WO2011013729A1 - Ｔｔｋ阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｔｔｋ阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体 Download PDF

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WO2011013729A1
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mmol
alkyl
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兼一 日下部
弘志 吉田
浩平 野津
浩 橋詰
元太 只野
淳 佐藤
友亮 田村
恭典 三岡
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オンコセラピー・サイエンス株式会社
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a condensed imidazole derivative having an inhibitory / suppressing action on TTK (TTK protein kinase) activity.
  • TTK TTK protein kinase
  • the present invention relates to a medicament comprising this condensed imidazole derivative.
  • Protein kinases are enzymes that add (phosphorylate) phosphate groups to other protein molecules. Protein kinases have an activity of transferring a phosphate group from ATP to a hydroxyl group at an amino acid residue in a protein molecule to covalently bond it. Many protein kinases react with hydroxyl groups of serine and threonine in protein molecules (serine / threonine kinase), react with hydroxyl groups of tyrosine (tyrosine kinase), react with all three types (dual specificity) Kinase). The activity of protein kinases is precisely regulated, and protein kinases themselves may be regulated by phosphorylation. These modulations are caused by binding of other activating (or suppressing) proteins and low molecular weight compounds, localization changes in cells, and the like. Kinase dysfunction often causes illness.
  • TTK protein kinase is a bispecific kinase that phosphorylates serine, threonine and tyrosine residues in a protein serving as a substrate (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • Kinase domains required for expressing kinase activity are known (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Mad1 for example, see Non-Patent Document 3
  • Spcl10p Nuflp
  • CHK2 for example, Non-Patent Document 5
  • Borealin for example, Non-Patent Document 6
  • Mad1 for example, see Non-Patent Document 3
  • Spcl10p Nuflp
  • CHK2 for example, Non-Patent Document 5
  • Borealin for example, Non-Patent Document 6
  • TTK expression correlates with cell proliferation and plays a role in cell cycle control.
  • Patent Document 1 describes that TTK is expressed in malignant ovarian cancer and a screening method including a step of measuring the expression level of TTK.
  • Patent Document 2 discloses an application relating to a method for identifying cancer cells by detecting TTK activity and a method for identifying a drug that suppresses tumor growth, and TTK using tau, cdc25, and their partial peptides as a substrate as a screening method. An activity measurement method is described.
  • Patent Document 3 describes a method for measuring TTK activity using a partial peptide of p38MAPK as a substrate as a method for cleaning TTK activity. Examples of the TTK inhibitor include those described in Patent Documents 4 and 5.
  • Condensed imidazole derivatives include imidazopyrazine and imidazopyridazine derivatives.
  • Examples of imidazopyrazine and imidazopyridazine derivatives include those described in Patent Documents 6 to 16 and Non-Patent Document 7, but none are known as TTK inhibitors.
  • An object of the present invention is to provide an effective inhibitor of TTK protein kinase, and thus to provide an effective medicine.
  • the Applicant has discovered a novel series of compounds with specific properties that inhibit the action of TTK kinase and are particularly useful in formulating pharmaceuticals for treating the above diseases. Therefore, the present compounds are useful in diseases that are considered effective by inhibiting the action of TTK kinase.
  • the present invention provides the following items.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl;
  • Z is a group represented by the formula: —NR 3 R 4 or a group represented by the formula: —OR 5 ;
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl
  • n is an integer of 1 or 2
  • L is —C ( ⁇ O) —NR A —. is there.
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to items (1A) to (5A), which is alkyl or unsubstituted alkyl.
  • L is —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) — or —S (O) n —NR C — (where R A , R B , R C and n is as defined in item (1A)), the compound according to any one of items (1A) to (9A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Any of items (1A) to (12A), which is substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted amino Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (21A) A method for preventing or treating cancer, comprising administering the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • TTK inhibitor comprising the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (26A) A therapeutic agent for immune system diseases comprising the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1A) to (16A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides the following items, for example.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl;
  • Z is a group represented by the formula: —NR 3 R 4 or a group represented by the formula: —OR 5 ;
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted al
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl)
  • L is —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) — or —S (O) n —NR C — (where R A , R B , R C and n is synonymous with item (1B)), a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to any of items (1B) to (9B).
  • R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof which is substituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted amino Japanese products.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (21B) A method for preventing or treating cancer, comprising administering the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • TTK inhibitor comprising the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a therapeutic agent for immune system diseases comprising the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1B) to (16B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides an effective inhibitor of TTK protein kinase, and thus provides an effective medicament for diseases, disorders or conditions related to TTK such as cancer.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl includes a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, Neopentyl, n-hexyl, isohexyl can be mentioned.
  • alkenyl includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”.
  • alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, and includes, for example, ethynyl, Examples include propynyl and butynyl. Furthermore, it may have one or more double bonds.
  • cycloalkyl includes a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon. Group, spiro hydrocarbon group and the like. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group.
  • the “bridged cyclic hydrocarbon group” refers to hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 12 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. Includes groups that can be removed. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl, bicyclo [3.3.1] nonane, 1-adamantyl, 2-adamantyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings are configured to share one carbon atom.
  • Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • cycloalkenyl includes a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl. Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • aryl includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring. This may be condensed with the above “cycloalkyl”, the following “heteroaryl”, and the following “heterocyclyl” at all possible positions. Whether aryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, 1,4-benzodioxanyl and the like. Examples include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. An example is phenyl.
  • the “aromatic hydrocarbon ring” includes an aromatic 6-membered ring containing only a carbon atom in the ring or a ring in which two or more of them are condensed.
  • the monocyclic aromatic hydrocarbon ring includes a ring derived from a 6-membered aromatic hydrocarbon ring and optionally having a bond at any substitutable position.
  • the condensed aromatic hydrocarbon ring has a bond at any substitutable position where the 6-membered aromatic hydrocarbon ring is fused with 1 to 4 6-membered aromatic hydrocarbon rings.
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon ring is mentioned.
  • aromatic hydrocarbon ring examples include a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a tetrahydronaphthalene ring, and a 1,4-benzodioxane ring.
  • a benzene ring and a naphthalene ring are mentioned.
  • non-aromatic hydrocarbon ring includes a non-aromatic 3- to 8-membered ring containing only a carbon atom in the ring or a ring in which two or more of them are condensed.
  • the monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring includes a group derived from a 3- to 8-membered non-aromatic hydrocarbon ring and optionally having a bond at any substitutable position.
  • a fused non-aromatic hydrocarbon ring is any substitutable position where a 5- to 8-membered non-aromatic hydrocarbon ring is fused with 1 to 4 5- to 8-membered non-aromatic hydrocarbon rings Includes a group which may have a bond.
  • non-aromatic hydrocarbon ring examples include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, a cyclopropene ring, a cyclobutene ring, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, and a cycloheptene ring.
  • examples thereof include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclopentene ring, and a cyclohexene ring.
  • heteroaryl includes an optionally selected 5- to 8-membered aromatic hydrocarbon ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom, and / or nitrogen atom in the ring. This may be condensed with the above “cycloalkyl”, the above “aryl”, the following “heterocyclyl”, or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • imidazolyl eg, 2 -Imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg 2-oxazolyl
  • 4-oxazolyl 5-oxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • pyridyl eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrazinyl eg
  • heterocyclyl may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring, and has a bond at any substitutable position.
  • Non-aromatic heterocycles which may be optionally included.
  • such a non-aromatic heterocyclic ring may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, such as a non-aromatic heterocyclic ring (including a 5- to 6-membered ring) or an aromatic hydrocarbon ring ( For example, a benzene ring) may be condensed. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. For example, a 5- to 8-membered ring.
  • pyrrolinyl eg, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • pyrrolidinone imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), imidazolidinyl (eg 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl), imidazolidinone, pyrazolinyl (eg 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl), pyrazolidinyl (eg 1-pyrazolidinyl) , 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl), piperidinone, piperidino, piperidinyl (eg 2-piperidinyl, 3-piperid
  • the “aromatic heterocycle” is an arbitrarily selected aromatic 5- to 8-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom and / or nitrogen atom in the ring, or 2 Includes rings fused at least.
  • Monocyclic aromatic heterocycles include rings derived from 5- to 8-membered aromatic hydrocarbon rings that may contain from 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. .
  • the monocyclic aromatic heterocycle may have a bond at any substitutable position.
  • the condensed aromatic heterocyclic ring is a 5- to 8-membered aromatic hydrocarbon ring which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms in the ring.
  • the fused aromatic heterocyclic ring may have a bond at any substitutable position.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring can be mentioned.
  • the aromatic heterocycle include pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, isothiazole ring, isoxazole ring, oxazole ring, thiazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, tetrazole Ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring, indolizine ring, isoindole ring, indole ring, indazole ring, purine ring, quinolidine ring, isoquinoline ring, quinoline ring, phthalazine ring, nap
  • non-aromatic heterocycle is a non-aromatic 5- to 8-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom and / or nitrogen atom in the ring, Includes two or more condensed rings.
  • Examples thereof include a dihydropyran ring, a tetrahydropyran ring, a dihydrofuran ring, and a tetrahydrofuran ring.
  • acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Including substituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkylene includes a divalent group in which 1 to 6 methylenes are continuous, and specifically includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • alkenylene includes a bivalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a double bond.
  • alkynylene includes a divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a triple bond.
  • alkoxy means, for example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy
  • Examples include 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
  • An example is C1-C6 alkoxy.
  • Another example is C1-C4 alkoxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range.
  • the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by R 8 and R A or R C together with the adjacent nitrogen atom” includes the following rings.
  • R includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, and substituted or unsubstituted acyl).
  • examples of the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by R 8 and R A or R C together with the adjacent nitrogen atom” include the following rings.
  • R includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, and substituted or unsubstituted acyl).
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkenyl”, “substituted or unsubstituted alkynyl”, “substituted or unsubstituted cycloalkyl”, “substituted or unsubstituted cycloalkenyl” ”,“ Substituted or unsubstituted aryl ”,“ substituted or unsubstituted heteroaryl ”,“ substituted or unsubstituted heterocyclyl ”,“ substituted or unsubstituted alkoxy ”,“ substituted or unsubstituted acyl ”, “Substituted or unsubstituted alkylene”, “Substituted or unsubstituted alkenylene”, “Substituted or unsubstituted alkynylene”, “Substituted or unsubstituted alkylsulfon
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino” and “substituted or unsubstituted carbamoyl” include alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl , Arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, sulfamoyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfonyl
  • A represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic hydrocarbon ring, or a substituted or unsubstituted non-aromatic.
  • Heterocycles are mentioned.
  • Examples include an aromatic hydrocarbon ring substituted with a1: (halogen, alkyl, alkoxy, amino, hydroxy) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • an aromatic hydrocarbon ring or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring substituted with a2: (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted amino, hydroxy) can be mentioned.
  • aromatic heterocyclic ring substituted with a3: (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or an unsubstituted aromatic heterocyclic ring can be mentioned.
  • an aromatic heterocyclic ring or an unsubstituted aromatic heterocyclic ring substituted with a4: (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted amino) can be mentioned.
  • pyridine substituted with a5: (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or unsubstituted pyridine can be mentioned.
  • Examples include pyridine substituted with a6: (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted amino) or unsubstituted pyridine.
  • the above a1 to a6 can be used in appropriate combination with the following (A1), (A2-1) to (A2-10), and (A3-1) to (A3-10).
  • examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring formed by R 8 and R A or R C together with the adjacent nitrogen atom” include, for example, oxo, substituted or non-substituted. Examples thereof include substituted alkyl and substituted or unsubstituted acyl.
  • examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring formed by R 8 and R A or R C together with the adjacent nitrogen atom” include, for example, oxo, substituted or non-substituted. Examples include substituted C1-C6 alkyl and substituted or unsubstituted C1-C6 acyl.
  • substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl “substituted or unsubstituted alkoxy”, “substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl”, “substituted or unsubstituted arylalkyl”, “substituted or The alkyl part of “unsubstituted heteroarylalkyl” and “halogenated alkyl” means the above “alkyl”.
  • alkoxy part of “substituted or unsubstituted alkoxy” and “halogenated alkoxy” means the above “alkoxy”.
  • cycloalkyl part of “substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl” means the above “cycloalkyl”.
  • aryl part of “substituted or unsubstituted arylalkyl” means the above “aryl”.
  • heteroaryl part of “substituted or unsubstituted heteroarylalkyl” means the above “heteroaryl”.
  • heterocyclyl part of “substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl” means the above “heterocyclyl”.
  • Pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt Aliphatic amine salts such as triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine salt and venetamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, Heterocyclic aromatic amine salts such as isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt Quaternary ammonium salts such as nium salts, methyltrioct
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formulas (I) and (I ') may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • Compounds of formula (I) and (I ') include all radiolabeled compounds of compounds of formula (I) and (I'). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formulas (I) and (I ′) are each encompassed by the present invention and are studied and / or diagnosed in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. Useful as a tool. It is also useful as a pharmaceutical product.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) and (I ′) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine are included, such as 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • tritium-labeled compounds of formulas (I) and (I ′) can introduce tritium into certain compounds of formulas (I) and (I ′) by, for example, catalytic dehalogenation using tritium. Can be prepared.
  • This method comprises a precursor in which the compounds of formulas (I) and (I ′) are appropriately halogen-substituted and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. It may include reacting.
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • the 14C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14C carbon.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl. .
  • Z examples include a group represented by the formula: —NR 3 R 4 or a group represented by the formula: —OR 5 .
  • examples of Z include a group represented by the formula: —NR 3 R 4 .
  • Z is a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • examples of R 3 include hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 4 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Alkyl or unsubstituted alkyl.
  • Examples of Z include a group represented by the formula: —OR 5 .
  • R 5 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl.
  • R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, formula: Examples include a group represented by —SO 2 —R ′, a group represented by the formula: —SO—R ′, or a group represented by the formula: —SR ′.
  • R ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocyclyl is mentioned.
  • R 6 may be hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Examples include unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 7 includes hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 7 is, for example, hydrogen.
  • Examples of A include a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic hydrocarbon ring, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring.
  • L is a single bond, —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) —, —S (O) n —NR C —, —NR D —S (O) n —.
  • Substituted or unsubstituted alkylene substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene.
  • L includes —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) —, or —S (O) n —NR C —.
  • L is —C ( ⁇ O) —NH—.
  • R 8 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl.
  • R 8 is substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • L is —C ( ⁇ O) —NH—
  • R 8 is substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R A , R B , R C , and R D each independently represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8 and R A or R C may be combined with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle.
  • N is an integer of 1 or 2.
  • R 8 is not alkyl and hydrogen substituted with amino, hydroxy, pyridyl or heterocyclyl, and R 8 and R A together with the adjacent nitrogen atom are substituted or unsubstituted nitrogen-containing hetero Does not form a ring.
  • the following embodiment may also be one embodiment.
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy or amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is aryl substituted with (cyano, amino or alkyl) or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Examples include alkoxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is aryl substituted with (cyano, amino or alkyl) or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Examples include alkoxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • In (X, Y) includes (—CH ⁇ , ⁇ N—).
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy, amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes an aromatic hydrocarbon ring substituted with (halogen, alkyl, alkoxy or amino) or an unsubstituted aromatic hydrocarbon ring.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is aryl substituted with (cyano, amino or alkyl) or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Examples include alkoxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted acyl. .
  • R 7 includes hydrogen
  • Z includes a group represented by the formula: —NHR 4 .
  • R 4 is substituted with (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) Examples include alkyl or unsubstituted alkyl.
  • A includes substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is aryl substituted with (cyano, amino or alkyl) or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Examples include alkoxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl. .
  • Z examples include a group represented by the formula: —NR 3 R 4 or a group represented by the formula: —OR 5 .
  • examples of R 3 include hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • examples of Z include a group represented by the formula: —NR 3 R 4 (wherein R 3 and R 4 have the same meanings as items (1A) or (1B)).
  • R 4 represents (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ) Substituted or unsubstituted alkyl.
  • examples of Z include a group represented by the formula: —NHR 4 (wherein R 4 has the same meaning as item (1A) or (1B)).
  • examples of Z include a group represented by the formula: —OR 5 (where R 5 has the same meaning as the item (1A) or (1B)).
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl.
  • R 6 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, a group represented by the formula:
  • R ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted Heterocyclyl is mentioned.
  • R 6 may be hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or Examples include unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 7 includes hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 7 includes hydrogen
  • Examples of A include a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic hydrocarbon ring, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring.
  • A includes a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring.
  • L is a single bond, —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) —, —S (O) n —NR C —, —NR D —S (O) n —.
  • Substituted or unsubstituted alkylene substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene.
  • L may be —C ( ⁇ O) —NR A —, —NR B —C ( ⁇ O) — or —S (O) n —NR C — (where R A , R B , R C And n is the same as item (1A) or (1B).
  • R 8 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 8 includes substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl.
  • R A , R B , R C and R D each independently includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or R 8 and R A or R 8 and R C are adjacent nitrogen atoms. It may be combined with an atom to form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle.
  • L is —C ( ⁇ O) —NH— and R 8 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • N is an integer of 1 or 2.
  • the following embodiment may also be one embodiment.
  • Z is a group represented by the formula: —NHR 4 ; Alkyl substituted by R 4 (substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) or Unsubstituted alkyl, A is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon ring, L is —C ( ⁇ O) —NH— R 8 is substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • the present invention provides a medicament comprising a compound according to any of the above, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a prodrug (eg, ester, amide) thereof.
  • a composition is provided.
  • prodrug and “prodrug compound” have a group that can be chemically or metabolically decomposed, and are pharmaceutically active by hydrolysis, solvolysis, or decomposition under physiological conditions. Is a derivative of the compound of the present invention.
  • prodrug derivatives Various forms of prodrugs are known in the art. For examples of such prodrug derivatives, reference can be made to the following documents (a) to (f).
  • Prodrugs of compounds of formulas (I) and (I ′) are modified such that the functional group present in compounds of formula (I) and (I ′) is cleaved in vivo to release the parent compound It is manufactured by modifying with For example, prodrugs can be combined with groups that regenerate free hydroxy, amino, or sulfhydryl groups, respectively, when the hydroxy, sulfhydryl, or amino groups in the compounds of formulas (I) and (I ′) are cleaved in vivo. And compounds of formula (I) and (I ′).
