JP2009502734A - Lck阻害剤としての縮合複素環 - Google Patents

Lck阻害剤としての縮合複素環 Download PDF

Info

Publication number
JP2009502734A
JP2009502734A JP2008503311A JP2008503311A JP2009502734A JP 2009502734 A JP2009502734 A JP 2009502734A JP 2008503311 A JP2008503311 A JP 2008503311A JP 2008503311 A JP2008503311 A JP 2008503311A JP 2009502734 A JP2009502734 A JP 2009502734A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazo
pyridinyl
pyridazin
amino
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008503311A
Other languages
English (en)
Inventor
一夫 中井
史江 高橋
和也 藤田
祥弘 上月
耕一朗 向吉
真倫 稲見
範夫 朝井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of JP2009502734A publication Critical patent/JP2009502734A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08Antiseborrheics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)で表される、イミダゾピリダジンまたはピラゾロピリミジン誘導体の縮合複素環が提供されるが、これらのものは、優れたLck阻害活性を有していて、医薬品、特に免疫抑制剤として有用である。
【化7】
Figure 2009502734

[式中、YおよびZの一方がC原子、他方がN原子であり;−X−は−N(R1)−などであり、−R1は水素などを表し、−A−は単結合などを表し、−R2はシクロアルキル、アリールなどであり、−E−は単結合などであり、−R3はアリール、芳香族複素環などであり、−R4、−R5および−R6は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれ水素などである。]

Description

本発明は、医薬品として、特にLck阻害剤として有用な、新規なイミダゾピリダジンまたはピラゾロピリミジン誘導体および薬学的に許容されるその塩、ならびに有効成分としてその化合物を含む医薬品組成物に関する。
現在、カルシニューリンを目標とするT細胞受容体(TCR)のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物は、移植の分野において広く使用されている。それらの化合物は、TCRシグナルを阻害することによる強い免疫抑制活性を示しはするが、それらは、腎毒性などの副作用の問題を有している可能性がある。
リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ(Lck)は、非受容体タイプのタンパク質チロシンキナーゼである、Srcキナーゼファミリーのメンバーの一つである。Lckは、TCRシグナルトランスダクション経路の最初のステップに位置していて、それがリン酸化を行ってZAP−70を活性化し、細胞内のCa2+濃度を上昇させ、究極的には、インターロイキン−2の産生およびT細胞の増殖を誘発する。さらに、周知のことであるが、LckはTCRシグナルのトランスダクションには不可欠なものであるが、このことは、Lckノックアウトマウスの解析により証明されている。したがって、Lck阻害剤は、カルシニューリン阻害剤であると同時に、強い免疫抑制活性を有していると予想される。
さらに、LckはT細胞のみで発現されるので、Lck阻害剤の影響は、リンパ球器官に限定される。そのために、カルシニューリン阻害による腎毒性のような、副作用の心配が少なく、Lck阻害剤が副作用の少ない免疫抑制剤となりうるとの期待がある。
このようなことから、Lck阻害剤は、T細胞が関与する障害、たとえば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群などの自己免疫疾患のための医薬品として、および移植片対宿主病、臓器移植などの免疫拒絶反応の抑制に有用であると考えられる。
現在までのところ、芳香族5員複素環および芳香族6員複素環の縮合骨格の化学構造を有する、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、Src阻害剤もしくはLck阻害剤としては、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体が特許文献1および特許文献2に、イミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体が特許文献3に、ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が特許文献4、5、6に、ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン誘導体が特許文献7、8、9に開示されている。しかしながら、それらの公刊物のいずれにおいても、本発明に関連するイミダゾ[1,2−b]ピリダジンまたはピラゾロ[1,5−a]ピリミジンに関しては何の言及も示唆もない。
その一方で、Src阻害剤およびLck阻害剤として、式(A)で表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体が、特許文献10に開示されている。
Figure 2009502734

[式中の記号は、上述の公刊物において定義されているものである。]
上述の公刊物に開示されている化合物は、ピラゾロピリミジンの3位のところで、カルボキサミドを用いて置換されている。しかしながら、本発明の化合物は、3位のところではカルボキサミドを用いた置換は全くない。
一方で、モロニーマウス白血病ウイルスキナーゼにおけるヒトプロトオンコジーンプロウイルス挿入部位としての、式(B)で表されるイミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体が、非特許文献1に開示されている。
Figure 2009502734

[式中の記号は、上述の公刊物において定義されているものである。]
上述の公刊物に開示されている化合物は、3,6−二置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび3,5−二置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンである。しかしながら、本発明の化合物は、それらの化合物をまったく含まない。
国際公開第02/76986号パンフレット 国際公開第02/80926号パンフレット 日本国特開2005−89352号公報 国際公開第00/17202号パンフレット 国際公開第00/17203号パンフレット 国際公開第98/41525号パンフレット 国際公開第02/79192号パンフレット 国際公開第2004/009601号パンフレット 国際公開第2004/013145号パンフレット 日本国特開2005−8581号公報 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、48、p.7604〜7614(2005)
このような状況から、より優れたLck阻害活性を有する医薬品の開発が強く望まれている。
本願発明者らは、Lck阻害活性を有し、安全な免疫抑制剤となるであろうと期待される化合物について、広汎かつ集中的な研究を行ってきた。その結果として、本発明の、新規なイミダゾピリダジンもしくはピラゾロピリミジン誘導体またはそれらの塩が、優れたLck阻害活性を有することが見出され、本発明の達成に至ったのである。
したがって、本発明は、免疫抑制剤として有用な、次の一般式(I)の縮合複素環式化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2009502734

[式中、
YまたはZの一方がC原子、他方がN原子であり、
−X−が、単結合、−N(R1)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−であり;
−R1が、水素または低級アルキルであり;
−A−が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、それらのそれぞれが、−OHおよび−NR1112からなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−A−のメチレン単位は、場合によっては、−O−または−C(=O)−に置換されていてもよく;
−R11と−R12は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり;
−R2が、水素、シクロアルキル、アリール、5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−R1と「−A−R2」とが隣接する窒素原子と一体となって、5員、6員もしくは7員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく;
−E−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表すが、ここで−E−のメチレン単位が、場合によっては、−O−、−(CO)O−、−NH−、−NHCO−、−NHSO2−もしくは−NH(CO)NH−によって置換されていてもよく;
−R3が、シクロアルキル、アリール、5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが、置換されていてもよいし、また、ベンゼンと縮合されていてもよく;そして
−R4、−R5および−R6は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキルまたはアリールであり、
ただし、
(i)−A−が単結合であり、−X−がNHであり、−R2が4−テトラヒドロピラニルであり、そして−R3が3−クロロフェニルである場合には、YがC原子で、ZがN原子であり;
(ii)XがNHであり、−R2がシクロプロピル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−チエニルもしくは4−フルオロフェニルであり、そして−R3が3−アセチルフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、フェニル、2−フリルもしくは2−チエニルである場合には、Aが単結合である]
またはそれらの薬学的に許容される塩。
本発明の好ましいまた別の実施態様の一つは、式(I)で表すことができるが、ここで
YおよびZの一方がC原子、他方がN原子であり;
−X−が、−N(R1)−、−O−、または−S−であり;
−R1が、水素または低級アルキルであり;
−A−が、単結合、または低級アルキレンであるが、それらのそれぞれが、−OHおよび−NR1112からなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−A−のメチレン単位は、場合によっては、−O−または−C(=O)−に置換されていてもよく;
−R11と−R12は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり;
−R2が、水素、C5〜10シクロアルキル、アリール、1個〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の非芳香族複素環、または1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−(6員環状アミノ)、−CONH−低級アルキル、−C(O)NH−アリール、−S(O)2−アリール、−C(O)O−低級アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH−O−低級アルキル、−NR1112、6員非芳香族複素環、および−O−(6員芳香族複素環)、からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−R1と「−A−R2」とが隣接する窒素原子と一体となって、5員、6員もしくは7員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく;
−E−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであるが、ここで−E−のメチレン単位が、場合によっては、−NHSO2−もしくは−NH(CO)NH−によって置換されていてもよく;
−R3が、5員もしくは6員の非芳香族複素環、または1個〜2個の窒素原子を含み、ベンゼンと縮合していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンを有する低級アルキル、ヒドロキシルを有する低級アルキル、−OH、シアノ、−O−低級アルキル、フェニル、−O−フェニル、−S−フェニル、−O−シクロアルキル、−C(O)O−低級アルキル、−C(O)NH2、−NHCO−アリール、−NHC(O)O−低級アルキルおよび−NR1112からなる群より選択される1個〜3個の置換基を用いて置換されていてもよく;そして
−R4、−R5および−R6は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキルまたはアリールである。
本発明のより好ましいまた別の実施態様の一つは、式(I)によって表すことができるが、ここで、式(I)で表される化合物における−X−は、好ましくは−NH−または−O−であり;式(I)で表される化合物における−A−は、好ましくは単結合または低級アルキレンであり;式(I)で表される化合物における−R2は好ましくは水素、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ピリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであるが、それらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルおよび場合によってはハロゲンを用いて置換された低級アルキルオキシ、からなる群より選択される1個または2個の置換基を用いて置換されていてもよく;式(I)で表される化合物における−E−は、好ましくは単結合であり;式(I)で表される化合物における−R3は、好ましくは、ハロゲンを用いて置換されていてもよいピリジニルであり;式(I)で表される化合物における−R4は、好ましくは水素であり;式(I)で表される化合物における−R5は、好ましくは水素またはメチルであり;そして、式(I)で表される化合物における−R6は、好ましくは水素である。
本発明はさらに、有効成分として式(I)によって表される1種または複数の化合物を含む医薬品組成物も提供するが、それらは、Lck阻害剤そして、特に、T細胞に関与する障害、たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群などの自己免疫疾患、移植片対宿主病や臓器移植などの免疫拒絶反応の抑制のための医薬品として、有用である。
以下において、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明における化合物のための一般式の定義において、「低級」という用語は、特に断らない限り、1〜6個の炭素原子を含むことを意図した記述において使用される。
「低級アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状の炭素鎖の1価の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、tert−ブチルなどを意味している。
「低級アルキレン」は、アルカンの2価の基、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ジメチルメチレン、ジメチルエチレンなどを意味している。「低級アルケニレン」は、アルケンの2価の基、たとえばエテン−1,1−ジイル、ビニレン、プロペンジイル、ブテンジイルなどを意味している。「低級アルキニレン」は、アルキンの2価の基、たとえばエチンジイル、プロピンジイル、ブチンジイルなどを意味している。
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する非芳香族炭素環を意味しているが、それらは部分的に不飽和を有していてもよいし、また縮合されたり橋かけされたりしていてもよい。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘピル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらの内でも好ましいものは、5〜10個の炭素原子を有するものである。
「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有する、モノないしはトリ環状芳香族炭素環を意味しているが、それらの内でも、6〜10個の炭素原子のもの、たとえばフェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルがより好ましい。
「5員もしくは6員の非芳香族複素環」は、窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を有する非芳香族複素環の1価の基を意味しているが、それらは、縮合されたり橋かけされたりしていてもよい。それらの例としては、以下のものが挙げられる:アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、8−アザビシオ[3.2.1]オクタニル、キヌクリジニルなど。
「5員もしくは6員の芳香族複素環」は、窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を有する芳香族複素環の1価の基を意味しているが、それらは、縮合されていてもよい。それらの例としては、以下のものが挙げられる:ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジノニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、1H−イソインドリル−1,3(2H)−ジオン、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルなど。
「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味している。
「場合により置換された」または「置換されていてもよい」という用語において使用することが可能な置換基群としては、一般的に置換基群として使用されているものをそれぞれの基として使用することができ、それぞれの基には、1個または複数の置換基群が含まれていてもよい。
−R2および−R3の定義において、「シクロアルキル、アリール、5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であって、それらのそれぞれは置換されていてもよい」として使用されることが可能な置換基群としては、1個または複数、好ましくは1個〜3個であってよく、また同一であっても異なっていてもよいが、以下の群(a)〜(h)で例示することができる。ここで、「RZ」は、低級アルキルであるが、このものは、−OH、−O−(低級アルキル)、−C(=O)N(RZ2、アミノ(1個または2個の低級アルキルによって置換されていてもよい)、アリール、5員もしくは6員の芳香族複素環、およびハロゲン、からなる群より選択される1個または複数の基を用いて置換されていてもよい。
(a)ハロゲン;
(b)−OH、−ORZ、−O−アリール、−O−(保護基)、−O−(5員もしくは6員の芳香族複素環)、−OCO−RZ、オキソ(=O);
(c)−SH、−SRZ、−S−アリール、−SO−RZ、−SO−アリール、−SO2−RZ、−SO2−アリール、スルファモイル(1個または2個のRZを用いて置換されていてもよい);
(d)アミノであって、これはRZおよびアリール、−NHCO−RZ、−NHCO−アリール、−NHCO−(5員もしくは6員の芳香族複素環)、−NHCO2−RZ、−NHCO2−アリール、−NHCONH2、−NHSO2−RZ、−NHSO2−アリール、−NHSO2NH2、ニトロ、からなる群より選択される1個または2個の基を用いて置換されていてもよい;
(e)−CHO、−CO−RZ、−CO2H、−CO2−RZ、シアノ、カルバモイル(RZおよび−O−RZからなる群より選択される1個または2個の基を用いて置換されていてもよい);
(f)アリールまたはシクロアルキルであって、それらのそれぞれは、−OH、−O−(低級アルキル)、アミノ(1個または2個の低級アルキル、ハロゲンおよびRZを用いて置換されていてもよい)、からなる群より選択される1個または複数の基を用いて置換されていてもよい;
(g)5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であって、それらのそれぞれは、−OH、−O−(低級アルキル)、アミノ(1個または2個の低級アルキル、ハロゲンおよびRZを用いて置換されていてもよい)、からなる群より選択される1個または複数の基を用いて置換されていてもよい;
(h)低級アルキルであって、それらは、(a)〜(g)に記載の置換基群から選択される1個または複数の基を用いて置換されていてもよい。
一般式(I)により表される本発明の化合物は、置換基群の種類に応じて不斉炭素原子を含んでいてもよく、また、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在していてもよい。本発明の化合物には、それらの光学異性体の混合物、または単離された光学異性体が含まれる。さらに、本発明の化合物の中には互変異性体が存在していてもよく、本発明の化合物にはそれらの異性体が、混合物または単離されたものとして含まれる。さらに、ラベル化した化合物、すなわち、1個または複数の原子が放射性同位元素または非放射性同位元素を用いてラベル化されているような化合物もまた、本発明の中に含まれる。
さらに、本発明の化合物は塩を形成していてもよく、それらは、薬学的に許容される限りにおいて、本発明の中に包含される。そのような塩の例としては、以下のものが挙げられる:たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸;たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸;またはたとえば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン、などの有機塩基;およびアンモニウム塩など、の付加塩。さらに、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の水和物や溶媒和化合物、多形を有するものなどもまた、本発明に包含される。それらに加えて、本発明の化合物には、生体の中で代謝を受けて、一般式(I)の化合物もしくはその塩に転換されるような化合物、いわゆるプロドラッグ、もまた含まれる。プロドラッグを形成する基としては、プログレス・イン・メディシン(Prog.Med.)、5、p.2157〜2161(1985);ならびに、廣川書店(Hirokawa−Shoten)、1990、『医薬品の開発(Development of medicine)』第7巻、「分子設計(Molecular Design)」、p.163〜198、において記載されているものを例として挙げることができる。
製造方法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その基本的骨格または置換基群の種類をベースとする特性を使用して、各種の公知の合成方法により調製することができる。以下において、代表的な調製方法を記述する。さらに、官能基の種類に応じて、いくつかのケースではその調製方法の面で、出発物質または中間ステップにおいて、官能基を適切な保護基、すなわち官能基に容易に転換させることが可能な基、を用いて置き換える、調製テクニックを使用するのが有利である。次いで、必要があれば、その保護基を除去して所望の化合物を得る。官能基の例としては、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ基などが挙げられ、保護基の例としては、グリーン(Greene)およびウッツ(Wuts)編、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)』第3版、に記載されているものなどが挙げられる。反応条件に応じて、それらを適切に使用するのが好ましい。
第一製法
Figure 2009502734

[式中、Lv1は脱離基を表し、X1は−N(R1)−、−O−または−S−を表し、nは1または2を表し、Halはハロゲンを表し、−R1、−R2、−R3、−R4、−R5、−R6、−A−、−E−、−X−、YおよびZは、先に定義されたものである。]
このプロセスにおいては、化合物(I)は以下のようにして調製される:1bを用いての1aの置換反応(ステップ1−1)、それに続けて、必要であれば、スルファニル基を酸化してスルフィニル基またはスルホニル基とするステップ(ステップ1−2)、それに続けて、1cまたは1dのハロゲン化(ステップ1−3)、それに続けて、このようにして得られた化合物1eのカップリング反応(ステップ1−4)。脱離基の例としては、ハロゲン、場合によっては1個または複数のハロゲンによって置換されたアルカンスルホニル、アリールスルホニルが挙げられる。
化合物(I)は、1eのカップリング反応によって調製することができる。たとえば、スズキ(Suzuki)カップリング、ヘック(Heck)反応およびソノガシラ(Sonogashira)反応を適用することができるが、それらそれぞれについては、ケミカル・レビューズ(Chem.Rev.)、95、p.2457(1995)、J.Am.Soc.Chem.、127、p.4685(2005)、シンレット(Synlett)、p.2329(2004)、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、41、p.4363(2000)、またはテトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、43、p.2695(2002)を参照されたい。
そのステップでは、置換反応を適用して化合物(I)を調製することも可能である。化合物1eを、化合物「R3−E−H(1f)」と、非プロトン性極性溶媒、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)など;不活性有機溶媒、たとえば、ハロゲン化炭化水素たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど;エーテルたとえばエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンなど;芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど;もしくは水、またはそれらの混合物の中で反応させて、化合物(I)を調製することが可能である。その反応は、周囲温度から使用溶媒の環流温度までで実施するのが好ましい。
その反応をスムースに進行させるためには、いくつかのケースにおいては、過剰量の化合物1fを使用するか、あるいは、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミド、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのような塩基の存在下に反応を実施するのが、好都合である。
また別な方法においては、Eが−NHCO−を表している場合には、化合物(I)は、1cまたは1dをニトロ化し、次いで、ニトロ基を還元してアミノ基として、次いで「R3−CO2H(1g)」を用いてアシル化することにより、調製することができる。還元およびアシル化には、当業者に一般的に使用されている方法を適用することができる。アシル化ステップにおいては、1gの反応性誘導体たとえばエステル、酸ハロゲン化物、酸無水物などを使用することもできる。1gを遊離の酸の形態で反応させるケースにおいては、縮合剤たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)などを使用して反応を実施するのが好ましい。この反応は、反応性誘導体または縮合剤に依存して変化させるが、不活性溶媒中たとえばハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、DMF、DMSOなどの中で、冷却、冷却から周囲温度まで、あるいは周囲温度から加熱までといった条件下で、実施される。あるケースでは、1gをその酸ハロゲン化物の形態で反応させて、その反応をスムースに進行させるが、いくつかのケースにおいては、塩基の存在下に実施するのが好都合である。
化合物1eは、1cまたは1dをハロゲン化することによって調製することができる。ハロゲン化剤としては、芳香族環の上の水素をハロゲン置換反応させるのに一般的に使用されているようなものを使用することができる。ハロゲン分子たとえば、塩素、臭素、ヨウ素など、ジオキサンジハライド、フェニルトリメチルアンモニウムトリハライド、ピリジン誘導体たとえば、ピリジニウムヒドロハライドペルハライド、ピロリドンヒドロトリハライドなど、ペルハライドたとえば、a−ピロリドン、四級アンモニウム、ジオキサンなどが適切である。イミドタイプのハロゲン化剤たとえば、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドなど、ハロゲン化水素たとえばヨウ化水素酸、臭化水素酸など、金属反応剤たとえばハロゲン化銅(II)(ヨウ化銅(II)を含めた)などを使用することもできる。
ハロゲン分子またはペルハライドを使用するケースでは、化合物1cまたは1dを、不活性有機溶媒たとえば、ハロゲン化炭化水素;エーテル;アルコール(メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、2−プロパノール(iPrOH)、エチレングリコールなどを含む);芳香族炭化水素;酢酸;エステル(酢酸エチル(AcOEt)などを含む)の中で、反応させることができる。必要に応じて、少量の触媒たとえばハロゲン化水素の存在下に、その反応を実施してもよい。−30℃から、使用する溶媒の環流温度までで、その反応を実施するのが好ましい。
ハロゲン化剤としてハロゲン化水素を使用するケースでは、化合物1eを、酸溶液または塩基溶液たとえば水酸化ナトリウム水溶液の中で反応させることができ、その反応は、−30℃から、使用する溶媒の環流温度までで実施するのが好ましい。さらに、ハロゲン化剤として金属反応剤を使用するケースにおいては、化合物1eを、一般的には、不活性有機溶媒たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、芳香族炭化水素、酢酸、エステルなど、もしくは水、またはそれらの混合物の中に溶解させて、その反応剤と反応させるが、必要に応じて、その反応を、少量の触媒たとえばハロゲン化水素の存在下に、周囲温度以下から加熱して実施するのが好都合である。
ステップ1−2の酸化反応においては、当業者周知の、スルファニル基の硫黄原子を酸化させるための方法を適用することができ、たとえば、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素または過カルボン酸たとえば過酢酸もしくはトリフルオロ過酢酸を使用して酸化させることも可能である。
1bを用いて1aを置換する反応(ステップ1−1)が含まれる、ステップ1−1を、ステップ1−4に従って実施することも可能である。
第二製法
Figure 2009502734

