [M+H]+.
中間体III−01
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、例えば、以下の通り、例えば、国際公開第2007／147646号パンフレットまたはドイツ特許第102006029447号明細書に記載されているように合成した。
ステップ1：6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製：
Figure 2016509036
 3−アミノ−6−クロロピリダジン5.0g（38.6mmol）をn−ブタノール15mL中クロロアセトアルデヒド（水中55％濃度）4.7mL（40mmol）と一緒に120℃で5日間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終的な精製で、所望の生成物4.17g（70％）を非晶質白色固体の形態で単離した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H).
ステップ2：3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製
Figure 2016509036
 6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン478mg（3.11mmol）をアルゴン下でクロロホルム10mLに導入し、氷中で冷却しながら、N−ブロモスクシンイミド664mg（3.73mmol）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、相を分離した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の最終的な除去で、所望の生成物を非晶質白色固体の形態で定量的収率で単離し、これをその後の反応にさらにクロマトグラフィー精製することなく使用した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H).
中間体III−02
（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−2−アミノプロパン−1−オール（2.91g）の無水THF（100mL）および無水DMF（10mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；2.07g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（6.0g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、トルエンおよびシクロヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物4.9gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.05 (3H), 1.63 (2H), 3.10-3.23 (1H), 4.06 (2H), 6.92 (1H), 7.69 (1H), 8.01 (1H).
LCMS (Method 5): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.
中間体III−03
（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミンをそのエナンチオマーである（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミンと同様に調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.05 (3H), 3.17 (1H), 4.06 (2H), 6.92 (1H), 7.69 (1H), 8.01 (1H).
LCMS (Method 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.
中間体III−04
（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−1−アミノプロパン−2−オール（1.78g）の無水THF（150mL）および無水NMP（50mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.72g）を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（5.0g）を添加し、混合物を室温で72時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.38gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.
中間体III−05
3−ブロモ−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 （3R）−モルホリン−3−イルメタノール塩酸塩（1.0g）の無水THF（13mL）および無水DMF（6.5mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；0.52g）を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（1.01g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとメタノールの混合物で抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物0.86gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.57 (1H), 2.65-2.81 (2H), 3.02-3.15 (1H), 3.18-3.27 (1H), 3.36 (1H), 3.58-3.67 (1H), 3.80 (1H), 4.18 (2H), 6.92 (1H), 7.70 (1H), 8.02 (1H).
中間体III−06
3−ブロモ−6−［（3R）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 （3S）−モルホリン−3−イルメタノール塩酸塩（0.27g）の無水THF（10mL）および無水DMF（10mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；0.14g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（0.34g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとメタノールの混合物で抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物100mgが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 313; 315 [M+H]+.
中間体III−07
3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）868mg（21.7mmol）を無水テトラヒドロフラン150mLに分配した。3−（メチルスルホニル）プロパン−1−オール3g（21.7mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン2.5g（10.9mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を40℃で24時間攪拌した。
水を添加し、得られた濃縮物を濃縮した。物質を酢酸エチルに溶解し、水を添加し、沈殿を濾別し、水で洗浄すると標記化合物3.3gが固体物質として得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LC-MS (Method 2): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
中間体III−08
（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン（2.23g）の無水THF（40mL）および無水DMF（20mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.03g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（3.0g）を添加し、混合物を室温で60時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを再結晶すると標記化合物2.7gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.81-1.92 (1H), 2.05-2.32 (3H), 3.90-4.01 (1H), 4.18-4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 8.03 (1H).
中間体III−09
（5S）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）447mg（11.2mmol）を無水テトラヒドロフラン80mLに分配した。（5S）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン1.4g（12mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン2g（8.6mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を60℃で96時間および80℃でさらに24時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると標記化合物2.7gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 2): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 313 [M+H]+.
中間体III−10
3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン4g（17.2mmol）の無水テトラヒドロフラン150mL中懸濁液にメタノール中ナトリウムメタノレート（5.2mol／L）6.56mLを添加した。混合物を75℃で17時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物3.7gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 228 [M+H]+.
中間体III−11
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝−カルバメート
Figure 2016509036
 氷浴中で、tert−ブチル（トランス−3−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート2.0g（10.7mmol）を、無水THF124mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）24mg（10.7mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.24g（5.3mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で20時間攪拌した。
水を添加した。不溶性沈殿を濾別し、残りの溶液を濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36-1.39 (9H), 2.18-2.28 (4H), 2.45-2.49 (4H), 4.84-4.96 (1H), 5.23-5.32 (1H), 6.96 (1H), 7.74 (1H), 8.05 (1H).
中間体III−12
（1S，2S）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
Figure 2016509036
 （1S，2S）−1−アミノインダン−2−オール（2.88g）の無水THF（150mL）および無水DMF（15mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.03g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（3.0g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.55gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 345; 347 [M+H]+.
中間体III−13
（1R，2S）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
Figure 2016509036
 （1S，2S）−1−アミノインダン−2−オール（1.93g）の無水THF（100mL）および無水DMF（10mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；0.69g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（2.0g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.52gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos) m/z = 345; 347 [M+H]+.
中間体III−14
N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（0.9g）、N−メチル−3−（ピロリジン−1−イル）プロパン−1−アミン（1.0g）およびHunig塩基（2.0mL）の混合物を電子レンジで4時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物823mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos) m/z = 260 [M+H]+.
中間体III−15
（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）ボロン酸
Figure 2016509036
 N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（810mg）の無水THF（10mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（1.87mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.96g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。pH2に達するまで塩酸（c＝2N）を添加し、反応混合物を30分間攪拌した。溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）で抽出し、pH10に達するまで水酸化カリウムの水溶液を水相に添加した。溶媒を真空中で除去すると標記化合物1.81gが粗生成物（計算された純度：52％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 5): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
中間体III−16
3−［フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル（メチル）アミノ］プロパン−1−オール
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.66g）および3−（メチルアミノ）プロパン−1−オール（4.8g）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.1gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos) m/z = 207 [M+H]+.
中間体III−17
N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−［フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル（メチル）アミノ］プロパン−1−オール（2.1g）のTHF（100mL）およびDMF（100mL）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（4.26mL）、イミダゾール（1.04g）およびtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（2.3g）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物3.4gが得られた。
LCMS (Method 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]+.
中間体III−18
｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（3.4g）の無水THF（30mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（5.73mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（2.93g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物3.6gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−19
N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（3.3g）、2−メトキシ−N−メチルエタンアミン（5.57g）およびHunig塩基（7.26mL）の混合物を電子レンジで4時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.02gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos) m/z = 207 [M+H]+.
中間体III−20
｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（4.0g）の無水THF（50mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（11.6mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.96g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物5.71gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 5): Rt = 0.38 min; MS (ESIpos) m/z = 251 [M+H]+.
中間体III−21
4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.25g）およびピロリジン（2.8g）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.18gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos) m/z = 189 [M+H]+.
中間体III−22
［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン（2.35g）で始めて、中間体22を中間体20を調製するための手順と同様に調製した。標記化合物が粗生成物として得られ、これを精製することなく使用した。
中間体III−23
（3S）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.16g）、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン（1.0g）およびHunig塩基（2.5mL）の混合物を電子レンジで8時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとメタノールの混合物で抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液および半飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.1gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos) m/z = 232 [M+H]+.
中間体III−24
｛4−［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 （3S）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン（1.1g）の無水THF（12mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（2.85mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（1.37g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物1.5gが粗生成物（計算された純度87％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−25
（3R）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.0g）、（3R）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン（1.04g）およびHunig塩基（2.2mL）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.26gが得られた。
LCMS (Method 8): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 232 [M+H]+.
中間体III−26
｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 （3R）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン（4.7g）の無水THF（65mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（12.2mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（6.2g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物6.57gが粗生成物（計算された純度：85％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−27
4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（2.5g）、ピペリジン（6.72g）およびHunig塩基（7.8mL）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物3.1gが得られた。
LCMS (Method 3): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos) m/z = 203 [M+H]+.
中間体III−28
［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン（3.2g）の無水THF（40mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（9.49mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（4.55g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。塩酸を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。pH7に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、溶媒を真空中で除去した。固体残渣をクロロホルムとメタノールの混合物（10：1）と共に3回攪拌した。合わせた有機溶液を真空中で濃縮すると標記化合物1.1gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−29
［1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−イル］メタノール
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（0.595g）、ピペリジン−4−イルメタノール（0.53g）およびHunig塩基（1.3mL）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物800mgが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos) m/z = 233 [M+H]+.
中間体III−30
4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 ［1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−イル］メタノール（800mg）のTHF（70mL）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（1.44mL）、イミダゾール（352mg）およびtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（779mg）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。さらなるイミダゾール（352mg）およびtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（779mg）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物1.0gが得られた。
中間体III−31
｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン（1.0g）の無水THF（8.0mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（1.73mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.83g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物1.3gが粗生成物（計算された純度：85％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−32
1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピペリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（0.595g）、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミン（0.59g）およびHunig塩基（1.3mL）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物500mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 1.55-1.70 (2H), 1.96 (2H), 2.32 (6H), 2.36-2.47 (1H), 2.93-3.09 (2H), 4.39 (2H), 6.77-6.84 (1H), 6.89-6.95 (1H), 7.52 (1H), 8.03 (1H).
中間体III−33
｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピペリジン−4−アミン（500mg）の無水THF（6mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（1.22mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.59g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物0.70gが粗生成物（計算された純度：85％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−34
N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（2.0g）および2−メトキシエタンアミン（4.89g）の混合物を電子レンジで3時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.5gが得られた。
LCMS (Method 3): Rt = 0.47 min; MS (ESIpos) m/z = 193 [M+H]+.
中間体III−35
N−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N−（2−メトキシエチル）プロパンアミド
Figure 2016509036
 N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（1.0g）のジクロロメタン（50mL）中撹拌溶液にHunig塩基（1.8mL）およびピリジン（0.08mL）を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化プロパノイル（0.79mL）を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。塩化アンモニウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノール（100：1混合物）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.23gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 249 [M+H]+.
中間体III−36
N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 N−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N−（2−メトキシエチル）プロパンアミド（1.12g）のテトラヒドロフラン（30mL）中撹拌溶液に0℃でボラン硫化ジメチル錯体（0.97mL）を添加した。溶液を室温まで加温させ、室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物495mgが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos) m/z = 235 [M+H]+.
中間体III−37
｛4−［（2−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（440mg）の無水THF（15mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（1.13mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.54g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）で抽出し、水相を凍結乾燥すると標記化合物400mgが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−38
N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.5g）およびN，1−ジメチルピペリジン−4−アミン（5.0g）の混合物を電子レンジで5時間190℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物540mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos) m/z = 246 [M+H]+.
中間体III−39
｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（535mg）の無水THF（10mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（1.30mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（0.67g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。塩酸を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）で抽出し、pH10に達するまで水酸化カリウムの溶液を水相に添加した。水溶液を真空中で濃縮すると標記化合物2.4gが粗生成物（計算された純度：26％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−40
4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（3.0g）および（2R，6S）−2，6−ジメチル−モルホリン（11.3g）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.16gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos) m/z = 233 [M+H]+.
中間体III−41
｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン（4.06g）の無水THF（45mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（10.5mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（5.37g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物6.38gが粗生成物（計算された純度：75％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−42
tert−ブチル4−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（3.0g）、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート（5.1g）およびHunig塩基（6.6mL）の混合物を電子レンジで0.5時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物3.8gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
中間体III−43
｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 tert−ブチル4−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（3.8g）の無水THF（31mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（7.52mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（3.6g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物4.9gが粗生成物（計算された純度：89％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−44
4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（2.25g）および1−メチルピペラジン（7.1g）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.46gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.37 min; MS (ESIpos) m/z = 218 [M+H]+.
中間体III−45
［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン（1.4g）の無水THF（20mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（3.87mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（1.85g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。塩酸（6mL、c＝2M）を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（2：1）で抽出し、pH7.5に達するまで炭酸カリウムの溶液を水相に添加した。水溶液を真空中で濃縮すると標記化合物5.85gが粗生成物（計算された純度：29％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−46
6−クロロ−3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（1.36g）の1−プロパノール（42mL）中撹拌溶液に炭酸カリウム溶液（8.8mL；c＝2M）、粗［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（29％w／w；5.68g）、トリフェニルホスフィン（153mg）およびPdCl2（PPh3）2（420mg）を添加した。混合物を3時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。固体残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）を用いて研和すると粗生成物1.35gが得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.04gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos) m/z = 369 [M+H]+.
中間体III−47
4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（3.0g）、1−tert−ブチルピペラジン（3.77g）およびHunig塩基（6.6mL）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.6gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos) m/z = 260 [M+H]+.
中間体III−48
［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン（4.6g）の無水THF（45mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（10.6mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（5.1g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。塩酸を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（2：1）で抽出し、pH6に達するまで水酸化カリウムの溶液を水相に添加した。水溶液を真空中で濃縮すると標記化合物9.66gが粗生成物（計算された純度：55％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−49
4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（12.0g）およびモルホリン（34g）の混合物を電子レンジで2時間180℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物13.4gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 205 [M+H]+.
中間体III−50
［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン（15.8g）の無水THF（190mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（46.5mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（23.8g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物24.3gが粗生成物（計算された純度：78％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−51
6−クロロ−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（5.52g）の1−プロパノール（170mL）中撹拌溶液に炭酸カリウム溶液（36mL；c＝2M）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（72％w／w；9.0g）、トリフェニルホスフィン（623mg）およびPdCl2（PPh3）2（1.70g）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を、Celiteを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.28gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos) m/z = 356 [M+H]+.
中間体III−52
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン3g（20mmol）、N−（2−メトキシエチル）エチルアミン7mL（59mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3.4mL（20mmol）を電子レンジで6時間180℃に加熱した。
反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物3.1gが得られた。
LCMS (Method 3): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos) m/z = 221 [M+H]+.
中間体III−53
｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF30mL中N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン3.1g（6mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液8.4mL（21mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート4.9mL（21mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で18時間攪拌した。
2M塩酸水溶液11mLを添加した。混合物を濃縮した。トルオールを添加し、蒸発させた。アセトンを添加し、蒸発させると粗生成物6.1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 265 [M+H]+.
中間体III−54
2−（6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 1，4−ジオキサン57mL中3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.56g（6.7mmol）に｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸3g（7mmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）310mg（0.27mmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液10mLを添加した。混合物を80℃で24時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。沈殿をジクロロメタン4mLおよびn−ヘキサン8mLを用いて温浸すると標記化合物1.2gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]+.
中間体III−55
N−（2−tert−ブトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 1−ブタノール（17mL）中4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.7g）、2−tert−ブトキシエタンアミン塩酸塩（5.0g）およびHunig塩基（5.6mL）の混合物を圧力管中で72時間120℃におよびさらに72時間150℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（3：1）で抽出した。有機相を半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.35gが得られた。
LCMS (Method 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos) m/z = 235 [M+H]+.
中間体III−56
N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016509036
 N−（2−tert−ブトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（2.65g）のジクロロメタン（110mL）中撹拌溶液にHunig塩基（3.9mL）およびピリジン（0.18mL）を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル（1.4mL）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノール（100：1混合物）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物1.9gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 277 [M+H]+.
中間体III−57
N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アセトアミド（1.90g）のテトラヒドロフラン（50mL）中撹拌溶液に0℃でボラン硫化ジメチル錯体（1.48mL）を添加した。溶液を室温まで加温させ、室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.65gが得られた。
LCMS (Method 3): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.
中間体III−58
｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（1.16g）の無水THF（11mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（3.36mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（1.7g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合物（3：1）で抽出し、水相を凍結乾燥すると標記化合物1.2gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−59
［（2R）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−2−イル］メタノール
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.0g）、（2R）−ピロリジン−2−イルメタノール（0.92g）およびHunig塩基（2.2mL）の混合物を電子レンジで1時間160℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物995mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 219 [M+H]+.
中間体III−60
4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 ［（2R）−1−（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−2−イル］メタノール（1850mg）のTHF（172mL）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（3.54mL）、イミダゾール（865mg）およびtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（1.92g）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.8gが得られた。
中間体III−61
｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン（2.9g）の無水THF（28mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（5.2mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（2.7g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物2.8gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−62
4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.7g）および（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン（2.5g）の混合物を圧力管中で28時間120℃に加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.2gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos) m/z = 233 [M+H]+.
中間体III−63
｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン（2.2g）の無水THF（24mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（5.68mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（2.73g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物3.1gが粗生成物（計算された純度：84％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−64
4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.7g）および（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン（2.5g）の混合物を圧力管中で28時間120℃に加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.9gが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos) m/z = 233 [M+H]+.
中間体III−65
｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン（1.81g）の無水THF（30mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（4.68mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（2.24g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物2.6gが粗生成物（計算された純度：82％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体III−66
tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル（トランス−3−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（200mg）のTHF（6mL）およびDMF（0.6mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；43mg）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（190mg）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物190mgが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos) m/z = 507 [M+H]+.
中間体III−67
tert−ブチル［シス−3−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル（トランス−3−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（152mg）のTHF（10mL）およびDMF（1.0mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；57mg）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物180mgが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos) m/z = 520 [M+H]+.
中間体III−68
tert−ブチル（トランス−3−｛［3−（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）ボロン酸（52％w／w；456mg）、トリフェニルホスフィン（10.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（27.5mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（4：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物124mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos) m/z = 562 [M+H]+.
中間体III−69
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（65％w／w；331mg）、トリフェニルホスフィン（10.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（27.5mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（4：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物138mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos) m/z = 534 [M+H]+.
中間体III−70
tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（13mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）ボロン酸（55％w／w；324mg）、トリフェニルホスフィン（10.3mg）およびPdCl2（PPh3）2（28.0mg）を添加した。混合物を2.0時間加熱還流した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルおよびヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物170mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos) m/z = 562 [M+H]+.
中間体III−71
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（26％w／w；870mg）、トリフェニルホスフィン（10.3mg）およびPdCl2（PPh3）2（27.5mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（4：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物75mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos) m/z = 548 [M+H]+.
中間体III−72
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（80mg）の1−プロパノール（7.0mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.31mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；137mg）、トリフェニルホスフィン（5.5mg）およびPdCl2（PPh3）2（15.0mg）を添加した。混合物を2.0時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物80mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos) m/z = 523 [M+H]+.
中間体III−73
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（200mg）の1−プロパノール（14mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.78mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（480mg）、トリフェニルホスフィン（13.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（36.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物270mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos) m/z = 635 [M+H]+.
中間体III−74
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（270mg）のTHF（25mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.85mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンおよびジクロロメタンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物132mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos) m/z = 521 [M+H]+.
中間体III−75
tert−ブチル4−｛2−［6−（｛トランス−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝オキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（80mg）の1−プロパノール（7.0mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.31mL）、粗｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；181mg）、トリフェニルホスフィン（5.5mg）およびPdCl2（PPh3）2（15.0mg）を添加した。混合物を2.0時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物90mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos) m/z = 606 [M+H]+.
中間体III−76
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（75％w／w；288mg）、トリフェニルホスフィン（10.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（27.5mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物178mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos) m/z = 535 [M+H]+.
中間体III−77
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（150mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.59mL）、粗｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（468mg）、トリフェニルホスフィン（10.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（27.5mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物142mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos) m/z = 623 [M+H]+.
中間体III−78
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（130mg）のTHF（10mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.42mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物46mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
中間体III−79
tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.39mL）、粗｛4−［（2−tert−ブトキシエチル（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（199mg）、トリフェニルホスフィン（6.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.7mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物120mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos) m/z = 565 [M+H]+.
中間体III−80
N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.45mL）、粗｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（357mg）、トリフェニルホスフィン（7.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.0mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物138mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos) m/z = 574 [M+H]+.
中間体III−81
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（441mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物170mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos) m/z = 511 [M+H]+.
中間体III−82
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（384mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物143mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos) m/z = 551 [M+H]+.
中間体III−83
3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（8mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.36mL）、粗｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（227mg）、トリフェニルホスフィン（6.3mg）およびPdCl2（PPh3）2（17.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物130mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos) m/z = 600 [M+H]+.
中間体III−84
（2S）−1−［（3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（80mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（280mg）、トリフェニルホスフィン（7.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物140mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos) m/z = 537 [M+H]+.
中間体III−85
（2R）−1−［（3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（45mg）の1−プロパノール（6mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.25mL）、粗｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（110mg）、トリフェニルホスフィン（4.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（11.9mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物75mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos) m/z = 537 [M+H]+.
中間体III−86
（5R）−5−｛［（3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（80mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.39mL）、粗｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（244mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.4mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物130mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos) m/z = 577 [M+H]+.
中間体III−87
（2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（150mg）の1−プロパノール（15mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.83mL）、粗｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（509mg）、トリフェニルホスフィン（14.5mg）およびPdCl2（PPh3）2（38.8mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物159mgが得られた。
LCMS (Method 5): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos) m/z = 523 [M+H]+.
中間体III−88
（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 （6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オンをOrganic Letters、2004、第6巻、4096〜4072頁に記載されているように調製した。
中間体III−89
（6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 （6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オンをOrganic Letters、2004、第6巻、4096〜4072頁に記載されているように調製した。
中間体III−90
4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン4g（26mmol）、（R）−3−メチルモルホリン4g（39mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン9mL（52mmol）およびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン160mg（1.3mmol）を電子レンジで6時間180℃に加熱した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物3.9gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.10-1.16 (3H), 3.23-3.33 (1H), 3.51 (1H), 3.63-3.72 (2H), 3.87-4.00 (2H), 4.46 (1H), 6.97 (1H), 7.12 (1H), 7.89 (1H), 7.94 (1H).