  • prodrugs include, but are not limited to, esters of hydroxy functional groups (eg, acetate, formate, and benzoate derivatives), carbamates (eg, N, N) in the compounds of formulas (I) and (I ′) -Dimethylaminocarbonyl) and the like.
  • esters of hydroxy functional groups eg, acetate, formate, and benzoate derivatives
  • carbamates eg, N, N
  • C H.
  • Bundgaard Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); (D) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (E) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and (f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
  • prodrug group is an in vivo cleavable ester group of a pharmaceutically acceptable ester that is cleaved in the human or animal body to yield the parent acid.
  • a prodrug group, together with the carboxy group to which it is attached can be combined with a C 1-6 alkyl ester or C 1-6 cycloalkyl ester, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or Esters of cyclopentyl; C 1-6 alkoxymethyl esters, such as methoxymethyl esters; C 1-6 alkanoyloxymethyl esters, such as pivaloyloxymethyl esters; phthalidyl esters; C 3-8 cycloalkoxycarbonyloxy C 1 -6 alkyl esters such as 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl ester; 1,3-dioxolan-2-ylmethyl ester such as 5-methyl-1,3-
  • the prodrug is an ester with a C 1-4 alkyl group such as isopropyl or cyclopentyl, or an ester selected from an optionally substituted heterocyclic group such as N-methyltetrahydropyridyl. Can be mentioned.
  • composition of the present invention containing any of the specific compounds listed above is also characterized by being a TTK inhibitor. Accordingly, any pharmaceutical composition that exhibits a medicinal effect by being administered to a patient in need of inhibition of TTK is provided.
  • the present invention provides a medicament for the treatment or prevention of cancer or immune disease comprising any of the specific compounds listed above.
  • the synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of a technique known in the art.
  • the raw material compounds are commercially available compounds, or those described in Patent Documents 3 to 16 and Non-Patent Document 7, as well as those described in this specification and other references cited in this specification. As well as other known compounds can be utilized.
  • Some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these. To do.
  • the compound of the present invention when obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts (hydrates or solvates) with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Is included.
  • prodrugs are converted and activated in the body, and are also referred to as “prodrugs” in the present specification.
  • prodrugs are understood to include, for example, the above salts and solvates, as well as esters (such as alkyl esters), amides and the like.
  • the present invention also relates to a system, apparatus and kit for producing the compound of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • Reaction solvent N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, Benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane) , 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (e
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • potassium t-butoxide e.g.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium bicarbonate metal sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, etc.), alkyllithium (n-butyllithium (n-BuLi), sec -Butyllithium (sec-BuLi), tert-butyllithi Such as beam (tert-BuLi)).
  • Palladium catalyst used for Pd coupling Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdCl 2 and the like.
  • Phosphine ligands PPh 3 , BINAP, Xantphos, S-Phos, X-Phos, DPPF, P (t-Bu) 3 , tris o-tolylphosphine and the like.
  • the compound represented by Formula A2 can be produced by reacting the compound represented by Formula A1 with an aqueous ammonia solution.
  • the temperature may be further increased using a mixed solvent of a solvent such as dioxane, DMF, NMP and water.
  • the compound represented by Formula A3 can be produced by reacting the compound represented by Formula A2 with the compound represented by Formula A10 or the acetal represented by Formula A11.
  • the reaction solvent is preferably water, and in some cases, a solvent such as DMF, NMP, DMA, or dioxane can be mixed and used.
  • the reaction temperature is preferably about 100 ° C. In some cases, the temperature may be raised to 150 ° C under sealed tube conditions.
  • the compound represented by Formula A4 can be produced by halogenating the compound represented by Formula A3.
  • NBS, NIS, NCS, or bromine can be used as the halogenating reagent, and examples of the reaction solvent include the solvents described in (1) above.
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol, halogen solvents such as DMF, NMP, and dichloromethane, or acetic acid can also be used.
  • the halogenating reagent NBS or NIS is preferably used, and the reaction solvent is preferably an alcohol solvent, or DMF or NMP.
  • the reaction temperature may be about room temperature, but may be raised to about 100 ° C. in some cases.
  • the compound represented by the formula A5 can be produced by reacting the compound represented by the formula A4 with a sodium salt of alkylthiol.
  • the alkyl group is preferably a methyl group, and the reaction solvent may be an alcohol solvent such as methanol or ethanol, dimethyl sulfoxide, NMP, or DMF.
  • the reaction temperature is desirably raised to about 100 ° C. or carried out under reflux conditions.
  • the Suzuki coupling reaction can be carried out by using a known method.
  • the palladium catalyst described in (3) above and, optionally, the phosphine ligand described in (4) above are used, and the reaction solvent is dioxane, Ether solvents such as THF and DME, alcohol solvents such as ethanol and methanol, solvents such as DMF, DMA, and NMP, and a mixed solution thereof with water can be used.
  • Bases are those described in (2) above, preferably metal bases (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium acetate, sodium acetate, etc.), organic amines (Eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) can be used.
  • the reaction temperature can be raised to about 60 to 100 ° C. or can be carried out under reflux conditions of the reaction solvent. When the progress of the reaction is slow, the temperature may be further increased using a microwave reactor.
  • the compound represented by Formula A7 can be produced by oxidizing the compound represented by Formula A6 with m-CPBA.
  • the solvent is preferably a halogen-based solvent such as chloroform and dichloromethane, and the reaction proceeds at room temperature.
  • the compound represented by the formula A8 can be produced by reacting the compound represented by the formula A7 with an amine represented by NHR 3 R 4 .
  • ether solvents such as dioxane, THF and DME, alcohol solvents such as ethanol and methanol, solvents such as DMF, DMA and NMP can be used.
  • the reaction temperature is preferably about 100 ° C. or under reflux conditions of the solvent. If the progress of the reaction is slow, the temperature may be further increased using a microwave reactor.
  • the compound represented by Formula A9 can be produced by reacting the compound represented by Formula A7 with an alcohol represented by R 5 OH in the presence of sodium hydride.
  • ether solvents such as dioxane, THF, and DME, and solvents such as DMF, DMA, and NMP can be used.
  • the reaction temperature is preferably about 100 ° C. or under reflux conditions of the solvent. If the progress of the reaction is slow, the temperature may be further increased using a microwave reactor.
  • Method B-1 The compound represented by formula B2 can be produced by halogenating the compound represented by formula B1 under the same conditions as in Method A-3.
  • NBS or NIS is used as the halogenating reagent, and an alcohol solvent is used.
  • the reaction temperature may be about room temperature, but may be raised to about 100 ° C. in some cases.
  • Method B-2 The compound represented by Formula B3 can be produced by reacting the compound represented by Formula B2 with an amine represented by NHR 3 R 4 or R 5 OH under the same conditions as in Method A-7 or A-8.
  • Method C-1 The compound represented by the formula C2 can be produced by reacting the compound represented by the formula C1 with an amine represented by NHR a R b under the same conditions as in Method A-7.
  • R a and R b are independently optionally substituted alkyl, or R a and R b together with the adjacent nitrogen atom are substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycles. A ring may be formed.
  • Methods C-2 to C-5 The compounds represented by formulas C3 to C6 can be produced by Suzuki coupling reaction of the compound represented by formula C1 and the boronic acid or boronic ester described above under the same conditions as in Method A-5.
  • Ar is an optionally substituted aryl
  • Het-Ar is an optionally substituted heteroaryl
  • R c , R d, and R e are H or aryl.
  • Method D-1 The compound represented by the formula D2 can be produced by a Suzuki coupling reaction between the compound represented by the formula D1 and the boronic acid represented by the above formula or the boronic acid ester under the same conditions as in Method A-5.
  • Method D-2 The compound represented by Formula D3 can be produced by hydrolyzing the compound represented by Formula D2.
  • the reaction solvent is an ether solvent such as dioxane, THF and DME, an alcohol solvent such as ethanol and methanol, a solvent such as DMF, DMA, DMSO, and NMP and water are used in combination.
  • As the base sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, but may be further increased when the reaction proceeds slowly.
  • Method D-3 The compound represented by the formula D4 can be produced by reacting the compound represented by the formula D3 with an amine represented by the formula NHR 8 R A under the same conditions as in the method A-7.
  • Method E-1 A compound of formula E2 can be synthesized by condensing a compound of formula E1 with a compound of formula NHR A R 8 .
  • reaction solvent DMF, NMP, DMA, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • BOP benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphate
  • PyBOP hexafluorophosphoric acid
  • PrC hexafluorophosphoric acid
  • Bromotrispyrrolidino phosphonium PyBrop
  • HATU DPPA
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride WSC
  • 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine- 2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM) and the like can be used.
  • reagents can be used in combination with, for example, 1-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), and the like.
  • HOSu 1-hydroxysuccinimide
  • HBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, the reaction may be promoted by heating.
  • Method E-2 The compound represented by the formula E3 can be produced by a Suzuki coupling reaction between the compound represented by the formula E2 and the boronic ester represented by the above formula under the same conditions as in Method A-5.