[式中、各種の記号は先に定義されたものである。]
いずれのステップも、プロセス1のステップに従って実施することができる。
上述のプロセスに加えて、化合物(I)およびその塩は、たとえば、本明細書の実施例において説明した手順やそれに類似した方法に従って、調製することができる。その出発化合物は、本明細書の「製造例」において説明するような手順やそれに類似した方法に従って、調製することができる。化合物(I)およびその塩は、「製造例」または「実施例」に示された方法、またはそれに類似した方法に従って調製することができる。
さらに、そのようにして得られた化合物を、当業者が一般的に使用しているプロセス、たとえばアルキル化、アシル化、置換、酸化、還元、加水分解などにかけて、一般式(I)の化合物のいくつかを調製することもできる。
そのようにして調製された本発明の化合物は、その遊離の形またはその塩の形で単離され、精製される。化合物(I)の塩は、通常の塩形成反応にかけることにより調製することができる。単離および精製は、通常の化学的操作たとえば、抽出、濃縮、蒸発、結晶化、濾過、再結晶、各種のタイプのクロマトグラフィーなどにより実施される。
各種のタイプの異性体は、それらの異性体の間の物理化学的性質の違いを利用した、通常の方法により、分離することができる。たとえば、ラセミ混合物は、一般的なラセミ混合物分割方法、たとえば、ラセミ混合物を光学活性な酸たとえば酒石酸などを用いてジアステレオマー塩とし、それを光学分割にかけるような方法により、分離することができる。さらに、ジアステレオマーは、分別結晶化、あるいは各種のタイプのクロマトグラフィーなどにより分離することもできる。さらに、適切な光学活性出発物質を用いて、光学活性化合物を調製することも可能である。
本発明の化合物の有用性を示す目的で、本発明の代表的な化合物の薬理学的試験結果を以下に示す。
Lck活性試験
Src基質ペプチド(アップステート(Upstate))を、96ウェルのマキシソープ・プレート(Maxisorp plate)(ヌンク(Nunc))の上にコーティングした。それらのプレートをシールし、4℃で16時間培養し、TBST(20mMのトリス−HClpH7.5、150mMのNaCl、および0.1%のツイーン−20(Tween−20))を用いて3回洗浄した。0.1%BSAを用いてそれらのプレートをブロックし、TBSTを用いて3回洗浄した。精製Lck(アップステート(Upstate))を、100mMのトリス−HClpH7.5、125mMの MgCl2、25mMのMnCl2、2mMのEGTA、0.25mMのバナジン酸ナトリウム、2mMのDTT、0.05mMのATP中で、阻害剤の存在下または非存在下で、30℃で60分間培養し、TBSTを用いて3回洗浄した。リン酸化されたチロシンを定量する目的で、プレートを、アンチホスホチロシン、HRP抱合体(4G10、アップステート(Upstate))と共に、周囲温度で1時間培養し、TBSTを用いて3回洗浄した。着色試薬のTMB(ケイ・ピー・エル(KPL))を使用して、検出を行った。TMB添加してから10分後に、450nmでのODを測定した。
以下のIC50値が得られた:81nM(実施例127)、97nM(実施例153)、460nM(実施例16)、380nM(実施例44)、350nM(実施例47)、310nM(実施例102)、410nM(実施例106)、320nM(実施例249)。
この結果は明らかに、本発明化合物がLck阻害活性を有していることを示している。
本発明の縮合複素環およびその塩は、上述のように優れたLck阻害活性を有している。したがって、式(I)で表される本発明の化合物を含む医薬品組成物は、以下において説明する、望ましくないサイトカインシグナルトランスダクションが原因の、たとえば臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、癌および白血病の疾患または病状の治療剤または予防剤として有用である:器官もしくは組織、たとえば心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、島、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などの移植による拒絶反応;および骨髄移植に伴う移植片対宿主の反応;自己免疫疾患たとえば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病および糖尿病合併症など。
さらに、式(I)で表される本発明の化合物のようなLck阻害剤を含む医薬品組成物は、以下の疾患の治療または予防に有用である:
炎症性もしくは高増殖性皮膚疾患、または免疫的に媒介された疾患の皮膚症状発現(たとえば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症など);眼の自己免疫疾患(たとえば、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎(conical keratitis)、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球プレムフィガス(ocular premphigus)、モーレン角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、など);可逆性慢性呼吸器疾患[喘息(たとえば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など)、特に慢性または難治性の喘息(たとえば、遅発型喘息、気道過敏症など)、気管支炎など];粘膜または血管の炎症(たとえば、胃潰瘍、虚血性または血栓性血管外傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性腸炎、火傷に伴う腸損傷、ロイコトリエンB4媒介疾患など);消化管炎症/アレルギー(たとえば、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、など);消化管から離れた症候性症状発現を有する食物関連アレルギー性疾患(たとえば、片頭痛、鼻炎、湿疹など);自己免疫疾患および炎症性症状(たとえば、原発性粘膜浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発閉経、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原生ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫性精巣炎、関節炎(たとえば、変形性関節炎など)、多発性軟骨炎など);アレルギー性結膜炎。
したがって、本発明の医薬品組成物は、肝疾患[たとえば、免疫原性疾患(たとえば、慢性自己免疫性肝疾患たとえば、自己免疫性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎など)、部分肝切除、急性肝壊死(たとえば、トキシン、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏などが原因の壊死)、B型肝炎、非A非B型肝炎、肝硬変、肝不全(たとえば、劇症肝炎、遅発性肝炎、「急性/慢性肝不全」(慢性の肝疾患の上での急性肝不全など)など)など]の治療および予防に有用である。
本発明の医薬品組成物は、医薬製剤の形態、たとえば固形物、半固形物もしくは液状物の形態で使用することが可能であり、それには、有効成分としての式(I)で表される本発明の化合物が、外用、経腸もしくは非経口投与に適した、有機もしくは無機のキャリアもしくは賦形剤と混合される。有効成分は、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、水剤、エマルション乳剤、懸濁剤、注射剤、軟膏剤、リニメント剤、点眼剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、用途に適したその他各種の形態のための、通常の非毒性で、薬学的に許容されるキャリアと共にコンパウンドすることができる。
本発明において使用することが可能なキャリアとしては以下のものが挙げられる:水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、およびその他の、固形物、半固形物、もしくは液状物の形態で製剤生産に使用するのに適したキャリア。さらには、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤、および着色剤、ならびに香料を使用してもよい。
組成物をヒトに投与するためには、静脈内投与、筋肉内投与、外用投与または経口投与によるか、あるいは、化合物(I)を含浸させた血管ステントによってそれを投与するのが好ましい。経口投与のケースにおいては、一日量は約0.0001〜50 mg/kg−体重、好ましくは約0.001〜10 mg/kg、より好ましくは約0.01〜1 mg/kgであり、その一日量を一日一回で投与してもよいし、あるいは一日あたりの投与量を2〜4回に分けて投与してもよい。静脈内または筋肉内投与のケースにおいては、一日量は約0.0001〜1 mg/kg−体重、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgであり、その一日量を一日一回で投与してもよいし、あるいは一日あたりの投与量を複数回に分けて投与してもよい。およその投与量は、治療を受ける患者の症状、年齢、性別などを考慮して決める。
上述の医薬品投与形態を製剤する際には、化合物(I)またはその塩を、他の免疫抑制物質、たとえば、ラパマイシン、マイコフェノール酸、シクロスポリンA、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと組み合わせることも可能である。
本発明の医薬品組成物は、単独で投与してもよいし、あるいは、1種または複数の追加の薬剤と組み合わせて、標準的な投薬業務に従って、同一の剤型の一部または別な剤型として、同一の投薬経路または別な投薬経路で、同一の投薬スケジュールまたは別な投薬スケジュールで投与してもよいが、そのような追加の薬剤としては、以下のものが挙げられる(これらに限定される訳ではない):シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、マイコフェノラート(たとえば、セレセプト(Cellcept,登録商標)など)、アザチオプリン、ブレキナール、レフルノミド、フィンゴリモド、抗IL−2受容体抗体(たとえば、ダクリズマブなど)、抗CD3抗体(たとえば、OKT3など)、抗T細胞免疫グロブリン(たとえば、アトガム(AtGam)など)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症ステロイド(たとえば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン)。
以下において、実施例を参照しながら本発明をさらに詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例に限定される訳ではない。この関連において、実施例において使用される出発物質には新規な物質が含まれているので、それらの出発物質の公知の物質からの製造方法を「製造例」として記載する。
製造例1
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(200 mg)およびトランス−4−メトキシシクロヘキサンアミン(168 mg)のイソプロピルアルコール(2 mL)溶液を、3時間環流させた。冷却して周囲温度としてから、その反応混合物を水の中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:0から100:10まで)を用いて溶出させて精製すると、N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−アミン(70 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.13〜1.34(4H,m)、1.91〜2.08(4H,m)、3.09〜3.20(1H,m)、3.33(3H,s)、3.70〜3.86(1H,m)、5.95(1H,d,J=2.0Hz)、6.19(1H,d,J=7.6Hz)、7.26(1H,d,J=7.4Hz)、7.74(1H,d,J=2.0Hz)、8.41(1H,d,J=7.6Hz)。
MS:247(M+H)+
製造例2
6−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100 mg)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(220 mg)の1,2−ジメトキシエタン(3.3 mL)中の混合物に、撹拌しながら、周囲温度で2MのNaOH水溶液(1.08 mL)を添加した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.8 mg)をその混合物に、周囲温度で添加した。添加後、得られた混合物を85℃で1時間撹拌した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(20 mL/20 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を、1MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH2とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、その水相を、2MのNaOH水溶液を添加することにより中和してpH8とした。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(20:1)を用いて溶出させて精製すると、次の化合物が得られた。
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,d,J=4.8Hz)、7.52〜7.57(1H,m)、8.00〜8.06(3H,m)、8.25(1H,s)、8.73〜8.78(2H,d,J=9.5Hz)。
3,6−ジ−4−ピリジニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:7.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.99(2H,d,J=6.2Hz)、8.17(2H,d,J=6.2Hz)、8.26(1H,d,J=9.2Hz)、8.34(1H,s)、8.73(2H,d,J=5.9Hz)、8.83(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:274(M+H)+
製造例3
2−(4−メチル−3−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4750 mg)のメタノール(100 mL)溶液に、10%パラジウム/カーボン(600 mg)を添加した。得られた混合物を、大気圧の水素下で、周囲温度で3時間撹拌した。その混合物を、セライト(Celite)を通して濾過し、メタノールを用いて洗浄した。その濾液を減圧濃縮すると、2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アニリン(4140 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45〜1.92(6H,m)、1.96(3H,s)、3.45〜3.58(1H,m)、3.68〜3.80(1H,m)、4.79(2H,bs)、5.25(1H,t,J=3.0Hz)、6.12(1H,dd,J=2.5,8.5Hz)、6.29(1H,d,J=2.5Hz)、6.76(1H,d,J=8.5Hz)。
MS:230(M+Na)+
製造例3と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例4
[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル]アミン。
MS:269。
製造例5
トランス−4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)シクロヘキサノール(110 mg)およびN−ヨードスクシンイミド(117 mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.1 mL)の中で、周囲温度で4時間撹拌した。その反応混合物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとの混合物の中に注ぎ込んだ。次いで、その有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄すると、トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノールが褐色の固形物(140 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.12〜1.34(4H,m)、1.77〜1.90(2H,m)、1.94〜2.10(2H,m)、3.38〜3.60(2H,m)、4.57(1H,d,J=4.0Hz)、6.59(1H,d,J=9.9Hz)、6.73(1H,d,J=7.3Hz)、7.34(1H,brs)、7.64(1H,d,J=9.9Hz)、7.79(1H,brs)。
MS:233(M+H)+
製造例5と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例6
3−ヨード−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10〜1.37(4H,m)、1.93〜2.10(4H,m)、3.08〜3.25(1H,m)、3.25(3H,s)、3.72〜3.91(1H,m)、6.23(1H,d,J=7.5Hz)、7.5(1H,d,J=7.3Hz)、7.81(1H,s)、8.42(1H,d,J=7.5Hz)。
MS:373(M+H)+
製造例7
6−クロロ−3−ヨード−8−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:332(M+Na)+
製造例8
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(100 mg)およびN−ヨードスクシンイミド(161 mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)の中で、周囲温度で4時間撹拌した。その反応混合物を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとの混合物の中に注ぎ込んだ。次いで、その有機層を、NaHCO3飽和水溶液、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄すると、5−クロロ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジンが褐色の固形物(180 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.42(1H,d,J=9.5Hz)、7.97(1H,s)、8.23(1H,d,J=9.2Hz)。
MS:279(M+H)+
製造例8と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例9
6−クロロ−3−ヨード−7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:294(M+H)+
製造例10
6−クロロ−3−ヨード−8−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:294(M+H)+
製造例11
6−クロロ−3−ピリダジンアミン(470.8 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、2−ブロモ−1,2−ジフェニルエタノン(500 mg)を添加し、その混合物を80℃で5時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(10 mL)の中に注ぎ込んだ。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−クロロ−2,3−ジフェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(286.7 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.32〜7.39(2H,m)、7.43(1H,d,J=9.6Hz)、7.55〜7.63(8H,m)、8.30(1H,d,J=9.6Hz)。
MS:306(M+H)+
製造例12
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(300 mg)を、ジメチルスルホキシド(6.0 mL)およびメタノール(3.6 mL)の中に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(0.35 mL)、酢酸パラジウム(II)(=Pd(OAc)2、18.8 mg)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(=DPPP、34.5 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、CO(1気圧)下、80℃で5時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL/10 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチル(175.1 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.40(4H,m)、1.78〜1.97(2H,m)、2.01〜2.20(2H,m)、3.36〜3.68(2H,m)、3.82(3H,s)、4.56(1H,d,J=4.6Hz)、6.81(1H,d,J=9.6Hz)、7.01(1H,d,J=6.8Hz)、7.78(1H,d,J=9.6Hz)、7.99(1H,s)。
MS:291(M+H)+
製造例13
Sn(186.9 mg)の濃HCl水溶液(1.9 mL)溶液に、トランス−4−[(3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(291 mg)を0℃で30分間かけて添加し、それを周囲温度で30分間撹拌した。その混合物を、氷冷水を用いて希釈し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性化し、n−ブチルアルコールを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、トランス−4−[(3−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(282 mg)が褐色の非晶質として得られた。
MS:248(M+H)+
製造例14
4−メチル−3−ニトロフェノール(3828 mg)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5257 mg)の混合物のジクロロメタン(1 mL)溶液に撹拌しながら、触媒量のピリジン4−メチルベンゼンスルホネート(628.3 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて反応を停止させ、減圧濃縮した。その残分を、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1から3:1まで)を用いて溶出させて精製すると、2−(4−メチル−3−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5920 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50〜1.98(6H,m)、2.44(3H,s)、3.51〜3.62(1H,m)、3.63〜3.73(1H,m)、5.58(1H,t,J=3.0Hz)、7.30(1H,dd,J=2.5,8.5Hz)、7.42(1H,d,J=8.5Hz)、7.61(1H,d,J=2.5Hz)。
MS:260(M+Na)+
製造例14と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例15
2−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン。
MS:258(M+H)+
製造例16
ベンジル(シス−4−フルオロシクロヘキシル)カルバメート(130 mg)および10%Pd−C50%湿分(50 mg)のメタノール(5 mL)中の懸濁液を、H2雰囲気下、周囲温度で2時間撹拌した。濾過をしてから、その反応混合物を減圧濃縮するとシス−4−フルオロシクロヘキサンアミン(17 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.69(6H,m)、1.79〜1.97(2H,m)、2.64〜2.89(1H,m)、4.57〜4.65(0.5H,m)、4.79〜4.89(0.5H,m)。
製造例17
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.48 mL)のジクロロメタン(8 mL)溶液を、ベンジル(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(2.8 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、滴下により添加した。0℃で1時間撹拌してから、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込み、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1から5:1まで)を用いて溶出させて精製すると、ベンジル(シス−4−フルオロシクロヘキシル)カルバメート(130 mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42〜2.11(8H,m)、3.44〜3.71(1H,m)、4.60〜4.73(1H,m)、4.83〜4.92(1H,m)、5.10(2H,s)、7.30〜7.39(5H,m)。
製造例18
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(15 g)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(11.25 g)、ナトリウムtert−ブトキシド(14.1 g)、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=(R)−BINAP、1.83 g)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(1.01 g)を、トルエン(430 mL)中で、1.5時間環流させた。その反応混合物を冷却して周囲温度としてから、ジクロロメタン(300 mL)およびメタノール(30 mL)を添加し、セライト(Celite)パッドを用いて濾過した。その濾液を減圧濃縮した。その残分を、クロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:2から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)シクロヘキサノール(7.5 g)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.12〜1.34(4H,m)、1.77〜1.90(2H,m)、1.94〜2.10(2H,m)、3.38〜3.60(2H,m)、4.57(1H,d,J=4.0Hz)、6.59(1H,d,J=9.9Hz)、6.73(1H,d,J=7.3Hz)、7.34(1H,brs)、7.64(1H,d,J=9.9Hz)、7.79(1H,brs)。
MS:233(M+H)+
製造例19
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(300 mg)および28%アンモニア水溶液(5.0 mL)の混合物を、ステンレス鋼製の封管の中で、180℃で15時間加熱した。冷却してから、その混合物を減圧下に濃縮させた。得られた結晶物を濾過により集め、水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥させると、3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(201.3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.62(2H,bs)、6.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.84(1H,d,J=9.5Hz)、8.17(1H,s)、8.23(2H,d,J=6.0Hz)、8.60(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:212(M+H)+
製造例20
6−クロロ−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(193 mg)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(280 mg)のジメチルスルホキシド(579 μL)中の混合物を、70℃で7時間撹拌した。得られたものを水の中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄すると、トランス−4−[(3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(244.4 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS:300(M+Na)+
製造例21
6−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.00g)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.47 g)のジオキサン(30 mL)中の混合物に、撹拌しながら、2MのNaOH水溶液(5.725 mL)を周囲温度で添加した。懸濁液が、透明な黄色の溶液に変化した。次いで、酢酸パラジウム(II)(=Pd(OAc)2、40.2 mg)およびトリフェニルホスフィン(188 mg)をその混合物に周囲温度で添加した。添加後、得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(20 mL/20 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を、1MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH2とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、その水相を、2MのNaOH水溶液を添加することにより中和してpH8とした。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンが得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.19(1H,d,J=4.8Hz)、7.52〜7.57(1H,m)、8.00〜8.06(3H,m)、8.25(1H,s)、8.73〜8.78(2H,d,J=9.5Hz)。
MS:231(M+H)+
製造例21と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例22
6−クロロ−8−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:245(M+H)+
製造例23
6−クロロ−7−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:245(M+H)+
実施例16と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例24
3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−オール。
MS:213(M+H)+
製造例25
tert−ブチル(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21〜1.46(4H,m)、1.40(9H,s)、1.84〜1.96(2H,m)、2.11〜2.21(2H,m)、3.47〜3.64(2H,m)、6.75(1H,d,J=9.9Hz)、6.79(1H,d,J=7.3Hz)、7.17(1H,d,J=6.6Hz)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.21(1H,d,J=6.2Hz)、8.60(1H,d,J=6.2Hz)。
MS:409(M+H)+
製造例26
tert−ブチル(シス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39(9H,s)、1.59〜1.99(9H,m)、3.72〜3.88(1H,m)、6.78〜6.91(1H,m)、6.86(1H,d,J=10.0Hz)、7.05(1H,d,J=5.5Hz)、7.8(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.0Hz)、8.6(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:409(M+H)+
実施例86と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例27
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,d,J=9.5Hz)、7.38〜7.45(2H,m)、7.55〜760(1H,m)、7.65〜7.70(1H,m)、7.98(1H,d,J=9.5Hz)、8.02(1H,s)。
MS:264(M+H)+
製造例28
6−クロロ−3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.03〜7.19(6H,m)、7.38(2H,t,J=7.3Hz)、7.92〜8.04(4H,m)。
MS:322(M+H)+
製造例29
6−クロロ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.14(1H,d,J=9.5Hz)、7.38(2H,d,J=8.8Hz)、8.00(1H,d,J=9.5Hz)、8.08(1H,s)、8.10(2H,d,J=8.8Hz)。
MS:314(M+H)+
製造例30
6−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.83(3H,s)、7.13(2H,d,J=9.2Hz)、7.39(1H,d,J=9.5Hz)、8.03(2H,d,J=8.8Hz)、8.24(1H,s)、8.28(1H,d,J=9.5Hz)。
MS:260(M+H)+
製造例31
3−(3−ブロモフェニル)−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.48(1H,d,J=9.5Hz)、7.53(1H,d,J=8.1Hz)、7.60〜7.65(1H,m)、8.12〜8.17(1H,m)、8.33(1H,d,J=9.5Hz)、8.34〜8.37(1H,m)、8.43(1H,s)。
MS:308(M+H)+
実施例122と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例32
5−メトキシ−2−アダマンタンアミン。
MS:182(M+H)+
製造例33
4−メトキシ−1−アダマンタンアミン。
MS:182(M+H)+
製造例34
4−フルオロ−1−アダマンタンアミン。
MS:170(M+H)+
製造例35
ベンジル4−アミノ−1−アダマンタノール(1.0 g)およびベンジルクロリドカーボネート(1.02 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)中混合物に、1MのNaOH水溶液(5.98 mL)を0℃で添加した。その反応混合物を0℃で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を、KHSO4飽和水溶液を用いて反応停止させた。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(98:2から90:10まで)を用いて溶出させて精製すると、ベンジル(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)カルバメート(1.502 g)が得られた。
MS:324(M+Na)+
製造例35と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例36
ベンジル(4−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)カルバメート。
MS:324(M+Na)+
製造例37
4−ブロモ−6−クロロ−3−ピリダジンアミン(500.0 mg)のメタノール(10.0 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(518.4 mg)を0℃で添加した。その反応混合物を、25℃で5時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その得られた溶液を減圧濃縮した。その残分を水(20 mL)の中に注ぎ込んだ。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(98:2から90:10まで)を用いて溶出させて精製すると、6−クロロ−4−メトキシ−3−ピリダジンアミン(286.7 mg)が得られた。
MS:182(M+Na)+
製造例38
6−クロロ−4−メトキシ−3−ピリダジンアミン(800.0 mg)の水(8.0 mL)溶液に、クロロアセトアルデヒド(1.64 mL)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、90℃で15時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、NaHCO3水溶液を用いて中和した。得られた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄すると、6−クロロ−8−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(702.3 mg)が得られた。
MS:184(M+H)+
製造例39
tert−ブチル(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(1 g)およびトリフェニルホスフィン(7.31 g)の混合物のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、撹拌しながら、2,2,2−トリフルオロエタノール(4.98 mL)およびジエチルアゾジカルボキシレート(4.39 mL)を0℃で滴下により添加した。周囲温度で96時間撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル/n−ヘキサン(5:1)を用いて溶出させて精製すると、tert−ブチル[シス−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル]カルバメート(54 mg)が得られた。
MS:320(M+Na)+
製造例39と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例40
tert−ブチル(シス−4−フェノキシシクロヘキシル)カルバメート。
MS:314(M+Na)+
製造例41
tert−ブチル[シス−4−(フェノキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート。
MS:328(M+Na)+
実施例276と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例42
4−ブロモ−6−クロロ−3−ピリダジンアミン。
MS:232(M+Na)+
製造例43
ベンジル(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)カルバメート(2.0 g)およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.963 g)のジクロロメタン(20 mL)混合物に、撹拌しながら、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(3.407 g)を周囲温度で添加した。その反応混合物を3時間環流させた。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とした。冷却後、その溶媒と反応剤とを減圧濃縮した。得られたものを酢酸エチルにより粉末化し、白色の粉体が除去された。その濾過物を、酢酸エチル/水(50 mL/50 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、n−ヘキサン/酢酸エチル(95:5から70:30まで)を用いて溶出させて精製すると、ベンジル(5−メトキシアダマンタン−2−イル)カルバメート(1.04 g)が得られた。
MS:338(M+Na)+
製造例43と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例44
ベンジル(4−メトキシアダマンタン−1−イル)カルバメート。
MS:338(M+Na)+
製造例45
60%NaH(122 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)懸濁液に、2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(500 mg)を0℃で添加した。周囲温度で0.5時間撹拌してから、ブロモエチルメチルエーテルをその反応混合物に0℃で添加した。その反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。その反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液の中に注ぎ込み、酢酸エチルを用いて3回抽出した。抽出物を合わせ、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)を用いて溶出させて精製すると、2−[トランス−4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(130 mg)が得られた。
MS:326(M+Na)+
製造例45と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例46
tert−ブチル{[トランス−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)シクロヘキシル]オキシ}アセテート。
MS:382(M+Na)+
実施例140と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例47
ベンジル(4−フルオロアダマンタン−1−イル)カルバメート。
MS:326(M+Na)+
製造例48
tert−ブチル(トランス−4−フルオロシクロヘキシル)カルバメート。
MS:240(M+Na)+
製造例49
{[トランス−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)シクロヘキシル]オキシ}酢酸(303 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、塩化オキサリル(0.174 mL)を周囲温度で添加した。その溶液に、少量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で45分間撹拌してから、その溶液を濃縮した。得られた残分をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、その溶液を、N−メチルメタナミン(メタノール中2M、1 mL)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、0℃で滴下により添加した。その混合物を、その温度で2時間撹拌した。その混合物に水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、2−{[トランス−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)シクロヘキシル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミドが得られた。
MS:353(M+Na)+
製造例50
6−クロロ−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(6 g)、[(1S)−1−フェニルエチル]アミン(11.6 g)のジメチルスルホキシド(18 mL)中の混合物を、80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、水を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出した。抽出物を合わせ、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル/n−ヘキサン(2:1)を用いて溶出させて精製すると、3−ニトロ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(7.6 g)が得られた。
MS:306(M+Na)+
製造例51
2−[トランス−4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(110 mg)のテトラヒドロフラン/エタノール(2 mL/2 mL)溶液に、撹拌しながら、ヒドラジン水和物(0.07 mL)を周囲温度で添加した。環流下で4.5時間撹拌してから、その反応混合物を1MのNaOH水溶液の中に注ぎ込み、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いて抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。1,4−ジオキサン(453 μL)中4MのHClを、その残分のメタノール(5 mL)溶液に、撹拌しながら0℃で添加した。周囲温度で1時間撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮すると、トランス−4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキサンアミン塩酸塩が得られた。
MS:174(Mfree+H)+
製造例52
2−{[トランス−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)シクロヘキシル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド(180 mg)のテトラヒドロフラン/エタノール(3 mL/3 mL)溶液に、撹拌しながら、ヒドラジン水和物(0.106 mL)を周囲温度で添加した。環流下で4.5時間撹拌してから、その反応混合物を1MのNaOH水溶液の中に注ぎ込み、クロロホルム/メタノール(8:1)を用いて抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2−[(トランス−4−アミノシクロヘキシル)オキシ]−N,N−ジメチルアセトアミドが得られた。
MS:201(M+H)+
製造例53
3−ニトロ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(567 mg)のエタノール(30 mL)溶液に、撹拌しながら、FeCl3(32.4 mg)、活性炭(280 mg)およびヒドラジン水和物(0.388 mL)を80℃で添加した。その反応混合物を、その温度で2時間撹拌した。濾過してから、その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いて溶出させて精製すると、N−6−[(1S)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3,6−ジアミン(450 mg)が得られた。
MS:254(M+H)+
実施例223と同様な方法で以下の化合物を得た。
製造例54
シス−4−フェノキシシクロヘキサンアミン塩酸塩。
MS:192(Mfree+H)+
製造例55
シス−4−(フェノキシメチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩。
MS:206(Mfree+H)+
製造例56
シス−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロヘキサンアミン塩酸塩。
MS:198(Mfree+H)+
製造例57
トランス−4−フルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。
MS:118(Mfree+H)+
製造例58
{[トランス−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)シクロヘキシル]オキシ}酢酸。
MS:326(M+Na)+
製造例21と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例1
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.40(4H,m)、1.75〜2.00(4H,m)、3.00〜3.17(1H,m)、3.22(3H,s)、3.79〜3.96(1H,m)、6.31(1H,d,J=7.6Hz)、7.40〜7.50(1H,m)、7.70〜7.85(3H,m)、8.40〜8.57(3H,m)。
MS:324(M+H)+
実施例2
トランス−4−[(3−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(30 mg)のピリジン(1.0 mL)溶液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(30 μL)を添加し、それを周囲温度で10分間撹拌した。その混合物に、塩化イソニコチノイル塩酸塩(23.8 mg)を0℃で添加し、それを周囲温度で24時間撹拌した。得られたものに水を添加した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を分取TLCにより精製すると、N−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}イソニコチン酸アミド(14 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS:353(M+H)+
実施例3