LCMS (Method 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos) m/z = 219 [M+H]+.
中間体III−91
｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF62mL中4−［（3R）−3−メチルホルモリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン1.3g（6mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液3.6mL（9mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート2.1mL（9mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で19時間攪拌した。
少量の水を添加し、溶媒を蒸発させると粗生成物2.5gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 0.47 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.
中間体III−92
4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン1.5g（9.8mmol）、（S）−3−メチルモルホリン2g（14.7mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン8mL（46mmol）およびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン60mg（0.49mmol）を電子レンジで6時間180℃に加熱した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物1.6gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.13 (3H), 3.21-3.28 (1H), 3.51 (1H), 3.61-3.72 (2H), 3.85-4.01 (2H), 4.46 (1H), 6.97 (1H), 7.13 (1H), 7.90 (1H), 7.93 (1H)
LCMS (Method 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos) m/z = 219 [M+H]+.
中間体III−93
｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF77mL中4−［（3S）−3−メチルホルモリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン1.6g（7.4mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液4.5mL（11mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート2.6mL（11mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した。
水を添加した。混合物を濃縮すると粗生成物3.1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 4): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.
中間体III−94
4−［（2S）−2−メチルホルモリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン1.5g（9.8mmol）、（S）−2−メチルモルホリン塩酸塩1.5g（14.7mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン8mL（46mmol）およびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン60mg（0.49mmol）を電子レンジで4時間180℃に加熱した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物1.6gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.11-1.21 (3H), 2.66 (1H), 3.00 (1H), 3.56-3.70 (2H), 3.86-3.95 (1H), 4.06-4.23 (2H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7.93-7.99 (2H).
LCMS (Method 3): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos) m/z = 219 [M+H]+.
中間体III−95
｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF88mL中4−［（2S）−2−メチルホルモリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン1.9g（8.5mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液5.1mL（12.8mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート2.95mL（12.8mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で25時間攪拌した。
少量の水を添加し、溶媒を蒸発させると粗生成物3.3gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 7): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.
中間体III−96
4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン3g（19.5mmol）およびN−フェニルピペラジン15mL（98mmol）を電子レンジで2時間180℃に加熱した。
酢酸エチルを添加した。得られた混合物を水および半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物5.8gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.21-3.37 (4H), 3.70-3.80 (4H), 6.77 (1H), 6.95 (2H), 7.04 (1H), 7.14-7.27 (3H), 7.90-8.01 (2H).
LCMS (Method 3): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 280[M+H]+.
中間体III−97
［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸
Figure 2016509036
 無水THF202mL中4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン5.4g（19.5mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液11.7mL（29.3mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート6.8mL（29.3mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した。
少量の水を添加し、溶媒を蒸発させると粗生成物7.6gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 0.7 min; MS (ESIpos) m/z = 324 [M+H]+.
中間体III−98
3−ブロモ−6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 ピペリジン−2−イルメタノール（4.84g）の無水THF（200mL）および無水DMF（20mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.66g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（3.71g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンを用いてこれを研和すると標記化合物2.6gが得られた。
LCMS (Method 2): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos) m/z = 311; 313 [M+H]+.
中間体IV−1
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、例えば、以下の通り、例えば、国際公開第2007／147646号パンフレットまたはドイツ特許第102006029447号明細書に記載されているように合成した。
ステップ1：6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製：
Figure 2016509036
 3−アミノ−6−クロロピリダジン5.0g（38.6mmol）をn−ブタノール15mL中クロロアセトアルデヒド（水中55％濃度）4.7mL（40mmol）と一緒に120℃で5日間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終的な精製で、所望の生成物4.17g（70％）を非晶質白色固体の形態で単離した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H).
ステップ2：3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製
Figure 2016509036
 6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン478mg（3.11mmol）をアルゴン下でクロロホルム10mLに導入し、氷中で冷却しながら、N−ブロモ−スクシンイミド664mg（3.73mmol）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、相を分離した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の最終的な除去で、所望の生成物を非晶質白色固体の形態で定量的収率で単離し、これをその後の反応にさらにクロマトグラフィー精製することなく使用した。
1H-NMR (CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H).
中間体IV−2
6−クロロ−3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 フロ［3，2−c］ピリジン2.0g（17mmol）の無水THF（98mL）中混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルチリウムのヘキサン中1.6M溶液16mL（25mmol）を添加し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。塩化トリブチルスズ7mL（25mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で19時間攪拌した。
メタノールを慎重に添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると対応する2−スタニルフロ［3，2−c］ピリジンの粗生成物6.8gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
不活性雰囲気下で、THF130mL中3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン3g（13mmol）、粗2−スタニルフロ［3，2−c］ピリジン6.8g（17mmol）、ヨウ化銅（I）246mg（1.3mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド452mg（0.65mmol）を17時間還流で攪拌した。
混合物を室温に冷却した。沈殿を濾別し、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いて温浸すると標記化合物1gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
中間体IV−3
6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 4−メトキシ−フロ［3，2−c］ピリジン5.0g（34mmol）の無水THF（230mL）中混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルチリウムのヘキサン中2.5M溶液20mL（50mmol）を添加し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。塩化トリブチルスズ13.5mL（50mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で一晩攪拌した。
メタノールを慎重に添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると対応する2−スタニルフロ［3，2−c］ピリジンの粗生成物15gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
不活性雰囲気下で、THF250mL中3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン6g（26mmol）、粗2−スタニルフロ［3，2−c］ピリジン15g（33mmol）、ヨウ化銅（I）491mg（2.6mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド905mg（1.3mmol）を36時間還流で攪拌した。
混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン1000mLを添加した。沈殿を濾別し、ジクロロメタンおよびメタノールの1：1混合物40mLを用いて温浸すると標記化合物6.2が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (Method 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos) m/z = 301 [M+H]+.
中間体IV−4
6−クロロ−3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：0℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％懸濁液）3.1g（78mmol）を無水THF100mL中イソプロパノール4.7g（78mmol）に慎重に添加した。混合物を0℃で15分間攪拌した。4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン3g（19.5mmol）を添加した。混合物を80℃で20時間攪拌した。
水を慎重に添加した。得られた懸濁液の体積を蒸発によって減少させた。水を添加した。水層を酢酸エチルで継続的に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物4.6gが得られ、これをさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：無水THF44mL中のステップ1からの粗生成物3.5g（19.5mmol）を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液11.7mL（29mmol）を添加した。混合物を−78℃で90分間攪拌した。トリイソプロピルボレート6.8mL（29mmol）を−78℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間攪拌した。
少量の水を添加し、溶媒を蒸発させると粗生成物7.7gが得られ、これをさらに精製することなくステップ3に使用した。
ステップ3：ジオキサン68mL中3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.9g（8mmol）にステップ2からの粗生成物1.9g（8.4mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）370mg（0.32mmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液12mLを添加した。混合物を100℃で18時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体物質をジクロロメタンとメタノールの9：1混合物に温浸し、濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させると標記化合物428mgが固体物質として得られた。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに供すると生成物含有物質の別の分画が得られ、これを再度メタノールおよびジクロロメタンに温浸すると標記化合物さらに316mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.38 (6H), 5.47 (1H), 7.33 (1H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 8.03 (1H), 8.36-8.40 (2H).
LCMS (Method 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos) m/z = 329 [M+H]+.
中間体IV−5
6−クロロ−3−［4−（2，2−ジメチルプロポキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 6−クロロ−3−［4−（2，2−ジメチルプロポキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン2.8g（12.2mmol）から始めて6−クロロ−3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジンと同様に調製すると、ジクロロメタンとメタノールの9：1混合物への温浸後に標記化合物1.3gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.03 (9H), 4.15 (2H), 7.35 (1H), 7.47 (1H), 7.53 (1H), 8.01 (1H), 8.37 (1H).
LCMS (Method 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos) m/z = 357 [M+H]+.
中間体IV−6
6−クロロ−3−［4−（シクロプロピルメトキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 6−クロロ−3−［4−（シクロプロピルメトキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン3.5g（14.9mmol）から始めて6−クロロ−3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジンと同様に調製すると、メタノールへの温浸後に標記化合物1.9gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.37 (2H), 0.51-0.64 (2H), 1.33 (1H), 4.26 (2H), 7.33 (1H), 7.43 (1H), 7.52 (1H), 8.00 (1H), 8.32-8.41 (2H).
LCMS (Method 2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos) m/z = 341 [M+H]+.
中間体IV−7
N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 4−クロロフロ［3，2−c］ピリジン（1.5g）、エチルアミン塩酸塩（2.39g）およびHunig塩基（5.0mL）の2−プロパノール（7.5mL）中撹拌懸濁液を電子レンジで20時間130℃に加熱した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物793mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.15 (3H), 3.40 (2H), 6.73 (1H), 6.87 (1H), 7.03 (1H), 7.75 (1H), 7.78 (1H).
LCMS (Method 5): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos) m/z = 163 [M+H]+.
中間体IV−8
tert−ブチルエチル（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）カルバメート
Figure 2016509036
 N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（940mg）およびHunig塩基（3.0mL）のTHF（50mL）中撹拌溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（1.52g）を添加し、混合物を65℃で24時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.38gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09 (3H), 1.35 (9H), 3.80 (2H), 6.74 (1H), 7.52 (1H), 8.04 (1H), 8.25 (1H).
LCMS (Method 5): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.
中間体IV−9
｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸
Figure 2016509036
 tert−ブチルエチル（フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）カルバメート（1.86g）の無水THF（20mL）中撹拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（3.8mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を−78℃で1.5時間攪拌した。トリイソプロピルボレート（1.92g）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、16時間以内に室温まで加温させた。水を添加し、反応混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥すると標記化合物1.98gが粗生成物として得られ、これを精製することなく使用した。
LCMS (Method 5): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos) m/z = 307 [M+H]+.
中間体IV−10
（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン（2.23g）の無水THF（40mL）および無水DMF（20mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；1.03g）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（3.0g）を添加し、混合物を室温で60時間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを再結晶すると標記化合物2.7gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.81-1.92 (1H), 2.05-2.32 (3H), 3.90-4.01 (1H), 4.18-4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 8.03 (1H).
中間体IV−11
tert−ブチルエチル［2−（6−｛［（2R）−5−オキソピロリジン−2−イル］メトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］カルバメート
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（130mg）の1−プロパノール（11mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.6mL）、粗｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（70％w／w；362mg）、トリフェニルホスフィン（10.9mg）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（29.3mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を、Celiteを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物135mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.16 (3H), 1.37 (9H), 1.86 (1H), 2.09-2.33 (3H), 3.83 (2H), 3.99 (1H), 4.22-4.32 (1H), 4.35-4.45 (1H), 7.07 (1H), 7.29 (1H), 7.60 (1H), 7.94 (1H), 8.17-8.24 (2H), 8.30 (1H).
LC-MS (Method 5): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos) m/z = 493 [M+H]+.
中間体IV−12
3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
ステップ1：THF116mL中［（2S）−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−2−イル］酢酸9.3g（40.4mmol）にボラン−硫化ジメチル錯体40mLを滴加した。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ入れた。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると粗生成物6.2gが得られ、これをさらに精製することなくステップ2に使用した。
ステップ2：氷浴中で、ステップ1からの粗生成物179mg（0.83mmol）を無水THF7mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）44mg（1.1mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.55mmol）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で17時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（298mg）をさらに精製することなくステップ3に使用した。
ステップ3：ジクロロメタン6mL中のステップ2からの粗生成物298mgに、TFA1.2mLを添加した。混合物を90分間攪拌した。混合物が塩基性pHに達するまで、アンモニア水溶液を添加した。食塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
得られた粗生成物（250mg）をさらに精製することなく使用した。
粗生成物90mgをHPLCによって精製すると生成物13mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.48-1.67 (1H), 1.72-1.97 (2H), 2.23 (2H), 2.93-3.23 (2H), 3.45-3.62 (2H), 4.53-4.74 (2H), 6.99-7.17 (1H), 7.66-7.86 (2H), 8.12-8.28 (2H), 8.28-8.45 (1H), 8.45-8.60 (1H), 8.93-9.14 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H]+.
中間体IV−13
3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 （2R）−モルホリン−2−イルメタノール1.75g（15mmol）を無水DMF50mLに溶解した。0〜5℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％）600mg（15mmol）を添加した。氷浴中で10分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.5g（4.04mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で24時間攪拌した。次いで、水素化ナトリウム（鉱物油中60％）80mg（2.0mmol）を添加し、6時間後に溶媒を除去した。
飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、これをジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタンおよびメタノール）によって精製すると物質930mg（60％）およびわずかに不純な物質360mg（22％）が得られ、これらをHPLCによって精製すると生成物さらに207mg（13％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.55-2.65 (1H), 2.65-2.73 (2H), 2.92-3.00 (1H), 3.44-3.55 (1H), 3.74-3.82 (1H), 3.83-3.92 (1H), 4.02 (3H), 4.35-4.46 (2H), 7.02-7.09 (1H), 7.33-7.38 (1H), 7.48 (1H), 8.00-8.06 (1H), 8.11-8.20 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos) m/z = 382 [M+H]+.
中間体IV−14
（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 （6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オンをOrganic Letters、2004、第6巻、4096〜4072頁に記載されているように調製した。
実施例I−1
［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（シクロプロピル）メタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン2mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン50mg（0.14mmol）にピリジン23μL（0.29mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド18μL（0.17mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。トリエチルアミン80μL（0.58mmol）を添加し、混合物を室温でさらに72時間撹拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物18mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.46-0.76 (4H), 1.70-2.08 (6H), 2.13-2.26 (1H), 3.56-3.71 (2H), 4.23 (1H), 4.36-4.56 (3H), 4.56-4.66 (1H), 6.94-7.05 (1H), 7.24-7.36 (2H), 7.59-7.68 (2H), 7.72 (1H), 8.11-8.18 (2H).
LC-MS (Method 1): R-- t = 1.26 min; MS (ESIpos) m/z = 417 [M+H]+.
実施例I−2
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン
Figure 2016509036
 THF1mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン168mg（0.2mmol）に無水酢酸74μL（0.78mmol）およびピリジン63μL（0.78mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水を添加した。5分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物68mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 78.5 °C): δ [ppm] = 1.80 - 2.07 (10H), 3.47 (2H), 4.23 (1H), 4.58 (2H), 6.97 (1H), 7.26 - 7.37 (2H), 7.62 (1H), 7.65 (1H), 7.74 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS (Method 1): R-- t = 1.15 min; MS (ESIpos) m/z = 391 [M+H]+.
実施例I−3
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 2016509036
 テトラヒドロフラン10mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン250mg（0.72mmol）に2，2−ジメチルプロパン酸無水物582μL（2.9mmol）およびピリジン231μL（2.9mmol）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。
水を添加した。5分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をジクロロメタンとメチルtert−ブチルエーテルの1：1混合物に温浸すると標記化合物144mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09-1.18 (9H), 1.66-2.01 (5H), 2.09-2.27 (1H), 3.44-3.57 (1H), 3.60-3.72 (1H), 4.21-4.33 (1H), 4.37-4.56 (2H), 6.97 (1H), 7.29 (2H), 7.58-7.65 (2H), 7.71 (1H), 8.13 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos) m/z = 433 [M+H]+.
実施例I−4
4−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2016509036
 0〜5℃で4−（ヒドロキシメチル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン130mg（1.11mmol）を無水DMF7.5mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）44.5mg（1.11mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.56mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で72時間攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると生成物38mg（20％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 4.27-4.35 (2H), 4.44-4.56 (3H), 7.01 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.61-7.65 (2H), 7.72 (1H), 7.99 (1H), 8.15-8.19 (2H).
LC-MS (Method 2): R-- t = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H]+.
実施例I−5
N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2016509036
 THF5mL中トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブタンアミン100mg（0.31mmol）にピリジン51μL（0.62mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド43μL（0.47mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。アンモニア（水中25％）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物21mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.63-0.71 (4H), 1.50-1.61 (1H), 2.57 (4H), 4.31-4.46 (1H), 5.41-5.54 (1H), 7.04 (1H), 7.31 (2H), 7.57 (1H), 7.63 (1H), 7.68-7.74 (1H), 8.12-8.20 (2H), 8.56 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos) m/z = 389 [M+H]+.
実施例I−6
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−3，3−ジメチルブタン−1−オン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン2mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン50mg（0.14mmol）にピリジン23μL（0.29mmol）および3，3−ジメチルブタノイルクロリド24μL（0.17mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。トリエチルアミン80μL（0.58mmol）を添加し、混合物を室温でさらに48時間撹拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物18mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.97 (5H), 1.78 - 2.15 (6H), 3.49 (1H), 3.67 (1H), 4.22 - 4.44 (1H), 4.51 - 4.66 (2H), 6.96 (1H), 7.24 - 7.37 (2H), 7.61 (2H), 7.70 - 7.75 (1H), 8.05 - 8.16 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos) m/z = 447 [M+H]+.
実施例I−7
（5S）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（S）−5−（ヒドロキシメチル）−2−ピロリジノン174mg（1.5mmol）を無水THF25mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）52mg（1.3mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.74mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で16時間攪拌した。カリウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド147mg（0.74mmol）を添加した。室温での撹拌を72時間継続した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物145mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01 (1H), 2.16 - 2.22 (1H), 2.23 - 2.30 (1H), 31 - 2.38 (1H), 4.05 - 4.11 (1H), 4.45 - 4.53 (2H), 7.06 (1H), 7.29 - 7.33 (1H), 7.36 (1H), 7.64 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.95 (1H), 8.17 - 8.22 (2H).
LC-MS (Method 5): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.
実施例I−8
6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、6−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−2−オン67mg（0.52mmol）を無水THF4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）18mg（0.46mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.26mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で15時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルに温浸すると標記化合物54mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.62-1.75 (2H), 1.83-2.02 (2H), 2.19 (2H), 3.84 (1H), 4.40-4.48 (1H), 4.50-4.57 (1H), 7.03-7.09 (1H), 7.27-7.39 (2H), 7.62-7.69 (3H), 7.74 (1H), 8.15-8.22 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos) m/z = 363 [M+H]+.
実施例I−9
（5R）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、DMF2mL中（R）−5−（ヒドロキシメチル）−2−ピロリジノン174mg（1.5mmol）を無水THF6mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）59mg（1.5mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.74mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物175mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.91-2.03 (1H), 2.10-2.36 (3H), 4.00-4.08 (1H), 4.40-4.50 (2H), 7.02 (1H), 7.24-7.36 (2H), 7.58-7.65 (2H), 7.73 (1H), 7.91 (1H), 8.12-8.19 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.0 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.
実施例I−10
メチル（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 THF6mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン50mg（0.14mmol）にN−エチル−N−（プロパン−2−イル）プロパン−2−アミン100μL（0.57mmol）およびカルボノクロリド酸メチル45μL（0.57mmol）を添加した。混合物を室温で6時間攪拌した。
混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物38mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.75-2.02 (5H), 3.39-3.60 (3H), 4.02 (1H), 4.52 (2H), 6.99 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.54-7.68 (2H), 7.73 (1H), 8.11-8.18 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos) m/z = 407 [M+H]+.
実施例I−11
N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）アセトアミド
Figure 2016509036
 THF5mL中トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブタンアミン100mg（0.31mmol）にピリジン100μL（0.12mmol）および無水酢酸118μL（1.2mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。アンモニア（水中25％）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物20mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.83-1.91 (3H), 2.54-2.61 (4H), 4.39 (1H), 5.49 (1H), 7.06 (1H), 7.28-7.40 (2H), 7.59 (1H), 7.66 (1H), 7.70-7.77 (1H), 8.14-8.22 (2H), 8.37 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos) m/z = 363 [M+H]+.
実施例I−12
1−（2−｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、1−（2−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−2−オン62mg（0.47mmol）を無水THF1.6mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）16mg（0.41mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.23mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で96時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメチルtert−ブチルエーテルの混合物に温浸すると標記化合物37mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.18-3.25 (2H), 3.44-3.60 (4H), 4.55 (2H), 6.39 (1H), 6.83 (1H), 7.01 (1H), 7.19-7.32 (2H), 7.50 (1H), 8.08-8.19 (2H).
LCMS (Method 2): R-- t = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例I−13
（5S）−5−（｛［3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（S）−5−（ヒドロキシメチル）−2−ピロリジノン55mg（0.47mmol）を無水THF4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）16mg（0.41mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.23mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で16時間攪拌した。カリウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド47mg（0.23mmol）を添加した。撹拌を96時間継続した。再度、カリウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド47mg（0.23mmol）を添加した。撹拌をさらに96時間継続した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物53mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.95-2.06 (1H), 2.14-2.38 (3H), 3.81 (3H), 4.01-4.10 (1H), 4.41-4.51 (2H), 6.92 (1H), 7.04 (1H), 7.25 (1H), 7.54 (1H), 7.57 (1H), 7.94 (1H), 8.14 (1H), 8.17 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos) m/z = 378 [M+H]+.