  • Method E-3 A compound of formula E5 can be synthesized by condensing a compound of formula E4 with a carboxylic acid of formula HO (C ⁇ O) R 8 under the same conditions as in Method E-1.
  • Method E-4 The compound represented by the formula E6 can be produced by a Suzuki coupling reaction between the compound represented by the formula E5 and the boronic acid ester represented by the above formula under the same conditions as in Method A-5.
  • Method E-5 The compound represented by the formula E8 can be produced by a Suzuki coupling reaction of the compound represented by the formula E7 and the boronic acid ester represented by the above formula under the same conditions as in Method A-5.
  • Method F-1 The compound represented by Formula F2 can be produced by halogenating the compound represented by Formula F1 under the same conditions as in Method A-3.
  • Method F-2 The compound represented by Formula F3 can be produced by reacting the compound represented by Formula F2 with the compound represented by Formula F10 or the acetal represented by Formula F11 under the same conditions as in Method A-2. .
  • Method F-3 The compound represented by Formula F4 can be produced by reacting the compound represented by Formula F3 with a sodium salt of alkylthiol under the same conditions as in Method A-4.
  • Method F-4 The compound represented by Formula F5 can be produced by halogenating the compound represented by Formula F4 in the same manner as in Method A-3.
  • Method F-5 The compound represented by the formula F6 can be produced by a Suzuki coupling reaction between the compound represented by the formula F5 and a boronic acid ester represented by the above formula or a boronic acid under the same conditions as in Method A-5.
  • Method F-6 The compound represented by Formula F7 can be produced by oxidizing the compound represented by Formula F6 with m-CPBA under the same conditions as in Method A-6.
  • Method F-7 The compound represented by Formula F8 can be produced by reacting the compound represented by Formula F7 with an amine represented by NHR 3 R 4 or R 5 OH under the same conditions as in Method A-7 or A-8. it can.
  • Method F-8 The compound represented by Formula F9 can be produced from the compound represented by Formula F8 by the method described in General Synthesis Method 3 above.
  • Method G-1 The compound represented by the formula G2 is obtained by using the compound represented by the formula G1, the Zn (CN) 2 and the palladium catalyst described in the above (3), and optionally the phosphine ligand described in the above (4). Can be manufactured.
  • the reaction solvent ether solvents such as dioxane, THF and DME, alcohol solvents such as ethanol and methanol, solvents such as DMF, DMA and NMP, and a mixed solution thereof with water can be used.
  • the reaction temperature can be raised to about 60 to 100 ° C. or can be carried out under reflux conditions of the reaction solvent.
  • Method G-2 The compound represented by the formula G3 can be produced by using the compound represented by the formula G2, trimethylsilyl chloride, and an alcohol solvent (alk-OH).
  • the alcohol solvent include ethanol and methanol.
  • the reaction temperature can be raised to about 60 to 100 ° C. or can be carried out under reflux conditions of the reaction solvent.
  • Method G-3 The compound represented by formula G4 can be produced by hydrolyzing the compound represented by formula G3 under the same conditions as in Method D-2.
  • Method G-4 The compound represented by the formula G5 can be produced by reacting the compound represented by the formula G4 with an azide compound in the presence of an alcohol solvent.
  • an alcohol solvent As the azide compound, DPPA is preferable, and the corresponding compound can be obtained by using t-BuOH as the alcohol solvent.
  • the reaction temperature can be raised to about 60 to 100 ° C. or can be carried out under reflux conditions of the reaction solvent.
  • Method G-5 The compound represented by the formula G6 can be produced by reacting the compound represented by the formula G5 with an alkyl halide in the presence of a base.
  • a base those described in (2) above, preferably sodium hydride can be used.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, the reaction may be promoted by heating.
  • Method G-6 The compound represented by the formula G7 can be produced by deprotecting the compound represented by the formula G6. Deprotection can be carried out at room temperature, for example using TFA.
  • the compound (H9) can be synthesized from the compound (H1) according to the method shown in the above scheme.
  • the symbols shown in each formula have the same meaning as described above.
  • Compound (H2) can be produced by addition reaction of compound (H1) and amine (R 3 —NH 2 ).
  • the reaction can be carried out under conditions that are carried out in an alcohol solvent such as ethanol, a solvent such as NMP, or DMF in the presence of a tertiary amine such as DIEA or an inorganic base such as potassium carbonate.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 100 ° C. If the reaction proceeds slowly, it can be further heated using a microwave reactor or the like.
  • This step is a step of protecting the amino group of compound (H2).
  • the protecting group is preferably a carbamate-based protecting group, and particularly preferably a Boc group.
  • This reaction can be carried out using an excess amount of Boc 2 O in the presence of a catalytic amount of DMAP in a solvent such as THF at a reaction temperature of about room temperature to 50 ° C.
  • Process 3 the compound represented by the formula (H4) is synthesized by introducing the substituent R 6 by a substitution reaction between the compound (H3) and various nucleophiles or a cross-coupling reaction using a palladium catalyst or the like. It is a process to.
  • the compound represented by the formula (H4) is synonymous with the compound represented by the formula (H4-1), the formula (H4-2), and the formula (H4-3).
  • Each R 6A shown in the amine (R 6A R 6A NH) is independent and may be substituted with another substituent.
  • Step 3-1 is a step of producing compound (H4-1) by Buchwald reaction of compound (H3) and amine (R 6A R 6A NH).
  • This reaction is a method known to those skilled in the art.
  • Pd (OAc) 2 or Pd 2 (dba) 3 is used as a palladium catalyst
  • Xantphos or RuPhos is used as a ligand
  • a reaction solvent is used.
  • dioxane, and toluene, and bases include potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium-t-butoxide.
  • the reaction temperature is preferably from about 50 ° C. to the solvent reflux temperature. However, when the reaction proceeds slowly, the temperature can be further increased using a microwave reactor or the like.
  • Step 3-2 is a step of producing compound (H4-2) by reacting compound (H3) with an alcohol or a phenol derivative (R 6A —OH).
  • This reaction may be carried out at a temperature of room temperature to about 100 ° C. by treating the compound represented by R 6A —OH with a base such as sodium hydride in a solvent such as THF and then adding the compound (H3). It can. When the progress of the reaction is slow, the temperature can be further increased using a microwave reactor or the like.
  • R 6A is a bulky aliphatic alcohol
  • the reaction may be accelerated by using a palladium catalyst.
  • Pd 2 (dba) 3 can be used as the palladium catalyst
  • X-Phos can be used as the ligand
  • toluene or dioxane can be used as the solvent.
  • Step 3-3 is a step for producing a compound (H4-3) by a Suzuki reaction of the compound (H3) and an organic boronic acid or boronic ester (R 6A -B (OR) 2 ).
  • R represents hydrogen or an alkyl group, and each may form a ring.
  • Suzuki reaction is a method known to those skilled in the art, and conditions of various literatures can be used.
  • the palladium catalyst PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 or PdCl 2 (dtbpf)
  • the reaction temperature is preferably about room temperature to the solvent reflux temperature. If the reaction proceeds slowly, the temperature can be further increased using a microwave reactor or the like.
  • Process 4 Although this step is a step of producing compound (H5), it can be carried out in the same manner as in compound (A4) of method A-3.
  • Process 5 Although this step is a step for producing compound (H6), it can be carried out in the same manner as in compound (A6) of method A-5.
  • Process 6 In this step, the protecting group represented by PG of compound (H6) is deprotected to produce compound (H7).
  • it can be carried out by treatment with 30-50% TFA / dichloromethane.
  • Step 7 is a step for producing a compound (H8) by introducing halogen into the compound (H7).
  • the halogenation reaction can be carried out using reaction conditions known to those skilled in the art.
  • an electrophilic fluorinating reagent such as N-fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate is used to convert the fluorine group and NCS.
  • a chloro group, NBS or bromine can be used to introduce a bromo group
  • NIS or iodine can be used to introduce an iodine group.
  • This step is a step for producing the compound (H9) by substituting the halogen of the compound (H8) using a cross-coupling reaction or the like and introducing the substituent R 2 .
  • An amino group, an alkoxy group, a phenoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, or the like can be introduced into R 2 by the methods of Step 3-1, Step 3-2, and Step 3-3. Further, a cyano group can be introduced by carrying out in the same manner as in the production method of compound (G2) of method G-1.
  • Process 1 is a step for producing compound (I1) by introducing a halogen group into compound (H3), but can be carried out in the same manner as in compound (A4) of method A-3.
  • Process 2 Although this step is a step for producing compound (I2), it can be carried out in the same manner as in compound (A6) of method A-6.
  • Process 3 Although this step is a step for producing compound (H6), it can be carried out in the same manner as in Step 3-1, Step 3-2 and Step 3-3 of General Synthesis Method 8.
  • Process 4 Although this step is a step of producing compound (H7), it can be carried out in the same manner as in Step 6 of General Synthesis Method 8.
  • the compound (J8) can be synthesized from the compound (J1) according to the method shown in the above scheme.
  • the symbols shown in each formula have the same meaning as described above.