N−[2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(70 mg)のメタノール(1 mL)中の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(=PPTS、8.76 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、50℃で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて反応を停止させ、減圧濃縮した。その残分を、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、4−メチル−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール(27.6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.16(3H,s)、6.57(1H,dd,J=2.5,8.0Hz)、7.08(1H,dd,J=2.5,8.0Hz)、7.09(1H,d,J=10.0Hz)、7.17(1H,d,J=2.0Hz)、7.97(1H,d,J=10.0Hz)、8.11(2H,d,J=6.0Hz)、8.25(1H,s)、8.50(2H,d,J=6.0Hz)、8.63(1H,bs)、9.28(1H,bs)。
MS:318(M+H)+
実施例3と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例4
4−クロロ−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール。
MS:338(M+H)+
実施例5
4−メチル−3−{[8−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.08(3H,s)、2.42(3H,s)、6.67(1H,dd)、6.87(1H,d)、7.14(1H,d)、7.85(1H,s)、7.92(2H,d)、8.02(1H,s)、8.18(1H,s)、8.36(2H,d)、9.27(1H,s)。
MS:332(M+Na)+
実施例6
CF3CO2H(35 μL)を、トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(9 mg)のジクロロメタン(1 mL)中の溶液に添加した。周囲温度で一夜撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮すると、トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸ビス(トリフルオロアセテート)(9 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):1.17〜2.35(8H,m)、3.52〜3.75(2H,m)、6.96(1H,d,J=9.8Hz)、7.47(1H,d,J=6.1Hz)、7.93(1H,d,J=9.8Hz)、8.60(1H,s)、8.70(2H,d,J=6.3Hz)、8.87(2H,d,J=6.3Hz)。
MS:338(Mfree+H)+
実施例7
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)および(3−ピリジニルメチル)アミン(375.1 mg)の混合物を、180℃で1時間マイクロ波を照射した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL:10 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、3−(4−ピリジニル)−N−(3−ピリジニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(56.3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.57(2H,d,J=5.4Hz)、6.88(1H,d,J=9.7Hz)、7.39(1H,dd,J=4.8,7.7Hz)、7.80〜7.94(2H,m)、7.86(1H,d,J=9.7Hz)、7.95(2H,d,J=6.3Hz)、8.14(1H,s)、8.47(1H,d,J=3.5Hz)、8.53(2H,d,J=6.3Hz)、8.67(1H,s)。
MS:303(M+H)+
実施例7と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例8
(±)−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン。
MS:309(M+H)+
実施例9
N−(2−フルオロベンジル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.58(2H,d,J=5.6Hz)、6.89(1H,d,J=9.6Hz)、7.14〜7.18(1H,m)、7.27〜7.34(2H,m)、7.44〜7.49(1H,m)、7.84〜7.87(2H,m)、7.96〜7.98(2H,m)、8.13(1H,s)、8.50〜8.52(2H,m)。
MS:320(M+H)+
実施例10
3−({[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}メチル)フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.44(2H,d,J=5.6Hz)、6.63〜6.66(1H,m)、6.83〜6.89(3H,m)、7.16(1H,t,J=7.8Hz)、7.78〜7.82(1H,m)、7.83(1H,d,J=9.6Hz)、7.98〜8.00(2H,m)、8.13(1H,s)、8.52〜8.54(2H,m)、9.33(1H,brs)。
MS:318(M+H)+
実施例11
2−({[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}メチル)フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.47(2H,d,J=5.4Hz)、6.72〜6.77(1H,m)、6.89(1H,d,J=9.6Hz)、6.90〜6.92(1H,m)、7.05〜7.09(1H,m)、7.24〜7.26(1H,m)、7.60〜6.63(1H,m)、7.82(1H,d,J=9.6Hz)、8.04〜8.06(2H,m)、8.13(1H,s)、8.52〜8.54(2H,m)、9.62(1H,brs)。
MS:318(M+H)+
実施例12
(1S,2R,4R)−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1,2−シクロヘキサンジオール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40〜2.08(6H,m)、3.55〜3.81(3H,m)、4.29(1H,d,J=2.6Hz)、4.59(1H,d,J=5.5Hz)、6.75(1H,d,J=9.8Hz)、7.14(1H,d,J=7.0Hz)、7.79(1H,d,J=9.8Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.3Hz)、8.60(2H,d,J=6.3Hz)。
MS:326(M+H)+
実施例13
(1R,2S,4R)−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1,2−シクロヘキサンジオール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.46(2H,m)、1.56〜1.85(2H,m)、1.91〜2.12(1H,m)、2.16〜2.36(1H,m)、3.48〜3.62(1H,m)、3.80〜3.92(1H,m)、3.95〜4.18(1H,m)、4.48(1H,d,J=2.6Hz)、4.49(1H,d,J=5.5Hz)、6.75(1H,d,J=9.7Hz)、7.03(1H,d,J=6.8Hz)、7.78(1H,d,J=9.7Hz)、8.18(1H,s)、8.29(2H,d,J=6.2Hz)、8.59(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:326(M+H)+
実施例14
(2S)−2−フェニル−2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}エタノール。
MS:332(M+H)+
実施例15
(2R)−2−フェニル−2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}エタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.60〜3.80(2H,m)、4.82(1H,dd,J=7.3,13.4Hz)、5.07(1H,dd,J=5.7,5.7Hz)、7.01(1H,d,J=9.6Hz)、7.18〜7.51(5H,m)、7.77(1H,d,J=6.0Hz)、7.82(1H,d,J=9.6Hz)、7.85(2H,d,J=6.1Hz)、8.09(1H,s)、8.52(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:332(M+H)+
実施例16
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(653 mg)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(859.1 mg)のトルエン(56.8 mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、87.9 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP、158.7 mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.22g)を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下、110℃で1.5時間撹拌した。得られたものを、水およびジクロロメタンの混合物の中に注ぎ込み、1MのHCl水溶液を用いて酸性化させた(pH3)。その水相を分離し、1MのNaOH水溶液によってpH8.5に調節し、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機相を分離し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去すると残分が得られたので、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、3−(4−ピリジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(710 mg)が黄色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52(2H,ddd,J=23.6,11.0,4.0Hz)、2.01(2H,d,J=10.5Hz)、3.52(2H,dt,J=2.0,11.3Hz)、3.81〜4.02(3H,m)、6.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.24(1H,d,J=6.6Hz)、7.83(1H,d,J=9.7Hz)、8.17(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.2Hz)。
実施例16と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例17
3−(4−ピリジニル)−N−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.63〜1.81(1H,m)、1.91〜2.18(3H,m)、3.32〜3.44(1H,m)、3.61〜3.71(1H,m)、3.79〜3.99(2H,m)、4.18〜4.32(1H,m)、5.71〜5.80(1H,m)、6.69(1H,d,J=9.5Hz)、7.68(1H,d,J=9.5Hz)、7.94(1H,s)、8.11(2H,d,J=6.6Hz)、8.59(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:296(M+H)+
実施例18
N−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.53〜1.92(8H,m)、3.25(3H,s)、3.34〜3.42(1H,m)、3.70〜3.83(1H,m)、6.79(1H,d,J=9.7Hz)、7.12(1H,d,J=6.7Hz)、7.8(1H,d,J=9.7Hz)、8.16(1H,s)、8.2(2H,dd,J=1.6Hz,4.6Hz)、8.6(2H,dd,J=1.6Hz,4.6Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例19
3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−アダマンタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42〜1.74(6H,m)、1.91〜2.34(6H,m)、2.17〜2.34(2H,m)、4.62(1H,s)、6.79(1H,d,J=9.8Hz)、6.87(1H,s)、7.77(1H,d,J=9.8Hz)、8.13(1H,s)、8.18(2H,d,J=6.1Hz)、8.60(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:362(M+H)+
実施例20
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:330(M+H)+
実施例21
トランス−4−{[3−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.16〜1.45(4H,m)、1.96〜2.07(2H,m)、2.14〜2.24(2H,m)、3.51〜3.78(2H,m)、4.12(1H,d,J=6.6Hz)、6.42(1H,d,J=9.5Hz)、7.31〜7.39(2H,m)、7.51〜7.55(1H,m)、7.69(1H,d,J=9.5Hz)、7.76〜7.83(1H,m)、7.80(1H,s)。
MS:343(M+H)+
実施例22
(1S,2R)−2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29〜1.48(2H,m)、1.52〜1.84(6H,m)、3.72〜3.86(1H,m)、4.03〜4.11(1H,m)、4.70(1H,d,J=4.0Hz)、6.94(1H,d,J=9.9Hz)、6.95(1H,d,J=7.0Hz)、7.78(1H,d,J=9.5Hz)、8.19(2H,d,J=6.6Hz)、8.60(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:310(M+H)+
実施例23
3−(3−ブロモフェニル)−N−(2−チエニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.80(2H,s)、6.5(1H,d,J=9.5Hz)、6.99(1H,dd,J=1.8,3.3Hz)、7.09〜7.12(1H,m)、7.24(1H,dd,J=1.1,5.1Hz)、7.31(1H,t,J=7.7Hz)、7.42〜7.47(1H,m)、7.72(1H,d,J=9.5Hz)、7.84(1H,brs)、7.94〜8.00(1H,m)、8.35〜8.38(1H,m)。
MS:385(M+H)+
実施例24
N,N−ジメチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(95:5))δ:3.20(6H,s)、6.87(1H,d,J=9.9Hz)、7.78(1H,d,J=9.9Hz)、8.02(1H,s)、8.10(2H,d,J=5.9Hz)、8.66(2H,brs)。
MS:240(M+H)+
実施例25
N−(2−メトキシエチル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:3.44(3H,s)、3.60〜3.66(2H,m)、3.68〜3.74(2H,m)、6.68(1H,d,J=9.9Hz)、7.68(1H,d,J=9.9Hz)、7.95(1H,s)、8.11(2H,d,J=6.2Hz)、8.59(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:270(M+H)+
実施例26
3−(4−ピリジニル)−N−(2−チエニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:4.79(2H,d,J=0.73Hz)、6.69(1H,d,J=9.5Hz)、6.98〜7.03(1H,m)、7.08〜7.11(1H,m)、7.23〜7.27(1H,m)、7.70(1H,d,J=9.9Hz)、7.94(1H,s)、8.04(2H,d,J=6.2Hz)、8.56(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:308(M+H)+
実施例27
(シス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)メタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00〜1.48(5H,m)、1.78〜1.90(2H,m)、2.14〜2.26(2H,m)、3.28(2H,d,J=6.0Hz)、3.51〜3.69(1H,m)、4.45(1H,t,J=6.0Hz)、6.75(1H,d,J=9.5Hz)、7.13(1H,d,J=6.5Hz)、7.79(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.0Hz)、8.6(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例28
N−[(1R,2R)−2−(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21〜1.58(4H,m)、1.62〜1.86(2H,m)、1.97〜2.26(2H,m)、3.38〜3.64(1H,m)、3.75〜3.98(1H,m)、4.52(1H,d,J=11.5Hz)、4.62(1H,d,J=11.5Hz)、6.86(1H,d,J=9.8Hz)、7.10〜7.29(6H,m)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.14(1H,s)、8.19(2H,dd,J=1.5,5.0Hz)、8.56(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)。
MS:400(M+H)+、422(M+Na)+
実施例29
N−(3−メトキシ−1−アダマンチル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.56〜1.75(6H,m)、1.97〜2.18(6H,m)、2.26〜2.35(2H,m)、3.13(3H,s)、6.8(1H,d,J=9.8Hz)、6.93(1H,s)、7.78(1H,d,J=9.8Hz)、8.13(1H,s)、8.17(2H,d,J=6.2Hz)、8.6(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:376(M+H)+
実施例30
N−(シス−4−フルオロシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49〜2.09(8H,m)、3.64〜3.86(1H,m)、4.73(0.5H,br)、4.97(0.5H,br)、6.55(0.5H,s)、6.79(1H,d,J=10.0Hz)、7.19(1H,d,J=7.0Hz)、7.81(1H,d,J=9.5Hz)、8.17(0.5H,s)、8.2(2H,d,J=6.0Hz)、8.6(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:312(M+H)+
実施例31
N−[トランス−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02〜1.35(4H,m)、1.53〜1.66(1H,m)、1.77〜1.91(2H,m)、2.14〜2.27(2H,m)、3.21(2H,d,J=6.3Hz)、3.26(3H,s)、3.51〜3.67(1H,m)、6.75(1H,d,J=9.5Hz)、7.13(1H,d,J=7.0Hz)、7.79(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.2(2H,dd,J=1.5Hz,4.5Hz)、8.6(2H,dd,J=1.5Hz,4.5Hz)。
MS:338(M+H)+
実施例32
トランス−4−{[3−(4−フェノキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21〜1.67(4H,m)、2.00〜2.12(2H,m)、2.22〜2.34(2H,m)、3.63〜3.81(2H,m)、4.19(1H,d,J=7.3Hz)、6.40(1H,d,J=9.5Hz)、7.05〜7.17(3H,m)、7.11(2H,d,J=8.8Hz)、7.33〜7.41(2H,m)、7.68(1H,d,J=9.9Hz)、7.77(1H,s)、8.07(2H,d,J=9.2Hz)。
MS:401.2(M+H)+
実施例33
トランス−4−({3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.22〜1.55(4H,m)、1.99〜2.13(2H,m)、2.20〜2.32(2H,m)、3.59〜3.77(2H,m)、6.54(1H,d,J=9.2Hz)、7.30(2H,d,J=9.5Hz)、7.62(1H,d,J=9.5Hz)、7.73(1H,s)、8.15(2H,d,J=8.8Hz)。
MS:393(M+H)+
実施例34
トランス−4−{[3−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.23〜1.39(2H,m)、1.39〜1.56(2H,m)、1.99〜2.12(2H,m)、2.20〜2.32(2H,m)、3.60〜3.77(2H,m)、3.87(3H,s)、6.49(1H,d,J=9.5Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.58(1H,d,J=9.5Hz)、7.64(1H,s)、8.03(2H,d,J=9.2Hz)。
MS:339(M+H)+
実施例35
3−(4−ピリジニル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(6H,s)、3.88(3H,s)、6.48(1H,brs)、6.74(2H,s)、6.77(1H,d,J=9.9Hz)、6.85(1H,d,J=9.5Hz)、8.02(2H,d,J=5.5Hz)、8.03(1H,s)、8.66(2H,d,J=6.6Hz)。
MS:378(M+H)+
実施例36
N−(2−クロロフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.84(1H,d,J=9.5Hz)、6.92(1H,brs)、7.05〜7.13(1H,m)、7.31〜7.38(1H,m)、7.45〜7.50(1H,m)、7.91(1H,d,J=9.5Hz)、8.00(2H,d,J=6.2Hz)、8.05(1H,s)、8.26〜8.32(1H,m)、8.69(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:322(M+H)+
実施例37
N−(4−フェノキシフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:6.91(1H,d,J=9.5Hz)、7.01〜7.16(5H,m)、7.62(2H,d,J=9.1Hz)、7.78(1H,d,J=9.5Hz)、7.96(1H,s)、8.08(2H,d,J=6.2Hz)、8.57(2H,d,J=6.2Hz)、7.33〜7.41(2H,m)。
MS:380(M+H)+
実施例38
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.24〜1.58(4H,m)、2.03〜2.14(2H,m)、2.22〜2.34(2H,m)、3.61〜3.79(2H,m)、6.62(1H,d,J=9.9Hz)、7.64(1H,d,J=9.5Hz)、7.94(1H,s)、8.14(2H,d,J=6.2Hz)、8.58(2H,d,J=5.1Hz)。
MS:310(M+H)+
実施例39
(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)ホルムアミド。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.26〜1.48(4H,m)、1.81〜1.98(2H,m)、2.09〜2.24(2H,m)、3.53〜3.80(2H,m)、6.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.18(1H,d,J=6.5Hz)、7.8(1H,d,J=8.1Hz)、7.98〜8.09(2H,m)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.0Hz)、8.60(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:337(M+H)+
実施例40
(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)メタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31〜1.91(9H,m)、3.23〜3.42(2H,m)、3.90〜4.02(1H,m)、4.44(1H,t,J=5.5Hz)、6.88(1H,d,J=9.5Hz)、7.04(1H,d,J=6.0Hz)、7.79(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.20(2H,d,J=6.0Hz)、8.60(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例41
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6):1.12(3H,t,J=7.0Hz)、1.24〜1.48(4H,m)、1.95〜2.23(4H,m)、3.21〜3.38(1H,m)、3.49(2H,q,J=7.0Hz)、3.57〜3.74(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.12(1H,d,J=6.5Hz)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.20(2H,d,J=1.5Hz,4.5Hz)、8.61(2H,d,J=1.5Hz,4.5Hz)。
MS:338(M+H)+
実施例42
N−[(1S,2S)−2−(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:400(M+H)+
実施例43
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.45(4H,m)、1.94〜2.27(4H,m)、3.12〜3.42(1H,m)、3.27(3H,s)、3.51〜3.74(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.9Hz)、7.14(1H,d,J=6.7Hz)、7.80(1H,d,J=9.9Hz)、8.16(1H,s)、8.20(2H,dd,J=1.5Hz,4.9Hz)、8.60(2H,dd,J=1.5Hz,4.9Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例44
N−シクロヘキシル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.16〜1.51(4H,m)、1.59〜1.71(1H,m)、1.72〜1.86(2H,m)、2.03〜2.16(2H,m)、3.57〜3.73(1H,m)、6.78(1H,d,J=9.9Hz)、7.12(1H,d,J=7.0Hz)、7.79(1H,d,J=9.9Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.2Hz)、8.60(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:294(M+H)+
実施例45
シス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.54〜1.84(8H,m)、3.67〜3.80(2H,m)、4.49(1H,d,J=2.9Hz)、6.82(1H,d,J=9.5Hz)、7.12(1H,d,J=7.3Hz)、7.79(1H,d,J=9.9Hz)、8.16(1H,s)、8.20(2H,d,J=6.2Hz)、8.60(2H,d,J=5.9Hz)。
MS:310(M+H)+
実施例46
3−(4−ピリジニル)−N−(2−ピリジニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.62(1H,d,J=5.5Hz)、6.95(1H,d,J=9.5Hz)、7.24〜7.31(1H,m)、7.45(1H,d,J=8.1Hz)、7.72〜7.79(1H,m)、7.86(1H,d,J=9.5Hz)、7.90(2H,d,J=6.2Hz)、7.97(1H,t,J=6.2Hz)、8.14(1H,s)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)、8.60〜8.65(1H,m)。
MS:303(M+H)+
実施例47
N−フェニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.04(1H,d,J=9.9Hz)、7.06(1H,t,J=8.4Hz)、7.42(2H,t,J=7.3Hz)、7.72(2H,d,J=7.3Hz)、8.01(1H,d,J=9.9Hz)、8.15(2H,d,J=6.2Hz)、8.22(1H,s)、8.67(2H,d,J=9.9Hz)、9.56(1H,s)。
MS:288(M+H)+
実施例48
N−プロピル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00(3H,t,J=7.3Hz)、1.61〜1.77(2H,m)、3.24〜3.39(2H,m)、6.79(1H,d,J=9.5Hz)、7.24(1H,t,J=5.5Hz)、7.80(1H,d,J=9.9Hz)、8.17(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:254(M+H)+
実施例49
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ})シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.56(4H,m)、1.42(9H,s)、1.92〜2.05(2H,m)、2.12〜2.29(3H,m)、3.53〜3.71(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.14(1H,d,J=7.0Hz)、7.8(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.5Hz)、8.59(2H,d,J=6.5Hz)。
MS:394(M+H)+
実施例50
N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.94〜1.06(1H,m)、1.22〜1.42(3H,m)、1.46〜1.70(3H,m)、2.04〜2.18(1H,m)、2.20〜2.30(1H,m)、2.64〜2.73(1H,m)、3.93〜4.07(1H,m)、6.85(1H,d,J=9.5Hz)、7.27(1H,d,J=5.5Hz)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.15(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:306(M+H)+
実施例51
N−[(2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.13〜1.26(2H,m)、1.28〜1.68(5H,m)、1.73〜1.86(1H,m)、2.25〜2.33(1H,m)、2.41〜2.47(1H,m)、3.53〜3.63(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.5Hz)、7.13(1H,d,J=5.9Hz)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.18(1H,s)、8.26(2H,d,J=6.2Hz)、8.60(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:306(M+H)+
実施例52
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:320(M+H)+
実施例53
N−メトキシ−4−メチル−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}ベンズアミド。
MS:375(M+H)+
実施例54
3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.06〜2.01(14H,m)、1.39(3H,s)、3.74(2H,brs)、6.84(1H,d,J=9.6Hz)、7.13(1H,d,J=6.6Hz)、7.84(1H,d,J=9.6Hz)、8.17〜8.21(3H,m)、8.58〜8.61(2H,m)。
MS:395(M+H)+、417(M+Na)+
実施例55
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−アダマンタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35〜1.45(2H,m)、1.65〜2.07(9H,m)、2.26〜2.33(2H,m)、3.90(1H,bs)、4.51(1H,s)、6.96(1H,d)、7.11(1H,d)、7.81(1H,d)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d)、8.58(2H,d)。
MS:362(M+H)+
実施例56
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−アダマンタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38〜2.18(11H,m)、2.35〜2.42(2H,m)、3.81(1H,bs)、4.44(1H,s)、6.96(1H,d)、7.11(1H,d)、7.80(1H,d)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d)、8.58(2H,d)。
MS:362(M+H)+
実施例57
3−(4−ピリジニル)−N−(2,3,6−トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.66(2H,d)、6.82(1H,d)、7.15〜7.28(1H,m)、7.38〜7.58(1H,m)、7.70〜7.81(1H,m)、7.85(1H,d)、8.15(2H,d)、8.17(1H,s)、8.61(2H,d)。
MS:356(M+H)+
実施例58
2−(3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}ベンジル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン。
MS:447(M+H)+
実施例59
N−(5−メトキシアダマンタン−2−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38〜1.59(2H,m)、1.62〜2.22(9H,m)、2.34〜2.56(2H,m)、3.16(3H,d)、3.80〜4.00(1H,m)、6.96(1H,d)、7.08〜7.20(1H,m)、7.81(1H,d)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d)、8.59(2H,d)。
MS:376(M+H)+
実施例60
N−(4−メトキシアダマンタン−1−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40〜1.48(2H,m)、1.91〜2.26(11H,m)、3.30(3H,s)、3.41(1H,s)、6.79(1H,d)、6.84(1H,s)、7.77(1H,d)、8.12(1H,s)、8.17(2H,d)、8.60(2H,d)。
MS:376(M+H)+
実施例61
N−(4−フルオロアダマンタン−1−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82〜2.63(13H,m)、4.61〜4.85(1H,m)、6.40〜6.60(1H,m)、7.74(1H,dd)、8.02〜8.60(4H,m)、8.67(2H,dd)。
MS:364(M+H)+
実施例62
8−メチル−N−[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92(3H,d)、1.19〜1.98(8H,m)、2.28(3H,s)、2.39〜2.55(1H,m)、3.95〜4.13(1H,m)、5.77(1H,d)、7.71(1H,s)、8.14(1H,s)、8.19(2H,d)、8.59(2H,d)。
MS:344(M+Na)+
実施例63
8−メチル−N−[2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40〜1.89(6H,m)、2.14(3H,s)、2.43(3H,s)、3.42〜3.55(1H,m)、3.67〜3.83(1H,m)、5.42(1H,t)、6.93(1H,dd)、7.16(1H,d)、7.26(1H,d)、7.87(1H,d)、7.89(2H,d)、8.07(1H,s)、8.19(1H,s)、8.36(2H,d)。
MS:416(M+Na)+
実施例64
5−{[8−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−2−アダマンタノール。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52〜2.85(13H,m)、2.25(3H,s)、3.91(0.37H,t)、4.05(0.63H,t)、4.12(0.63H,s)、4.15(0.37H,s)、7.58(1H,s)、7.95(0.63H,s)、8.00(0.37H,s)、8.09(1.26H,d)、8.24(0.74H,d)、8.66(2H,d)。
MS:376(M+H)+
実施例65
トランス−4−{[3−(2−クロロ−4−ピリジニル)−8−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35〜1.51(4H,m)、1.86〜1.97(2H,m)、2.03〜2.21(2H,m)、2.23(3H,s)、3.40〜3.55(1H,m)、3.62〜3.79(1H,m)、4.62(1H,s)、6.20(1H,d)、7.73(1H,d)、8.06(1H,dd)、8.25(1H,s)、8.39(1H,d)、8.54(1H,s)。
MS:358(M+H)+
実施例66
トランス−4−{[8−メトキシ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.82(8H,m)、2.10(1H,d)、2.30(1H,d)、3.59〜3.66(1H,m)、3.70〜3.83(1H,m)、4.03(3H,s)、5.79(1H,s)、7.90(1H,s)、8.06(2H,d)、8.64(2H,d)。
MS:340(M+H)+
実施例67
N−(シス−4−フェノキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:386(M+H)+
実施例68
N−[シス−4−(フェノキシメチル)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:400(M+H)+
実施例69
3−(4−ピリジニル)−N−[シス−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:392(M+H)+
実施例70
N−(4−イソプロポキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.09(6H,d,J=6.0Hz)、1.57〜1.85(8H,m)、3.55〜3.60(1H,m)、3.63〜3.72(1H,m)、3.72〜3.81(1H,m)、6.80(1H,d,J=9.6Hz)、7.12(1H,d,J=6.8Hz)、7.79(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(1H,s)、8.19〜8.21(2H,m)、8.59〜8.61(2H,m)。
MS:352(M+H)+
実施例71
N−[トランス−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:400(M+H)+
実施例72
N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:332(M+H)+
実施例73
N−[トランス−4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.45(4H,m)、2.01〜2.22(4H,m)、3.27(3H,s)、3.31〜3.48(3H,m)、3.53〜3.72(3H,m)、6.76(1H,d,J=9.6Hz)、7.12(1H,d,J=6.4Hz)、7.79(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(1H,s)、8.18〜8.23(2H,m)、8.59〜8.63(2H,m)。
MS:390(M+Na)+
実施例74
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:366(M+Na)+
実施例75
N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:386(M+H)+
実施例76
3−(4−ピリジニル)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:342(M+H)+
実施例77
3−(4−ピリジニル)−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:348(M+H)+
実施例78
3−(4−ピリジニル)−N−[(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:348(M+H)+
実施例79
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−8−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz)、1.26〜1.61(4H,m)、2.09〜2.42(4H,m)、2.24(3H,s)、3.27〜3.43(1H,m)、3.57(2H,q,J=7.2Hz)、3.79〜3.96(1H,m)、4.19(1H,d,J=6.4Hz)、7.56〜7.58(1H,m)、7.98(1H,s)、8.08〜8.12(2H,m)、8.62〜8.66(2H,m)。
MS:352(M+H)+
実施例80
[(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)オキシ]酢酸tert−ブチル。
MS:446(M+Na)+
実施例81
2−メチル−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンアミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s)、2.62(2H,t,J=6.0Hz)、2.80(2H,t,J=6.0Hz)、3.51(2H,s)、7.00(1H,d,J=9.6Hz)、7.12(1H,d,J=8.0Hz)、7.29(1H,dd,J=8.4,2.2Hz)、7.62(1H,d,J=2.2Hz)、7.98(1H,d,J=9.6Hz)、8.13〜8.15(2H,m)、8.20(1H,s)、8.64〜8.66(2H,m)、9.45(1H,s)。
MS:357(M+H)+
実施例82
N−(トランス−4−フルオロシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40〜1.51(2H,m)、1.69〜1.82(2H,m)、2.12〜2.23(2H,m)、2.28〜2.36(2H,m)、3.81〜3.90(1H,m)、4.52〜4.74(2H,m)、6.59(1H,d,J=9.6Hz)、7.77(1H,d,J=9.6Hz)、8.08(1H,s)、8.21〜8.23(2H,m)、8.64〜8.68(2H,m)。
MS:312(M+H)+
実施例83
N,N−ジメチル−2−[(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)オキシ]アセトアミド。
MS:417(M+Na)+
実施例84
6−tert−ブトキシ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
MS:269(M+H)+
実施例85
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(7 mg)のピリジン(0.5 mL)中の溶液に、無水酢酸(2 μL)を添加した。1時間撹拌してから、その混合物を減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:2から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミドが黄色の固形物(2 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.07〜1.49(4H,m)、1.81(3H,s)、1.85〜2.00(2H,m)、2.12〜2.22(2H,m)、3.51〜3.70(2H,m)、6.77(1H,d,J=9.5Hz)、7.20(1H,d,J=6.5Hz)、7.78〜7.83(2H,m)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.0Hz)、8.60(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:351(M+H)+
実施例86
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(40 mg)およびフェニルボロン酸(54.5 mg)の1,2−ジメトキシエタン(0.45 mL)中の混合物に、撹拌しながら、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.448 mL)を周囲温度で添加した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.7 mg)をその混合物に周囲温度で添加した。添加後、得られた混合物を85℃で1時間撹拌した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(20 mL:20 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を、1MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH2とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、その水相を、2MのNaOH水溶液を添加することにより中和してpH8とした。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(20:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−[(3−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノールが得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.41(4H,m)、1.83〜1.96(2H,m)、2.04〜2.18(2H,m)、3.39〜3.65(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.4Hz)、6.67(1H,d,J=9.5Hz)、6.96(1H,d,J=6.6Hz)、7.32(1H,t,J=7.2Hz)、7.45(2H,t,J=7.9Hz)、7.74(1H,d,J=9.9Hz)、7.88(1H,s)、8.20(2H,d,J=7.7Hz)。
MS:309(M+H)+
実施例86と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例87
トランス−4−({3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22〜1.37(4H,m)、1.83〜1.95(2H,m)、2.04〜2.16(2H,m)、3.42〜3.66(2H,m)、4.62(1H,d,J=4.0Hz)、6.71(1H,d,J=9.5Hz)、7.04(1H,d,J=7.0Hz)、7.30(1H,d,J=9.5Hz)、7.58(1H,d,J=8.1Hz)、7.77(1H,d,J=9.5Hz)、8.04(1H,s)、8.09(1H,d,J=7.7Hz)、8.48(1H,s)。
MS:393(M+H)+
実施例88
トランス−4−({3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.41(4H,m)、1.83〜1.94(2H,m)、2.05〜2.17(2H,m)、3.41〜3.68(2H,m)、4.58(1H,d,J=4.0Hz)、5.19(2H,s)、6.67(1H,d,J=9.9Hz)、6.92〜7.01(2H,m)、7.34(1H,d,J=8.1Hz)、7.42(3H,t,J=7.7Hz)、7.50(2H,d,J=7.0Hz)、7.71〜7.80(2H,m)、7.89〜7.94(2H,m)。
MS:415(M+H)+
実施例89
トランス−4−{[3−(3−ビフェニリル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10〜1.34(4H,m)、1.74〜1.85(2H,m)、2.02〜2.13(2H,m)、3.37〜3.71(2H,m)、4.54(1H,d,J=3.7Hz)、6.69(1H,d,J=9.9Hz)、6.93(1H,d,J=7.3Hz)、7.37〜7.45(5H,m)、7.48〜7.64(4H,m)、7.75(1H,d,J=9.2Hz)、7.97(1H,s)、8.11(1H,d,J=7.7Hz)、8.51(1H,s)。