実施例I−14
1−［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−3，3−ジメチルブタン−1−オン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン2mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（モルホリン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン80mg（0.23mmol）にピリジン37μL（0.46mmol）および3，3−ジメチルブタノイルクロリド38μL（0.27mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物50mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C): δ [ppm]= 0.99 (9H), 2.25 (2H), 3.45 - 3.54 (1H), 3.85 - 3.97 (2H), 4.60 (2H), 7.03 (1H), 7.26 - 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.61 (2H), 7.75 (1H), 8.10 - 8.14 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例I−15
N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2016509036
 ジクロロメタン4mL中2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン100mg（0.34mmol）にピリジン55μL（0.68mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド37μL（0.41mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物30mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.56-0.70 (4H), 1.50-1.61 (1H), 3.60 (2H), 4.53 (2H), 7.02 (1H), 7.30 (2H), 7.60-7.68 (2H), 7.72 (1H), 8.12-8.20 (2H), 8.32-8.42 (1H).
LCMS (Method 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos) m/z = 363 [M+H]+.
実施例I−16
［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］（フェニル）メタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン2mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（モルホリン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン80mg（0.23mmol）にピリジン37μL（0.46mmol）およびベンゾイルクロリド32μL（0.27mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物30mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C): δ [ppm]= 3.12 - 3.26 (2H), 3.60 (1H), 3.83 (1H), 3.94 (1H), 4.02 (1H), 4.18 (1H), 4.54 - 4.65 (2H), 6.99 (1H), 7.26 - 7.30 (1H), 7.34 (1H), 7.40 (5H), 7.58 - 7.64 (2H), 7.72 (1H), 8.11 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos) m/z = 455 [M+H]+.
実施例I−17
N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−3，3−ジメチルブタンアミド
Figure 2016509036
 ジクロロメタン4mL中2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン100mg（0.34mmol）にピリジン55μL（0.68mmol）および3，3−ジメチルブタノイルクロリド57μL（0.41mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物35mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.92 (9H), 1.96 (2H), 3.57 (2H), 4.51 (2H), 6.97 (1H), 7.30 (2H), 7.59-7.67 (2H), 7.69-7.75 (1H), 8.02 (1H), 8.13-8.19 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos) m/z = 393 [M+H]+.
実施例I−18
1−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−イミダゾリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、1−（2−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−2−オン71mg（0.52mmol）を無水THF2mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）18mg（0.46mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.26mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で72時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノールとメチルtert−ブチルエーテルの混合物に温浸し、濾別し、メタノールに再度温浸すると標記化合物43mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.16-3.25 (2H), 3.44-3.52 (2H), 3.57 (2H), 4.58 (2H), 6.38 (1H), 7.01 (1H), 7.29 (2H), 7.59-7.68 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.12-8.18 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos) m/z = 364 [M+H]+.
実施例I−19
（5S）−5−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（S）−5−（ヒドロキシメチル）−2−ピロリジノン55mg（0.47mmol）を無水THF4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）16mg（0.41mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.23mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で16時間攪拌した。カリウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド47mg（0.23mmol）を添加した。撹拌を96時間継続した。再度、カリウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド47mg（0.23mmol）を添加した。撹拌をさらに96時間継続した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物58mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.91-2.00 (1H), 2.12-2.40 (3H), 3.94 (3H), 4.05-4.13 (1H), 4.39 (1H), 4.51 (1H), 6.85 (1H), 7.04 (1H), 7.22-7.34 (2H), 7.52 (1H), 7.90 (1H), 8.13-8.20 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]+.
実施例I−20
2，2，2−トリフルオロ−1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン6mL中3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.53mmol）にピリジン170μL（2.1mmol）および無水トリフルオロ酢酸146μL（1.1mmol）を添加した。混合物を30℃で24時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物83mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.07-3.21 (1H), 3.42-3.56 (1H), 3.59-3.69 (1H), 3.79 (0.5H; likely, equatorial positions on morpholine ring), 3.92-4.16 (6H), 4.41 (0.5H; likely, equatorial positions on morpholine ring), 4.54-4.66 (2H), 6.86 (1H), 7.08 (1H), 7.24-7.33 (2H), 7.56 (1H), 8.14-8.21 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 476 [M+H]+.
実施例I−21
1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン7mL中3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.53mmol）にピリジン85μL（1.1mmol）および2，2−ジメチルプロパノイルクロリド79μL（0.6mmol）を添加した。混合物を30℃で24時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物72mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.19 (9H), 3.02 (2H), 3.51 (1H), 3.83-3.90 (1H), 3.90-3.97 (4H), 4.15 (1H), 4.37 (1H), 4.57 (2H), 6.86 (1H), 7.08 (1H), 7.23-7.34 (2H), 7.57 (1H), 8.14-8.21 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 465 [M+H]+.
実施例I−22
1−（3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、1−（3−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−2−オン78mg（0.52mmol）を無水THF2mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）18mg（0.46mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.23mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメチルtert−ブチルエーテルの混合物に温浸すると標記化合物58mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.89 (2H), 2.04 (2H), 2.13-2.24 (2H), 3.39 (4H), 4.47 (2H), 7.01 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.57-7.65 (2H), 7.74 (1H), 8.10-8.18 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos) m/z = 377 [M+H]+.
実施例I−23
N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）−2，2，2−トリフルオロアセトアミド
Figure 2016509036
 THF5mL中トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブタンアミン100mg（0.31mmol）にピリジン101μL（1.2mmol）および無水トリフルオロ酢酸176μL（1.2mmol）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物48mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.59-2.81 (4H), 4.47 (1H), 5.47-5.59 (1H), 7.01-7.08 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.56 (1H), 7.60-7.69 (2H), 8.12-8.20 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 417 [M+H]+.
実施例I−24
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝アセトアミド
Figure 2016509036
 DMF3.5mL中｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝酢酸35mg（0.11mmol）をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン24μL（0.14mmol）、HATU52mg（0.14mmol）およびTHF中アンモニア（0.5M溶液）250μL（0.12mmol）で処理した。混合物を室温で24時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製すると標記化合物2mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 4.89 (2H), 7.11 (1H), 7.24-7.38 (2H), 7.44 (1H), 7.59-7.71 (3H), 7.83 (1H), 8.15-8.23 (2H).
LC-MS (Method 5): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 310 [M+H]+.
実施例I−25
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパンアミド
Figure 2016509036
 氷浴中で、2−ヒドロキシプロパンアミド67mg（0.74mmol）を無水THF5mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）26mg（0.65mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン100mg（0.37mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で96時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物7mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (3H), 4.24-4.36 (1H), 5.88 (1H), 7.23-7.37 (2H), 7.60-7.74 (2H), 7.96-8.06 (2H), 8.21-8.30 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.
実施例I−26
5−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 0〜5℃で5−（2−ヒドロキシエチル）ピロリジン−2−オン144mg（1.11mmol）を無水DMF5.67mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）44.5mg（1.11mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.56mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。酢酸エチル20mLを添加し、層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると生成物30mg（15％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.71-1.81 (1H), 1.97-2.09 (2H), 2.14-2.30 (3H), 3.77-3.86 (1H), 4.54-4.68 (2H), 7.06 (1H), 7.28-7.39 (2H), 7.64-7.69 (2H), 7.78 (1H), 7.96 (1H), 8.16-8.20 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos) m/z = 362 [M+H]+.
実施例I−27
1−［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン2mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（モルホリン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン80mg（0.23mmol）にピリジン37μL（0.46mmol）および無水酢酸43μL（0.46mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物47mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C): δ [ppm] = 2.03 (3H), 3.53 (1H), 3.94 (2H), 4.60 (2H), 7.04 (1H), 7.27 - 7.32 (1H), 7.32 - 7.37 (1H), 7.58 - 7.65 (2H), 7.75 (1H), 8.09 - 8.16 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos) m/z = 392 [M+H]+.
実施例I−28
N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
Figure 2016509036
 ジクロロメタン4mL中2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン100mg（0.34mmol）にピリジン110μL（1.36mmol）および無水酢酸64μL（0.68mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を濃縮した。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物44mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.82 (3H), 3.52-3.61 (2H), 4.52 (2H), 7.00 (1H), 7.30 (2H), 7.59-7.67 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.11-8.19 (2H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.96min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]+.
実施例I−29
（6S）−6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン220mg（0.96mmol）を無水THF4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）38mg（0.96mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン129mg（0.48mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
ジクロロメタン5mLを得られた粗生成物に添加した。混合物をトリフルオロ酢酸270μL（2mmol）で処理し、室温で24時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物25mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.93 (1H), 3.07(1H), 3.22 (2H), 3.79 - 3.86 (1H), 4.48 - 4.54 (1H), 4.55 - 4.60 (1H), 7.08 (1H), 7.29 - 7.33 (1H), 7.34 - 7.39 (1H), 7.66 (2H), 7.74 - 7.78 (1H), 7.93 (1H), 8.17 - 8.22 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 364 [M+H]+.
実施例I−30
N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エチル］−2−メトキシアセトアミド
Figure 2016509036
ステップ1：
0〜5℃で、（1R）−2−アミノ−1−（ピリジン−3−イル）エタノール二塩酸塩2.35g（11.13mmol）を無水DMF75mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）1.34g（33.37mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.50g（5.56mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エタンアミン1.39g（67％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz ,CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 3.22-3.40 (2H), 6.02 (1H), 6.91 (1H), 7.07 (1H), 7.23-7.37 (3H, and chloroform signal), 7.51 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.81 (1H), 7.92 (1H), 8.11 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
ステップ2：
無水ジクロロメタン1.5mL中（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エタンアミン150mg（0.40mmol）にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン141μL（0.81mmol）およびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン9.9mg（0.08mmol）を添加した。0℃で、塩化メトキシアセチル74μL（0.81mmol）を添加した。0℃で30分後、氷浴を除去し、これを室温で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液10mLを添加し、これをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物77.7mg（4％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 3.36 (3H), 3.74-3.86 (1H), 3.90 (2H), 3-99-4.10 (1H), 6.19 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.09 (1H), 7.27-7.37 (3H), 7.52 (1H), 7.69 (1H), 7.86 (1H), 7.95 (1H), 8.13 (1H), 8.59 (1H), 8.84 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos) m/z = 443 [M+H]+.
実施例I−31
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン3mL中3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン80mg（0.21mmol）にピリジン67μL（0.84mmol）および無水酢酸79μL（0.84mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびHPLCによって精製すると標記化合物45mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.75-2.02 (3H), 2.21 (1H), 3.35-3.52 (2H), 4.19 (1H), 4.43-4.56 (2H), 6.97-7.05 (1H), 7.32 (1H), 7.60-7.72 (2H), 7.79 (1H), 8.07-8.18 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos) m/z = 425 [M+H]+.
実施例I−32
（5S）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）−1−メチルピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、ジクロロメタン20mL中（5S）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン572mg（1.64mmol）を水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）197mg（4.93mmol）で処理した。10分後、ヨードメタン400μL（6.57mmol）を添加し、氷浴を除去し、撹拌を室温で16時間継続した。再度、ヨードメタン1mL（16.4mmol）を添加し、撹拌をさらに24時間継続した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物75mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.97 - 2.06 (1H), 2.18 - 2.29 (1H), 2.40 - 2.49 (1H), 2.83 (2H), 4.05 (1H), 4.60 (1H), 4.74 (1H), 7.08 (1H), 7.28- 7.40 (1H), 7.66 (1H), 7.69 (1H), 7.75 (1H), 8.16 -8.22 (1H).
LCMS (Method 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos) m/z = 363 [M+H]+.
実施例I−33
1−（2−｛［3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、1−（2−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−2−オン62mg（0.47mmol）を無水THF1.6mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）16mg（0.41mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン70mg（0.26mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で17時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物56mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.17-3.25 (2H), 3.44-3.52 (2H), 3.56 (2H), 3.78 (3H), 4.58 (2H), 6.38 (1H), 6.89 (1H), 7.01 (1H), 7.26 (1H), 7.51 (1H), 7.61 (1H), 8.10-8.18 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例I−34
N−［2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−1−（ピリジン−3−イル）エチル］アセトアミド
Figure 2016509036
ステップ1：
0〜5℃で2−アミノ−2−（ピリジン−3−イル）エタノール204.9mg（1.48mmol）を無水DMF7.5mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）59.3mg（1.48mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.74mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。酢酸エチルを添加し、層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−1−（ピリジン−3−イル）エタンアミン260mg（94％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 4.39-4.45 (1H), 4.54-4.62 (2H), 6.95 (1H), 7.23-7.38 (3H), 7.56 (1H), 7.59-7.68 (2H), 7.90-7.94 (1H), 8.11-8.15 (2H), 8.46 (1H), 8.69 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
ステップ2：
無水ジクロロメタン2.6mLおよび無水ピリジン62μL（0.77mmol）中2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−1−（ピリジン−3−イル）エタンアミン260mg（0.70mmol）に0℃で無水酢酸55μL（0.77mmol）を添加した。これを室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎいれ、2M硫酸を用いてpHを3〜4に調整した。1時間撹拌した後、不溶性物質を濾別し、水で2回およびメタノールで2回洗浄した。固体を真空下40℃で乾燥させると生成物9.4mg（3％）が得られた。濾液を濃縮し、DMFを用いて研和した。不溶性物質を濾別し、メタノールで3回洗浄し、真空下40℃で乾燥させると標記化合物67mg（23％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.90 (3H), 4.69-4.79 (2H), 5.46-5.53 (1H), 6.98 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.37-7.41 (1H), 7.0-7.69 (3H), 7.84-7.88 (1H), 8.16 (2H), 8.48-8.51 (1H), 8.65-8.71 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 413 [M+H]+.
実施例I−35
N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エチル］アセトアミド
Figure 2016509036
ステップ1：
0〜5℃で、（1R）−2−アミノ−1−（ピリジン−3−イル）エタノール二塩酸塩2.35g（11.13mmol）を無水DMF75mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）1.34g（33.37mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン1.50g（5.56mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エタンアミン1.39g（67％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz ,CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 3.22-3.40 (2H), 6.02 (1H), 6.91 (1H), 7.07 (1H), 7.23-7.37 (3H, and chloroform signal), 7.51 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.81 (1H), 7.92 (1H), 8.11 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
ステップ2：
無水ジクロロメタン1.5mL中（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エタンアミン150mg（0.40mmol）にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン141μL（0.81mmol）およびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン9.9mg（0.08mmol）を添加した。0℃で、塩化アセチル57μL（0.81mmol）を添加した。0℃で30分後、氷浴を除去し、これを室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液10mLを添加し、これをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物66.6mg（37％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 2.01 (3H), 3.73 (1H), 4.01 (1H), 5.95 (1H), 6.18 (1H), 6.89 (1H), 7.10 (1H), 7.27-7.38 (3H), 7.51 (1H), 7.69 (1H), 7.85 (1H), 7.95 (1H), 8.13 (1H), 8.58 (1H), 8.82 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 413 [M+H]+.
実施例I−36
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2016509036
 DMF3mL中｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝酢酸35mg（0.11mmol）をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン24μL（0.14mmol）、HATU52mg（0.14mmol）およびTHF中N，N−ジメチルアミン（2M溶液）62μL（0.12mmol）で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製すると標記化合物3mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.86 (3H), 3.18 (3H), 5.26 (2H), 7.14 (1H), 7.31 (2H), 7.39 (1H), 7.60-7.72 (2H), 8.13-8.23 (2H).
LC-MS (Method 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]+.
実施例I−37
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N−tert−ブチル−アセトアミド
Figure 2016509036
 DMF3mL中｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝酢酸35mg（0.11mmol）をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン24μL（0.14mmol）、HATU52mg（0.14mmol）およびtert−ブチルアミン14μL（0.12mmol）で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製すると標記化合物14mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.23 (9H), 4.92 (2H), 7.13 (1H), 7.30-7.39 (2H), 7.63-7.68 (1H), 7.69-7.74 (2H), 8.06 (1H), 8.17 (1H), 8.20 (1H)
LC-MS (Method 2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]+.
実施例I−38
3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 0〜5℃で3−ヒドロキシピロリジン−2−オン112.5mg（1.11mmol）を無水DMF7.5mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）44.5mg（1.11mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.56mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で3時間攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。残渣を濾別し、水で3回洗浄した。固体の残りをメタノールに溶解し、減圧下で濃縮した。この手順を繰り返した。残渣をメタノール4mLで研和し、濾別し、45℃で乾燥させると生成物97.5mg（52％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.09-2.23 (1H), 2.72-2.84 (1H), 3.32-3.44 (2H), 5.68 (1H), 7.07 (1H), 7.30 (2H), 7.60-7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.70-7.75 (1H), 8.15-8.22 (2H), 8.24-8.28 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 334 [M+H]+.
実施例I−39
2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
Figure 2016509036
 水素化ナトリウム（鉱物油中60％）74mg（1.85mmol）をヘキサンで洗浄し、無水DMF12.5mLに懸濁した。0〜5℃で、2−ヒドロキシ−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド282mg（1.85mmol）を添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、3−（1−ベンゾフラ−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン250mg（0.93mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると生成物10mg（3％）が得られた。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 6.29 (1H), 7.21 (1H), 7.32-7.39 (2H), 7.50-7.53 (1H), 7.66-7.68 (1H), 7.73-7.76 (1H), 7.78 (1H), 8.08-8.10 (1H), 8.20 (1H), 8.22-8.24 (1H), 8.26 (1H), 8.31-8.34 (1H), 8.62-8.64 (1H), 8.92 (1H).
LC-MS (Method 2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]+.
実施例I−40
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 2016509036
 THF3mL中3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン80mg（0.21mmol）にピリジン67μL（0.84mmol）および2，2−ジメチルプロパン酸無水物170μL（0.84mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびHPLCによって精製すると標記化合物47mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.14 (9H), 1.66-2.00 (5H), 2.13-2.28 (1H), 3.44-3.57 (1H), 3.65 (1H), 4.21-4.32 (1H), 4.46 (2H), 6.99 (1H), 7.32 (1H), 7.60-7.69 (2H), 7.78 (1H), 8.14 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos) m/z = 477 [M+H]+.
実施例I−41
シクロプロピル［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］メタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン6.5mL中3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン200mg（0.53mmol）にピリジン85μL（1.1mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド58μL（0.63mmol）を添加した。混合物を30℃で16時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物48mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.70 (4H), 1.96 (1H), 2.68-2.87 (1H), 3.37-3.61 (1H), 3.92 (5H), 4.14 (1H), 4.39 (1H), 4.55 (2H), 6.83 (1H), 7.06 (1H), 7.21-7.32 (2H), 7.54 (1H), 8.11-8.20 (2H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例I−42
（6R）−6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン200mg（0.87mmol）を無水THF4mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）35mg（0.87mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン117mg（0.43mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で16時間攪拌した。
反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
ジクロロメタン5mLを得られた粗生成物に添加した。混合物をトリフルオロ酢酸270μL（2mmol）で処理し、室温で24時間撹拌した。再度、ジクロロメタン4mLおよびメタノール1mLを添加し、室温での撹拌を6時間継続した。トリフルオロ酢酸100μLを添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。もう一度、トリフルオロ酢酸2mLを添加し、室温での撹拌を4時間継続した。
水中1Mアンモニア溶液15mLを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物27mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.04 (1H), 3.24(2H), 3.93 (1H), 4.49 - 4.65 (2H), 7.09 (1H), 7.29 - 7.34 (1H), 7.34 - 7.40 (1H), 7.64 - 7.69 (2H),7.73 - 7.78 (1H), 8.13 (1H), 8.19 (1H), 8.21 (1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 364 [M+H]+.
実施例I−43
［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（チオフェン−2−イル）メタノン
Figure 2016509036
 DMF350μL中チオフェン−2−カルボン酸25mg（0.195mmol）にDMF1mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン52mg（0.15mmol）、DMF1mL中N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン70mg（0.54mmol）およびCOMU（DMF中0.4M溶液）84mg（0.195mmol）を添加した。混合物を室温で一晩振盪した。
溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物19mgが固体物質として得られた。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]+.
以下の表中の実施例は実施例I−43と同様に調製した。
（方法4を用いて得られたLCMSデータ）：
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
実施例I−64
N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）チオフェン−2−カルボキサミド
Figure 2016509036
 DMF350μL中チオフェン−2−カルボン酸25mg（0.195mmol）にDMF1mL中3−（1−ベンゾフラン−2−イル）−6−｛2−［ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン52mg（0.15mmol）、DMF1mL中N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン70mg（0.54mmol）およびCOMU（DMF中0.4M溶液）84mg（0.195mmol）を添加した。混合物を室温で一晩振盪した。
溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物19mgが固体物質として得られた。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]+.
以下の表中の実施例は実施例I−64と同様に調製した。
（方法4を用いて得られたLCMSデータ）：
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
実施例I−80
N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド
Figure 2016509036
 ジクロロメタン20mL中（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン1.5g（4.87mmol）にピリジン1.58mL（19.5mmol）および無水酢酸0.92mL（9.73mmol）を添加した。混合物を室温で3.5時間攪拌した。
水1mLを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を60℃のメタノールに温浸した。沈殿を濾別し、メタノールおよびヘキサンで洗浄すると標記化合物1.34gが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.44 (3H), 1.82 (3H), 3.43-3.55 (2H), 5.32-5.44 (1H), 6.98 (1H), 7.26-7.40 (2H), 7.62-7.68 (2H), 7.73-7.79 (1H), 8.10-8.21 (3H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.
実施例II−1
3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.48mmol）に1−プロパノール7mLに溶解した［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸375mg（純粋な物質236.7mgとして計算）（0.96mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.72mL（1.44mmol）、トリフェニルホスフィン12.6mg（0.05mmol）およびPdCl2（PPh3）234mg（0.05mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物35mg（17％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.50-2.60 (1H), 2.60-2.75 (2H), 2.90-2.98 (1H), 3.11-3.21 (4H), 3.44-3.54 (1H), 3.71-3.88 (6H), 4.33-4.43 (2H), 6.72 (1H), 7.04 (1H), 7.22 (2H), 7.55 (1H), 8.09-8.18 (2H).