  • Compound (J2) can be produced by reacting compound (J1) with alcohol (alk-OH). This reaction can be carried out in a solvent such as THF, DMF, and NMP in the presence of a condensing agent such as alcohol (alk-OH), EDC, and HATU, and a catalytic amount of DMAP at room temperature.
  • a solvent such as THF, DMF, and NMP
  • a condensing agent such as alcohol (alk-OH), EDC, and HATU
  • DMAP catalytic amount
  • Compound (J3) can be produced by reacting compound (J2) with hydrazine hydrate (NH 2 NH 2 ). This reaction can be carried out in a solvent such as THF at a reaction temperature of room temperature to 50 ° C.
  • This step is a step for producing a compound (J4) by a reaction between the compound (J3) and formic acid.
  • This reaction can be carried out in a solvent such as toluene at a reaction temperature of 50 to 100 ° C.
  • Process 4 Although this step is a step of producing compound (J5) by hydrolyzing compound (J4), it can be carried out in the same manner as method D-2.
  • Process 5 This step is a step of producing compound (J6), but can be carried out in the same manner as in Method G-4.
  • This step is a step for producing a compound (J7) by condensing the compound (J6) and alcohol by Mitsunobu reaction.
  • the Mitsunobu reaction can be carried out by methods known to those skilled in the art.
  • Step 7 This step is a step for producing compound (J8), but can be carried out in the same manner as in Steps 3-1 to 3-3 and Steps 4 to 8 of General Synthesis Method 8.
  • the compound (K13) can be synthesized from the compound (K1) according to the method shown in the above scheme.
  • the symbols shown in each formula have the same meaning as described above.
  • Compound (K2) can be produced by reacting compound (K1) with phenol. Conditions for carrying out this reaction in the presence of a tertiary amine such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane can be used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • Compound (K3) can be produced by reacting compound (K2) with nitromethane.
  • the reaction can be carried out under conditions that are carried out in a solvent such as DMSO in the presence of a base such as potassium-t-butoxide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • Compound (K4) can be produced by reacting compound (K3) with hydroxylamine hydrochloride. This reaction can be carried out in a solvent such as ethanol. The reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C.
  • Compound (K5) can be produced by reacting compound (K4) with alkyl 2-chloro-2-oxoacetate (eg, ethyl 2-chloro-2-oxoacetate).
  • alkyl 2-chloro-2-oxoacetate eg, ethyl 2-chloro-2-oxoacetate
  • the reaction can be carried out under conditions that are carried out in a solvent such as THF in the presence of a base such as DIEA.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • Compound (K6) can be produced by reacting compound (K5) with an ammonia / methanol solution.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • Compound (K7) can be produced by reducing compound (K6). Conditions for carrying out this reaction in the presence of a reducing agent such as iron powder in a mixed solvent such as THF / methanol / water can be used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 7 Compound (K8) can be produced by reacting compound (K7) with triphosgene. This reaction can be carried out in a solvent such as dioxane at a reaction temperature of 0 to 100 ° C.
  • Compound (K9) can be produced by reacting compound (K8) with a reagent such as phenylphosphonic dichloride and phosphorus oxychloride.
  • the reaction temperature is preferably about 100 to 200 ° C. If the progress of the reaction is slow, the temperature can be further increased using a microwave reactor or the like.
  • Step 9 This step is a step for producing compound (K10), but can be carried out in the same manner as in Step 1 of General Synthesis Method 8.
  • Step 10 Compound (K11) can be produced by converting the halogen of compound (K10) to a carboxylic acid. This reaction can be carried out by reacting compound (K10) with an n-butyllithium / hexane solution and further adding CO 2 (dry ice). The reaction temperature is preferably -78 ° C.
  • Step 11 This step is a step for producing compound (K12), but can be carried out in the same manner as in Steps 3-1 to 3-3 of General Synthesis Method 8.
  • (K11) and the corresponding amine can be reacted at 100 to 200 ° C. in a solvent such as NMP.
  • Step 12 This step is a step for producing compound (K13) by reacting compound (K12) with amine (R A R 8 NH), and can be carried out in the same manner as in method E-1.
  • the production of the present invention can be carried out by appropriately modifying or combining the preferred embodiments described above or adding known techniques.
  • the compound of the present invention can be protected using a protecting group.
  • a protecting group typically, halogen (I, Br, Cl, F, etc.), lower (here, typically, C1-C6 is shown, but not limited thereto) alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyloxy, aryl Represents sulfonyloxy and the like.
  • An appropriate substituent can be protected by a method known in the art. Examples of such protecting groups include protection described in Protective Groups in Organic Synthesis, TWGreen, John Wiley & Sons Inc. (1981), such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, and benzyl. You can raise a group.
  • Methods for introducing and removing protecting groups are those commonly used in organic synthetic chemistry [for example, see Protective Groups in Organic Synthesis, written by TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (1981)], or the like. It can obtain according to.
  • the functional group contained in each substituent can be converted by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, RCLarock (1989), etc.], and the compound of the present invention. Some of these can lead to further novel derivatives as synthetic intermediates.
  • the intermediates and target compounds in the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • TTK protein kinase is an enzyme described and defined in Patent Document 3, for example, an amino acid sequence registered as Genbank NM — 003318, or a deletion or addition of one or several amino acids in the amino acid sequence. And a polypeptide containing an amino acid sequence which is inserted or substituted and has kinase activity.
  • a preferable amino acid sequence any of those listed in Patent Document 3 can be adopted.
  • activity of TTK protein kinase” and “TTK activity” mean phosphorylation of threonine and / or serine and / or tyrosine.
  • TTK activity can be measured using the measurement method used in the screening method of Patent Document 3. Whether or not the polypeptide has kinase activity is determined by, for example, contacting the polypeptide, a substrate for measuring TTK activity, and a phosphate group donor, measuring TTK activity, and TTK activity of wild-type TTK protein kinase under the same conditions. Can be examined by comparing with.
  • a known substrate for measuring TTK activity and a phosphate donor can be used. Further, the novel substrate for measuring TTK activity described in the present invention may be used.
  • the TTK protein kinase only needs to be a polypeptide having TTK protein kinase activity, that is, one or several amino acids are deleted or added in the amino acid sequence described in Patent Document 3 known as a kinase activity domain. Any polypeptide that contains an amino acid sequence that may be inserted or substituted and that has kinase activity may be used. The total length of the polypeptide, addition of a modifying group, alteration of amino acid residues, and the like are appropriately selected as necessary, and are not limited to the sequences described herein.
  • TTK TTK protein kinase
  • hMPS1 human monopolar spindle 1
  • PYT Phosphotyrosine-picked threonine kinase
  • MPS1L1 Monopolar spindle 1-like 1
  • the compound obtained by the screening method of the present invention or a salt thereof can exert a therapeutic or preventive action against a disease that develops in association with an increase in TTK activity.
  • a candidate compound for a therapeutic or prophylactic agent effective for cancer, immune disease, etc. that develops due to an increase in TTK activity can be screened.
  • cancer examples include various malignant neoplasms such as solid cancer, hemangioma, hemangioendothelioma, sarcoma, Kaposi sarcoma and hematopoietic tumor, and include colon cancer and liver cancer, and further metastasis of these cancers. Is also included.
  • the present invention has succeeded in the discovery of a novel series of compounds having specific properties that inhibit the action of TTK kinases and make them particularly useful in formulating pharmaceuticals for treating the above diseases.
  • the compounds are particularly useful in the treatment of proliferative diseases such as cancers where TTK kinase, which develops as either a solid tumor or a hematological tumor, is known to be active, in particular colorectal cancer, It is useful in diseases such as breast cancer, lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer or bladder cancer and kidney cancer as well as leukemia and lymphoma.
  • proliferative diseases such as cancers where TTK kinase, which develops as either a solid tumor or a hematological tumor, is known to be active, in particular colorectal cancer
  • diseases such as breast cancer, lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer or bladder cancer and kidney cancer as well as leukemia and lymphoma.
  • immune diseases include atopy, asthma, rheumatism, collagen disease, allergies and the like.
  • the compound of the present invention or a salt thereof provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of diseases related to TTK protein kinase, for example, cancer or immune disease involving TTK protein kinase.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is characterized by containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient. Therefore, the pharmaceutical composition exhibits an excellent effect of being able to act on the disease that develops in connection with TTK protein kinase through suppression of the activity of the enzyme.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect that it can act on cancers, immune diseases, etc., particularly cancers, immune diseases, etc. that develop in relation to TTK activity, through suppression of the enzyme activity. Demonstrate.
  • conventional cancer therapy for example, radiation therapy, chemotherapy, in particular, prior to or prior to the application of a DNA degrading agent for presensitizing tumor cells. But you can use it.
  • the content of the compound or a salt thereof in the pharmaceutical composition can be appropriately adjusted depending on the disease to be treated, the age, weight, etc. of the patient, and may be any therapeutically effective amount.
  • a compound for example, 0.0001 to 1000 mg, preferably 0.001 to 100 mg.
  • a polypeptide or a derivative thereof for example, 0.0001 to 1000 mg, preferably 0.001 to 100 mg, a nucleic acid or a derivative thereof.
  • the pharmaceutical composition may further contain various auxiliaries that can stably hold the compound or a salt thereof.