MS(ESI):385(M+H)+
実施例90
4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェノール。
MS:325(M+H)+
実施例91
トランス−4−{[3−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19〜1.36(4H,m)、1.82〜1.94(2H,m)、2.05〜2.16(2H,m)、3.40〜3.67(2H,m)、3.84(3H,s)、4.60(1H,d,J=4.4Hz)、6.67(1H,d,J=9.5Hz)、6.86〜6.97(2H,m)、7.35(1H,t,J=8.1Hz)、7.68〜7.73(1H,m)、7.73(1H,d,J=9.5Hz)、7.85〜7.93(1H,m)、7.89(1H,s)。
MS:339(M+H)+
実施例92
トランス−4−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.37(4H,m)、1.79〜1.95(2H,m)、2.01〜2.14(2H,m)、3.04〜3.67(2H,m)、4.62(1H,d,J=4.0Hz)、6.72(1H,d,J=9.5Hz)、7.02(1H,d,J=7.3Hz)、7.64〜7.72(2H,m)、7.77(1H,d,J=9.5Hz)、8.05(1H,s)、8.28〜8.35(1H,m)、8.83(1H,brs)。
MS:377(M+H)+
実施例93
3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.43(4H,m)、1.81〜1.94(2H,m)、2.06〜2.18(2H,m)、3.41〜3.65(2H,m)、4.60(1H,d,J=4.0Hz)、6.65(1H,d,J=9.5Hz)、6.73(1H,d,J=8.1Hz)、6.91(1H,d,J=7.0Hz)、7.22(1H,t,J=7.3Hz)、7.59(1H,d,J=7.7Hz)、7.64(1H,s)、7.71(1H,d,J=9.5Hz)、7.79(1H,s)、9.45(1H,s)。
MS:325(M+H)+
実施例94
トランス−4−{[3−(3−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.40(4H,m)、1.84〜1.95(2H,m)、2.04〜2.15(2H,m)、3.41〜3.66(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.4Hz)、6.71(1H,d,J=9.5Hz)、7.04(1H,d,J=7.0Hz)、7.44〜7.52(1H,m)、7.77(1H,d,J=9.5Hz)、8.01(1H,s)、8.48〜8.59(2H,m)、9.38(1H,d,J=1.8Hz)。
MS:310(M+H)+
実施例95
4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシフェノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.17〜1.56(4H,m)、1.96〜2.10(2H,m)、2.13〜2.29(2H,m)、3.57〜3.82(2H,m)、3.97(3H,s)、6.48(1H,d)、6.97(1H,d)、7.53〜7.67(4H,m)。
MS:355(M+H)+
実施例96
トランス−4−{[3−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(9:1))δ:1.23〜1.40(2H,m)、1.47〜1.64(2H,m)、1.99〜2.11(2H,m)、2.23〜2.34(2H,m)、3.60〜3.81(2H,m)、6.54(1H,d,J=9.5Hz)、7.31(1H,d,J=7.7Hz)、7.42〜7.49(1H,m)、7.61(1H,d,J=9.9Hz)、7.75(1H,s)、7.86〜7.92(1H,m)、8.52〜8.56(1H,m)。
MS:387(M+H)+
実施例97
トランス−4−{[3−(2−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(95:5))δ:1.07〜1.65(4H,m)、2.03〜2.16(2H,m)、2.25〜2.40(2H,m)、3.64〜3.88(2H,m)、6.47(1H,d)、7.17〜7.36(1H,m)、7.68〜7.84(2H,m)、8.29(1H,s)、8.60〜8.73(2H,m)。
MS:310(M+H)+
実施例98
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(20 mg)およびモルホリン(1.0 mL)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させると残分が得られたので、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(20:1)を用いて溶出させて精製すると、6−(4−モルホリニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(6.63 mg)、
1H−NMR(CDCl3)δ:3.50〜3.61(4H,m)、3.85〜3.96(4H,m)、6.92(1H,d,J=9.9Hz)、7.85(1H,d,J=9.9Hz)、8.02(2H,d,J=6.2Hz)、8.05(1H,s)、8.69(2H,d,J=6.2Hz)、2.99〜3.09(1H,m)、3.13〜3.25(1H,m)、3.51〜3.61(5H,m)、3.62〜3.80(2H,m)、3.82〜3.99(5H,m)、4.18〜4.29(1H,m)、4.60〜4.71(1H,m)、7.09(1H,s)、7.97〜8.04(3H,m)、8.67(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:282.1(M+H)+。)
が黄色の粉体として得られたので、さらに溶出させると、6,7−ジ−4−モルホリニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(16.7 mg、MS:367(M+H)+。)が黄色の粉体として得られた。
実施例99
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100 mg)および[(1R)−1−フェニルエチル]アミン(157 mg)のトルエン(5 mL)中の混合物に、撹拌しながら、ナトリウムtert−ブトキシド(187 mg)、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=(R)−BINAP、24.3 mg)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2(dba)3・CHCl3、13.5 mg)を周囲温度で添加した。その反応液を、110℃で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL:10 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を、1MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH2とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いでその水相を、2MのNaOH水溶液を用いてpH8に調節した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(101.3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51(3H,d,J=7.0Hz)、4.81〜4.93(1H,m)、6.90(1H,d,J=9.9Hz)、7.20(1H,t,J=7.3Hz)、7.37(2H,t,J=7.3Hz)、7.46(2H,d,J=6.6Hz)、7.78(1H,d,J=5.9Hz)、7.82(1H,d,J=9.5Hz)、7.84(2H,d,J=6.2Hz)、8.09(1H,s)、8.51(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:316(M+H)+
[α]D=+412度(c=0.50、メタノール、24℃)。
実施例99と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例100
N−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:394(M+H)+
実施例101
N−3−ピリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.06(1H,d,J=9.5Hz)、7.45(1H,dd,J=5.0,8.0Hz)、8.06(1H,d,J=9.5Hz)、8.09(2H,d,J=6.0Hz)、8.22(1H,s)、8.16〜8.30(2H,m)、8.66(2H,d,J=6.0Hz)、8.84(1H,d,J=2.5Hz)、9.77(1H,bs)。
MS:289(M+H)+
実施例102
N−ベンジル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.53(2H,d,J=5.5Hz)、6.88(1H,d,J=9.5Hz)、7.20〜7.48(5H,m)、7.84(1H,d,J=9.5Hz)、7.85(1H,s)、7.98(2H,d,J=6.5Hz)、8.13(1H,s)、8.52(2H,d,J=6.5Hz)。
MS:302(M+H)+
実施例103
トランス−4−[(2,3−ジフェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール。
MS:385(M+H)+
実施例104
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}安息香酸エチル。
MS:360(M+H)+
実施例105
N−[2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40〜1.96(6H,m)、2.24(3H,s)、3.40〜3.52(1H,m)、3.68〜3.81(1H,m)、5.38(1H,t,J=4.0Hz)、6.81(1H,dd,J=2.5,8.5Hz)、7.15(1H,d,J=9.5Hz)、7.19(1H,d,J=7.0Hz)、7.50(1H,d,J=2.5Hz)、8.00(1H,d,J=9.5Hz)、8.09(2H,d,J=6.0Hz)、8.25(1H,s)、8.51(2H,d,J=6.0Hz)、8.65(1H,bs)。
MS:402(M+H)+
実施例106
N,3−ジ−4−ピリジニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.08(1H,d,J=9.5Hz)、7.66(2H,d,J=6.0Hz)、8.11(1H,d,J=9.5Hz)、8.12(2H,d,J=6.0Hz)、8.27(1H,s)、8.47(2H,d,J=6.0Hz)、8.73(2H,d,J=6.0Hz)、10.04(1H,bs)。
MS:289(M+H)+
実施例107
N,N−ジメチル−N’−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−ベンゼンジアミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.90(6H,s)、6.82(2H,d,J=9.0Hz)、6.95(1H,d,J=9.5Hz)、7.52(2H,d,J=9.0Hz)、7.92(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(2H,d,J=6.5Hz)、8.18(1H,s)、8.64(2H,d,J=6.5Hz)、9.20(1H,bs)。
MS:331(M+H)+
実施例108
N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51(3H,d,J=7.0Hz)、4.81〜4.93(1H,m)、6.90(1H,d,J=9.9Hz)、7.20(1H,t,J=7.3Hz)、7.37(2H,t,J=7.3Hz)、7.46(2H,d,J=6.6Hz)、7.78(1H,d,J=5.9Hz)、7.82(1H,d,J=9.5Hz)、7.84(2H,d,J=6.2Hz)、8.09(1H,s)、8.51(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:316(M+H)+
[α](D)=−389度(c=0.50、メタノール、24℃)。
実施例109
N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.15(2H,s)、6.97(1H,d)、7.09(2H,d,J=9.0Hz)、7.32〜7.53(5H,m)、7.61(2H,d,J=9.0Hz)、7.96(1H,d,J=9.5Hz)、8.14(2H,d,J=6.0Hz)、8.19(1H,s)、8.64(2H,d,J=6.0Hz)、9.38(1H,bs)。
MS:394(M+H)+
実施例110
N−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.09(2H,s)、6.72(1H,dd,J=8.0,8.0Hz)、7.03(1H,d,J=9.5Hz)、7.17(1H,d,J=8.0Hz)、7.29(1H,d,J=8.0Hz)、7.32〜7.50(5H,m)、7.56(1H,t,J=2.6Hz)、8.02(1H,d,J=9.5Hz)、8.15(2H,d,J=6.0Hz)、8.21(1H,s)、8.59(2H,d,J=6.0Hz)、9.57(1H,bs)。
MS:394(M+H)+
実施例111
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(60 mg)のジクロロメタン(1.2 mL)中の懸濁液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(=DAST、51 μL)を添加した。1時間撹拌してから、その混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込み、クロロホルム中10%メタノールを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:2から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−3−シクロヘキセン−1−イル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミンが淡黄色の固形物(35 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48〜1.69(1H,m)、1.94〜2.20(4H,m)、2.46〜2.53(1H,m)、3.87〜3.95(1H,m)、5.67〜5.79(2H,m)、6.81(1H,d,J=9.5Hz)、7.18(1H,d,J=7.0Hz)、7.81(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.18〜8.21(2H,m)、8.58〜8.61(2H,m)。
MS:292(M+H)+
実施例112
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)およびシクロプロピルアミン(72 μL)のトルエン(6.9 mL)中の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、10.8 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP、19.4 mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(150.0 mg)を添加し、それを、110℃で2時間マイクロ波を照射した。得られたものを、ジクロロメタンと水とで分配した。有機相を分離し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去すると残分が得られたので、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、N−シクロプロピル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(26.1 mg)が黄色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.48〜0.59(2H,m)、0.78〜0.91(2H,m)、2.60〜2.79(1H,m)、6.75(1H,d,J=9.7Hz)、7.52(1H,brs)、7.83(1H,d,J=10.0Hz)、8.22(1H,s)、8.34(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)、8.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)。
MS:252(M+H)+
実施例113
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(20 mg)のジクロロメタン(0.4 mL)中の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(10 μL)およびトリエチルアミン(26 μL)を添加した。周囲温度で2時間撹拌してから、その混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込み、クロロホルム中10%メタノールを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集めると、N−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミドが油状物(5 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.43(5H,m)、1.89〜2.19(4H,m)、2.95(3H,s)、3.31〜3.37(1H,m)、6.77(1H,d,J=10.0Hz)、7.06(1H,d,J=7.5Hz)、7.22(1H,d,J=6.5Hz)、7.8(1H,d,J=9.5Hz)、8.17(1H,s)、8.22(2H,d,J=6.0Hz)、8.61(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:387(M+H)+
実施例114
N−[1−(メチルスルホニル)−3−ピペリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55〜2.18(5H,m)、2.62〜2.72(1H,m)、2.80〜3.00(1H,m)、2.89(3H,s)、3.32〜3.50(2H,m)、3.88(1H,brs)、3.98〜4.04(1H,m)、6.83(1H,d,J=9.6Hz)、7.28(1H,d,J=6.6Hz)、7.85(1H,d,J=9.6Hz)、8.13〜8.16(3H,m)、8.57〜8.60(2H,m)。
MS:373(M+H)+、395(M+Na)+
実施例115
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)および4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(179.2 mg)のトルエン(6.9 mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、10.8 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP、19.5 mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(150.0 mg)を添加し、それを110℃で2.5時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残分をジメチルスルホキシド中に溶解させ、得られた溶液を、固相抽出カートリッジを用いて脱塩した。溶媒を留去すると残分が得られたので、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキシレート(39.1 mg)が褐色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,t,J=4.5Hz)、1.42(2H,ddd,J=3.5,10.5,20.6Hz)、1.99〜2.20(2H,m)、3.11(2H,dd,J=10.5,10.5Hz)、3.78〜4.02(3H,m)、4.06(2H,q,J=7.0Hz)、6.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.24(1H,d,J=6.7Hz)、7.83(1H,d,J=9.6Hz)、8.17(1H,s)、8.19(2H,d,J=5.0Hz)、8.62(2H,d,J=6.5Hz)。
MS:367(M+H)+
実施例115と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例116
N−[(3R)−1−ベンジル−3−ピロリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.64〜1.86(1H,m)、2.21〜2.80(4H,m)、2.81〜3.05(1H,m)、3.59(1H,d,J=13.0Hz)、3.68(1H,d,J=13.0Hz)、4.17〜4.37(1H,m)、6.79(1H,d,J=9.5Hz)、7.14〜7.49(6H,m)、7.81(1H,d,J=10.0Hz)、8.15(1H,s)、8.17(2H,d,J=6.0Hz)、8.59(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:371(M+H)+
実施例117
N−シクロペンチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47〜1.83(6H,m)、1.91〜2.15(2H,m)、4.00〜4.20(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.7Hz)、7.21(1H,d,J=5.8Hz)、7.79(1H,d,J=9.8Hz)、8.16(1H,s)、8.23(2H,d,J=6.0Hz)、8.61(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:280(M+H)+
実施例118
N−[(3S)−1−ベンジル−3−ピロリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.64〜1.86(1H,m)、2.21〜2.80(4H,m)、2.81〜3.05(1H,m)、3.59(1H,d,J=13.0Hz)、3.68(1H,d,J=13.0Hz)、4.17〜4.37(1H,m)、6.79(1H,d,J=9.5Hz)、7.14〜7.49(6H,m)、7.81(1H,d,J=10.0Hz)、8.15(1H,s)、8.17(2H,d,J=6.0Hz)、8.59(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:371(M+H)+
実施例119
N−(1−ベンジル−4−ピペリジニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52(2H,dd,J=10.0,20.6Hz)、2.00〜2.28(4H,m)、2.68〜2.97(2H,m)、3.52(2H,s)、3.56〜3.78(1H,m)、6.78(1H,d,J=9.8Hz)、7.15〜7.40(6H,m)、7.81(1H,d,J=9.8Hz)、8.16(1H,s)、8.18(2H,dd,J=1.5,5.0Hz)、8.60(2H,dd,J=1.0,5.0Hz)。
MS:385(M+H)+
実施例120
(3R)−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.50(10H,m)、1.89〜2.11(1H,m)、2.12〜2.35(1H,m)、3.27〜3.51(2H,m)、3.59〜3.81(1H,m)、4.22〜4.41(1H,m)、6.79(1H,d,J=9.7Hz)、7.48(1H,d,J=5.1Hz)、7.85(1H,d,J=9.7Hz)、8.19(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.0Hz)、8.61(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:381(M+H)+、403(M+Na)+
実施例121
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.56(2H,m)、1.42(9H,s)、2.00〜2.15(2H,m)、2.90〜3.20(2H,m)、3.73〜4.14(3H,m)、6.77(1H,d,J=9.7Hz)、7.22(1H,d,J=6.6Hz)、7.82(1H,d,J=9.7Hz)、8.17(1H,s)、8.18(2H,d,J=5.5Hz)、8.62(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:395(M+H)+、417(M+Na)+
実施例122
N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(80 mg)およびシクロヘキセン(648 mg)のエタノール/テトラヒドロフラン(1 mL/1 mL)中の混合物に、撹拌しながら、水酸化パラジウム(=Pd(OH)2、16 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。その混合物を、セライト(Celite)を通して濾過し、エタノール、次いでテトラヒドロフランを用いて洗浄した。その濾液を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール(26.3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.81(2H,d,J=9.0Hz)、6.95(1H,d,J=9.5Hz)、7.48(2H,d,J=9.0Hz)、7.93(1H,d,J=9.5Hz)、8.13(2H,d,J=6.0Hz)、8.18(1H,s)、8.61(2H,d,J=6.0Hz)、9.23(1H,bs)、9.24(1H,bs)。
MS:304(M+H)+
実施例122と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例123
3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.45〜6.54(1H,m)、7.02(1H,d,J=9.5Hz)、7.11〜7.26(3H,m)、7.99(1H,d,J=9.5Hz)、8.18(2H,d,J=6.5Hz)、8.22(1H,s)、8.64(2H,d,J=6.5Hz)、9.44(1H,bs)、9.48(1H,bs)。
MS:304(M+H)+
実施例124
2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール。
MS:304(M+H)+
実施例125
2−クロロ−4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21〜1.42(4H,m)、1.86〜1.94(2H,m)、2.10〜2.17(2H,m)、3.35〜3.61(2H,m)、4.60(1H,brs)、6.64(1H,d,J=9.6Hz)、6.95(1H,d,J=7.2Hz)、7.05(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,d,J=9.6Hz)、7.81〜7.83(2H,m)、8.44(1H,d,J=2.0Hz)、10.36(1H,brs)。
MS:359(M+H)+
実施例126
2−ヒドロキシ−5−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ベンゾニトリル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22〜1.40(4H,m)、1.86〜1.93(2H,m)、2.09〜2.16(2H,m)、3.35〜3.58(2H,m)、4.61(1H,brs)、6.66(1H,d,J=9.6Hz)、6.96(1H,d,J=7.2Hz)、7.06(1H,d,J=8.8Hz)、7.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.82(1H,brs)、8.16(1H,m)、8.49(1H,d,J=2.4Hz)。
MS:350(M+H)+
実施例127
2,6−ジクロロ−4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.47(4H,m)、1.85〜2.17(4H,m)、3.32〜3.61(2H,m)、4.61(1H,brs)、6.67(1H,d,J=9.6Hz)、7.00(1H,d,J=6.4Hz)、7.72(1H,d,J=9.6Hz)、7.95(1H,s)、8.29(2H,s)、10.28(1H,brs)。
MS:393(M+H)+
実施例128
N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0 mL)中の懸濁液に、K2CO3(171.1 mg)、1,1’−(ブロモメチレン)ジベンゼン(67.3 mg)を添加し、その混合物を60℃で2時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム中5%〜10%メタノールを用いて溶出させて精製すると、N−[1−(ジフェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(32 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60〜1.70(2H,m)、2.03〜2.14(4H,m)、2.78〜2.84(2H,m)、3.63(1H,m)、4.38(1H,s)、6.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.15〜7.48(12H,m)、7.79(1H,d,J=9.7Hz)、8.14〜8.17(2H,m)、8.55〜8.65(2H,m)。
MS:461(M+H)+
実施例128と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例129
N−[1−ベンジル−3−ピペリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22〜1.36(1H,m)、1.40〜1.91(2H,m)、1.95〜2.14(3H,m)、2.68〜2.73(1H,m)、3.06〜3.11(1H,m)、3.53(2H,dd,J=13.4Hz)、3.87(1H,brs)、6.78(1H,d,J=9.6Hz)、7.08〜7.35(6H,m)、7.79(1H,d,J=9.6Hz)、8.15〜8.18(3H,m)、8.59〜8.62(2H,m)。
MS:385。
実施例130
N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(56 mg)およびトリエチルアミン(81.2 μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.12 mL)中の溶液に、塩化ベンゾイル(16.9 μL)を添加し、その混合物を23℃で1時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(95:5から90:10まで)を用いて溶出させて精製すると、N−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(41 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42〜1.60(2H,brs)、2.13(2H,brs)、3.34(4H,brs)、3.53〜4.36(1H,m)、3.96(1H,brs)、6.79(1H,d,J=9.7Hz)、7.28(1H,d,J=6.6Hz)、7.39〜7.49(5H,m)、7.83(1H,d,J=9.7Hz)、8.17(1H,s)、8.19〜8.20(2H,m)、8.62(2H,dd,J=1.4,4.9Hz)。
MS:399(M+H)+
実施例131
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(50 mg)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(33.4 mg)を添加し、その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液と塩水との混合物、5%亜硫酸ナトリウム水溶液、水、塩水の順に用いて洗浄した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(1−オキシド−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(34.5 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.43(4H,m)、1.98〜2.19(4H,m)、3.14〜3.30(1H,m)、3.33(3H,s)、3.55〜3.78(1H,m)、6.74(1H,d,J=9.8Hz)、7.13(1H,d,J=6.7Hz)、7.78(1H,d,J=9.8Hz)、8.10(1H,s)、8.20〜8.32(4H,m)。
MS:340(M+H)+
実施例132
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(100 mg)およびビニルベンゼン(291 mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5 mL)の中に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(0.40 mL)、水(0.40 mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(=PdCl2(PPh32、39.2 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、100℃で1時間マイクロ波を照射した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL/10 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−({3−[(E)−2−フェニルビニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(35.8 mg)と、
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.48(4H,m)、1.88〜2.01(2H,m)、2.08〜2.22(2H,m)、3.41〜3.77(2H,m)、4.64(1H,d,J=4.1Hz)、6.67(1H,d,J=9.6Hz)、6.97(1H,d,J=6.6Hz)、7.20〜7.35(2H,m)、7.42(2H,d,J=7.2Hz)、7.54(2H,d,J=7.2Hz)、7.63(1H,s)、7.65〜7.88(2H,m)。)
トランス−4−{[3−(1−フェニルビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(5.6 mg)との混合物が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.03〜1.42(4H,m)、1.88〜2.10(4H,m)、3.35〜3.43(1H,m)、3.55〜3.70(1H,m)、5.32(1H,s)、5.56(1H,d,J=1.6Hz)、6.25(1H,d,J=1.6Hz)、6.48(1H,d,J=9.6Hz)、7.32〜7.41(7H,m)、7.58(1H,d,J=9.6Hz)。
実施例132と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例133
トランス−4−({3−[(E)−2−(4−ピリジニル)ビニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:336(M+H)+
実施例134
トランス−4−({3−[(E)−2−(3−ピリジニル)ビニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:336(M+H)+
実施例135
トランス−4−({3−[(E)−2−(2−ピリジニル)ビニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:336(M+H)+
実施例136
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(100 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh32、9.80 mg)およびCuI(5.32 mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5 mL)とトリエチルアミン(2.5 mL)の中に溶解させた。その混合物を、周囲温度で10分間撹拌した。次いで、エチニルベンゼン(34.22 mg)を添加した。得られた混合物を、80℃で1時間マイクロ波を照射した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL:10 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(68.6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.41(4H,m)、1.80〜1.99(2H,m)、2.02〜2.24(2H,m)、3.40〜3.70(2H,m)、4.59(1H,d,J=4.5Hz)、6.72(1H,d,J=9.6Hz)、7.00(1H,d,J=6.6Hz)、7.40〜7.59(5H,m)、7.72(1H,d,J=3.9Hz)、7.75(1H,d,J=5.7Hz)。
実施例137
トランス−4−({3−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(150 mg)およびシクロヘキセン(1.5 mL)のエタノール/テトラヒドロフラン(3 mL/3 mL)中の混合物に、撹拌しながら、水酸化パラジウム(=Pd(OH)2,60 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。その混合物を、セライト(Celite)を通して濾過し、メタノール、次いでテトラヒドロフランを用いて洗浄した。その濾液を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、2−フルオロ−4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェノール(35.6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.13〜1.42(4H,m)、1.82〜2.00(2H,m)、2.03〜2.19(2H,m)、3.34〜3.62(2H,m)、4.62(1H,d,J=4.3Hz)、6.64(1H,d,J=9.6Hz)、6.96(1H,d,J=5.4Hz)、7.04(1H,d,J=9.2Hz)、7.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.75(1H,d,J=9.2Hz)、7.81(1H,s)、8.17(1H,dd,J=2.0,13.7Hz)、10.0(1H,bs)。
実施例137と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例138
5−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシフェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.32(4H,m)、1.84〜1.93(2H,m)、2.05〜2.13(2H,m)、3.42〜3.51(1H,m)、3.56〜3.69(1H,m)、3.87(3H,s)、4.60(1H,d,J=4.4Hz)、6.61(1H,d,J=9.7Hz)、6.84(2H,d,J=8.2Hz)、7.54(1H,dd,J=8.2,1.8Hz)、7.68(1H,d,J=9.7Hz)、7.73(1H,s)、7.77(1H,d,J=1.8Hz)、9.18(1H,s)。
MS:355(M+H)+
実施例139
3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(30.0 mg)および無水酢酸(43.5 mg)のピリジン(1.15 mL)中の混合物に、撹拌しながら、4−ジメチルアミノピリジン(3.47 mg)を氷浴温度で添加した。その反応液を、100℃で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を1MのHCl水溶液(10 mL)の中に注ぎ込んだ。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アセトアミド(12.6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.16(3H,s)、7.95(2H,d,J=2.1Hz)、8.04(1H,d,J=4.9Hz)、8.14(1H,s)、8.34(1H,d,J=4.9Hz)、8.73(2H,d,J=2.1Hz)、9.69(1H,bs)。
MS:254(M+H)+
実施例140
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(=DAST、31 μL)を、(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)メタノール(23 mg)のジクロロメタン(1 mL)中の溶液に滴下により添加した。0℃で4時間撹拌してから、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込み、ジクロロメタン10%メタノールを用いて抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、N−[トランス−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(1 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.31(5H,m)、1.77〜1.88(2H,m)、2.15〜2.29(2H,m)、3.50〜3.70(1H,m)、4.21(1H,d,J=5.9Hz)、4.45(1H,d,J=5.9Hz)、6.76(1H,d,J=9.7Hz)、7.16(1H,d,J=6.1Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.15(1H,s)、8.20(2H,d,J=6.3Hz)、8.60(2H,d,J=6.3Hz)。
MS:326(M+H)+
実施例140と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例141
N−[シス−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6):1.40〜2.00(9H,m)、3.93〜4.05(1H,m)、4.22(0.5H,d,J=5.2Hz)、4.46(0.5H,d,J=6.0Hz)、5.76(0.5H,s)、6.55(0.5H,s)、6.89(1H,d,J=9.5Hz)、7.07(1H,d,J=5.8Hz)、7.8(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=5.3Hz)、8.6(2H,d,J=5.3Hz)。
MS:326(M+H)+
実施例142
N−(3−フルオロ−1−アダマンチル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6):1.57〜1.63(2H,m)、1.85〜1.93(4H,m)、2.04〜2.18(4H,m)、2.27〜2.42(4H,m)、6.80(1H,d,J=10.0Hz)、7.01(1H,s)、7.80(1H,d,J=10.0Hz)、8.11〜8.17(3H,m)、8.61(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:364(M+H)+
実施例143
N−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60〜1.95(8H,m)、2.12〜2.36(3H,m)、2.46〜2.59(2H,m)、3.80〜3.94(1H,m)、6.94(1H,d)、7.19(1H,d)、7.83(1H,d)、8.17(1H,s)、8.20(2H,d)、8.59(2H,d)。
MS:364(M+H)+
実施例144
N−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.62〜1.96(8H,m)、2.13〜2.37(3H,m)、2.48〜2.58(2H,m)、3.78〜3.93(1H,m)、6.94(1H,d)、7.19(1H,d)、7.83(1H,d)、8.17(1H,s)、8.20(2H,d)、8.59(2H,d)。
MS:364(M+H)+
実施例145
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(80 mg)および2−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン−5−ボロン酸水和物(74.1 mg)の1,2−ジメトキシエタン(400 μL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.8 mg)、水酸化ナトリウム(35.7 mg)、および水(200 μL)を添加し、それを、135℃で30分間マイクロ波を照射した。得られたものに水を添加した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、トランス−4−({3−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(49.7 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS(ES+):353(M+H)+
実施例145と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例146
トランス−4−{[3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:353(M+H)+
実施例147
トランス−4−{[3−(2−メトキシ−5−ピリミジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:341(M+H)+
実施例148
トランス−4−{[3−(6−メトキシ−3−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:340(M+H)+
実施例149
トランス−4−{[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22〜1.38(4H,m)、1.86〜1.93(2H,m)、2.11〜2.15(2H,m)、3.35〜3.55(2H,m)、4.61(1H,brs)、6.70(1H,d,J=9.8Hz)、7.04(1H,d,J=6.7Hz)、7.76(1H,d,J=9.8Hz)、7.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.98(1H,brs)、8.06(1H,m)、8.68(1H,m)。
MS:361(M+H)+
実施例150
トランス−4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:361(M+H)+
実施例151
トランス−4−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24〜1.47(4H,m)、1.89〜1.94(2H,m)、2.14〜2.17(2H,m)、3.48〜3.61(2H,brs)、3.92(3H,s)、4.61(1H,d,J=4.4Hz)、6.55〜6.62(1H,m)、6.89(1H,d,J=6.6Hz)、6.61〜6.96(2H,m)、8.08(1H,s)、8.29(1H,s)。
MS:313(M+H)+、335(M+Na)+
実施例152
トランス−4−{[3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.91(4H,m)、1.91〜1.99(2H,m)、2.11〜2.23(2H,m)、3.54(2H,brs)、4.63(1H,brs)、3.79(1H,d,J=9.6Hz)、7.23(1H,d,J=6.6Hz)、7.81(1H,d,J=9.6Hz)、8.37(1H,s)、8.42(1H,s)。
MS:401(M+Na)+
実施例153
トランス−4−{[3−(2−フルオロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.39(4H,m)、1.90(2H,brs)、2.17(2H,m)、3.51(2H,brs)、4.64(1H,d,J=4.5Hz)、6.79(1H,d,J=9.6Hz)、7.20(1H,d,J=6.6Hz)、7.82(1H,d,J=9.6Hz)、8.04(1H,d,J=5.5Hz)、8.17(1H,s)、8.25(1H,d,J=5.5Hz)、8.27(1H,s)。
MS:328(M+H)+、350(M+Na)+
実施例154
トランス−4−{[3−(2−ブロモ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.46(4H,m)、1.90〜1.92(2H,m)、2.12〜2.15(2H,m)、3.46〜3.50(2H,m)、3.57〜3.61(1H,m)、6.82(1H,d,J=9.6Hz)、7.24(1H,d,J=6.6Hz)、7.83(1H,d,J=9.6Hz)、8.09(1H,dd,J=1.4,5.3Hz)、8.31(1H,s)、8.39(1H,d,J=5.3Hz)、8.71(1H,d,J=1.4Hz)。
MS:389(M+H)+
実施例155
6−クロロ−3−(2−クロロ−4−ピリジニル)−8−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.46(3H,s)、8.17(1H,dd)、8.26(1H,d)、8.33(1H,d)、8.52(1H,d)、8.63(1H,s)。
MS:301(M)+、303(M+2)+