LC-MS (Method 6): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 436 [M+H]+.
実施例II−2
（2S）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン150mg（0.55mmol）に1−プロパノール8mLに溶解した［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸430mg（純粋な物質273.4mgとして計算）（1.11mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.83mL（1.66mmol）、トリフェニルホスフィン14.5mg（0.06mmol）およびPdCl2（PPh3）239mg（0.06mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物26mg（12％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.14 (3H), 3.13-3.20 (4H), 3.76-3.88 (4H), 4.17-4.30 (2H), 6.74 (1H), 7.02 (1H), 7.20-7.26 (2H), 7.58 (1H), 8.12 (1H), 8.15 (1H).
LC-MS (Method 6): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例II−3
tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート150mg（0.39mmol）に1−プロパノール5.7mLに溶解した［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸306mg（純粋な物質193.4mgとして計算）（0.78mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.59mL（1.18mmol）、トリフェニルホスフィン10.2mg（0.04mmol）およびPdCl2（PPh3）227.6mg（0.04mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物18.3mg（9％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.49-2.65 (3H), 3.14-3.21 (4H), 3.83-3.91 (4H), 4.19-4.31 (1H), 5.27-5.33 (1H), 6.71-6.77 (1H), 7.00-7.05 (1H), 7.23 (2H), 7.40-7.49 (2H), 8.11 (1H), 8.15 (1H).
LC-MS (Method 6): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos) m/z = 506 [M+H]+.
実施例II−4
トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン7mL中粗tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート538mg（0.69mmol）にTFA7mL（91mmol）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。
アンモニア（水中25％）7mL（91mmol）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物66mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.25 (2H), 3.16 (4H), 3.70 (1H), 3.85-3.94 (4H), 5.28-5.39 (1H), 6.74 (1H), 7.00 (1H), 7.23 (2H), 7.48 (1H), 8.09-8.17 (2H).
LC-MS (Method 6): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 406 [M+H]+.
実施例II−5
（5R）−5−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン150mg（0.48mmol）に1−プロパノール7mLに溶解した［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸377mg（純粋な物質238.2mgとして計算）（0.96mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.72mL（1.44mmol）、トリフェニルホスフィン12.6mg（0.05mmol）およびPdCl2（PPh3）234mg（0.05mmol）を添加した。これを100℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を温DMF／DMSOに溶解した。溶液を室温に冷却し、濾過した。室温で1週間後、固体物質をデカントし、メタノール中で攪拌した。生成物を濾別し、メタノールで2回洗浄すると化合物33mg（16％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.83-1.97 (1H), 2.10-2.37 (3H), 3.13-3.21 (4H), 3.76-3.86 (4H), 3.96-4.06 (1H), 4.30-4.38 (1H), 4.44-4.52 (1H), 6.73 (1H), 7.02 (1H), 7.18-7.27 (2H), 7.59 (1H), 7.87-7.92 (1H), 8.13 (1H), 8.17 (1H).
LC-MS (Method 6): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos) m/z = 434 [M+H]+.
実施例II−6
3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール5.5mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン158mg（0.47mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約65％純度）340mg（0.8mmol）、トリフェニルホスフィン12mg（47μmol）、Pddba227mg（47μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.71mL（1.4mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタンとメタノールの1：1混合物に温浸すると標記化合物78mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.91-2.06 (2H), 2.19-2.32 (2H), 3.01 (3H), 3.18-3.26 (4H), 3.38-3.53 (2H), 3.70 (1H), 4.24 (1H), 4.48-4.65 (2H), 6.35 (1H), 6.86 (1H), 6.98 (1H), 7.07-7.16 (1H), 7.82 (1H), 8.07 (1H), 8.14 (1H).
LC-MS (Method 7): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos) m/z = 485 [M+H]+.
実施例II−7
3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン100mg（0.32mmol）に1−プロパノール4.6mLに溶解した｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸244mg（純粋な物質175.7mgとして計算）（0.64mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.48mL（0.96mmol）、トリフェニルホスフィン8.3mg（0.03mmol）およびPdCl2（PPh3）222.5mg（0.03mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物77mg（52％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.90-2.10 (4H), 2.50-2.58 (1H), 2.59-2.71 (2H), 2.84-2.92 (1H), 3.19-3.25 (5H), 3.42-3.53 (3H), 3.68-3.85 (3H), 4.21-4.29 (1H), 4.34-4.44 (2H), 6.37 (1H), 6.87 (1H), 7.02 (1H), 7.12 (1H), 7.84-7.88 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS (Method 6): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos) m/z = 464 [M+H]+.
実施例II−8
（2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 n−プロパノール5.2mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン121mg（0.5mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約65％純度）340mg（0.8mmol）、トリフェニルホスフィン12mg（47μmol）、Pddba226mg（47μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.67mL（1.3mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物93mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.91-2.06 (2H), 2.19-2.32 (2H), 3.01 (3H), 3.18-3.26 (4H), 3.38-3.53 (2H), 3.70 (1H), 4.24 (1H), 4.48-4.65 (2H), 6.35 (1H), 6.86 (1H), 6.98 (1H), 7.07-7.16 (1H), 7.82 (1H), 8.07 (1H), 8.14 (1H).
LC-MS (Method 7): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos) m/z =422 [M+H]+.
実施例II−9
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 n−プロパノール5.5mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン147mg（0.47mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約65％純度）340mg（0.8mmol）、トリフェニルホスフィン12mg（47μmol）、Pddba227mg（47μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.71mL（1.3mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物94mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.77-2.10 (5H), 2.10-2.35 (4H), 3.18-3.23 (4H), 3.40-3.53 (2H), 3.71 (1H), 4.00 (1H), 4.20-4.51 (3H), 6.36 (1H), 6.86 (1H), 6.97 (1H), 7.12 (1H), 7.83-7.95 (2H), 8.06 (1H), 8.14 (1H).
LC-MS (Method 7): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos) m/z = 462 [M+H]+.
実施例II−10
6−メトキシ−3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール5.5mL中3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン108mg（0.47mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約65％純度）340mg（0.8mmol）、トリフェニルホスフィン12mg（47μmol）、Pddba227mg（47μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.71mL（1.3mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物34mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.88-2.11 (4H), 3.18-3.24 (4H), 3.39-3.56 (2H), 3.67 (1H), 4.09 (3H), 4.25 (1H), 6.36 (1H), 6.87 (1H), 6.99 (1H), 7.12 (1H), 7.85 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS (Method 7): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]+.
実施例II−11
トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 n−プロパノール5.8mL中tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート191mg（0.5mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約65％純度）360mg（0.85mmol）、トリフェニルホスフィン13mg（50μmol）、Pddba229mg（50μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗生成物をジクロロメタン11mLに懸濁し、TFA5mL（65mmol）を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。
アンモニア（水中26％）5mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物22mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.93-2.14 (4H), 3.25 (4H), 3.51 (2H), 3.73-3.87 (2H), 4.20 (1H), 5.45 (1H), 6.40 (1H), 6.88 (1H), 6.97 (1H), 7.09-7.18 (1H), 7.67 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS (Method 7): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos) m/z = 460 [M+H]+.
実施例II−12
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン167mg（0.5mmol）、［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸（約72％純度）447mg（1.0mmol）、Pd（PPh3）423mg（20μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残渣をジクロロメタンとメタノールの1：1混合物で2回温浸すると標記化合物21mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.21-2.37 (3H), 2.93 (3H), 3.32-3.44 (10H), 4.65 (2H), 6.73-6.83 (2H), 6.97-7.07 (3H), 7.18-7.28 (4H), 7.65 (1H), 8.13-8.21 (2H).
LCMS (Method 7): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos) m/z = 532 [M+H]+.
実施例II−13
3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−［（3R）−ピロリジン−3−イルオキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3R）−ピロリジン−3−イルオキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.53mmol）に1−プロパノール7.7mLに溶解した［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸439mg（純粋な物質261.8mgとして計算）（1.06mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.80mL（1.60mmol）、トリフェニルホスフィン14mg（0.05mmol）およびPdCl2（PPh3）237mg（0.05mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物15.5mg（7％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.06-2.25 (2H), 2.94-3.12 (2H), 3.17-3.22 (4H), 3.80-3.88 (4H), 5.52-5.58 (1H), 6.74-6.79 (1H), 6.98-7.02 (1H), 7.24-7.29 (2H), 7.59 (1H), 8.16 (2H).
LC-MS (Method 6): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 406 [M+H]+.
実施例II−14
（5R）−5−［（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン156mg（0.5mmol）、［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸（約72％純度）447mg（1.0mmol）、Pd（PPh3）423mg（20μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残渣をHPLCによって精製すると標記化合物27mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.79-1.93 (1H), 2.03-2.30 (3H), 3.30-3.42 (8H), 3.99 (1H), 4.37 (1H), 4.53 (1H), 6.74-6.82 (3H), 6.95-7.05 (5H), 7.15-7.27 (6H), 7.63 (1H), 7.94 (1H), 8.13-8.21 (2H).
LC-MS (Method 7): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
実施例II−15
（2S）−1−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン136mg（0.5mmol）、［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸（約72％純度）447mg（1.0mmol）、Pd（PPh3）423mg（20μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残渣をHPLCによって精製すると標記化合物61mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.08-1.17 (3H), 3.37 (8H), 4.20-4.33 (2H), 6.73-6.83 (2H), 6.94-7.07 (3H), 7.17-7.28 (4H), 7.64 (1H), 8.12-8.19 (2H).
LCMS (Method 7): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 469 [M+H]+.
実施例II−16
トランス−3−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート192mg（0.5mmol）、［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸（約72％純度）447mg（1.0mmol）、Pd（PPh3）423mg（20μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに懸濁し、TFA5mL（65mmol）を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。
アンモニア（水中26％）5mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物49mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.35 (4H), 3.66-3.81 (1H), 5.38 (1H), 6.72-6.84 (2H), 6.95-7.09 (3H), 7.17-7.28 (4H), 7.53 (1H), 8.08-8.26 (2H).
LC-MS (Method 7): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 481[M+H]+.
実施例II−17
（5R）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.5mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（計算された純度68％）（248mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.5mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。加熱混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって標記化合物89mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.18 (3H), 1.80-1.96 (1H), 2.08-2.34 (3H), 3.24 (3H), 3.46-3.63 (6H), 3.99 (1H), 4.33 (1H), 4.47 (1H), 6.54 (1H), 6.92-7.04 (2H), 7.08-7.17 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.09 (1H), 8.16 (1H).
LCMS (Method 9): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
実施例II−18
（5R）−5−［（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン150mg（0.48mmol）に1−プロパノール7mLに溶解した［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸533mg（純粋な物質250.8mgとして計算）（0.96mmol）、2M炭酸カリウム水溶液0.72mL（1.44mmol）、トリフェニルホスフィン12.6mg（0.05mmol）およびPdCl2（PPh3）234mg（0.05mmol）を添加した。これを130℃浴温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物5mg（2％）が固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.85-2.00 (1H), 2.10-2.36 (6H), 2.51-2.58 (4H), 3.14-3.22 (4H), 3.96-4.06 (1H), 4.31-4.39 (1H), 4.44-4.51 (1H), 6.66-6.74 (1H), 7.02 (1H), 7.17-7.24 (2H), 7.59 (1H), 7.90 (1H), 8.13 (1H), 8.17 (1H).
LC-MS (Method 9): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos) m/z = 446 [M+H]+.
実施例II−19
（5R）−5−［（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン114mg（0.37mmol）、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約30％純度）638mg（0.55mmol）、Pd（PPh3）417mg（15μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.55mL（1.1mmol）を20時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに懸濁し、TFA5mL（65mmol）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。
アンモニア（水中26％）5mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物21mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.86-1.96 (1H), 2.11-2.37 (3H), 3.03 (4H), 3.18 (4H), 4.01 (1H), 4.36 (1H), 4.50 (1H), 6.72 (1H), 7.03 (1H), 7.19-7.24 (2H), 7.59 (1H), 7.93 (1H), 8.12-8.15 (1H), 8.15-8.21 (2H).
LC-MS (Method 7): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos) m/z = 433 [M+H]+.
実施例II−20
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン123mg（0.37mmol）、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約30％純度）638mg（0.55mmol）、Pd（PPh3）417mg（15μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.55mL（1.1mmol）を20時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに懸濁し、TFA5mL（65mmol）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。
アンモニア（水中26％）5mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物39mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.24-2.33 (2H), 2.99-3.07 (7H), 3.18 (4H), 3.32-3.38 (4H), 4.62 (2H), 6.69-6.75 (1H), 7.04 (1H), 7.19-7.24 (2H), 7.59 (1H), 8.13 (1H), 8.15-8.20 (2H).
LC-MS (Method 7): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 456 [M+H]+.
実施例II−21
6−メトキシ−3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン84mg（0.37mmol）、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（約30％純度）638mg（0.55mmol）、Pd（PPh3）417mg（15μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.55mL（1.1mmol）を20時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに懸濁し、TFA5mL（65mmol）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌した。
アンモニア（水中26％）5mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物29mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.02 (4H), 3.19 (4H), 4.12 (3H), 6.68-6.76 (1H), 7.04 (1H), 7.21 (2H), 7.66 (1H), 8.11-8.21 (3H).
LC-MS (Method 7): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H]+.
実施例II−22
6−メトキシ−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 n−プロパノール6mL中3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン114mg（0.5mmol）、［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］ボロン酸（約72％純度）447mg（1.0mmol）、Pd（PPh3）423mg（20μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.75mL（1.5mmol）を2時間加熱還流した。
混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残渣をHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をメタノールに温浸すると標記化合物8mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.35 (8H), 4.14 (3H), 6.74-6.84 (2H), 6.95-7.07 (3H), 7.18-7.28 (4H), 7.71 (1H), 8.12-8.19 (2H).
LC-MS (Method 8): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos) m/z = 426 [M+H]+.
実施例II−23
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−1−ベンゾフラン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）の1−プロパノール（12mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.7mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（計算された純度68％）（346mg）、トリフェニルホスフィン（11.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（31.5mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。加熱混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって標記化合物96mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.17 (3H), 2.18-2.33 (2H), 3.01 (3H), 3.26 (3H), 3.34 (2H), 3.45-3.64 (6H), 4.57 (2H), 6.53 (1H), 6.92-7.03 (2H), 7.08-7.17 (1H), 7.63 (1H), 8.09 (1H), 8.15 (1H).
LCMS (Method 9): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos) m/z = 473 [M+H]+.
実施例II−24
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−1−ベンゾフラン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.6mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸（計算された純度68％）（285mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。加熱混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって標記化合物26mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.10 (3H), 1.19 (3H), 1.76 (2H), 3.24 (3H), 3.48-3.61 (6H), 4.14-4.27 (2H), 6.55 (1H), 6.94-7.03 (2H), 7.10-7.16 (1H), 7.66 (1H), 8.07 (1H), 8.13 (1H).
LCMS (Method 9): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos) m/z = 410 [M+H]+.
実施例II−25
［｛3−［（3−｛4−［2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］シアナミド
Figure 2016509036
 1，4−ジオキサン1.2mL中［｛3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］シアナミド82mg（0.23mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸100mg（0.23mmol）、Pd（PPh3）426mg（23μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.17mL（0.34mmol）を20時間加熱還流した。
飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し（疎水性相分離紙を通して濾過）、溶媒を蒸発させた。
残渣をHPLCによって精製すると標記化合物9mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.92-2.11 (4H), 2.38 (2H), 3.22-3.25 (3H), 3.47 (1H), 3.51 (3H), 3.71 (1H), 3.79-3.87 (2H), 4.26 (1H), 4.54-4.70 (2H), 6.37 (1H), 6.87 (1H), 7.00 (1H), 7.13 (1H), 7.84 (1H), 8.07-8.09 (1H), 8.14-8.19 (1H).
LC-MS (Method 10): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
実施例II−26
（2R）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 1，4−ジオキサン1.2mL中（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン62mg（0.23mmol）、｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝ボロン酸100mg（0.23mmol）、Pd（PPh3）426mg（23μmol）および炭酸カリウム（水中c＝2mol／L）0.17mL（0.34mmol）を20時間加熱還流した。
飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し（疎水性相分離紙を通して濾過）、溶媒を蒸発させた。
残渣をHPLCによって精製すると標記化合物6mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09 (3H), 1.69 (1H), 1.88-2.09 (4H), 3.18-3.26 (4H), 3.48 (2H), 3.69-3.80 (1H), 4.13-4.31 (3H), 6.37 (1H), 6.87 (1H), 7.00 (1H), 7.12 (1H), 7.90 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS (Method 10): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos) m/z = 422 [M+H]+.
以下の実施例は、商業的に入手可能であるまたは文献に記載されている方法によって調製した出発材料を用いて、上記実施例と同様に調製した。
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
実施例III−001
（2R）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（3.0g）の1−プロパノール（250mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（16.6mL）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（72％w／w；4.19g）、トリフェニルホスフィン（290mg）およびPdCl2（PPh3）2（777mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物2.28gが得られた。
LCMS (Method 15): Rt = 1.1.51 min; MS (ESIpos) m/z = 606 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.10 (3H), 1.64 (2H), 3.19-3.26 (1H), 3.61-3.67 (4H), 3.74-3.79 (4H), 4.11-4.20 (2H), 6.99 (1H), 7.09 (1H), 7.64 (1H), 8.01 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS (Method 15): R-- t = 0.97 min; MS (ESIpos) m/z = 395 [M+H]+.
実施例III−002
｛1−［2−（6−｛［（2R）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペリジン−4−イル｝メタノール
Figure 2016509036
 （2R）−1−［（3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（75mg）のTHF（7.5mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.35mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で70時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物25mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.10 (3H), 1.18-1.33 (2H), 1.66 (3H), 1.78 (2H), 3.00 (2H), 3.18-3.33 (3H), 4.09-4.26 (2H), 4.32-4.53 (3H), 6.97-7.06 (2H), 7.63 (1H), 7.96 (1H), 8.09 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 423 [M+H]+.
実施例III−003
（2R）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸322mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物63mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.11 (3H), 1.26 (3H), 3.20-3.25 (1H), 3.37 (1H), 3.56 (1H), 3.72 (2H), 3.95 (1H), 4.09-4.25 (3H), 4.53 (1H), 7.01-7.07 (2H), 7.70 (1H), 8.00 (1H), 8.10 (1H), 8.12-8.17 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−004
2−（6−｛［（2R）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 1，4−ジオキサン24mL中（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン637mg（2.3mmol）に｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸2g（4.7mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）542mg（0.47mmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液3.5mLを添加した。混合物を100℃で17時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿を濾別した。沈殿をメタノールとジクロロメタンの混合物に溶解した。塩基性pHに達するまで、アンモニア水を添加した。得られた溶液を濃縮した。ジクロロメタンおよび水を添加し、得られた混合物を振盪した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテルで温浸すると標記化合物607mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.12 (3H), 1.28 (3H), 3.28 (3H), 3.62 (2H), 3.78 (2H), 3.85 (2H), 4.15-4.25 (2H), 6.92 (1H), 7.03 (1H), 7.66 (1H), 7.95 (1H), 8.09 (1H), 8.15 (1H).
LC-MS (Method 16): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos) m/z = 411 [M+H]+.
実施例III−005
（2R）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸322mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物53mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.13 (3H), 1.29 (3H), 3.34-3.45 (1H), 3.53-3.65 (1H), 3.75 (2H), 3.93-4.02 (1H), 4.11-4.21 (2H), 4.22-4.32 (1H), 4.55 (1H), 7.02-7.11 (2H), 7.73 (1H), 8.03 (1H), 8.12-8.20 (2H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−006
（2R）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2R）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸311mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で18時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物118mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.17 (6H), 2.76 (1H), 3.09-3.21 (2H), 3.62-3.75 (2H), 3.91-4.00 (1H), 4.12-4.33 (4H), 7.05 (1H), 7.13 (1H), 7.68 (1H), 8.03 (1H), 8.13-8.21 (2H).
LC-MS (Method 14): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−007
（2S）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（6.0g）の1−プロパノール（600mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（33.2mL）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（51％w／w；21.5g）、トリフェニルホスフィン（580mg）およびPdCl2（PPh3）2（1553mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物6.8gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.10 (3H), 1.64 (2H), 3.19-3.26 (1H), 3.60-3.68 (4H), 3.72-3.81 (4H), 4.10-4.21 (2H), 6.99 (1H), 7.09 (1H), 7.64 (1H), 8.01 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS (Method 15): R-- t = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 395 [M+H]+.
実施例III−008
（2S）−1−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−2−アミノプロパン−1−オール（61mg）の無水THF（10mL）および無水DMF（1.0mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；57g）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これを水に溶解させ、凍結乾燥すると標記化合物55mgが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, detected signals): δ [ppm] = 1.11 (3H), 2.20 (3H), 3.61-3.74 (4H), 4.11-4.27 (2H), 7.03 (1H), 7.07 (1H), 7.66 (1H), 7.99 (1H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 408 [M+H]+.
実施例III−009
（2S）−1−（｛3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（150mg）の1−プロパノール（18.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.83mL）、粗［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（204mg）、トリフェニルホスフィン（14.5mg）およびPdCl2（PPh3）2（39.6mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物60mgが得られた。
1H-NMR (500 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.29 (3H), 1.56-1.64 (2H), 1.67-1.76 (4H), 1.80-2.11 (2H), 3.53 (1H), 3.82-3.91 (4H), 4.24-4.36 (2H), 6.85 (1H), 7.11 (1H), 7.77 (1H), 8.07 (1H), 8.29 (1H), 8.45 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 393 [M+H]+.