  • auxiliaries that can stably hold the compound or a salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable auxiliaries, excipients, binders, and stabilizers that exhibit the property of inhibiting the active ingredient from degrading before reaching the site where the active ingredient is to be delivered.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is appropriately selected according to the type of active ingredient; individual, organ, local site, tissue to be administered; age, weight, etc. of the individual to be administered.
  • Examples of the administration form include subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, and local administration.
  • the dosage of the above pharmaceutical composition is also appropriately selected according to the type of active ingredient; individual, organ, local site, tissue to be administered; age, weight, etc. of the individual to be administered.
  • the administration is not particularly limited, but when the active ingredient is a low molecular compound or a high molecular compound, the amount of the active ingredient is, for example, 0.0001 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.001 to 100 mg.
  • / Kg body weight in the case of a polypeptide or a derivative thereof, for example, 0.0001 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.001 to 100 mg / kg body weight, in the case of a nucleic acid or a derivative thereof, for example, 0.00001 to 100 mg / kg Administration may be performed a plurality of times per day, for example, 1 to 3 times, so as to obtain a single dose of kg body weight, preferably 0.0001 to 10 mg / kg body weight.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. In addition, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the administration route is preferably the most effective one for treatment, and can be oral or parenteral such as rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and the like.
  • Administration forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, and injections.
  • Liquid preparations such as emulsions and syrups suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose, gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • Preparations for enteral administration are prepared using conventional carriers such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated fatty carboxylic acid and the like and provided as suppositories.
  • glycols, oils, flavors, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants exemplified in oral preparations are also used in parenteral preparations.
  • One or more auxiliary components selected from agents, plasticizers and the like can also be added.
  • the effective dose and frequency of administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the daily dose is 0.01 to 1000 mg / person, preferably 5 to 500 mg / person, and the administration frequency is preferably once a day or divided.
  • the compound of the present invention preferably has the inhibitory activity of the test substance on the basis of the fluorescence value when the TTK IC 50 in the case of screening for a compound having a TTK kinase activity inhibitory action using the p38MAPK peptide is no test substance.
  • the present invention also relates to a system, device, and kit for producing the pharmaceutical composition of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the present invention also relates to a system, apparatus, and kit using the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point with a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect is included.
  • LC / MS analysis used a Waters system (ZQ2000 mass detector; 1525 HPLC pump; 2996 photodiode array detector; 2777 autosampler).
  • a reverse phase C18 column Waters, X-Bridge C18, 4.6 ⁇ 50 mm, 5 uM
  • Elution conditions were 10-100% acetonitrile (3 minutes linear gradient) and 100% acetonitrile (1 minute) at a flow rate of 3 mL / min.
  • the described LC / MS t R indicates the retention time (minute) of the target compound in LC / MS analysis, and UV at 254 nm was used for peak detection.
  • Reverse phase preparative liquid chromatography was performed using a Waters system (ZQ 2000 mass detector; 2525 HPLC pump; 2996 photodiode array detector; 2777 autosampler).
  • a reverse phase C18 column (Waters, X-Bridge, 19 ⁇ 50 mm, 5 uM) was used, and water / acetonitrile (0.1% formic acid) was used as an elution solvent.
  • Elution conditions were 10-100% acetonitrile (5 minutes linear gradient) and 100% acetonitrile (2 minutes) at a flow rate of 25 mL / min.
  • Silica gel chromatography used systems from Yamazen (YFLC-Wprep2XY), Moritex (Purif- ⁇ 2), and Isco (Combi Flash Companion).
  • the column was a Yamazen Hi-Flash column (S to 5 L), and the elution solvent was hexane / ethyl acetate or chloroform / methanol.
  • the microwave reactor used was Biotage initiator 8 and initiator 60.
  • reaction stop solution composition: 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% (v / v) TritonX-100, 0.1% (w / v ) BSA 50 ⁇ L was added and mixed.
  • Example 1 N-cyclopropyl-4- (8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide
  • Step 2 8-chloroimidazo [1,2-a] pyrazine
  • 2-bromo-1,1-diethoxyethane 5.98 mL, 38.5 mmol
  • Water and ethyl ether were added to the reaction solution and separated.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl ether, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, the organic phase was filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 8- (Methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine
  • methyl mercaptan sodium 100 mg, 1.55 mmol
  • Water and dichloromethane were added to the reaction solution and separated.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane, and the combined organic phase was dried over magnesium sulfate.
  • Step 4 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine 8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine (1.15 g, 5.12 mmol), potassium bromide (119 mg, Bromine (20 mL) was added to a methanol (5 mL) solution of 1.00 mmol) and sodium acetate (798 mg, 3.00 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water and dichloromethane were added to the reaction solution and separated.
  • Step 5 Methyl 4- (8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzoate Methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- Of 2-yl) benzoate (5.24 g, 20 mmol), 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine (119 mg, 1.00 mmol), and sodium carbonate (4.24 g, 40 mmol) PdCl 2 (dppf) (1.60 g, 2.0 mmol) was added to a dioxane (100 mL) solution, and the mixture was stirred for 2 hours under heating to reflux.
  • dppf sodium carbonate
  • Step 7 N-cyclopropyl-4- (8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide 4- (8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-3 -Il) benzoic acid (8.00 g, 28.1 mmol), cyclopropanamine (3.20 g, 56.2 mmol), and DIEA (10.9 g, 84.0 mmol) in DMF (50 mL) solution into HATU (16.0 g, 42.2 mmol) And stirred at room temperature for 17 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated.
  • Step 8 N-cyclopropyl-4- (8- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide
  • N-cyclopropyl-4- (8- (methylthio) imidazo [1,2 m-CPBA (12.0 g, 69.6 mmol) was added to a solution of -a] pyrazin-3-yl) benzamide (7.50 g, 23.2 mmol) in dichloromethane (150 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Step 9 To a solution of the title compound N-cyclopropyl-4- (8- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide (150 mg, 0.42 mmol) in dioxane (1 mL), (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (96.7 mg, 0.84 mmol) was added, and the mixture was stirred for 12 hours with heating under reflux. After adding water to the reaction solution and separating it, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-1 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid, pinacol ester 4-carboxyphenylboronic acid, pinacol ester (19.2 g, 77 mmol), cyclopropanamine (8.84 g, 10.7 mL, 155 mmol), and HATU (32.4 g, 85 mmol) was added to a DMF (96 mL) solution of triethylamine (11.8 g, 116 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2-2 6,8-Dibromoimidazo [1,2-a] pyrazine
  • 2-bromo-1 , 1-Dimethoxyethane (1.79 kg, 4.14 mol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours under heating to reflux.
  • water (15.3 kg) and sodium bicarbonate (744 g) was added to the reaction solution.
  • the mixture was further stirred for 15 minutes, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound (1106 g, 3.99 mmol, 99%) as a brown solid.
  • 1H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 7.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
  • Step 2-3 6-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine 3,5-dibromopyrazin-2-amine (1018 g, 4.03 mol) in water (10 kg) solution with NBS (1.79 kg, 10.1 mol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Under ice cooling, the reaction solution was diluted with ice water and ethyl acetate, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and dried over magnesium sulfate. The organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (830 g, 3.28 mmol, 69%) as a brown solid.
  • 1H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 2.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
  • Step 2-4 6-Bromo-3-iodo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine
  • 6-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a ] NIS (4.46 g, 19.8 mmol) was added to a solution of pyrazine (2.93 g, 12.0 mmol) in DMA (10 mL), capped, and stirred at 100 ° C. for 10 minutes using a Biotage Optimizer reactor.
  • Step 2-5 4- (6-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide in a 20 mL microwave reaction vessel Iodo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine (1.07 g, 2.89 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid, pinacol ester (830 mg, 2.89 mmol), and 2M sodium bicarbonate Pd (PPh 3 ) 4 (167 mg, 0.145 mmol) was added to an ethanol (10 mL) solution of an aqueous solution (4.34 mL), capped, and stirred at 130 ° C.
  • Step 2-6 4- (6-Bromo-8- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide 4- (6-Bromo-8- (methylthio) To a solution of imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide (1.0 g, 2.48 mmol) in chloroform (20 mL) was added m-CPBA (1.71 g, 9.91 mmol) at room temperature. And stirred overnight. The reaction solution was diluted with an aqueous sodium carbonate solution and chloroform, and then the aqueous phase was extracted with chloroform.
  • Step 2-7 4- (6-Bromo-8- (isobutylamino) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide 4- (6- Bromo-8- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide (830 mg, 1.91 mmol) in a solution of DMA (3 mL) in isobutylamine (559 mg, 0.764 mmol) was added, capped and stirred at 130 ° C. for 5 minutes using a Biotage Optimizer reactor.
  • Step 1 8- (Methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carbonitrile 6-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine (5.00 g, 20.5 mmol), Zn ( Add Pd 2 (dba) 3 (1.88 g, 0.205 mmol) to a solution of CN) 2 (5.05 g, 43.0 mmol) and DPPF (2.27 g, 4.10 mmol) in DMA (100 mL) and stir at 120 ° C. for 5 hours. did. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the precipitated insoluble material was removed by celite filtration, followed by concentration under reduced pressure.