実施例156
6−[(E)−2−フェニルビニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.30〜7.53(4H,m)、7.72〜7.92(4H,m)、8.20〜8.35(3H,m)、8.54(1H,s)、8.71(2H,d)。
MS:299(M+H)+
実施例157
6−クロロ−8−メトキシ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
MS:261(M+H)+
実施例158
トランス−4−({3−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:408(M+H)+
実施例159
2−(ベンジルオキシ)−5−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ベンゾニトリル。
MS:462(M+Na)+
実施例160
トランス−4−({3−[4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:449(M+H)+
実施例161
1−(3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェニル)エタノン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.14〜1.43(4H,m)、1.80〜1.94(2H,m)、2.03〜2.15(2H,m)、2.67(3H,s)、3.36〜3.76(2H,m)、4.58(1H,d,4.0Hz)、6.70(1H,d,J=9.6Hz)、6.95(1H,d,J=7.6Hz)、7.60(1H,t,J=7.6Hz)、7.75(1H,d,J=9.6Hz)、7.87〜7.90(1H,m)、7.97(1H,s)、8.32〜8.39(1H,m)、8.80〜8.83(1H,m)。
MS:351(M+H)+
実施例162
4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2,6−ジメチルフェノール。
MS:353(M+H)+
実施例163
トランス−4−({3−[4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジクロロフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24〜1.44(4H,m)、1.88〜1.94(2H,m)、2.12〜2.17(2H,m)、3.43〜3.61(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.2Hz)、5.08(2H,s)、6.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.08(1H,d,J=6.8Hz)、7.39〜7.47(3H,m)、7.56〜7.59(2H,m)、7.76(1H,d,J=9.6Hz)、8.09(1H,s)、8.46(2H,s)。
MS:483(M+H)+
実施例164
N−(3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェニル)アセトアミド。
MS:388(M+Na)+
実施例165
N−(4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.34(4H,m)、1.86〜1.93(2H,m)、2.07〜2.15(2H,m)、3.42〜3.51(1H,m)、3.63〜3.71(1H,m)、3.99(3H,s)、4.04(3H,s)、4.61(1H,d,J=4.4Hz)、6.68(1H,d,J=9.6Hz)、6.94(1H,d,J=7.2Hz)、7.13〜7.17(1H,m)、7.31〜7.35(2H,m)、7.57〜7.59(1H,m)、7.69〜7.71(1H,m)、7.74(1H,d,J=9.6Hz)、7.81〜7.84(1H,m)、7.93〜7.97(3H,m)、9.43(1H,s)。
MS:511(M+H)+
実施例166
AcOH(300 μL)を、トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(50 mg)のジクロロメタン(3.3 mL)懸濁液に添加した。次いで、メチルイソシアネート(30 μL)をその混合物に添加した。周囲温度で一夜撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシルメチルカルバメート(27 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.63(4H,m)、1.95〜2.26(4H,m)、2.57(3H,d,J=4.5Hz)、3.57〜3.76(1H,m)、4.49〜4.67(1H,m)、6.77(1H,d,J=10.0Hz)、6.95(1H,q,J=4.5Hz)、7.16(1H,d,J=6.5Hz)、7.8(1H,d,J=9.5Hz)、8.16(1H,s)、8.2(2H,d,J=6.5Hz)、8.6(2H,d,J=6.5Hz)。
MS:367(M+H)+
実施例166と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例167
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシルエチルカルバメート。
MS:381(M+H)+
実施例168
N−メチル−N’−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)尿素。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24〜1.38(4H,m)、1.86〜1.96(2H,m)、2.10〜2.23(2H,m)、2.54(3H,d,J=5.0Hz)、3.52〜3.71(1H,m)、5.57〜5.76(2H,m)、5.82(1H,d,J=8.0Hz)、6.76(1H,d,J=9.6Hz)、7.15(1H,d,J=6.8Hz)、7.80(1H,d,J=9.8Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.2Hz)、8.60(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:366(M+H)+
実施例169
トランス−4−[(3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール(100 mg)および(4−メチルフェニル)ボロン酸(76.0 mg)のジオキサン(3 mL)中の混合物に、撹拌しながら、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.447 mL)を周囲温度で添加した。懸濁液が、透明な黄色の溶液に変化した。次いで、酢酸パラジウム(II)(=Pd(OAc)2、3.13 mg)およびトリフェニルホスフィン(14.6 mg)をその混合物に周囲温度で添加した。添加後に、得られた混合物を、100℃で1時間マイクロ波を照射した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(20 mL/20 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(63.7 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.42(4H,m)、1.82〜2.00(2H,m)、2.01〜2.21(2H,m)、2.35(3H,s)、3.35〜3.64(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.3Hz)、6.64(1H,d,J=9.6Hz)、6.93(1H,d,J=6.6Hz)、7.26(2H,d,J=8.2Hz)、7.72(1H,d,J=9.6Hz)、7.83(1H,s)、8.10(2H,d,J=8.2Hz)。
MS:323(M+H)+
実施例169と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例170
3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ベンゾニトリル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.16〜1.48(4H,m)、1.78〜1.99(2H,m)、2.02〜2.28(2H,m)、3.40〜3.65(2H,m)、4.60(1H,d,J=4.0Hz)、6.73(1H,d,J=9.8Hz)、7.05(1H,d,J=6.7Hz)、7.65(1H,dd,J=6.2,8.0Hz)、7.77(1H,d,J=6.2Hz)、7.78(1H,d,J=9.8Hz)、8.05(1H,s)、8.45(1H,d,J=8.0Hz)、8.75(1H,s)。
MS:334(M+H)+
実施例171
トランス−4−{[3−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.43(4H,m)、1.79〜2.00(2H,m)、2.01〜2.21(2H,m)、3.39〜3.63(2H,m)、4.59(1H,d,J=4.4Hz)、6.67(1H,d,J=9.6Hz)、6.96(1H,d,J=6.8Hz)、7.29(2H,dd,J=9.0,9.0Hz)、7.73(1H,d,J=9.6Hz)、7.86(1H,s)、8.23(2H,dd,J=5.5,9.0Hz)。
MS:338(M+H)+
実施例172
トランス−4−({3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ}シクロヘキサノール。
MS:352(M+H)+
実施例173
トランス−4−{[3−(4−ビフェニリル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:385(M+H)+
実施例174
トランス−4−{[3−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.46(4H,m)、1.80〜2.01(2H,m)、2.02〜2.28(2H,m)、3.39〜3.62(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.5Hz)、6.70(1H,d,J=9.6Hz)、7.04(1H,d,J=6.5Hz)、7.13(1H,dt,J=2.6,8.3Hz)、7.48(1H,dd,J=8.1,14.5Hz)、7.76(1H,d,J=9.6Hz)、7.95(1H,d,J=8.0Hz)、8.00(1H,s)、8.26(1H,d,J=11.0Hz)。
MS:327(M+H)+
実施例175
3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ベンズアミド。
MS:352(M+H)+
実施例176
3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}安息香酸メチル。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.40(4H,m)、1.84〜1.90(2H,m)、2.05〜2.18(2H,m)、3.39〜3.55(1H,m)、3.35〜3.75(1H,m)、3.91(3H,s)、4.59(1H,d,J=3.9Hz)、6.71(1H,d,J=9.6Hz)、6.98(1H,d,J=6.9Hz)、7.60(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)、7.76(1H,d,J=9.6Hz)、7.90(1H,d,J=7.8Hz)、7.95(1H,s)、8.31(1H,d,J=7.8Hz)、8.93(1H,s)。
MS:367(M+H)+
実施例177
トランス−4−{[3−(5−メトキシ−3−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:362(M+Na)+
実施例178
トランス−4−{[3−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:369(M+H)+
実施例179
トランス−4−{[3−(2−クロロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02〜1.50(4H,m)、1.83〜2.18(4H,m)、3.39〜3.60(2H,m)、4.63(1H,d,J=4.0Hz)、6.77(1H,d,J=9.7Hz)、7.18(1H,d,J=6.6Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.05(1H,dd,J=1.4,5.5Hz)、8.27(1H,s)、8.40(1H,d,J=5.5Hz)、8.57(1H,d,J=1.4Hz)。
MS:342(M−H)-
実施例180
5−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−ピリジンカルボニトリル。
MS:333(M−H)-
実施例181
トランス−4−{[3−(3−キノリニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:360(M+H)+
実施例182
トランス−4−{[3−(1H−インドル−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.49(4H,m)、1.88〜2.01(2H,m)、2.08〜2.32(2H,m)、3.41〜3.68(2H,m)、4.63(1H,d,J=4.6Hz)、6.44(1H,s)、6.62(1H,d,J=9.6Hz)、6.88(1H,d,J=6.5Hz)、7.39(1H,dd,J=2.7,2.7Hz)、7.45(1H,d,J=8.6Hz)、7.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.77(1H,dd,J=1.6,8.7Hz)、7.80(1H,s)、8.61(1H,s)、11.17(1H,bs)。
MS:348(M+H)+
実施例183
トランス−4−{[3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.14〜1.31(4H,m)、1.80〜1.90(2H,m)、2.03〜2.10(2H,m)、3.35〜3.50(1H,m)、3.71(3H,d)、4.59(1H,d,J=4.5Hz)、6.65(1H,d,J=9.6Hz)、6.88(1H,d,J=7.5Hz)、7.47(2H,s)、7.71(1H,d,J=9.6Hz)、7.88(1H,s)。
MS:399(M+H)+
実施例184
トランス−4−{[3−(5−ピリミジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.30(4H,m)、1.88(2H,m)、2.12(2H,m)、3.51(2H,m)、4.60(1H,d,J=4.1Hz)、6.75(1H,d,J=9.7Hz)、7.13(1H,d,J=6.6Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.13(1H,s)、9.09(1H,s)、9.58(1H,s)。
MS:310(M+H)+
実施例185
トランス−4−{[3−(6−フルオロ−3−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.43(4H,m)、1.88(2H,m)、2.12(2H,m)、3.51(2H,m)、4.61(1H,d,J=4.0Hz)、6.71(1H,d,J=9.7Hz)、7.05(1H,d,J=6.6Hz)、7.31(1H,dd,J=3.0,8.6Hz)、7.77(1H,d,J=9.7Hz)、7.99(1H,s)、8.64〜8.74(1H,m)、9.09(1H,s)。
MS:328(M+H)+
実施例186
トランス−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:327(M+H)+
実施例187
トランス−4−{[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05〜1.43(4H,m)、1.76〜1.83(2H,m)、2.12〜2.23(2H,m)、3.51(2H,m)、4.63(1H,brs)、6.74(1H,d,J=9.6Hz)、7.02(1H,d,J=6.6Hz)、7.24(1H,t,J=9.0Hz)、7.74(1H,d,J=9.6Hz)、7.88〜7.91(2H,m)、8.23(1H,dd,J=2.0,13.9Hz)。
MS:357(M+H)+
実施例188
トランス−4−{[3−(2−ナフチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.06〜1.49(4H,m)、1.94〜1.98(2H,m)、2.20〜2.25(2H,m)、3.45〜3.83(2H,m)、4.69(1H,d,J=4.1Hz)、6.73(1H,d,J=9.7Hz)、7.02(1H,d,J=6.6Hz)、7.48〜7.58(2H,m)、7.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.86〜7.96(2H,m)、7.98(1H,d,J=8.7Hz)、8.06(1H,s)、8.18(1H,dd,J=1.6,8.7Hz)、8.99(1H,s)。
MS:359(M+H)+
実施例189
トランス−4−{[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:351(M+H)+
実施例190
トランス−4−{[3−(3,5−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.37(4H,m)、1.79〜1.92(2H,m)、2.01〜2.19(2H,m)、3.39〜3.54(1H,m)、3.54〜3.69(1H,m)、3.82(6H,s)、4.58(1H,d,J=4.4Hz)、6.47(1H,t,J=2.2Hz)、6.66(1H,d,J=9.7Hz)、6.91(1H,d,J=7.1Hz)、7.40(2H,d,J=2.2Hz)、7.72(1H,d,J=9.7Hz)、7.91(1H,s)。
MS:369(M+H)+
実施例191
トランス−4−{[3−(6−キノリニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6):1.18〜1.48(4H,m)、1.92〜1.97(2H,m)、2.18〜2.23(2H,m)、3.47〜3.66(2H,m)、4.64(1H,d,J=4.1Hz)、6.74(1H,d,J=9.7Hz)、7.04(1H,d,J=6.6Hz)、7.46〜7.65(1H,m)、7.78(1H,d,J=9.7Hz)、8.06(1H,d,J=9.0Hz)、8.10(1H,s)、8.28(1H,d,J=7.8Hz)、8.44(1H,dd,J=1.8,9.0Hz)、8.89(1H,dd,J=1.4,4.2Hz)、9.00(1H,d,J=1.4Hz)。
実施例192
トランス−4−({3−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.1〜1.35(4H,m)、1.78〜1.95(2H,m)、1.95〜2.19(2H,m)、3.36〜3.53(1H,m)、3.53〜3.71(1H,m)、3.88(3H,s)、4.60(1H,d,J=4.3Hz)、5.14(2H,s)、6.63(1H,d,J=9.7Hz)、6.90(1H,d,J=7.1Hz)、7.12(1H,d,J=8.5Hz)、7.34〜7.51(5H,m)、7.62〜7.83(4H,m)。
MS:445(M+H)+
実施例193
トランス−4−{[3−(3,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.44(4H,m)、1.79〜2.03(2H,m)、2.04〜2.28(2H,m)、3.39〜3.65(2H,m)、4.62(1H,d,J=4.2Hz)、6.70(1H,d,J=9.6Hz)、7.05(1H,d,J=6.6Hz)、7.52(1H,dt,J=10.7,8.8Hz)、7.76(1H,d,J=9.6Hz)、7.80〜8.03(1H,m)、7.98(1H,s)、8.48〜8.52(1H,m)。
MS:345(M+H)+
実施例194
トランス−4−({3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:415(M+H)+
実施例195
N−(4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}フェニル)アセトアミド。
MS:366(M+H)+
実施例196
トランス−4−{[3−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:389(M+H)+
実施例197
トランス−4−({3−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
MS:360(M+H)+
実施例198
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(50 mg)およびトランス−4−アミノ−4−メチルシクロヘキサノール塩酸塩(27 mg)のトルエン(5 mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、7 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP,12 mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(87 mg)を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下、110℃で90分間撹拌した。得られたものを、水−ジクロロメタン(10%メタノール)の中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機相を分離し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去すると残分が得られたので、それを、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−1−メチル−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシ}シクロヘキサンアミン(3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(3H,s)、1.37〜1.86(6H,m)、2.03〜2.23(2H,m)、5.00〜5.11(1H,m)、7.00(1H,d,J=9.8Hz)、8.11〜8.17(3H,m)、8.38(1H,s)、8.67(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例199
3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(15.0 mg)および塩化ベンゾイル(15.0 mg)のジクロロメタン(0.15 mL)中の混合物に、撹拌しながら、N,N−ジエチルエタンアミン(14.4 mg)を氷−水浴温度で添加した。その混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。その反応混合物を1MのHClの中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]ベンズアミド(9.60 mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.30(1H,d,J=9.5Hz)、7.38〜7.53(6H,m)、8.22(1H,s)、8.23(2H,d,J=8.5Hz)、8.13(2H,d,J=8.5Hz)、8.59(1H,bs)。
MS:316(M+H)+
実施例200
N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ−[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(70 mg)のメタノール(560 μL)中の溶液に、無水酢酸(25 μL)を添加し、それを60℃で2時間撹拌した。その混合物に、過剰のトリエチルアミンおよび無水酢酸を添加し、それを60℃で3時間撹拌した。得られたものを、NaHCO3飽和水溶液により反応停止させ、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、N−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(57.7 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS:337(M+H)+
実施例201
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}安息香酸エチル(60 mg)のメタノール(1.8 mL)中の溶液に、撹拌しながら、1MのNaOH水溶液(0.5 mL)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、25℃で15時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を、酢酸エチル/水(10 mL:10 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を水の中に注ぎ、次いで、1MのHCl水溶液を添加することにより中和してpH7とした。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}安息香酸(23.5 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.09(1H,d,J=9.6Hz)、7.62(2H,d,J=8.5Hz)、7.88(2H,d,J=8.5Hz)、7.99(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(2H,d,J=6.2Hz)、8.20(1H,s)、8.66(2H,d,J=6.2Hz)。
実施例202
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(653 mg)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(100 mg)のトルエン(8.7 mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、13 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP、24 mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(125 mg)を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下、110℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタン中10%メタノールを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:0から100:10まで)を用いて溶出させて精製した。そのフラクションを濃縮し、HCO2NH2(514 μL)の中に溶解させ、ナトリウムメトキシド(117 mg)を添加した。100℃で2.5時間撹拌してから、その反応混合物を水/ジクロロメタンの中に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により集めると、トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド(6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.08〜2.04(8H,m)、2.15〜2.35(1H,m)、3.80〜3.99(1H,m)、6.73(1H,s)、6.90(1H,d,J=9.7Hz)、7.12(1H,d,J=6.2Hz)、7.24(1H,s)、7.80(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.0Hz)、8.60(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:337(M+H)+
実施例203
トリエチルアミン(113 μL)およびエチルクロロホーメート(18 μL)を、トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(65 mg)のジクロロメタン(1.3 mL)中の懸濁液に添加した。周囲温度で1時間撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、エチル(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(59 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29〜1.56(4H,m)、1.85〜2.21(4H,m)、3.26〜3.64(5H,m)、3.99(2H,q,J=7.0Hz)、6.79(1H,d,J=9.7Hz)、7.08(1H,d,J=7.8Hz)、7.25(1H,d,J=6.5Hz)、7.81(1H,d,J=9.7Hz)、8.17(1H,s)、8.22(2H,d,J=5.8Hz)、8.61(2H,d,J=5.8Hz)。
MS:381(M+H)+
実施例204
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)、4−メチルシクロヘキシルアミン(231 μL)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(233 μL)のn−ブチルアルコール(400 μL)中の混合物を、150℃で2時間マイクロ波を照射した。得られたものをジメチルスルホキシドに溶解させ、それをHPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下に蒸発、乾燥させると、N−(4−メチルシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(18.7 mg)が赤色の粉体として得られた。
MS:308(M+H)+
さらに、これとさらなる実験とから得られた副生物を含むフラクションを合わせ、減圧下に蒸発、乾燥させると、6−ブトキシ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンが赤色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.97(3H,t,J=7.5Hz)、1.50(2H,セクステット,J=7.5Hz)、1.83(2H,クインテット,J=8.5Hz)、4.43(2H,t,J=6.4Hz)、7.03(1H,d,J=9.6Hz)、8.14(1H,d,J=9.5Hz)、8.18(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)、8.38(1H,s)、8.67(2H,dd,J=1.5,5.0Hz)。
実施例205
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)および1−メチル−4−ピペリジンアミン(118.8 mg)のトルエン(6.9 mL)中の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2dba3・CHCl3、10.8 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=BINAP、19.5 mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(150.0 mg)を添加し、それを110℃で2.5時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残分をジメチルスルホキシド中に溶解させ、得られた溶液を、固相抽出カートリッジを用いて脱塩した。その溶媒を蒸発させ、ジメチルスルホキシド(=DMSO)中に溶解させ、それを、HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下に蒸発、乾燥させると、N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(19.0 mg)が黄色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51(2H,dd,J=11.3,21.8Hz)、1.95〜2.18(4H,m)、2.21(3H,s)、2.70〜2.84(2H,m)、3.50〜3.76(1H,m)、6.77(1H,d,J=9.8Hz)、7.48(1H,d,J=6.7Hz)、7.81(1H,d,J=9.8Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,2.0,5.0,J=2.0,5.0Hz)、8.60(2H,dd,J=1.5,5.0Hz)。
実施例205と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例206
3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−プロパノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.82(2H,クインテット,J=6.5Hz)、3.39(2H,q,J=6.0Hz)、3.56(2H,q,J=6.0Hz)、4.57(1H,t,J=5.0Hz)、6.78(1H,d,J=10.0Hz)、7.21(1H,t,J=5.5Hz)、7.80(1H,d,J=9.5Hz)、8.17(1H,s)、8.23(2H,dd,J=2.0,5.0Hz)、8.60(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)。
MS:270(M+H)+
実施例207
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(50 mg)および(2−フェニルエチル)アミン(164 μL)のシクロペンチルメチルエーテル(150 μL)中の混合物を、180℃で1時間マイクロ波を照射した。揮発性成分を蒸発させると残分が得られたので、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、N−(2−フェニルエチル)−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(68.1 mg)が褐色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.97(2H,t,J=6.5Hz)、3.57(2H,dt,J=6.5,8.0Hz)、6.79(1H,d,J=9.6Hz)、7.15〜7.48(6H,m)、7.81(1H,d,J=9.7Hz)、8.17(1H,s)、8.21(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)、8.60(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)。
MS:316(M+H)+
実施例207と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例208
N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:325(M+H)+
実施例209
N−[2−(1−ベンジル−4−ピペリジニル)エチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:413(M+H)+
実施例210
N−(4−ピペリジニルメチル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:309(M+H)+
実施例211
4−(2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}エチル)フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.84(2H,t)、3.50(2H,t)、6.72(2H,d)、6.78(1H,d)、7.11(2H,d)、7.34(1H,t)、7.81(1H,d)、8.16(1H,s)、8.22(2H,d)、8.59(2H,d)、9.23(1H,bs)。
MS:332(M+H)+
実施例212
2,6−ジクロロ−4−(2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}エチル)フェノール。
MS:400(M)+、402(M+2)+
実施例213
トランス−4−{[3−(2−クロロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(30 mg)、シアン化亜鉛(20 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.9 mL)中の混合物を、180℃で2時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、クロロホルム/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−ピリジンカルボニトリル(16 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02〜1.49(4H,m)、1.82〜1.94(2H,m)、2.12〜2.17(2H,m)、3.43〜3.62(2H,m)、4.63(1H,d,J=3.9Hz)、6.80(1H,d,J=9.7Hz)、7.21(1H,d,J=6.6Hz)、7.82(1H,d,J=9.7Hz)、7.27(1H,s)、7.46(1H,dd,J=1.4,5.5Hz)、7.74(1H,d,J=5.5Hz)、8.86(1H,d,J=1.4Hz)。
MS:335(M+H)+
実施例214
トランス−4−({3−[2−(メチルスルフィニル)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(66 mg)のジクロロメタン(5 mL)中の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(95 mg)を添加し、その混合物を23℃で4時間撹拌した。その反応混合物を、NaHCO3水溶液を用いて反応停止させ、分取TLCでクロロホルム/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−({3−[2−(メチルスルホニル)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(42 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18〜1.55(4H,m)、1.81〜1.91(2H,m)、2.06〜2.11(2H,m)、3.31(3H,s)、3.31〜3.78(2H,m)、4.55(1H,brs)、6.80(1H,d,J=9.7Hz)、7.12(1H,d,J=6.6Hz)、7.82(1H,d,J=9.7Hz)、7.90(1H,dd,J=1.4,5.5Hz)、8.36(1H,s)、8.76(dH,d,J=5.5Hz)、9.14(1H,m)。
MS:388(M+H)+
実施例215
トランス−4−({3−[2−(メチルチオ)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(69 mg)のジクロロメタン(5 mL)中の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(49 mg)を添加し、その混合物を23℃で3時間撹拌した。その反応混合物を、NaHCO3水溶液を用いて反応停止させ、分取TLCでクロロホルム/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−({3−[2−(メチルスルフィニル)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(83.5 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05〜1.57(4H,m)、1.80〜1.85(2H,m)、2.06〜2.10(2H,m)、2.83(3H,s)、3.31〜3.80(2H,m)、4.54(1H,brs)、6.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.07(1H,d,J=6.6Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.20(1H,dd,J=1.4,5.5Hz)、8.34(1H,s)、8.67(1H,d,J=5.5Hz)、8.95(1H,d,J=1.4Hz)。
MS:372(M+H)+
実施例216
トランス−4−{[3−(2−クロロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(100 mg)のトルエン(4 mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)中の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(203 mg)を添加し、その混合物を150℃で4時間撹拌した。その反応混合物を、1MのHCl水溶液を用いて反応停止させ、NaHCO3飽和水溶液を用いて中和し、水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、クロロホルム中15%メタノールを用いて溶出させて精製すると、トランス−4−({3−[2−(メチルチオ)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノールが得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.50(4H,m)、1.89〜1.99(2H,m)、2.10〜2.16(2H,m)、2.57(3H,s)、3.44〜3.63(3H,m)、6.83(1H,d,J=9.8Hz)、7.22(1H,d,J=6.8Hz)、7.76(1H,dd,J=1.4,5.5Hz)、7.83(1H,d,J=9.8Hz)、8.27(1H,s)、8.33(1H,d,J=1.4Hz)、8.46(1H,d,J=5.5Hz)。
MS:356(M+H)+
実施例216と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例217
トランス−4−({3−[2−(フェニルチオ)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31〜1.50(4H,m)、1.88〜1.94(2H,m)、2.09〜2.15(2H,m)、6.78(1H,d,J=9.6Hz)、7.13(1H,d,J=6.6Hz)、7.42〜7.59(5H,m)、7.78〜7.88(2H,m)、8.12(1H,s)、8.29(1H,s)、8.38〜8.41(1H,m)。
MS:418。
実施例218
トランス−4−{[3−(2−クロロ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(150 mg)のトルエン(7.5 mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の溶液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシド(0.025 mL)を添加した。その混合物を、150℃で13時間撹拌した。その反応混合物を、1MのHCl水溶液を用いて反応停止させ、NaHCO3飽和水溶液を用いて中和し、水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、クロロホルム中15%メタノールを用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(2−(メトキシ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノールが得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.39(4H,m)、1.88〜1.90(2H,m)、2.05〜2.15(2H,m)、3.40〜3.60(2H,m)、3.89(3H,s)、4.62(1H,d,J=4.1Hz)、6.74(1H,d,J=9.7Hz)、7.09(1H,d,J=6.6Hz)、7.68(1H,dd,J=1.4,5.6Hz)、7.77(1H,d,J=9.7Hz)、7.86(1H,s)、8.15(1H,s)、8.17(1H,d,J=5.6Hz)。
MS:340(M+H)+
実施例218と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例219
トランス−4−{[3−(2−フェノキシ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.38(4H,m)、1.86〜1.99(2H,m)、2.05〜2.17(2H,m)、3.48(1H,brs)、4.58(1H,d,J=4.1Hz)、6.77(1H,d,J=9.6Hz)、7.10〜7.38(4H,m)、7.41〜7.46(2H,m)、7.78〜7.86(2H,m)、8.31〜8.21(3H,m)。
MS:402(M+H)+、424(M+Na)+
実施例220
3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}安息香酸メチル(30 mg)のメタノール(0.5 mL)中の溶液に、撹拌しながら、1MのNaOH水溶液(123 μL)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、25℃で27時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、1MのHCl水溶液を添加することによりその反応混合物を中和して、pH7とした。得られた溶液を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮すると、3−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}安息香酸(10 mg)が得られた。
MS:353(M+H)+
実施例221
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(50 mg)のCH3CN(1 mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(50 μL)および35%HCHO水溶液(21 μL)を撹拌しながら周囲温度で添加した。周囲温度で10分間撹拌してから、ナトリウムアセトキシボロヒドリド(25 mg)をその混合物に添加した。周囲温度で一夜撹拌してから、その反応混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタン中10%メタノールを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−N,N−ジメチル−N’−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン(15 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05〜1.49(5H,m)、1.83〜2.00(2H,m)、2.10〜2.29(2H,m)、2.21(6H,s)、3.46〜3.63(1H,m)、6.75(1H,d,J=9.8Hz)、7.14(1H,d,J=6.7Hz)、7.79(1H,d,J=9.7Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.1Hz)、8.61(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:337(M+H)+
実施例222
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(50 mg)のジクロロメタン(1 mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(70 μL)および塩化フェニルアセチル(19 μL)撹拌下0℃で添加した。周囲温度で2時間撹拌してから、ジクロロメタン中10%メタノールをその反応混合物に添加し、濾過した。その濾液を減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、クロロホルム/メタノール(100:2から100:25まで)を用いて溶出させて精製すると、2−フェニル−N−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド(30 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.19〜1.50(4H,m)、1.79〜1.99(2H,m)、2.07〜2.29(2H,m)、3.22〜3.45(1H,m)、3.41(2H,s)、3.2〜3.69(1H,m)、6.76(1H,d,J=9.9Hz)、7.17(1H,d,J=6.6Hz)、7.21〜7.35(5H,m)、7.80(1H,d,J=9.9Hz)、8.05(1H,d,J=7.7Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:427(M+H)+
実施例222と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例223
N−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド。
MS:413(M+H)+
実施例224
4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(40 mg)のジクロロメタン(1.2 mL)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(507 μL)を0℃で添加し、それを周囲温度で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄すると、N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(38 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS:295(M+H)+
実施例224と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例225
N−3−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45〜2.10(8H,m)、2.63〜3.61(4H,m)、7.14(1H,d,J=9.8Hz)、8.05(1H,d,J=9.8Hz)、8.83〜8.90(2H,m)、9.12〜9.15(2H,m)。
MS:295。