実施例III−010
（2S）−1−（｛3−［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（150mg）の1−プロパノール（18.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.83mL）、粗［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（25％w／w；2.59g）、トリフェニルホスフィン（14.5mg）およびPdCl2（PPh3）2（39.6mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物70mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.21 (3H), 1.58-2.19 (6H), 3.44-3.54 (1H), 3.75-3.86 (4H), 4.17-4.30 (2H), 6.77 (1H), 6.97 (1H), 7.88 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H), 8.38 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]+.
実施例III−011
（3R）−1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（65％w／w；390mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物35mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.04-1.12 (3H), 1.48-1.72 (2H), 1.73-1.91 (1H), 2.19 (7H), 2.64-2.80 (1H), 3.14-3.25 (1H), 3.36 (1H), 3.58-3.74 (1H), 3.81-3.96 (2H), 4.04-4.17 (2H), 6.85 (1H), 6.95 (1H), 7.68 (1H), 7.89 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 422 [M+H]+.
実施例III−012
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）ボロン酸（52％w／w；430mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物82mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09 (3H), 1.57 (4H), 1.76 (2H), 2.30-2.43 (6H), 3.22-3.32 (6H), 3.75 (2H), 4.11-4.26 (2H), 6.89 (1H), 7.00 (1H), 7.79 (1H), 7.93 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
実施例III−013
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（26％w／w；820mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物38mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.16 (3H), 1.61 (2H), 1.75-1.90 (2H), 1.94-2.05 (2H), 2.17 (3H), 2.85 (2H), 3.16-3.20 (3H), 3.42 (1H), 4.20-4.38 (2H), 4.53-4.67 (1H), 6.94 (1H), 7.01 (1H), 7.75 (1H), 7.95 (1H), 8.10 (1H), 8.16 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 436 [M+H]+.
実施例III−014
｛（2R）−1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル））フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピロリジン−2−イル｝メタノール
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（150mg）のTHF（15mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.57mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物65mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.08 (3H), 1.64 (2H), 1.84-2.10 (4H), 3.19-3.25 (1H), 3.32-3.41 (1H), 3.59-3.72 (2H), 3.86 (1H), 4.10-4.25 (2H), 4.37 (1H), 5.06 (1H), 6.87 (1H), 6.96 (1H), 7.77 (1H), 7.91 (1H), 8.04 (1H), 8.09 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−015
tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（120mg）の1−プロパノール（15mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.66mL）、粗｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（90％w／w；341mg）、トリフェニルホスフィン（11.6mg）およびPdCl2（PPh3）2（31.7mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールとエーテルの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物120mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.33 (3H), 1.54 (9H), 1.82-2.01 (2H), 3.45-3.59 (1H), 3.79 (4H), 3.91 (4H), 4.31 (2H), 6.83 (1H), 7.15 (1H), 7.76 (1H), 8.05 (1H), 8.26 (1H), 8.43 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 494 [M+H]+.
実施例III−016
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（80mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；185mg）、トリフェニルホスフィン（7.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールを用いてこれを研和すると標記化合物70mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5, detected signals), δ [ppm] = 1.30 (3H), 3.31 (3H), 3.49-3.61 (4H), 3.70-3.79 (2H), 4.05 (2H), 4.34 (2H), 6.80 (1H), 7.02 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.24 (1H), 8.40 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 397 [M+H]+.
実施例III−017
（2S）−1−（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート（180mg）のジクロロメタン（12mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.69mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物110mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5, detected signals), δ [ppm] = 1.20-1.27 (3H), 3.08-3.16 (4H), 3.43-3.56 (1H), 3.90-3.97 (4H), 4.26-4.32 (2H), 6.83 (1H), 7.13 (1H), 7.79 (1H), 8.05 (1H), 8.29 (1H), 8.43 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例III−018
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（2.2g）の1−プロパノール（200mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（12.2mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；4.29g）、トリフェニルホスフィン（213mg）およびPdCl2（PPh3）2（581mg）を添加した。混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物2.5gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.94 (2H), 3.16-3.29 (4H), 3.53-3.62 (2H), 3.67-3.86 (4H), 4.15 (2H), 6.88 (1H), 6.98 (1H), 7.58 (1H), 7.91 (1H), 8.05 (1H), 8.11 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 411 [M+H]+.
実施例III−019
（2S）−1−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（90％w／w；272mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物104mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz ,CHLOROFORM-d, detected signals), δ [ppm] = 1.21-1.35 (9H), 2.84 (2H), 3.48 (1H), 3.77-3.93 (2H), 4.16-4.28 (3H), 4.39 (1H), 6.84 (1H), 7.01 (1H), 7.54 (1H), 7.92 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 423 [M+H]+.
実施例III−020
3−｛［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−1−オール
Figure 2016509036
 2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（160mg）のTHF（16mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.63mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物66mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.08 (3H), 1.44-1.88 (4H), 3.18-3.28 (4H), 3.46 (2H), 3.74 (2H), 4.17 (2H), 4.79 (1H), 6.89 (1H), 6.99 (1H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H).
LC-MS; MS (ESIpos) m/z = 397 [M+H]+.
実施例III−021
1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］−N，N−ジメチルピペリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（80mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（85％w／w；220mg）、トリフェニルホスフィン（7.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz ,CHLOROFORM-d, detected signals), δ [ppm] = 1.27 (3H), 1.68 (2H), 1.99 (2H), 2.33 (6H), 2.38-2.49 (1H), 3.07 (2H), 3.44-3.55 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.49 (2H), 6.83 (1H), 6.97 (1H), 7.59 (1H), 7.92 (1H), 8.07 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−022
｛1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペリジン−4−イル｝メタノール
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（140mg）のTHF（12.5mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.65mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物70mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09 (3H), 1.15-1.33 (2H), 1.57-1.86 (5H), 2.98 (2H), 3.16-3.36 (3H), 4.05-4.22 (2H), 4.30-4.57 (3H), 6.96-7.02 (2H), 7.59 (1H), 7.95 (1H), 8.07 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−023
（2S）−1−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン135mg（0.5mmol）に［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸242mg（0.75mmol）、トリフェニルホスフィン13mg（50μmol）、Pd（dba）229mg（50μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.75mLを添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物22mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.16 (3H), 3.33-3.38 (4H), 3.81-3.88 (4H), 4.25-4.30 (2H), 6.78 (1H), 6.96 (2H), 7.04 (1H), 7.12 (1H), 7.22 (2H), 7.74 (1H), 8.04 (1H), 8.13 (1H), 8.16 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 235 [M+H]++.
実施例III−024
（2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（80mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；152mg）、トリフェニルホスフィン（7.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.24 (3H), 1.68-2.14 (6H), 3.27 (3H), 3.39 (1H), 3.44-3.55 (1H), 3.73-3.84 (2H), 4.01-4.10 (1H), 4.26-4.33 (2H), 4.74-4.80 (1H), 6.77 (1H), 6.99 (1H), 7.90 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.38 (1H).
実施例III−025
（2S）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸322mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をメタノールに温浸すると標記化合物58mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.10 (3H), 1.26 (3H), 3.18-3.27 (1H), 3.34-3.41 (1H), 3.56 (1H), 3.72 (2H), 3.90-3.99 (1H), 4.08-4.17 (2H), 4.19-4.27 (1H), 4.52 (1H), 6.99-7.07 (2H), 7.69 (1H), 8.00 (1H), 8.10 (1H), 8.12-8.18 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos) m/z = 205 [M+H]++.
実施例III−026
2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（80mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（50％w／w；361mg）、トリフェニルホスフィン（7.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.00-1.13 (12H), 1.26 (3H), 1.64 (2H), 3.18-3.27 (1H), 3.49-3.60 (2H), 3.68-3.82 (4H), 4.09-4.26 (2H), 6.88 (1H), 7.00 (1H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−027
（2S）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 （2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン（100mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；248mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物115mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.24 (3H), 1.75-1.96 (4H), 1.97-2.12 (2H), 3.26 (3H), 3.38 (1H), 3.46-3.56 (1H), 3.72-3.84 (2H), 4.01-4.11 (1H), 4.23-4.36 (2H), 4.78 (1H), 6.78 (1H), 6.99 (1H), 7.91 (1H), 7.99 (1H), 8.23 (1H), 8.38 (1H).
実施例III−028
（2S）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸322mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物58mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.09-1.16 (3H), 1.28 (3H), 3.35-3.45 (1H), 3.59 (1H), 3.75 (2H), 3.93-4.02 (1H), 4.10-4.29 (3H), 4.55 (1H), 7.01-7.12 (2H), 7.72 (1H), 8.03 (1H), 8.10-8.20 (2H).
実施例III−029
（2S）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（2S）−1−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン100mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸312mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で18時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物107mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] 1.14-1.23 (6H), 2.76 (1H), 3.15 (1H), 3.62-3.75 (2H), 3.95 (1H), 4.11-4.36 (4H), 7.04 (1H), 7.13 (1H), 7.67 (1H), 8.03 (1H), 8.15 (1H), 8.18 (1H).
LC-MS (Method 14): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−030
（2R）−2−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（80％w／w；229mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物107mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.41 (3H), 1.59 (2H), 2.76-2.92 (2H), 3.57-3.70 (4H), 3.71-3.85 (4H), 5.05 (1H), 6.97 (1H), 7.11 (1H), 7.66 (1H), 8.01 (1H), 8.09-8.16 (2H).
実施例III−031
（2R）−2−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、粗｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；255mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物94mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (3H), 1.53 (2H), 1.81-2.20 (5H), 2.84 (2H), 3.23 (3H), 3.52-3.73 (2H), 3.88-4.00 (1H), 4.43-4.55 (1H), 5.07 (1H), 6.89 (1H), 6.94 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (1H), 8.05 (1H), 8.10 (1H).
実施例III−032
2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（400mg）の1−プロパノール（20mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（2.21mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；950mg）、トリフェニルホスフィン（38.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（104mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物360mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.26 (3H), 1.42 (3H), 1.76 (2H), 2.83-2.93 (2H), 3.28 (3H), 3.58-3.64 (2H), 3.74-3.82 (2H), 3.82-3.87 (2H), 5.07-5.19 (1H), 6.92 (1H), 6.97 (1H), 7.61 (1H), 7.95 (1H), 8.09 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−033
2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（65mg）の1−プロパノール（5.0mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.36mL）、粗｛4−［（2−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（70％w／w；192mg）、トリフェニルホスフィン（6.3mg）およびPdCl2（PPh3）2（17mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.90 (3H), 1.39 (3H), 1.50-1.77 (4H), 2.84 (2H), 3.25 (3H), 3.54-3.72 (4H), 3.77-3.91 (2H), 5.02-5.19 (1H), 6.91 (1H), 6.96 (1H), 7.55 (1H), 7.93 (1H), 8.07 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−034
2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.55mL）、｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（90％w／w；205mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.9mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物102mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (3H), 1.53 (2H), 2.84 (2H), 3.25 (3H), 3.33 (3H), 3.53-3.64 (2H), 3.80-3.91 (2H), 5.05 (1H), 6.88-6.98 (2H), 7.72 (1H), 7.92 (1H), 8.06 (1H), 8.08-8.14 (1H).
実施例III−035
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（5.0mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.38mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；222mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.3mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物85mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.24 (3H), 2.60 (1H), 2.69-2.85 (2H), 3.09-3.18 (1H), 3.26 (3H), 3.39 (1H), 3.56-3.63 (2H), 3.63-3.69 (1H), 3.74 (2H), 3.79-3.87 (3H), 4.29 (2H), 6.89 (1H), 6.99 (1H), 7.60 (1H), 7.92 (1H), 8.07 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−036
3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（5.0mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.38mL）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（80％w／w；158mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.3mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物55mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.61 (1H), 2.72-2.84 (2H), 3.14 (1H), 3.25 (1H), 3.34-3.46 (1H), 3.59-3.70 (5H), 3.72-3.89 (5H), 4.30 (2H), 6.99 (1H), 7.09 (1H), 7.63 (1H), 8.00 (1H), 8.09-8.17 (1H).
実施例III−037
3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.38mL）、粗［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（80％w／w；132mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.3mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz,Pyr-d5), δ [ppm] = 1.91-2.01 (2H), 2.05-2.16 (2H), 2.75 (1H), 2.93-3.06 (2H), 3.34 (3H), 3.40 (1H), 3.45-3.55 (1H), 3.59-3.75 (2H), 3.78-3.93 (3H), 4.05-4.17 (2H), 4.42-4.58 (2H), 4.79 (1H), 6.81 (1H), 7.04 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H), 8.27 (1H), 8.43 (1H).
実施例III−038
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［（3R）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3R）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；278mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.9mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.42 (3H), 2.76 (1H), 2.91-3.06 (2H), 3.36 (3H), 3.43-3.52 (1H), 3.58-3.72 (2H), 3.73-3.82 (2H), 3.84-3.96 (3H), 4.03 (2H), 4.16 (1H), 4.45 (2H), 6.82 (1H), 7.03 (1H), 7.75 (1H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.43 (1H).
実施例III−039
N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチル−2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.38mL）、粗｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（50％w／w；313mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.3mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物70mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 2.28 (9H), 2.56 (3H), 3.86 (1H), 4.00-4.19 (2H), 4.59 (1H), 4.68-4.84 (2H), 4.88-5.01 (3H), 5.07 (2H), 5.11-5.20 (2H), 5.28 (1H), 5.51-5.66 (2H), 7.93 (1H), 8.13 (1H), 8.91 (1H), 9.16 (1H), 9.37 (1H), 9.53 (1H).
実施例III−040
2−［エチル（2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アミノ］エタノール
Figure 2016509036
 N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチル−2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（20mg）のエタノール（4mL）中撹拌溶液に塩酸（0.40mL；c＝2.0mol／L）を添加した。混合物を40℃で2時間攪拌した。さらなる塩酸（0.50mL；c＝4.0mol／L）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物15mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.23 (3H), 2.72-2.87 (2H), 3.12-3.21 (1H), 3.28-3.33 (1H), 3.40 (1H), 3.63-3.78 (7H), 3.81-3.88 (1H), 4.34 (2H), 4.74-5.18 (1H), 6.89 (1H), 7.00 (1H), 7.66 (1H), 7.92 (1H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−041
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−［6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；207mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物100mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.10-1.21 (1H), 1.25 (3H), 1.28-1.37 (2H), 1.52 (1H), 1.63-1.82 (2H), 2.51-2.58 (1H), 2.86-2.99 (2H), 3.26 (3H), 3.56-3.63 (2H), 3.76 (2H), 3.83 (2H), 4.19-4.36 (2H), 6.91 (1H), 7.01 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−042
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−（メチルスルホニル）プロパン−1−オール（79mg）の無水THF（6mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；38mg）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（120mg）を添加し、混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物34mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.18-2.35 (2H), 3.02 (3H), 3.30-3.39 (2H), 3.60-3.70 (4H), 3.72-3.84 (4H), 4.58 (2H), 7.02 (1H), 7.11 (1H), 7.64 (1H), 8.01 (1H), 8.12 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−043
3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−（メチルスルホニル）プロパン−1−オール（115mg）の無水THF（4.5mL）および無水DMF（0.5mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；37mg）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（140mg）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとシクロヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物110mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.19-2.33 (5H), 2.48 (4H), 3.01 (3H), 3.30-3.37 (2H), 3.62-3.75 (4H), 4.59 (2H), 7.02 (1H), 7.05-7.09 (1H), 7.64 (1H), 7.99 (1H), 8.12 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−044
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）の1−プロパノール（15mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.67mL）、粗［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（25％w／w；1040mg）、トリフェニルホスフィン（11.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（32.1mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.90-2.01 (4H), 2.19-2.35 (2H), 3.02 (3H), 3.33 (2H), 3.62-3.76 (4H), 4.54 (2H), 6.86 (1H), 6.98 (1H), 7.73 (1H), 7.91 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−045
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）の1−プロパノール（15mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.67mL）、粗［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（166mg）、トリフェニルホスフィン（11.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（32.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物160mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.64 (6H), 2.19-2.34 (2H), 3.01 (3H), 3.30-3.37 (2H), 3.66 (4H), 4.56 (2H), 6.96-7.04 (2H), 7.60 (1H), 7.96 (1H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−046
（3R）−N，N−ジメチル−1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−3−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.45mL）、粗｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（65％w／w；253mg）、トリフェニルホスフィン（7.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.0mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物94mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.75-1.88 (1H), 2.12-2.28 (9H), 2.73-2.83 (1H), 3.02 (3H), 3.29-3.35 (2H), 3.40 (1H), 3.58-3.72 (1H), 3.82-3.99 (2H), 4.52 (2H), 6.87 (1H), 6.97 (1H), 7.67 (1H), 7.91 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−047
N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−［3−ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.45mL）、粗（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）ボロン酸（52％w／w；349mg）、トリフェニルホスフィン（7.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.0mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、メタノールを用いてこれを研和すると標記化合物62mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.58 (4H), 1.76 (2H), 2.18-2.43 (8H), 3.01 (3H), 3.34 (2H), 3.74 (2H), 4.55 (2H), 6.89 (1H), 7.00 (1H), 7.73 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−048
3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）の1−プロパノール（15mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.67mL）、粗［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（55％w／w；371mg）、トリフェニルホスフィン（11.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（32.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加した。反応混合物を濾過し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物85mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.03 (9H), 2.20-2.34 (2H), 2.58-2.71 (4H), 3.00 (3H), 3.30-3.37 (2H), 3.64 (4H), 4.59 (2H), 6.96-7.07 (2H), 7.64 (1H), 7.98 (1H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−049
tert−ブチル4−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（120mg）の1−プロパノール（12mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.54mL）、粗｛4−［4−tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（90％w／w；277mg）、トリフェニルホスフィン（9.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（25.7mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加し、反応混合物を濾過した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物150mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 1.50 (9H), 2.43-2.58 (2H), 3.03 (3H), 3.31 (2H), 3.58-3.68 (4H), 3.76 (4H), 4.66 (2H), 6.80 (1H), 7.00 (1H), 7.53 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−050
N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（8mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.36mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；158mg）、トリフェニルホスフィン（6.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（17.1mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加し、混合物をアミノ相シリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物90mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.22 (3H), 2.17-2.32 (2H), 3.02 (3H), 3.27 (3H), 3.30-3.37 (2H), 3.54-3.64 (2H), 3.67-3.88 (4H), 4.55 (2H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.60 (1H), 7.92 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−051
1−［4−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−イル］エタノン
Figure 2016509036
 tert−ブチル4−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（135mg）のジクロロメタン（21mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.47mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン100mgが得られ、これを次のステップに直接使用した。
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）のTHF（5mL）およびピリジン（0.04mL）中撹拌溶液に無水酢酸（0.025mL）を添加し、混合物を70時間攪拌した。さらなるピリジン（2.0mL）、無水酢酸（0.5mL）およびDMF（0.5mL）を添加し、混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 2.20 (3H), 2.60-2.74 (2H), 3.32 (3H), 3.63-3.73 (4H), 3.87-4.04 (6H), 4.75 (2H), 6.84 (1H), 7.19 (1H), 7.77 (1H), 8.10 (1H), 8.30 (1H), 8.47 (1H).
実施例III−052
N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（80mg）の1−プロパノール（8mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.36mL）、粗｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；150mg）、トリフェニルホスフィン（6.3mg）およびPdCl2（PPh3）2（17.1mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールを用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 2.56-2.70 (2H), 3.22 (3H), 3.32 (3H), 3.46 (3H), 3.63-3.69 (2H), 3.71 (2H), 3.99 (2H), 4.66 (2H), 6.78 (1H), 7.02 (1H), 7.81 (1H), 8.04 (1H), 8.23 (1H), 8.40 (1H).
実施例III−053
3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（100mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.45mL）、粗｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（75％w／w；220mg）、トリフェニルホスフィン（7.8mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.0mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物46mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.11-1.19 (6H), 2.19-2.28 (2H), 2.71 (2H), 3.01 (3H), 3.30-3.37 (2H), 3.66-3.77 (2H), 4.24 (2H), 4.60 (2H), 7.02 (1H), 7.08 (1H), 7.66 (1H), 8.00 (1H), 8.12 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−054
3−［メチル（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アミノ］プロパン−1−オール
Figure 2016509036
 N−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン（130mg）のTHF（12mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.45mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物57mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.78 (2H), 2.17-2.32 (2H), 3.01 (3H), 3.27 (3H), 3.47 (2H), 3.74 (2H), 4.49-4.67 (3H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.73 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−055
N，N−ジメチル−1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（60mg）の1−プロパノール（6mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.27mL）、粗｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（134mg）、トリフェニルホスフィン（4.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（12.9mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールを用いてこれを研和すると標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.34-1.54 (2H), 1.87 (2H), 2.18 (6H), 2.21-2.39 (3H), 2.91-3.07 (5H), 3.32-3.39 (2H), 4.35 (2H), 4.56 (2H), 6.96-7.04 (2H), 7.58 (1H), 7.96 (1H), 8.09 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−056
6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン167mg（0.5mmol）に［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸242mg（0.75mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）23mg（20μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.75mLを添加した。混合物を100℃で5時間攪拌した。
水を添加した。混合物を濃縮した。水とメタノールの混合物（1：1）30mLを添加した。沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。得られた粗物質をジクロロメタンとメタノールの混合物（1：1）に温浸すると標記化合物157mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.26-2.38 (2H), 2.99 (3H), 3.33-3.42 (4H), 3.83 (4H), 4.64 (2H), 6.77 (1H), 6.97-7.07 (3H), 7.12 (1H), 7.18-7.26 (2H), 7.71 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (1H), 8.18 (1H).