  • Step 2 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carbonitrile 8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carbonitrile (2.66 g, 14.0 mol) in ethanol (80 mL) was added NBS (2.74 g, 15.4 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was separated by adding sodium bicarbonate water and ethyl acetate, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Ethyl 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carbonitrile Trimethylsilyl chloride (7.7 mL, 60 mmol) was added to an ethanol (80 mL) solution of (1.61 g, 5.98 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 36 hours.
  • Step 4 Ethyl 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate
  • a 2.5N lithium hydroxide aqueous solution 1.0 mL was added to a THF solution (2 mL) of (63 mg, 0.20 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After the reaction solution was washed with ether, 10% aqueous citric acid solution and ethyl acetate were added and separated.
  • Step 5 tert-butyl 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-ylcarbamate 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-
  • DPPA phosphatidyl acetate
  • Step 6 tert-butyl 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl (cyclohexylmethyl) carbamate tert-butyl 3-bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2 -a] pyrazin-6-ylcarbamate (360 mg, 1.00 mmol), sodium hydride (60% wt, 80 mg, 2.0 mmol), and potassium iodide (0.83 g, 5.0 mmol) in DMA (7.0 mL) (Bromomethyl) cyclohexane (0.70 mL, 5.0 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 6 hours.
  • Step 7 tert-butyl 3-bromo-8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl (cyclohexylmethyl) carbamate tert-butyl 3-
  • bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl (cyclohexylmethyl) carbamate 320 mg, 0.700 mmol
  • chloroform (9,6 mL) m-CPBA (388 mg) was added at room temperature and stirred for 6 hours.
  • reaction solution was diluted with an aqueous sodium carbonate solution and chloroform, and then the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 8 Title compound In a 5 mL microwave reaction vessel, tert-butyl 3-bromo-8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl ( To a solution of cyclohexylmethyl) carbamate (265 mg, 0.51 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (168 mg, 0.585 mmol), and 2M aqueous sodium bicarbonate (0.75 mL) in ethanol (2.7 mL) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (11 mg) was added, capped, and stirred for 10 minutes at 130 ° C.
  • Example 1-241 4- (6- (Cyclohexylmethylamino) -8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 3-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide 3-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carbonitrile Trimethylsilyl chloride (7.7 mL, 60 mmol) was added to an ethanol (80 mL) solution of (1.61 g, 5.98 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 36 hours.
  • Step 2 3- (4- (Cyclopropylcarbamoyl) phenyl) -8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide 3-bromo-8- ( Methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide (130 mg, 0.45 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid, pinacol ester (150 mg, 0.52 mmol), and 2M bicarbonate Pd (PPh 3 ) 4 (16 mg, 0.0139 mmol) was added to an ethanol (2.6 mL) solution of an aqueous sodium solution (0.675 mL), capped, and stirred at 120 ° C.
  • reaction solution was diluted with aqueous sodium carbonate solution and chloroform, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform to give the title compound (98.4 mg, 0.246 mmol, 72%) as a pale yellow solid.
  • Step 4 Title Compound 3- (4- (Cyclopropylcarbamoyl) phenyl) -8- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide (93.0 mg, 9 mL, 0.233 mmol) in NMP (0.93 mL) was added (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamine (134 mg, 1.16 mmol), capped, and stirred at 130 ° C. for 5 min using a Biotage Optimizer reactor .
  • Step 1 (3-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl) (piperidin-1-yl) methanone 3-Bromo-8- (methylthio) imidazo [1,2- a]
  • pyrazine-6-carboxylic acid 543 mg, 1.89 mmol
  • piperidine 0.279 mL, 2.83 mmol
  • DIEA 0.58 mL, 3.77 mmol
  • NMP 5.0 mL
  • HATU 860 mg, 2.26 mmol
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 20-50% ethyl acetate gradient) to give the title compound (562 mg, 1.58 mmol, 84 %) As a white solid.
  • Step 2 N-cyclopropyl-4- (8- (methylthio) -6- (piperidine-1-carbonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide (3-bromo-8- (methylthio ) Imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl) (piperidin-1-yl) methanone (250 mg, 0.704 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (242 mg, 0.844 mmol) PdCl 2 (dppf) / CH 2 Cl 2 (28.7 mg, 0.035 mmol) was added to a DMF (3.0 mL) solution of 2M aqueous sodium hydrogen carbonate (0.704 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Step 3 N-cyclopropyl-4- (8- (methylsulfonyl) -6- (piperidin-1-carbonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide N-cyclopropyl-4- ( To a solution of 8- (methylthio) -6- (piperidine-1-carbonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) benzamide (171 mg, 0.393 mmol) in chloroform (3.0 mL) was added m-CPBA ( 203 mg, 1.18 mmol) was added at room temperature and stirred for 4 hours.
  • m-CPBA 203 mg, 1.18 mmol
  • Step 4 Title compound N-cyclopropyl-4- (8- (methylsulfonyl) -6- (piperidine-1-carbonyl) imidazo [1,2-a] pyrazin-3-yl) in a 5 mL microwave reaction vessel (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamine (0.239 mL, 1.96 mmol) was added to a solution of benzamide (183 mg, 0.391 mmol) in NMP (3.0 mL), capped, and 130 ° C using a Biotage Optimizer reactor. For 5 minutes.
  • Example 2 Example 2-1 4- (6-Chloro-8- (isobutylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 8-Bromo-6-chloro-3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazine 8-Bromo-6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine hydrochloride (10 g, 37.1 mol) NIS (9.58 g, 42.6 mmol) was added to the DMF (100 mL) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was quenched by pouring into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Step 2 6-Chloro-3-iodo-N-isobutylimidazo [1,2-b] pyridazine-8-amine
  • 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo [1,2 -b] pyridazine (600 mg, 1.67 mmol) in NMP (2.4 mL) was capped with isobutylamine (490 mg, 6.70 mmol) and stirred at 130 ° C. for 10 minutes using a Biotage Optimizer reactor.
  • Step 3 Title compound 6-chloro-3-iodo-N-isobutylimidazo [1,2-b] pyridazine-8-amine (500 mg, 1.43 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester ( PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (100 mg, 0.143 mmol) was added to a solution of 573 mg, 2.00 mmol) and 2M aqueous sodium carbonate solution (1.78 mL) in ethanol (7.5 mL), and the mixture was stirred for 20 hours under reflux with heating.
  • Example 2-5 4- (6- (4-Cyanophenyl) -8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • the reaction solution was separated by adding an aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the obtained solid was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 10-100% ethyl acetate gradient) to give the title compound (13.1 mg, 0.027 mmol, 21%) as a pale yellow solid.
  • Step 1-1 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester 4-carboxyphenylboronic acid pinacol ester (19.2 g, 77 mmol), cyclopropylamine (10.7 mL, 155 mmol), and triethylamine (11.8 mL, 116 mmol) in DMF (96 mL) was added HATU (32.4 mg, 85 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and water (96 mL) was added dropwise.
  • Step 2-1 6-Chloro-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) imidazo [1,2-b] pyridazine-8-amine 8-bromo-6-chloroimidazo [1,2 -b]
  • Pyridazine hydrochloride 111 g, 414 mmol
  • DIEA 217 mL, 1243 mmol
  • 4-aminomethyltetrahydropyran 76 g, 663 mmol
  • Step 2-2 tert-Butyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate 6-chloro-N-((tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) methyl) imidazo [1,2-b] pyridazine-8-amine (73 g, 274 mmol) and Boc 2 O (131 g, 602 mmol) in THF (300 mL) DMAP (3.34 g, 27.4 mmol) was added at room temperature, followed by stirring at 50 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and THF was distilled off under reduced pressure, and then ethyl acetate was added for separation.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the obtained solid was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 10-60% ethyl acetate gradient) to give the title compound (88.6 g, 242 mmol, 88%) as a colorless solid.
  • Step 2-3 tert-butyl 6- (sec-butylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate tert-butyl 6-chloro Imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (20 g, 54.5 mmol), sec-butylamine (27.5 mL, 273 mmol), Xantphos (12.6 Pd (OAc) 2 (2.49 g, 10.9 mmol) was added to a dioxane (300 mL) solution of g, 21.8 mmol) and potassium carbonate (37.7 g, 273 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux.
  • Step 2-4 tert-butyl 6- (sec-butylamino) -3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate tert- Butyl 6- (sec-butylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (12.5 g, 31.0 mol) in DMF (100 mL) NIS (7.67 g, 34.1 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction solution was separated by adding 10% NaHSO 3 aqueous solution and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, Dried. The organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (16.7 g, 31.5 mmol,> 100%) as a pale yellow amorphous.
  • Step 2-5 tert-butyl 6- (sec-butylamino) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) methyl) carbamate tert-butyl 6- (sec-butylamino) -3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (16.7 g, 31.5 mmol), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (10.9 g, 37.9 mmol), and 2M aqueous sodium carbonate (47.3 mL, 95 mmol) in DMF (100 mL) in PdCl 2 (dppf) / CH 2 Cl 2 (2.58 g, 3.15 mmol
  • Step 2-6 Title compound tert-butyl 6- (sec-butylamino) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H- To a solution of pyran-4-yl) methyl) carbamate (14.4 g, 25.6 mmol) in dichloromethane (70 mL) was added TFA (30 mL) Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (200 mL), and then separated by adding ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was solidified with methanol / water to give the title compound (10.3 g, 22.2 mmol, 87%) as a white solid.