実施例226
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(23 mg)のジクロロホーメート(0.46 mL)中の溶液に、トリエチルアミン(40 μL)およびメチルクロロホーメート(5.1 μL)を0℃で添加した。0℃で40分間撹拌してから、その混合物を、水を用いて反応停止させ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、メチル(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(20 mg)が淡黄色の固形物として得られた。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(5:1))δ:1.33〜1.55(4H,m)、1.73〜1.92(2H,m)、2.13〜2.38(2H,m)、3.75〜4.04(2H,m)、3.93(3H,s)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.74(1H,d,J=8.1Hz)、8.28(1H,s)、8.67〜8.75(2H,m)、8.80〜8.91(2H,m)。
MS:367(M+H)+
実施例227
トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(20 mg)、KOCN(8 mg)および酢酸ナトリウム(8 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4 mL)中の懸濁液を、50℃で4時間撹拌した。冷却して周囲温度としてから、その反応混合物を、分取TLCで、(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて溶出させて精製すると、N−(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)尿素(6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.16〜1.42(4H,m)、1.82〜1.99(2H,m)、2.11〜2.24(2H,m)、3.49〜3.69(1H,m)、3.29〜3.46(3H,m)、5.93(1H,d,J=7.8Hz)、6.76(1H,d,J=9.7Hz)、7.17(1H,d,J=6.7Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.16(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.1Hz)、8.60(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:352(M+H)+
実施例227と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例228
N−フェニル−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキサミド。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47〜1.75(2H,m)、1.82(1H,brs)、2.11(1H,brs)、2.84〜2.94(1H,m)、3.00〜3.18(1H,m)、4.78(1H,brs)、3.95(1H,d,J=12.8Hz)、4.31(1H,d,J=12.8Hz)、6.81(1H,d,J=9.8Hz)、6.92(1H,t,J=7.3Hz)、7.47(1H,d,J=7.9Hz)、7.82(1H,d,J=9.8Hz)、8.14〜8.19(3H,m)、8.48〜8.51(3H,m)。
MS:414(M+H)+、436(M+Na)+
実施例229
N−メチル−3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボキサミド。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23(1H,m)、1.49(2H,m)、1.78(1H,m)、2.08(1H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、2.88(1H,m)、3.71(2H,m)、4.25(1H,d,J=4.4Hz)、6.43(1H,d,J=4.2Hz)、6.80(1H,d,J=9.8Hz)、7.15(1H,d,J=6.6Hz)、7.80〜7.83(1H,m)、8.16〜8.22(3H,m)、8.57〜8.59(2H,m)。
MS:352(M+H)+、374(M+Na)+
実施例230
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(100 mg)のジクロロメタン(2 mL)中の懸濁液に、デス・マーチン(Dess−Martin)ペルヨージナン(206 mg)を添加した。一夜撹拌してから、その混合物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込み、クロロホルム中10%メタノールを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)で、(クロロホルム:メタノール=100:2から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノンが淡黄色の固形物(46 mg)として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71〜1.90(2H,m)、2.23〜2.62(6H,m)、4.09〜4.24(1H,m)、6.81(1H,d,J=10.0Hz)、7.31(1H,d,J=6.0Hz)、7.84(1H,d,J=9.5Hz)、8.19(1H,s)、8.23(2H,d,J=6.0Hz)、8.63(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:308(M+H)+
実施例231
1,4−ジオキサン中4MのHCl水溶液(428 μL)を、tert−ブチル(トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(70 mg)の酢酸エチル(0.7 mL)中の溶液に、撹拌しながら0℃で添加した。周囲温度で4時間撹拌してから、その反応混合物を減圧濃縮した。得られた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄すると、トランス−N−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン三塩酸塩(40 mg)が黄色の固形物として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.26〜1.47(2H,m)、1.61〜1.83(2H,m)、2.00〜2.22(4H,m)、3.03〜3.22(1H,m)、3.58〜3.78(1H,m)、4.70(3H,br)、7.03(1H,d,J=9.5Hz)、7.65〜7.76(1H,m)、7.98(1H,d,J=9.5Hz)、8.18(2H,br)、8.69(1H,s)、8.76(2H,d,J=7.0Hz)、8.93(2H,d,J=7.0Hz)。
MS:309(Mfree+H)+
実施例232
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(50 mg)および[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]アミン(94.8 μL)のエチレングリコールジメチルエーテル(=DME、150 μL)中の混合物を、150℃で90分間マイクロ波を照射した。その揮発性成分を留去させると残分が得られたので、それを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、N−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(63.1 mg)が黄色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05(3H,t,J=7.0Hz)、1.51〜1.98(4H,m)、2.02〜2.37(2H,m)、2.61〜2.79(1H,m)、2.82〜3.22(3H,m)、3.51〜3.69(1H,m)、6.85(1H,d,J=9.7Hz)、7.18(1H,t,J=5.6Hz)、7.79(1H,d,J=9.7Hz)、8.15(1H,s)、8.20(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)、8.59(2H,dd,J=1.5,4.5Hz)。
MS:323(M+H)+
実施例232と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例233
N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:323(M+H)+
実施例234
N,N−ジメチル−N’−[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1,2−エタンジアミン。
MS:283(M+H)+
実施例235
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)および(4−ピリジニルメチル)アミン(113 mg)のトルエン(4 mL)中の混合物に、撹拌しながら、ナトリウムtert−ブトキシド(150 mg)、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(=(R)−BINAP、19.4 mg)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(=Pd2(dba)3・CHCl3、10.8 mg)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、100℃で1時間マイクロ波を照射した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL/10 mL)を用いて希釈した。得られた混合物を、1MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH2とし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いでその水相を、2MのNaOH水溶液を用いてpH8に調節した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(40:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、3−(4−ピリジニル)−N−(4−ピリジニルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミンが得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.57(2H,d,J=5.7Hz)、6.92(1H,d,J=9.6Hz)、7.44(2H,d,J=5.8Hz)、7.86(2H,d,J=5.8Hz)、7.88(1H,d,J=9.6Hz)、7.98(1H,t,J=5.7Hz)、8.13(1H,s)、8.48(2H,d,J=4.8Hz)、8.55(2H,d,J=4.8Hz)。
MS:303(M+H)+
実施例235と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例236
N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:388。
実施例237
N−[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92(3H,d,J=7.0Hz)、1.31〜1.73(7H,m)、1.78〜1.95(1H,m)、2.03〜2.21(1H,m)、3.92〜4.10(1H,m)、6.91(1H,d,J=7.5Hz)、6.94(1H,d,J=9.8Hz)、7.78(1H,d,J=9.8Hz)、8.15(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.4Hz)、8.60(2H,d,J=6.4Hz)。
MS:308(M+H)+
実施例238
N−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:422(M+H)+
実施例239
(3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェニル)メタノール。
MS:318(M+H)+
実施例240
N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:332(M+H)+
実施例241
N−(2−メチルフェニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:302(M+H)+
実施例242
(1R,2R,3S,5s)−5−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−2−アダマンタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45〜2.28(13H,m)、4.02(1H,s)、4.24(1H,s)、6.42(1H,d,J=9.6Hz)、7.68(1H,d,J=9.6Hz)、7.96(1H,s)、8.07(2H,d,J=6.0Hz)、8.67(2H,d,J=6.0Hz)。
MS:364(M+H)+
(1R,2S,3S,5s)−5−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−2−アダマンタノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47〜2.62(13H,m)、3.88(1H,s)、4.24(1H,s)、6.41(1H,d,J=9.6Hz)、7.66(1H,d,J=9.6Hz)、7.96(1H,s)、8.12(2H,d,J=6.2Hz)、8.64(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:364(M+H)+
実施例243
トランス−4−{[7−メテル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
MS:324(M+H)+
実施例244
トランス−4−{[8−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28〜1.56(4H,m)、1.82〜1.99(2H,m)、2.07〜2.21(2H,m)、2.23(3H,s)、3.38〜3.59(1H,m)、3.62〜3.83(1H,m)、4.62(1H,d,J=4.6Hz)、6.17(1H,d,J=7.0Hz)、7.69(1H,s)、8.13(1H,s)、8.20(2H,d,J=6.2Hz)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)。
MS:324(M+H)+
実施例245
N−(3−メトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:308(M+H)+
実施例246
N−[1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48〜1.58(2H,m)、2.16〜2.20(2H,m)、3.21〜3.28(2H,m)、3.93〜4.05(1H,m)、4.29〜4.33(2H,m)、6.78(1H,d,J=9.8Hz)、7.26(1H,d,J=6.6Hz)、7.82〜7.84(2H,m)、8.09〜8.10(1H,m)、8.19(1H,s)、8.21〜8.22(2H,m)、8.40(1H,d,J=1.4Hz)、8.62〜8.63(2H,m)。
MS:373(M+H)+
実施例247
N−(1−フェニル−4−ピペリジニル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:371(M+H)+
実施例248
N−2−アダマンチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48〜2.25(14H,m)、3.92〜4.02(1H,m)、6.97(1H,d,J=9.6Hz)、7.14(1H,d,J=6.1Hz)、7.80(1H,d,J=9.6Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.1Hz)、8.58(2H,d,J=6.1Hz)。
MS:346(M+H)+
実施例249
N−1−アダマンチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.73(6H,s)、2.15(9H,s)、6.80(1H,d,J=9.6Hz)、6.81(1H,d,J=4.5Hz)、7.86(1H,d,J=9.6Hz)、8.12(1H,s)、8.19(2H,d,J=4.8Hz)、8.60(2H,d,J=4.8Hz)。
MS:346(M+H)+
実施例250
N−[(1S,2R)−2−エチルシクロヘキシル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:322(M+H)+
実施例251
3−(4−ピリジニル)−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:317(M+H)+
実施例252
N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(60 mg)およびK2CO3(123.6 mg)のアセトン(900 μL)中の混合物に、メチルクロロホーメート(69 μL)を添加し、それを環流下で8時間撹拌した。得られたものに水を添加した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルボン酸メチル(35.3 mg)が白色の粉体として得られた。
MS:353(M+H)+
実施例253
N−4−ピペリジニル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン三塩酸塩(70 mg)およびギ酸(196 μL)の混合物に、無水酢酸(19.6 μL)を添加し、それを60℃で4時間撹拌した。その混合物に、過剰のギ酸エチルおよびトリエチルアミンを添加し、それを60℃で4時間撹拌した。得られたものに水を添加した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1−ピペリジンカルブアルデヒド(5.1 mg)が黄色の粉体として得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.61(2H,m)、2.00〜2.26(2H,m)、2.83〜3.09(1H,m)、3.14〜3.48(1H,m)、3.64〜4.24(3H,m)、6.78(1H,d,J=9.7Hz)、7.28(1H,d,J=6.6Hz)、7.84(1H,d,J=9.7Hz)、8.04(1H,s)、8.14〜8.24(3H,m)、8.63(2H,dd,J=1.4,4.7Hz)。
MS:323(M+H)+
実施例254
トランス−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸ビス(トリフルオロアセテート)(61 mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2 mL)の中に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(=HOBT,16 mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(=EDCI、23 mg)およびトリエチルアミン(47 μL)をその溶液に添加した。次いで、メチルアミン塩酸塩(8 mg)をその混合物に添加した。周囲温度で一夜撹拌してから、その反応混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタン中10%メタノールを用いて抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−N−メチル−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカロボキサミド(3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50〜2.00(8H,m)、2.12〜2.31(1H,m)、2.57(3H,d,J=4.5Hz)、3.88〜4.01(1H,m)、6.91(1H,d,J=9.7Hz)、7.13(1H,d,J=6.3Hz)、7.69(1H,d,J=4.5Hz)、7.80(1H,d,J=9.7Hz)、8.16(1H,s)、8.19(2H,d,J=6.3Hz)、8.60(2H,d,J=6.3Hz)。
MS:351(M+H)+
実施例254と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例255
トランス−N,N−ジメチル−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド。
MS:365(M+H)+
実施例256
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)、テトラヒドロフラン中2Mメチルアミン(867 μL)、およびメチルアミン塩酸塩(234 mg)の混合物を、160℃で6時間マイクロ波を照射した。得られたものに、NaHCO3飽和水溶液を添加した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル使用)により精製すると、N−メチル−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(14 mg)が白色の粉体として得られた。
MS:226(M+H)+
実施例257
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(50 mg)および(1S,2S)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(362.5 mg)の混合物を、180℃で30分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を、ジメチルスルホキシドに溶解させ、それをHPLCにより精製すると、(1S,2S)−1−フェニル−2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1,3−プロパンジオール(25.1 mg)が黄色の粉体として得られた。
MS:362(M+H)+
実施例257と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例258
(1R,2S,4R)−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1,2−シクロペンタンジオール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55〜1.71(2H,m)、2.26〜2.41(2H,m)、3.84〜4.11(3H,m)、4.48〜4.53(2H,m)、6.82(1H,d,J=9.7Hz)、7.25(1H,d,J=6.5Hz)、7.78(1H,d,J=9.7Hz)、8.14(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.3Hz)、8.61(2H,d,J=6.3Hz)。
MS:312(M+H)+
実施例259
N−[(3−エキソ)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン。
MS:411(M+H)+
実施例260
(1R,2R)−1−フェニル−2−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−1,3−プロパンジオール。
MS:362(M+H)+
実施例261
テトラヒドロフラン中の1Mメチルマグネシウムブロミド(0.14 mL)を、4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノン(22 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)中の溶液に、滴下により添加した。周囲温度で2時間撹拌してから、追加のテトラヒドロフラン中の1Mメチルマグネシウムブロミド(0.14 mL)を滴下により添加し、次いで周囲温度で2時間撹拌した。1MのHCl水溶液をその反応混合物に添加し、NaHCO3飽和水溶液を添加してpHを8とした。次いで、クロロホルム中10%メタノールを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、分取TLCで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて展開させて精製すると、1−メチル−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(2 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.97〜1.31(2H,m)、1.17(3H,s)、1.41〜1.71(3H,m)、1.81〜2.01(2H,m)、2.73〜2.97(1H,m)、3.48〜3.88(1H,m)、6.81(1H,d,J=9.9Hz)、7.09(1H,d,J=5.5Hz)、7.79(1H,d,J=9.9Hz)、8.16(1H,s)、8.20(2H,d,J=6.2Hz)、8.60(2H,d,J=6.2Hz)、8.61(1H,s)。
MS:324(M+H)+
実施例262
6−クロロ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(80 mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(233 μL)のN−メチル−2−ピロリジノン(240 μL)中の混合物に、4−tert−ブチルシクロヘキシルアミン(310 μL)を添加した。その混合物を、150℃で2.5時間マイクロ波を照射した。得られたものに水を添加した。その混合物を、酢酸エチル/n−ヘキサン(4:1)を用いて抽出した。その有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その残分を分取TLCにより精製すると、N−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(34.1 mg)が黄色の非晶物として得られた。
MS:350(M+H)+
実施例263
トランス−4−{[3−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(37 mg)のジクロロメタン(1 mL)中の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン中1.0MのBBr3(1.004 mL)を0℃で滴下により添加した。その反応混合物を、その温度で1時間撹拌した。その反応混合物を、1MのNaOH水溶液を用いて中和し、クロロホルム/メタノール(5:1)を用いて抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(5:1)を用いて溶出させて精製すると、4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−1,2−ベンゼンジオール(10 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.38(4H,m)、1.85〜1.91(2H,m)、2.09〜2.15(2H,m)、3.41〜3.62(2H,m)、4.60(1H,brs)、6.59(1H,d,J=9.6Hz)、6.79〜6.85(2H,m)、7.46〜7.50(1H,m)、7.55(1H,d,J=2.4Hz)、7.63(1H,s)、7.67(1H,d,J=9.6Hz)、8.87(1H,brs)、9.14(1H,brs)。
MS:341(M+H)+
実施例263と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例264
3−メチル−4−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}フェノール。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.17(3H,s)、6.68〜6.75(2H,m)、6.96(1H,d,J=9.6Hz)、7.31(1H,d,J=8.4Hz)、7.92(1H,d,J=9.6Hz)、8.02〜8.04(2H,m)、8.20(1H,s)、8.44〜8.46(2H,m)、8.58(1H,s)、9.30(1H,s)。
MS:318(M+H)+
実施例265
3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)フェノール。
MS:372(M+H)+
実施例266
トランス−4−{[3−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(100 mg)、酢酸パラジウム(=Pd(OAc)2、6.5 mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(=DPPF、16.1 mg)、NaHCO3(29 mg)のメタノール(1 mL)中の混合物を、CO下、環流温度で4時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(100:0から95:5まで)を用いて溶出させて精製すると、4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−ピリジンカルボン酸メチル(40 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.41(6H,m)、1.87〜1.89(2H,m)、2.12〜2.13(2H,m)、3.48〜3.50(1H,m)、3.66〜3.70(1H,m)、3.94(3H,s)、4.60〜4.63(1H,m)。
MS:390(M+Na)+
実施例267
トランス−4−{[3−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(200 mg)、フェニルボロン酸(121 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20 mg)、炭酸ナトリウム(98 mg)の、トレン(1.6 mL)、エタノール(0.4 mL)および水(0.8 mL)中の混合物を、100℃で1時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(100:0から95:5まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(2−フェニル−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(67 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25〜1.34(4H,m)、1.86(2H,brs)、2.12(2H,brs)、3.47(1H,brs)、3.75(1H,brs)、4.60(1H,d,J=3.8Hz)、7.77(1H,d,J=9.6Hz)、7.08(1H,d,J=6.6Hz)、7.47〜7.58(3H,m)、7.80(1H,d,J=9.6Hz)、8.09〜8.18(2H,m)、8.28(1H,s)、8.69(1H,d,J=5.3Hz)、8.79(1H,s)。
MS:386。
実施例268
トランス−4−{[3−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(30 mg)、アニリン(24 mg)、酢酸パラジウム(=Pd(OAc)2、1.9 mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1’−ビナフチル(=BINAP、5.4 mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(33 mg)の、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の混合物を、130℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(100:0から95:5まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(2−アニリノ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(15.2 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24〜2.30(4H,m)、1.82〜1.90(2H,m)、2.05〜2.12(2H,m)、3.65(2H,brs)、4.54(1H,d,J=4.0Hz)、6.73(1H,d,J=9.6Hz)、6.89〜7.00(2H,m)、7.22〜7.30(2H,m)、7.51〜7.79(5H,m)、7.93(1H,s)、8.19(1H,d,J=5.5Hz)、8.99(1H,m)。
MS:401。
実施例269
トランス−4−{[3−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(39 mg)の6MのHCl/ジオキサン(3 mL)中の溶液を、100℃で48時間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム:メタノール(20:1から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2(1H)−ピリジノン(7.3 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.46(4H,m)、1.86〜1.91(2H,m)、2.09〜2.14(2H,m)、3.50(2H,brs)、6.74〜6.79(3H,m)、7.13(1H,d,J=6.7Hz)、7.35(1H,d,J=7.0hz)、7.55(1H,s)、7.77(1H,d,J=9.6Hz)、8.08(1H,s)。
MS:401。
実施例269と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例270
5−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2(1H)−ピリジノン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20〜1.46(4H,m)、1.83〜1.90(2H,m)、2.03〜2.09(2H,m)、3.51(2H,brs)、4.62(1H,s)、6.45(1H,d,J=9.6Hz)、6.62(1H,d,J=9.6Hz)、6.92(1H,d,J=7.2Hz)、7.70(1H,d,J=9.8Hz)、7.75(1H,s)、8.03(1H,dd,J=2.5,9.6Hz)、8.44(1H,d,J=2.5Hz)、12.00(1H,brs)。
MS:326(M+H)+、348(M+Na)+
実施例271
ベンゼンチオール(238 mg)および水素化ナトリウム(78 mg)の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(=DMI,8.75 mL)中の混合物に、6−クロロ−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100 mg)を添加し、その混合物を室温で撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いて溶出させて精製すると、6−(フェニルチオ)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(81 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.35(1H,d,J=9.6Hz)、7.58〜7.78(7H,m)、8.15(1H,d,J=9.6Hz)、8.39〜8.41(2H,m)、8.45(1H,s)。
MS:305(M+H)+
実施例271と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例272
6−(シクロヘキシルオキシ)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21〜1.62(7H,m)、1.78(2H,brs)、2.12(2H,m)、1.17(1H,brs)、6.99(1H,d,J=9.6Hz)、8.10〜8.17(3H,m)、8.37(1H,s)、8.65〜8.68(2H,m)。
MS:295(M+H)+、317(M+Na)+
実施例273
6−フェノキシ−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.32(1H,d,J=9.6Hz)、7.39〜7.43(3H,m)、7.52〜7.60(1H,m)、7.55(1H,d,J=6.6Hz)、7.82〜7.85(2H,m)、8.32(1H,d,J=9.6Hz)、8.41〜8.45(3H,m)。
MS:289。
実施例274
4−{6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸メチル(17 mg)のエタノール(1 mL)中の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(5.2 mg)を周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を、水で2回と塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−({3−[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(15 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23〜1.43(4H,m)、1.84〜1.90(2H,m)、2.08〜2.15(2H,m)、3.67(2H,brs)、4.58(1H,brs)、4.62(2H,s)、5.42(1H,brs)、6.75(1H,d,J=9.6Hz)、7.05(1H,d,J=6.6Hz)、7.78(1H,d,J=9.6Hz)、8.04(1H,d,J=4.0Hz)、8.14(1H,s)、8.40(1H,s)、8.51(1H,d,J=5.4Hz)。
MS:340(M+H)+、362(M+Na)+
実施例275
アニリン(96.2 mg)およびリチウム1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン−2−イド(94.2 μL)を、アルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン(1.5 mL)の中で混合し、0℃で30分間撹拌した。その反応混合物に、6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルを0℃で添加した。温度を上げて周囲温度とし、その混合物全体を、25℃でさらに3時間撹拌した。その混合物をNH4Cl飽和水溶液の中に注ぎ込み、30分間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(17.5 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15〜1.42(4H,m)、1.76〜2.23(4H,m)、3.37〜3.59(1H,m)、3.60〜3.83(1H,m)、4.62(1H,d)、6.87(1H,d)、7.16(1H,dd)、7.33〜7.53(3H,m)、7.70(2H,d)、7.88(1H,d)、8.02(1H,s)、10.80(1H,s)。
MS:374(M+Na)+
実施例276
2−(3−{[3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}ベンジル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(120 mg)とエタノール/テトラヒドロフラン(合計、2.4 mL)の混合物に、撹拌しながら、ヒドラジン水和物(67.3 mg)を周囲温度で添加した。その反応混合物を5時間環流させた。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とした。得られた溶液を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(98:2から90:10まで)を用いて溶出させて精製すると、N−[3−(アミノメチル)フェニル]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(23.1 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.77(2H,s)、7.00〜7.08(2H,m)、7.33(1H,dd)、7.40〜7.48(1H,m)、7.82(1H,s)、8.00(1H,d)、8.17(2H,d)、8.22(1H,s)、8.66(2H,d)、9.52(1H,bs)。
MS:317(M+H)+
実施例277
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(100.0 mg)およびNaHCO3(49.8 mg)のメタノール(1.5 mL)中の混合物に、撹拌しながら、Br2(47.4 mg)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、その温度で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その得られた溶液を濾過した。その濾液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から20:1まで)を用いて溶出させて精製すると、2−ブロモ−N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(36.4 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10(3H,t)、1.19〜1.39(4H,m)、1.87〜2.17(4H,m)、3.16〜3.40(1H,m)、3.40〜3.56(1H,m)、3.45(2H,q)、6.79(1H,d)、7.17(1H,d)、7.75(1H,d)、7.94(2H,d)、8.70(2H,d)。
MS:416(M)+、418(M+2)+
実施例278
2−ブロモ−N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(30.0 mg)およびシアン化亜鉛(16.9 mg)の、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(=DMI、0.90 mL)の混合物に、撹拌しながら、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.0 mg)を周囲温度で添加した。その反応混合物を140℃で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、酢酸エチル/水(10 mL/10 mL)を用いて希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(50:1から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−[(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)アミノ]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル(13.2 mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t)、1.23〜1.59(4H,m)、2.03〜2.39(4H,m)、3.20〜3.42(1H,m)、3.54(2H,q)、3.60〜3.82(1H,m)、4.77(1H,d)、6.71(1H,d)、7.72(1H,d)、8.29(2H,d)、8.79(2H,d)。
MS:363(M+H)+
実施例279
6−[(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)アミノ]−3−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル(10.0 mg)および5MのNaOH水溶液(49.5 μL)の、エタノール/ジメチルスルホキシド(0.4 mL/0.4 mL)の混合物に、撹拌しながら、31%H22水溶液(27.6 μL)を周囲温度で添加した。その反応混合物を50℃で3時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その反応混合物を冷却して周囲温度とし、1MのHCl水溶液を用いて反応を停止させた。その得られた混合物を、0.1MのNaOH水溶液を用いて中和してpHを7とした。次いで、得られた溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し、その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/エタノール(50:1から10:1まで)を用いて溶出させて精製すると、6−[(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)アミノ]−(4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキサミド(4.56 mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t)、1.23〜1.45(4H,m)、2.02〜2.24(4H,m)、3.22〜3.36(1H,m)、3.53(2H,q)、3.50〜3.70(1H,m)、4.46(1H,d)、5.46(1H,s)、6.61(1H,d)、7.31(1H,s)、7.66(1H,d)、8.15(2H,d)、8.70(2H,d)。
MS:403(M+Na)+
実施例280
トランス−4−({3−[(E)−2−フェニルビニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}アミノ)シクロヘキサノール(100.0 mg)およびシクロヘキセン(1.0 mL)のエタノール/テトラヒドロフラン(3.0 mL/3.0 mL)中の混合物に、撹拌しながら、水酸化パラジウム(=Pd(OH)2、50.0 mg)を周囲温度で添加した。その反応混合物を、80℃で5時間撹拌した。TLCプレートで判断して、すべての出発物質が消費されたら、その得られた溶液を濾過した。濾過してから、その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(98:2から90:10まで)を用いて溶出させて精製すると、トランス−4−{[3−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール(45.6 mg)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10〜1.42(4H,m)、1.81〜2.22(4H,m)、2.87〜3.28(4H,m)、3.32〜3.69(2H,m)、4.57(1H,d)、6.56(1H,d)、6.75(1H,d)、7.14〜7.38(6H,m)、7.60(1H,d)。
MS:337(M+H)+
実施例281
N,6−[(1S)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3,6−ジアミン(50 mg)のジクロロメタン(0.5 mL)中の溶液に、撹拌しながら、イソシアナトベンゼン(0.0214 mL)を0℃で添加した。その反応混合物を、その温度で2時間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮した。その残分を、酢酸エチル/n−ヘキサンを用いて洗浄することにより精製すると、1−フェニル−3−(6−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素(55 mg)が得られた。
MS:395(M+Na)+
実施例281と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例282
1−(2−クロロフェニル)−3−(6−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素。
MS:429(M+Na)+
実施例283
N−6−[(1S)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3,6−ジアミン(80 mg)のジクロロメタン(0.8 mL)溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン(0.176 mL)および塩化ベンゼンスルホニル(83.7 mg)を0℃で添加した。その反応混合物を、その温度で4時間撹拌した。その反応混合物を、水を用いて反応停止させ、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いて溶出させて精製すると、N−(6−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(27 mg)が得られた。
MS:394(M+H)+
(表1):実施例98と同様な方法で以下の化合物(実施例284〜実施例361)を得た。Ex:実施例、Str.:化学構造。
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
(表1)(続き)
Figure 2009502734
Figure 2009502734
本発明の化合物の構造を次の表に示す。これらの化合物は、上述の調製方法、実施例または製造例に記載された方法、あるいは、当業者周知の方法、またはそれらの変法などによって、容易に調製することができる。
表の中の記号は以下の意味を有している。
No:化合物番号
R:一般式における置換基
Me:メチル、Et:エチル。
Figure 2009502734
(表3)(続き)
Figure 2009502734
Figure 2009502734
(表4)(続き)
Figure 2009502734
(表4)(続き)
Figure 2009502734
(表4)(続き)
Figure 2009502734
Figure 2009502734
(表5)(続き)
Figure 2009502734
(表5)(続き)
Figure 2009502734
(表5)(続き)
Figure 2009502734
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734
(表6)(続き)
Figure 2009502734