LC-MS (Method 14): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos) m/z = 409 [M+H]+.
実施例III−057
［1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−イル］メタノール
Figure 2016509036
 3−｛4−［4−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（130mg）のTHF（10mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.54mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物70mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.13-1.33 (2H), 1.58-1.85 (3H), 2.18-2.34 (2H), 2.89-3.08 (5H), 3.24-3.29 (2H), 3.31-3.37 (2H), 4.37 (2H), 4.46 (1H), 4.52 (2H), 6.95-7.02 (2H), 7.56 (1H), 7.95 (1H), 8.07 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−058
3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン123mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物122mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.25 (3H), 2.20-2.33 (2H), 3.02 (3H), 3.31-3.43 (2H), 3.50-3.62 (1H), 3.67-3.78 (2H), 3.90-3.99 (1H), 4.11 (1H), 4.44-4.66 (3H), 6.98-7.07 (2H), 7.65 (1H), 8.00 (1H), 8.11 (1H), 8.16 (1H).
LC-MS (Method 14): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 472 [M+H]+.
実施例III−059
3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン123mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物122mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.28 (3H), 2.30 (2H), 3.04 (3H), 3.33-3.38 (2H), 3.42 (1H), 3.59 (1H), 3.71-3.80 (2H), 3.98 (1H), 4.14 (1H), 4.49-4.68 (3H), 7.02-7.10 (2H), 7.69 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 472 [M+H]+.
実施例III−060
3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中3−ブロモ−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン123mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で18時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をDMSOとメタノールの混合物に温浸すると標記化合物138mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.19 (3H), 2.22-2.35 (2H), 2.80 (1H), 3.04 (3H), 3.13 (1H), 3.37 (2H), 3.61-3.77 (2H), 3.97 (1H), 4.21 (2H), 4.62 (2H), 7.05 (1H), 7.12 (1H), 7.67 (1H), 8.03 (1H), 8.15 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 472 [M+H]+.
実施例III−061
（5R）−5−［（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン（93.6mg）の無水THF（10mL）および無水DMF（1.0mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；57g）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（150mg）を添加し、混合物を60℃で16時間攪拌した。DMF（4mL）を添加し、混合物を60℃でさらに2時間攪拌した。水を添加し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これを水に溶解させ、凍結乾燥すると標記化合物110mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.78-2.36 (7H), 3.60-3.70 (4H), 3.95-4.04 (1H), 4.27-4.35 (1H), 4.36-4.44 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.07 (1H), 7.60 (1H), 7.92 (1H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−062
（5R）−5−［（｛3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（150mg）の1−プロパノール（16mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.72mL）、粗［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（177mg）、トリフェニルホスフィン（12.6mg）およびPdCl2（PPh3）2（34.5mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加し、混合物を濾過した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物150mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.63 (6H), 1.77-1.95 (1H), 2.09-2.35 (3H), 3.65 (4H), 3.99 (1H), 4.25-4.34 (1H), 4.37-4.48 (1H), 6.97-7.00 (1H), 7.02 (1H), 7.61 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−063
（5R）−5−［（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（150mg）の1−プロパノール（16mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.72mL）、粗［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸（399mg）、トリフェニルホスフィン（12.6mg）およびPdCl2（PPh3）2（34.5mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加し、混合物を濾過した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物140mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.02 (9H), 1.73-1.88 (1H), 2.08-2.33 (3H), 2.63 (4H), 3.61 (4H), 3.98 (1H), 4.23-4.32 (1H), 4.33-4.42 (1H), 6.94 (1H), 7.01 (1H), 7.55 (1H), 7.95 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.11 (1H).
実施例III−064
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（52％w／w；340mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物47mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.86-2.19 (3H), 2.22-2.39 (7H), 2.41-2.52 (1H), 2.56-2.67 (1H), 2.73-2.87 (1H), 3.73 (1H), 3.82-3.93 (1H), 4.04-4.19 (2H), 4.26 (1H), 4.40-4.56 (2H), 6.78 (1H), 7.04 (1H), 7.82 (1H), 8.07 (1H), 8.29 (1H), 8.42 (1H), 9.09 (1H).
実施例III−065
（5R）−5−｛［（3−｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（10mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（26％w／w；638mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。水を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物48mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.65-1.76 (2H), 1.86-2.07 (5H), 2.16 (3H), 2.21-2.34 (1H), 2.36-2.48 (1H), 2.51-2.63 (1H), 2.78-2.91 (2H), 3.31 (3H), 4.17-4.28 (1H), 4.34-4.44 (1H), 4.54 (1H), 4.83-4.94 (1H), 6.75 (1H), 7.03 (1H), 7.78 (1H), 8.03 (1H), 8.24 (1H), 8.39 (1H), 9.11 (1H).
実施例III−066
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（150mg）の1−プロパノール（13mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.72mL）、粗｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（95％w／w；444mg）、トリフェニルホスフィン（12.6mg）およびPdCl2（PPh3）2（33.8mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物278mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = -0.05 (3H), 0.00 (3H), 0.84 (9H), 1.82-2.25 (5H), 2.39-2.52 (3H), 3.64-4.03 (4H), 4.20 (1H), 4.26-4.38 (1H), 4.52 (2H), 5.99 (1H), 6.76-6.86 (2H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−067
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（270mg）のTHF（25mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.96mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、メタノールを用いてこれを研和すると標記化合物71mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.74-2.37 (7H), 3.32-3.40 (1H), 3.64 (2H), 3.85 (1H), 4.00 (1H), 4.28-4.40 (2H), 4.41-4.50 (1H), 5.03 (1H), 6.89 (1H), 6.97 (1H), 7.78 (1H), 7.91 (2H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−068
（5R）−5−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン（97mg）の無水THF（12mL）および無水DMF（1.2mL）中攪拌懸濁液に0℃で水素化ナトリウム（油中60％w／w；27mg）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロ−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（200mg）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンとメタノールの混合物を添加し、混合物をアミノ相シリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物150mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, Pyr-d5, detected signals), δ [ppm] = 1.88-2.03 (1H), 2.23-2.66 (3H), 3.84-4.02 (8H), 4.19-4.31 (1H), 4.35-4.45 (1H), 4.50-4.62 (1H), 6.80 (1H), 7.74 (1H), 8.10 (1H), 8.32 (1H), 8.48 (1H), 9.21 (1H).
実施例III−069
（5R）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（750mg）の1−プロパノール（80mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（3.62mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；1.59g）、トリフェニルホスフィン（63.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（172mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとメタノールの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物936mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.39 (3H), 1.93-2.12 (1H), 2.23-2.39 (1H), 2.41-2.55 (1H), 2.56-2.72 (1H), 3.35 (3H), 3.71-3.81 (2H), 3.90 (2H), 3.97-4.08 (2H), 4.21-4.33 (1H), 4.37-4.48 (1H), 4.50-4.62 (1H), 6.77 (1H), 7.04 (1H), 7.72 (1H), 8.07 (1H), 8.26 (1H), 8.44 (1H), 9.17 (1H).
実施例III−070
tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2R）−5−オキソピロリジン−2−イル］メトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（80mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.39mL）、粗｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％；223mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.4mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。混合物をアミノ相シリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールを用いてこれを研和すると標記化合物100mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.51 (9H), 1.90-2.03 (1H), 2.26-2.38 (1H), 2.39-2.51 (1H), 2.55-2.67 (1H), 3.73 (4H), 3.81-3.91 (4H), 4.17-4.28 (1H), 4.37 (1H), 4.55 (1H), 6.74 (1H), 7.11 (1H), 7.68 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.41 (1H), 9.11 (1H).
実施例III−071
（5R）−5−［（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2R）−5−オキソピロリジン−2−イル］メトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート（80mg）のジクロロメタン（5mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.29mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物60mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.82-1.92 (1H), 2.09-2.37 (3H), 2.82-2.93 (4H), 3.59-3.67 (4H), 3.94-4.06 (1H), 4.34 (1H), 4.46 (1H), 7.01 (1H), 7.06 (1H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 7.99 (1H), 8.11-8.13 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−072
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（9mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（75％w／w；236mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物77mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 1.29 (6H), 1.89-2.09 (1H), 2.38-2.54 (3H), 2.84 (2H), 3.75-3.93 (2H), 4.13-4.33 (4H), 4.52 (1H), 6.24 (1H), 6.81 (1H), 6.98 (1H), 7.43 (1H), 7.96 (1H), 8.07 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−073
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（133mg）のTHF（13mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.48mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物63mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.68-1.91 (3H), 2.06-2.35 (3H), 3.27 (3H), 3.46 (2H), 3.73 (2H), 4.00 (1H), 4.24-4.36 (1H), 4.45 (1H), 4.61 (1H), 6.90 (1H), 6.98 (1H), 7.74 (1H), 7.90-7.96 (2H), 8.07 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−074
（5R）−5−｛［（3−｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（60mg）の1−プロパノール（6.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.29mL）、粗｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；144mg）、トリフェニルホスフィン（5.1mg）およびPdCl2（PPh3）2（13.8mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37-1.55 (2H), 1.77-1.91 (3H), 2.08-2.38 (10H), 2.99 (2H), 3.99 (1H), 4.27-4.48 (4H), 6.95-7.05 (2H), 7.60 (1H), 7.93-8.00 (2H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−075
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（60mg）の1−プロパノール（6.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.29mL）、粗｛4−［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；139mg）、トリフェニルホスフィン（5.1mg）およびPdCl2（PPh3）2（13.8mg）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、2−プロパノールを用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.71-1.92 (2H), 2.04-2.36 (10H), 2.66-2.81 (1H), 3.36 (1H), 3.53-3.70 (1H), 3.77-4.05 (3H), 4.16-4.42 (2H), 6.85 (1H), 6.92 (1H), 7.63 (1H), 7.89 (1H), 7.93 (1H), 8.03 (1H), 8.08 (1H).
実施例III−076
（5R）−5−［（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン155mg（0.5mmol）に［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸242mg（0.75mmol）、トリフェニルホスフィン13mg（50μmol）、Pd（dba）229mg（50μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.75mLを添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をDMSOとメタノールの混合物に温浸すると標記化合物91mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.83-1.96 (1H), 2.08-2.35 (3H), 3.30-3.36 (4H), 3.84 (4H), 4.02 (1H), 4.34-4.44 (1H), 4.46-4.55 (1H), 6.78 (1H), 6.94-7.05 (3H), 7.11 (1H), 7.17-7.27 (2H), 7.71 (1H), 7.95 (1H), 8.03 (1H), 8.12-8.21 (2H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 510 [M+H]+.
実施例III−077
（5R）−5−｛［（3−｛4−［4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−｛4−［（4−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（130mg）のTHF（10mL）中撹拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.56mL；c＝1.0mol／L）を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.15-1.34 (2H), 1.66 (1H), 1.76 (2H), 1.83-1.92 (1H), 2.08-2.36 (3H), 2.97 (2H), 3.25-3.29 (2H), 3.99 (1H), 4.26-4.45 (4H), 4.48 (1H), 6.95-7.03 (2H), 7.60 (1H), 7.92-7.99 (2H), 8.10 (1H), 8.15 (1H).
実施例III−078
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（80mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.39mL）、粗｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（80％w／w；133mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.4mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.78-2.34 (8H), 3.22-3.26 (3H), 3.28-3.32 (1H), 3.51-3.69 (2H), 3.88 (1H), 3.94-4.06 (1H), 4.28-4.43 (2H), 4.44-4.55 (1H), 6.89 (1H), 6.95 (1H), 7.75 (1H), 7.89-7.96 (2H), 8.07 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−079
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール21mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン400mg（1.3mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸1.25g（2.6mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）59mg（51μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液2mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物440mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H), 1.83-1.96 (1H), 2.09-2.40 (4H), 3.36-3.43 (1H), 3.52-3.64 (1H), 3.73 (2H), 3.90-4.07 (2H), 4.15 (1H), 4.30 (1H), 4.51 (2H), 7.00-7.10 (2H), 7.68 (1H), 7.95 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 14): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例III−080
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（80mg）の1−プロパノール（8.5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.39mL）、粗｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（50％w／w；315mg）、トリフェニルホスフィン（6.7mg）およびPdCl2（PPh3）2（18.4mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物60mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.06 (9H), 1.21-1.30 (3H), 1.80-1.92 (1H), 2.09-2.34 (3H), 3.49-3.60 (2H), 3.67-3.83 (4H), 3.91-4.06 (1H), 4.32 (1H), 4.46 (1H), 6.89 (1H), 7.00 (1H), 7.66 (1H), 7.89-7.96 (2H), 8.09 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−081
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（100mg）の1−プロパノール（8.7mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.48mL）、粗｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（90％w／w；179mg）、トリフェニルホスフィン（8.4mg）およびPdCl2（PPh3）2（22.6mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物74mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.79-1.91 (1H), 2.09-2.34 (3H), 3.25 (3H), 3.32 (3H), 3.54-3.63 (2H), 3.81-3.91 (2H), 3.96-4.05 (1H), 4.32 (1H), 4.43 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.75 (1H), 7.90-7.96 (2H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−082
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（85mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.41mL）、粗｛4−［（2−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（70％w／w；217mg）、トリフェニルホスフィン（7.2mg）およびPdCl2（PPh3）2（19.2mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.90 (3H), 1.65 (2H), 1.84-1.95 (1H), 2.11-2.33 (3H), 3.25 (3H), 3.55-3.61 (2H), 3.62-3.71 (2H), 3.78-3.91 (2H), 3.99 (1H), 4.34 (1H), 4.44 (1H), 6.88-6.94 (1H), 7.01 (1H), 7.59 (1H), 7.91 (1H), 7.94 (1H), 8.10 (1H), 8.16 (1H).
実施例III−083
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 （5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン（102mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.49mL）、粗｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；221mg）、トリフェニルホスフィン（8.6mg）およびPdCl2（PPh3）2（23.0mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンを用いてこれを研和すると標記化合物25mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.75-1.89 (1H), 1.90-2.09 (4H), 2.10-2.35 (3H), 3.23 (3H), 3.57 (1H), 3.62-3.74 (1H), 3.82-3.92 (1H), 4.02 (1H), 4.31 (1H), 4.41-4.55 (2H), 6.90 (1H), 6.98 (1H), 7.78 (1H), 7.90-7.97 (2H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−084
（5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（5R）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン115mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323g（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物127mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H), 1.83-1.95 (1H), 2.12-2.38 (3H), 3.39 (1H), 3.58 (1H), 3.74 (2H), 3.92-4.06 (2H), 4.17 (1H), 4.38-4.46 (2H), 4.51-4.58 (1H), 7.02-7.09 (2H), 7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例III−085
（5S）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（5S）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン115mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323g（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物88mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.24 (3H), 1.81-1.94 (1H), 2.09-2.38 (3H), 3.34-3.41 (1H), 3.49-3.61 (1H), 3.71 (2H), 3.88-4.04 (2H), 4.14 (1H), 4.38 (2H), 4.52 (1H), 6.98-7.07 (2H), 7.67 (1H), 7.92 (1H), 8.00 (1H), 8.12 (1H), 8.16 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例III−086
（5S）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 1，4−ジオキサン4.4mL中（5S）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン130mg（0.42mmol）に｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸356mg（0.84mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）97mg（84μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.63mLを添加した。混合物を100℃で24時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物43mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H), 1.86-1.99 (1H), 2.13-2.37 (3H), 3.29 (3H), 3.58-3.66 (2H), 3.75-3.91 (4H), 3.99-4.07 (1H), 4.38 (1H), 4.47 (1H), 6.95 (1H), 7.05 (1H), 7.68 (1H), 7.92-8.00 (2H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 8.31 (1H).
実施例III−087
（5S）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（5S）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン115mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323g（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物81mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.28 (3H), 1.84-1.95 (1H), 2.11-2.39 (3H), 3.39 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (2H), 3.91-4.07 (2H), 4.15 (1H), 4.32 (1H), 4.49-4.57 (2H), 7.04 (1H), 7.07 (1H), 7.70 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例III−088
（5S）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（5S）−5−｛［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン115mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323g（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で18時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物56mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.28 (3H), 1.84-1.95 (1H), 2.11-2.39 (3H), 3.39 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (2H), 3.91-4.07 (2H), 4.15 (1H), 4.32 (1H), 4.49-4.57 (2H), 7.04 (1H), 7.07 (1H), 7.70 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 449 [M+H]+.
実施例III−089
（6R）−6−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）35mg（0.87mmol）を無水テトラヒドロフラン4mLに分配した。（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン200mg（0.87mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。6−クロロ−3−［4−（モルホリン−4−イル））フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン155mg（0.43mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を40℃で24時間攪拌した。
食塩水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、これをステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン6mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA3.3mLを添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。
塩基性pHに達するまで、1Nアンモニア水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物19mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.91 (1H), 3.01- 3.08 (1H), 3.21 (2H), 3.65 - 3.85 (11H), 4.43 (1H), 4.56 (1H), 7.08 (1H), 7.15 (1H), 7.75 (1H), 7.84 (1H), 8.06 (1H), 8.17 (1H), 8.21 (1H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
実施例III−090
（6R）−6−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）52mg（1.3mmol）を無水テトラヒドロフラン6mLに分配した。（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン300mg（1.3mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を15分間継続した。2−（6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン363mg（0.98mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を40℃で24時間攪拌した。
食塩水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、これをステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン10mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA7.5mLを添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。
塩基性pHに達するまで、1Nアンモニア水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物86mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H) 2.92 (1H) 3.01 (1H) 3.21 (2H) 3.62 (2H) 3.72 - 3.90 (5H) 4.38 (1H) 4.58 (1H) 6.94 (1H) 7.07 (1H) 7.70 (1H) 7.85 - 7.88 (1H) 7.97 (1H) 8.13 (1H) 8.20 (1H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
実施例III−091
6−メトキシ−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.29-3.35 (4H), 3.80-3.88 (4H), 4.14 (3H), 6.78 (1H), 6.97 (2H), 7.04 (1H), 7.12 (1H), 7.19-7.26 (2H), 7.48-7.63 (1H), 7.78 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.16 (1H)
LC-MS (Method 13): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos) m/z = 427 [M+H]+.
実施例III−092
6−メトキシ−3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン84mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物69mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.26 (3H), 3.36 (1H), 3.55 (1H), 3.69 (2H), 3.92 (1H), 4.08 (3H), 4.15 (1H), 4.49 (1H), 6.98-7.05 (2H), 7.71 (1H), 7.99 (1H), 8.09 (1H), 8.13 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
実施例III−093
6−メトキシ−3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン84mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物84mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.29 (3H), 3.39 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (2H), 3.94 (1H), 4.11 (3H), 4.18 (1H), 4.52 (1H), 7.02-7.08 (2H), 7.75 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.16 (1H).
LC-MS (Method 17): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 366 [M+H]+.
実施例III−094
6−メトキシ−3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
Figure 2016509036
 プロパン−1−オール6mL中（3−ブロモ−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン84mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸312mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をDMSOとメタノールの混合物に温浸すると標記化合物88mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.15 (3H), 2.82 (1H), 3.01-3.15 (1H), 3.59-3.76 (2H), 3.94 (1H), 4.12 (3H), 4.23 (2H), 7.05 (1H), 7.12 (1H), 7.77 (1H), 8.03 (1H), 8.12-8.21 (2H).
LC-MS (Method 17): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 366 [M+H]+.
実施例III−095
トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート（59mg）のジクロロメタン（2mL）中攪拌懸濁液にTFA（1.1mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンを用いてこれを研和すると標記化合物27mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.82-2.08 (2H), 2.20 (2H), 2.38-2.44 (2H), 3.59-3.72 (5H), 3.78-3.85 (4H), 5.32-5.42 (1H), 6.98 (1H), 7.09 (1H), 7.55 (1H), 8.01 (1H), 8.09 (1H), 8.11 (1H).
実施例III−096
シス−3−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル［シス−3−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート（180mg）のジクロロメタン（15mL）中攪拌懸濁液にジオキサン中HCl（2.17mL；c＝4.0M）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これを水に溶解させ、凍結乾燥すると標記化合物76mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 2.17-2.30 (5H), 2.51 (2H), 3.25 (4H), 3.61-3.78 (5H), 5.28-5.44 (1H), 7.00 (1H), 7.06 (1H), 7.56 (1H), 7.99 (1H), 8.07-8.18 (2H).
実施例III−097
2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル（トランス−3−｛［3−（4−｛メチル［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）カルバメート（120mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.4mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物83mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz ,Pyr-d5), δ [ppm] = 1.61 (4H), 1.93-2.09 (2H), 2.35-2.63 (10H), 3.58 (3H), 3.80-3.90 (1H), 4.02 (2H), 5.60 (1H), 6.84 (1H), 7.03 (1H), 7.91 (1H), 8.07 (1H), 8.28 (1H), 8.41 (1H).
実施例III−098
（3R）−1−（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（133mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.48mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物27mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.75-1.99 (3H), 2.22 (9H), 2.33-2.43 (2H), 2.74-2.89 (1H), 3.37-3.49 (1H), 3.54-3.68 (1H), 3.70-3.85 (1H), 3.87-4.02 (2H), 5.31-5.44 (1H), 6.87 (1H), 6.95 (1H), 7.63 (1H), 7.91 (1H), 8.04 (1H), 8.10 (1H).
実施例III−099
トランス−3−（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート（160mg）のジクロロメタン（25mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.55mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.05-1.12 (9H), 2.05 (2H), 2.37-2.48 (2H), 2.55-2.67 (2H), 2.80-2.92 (4H), 3.82-3.94 (1H), 4.02-4.11 (4H), 5.53 (1H), 6.83 (1H), 7.12 (1H), 7.81 (1H), 8.04 (1H), 8.30 (1H), 8.42 (1H).
実施例III−100
2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル）アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（68mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.24mL）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.61 (2H), 1.84 (2H), 1.93-2.03 (2H), 2.13-2.25 (4H), 2.39 (2H), 2.85 (2H), 3.52-3.71 (1H), 4.59-4.75 (1H), 5.28-5.49 (1H), 6.88-6.93 (1H), 6.97 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−101
2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ｝フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（80mg）のジクロロメタン（5mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.30mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5, detected signals), δ [ppm] = 1.39 (3H), 2.41-2.60 (4H), 3.29-3.33 (3H), 3.76 (2H), 3.81-3.89 (1H), 3.93 (2H), 4.04 (2H), 5.48-5.59 (1H), 6.79 (1H), 6.97 (1H), 7.69 (1H), 8.00 (1H), 8.20 (1H), 8.36 (1H).
実施例III−102
［（2R）−1−（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−2−イル］メタノール
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（132mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.39mL）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、メタノールを用いてこれを研和すると標記化合物73mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.84-2.11 (5H), 2.15-2.31 (2H), 2.37 (2H), 3.39 (1H), 3.54-3.75 (3H), 3.88 (1H), 4.38 (1H), 5.57 (1H), 6.88 (1H), 6.95 (1H), 7.67 (1H), 7.92 (1H), 8.05 (1H), 8.10 (1H).
実施例III−103
トランス−3−（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル4−｛2−［6−（｛トランス−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝オキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（80mg）のジクロロメタン（5mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.25mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物40mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 2.15-2.27 (2H), 2.86-2.92 (4H), 3.59-3.71 (5H), 5.34 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.06 (1H), 7.54 (1H), 7.98 (1H), 8.08 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−104
トランス−3−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（170mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.49mL）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、メタノールを用いてこれを研和すると標記化合物94mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d, detected signals), δ [ppm] = 1.32 (3H), 1.34 (3H), 2.21-2.38 (2H), 2.65 (2H), 2.80-2.95 (2H), 3.83-4.00 (3H), 4.25 (2H), 5.39 (1H), 6.80 (1H), 7.00 (1H), 7.52 (1H), 7.91 (1H), 8.08 (1H), 8.14 (1H).
実施例III−105
3−［（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）（メチル）アミノ］プロパン−1−オール
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（40mg）のジクロロメタン（0.5mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.12mL）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、メタノールを用いてこれを研和すると標記化合物30mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.72-1.84 (2H), 2.22 (2H), 2.34-2.42 (2H), 3.34 (3H), 3.48 (2H), 3.61 (1H), 3.79 (2H), 5.40-5.52 (1H), 6.90 (1H), 6.97 (1H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.07 (1H), 8.12 (1H).
実施例III−106
トランス−3−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン
Figure 2016509036
ステップ1：プロパン−1−オール6mL中tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート192mg（0.5mmol）に［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］ボロン酸242mg（0.75mmol）、トリフェニルホスフィン13mg（50μmol）、Pd（dba）229mg（50μmol）および炭酸カリウムの2M水溶液0.75mLを添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（321mg）をさらに精製することなくその後のステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン10mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA5mLを添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。
アンモニア（水中25％）5mLを添加した。水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物32mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.32-2.41 (2H), 2.49-2.55 (3H), 3.35-3.40 (6H), 3.73 (2H), 3.87-3.94 (4H), 5.40-5.48 (1H), 6.77 (1H), 6.98-7.04 (3H), 7.09-7.13 (1H), 7.18-7.24 (2H), 7.61 (1H), 8.03 (1H), 8.11-8.17 (2H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 482 [M+H]+.
実施例III−107
トランス−3−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン
Figure 2016509036
ステップ1：tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート141mg（0.37mmol）に｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（432mg）をさらに精製することなくその後のステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン4mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA2mLを添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。
水を添加した。アンモニア（水中25％）2mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をメタノールに温浸すると標記化合物46mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.25 (2H), 2.12-2.26 (2H), 3.38-3.70 (3H), 3.73-3.86 (2H), 3.99-4.10 (2H), 4.56 (1H), 5.34-5.43 (1H), 6.99 (1H), 7.06 (1H), 7.57 (1H), 8.01 (1H), 8.08-8.16 (2H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos) m/z = 421 [M+H]+.
実施例III−108
2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 tert−ブチル｛トランス−3−［（3−｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（120mg）のジクロロメタン（7mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.2mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.04-1.11 (9H), 1.29 (3H), 1.86 (2H), 2.15-2.25 (2H), 2.33-2.44 (2H), 3.53-3.69 (3H), 3.73-3.86 (4H), 5.39-5.48 (1H), 6.89 (1H), 6.98 (1H), 7.60 (1H), 7.94 (1H), 8.07 (1H), 8.13 (1H).
実施例III−109
トランス−3−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン
Figure 2016509036
ステップ1：tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート141mg（0.37mmol）に｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸323mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で17時間攪拌した。
半飽和食塩水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（302mg）をさらに精製することなくその後のステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン4mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA2mLを添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。
水を添加した。アンモニア（水中25％）2mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物64mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H), 2.22-2.35 (2H), 3.56-3.89 (6H), 4.01-4.13 (2H), 4.59 (1H), 5.41 (1H), 7.02 (1H), 7.09 (1H), 7.59 (1H), 8.04 (1H), 8.10-8.20 (2H), 8.28 (1H).
LC-MS (Method 13): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos) m/z = 421 [M+H]+.
実施例III−110
トランス−3−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン
Figure 2016509036
ステップ1：tert−ブチル｛トランス−3−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート141mg（0.37mmol）に｛4−［（2S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸312mg（0.74mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）17mg（15μmol）および炭酸ナトリウムの2M水溶液0.55mLを添加した。混合物を110℃で18時間攪拌した。
水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（332mg）をさらに精製することなくその後のステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン4mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA2mLを添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。
水を添加した。アンモニア（水中25％）2mLを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物98mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.20 (3H), 2.21-2.34 (2H), 2.75-2.87 (1H), 3.25 (3H), 3.63-3.79 (3H), 3.99-4.08 (1H), 4.12-4.22 (1H), 4.27 (1H), 5.34-5.44 (1H), 7.03 (1H), 7.12 (1H), 7.58 (1H), 8.03 (1H), 8.10-8.19 (2H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos) m/z = 421 [M+H]+.
実施例III−111
2−（6−｛［（1S，2S）−1−アミノ−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （1S，2S）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン（102mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.44mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；190mg）、トリフェニルホスフィン（7.75mg）およびPdCl2（PPh3）2（20.7mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンを用いてこれを研和すると標記化合物52mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.97 (3H), 2.18 (2H), 2.93 (1H), 3.13 (3H), 3.37-3.45 (2H), 3.46-3.80 (5H), 4.46 (1H), 5.36 (1H), 6.90 (1H), 7.03 (1H), 7.17-7.31 (3H), 7.39 (1H), 7.63 (1H), 7.92 (1H), 8.11 (1H), 8.17 (1H).
実施例III−112
2−（6−｛［（1R，2S）−1−アミノ−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン
Figure 2016509036
 （1R，2S）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン（104mg）の1−プロパノール（5mL）中撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（0.45mL）、粗｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝ボロン酸（82％w／w；195mg）、トリフェニルホスフィン（7.90mg）およびPdCl2（PPh3）2（21.1mg）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。温混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンを用いてこれを研和すると標記化合物50mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, Pyr-d5), δ [ppm] = 1.24 (3H), 2.27 (2H), 3.25 (3H), 3.31-3.50 (2H), 3.58-3.72 (2H), 3.73-3.86 (2H), 3.95 (2H), 4.85 (1H), 5.82 (1H), 6.67 (1H), 7.00 (1H), 7.25-7.39 (3H), 7.64-7.80 (2H), 7.96 (1H), 8.21 (1H), 8.39 (1H).
実施例III−113
（6S）−6−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
ステップ1：氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散体）52mg（1.3mmol）を無水テトラヒドロフラン6mLに分配した。（6S）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン300mg（1.3mmol）をゆっくり添加した。完全に添加した後、0℃での攪拌を10分間継続した。2−（6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン363mg（0.98mmol）を添加し、氷浴を除去し、得られた混合物を40℃で24時間攪拌した。
食塩水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、これをステップ2に使用した。
ステップ2：ジクロロメタン10mLをステップ1からの粗物質に添加した。TFA7.5mLを添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。
塩基性pHに達するまで、アンモニア水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物92mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (3H) 2.92 (1H) 3.01 (1H) 3.21 (2H) 3.62 (2H) 3.72 - 3.91 (5 H) 4.38 (1H) 4.58 (1H) 6.92 - 6.96 (1H) 7.07 (1H) 7.70 (1H) 7.86 (1H) 7.97 (1H) 8.13 (1H) 8.20 (1H).
LC-MS (Method 12): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
以下の実施例は、商業的に入手可能であるまたは文献に記載されている方法によって調製した出発材料を用いて、上記実施例と同様に調製した。
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
実施例IV−1
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン
Figure 2016509036
 THF3mL中3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（粗生成物として使用）80mg（0.23mmol）にピリジン74μL（0.92mmol）および無水酢酸86μL（0.92mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてHPLCによって精製すると標記化合物34mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.75-2.04 (6H), 2.13-2.29 (1H), 3.43 (2H), 3.96-4.25 (1H), 4.43-4.60 (2H), 7.02 (1H), 7.64-7.78 (2H), 8.11-8.22 (2H), 8.46 (1H), 9.01 (1H).
LC-MS (Method 21): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos) m/z = 392 [M+H]+.
実施例IV−2
5−（2−｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 0〜5℃で5−（2−ヒドロキシエチル）ピロリジン−2−オン86mg（0.67mmol）を無水DMF4.5mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）26.6mg（0.67mmol）に添加した。氷浴中で5分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン100mg（0.33mmol）を添加した。氷浴を除去し、これを室温で3時間攪拌した。
反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。これを酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。 残渣をHPLCによって精製すると生成物4.5mg（3％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.67-1.81 (1H), 1.95-2.07 (2H), 2.10-2.28 (3H), 3.73-3.83 (1H), 4.01 (3H), 4.46-4.62 (2H), 7.02 (1H), 7.35 (1H), 7.47 (1H), 7.87 (1H), 8.03 (1H), 8.11-8.18 (2H).
LC-MS (Method 20): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例IV−3
（5S）−5−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（5S）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン78mg（0.67mmol）を無水THF4mLと無水DMF2mLの混合物中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）27mg（0.67mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン100mg（0.33mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で19時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗物質をメタノールに温浸すると標記化合物55mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.93 - 2.03 (1H), 2.15 - 2.41 (3H), 4.04 - 4.13 (3H), 4.42 (1H), 4.52 (1H), 7.08 (1H), 7.39 (1H), 7.50 (1H), 7.91 (1H), 8.08 (1H), 8.18 - 8.22 (2H).
LC-MS (Method 21): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 380 [M+H]+.
実施例IV−4
（5R）−5−［（｛3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン64mg（0.55mmol）を無水THF2.7mLと無水DMF1mLの混合物中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）22mg（0.55mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン90mg（0.27mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で18時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をHPLCによって精製すると標記化合物49mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 (6H), 1.88 -2.00 (1H), 2.15 - 2.40 (3H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 4.39 (1H), 4.57 (1H), 5.47 (1H), 7.07 (1H), 7.33 (1H), 7.47 (1H), 7.95 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.20 (1H).
LC-MS (Method 21): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos) m/z = 408 [M+H]+.
実施例IV−5
（5R）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルプロポキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン59mg（0.50mmol）を無水THF3mLと無水DMF1mLの混合物中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）20mg（0.50mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−［4−（2，2−ジメチルプロポキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン90mg（0.25mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で19時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をメタノールに温浸すると標記化合物59mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.07 (9H), 1.80 - 1.90 (1H), 2.18 - 2.36 (3H), 4.04 - 4.11 (1H), 4.15 (2H), 4.36 (1H), 4.54 (1H), 7.06 (1H), 7.36 (1H), 7.56 (1H), 7.99 (1H), 8.03 (1H), 8.19 (1H), 8.21 (1H).
LC-MS (Method 21): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos) m/z = 436 [M+H]+.
実施例IV−6
（5R）−5−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、（5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン7.1g（61mmol）を無水THF350mLと無水DMF200mLの混合物中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）311g（61mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン10g（30mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で19時間攪拌した。
反応混合物を真空中で濃縮した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。得られた粗物質をメタノールに温浸すると標記化合物9.2gが固体物質として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.93 - 2.04 (1H), 2.16 - 2.25 (1H), 2.25 - 2.30 (1H), 2.31 - 2.40 (1H), 4.03 - 4.12 (4H), 4.41 (1H), 4.51 (1H), 7.07 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.92 (1H), 8.07 (1H), 8.18 (1H), 8.19 (1H).
LC-MS (Method 21): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 380 [M+H]+.
実施例IV−7
1−［（2S）−2−（2−｛［3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 2016509036
 THF4mL中3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−｛2−［（2S）−ピロリジン−2−イル］エトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（粗生成物として使用）80mg（0.23mmol）にピリジン74μL（0.92mmol）および2，2−ジメチルプロパン酸無水物186μL（0.92mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。
水50μLを添加し、混合物を5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてHPLCによって精製すると標記化合物39mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.14 (9H), 1.67-2.01 (5H), 2.13-2.28 (1H), 3.44-3.57 (1H), 3.65 (1H), 4.21-4.33 (1H), 4.49 (2H), 7.01 (1H), 7.66-7.74 (2H), 8.12-8.21 (2H), 8.46 (1H), 8.99 (1H)
LC-MS (Method 21): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos) m/z = 434 [M+H]+.
実施例IV−8
シクロプロピル［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］メタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン5mL中3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.39mmol）にピリジン64μL（0.79mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド44μL（0.47mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物33mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.71 (4H), 1.91-2.01 (1H), 2.68-2.87 (1H), 3.38-3.61 (1H), 3.93 (2H), 4.02 (3H), 4.15 (1H), 4.30-4.48 (1H), 4.56 (2H), 7.09 (1H), 7.37 (1H), 7.51 (1H), 8.04 (1H), 8.15-8.21 (2H)
LC-MS (Method 21): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
実施例IV−9
6−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、6−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン85mg（0.65mmol）を無水THF2.5mLと無水DMF0.9mLの混合物中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）26mg（0.65mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.32mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で15時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると標記化合物20mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.57-1.74 (2H), 1.78-2.02 (2H), 2.12-2.21 (2H), 3.82 (1H), 4.01 (3H), 4.44 (2H), 7.06 (1H), 7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.61 (1H), 8.04 (1H), 8.13-8.20 (2H).
LC-MS (Method 21): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
実施例IV−10
2，2，2−トリフルオロ−1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン5mL中3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.39mmol）にピリジン127μL（1.57mmol）および無水トリフルオロ酢酸109μL（0.79mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物11mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.09 - 3.55 (2H), 3.65 (1H), 3.74 - 3.92 (1H), 3.98 - 4.11 (6H), 4.38 (1H), 4.55 - 4.68 (2H), 7.04 (1H), 7.32 (1H), 7.52 (1H), 8.05 (1H), 8.10 - 8.16 (2H).
LC-MS (Method 21): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos) m/z = 478 [M+H]+.
実施例IV−11
1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 2016509036
 ジクロロメタン5mL中3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン150mg（0.39mmol）にピリジン64μL（0.79mmol）および2，2−ジメチルプロパノイルクロリド59μL（0.47mmol）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。
混合物を食塩水に注ぎいれ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物18mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.17 (9H), 2.92-3.08 (2H), 3.48 (1H), 3.81-3.87 (1H), 3.89 (1H), 4.02 (3H), 4.09-4.17 (1H), 4.29-4.39 (1H), 4.47-4.61 (2H), 7.07 (1H), 7.37 (1H), 7.51 (1H), 8.04 (1H), 8.14-8.21 (2H).
LC-MS (Method 21): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
実施例IV−12
（5R）−5−［（｛3−［4−（シクロプロピルメトキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、水素化ナトリウム（鉱物油中60％）21mg（0.54mmol）を無水DMF1mLと無水THF3mLの混合物中（5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン63mg（0.54mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−［4−（シクロプロピルメトキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン120mg（0.27mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で18時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をDMSOとDMFの混合物に溶解した。不溶性物質を濾別した。一晩静置すると標記化合物が沈殿した。沈殿を濾別し、真空中で乾燥させると標記化合物34mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.38 - 0.43 (2H), 0.57 - 0.63 (2H), 1.30 - 1.41 (1H), 1.89 - 2.00 (1H), 2.16 - 2.25 (1H), 2.27 - 2.39 (2H), 4.10 - 4.17 (1H), 4.30 - 4.35 (2H), 4.40 (1H), 4.56 (1H), 7.07 (1H), 7.36 (1H), 7.51 (1H), 7.95 (1H), 8.03 (1H), 8.19 (1H), 8.21 (1H).
LCMS (Method 21): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos) m/z = 420 [M+H]+.
実施例IV−13
（6R）−6−［（｛3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピペラジン−2−オン
Figure 2016509036
 氷浴中で、無水THF2mL中（6R）−4−（2，2−ジメチルプロパノイル）−6−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−2−オン210mg（0.91mmol）を無水THF2mL中水素化ナトリウム（鉱物油中60％）41mg（1.0mmol）に添加した。氷浴中で15分間攪拌した後、6−クロロ−3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン170mg（0.52mmol）を添加した。氷浴を除去し、混合物を40℃で16時間攪拌した。
食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
ジクロロメタン6mLを得られた粗生成物に添加した。混合物をTFA330μL（2.6mmol）で処理し、室温で24時間撹拌した。再度、ジクロロメタン4mLおよびメタノール1mLを添加し、室温での撹拌を6時間継続した。TFAさらに100μLを添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。もう一度、TFA2mLを添加し、室温での撹拌を4時間継続した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHPLCによって精製すると標記化合物41mgが固体物質として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 (9H), 3.07 (1H), 3.25 (2H), 3.40 (2H), 3.81 (1H), 3.95 (1H), 4.52 (1H), 4.59 - 4.66 (1H), 5.47 (1H), 7.10 (1H), 7.34 (1H), 7.49 (1H), 8.05 (1H), 8.11 (1H), 8.19 (1H), 8.22 (1H).
LC-MS (Method 21): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos) m/z = 423 [M+H]+.
実施例IV−14
（5R）−5−［（｛3−［4−（エチルアミノ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
Figure 2016509036
 tert−ブチルエチル［2−（6−｛［（2R）−5−オキソピロリジン−2−イル］メトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］カルバメート（125mg）のジクロロメタン（1mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.4mL）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、pH9に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物75mgが固体として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.20 (3H), 1.91-2.02 (1H), 2.07-2.36 (3H), 3.41-3.54 (2H), 4.00-4.11 (1H), 4.40-4.57 (2H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.13 (1H), 7.67 (1H), 7.87 (1H), 7.94 (1H), 8.07 (1H), 8.14 (1H).
LCMS (Method 20): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 393 [M+H]+.