Claims (13)

  1. 次式(I)で表される縮合複素環式化合物:
    Figure 2009502734
    [式中、
    YおよびZの一方がC原子、他方がN原子であり;
    −X−が、単結合、−N(R1)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−であり;
    −R1が、水素または低級アルキルであり;
    −A−が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、それらのそれぞれが、−OHおよび−NR1112からなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−A−のメチレン単位は、場合によっては、−O−または−C(=O)−に置換されていてもよく;
    −R11と−R12は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり;
    −R2が、水素、シクロアルキル、アリール、5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−R1と「−A−R2」とが隣接する窒素原子と一体となって、5員、6員もしくは7員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく;
    −E−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表すが、ここで−E−のメチレン単位が、場合によっては、−O−、−(CO)O−、−NH−、−NHCO−、−NHSO2−もしくは−NH(CO)NH−によって置換されていてもよく;
    −R3が、シクロアルキル、アリール、5員もしくは6員の非芳香族複素環または5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが、置換されていてもよいし、また、ベンゼンと縮合されていてもよく;そして
    −R4、−R5および−R6は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキルまたはアリールであり;
    ただし、
    (i)−A−が単結合であり、−X−がNHであり、−R2が4−テトラヒドロピラニルであり、そして−R3が3−クロロフェニルである場合には、YがC原子で、ZがN原子であり;
    (ii)−X−がNHであり、−R2がシクロプロピル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−チエニルもしくは4−フルオロフェニルであり、そして−R3が3−アセチルフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、フェニル、2−フリルもしくは2−チエニルである場合には、−A−が単結合である]
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. 請求項1に記載の化合物であって:
    YおよびZの一方がC原子、他方がN原子であり;
    −X−が、−N(R1)−、−O−、または−S−であり;
    −R1が、水素または低級アルキルであり;
    −A−が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、それらのそれぞれが、−OHおよび−NR1112からなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−A−のメチレン単位は、場合によっては、−O−または−C(=O)−に置換されていてもよく;
    −R11と−R12は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり;
    −R2が、水素、C5〜10シクロアルキル、アリール、1個〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の非芳香族複素環、または1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、−O−低級アルキル、ハロゲンを有する−O−低級アルキル、−O−(6員環状アミノ)、−CONH−低級アルキル、−C(O)NH−アリール、−S(O)2−アリール、−C(O)O−低級アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH−O−低級アルキル、−NR1112、6員非芳香族複素環、および−O−(6員芳香族複素環)、からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−R1と「−A−R2」とが隣接する窒素原子と一体となって、5員、6員もしくは7員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく;
    −E−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであるが、ここで−E−のメチレン単位が、場合によっては、−NHSO2−もしくは−NH(CO)NH−によって置換されていてもよく;
    −R3が、5員もしくは6員の非芳香族複素環、または1個〜2個の窒素原子を含み、ベンゼンと縮合していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンを有する低級アルキル、ヒドロキシルを有する低級アルキル、−OH、シアノ、−O−低級アルキル、フェニル、−O−フェニル、−S−フェニル、−O−シクロアルキル、−C(O)O−低級アルキル、−C(O)NH2、−NHCO−アリール、−NHC(O)O−低級アルキルおよび−NR1112からなる群より選択される1個〜3個の置換基を用いて置換されていてもよく;そして
    −R4、−R5および−R6は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキルまたはアリールである;
    化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 請求項2に記載の化合物であって:
    YおよびZの一方がC原子、他方がN原子であり;
    −X−が、−N(R1)−または−O−であり;
    −R1が水素であり;
    −A−が単結合または低級アルキレンであり;
    −R2が、水素、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであるが;それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルおよび、場合によってはハロゲンで置換されていてもよい、低級アルキルオキシからなる群より選択される、1個から2個の置換基を用いて置換されていてもよく;
    −E−が単結合であり;
    −R3が、ハロゲンを用いて置換されていてもよい、ピリジニルであり;
    −R4、−R5および−R6は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、メチル、またはフェニルである;
    化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  4. 請求項3に記載の化合物であって:
    (1)N−シクロヘキシル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (2)3−(4−ピリジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (3)N−フェニル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (4)N,3−ジピリジン−4−イルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (5)N−ベンジル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (6)N−アダマンタン−1−イル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (7)トランス−4−{[3−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール、
    (8)N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−3−ピリジン−4−イルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (9)(1R,2R,3S,5S)−5−{[3−(4−ピリジル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}−2−アダマンタノール、
    (10)4−メチル−3−[(3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]フェノール、
    (11)トランス−4−[(8−メチル−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ]シクロヘキサノール、
    (12)トランス−4−{[3−(2−ブロモピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]アミノ}シクロヘキサノール、
    (13)N−(2,5−ジクロロベンジル)−3−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン−6−アミン、
    (14)N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−ピリジン−4−イルイミダゾ−[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    (15)N−[3−クロロ−2−フルオロベンジル]−3−ピリジン−4−イルイミダゾ−[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
    の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  5. 請求項1の化合物を含む、Lck阻害剤。
  6. 請求項1の化合物を含む、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための医薬品組成物。
  7. 薬学的に許容され、実質的に非毒性のキャリアまたは賦形剤と混合された請求項1の化合物を有効成分として含む、医薬品組成物。
  8. 医薬品として使用するための、請求項1のいずれかの化合物。
  9. 請求項1の化合物を使用することを含む、Lckを阻害するための方法。
  10. Lckを阻害するための医薬品を生産するための、請求項1の化合物の使用。
  11. 臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための方法であって、ヒトまたは動物に、請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  12. 臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための医薬品を生産するための、請求項1の化合物の使用。
  13. 請求項6または請求項7に記載の医薬品組成物、それに関わる書面、前記医薬品組成物が臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するために使用することが可能であるかまたは使用するべきであることを述べている書面、を含む商業的パッケージ。
JP2008503311A 2005-07-29 2006-07-27 Lck阻害剤としての縮合複素環 Withdrawn JP2009502734A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70349705P 2005-07-29 2005-07-29
PCT/JP2006/315346 WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2006-07-27 Fused heterocycles as lck inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009502734A true JP2009502734A (ja) 2009-01-29

Family

ID=37177853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008503311A Withdrawn JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2006-07-27 Lck阻害剤としての縮合複素環

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100216798A1 (ja)
EP (1) EP1910369A1 (ja)
JP (1) JP2009502734A (ja)
WO (1) WO2007013673A1 (ja)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009506993A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ〔1,2b〕ピリダジン、それらの調製及び医薬としての使用
JP2009541241A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソ置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
JP2009541242A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ピラゾロピリミジン類及びそれらの塩類、それらを含んで成る医薬組成物類、それらの調製方法及びそれらの使用
JP2010509242A (ja) * 2006-11-06 2010-03-25 スーパージェン, インコーポレイテッド イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
WO2011013729A1 (ja) * 2009-07-30 2011-02-03 オンコセラピー・サイエンス株式会社 Ttk阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体
JP2012503018A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物
JP2012506446A (ja) * 2008-10-22 2012-03-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド TRKキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物
JP2013519701A (ja) * 2010-02-17 2013-05-30 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペリジン誘導体
JP2014513704A (ja) * 2011-05-17 2014-06-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Mknk1キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン
JP2014515385A (ja) * 2011-06-01 2014-06-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換アミノイミダゾピリダジン
JP2015500309A (ja) * 2011-12-12 2015-01-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH アミノ置換イミダゾピリダジン
KR20150002639A (ko) * 2012-03-30 2015-01-07 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도
JP2015512429A (ja) * 2012-04-04 2015-04-27 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトBayer Pharma Aktiengesellschaft アミノ置換イミダゾピリダジン
JP2015537017A (ja) * 2012-11-19 2015-12-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノイミダゾピリダジン類
JP2016509036A (ja) * 2013-02-20 2016-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Mknk1阻害剤としての置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
JP2016531899A (ja) * 2013-10-03 2016-10-13 エージェンシー フォー サイエンス, テクノロジー アンド リサーチ 二環式アルキン誘導体およびその使用
US9493476B2 (en) 2010-05-20 2016-11-15 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
JP2017500304A (ja) * 2013-12-10 2017-01-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物
US9682979B2 (en) 2009-07-09 2017-06-20 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors
US9782414B2 (en) 2014-11-16 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10137127B2 (en) 2016-04-04 2018-11-27 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
US10370727B2 (en) 2015-10-26 2019-08-06 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10688100B2 (en) 2017-03-16 2020-06-23 Array Biopharma Inc. Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors
JP2021512079A (ja) * 2018-01-29 2021-05-13 メルク パテント ゲーエムベーハー Gcn2阻害剤およびその使用
US11091486B2 (en) 2016-10-26 2021-08-17 Array Biopharma, Inc Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof
US11214571B2 (en) 2016-05-18 2022-01-04 Array Biopharma Inc. Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
JP2022516654A (ja) * 2019-01-07 2022-03-01 イーライ リリー アンド カンパニー イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gpr34受容体機能調節剤
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
SI2495016T1 (sl) 2005-12-23 2020-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Biciklične heteroarilne spojine
EA200870514A1 (ru) 2006-05-08 2009-04-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Ацетиленовые гетероарильные соединения
KR101441365B1 (ko) 2006-05-08 2014-09-18 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 모노시클릭 헤테로아릴 화합물
US8198450B2 (en) 2006-06-30 2012-06-12 Novartis Ag Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080538A1 (es) * 2006-08-04 2008-06-18 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
CN101516888A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 诺瓦提斯公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其治疗用途
ATE502943T1 (de) * 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
RU2009120389A (ru) * 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
TW200918065A (en) * 2007-09-28 2009-05-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazopyridazine derivatives
CN101981033B (zh) 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
MX2010008700A (es) 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
CA2717034A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
JP5432982B2 (ja) 2008-03-31 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ1阻害剤
MX2010012457A (es) * 2008-05-13 2010-12-07 Irm Llc Heterociclos que contienen nitrogeno fusionado y composiciones de los mismos como inhibidores de cinasa.
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
PE20110063A1 (es) 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
MX2010014005A (es) 2008-06-20 2011-02-15 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos.
FR2934994B1 (fr) * 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009308675A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CN102548995B (zh) * 2009-08-12 2015-01-28 诺华股份有限公司 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (ja) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CN102574853B (zh) * 2009-08-20 2015-01-21 诺华股份有限公司 杂环肟化合物
EP2493889B1 (en) 2009-10-30 2017-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
AU2012277912B2 (en) 2011-06-27 2017-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
EP2731439A4 (en) 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND ASSOCIATED METHODS
WO2013013188A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
JP6174586B2 (ja) 2011-09-23 2017-08-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH 置換イミダゾピリダジン
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
WO2013059589A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2863909B1 (en) 2012-06-26 2020-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations comprising 4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds as pde 2 inhibitors and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
MX362197B (es) 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
ES2655030T3 (es) 2012-11-19 2018-02-16 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CA3022250A1 (en) 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
JP2016506943A (ja) 2013-01-30 2016-03-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Mknk−1キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類
JP2016510764A (ja) 2013-03-07 2016-04-11 カリフィア バイオ, インク.Califia Bio, Inc. 混合系キナーゼ阻害剤および治療法
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation Fgfr抑制剤としての二環式複素環
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039334A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP2017503809A (ja) * 2014-01-09 2017-02-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト アミド置換イミダゾピリダジン
PL407081A1 (pl) 2014-02-05 2015-08-17 Celon Pharma Spółka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK-2
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
MX2016015062A (es) 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
KR102061952B1 (ko) * 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 이미다조피리다진 화합물
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
JP7076432B2 (ja) 2016-09-09 2022-05-27 インサイト・コーポレイション Hpk1調節薬としてのピラゾロピリジン誘導体及びがんの治療のためのその用法
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MX2019013308A (es) 2017-05-22 2020-02-12 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapeuticos, y metodos para su uso.
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111542522B (zh) 2017-08-11 2021-10-15 苏州韬略生物科技有限公司 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PE20210397A1 (es) 2018-02-20 2021-03-02 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores hpki para tratar el cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CN110734437B (zh) * 2018-07-19 2022-04-08 南京烁慧医药科技有限公司 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US20230030720A1 (en) 2018-12-06 2023-02-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN111718350B (zh) * 2019-03-19 2021-04-13 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US20220177477A1 (en) * 2019-03-19 2022-06-09 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718349B (zh) * 2019-03-19 2021-11-02 华中师范大学 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4010338A1 (en) 2019-08-06 2022-06-15 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112010860B (zh) * 2020-08-05 2023-03-10 南京纳丁菲医药科技有限公司 苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN112876482B (zh) * 2020-12-31 2023-07-28 中国药科大学 一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023010102A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazinyl compounds and uses thereof
CN115536571B (zh) * 2022-11-09 2024-03-29 上海裕兰生物科技有限公司 一种吲哚衍生物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229024B1 (en) * 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
PL347138A1 (en) * 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2005008581A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Cited By (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009506993A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ〔1,2b〕ピリダジン、それらの調製及び医薬としての使用
JP2009541241A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソ置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
JP2009541242A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ピラゾロピリミジン類及びそれらの塩類、それらを含んで成る医薬組成物類、それらの調製方法及びそれらの使用
JP2010509242A (ja) * 2006-11-06 2010-03-25 スーパージェン, インコーポレイテッド イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
US9227975B2 (en) 2008-09-22 2016-01-05 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2B]pyridazine compounds
JP2020050665A (ja) * 2008-09-22 2020-04-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物
JP2012503018A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物
US10590139B2 (en) 2008-09-22 2020-03-17 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US10011604B2 (en) 2008-09-22 2018-07-03 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US9795611B2 (en) 2008-09-22 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US9796723B2 (en) 2008-09-22 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US10005783B2 (en) 2008-10-22 2018-06-26 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
JP2012506446A (ja) * 2008-10-22 2012-03-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド TRKキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物
US11267818B2 (en) 2008-10-22 2022-03-08 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US9127013B2 (en) 2008-10-22 2015-09-08 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US10774085B2 (en) 2008-10-22 2020-09-15 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds
US10047097B2 (en) 2008-10-22 2018-08-14 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US9676783B2 (en) 2008-10-22 2017-06-13 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds
US9447104B2 (en) 2008-10-22 2016-09-20 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds
US9782415B2 (en) 2009-07-09 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US10251889B2 (en) 2009-07-09 2019-04-09 Array BioPharm Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US9796724B2 (en) 2009-07-09 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US10758542B2 (en) 2009-07-09 2020-09-01 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US9682979B2 (en) 2009-07-09 2017-06-20 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors
WO2011013729A1 (ja) * 2009-07-30 2011-02-03 オンコセラピー・サイエンス株式会社 Ttk阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体
JP2013519701A (ja) * 2010-02-17 2013-05-30 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペリジン誘導体
US9718822B2 (en) 2010-05-20 2017-08-01 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors
US9750744B2 (en) 2010-05-20 2017-09-05 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors
US9493476B2 (en) 2010-05-20 2016-11-15 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
US10647730B2 (en) 2010-05-20 2020-05-12 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9840519B2 (en) 2010-05-20 2017-12-12 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9902741B2 (en) 2010-05-20 2018-02-27 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
JP2014513704A (ja) * 2011-05-17 2014-06-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Mknk1キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン
JP2014515385A (ja) * 2011-06-01 2014-06-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換アミノイミダゾピリダジン
JP2015500309A (ja) * 2011-12-12 2015-01-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH アミノ置換イミダゾピリダジン
JP2019031560A (ja) * 2012-03-30 2019-02-28 エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ Mnk1およびmnk2調節剤としての二環式ヘテロアリール誘導体、およびその使用
KR20150002639A (ko) * 2012-03-30 2015-01-07 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도
KR102153320B1 (ko) 2012-03-30 2020-09-08 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도
JP2015511638A (ja) * 2012-03-30 2015-04-20 エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ Mnk1およびmnk2調節剤としての二環式ヘテロアリール誘導体、およびその使用
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
JP2015512429A (ja) * 2012-04-04 2015-04-27 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトBayer Pharma Aktiengesellschaft アミノ置換イミダゾピリダジン
JP2015537017A (ja) * 2012-11-19 2015-12-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノイミダゾピリダジン類
JP2016509036A (ja) * 2013-02-20 2016-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Mknk1阻害剤としての置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
US10544149B2 (en) 2013-10-03 2020-01-28 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
JP2016531899A (ja) * 2013-10-03 2016-10-13 エージェンシー フォー サイエンス, テクノロジー アンド リサーチ 二環式アルキン誘導体およびその使用
JP2017500304A (ja) * 2013-12-10 2017-01-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物
US10799505B2 (en) 2014-11-16 2020-10-13 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10813936B2 (en) 2014-11-16 2020-10-27 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-YL)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-YL)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10285993B2 (en) 2014-11-16 2019-05-14 Array Biopharma Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US9782414B2 (en) 2014-11-16 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10172861B2 (en) 2014-11-16 2019-01-08 Array Biopharma Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10370727B2 (en) 2015-10-26 2019-08-06 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10724102B2 (en) 2015-10-26 2020-07-28 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10655186B2 (en) 2015-10-26 2020-05-19 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10378068B2 (en) 2015-10-26 2019-08-13 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10907215B2 (en) 2015-10-26 2021-02-02 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10668072B2 (en) 2016-04-04 2020-06-02 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10588908B2 (en) 2016-04-04 2020-03-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US11484535B2 (en) 2016-04-04 2022-11-01 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10137127B2 (en) 2016-04-04 2018-11-27 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US11191766B2 (en) 2016-04-04 2021-12-07 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US11214571B2 (en) 2016-05-18 2022-01-04 Array Biopharma Inc. Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
US11091486B2 (en) 2016-10-26 2021-08-17 Array Biopharma, Inc Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof
US10688100B2 (en) 2017-03-16 2020-06-23 Array Biopharma Inc. Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors
US10966985B2 (en) 2017-03-16 2021-04-06 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as ROS1 kinase inhibitors
JP2021512079A (ja) * 2018-01-29 2021-05-13 メルク パテント ゲーエムベーハー Gcn2阻害剤およびその使用
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Gcn2阻害剤およびその使用
JP2022516654A (ja) * 2019-01-07 2022-03-01 イーライ リリー アンド カンパニー イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤
JP7291226B2 (ja) 2019-01-07 2023-06-14 イーライ リリー アンド カンパニー イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1910369A1 (en) 2008-04-16
WO2007013673A1 (en) 2007-02-01
US20100216798A1 (en) 2010-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009502734A (ja) Lck阻害剤としての縮合複素環
AU2015335694B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US6933294B2 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JP7465945B2 (ja) Bet阻害剤としてのヘテロ環式化合物
US9556171B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
KR102111570B1 (ko) 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도
AU2014400628A1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
CA2890981A1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses
CN106459084B (zh) 大环化合物
EA021504B1 (ru) Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов pde9a
AU2019372121A1 (en) Heterocyclic compounds as BET inhibitors
JP2018532735A (ja) 新規な修飾された大環状化合物
KR20210095621A (ko) 키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물
IL293107A (en) Adenosine receptor antagonist compounds
JP2019512534A (ja) Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
TW201141840A (en) Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists
CN117597346A (zh) Nek7抑制剂
EP2825166A1 (en) Method of treating ophthalmic conditions with kinase inhibitors
WO2020180907A1 (en) Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EP4229055A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cryptosporidiosis
CN116063325A (zh) 具有btk调节作用的大环化合物及其用途
CN116063324A (zh) 具有大环结构的btk和/或ret抑制剂
CN116730978A (zh) 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途
WO2017143990A1 (zh) 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
NZ731946B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20091006