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M. F.等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.等、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red no. 3、FD＆C Red no. 20、FD＆C Yellow no. 6、FD＆C Blue no. 2、D＆C Green no. 5、D＆C Orange no. 5、D＆C Red no. 8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0.2〜0.4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
硬カプセル剤：標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセルに、それぞれ粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
併用療法
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
実施形態によると、本発明は、
上に定義される一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせに関する。
「化学療法抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンまたはこれらの組み合わせが含まれる。
さらなる医薬剤は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BAY 80−6946、BCGもしくはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンセ（ellence）、イメンド、エピルビシン、エポエチンα、エポジェン、エプタプラチン、エルガミソール（ergamisol）、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチロール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、5−フルオロウラシル（5−FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα−2A、インターフェロンα−2B、インターフェロンα−n1、イン
ターフェロンα−n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチラン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド（levothroid）、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ナダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニソン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、スニチニブ、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレイン、パモ酸トリプトレイン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリ
ジン、ジネカード（zinecard）、ジノスタチン、スチマラマー、ゾフラン、ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（BAY 43−9006）、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント（histrelin hydrogel implant）、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコTCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸またはこれらの組み合わせであり得る。
組成物に添加することができる任意の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、cancer chemotherapy drug regimens、Merck Indexの第11版、（1996）に列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、Molinoffら編、McGraw-Hill出版、1225〜1287頁、（1996）の新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、他の抗がん剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれる。
本発明の化合物をタンパク質治療薬と組み合わせて投与してもよい。がんまたは他の血管形成障害の治療ならびに本発明の組成物で使用するのに適したこのようなタンパク質治療薬には、それだけに限らないが、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性（supraagonistic）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Tuebingen）、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン, L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307, Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1.3、IGN−311、エンドステイン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺がん、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT-1／Bが含まれる。タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体には、それだけに限らないが、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれる。
本発明の化合物を生物学的治療薬、例えば、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）または組換えタンパク質と組み合わせてもよい。
実施形態によると、本発明は、
上記の一般式（I）の1種または複数の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と；
タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブまたはタキソール；エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニソロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；アラ−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1種または複数の剤
を含む医薬組み合わせに関する。
本発明の化合物を、例えば、アバスチン、アキシチニブ、DAST、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの抗血管新生薬と組み合わせてもよい。プロテアソームの阻害剤もしくはmTOR阻害剤、または抗ホルモン薬もしくはステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせも可能である。
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理学に関連する、の原因であるまたはをもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道の癌の例には、それだけにかぎらないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aiello等 New Engl. J. Med. 1994、331、1480；Peer等 Lab. Invest. 1995、72、638］、加齢黄斑変性［AMD；Lopez等 Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996、37、855参照］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0.1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
生物学的アッセイ：
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、
平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.05μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を4パラメータ当てはめによって計算した。
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を4パラメータ当てはめによって計算した。
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
Figure 2016509036
CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組み換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入した。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8.0、10mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプターゼ標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を4パラメータ当てはめによって計算した。
PDGFRβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化した。
キナーゼとして、ヒトPDGFRβ（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用した。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRβの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM塩化マグネシウム、2.5mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるPDGFRβの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用した。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7.2、25mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.13nMであった。HTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0.66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用した。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mMβ−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプターゼ標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプターゼとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Tb−クリプターゼからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されているTrkA HTRFアッセイを使用して定量化した。
キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用した。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM塩化マグネシウム、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP−40（Sigma）、0.2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。
20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire EIF4e AlphaScreen
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用した。
1日目に、50.000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートした。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0.1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変えた。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加した。処理細胞を37℃で2時間インキュベートした。37ul FCSを20分間ウェルに添加した（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって溶解した。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間攪拌した。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加した。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに攪拌した。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆った。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに攪拌して行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定した。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定した。
4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
適当な試薬を用いて他のMKNK−1キナーゼのためのアッセイを同様に行ってもよいことが当業者に明らかであるだろう。
したがって、本発明の化合物は、1種または複数のMKNK−1キナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。

Claims (17)

  1. Figure 2016509036
     から選択される、
    一般式（I）：
    Figure 2016509036
     （I）
    （式（Ia）および（Ib）中
    Figure 2016509036
     は
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     は
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Ia）および（Id）中
    Figure 2016509036
     は
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ia）中R1は、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1は、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1は、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R2は水素原子を表し；
    式（Ia）および（Id）中R3は、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3は、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Ia）および（Id）中R4は、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4は、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R5は、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基はO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R5は、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R6は、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基はO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6は、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R7およびR8は、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基はO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7は、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中Rは、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R’およびR’’は互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’およびR’’’’は互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’’’は、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Ib）中nは、
    0、1、2、3、4または5
    の整数を表し；
    式（Ic）中nは、
    1、2、3または4
    の整数を表し；式（Id）中nは、
    0、1、2、3または4
    の整数を表す）
    の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. 式（Ia）および（Ib）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Ia）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ia）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R2が水素原子を表し；
    式（Ia）および（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Ia）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R5が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；＊R5およびR6が一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R7およびR8が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8がR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）中nが、
    0、1、2、3、4または5
    の整数を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表し；
    式（Id）中nが、
    0、1、2、3または4
    の整数を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル基
    を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’’’が、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表す、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  3. 式（Ia）および（Ib）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Ia）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ia）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R2が水素原子を表し；
    式（Ia）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4が、
    水素原子
    を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R5が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6が一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    R7およびR8が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’’’は、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中nが、
    0または1
    の整数を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表す、請求項1または2に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  4. 式（Ia）および（Ib）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Ia）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ia）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R2は水素原子を表し；
    式（Ia）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4が水素原子を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R5が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R7およびR8が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8はR1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル基
    を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’’’’’は、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中nが、
    0または1
    の整数を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表す、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  5. 式（Ia）および（Ib）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Ia）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ia）中R1が、
    ヘテロアリール−基で置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）中R2は水素原子を表し；
    式（Ia）中R3が、
    ハロゲン原子またはC1〜C6−アルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    一般式（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）、（Ib）および（Ic）中R4が水素原子を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル−、メチル−またはクロロ−基で置換されていてもよいアリール−；メチル−基で置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミド基を表し；
    前記5または6員環状アミド基がOおよびNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ia）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−基
    から選択される置換基を表す；または
    R1の炭素原子と一緒になって、5または6員環状アミン基を表し；
    前記6員環状アミン基がOからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6が一緒になって、5員環状アミド基を表し；
    前記5員環状アミド基がNからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6は一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）中R7およびR8が、
    互いに独立に、
    水素原子またはC1〜C6−アルキル−基
    から選択される置換基を表す；あるいは
    R7またはR8がR1の炭素原子と一緒になって、5員環状アミド基を表し；
    一般式（Id）中R7およびR8が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8がR1の炭素原子と一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ia）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル基
    を表し；
    式（Ic）中R’’’’’が、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表し；
    式（Ia）および（Id）中nが、
    0または1
    の整数を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  6. 式（Ib）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Ic）および（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝NR’）R’’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基；
    あるいはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）、（Ic）および（Id）中R2が水素原子を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4が水素原子を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい−アリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基がO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6が一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    一般式（Id）中R7およびR8が、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から互いに独立に選択される置換基を表す；
    または
    一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8がR1の炭素原子と一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中Rが、
    ＊ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）、（Ic）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、
    C1〜C4−アルキル基
    を表し；
    式（Ic）中R’’’’’が、
    C1〜C4−アルキル基、フェニル
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表し；
    式（Id）中nが、
    0または1
    の整数を表す、請求項1に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  7. 式（Ib）および（Ic）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    式（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     を表し、
    （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    式（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    式（Ib）中R1が、
    C1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−N（H）C（＝O）OR’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C10−シクロアルキル基；
    またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R1が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル−；−NH2、−S（＝O）2R’、−S（＝O）（＝N（CN））R’’基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−またはC3〜C10−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）、（Ic）および（Id）中R2が水素原子を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R3が、
    N（R6）R7基またはR5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基の窒素環原子を介して分子の残りと結合しており；
    式（Id）中R3が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中R4が水素原子を表し；
    式（Id）中R4が、
    水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）OR’、−N（R’）R’’、−CH2−O−Si（R’’’）（R’’’’）（R’’’’’）、ハロゲン原子、−OH、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アリール−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；
    または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）および（Ic）中R6が、
    C1〜C6−アルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R6が、
    水素またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−
    から選択される置換基を表す；または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基は、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R5およびR6が一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5または6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Ib）中R7が、
    C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R7が、
    4〜10員ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1〜C6−アルキル基；C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、R5置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Id）中R7およびR8が、
    互いに独立に、
    水素原子、C1〜C6−アルキル−基
    から選択される置換基を表す；または、
    一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミン基を表し；
    前記6または7員環状アミン基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい；
    あるいは
    R7またはR8がR1の炭素原子と一緒になって、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で置換されていてもよい4、5、6または7員環状アミド基を表し；
    前記5、6または7員環状アミド基が、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
    式（Id）中Rが、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ib）および（Id）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル基
    から選択される置換基を表し；
    式（Ic）中R’’’およびR’’’’が互いに独立に、C1〜C4−アルキル基を表し；
    式（Ic）中R’’’’’がC1〜C4−アルキル基を表し；
    式（Ib）および（Ic）中nが、
    1
    の整数を表し；
    式（Id）中nが、
    0または1
    の整数を表す、請求項1に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  8. 式（Id）中
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基と分子の残りの結合点を示す）
    を表し、
    Figure 2016509036
     が
    Figure 2016509036
     （式中、＊は前記基とR1の結合点を示す）
    を表し；
    R1が、
    ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
    から選択される置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよい直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し；
    R2が水素原子を表し；
    R3が
    −NHR’、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ−基
    から選択される置換基を表し；
    R4が水素原子を表し；
    R5が、
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10シクロアルキルから選択される置換基
    を表すまたは
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基から選択される置換基で置換されていてもよい6員環状アミド基を表し；
    前記6員環状アミド基が1個のさらなる窒素原子を含んでもよく；
    R6が、
    水素原子
    を表す、または
    R1の炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいアリール−；R置換基で互いに独立に1回または複数回置換されていてもよいヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基から選択される置換基で置換されていてもよい5または6員環状アミン基を表し；
    前記6員環状アミン基が1個のさらなる酸素原子を含んでもよく；
    R7およびR8が、
    互いに独立に、水素原子、C1〜C6−アルキル−基
    から選択される置換基を表し；RがC1〜C6−アルキル−基を表し；
    R’およびR’’が互いに独立に、
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル基
    から選択される置換基を表し；
    nが、
    0または1
    の整数を表す、請求項1に記載の化合物
    またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  9. ［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（シクロプロピル）メタノン；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    4−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン；
    N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−3，3−ジメチルブタン−1−オン；
    （5S）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−2−オン；
    （5R）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    メチル（2S）−2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−カルボキシレート；
    N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）アセトアミド；
    1−（2−｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン；
    （5S）−5−（｛［3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    1−［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−3，3−ジメチルブタン−1−オン；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］（フェニル）メタノン；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−3，3−ジメチルブタンアミド；
    1−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン；
    （5S）−5−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    2，2，2−トリフルオロ−1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン；
    1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    1−（3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジン−2−オン；
    N−（トランス−3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝シクロブチル）−2，2，2−トリフルオロアセトアミド；
    2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝アセトアミド；
    2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパンアミド；
    5−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2−オン；
    1−［2−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド；
    （6S）−6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペラジン−2−オン；
    N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エチル］−2−メトキシアセトアミド；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン；
    （5S）−5−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）−1−メチルピロリジン−2−オン；
    1−（2−｛［3−（5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン；
    N−［2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−1−（ピリジン−3−イル）エチル］アセトアミド；
    N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）エチル］アセトアミド；
    2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N−ジメチル−アセトアミド；
    2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N−tert−ブチルアセトアミド；
    3−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ピロリジン−2−オン；
    2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    シクロプロピル［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］メタノン；
    （6R）−6−（｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペラジン−2−オン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（チオフェン−2−イル）メタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］プロパン−1−オン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1，2−オキサゾール−4−イル）メタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（フラン−2−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2−シクロプロピルエタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（3−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（テトラヒドロフラン−2−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（シクロブチル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1，2−オキサゾール−3−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（シクロペンチル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（チオフェン−3−イル）メタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2−メトキシエタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2−ヒドロキシエタノン；
    1−［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−3−メチルブタン−1−オン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（1H−ピロール−2−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（ピリジン−2−イル）メタノン；
    ［2−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］（4−クロロフェニル）メタノン；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）チオフェン−2−カルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−クロロベンズアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−ヒドロキシアセトアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）シクロブタンカルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−3−メチルベンズアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピリジン−2−カルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−メチルベンズアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−3−メチルブタンアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−メチルブタンアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ペンタンアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−フェニルアセトアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−2−シクロプロピルアセトアミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）フラン−2−カルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド；
    N−（2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド；および
    N−［（2R）−2−｛［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド；
    3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    tert−ブチル［トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブチル］カルバメート；
    トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（モルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−［（3R）−ピロリジン−3−イルオキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    トランス−3−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−1−ベンゾフラン−4−アミン；
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−1−ベンゾフラン−4−アミン；
    ［｛3−［（3−｛4−［2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］シアナミド；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（2S）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（2S）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    （2R）−1−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （5S）−5−［（｛3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3R）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （6S）−6−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン；
    （6R）−6−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（ピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    3−｛4−［（2S）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（3R）−3−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    3−｛4−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルピペラジン−1−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    トランス−3−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−1−ベンゾフラン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2R）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    ｛1−［2−（6−｛［（2R）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペリジン−4−イル｝メタノール；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    2−（6−｛［（2R）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （3R）−1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    ｛（2R）−1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル））フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピロリジン−2−イル｝メタノール；
    tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート；
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    3−｛［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］（メチル）アミノ｝プロパン−1−オール；
    1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］−N，N−ジメチルピペリジン−4−アミン；
    ｛1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペリジン−4−イル｝メタノール；
    （2S）−1−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （2R）−2−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン；
    （2R）−2−［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン；
    2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［（3R）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチル−2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−［エチル（2−｛6−［（3S）−モルホリン−3−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アミノ］エタノール；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−［6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピロリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （3R）−N，N−ジメチル−1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−3−アミン；
    N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−［3−ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    tert−ブチル4−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    1−［4−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−イル］エタノン；
    N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［メチル（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）アミノ］プロパン−1−オール；
    N，N−ジメチル−1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−アミン；
    6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    ［1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピペリジン−4−イル］メタノール；
    3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（ピペリジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［メチル（1−メチルピペリジン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    tert−ブチル4−［2−（6−｛［（2R）−5−オキソピロリジン−2−イル］メトキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−tert−ブトキシエチル）（エチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （6R）−6−［（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピペラジン−2−オン；
    （6R）−6−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン；
    6−メトキシ−3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    トランス−3−（｛3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    シス−3−（｛3−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−メチル−N−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （3R）−1−（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン；
    トランス−3−（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−メチル−N−（1−メチルピペリジン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    ［（2R）−1−（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−2−イル］メタノール；
    トランス−3−（｛3−［4−（ピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    3−［（2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）（メチル）アミノ］プロパン−1−オール；
    トランス−3−（｛3−［4−（4−フェニルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    2−｛6−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝−N−（2−tert−ブトキシエチル）−N−エチルフロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    2−（6−｛［（1S，2S）−1−アミノ−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    2−（6−｛［（1R，2S）−1−アミノ−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    （6S）−6−｛［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピペラジン−2−オン；
    （3S）−N，N−ジメチル−1−（2−｛6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル）ピロリジン−3−アミン；
    （3S）−1−［2−（6−｛［（2S）−2−アミノプロピル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−4−イル］−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（4−tert−ブチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （2S）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2R）−1−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−2−アミン；
    トランス−3−［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］シクロブタンアミン；
    （5R）−5−｛［（3−｛4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    （2R）−1−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    （5S）−5−｛［（3−｛4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−2−オン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（3R）−3−メチルピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2S）−1−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）プロパン−2−アミン；
    トランス−3−（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）シクロブタンアミン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5S）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5S）−5−［（｛3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （2R）−2−［（3−｛4−［（2S）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン；
    ［｛3−［（3−｛4−［エチル（2−メトキシエチル）アミノ］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］シアナミド；
    3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−［（2S）−ピロリジン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−2−｛6−［（2S）−ピロリジン−2−イルメトキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル｝フロ［3，2−c］ピリジン−4−アミン；
    3−［4−（モルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−（ピペリジン−2−イルメトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（3，3−ジメチルピペラジン−1−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    6−メトキシ−3−｛4−［（3R）−3−メチルピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−｛4−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    3−［4−（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］−6−メトキシイミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］エタノン；
    5−（2−｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−2−オン；
    （5S）−5−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（2，2−ジメチルプロポキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （5R）−5−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン；
    1−［（2S）−2−（2−｛［3−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−1−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    シクロプロピル［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］メタノン；
    6−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−2−オン；
    2，2，2−トリフルオロ−1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］エタノン；
    1−［（2R）−2−（｛［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−イル］−2，2−ジメチルプロパン−1−オン；
    （5R）−5−［（｛3−［4−（シクロプロピルメトキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン；
    （6R）−6−［（｛3−［4−（プロパン−2−イルオキシ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピペラジン−2−オン；および
    （5R）−5−［（｛3−［4−（エチルアミノ）フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−2−オン
    からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 一般式（Ea）：
    Figure 2016509036
     （Ea）
    （式中、A、R2、R3、R4およびnは請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（Ia）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）
    の中間体化合物を、一般式（II）：
    Figure 2016509036
     （IIa）
    （式中、R1およびYは請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（Ia）の化合物について特定義される通りである）
    の化合物と反応させて、それによって一般式（Ia）：
    Figure 2016509036
     （Ia）
    （式中、A、Y、R1、R2、R3、R4およびnは請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（Ia）の化合物について定義される通りである）
    の化合物を得るステップを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（Ia）の化合物を調製する方法。
  11. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  12. 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  13. 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
    化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
    を含む医薬組み合わせ。
  14. 疾患を予防または治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  15. 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  16. 前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項11、14または15に記載の使用。
  17. 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（V）の化合物の使用
    （式中、A、R2、R3、R4およびnは請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または例えば、トリフルオロメチルスルホネート基もしくはナノフルオロブチルスルホネート基などのパーフルオロアルキルスルホネート基などの脱離基を表す）。
    Figure 2016509036
     (V)
JP2015558414A 2013-02-20 2014-02-18 Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン Pending JP2016509036A (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13155974 2013-02-20
EP13155974.2 2013-02-20
EP13155978 2013-02-20
EP13155978.3 2013-02-20
EP13157935.1 2013-03-06
EP13157932.8 2013-03-06
EP13157926.0 2013-03-06
EP13157932 2013-03-06
EP13157920.3 2013-03-06
EP13157926 2013-03-06
EP13157920 2013-03-06
EP13157935 2013-03-06
PCT/EP2014/053056 WO2014128093A1 (en) 2013-02-20 2014-02-18 Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016509036A true JP2016509036A (ja) 2016-03-24

Family

ID=50137637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015558414A Pending JP2016509036A (ja) 2013-02-20 2014-02-18 Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160287589A1 (ja)
EP (1) EP2958920A1 (ja)
JP (1) JP2016509036A (ja)
CN (1) CN105143227A (ja)
CA (1) CA2901527A1 (ja)
HK (1) HK1212699A1 (ja)
WO (1) WO2014128093A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2625854T3 (es) 2011-06-01 2017-07-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoimidazopiridazinas sustituidas
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
EP2804864B1 (en) 2011-12-12 2017-09-06 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines
CN104487440B (zh) 2012-03-29 2016-11-23 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
ES2660981T3 (es) 2012-04-04 2018-03-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopiridazinas sustituidas con amino
JP2015537017A (ja) 2012-11-19 2015-12-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノイミダゾピリダジン類
CN105008363A (zh) 2013-01-30 2015-10-28 拜耳医药股份公司 作为mknk-1激酶抑制剂的酰氨基咪唑并哒嗪
EP3092242A1 (en) 2014-01-09 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
JP2018500344A (ja) * 2014-12-23 2018-01-11 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン
JP6681919B2 (ja) 2015-04-20 2020-04-15 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド がんおよび感染症を処置する際に使用するための免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤
JP6888006B2 (ja) 2015-10-29 2021-06-16 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２を阻害するピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾ−ピリミジンおよびピリジン化合物
JP6892444B2 (ja) 2015-10-29 2021-06-23 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２のイソインドリン、アザイソインドリン、ジヒドロインデノンならびにジヒドロアザインデノン阻害薬
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
WO2017117052A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
WO2017157418A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of mknk1-inhibitors
EP3582776B1 (en) 2017-02-14 2023-11-08 Effector Therapeutics, Inc. Piperidine-substituted mnk inhibitors and methods related thereto
KR20210102211A (ko) 2018-10-24 2021-08-19 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk 억제제의 결정질 형태
CN110201544B (zh) * 2019-06-17 2022-01-07 万华化学集团股份有限公司 一种高通量高选择性纳滤膜及其制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008025822A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
JP2009502734A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
JP2009541241A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
JP2010502716A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの調節物質
WO2012156367A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2013034570A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013041634A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
JP6147761B2 (ja) * 2011-12-12 2017-06-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ アミノ置換イミダゾピリダジン
JP6173430B2 (ja) * 2012-04-04 2017-08-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト アミノ置換イミダゾピリダジン

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4408047A (en) 1980-03-28 1983-10-04 Merck & Co., Inc. Imidazodiazines
US20040254189A1 (en) 2001-08-23 2004-12-16 Hideaki Nagaya Jnk inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007033080A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20100041662A1 (en) 2006-10-30 2010-02-18 Sandrine Ferrand Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
MY146474A (en) 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008072682A1 (ja) 2006-12-15 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
EA024099B1 (ru) 2010-09-13 2016-08-31 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения для лечения или профилактики расстройств, вызываемых ослабленной нейротрансмиссией серотонина, норэпинефрина или допамина
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502734A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
JP2009541241A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
WO2008025822A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
JP2010502716A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの調節物質
WO2012156367A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2013034570A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013041634A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
JP6147761B2 (ja) * 2011-12-12 2017-06-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ アミノ置換イミダゾピリダジン
WO2013144189A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
JP6173430B2 (ja) * 2012-04-04 2017-08-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト アミノ置換イミダゾピリダジン

Also Published As

Publication number Publication date
CA2901527A1 (en) 2014-08-28
US20160287589A1 (en) 2016-10-06
CN105143227A (zh) 2015-12-09
WO2014128093A1 (en) 2014-08-28
EP2958920A1 (en) 2015-12-30
HK1212699A1 (zh) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2016509036A (ja) Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ES2610366T3 (es) Heterociclil-aminoimidazopiridazinas
JP6147761B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP6073868B2 (ja) 置換アミノイミダゾピリダジン
JP6173430B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
EP2758401B1 (en) Amino-substituted imidazopyridazines
JP6173426B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
US9745304B2 (en) Amidoimidazopyridazines as MKNK-1 kinase inhibitors
CN103687858A (zh) 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
JP2018501250A (ja) Ｍｋｎｋ１およびｍｋｎｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジンアミン
JP2017503809A (ja) アミド置換イミダゾピリダジン
JP2018500344A (ja) ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン
JP2017517516A (ja) ベンゾチアジアゾールアミン
JP2017519737A (ja) 置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン
NZ622129B2 (en) Amino-substituted imidazopyridazines

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170208

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180119

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180129

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180307

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20181005