  • Step 1-1 1-Phenyl-N- (propan-2-ylidene) methylamine
  • benzylamine 51.0 mL, 467 mmol
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to distill off toluene and acetone, and the resulting residue was purified by distillation to purify the title compound (47.1 g, 320 mmol, 69%, bp 49-52 ° C (0.8 mmHg) ) was obtained as a colorless liquid.
  • Step 1-2 N-benzyl-1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-amine 1-phenyl-N- (propan-2-ylidene) methylamine (20 g, 136 mmol), DMF (31.7 mL, 408 mmol) in acetonitrile (140 mL) was added KHF 2 (7.96 g, 102 mmol) at 0 ° C., then TFA (13.1 mL, 170 mmol) and trifluoromethyltrimethylsilane (30.5 mL, 204 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was neutralized by adding a saturated aqueous sodium carbonate solution.
  • Step 1-3 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-amine hydrochloride N-benzyl-1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-amine (15.0 g, 69.0 mmol ) In dioxane (100 mL) was added Pd (OH) 2 (2.25 g, 3.20 mmol), followed by stirring under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and then 4 mol / L hydrochloric acid in ethyl acetate (35 mL) was added.
  • Step 2-1 tert-butyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl (6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1,2-b]
  • a solution of pyridazine-8-yl) carbamate Pd 2 (dba) 3 (6.24 g, 6.81 mmol) and RuPhos (12.7 g, 27.3 mmol) in dioxane (250 mL) was stirred at room temperature for 5 minutes before tert-butyl 6 -Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (25.0 g, 68.1 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-methylpropane -2-Amine hydrochloride (22.3 g, 136 mmol) and sodium-t-butoxide (21.0 g, 218 mmol
  • Step 2-2 tert-butyl 3-iodo-6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 2-87 (Step 2-4) (26.9 g, 46.1 mmol, 95%).
  • Step 2-3 tert-butyl 3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) -6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1,2-b] Pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 2-87 (Step 2-5) (26.8 g, 43.5 mmol, 94 %).
  • Step 2-4 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 2-87 (Step 2-6) (17.5 g, 33.9 mmol, 78%).
  • MS (ESI) m /
  • Example 2-1 The title compound was prepared according to the methods of Examples 2-1 and 2-1 using (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol and sodium hydride as a base in Example 2-1 (Step 1). And synthesized.
  • Step 1 tert-butyl 6-chloro-3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate tert-butyl 6-chloroimidazo [1 , 2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (1.25 g, 3.40 mol) in DMF (10 mL) was added NIS (1.92 g, 8.51 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 17 hours.
  • the reaction solution was separated by adding 10% NaHSO 3 aqueous solution and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, Dried.
  • the obtained residue was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate; 20-50% ethyl acetate gradient) to give the title compound (1.66 g, 3.36 mmol, 99%) as a yellow amorphous.
  • Step 2 tert-butyl 6-chloro-3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate tert-Butyl 6-chloro-3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (4.03 g, 8.18 mmol), 4- (cyclo Pd (PPh 3 ) 4 (473 mg, 0.409 mmol) in DMF (40 mL) solution of propylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (2.82 g, 9.81 mmol) and 2M aqueous sodium carbonate (5.73 mL, 11.5 mmol) The mixture was further stirred at 100 ° C.
  • Step 3 tert-butyl 6- (2-chlorophenoxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4- Yl) methyl) carbamate 2-chlorophenol (293 g, 2.28 mmol) and 60% sodium hydride (300 mg, 2.00 mmol) in NMP (5.0 mL) were stirred at 40 ° C.
  • Step 4 Title compound tert-butyl 6- (2-chlorophenoxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran- 4-Chloromethylsilane (0.233 mL, 1.83 mmol) was added to a solution of 4-yl) methyl) carbamate (282 mg, 0.456 mmol) and potassium iodide (303 mg, 1.83 mmol) in acetonitrile (4.0 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. did.
  • Example 2-170 4- (6- (Cyclohexyloxy) -8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 tert-Butyl 6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate cyclohexanol (0.259 mL, 2.45 mmol), And 60% sodium hydride (82 mg, 2.04 mmol) in NMP (3.0 mL) was stirred at 40 ° C.
  • Step 2 tert-Butyl 6- (cyclohexyloxy) -3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound was Synthesized according to the method of 2-87 (step 2-4) (268 mg, 0.481 mmol, 87%).
  • MS (ESI) m / z 557 (M + H) + .
  • LC / MS t R 3.04 min.
  • Step 3 tert-butyl 6- (cyclohexyloxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Methyl) carbamate tert-butyl 6- (cyclohexyloxy) -3-iodoimidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (267 mg, 0.480 mmol ), 4- (cyclopropylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (207 mg, 0.072 mmol), and potassium carbonate (199 mg, 1.44 mmol) in DMF / water (3.0 mL / 0.3 mL) solution with PdCl 2 (dtbpf) (15.6 mg, 0.024 mmol
  • Step 4 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 2-87 (Step 2-6) (182 mg, 0.371 mmol, 77%).
  • MS (ESI) m / z 490 (M +
  • Step 1 tert-Butyl 6- (1-methylcyclohexyloxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate 1-methylcyclohexanol (747 mg, 6.54 mmol) and 60% sodium hydride (262 mg, 6.54 mmol) in toluene (30 mL) after stirring at 40 ° C.
  • Step 2 tert-Butyl 3-iodo-6- (1-methylcyclohexyloxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound is This was synthesized according to the method of Example 2-87 (Step 2-4) (699 mg, 1.23 mmol, 100%).
  • Step 3 tert-butyl 3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl) -6- (1-methylcyclohexyloxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4 -Yl) methyl) carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 2-170 (Step 3) (599 mg, 0.992 mmol, 81%).
  • Step 4 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 2-90 (Step 4) (113 mg, 0.225 mmol, 23%).
  • Example 2-214 4- (7-Chloro-8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) -6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • N-cyclopropyl-4- (8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) -6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1 , 2-b] pyridazin-3-yl) benzamide 300 mg, 0.581 mol
  • DMF 3.0 mL
  • NCS 116 mg, 0.871 mmol
  • N-cyclopropyl-4- (8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) -6- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ylamino) imidazo [1 , 2-b] pyridazin-3-yl) benzamide 300 mg, 0.581 mol
  • DMF 3.0 mL
  • N-fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate 275 mg, 0.871 mmol
  • Example 3-1 4- (6- (Cyclopentyloxy) -8- (isobutylamino)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 Ethyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylic acid (1.00 g, 5.18 mmol), EDC (1.09 g, 5.70 mmol), and DMAP (63 mg, 0.518 mmol) in THF (10 mL) was added ethanol (1.21 mL, 20.7 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 2 Ethyl 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxylate Hydrazine hydrated in a solution of ethyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate (568 mg, 2.57 mmol) in THF (1.0 mL) (0.275 mL, 5.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 3 Ethyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-8-carboxylate
  • Ethyl 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxylate (1.99 g, 9.19 mmol) in toluene (20 mL) was added formic acid (1.76 mL, 45.9 mmol) and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.10 g, 9.25 mmol, 100%) as a skin-colored solid.
  • Step 4 Ethyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-8-carboxylate 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-
  • 8-carboxylate 2.08 g, 9.18 mmol
  • THF 60 mL
  • ethanol 20 mL
  • 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.82 mL, 9.64 mmol) at 0 ° C. Stir for 30 minutes.
  • the reaction solution was neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution (5.0 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 tert-Butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-8-ylcarbamate 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] DPPA (65 ⁇ L, 0.302 mmol) was added to a solution of pyridazine-8-carboxylic acid (50 mg, 0.252 mmol) and triethylamine (42 ⁇ L, 0.302 mmol) in toluene (1.0 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • Step 6 tert-butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate tert-butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [
  • DIAD Diisopropyl azodicarboxylate
  • Step 7 DMF of tert-butyl 6- (cyclopentyloxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate cyclopentyl alcohol (55 mg, 0.623 mmol) mL) 60% sodium hydride (17 mg, 0.411 mmol) was added to the solution at 0 ° C. and stirred for 10 minutes, and then tert-butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3 at the same temperature.
  • Step 8 tert-butyl 6- (cyclopentyloxy) -3-iodo- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate tert-butyl 6- (cyclopentyloxy) -[1,2,4] Triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate (57 mg, 0.152 mol) in DMF (1.0 mL) solution with NIS (51 mg, 0.228 mmol) The mixture was further stirred at 90 ° C. for 2 hours.
  • Step 9 tert-Butyl 6- (cyclopentyloxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate tert-Butyl 6- (cyclopentyloxy) -3-iodo- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl) carbamate (38 mg, 0.067 mmol), 4- (cyclo Propylcarbamoyl) phenylboronic acid pinacol ester (29 mg, 0.101 mmol) and potassium carbonate (28 mg, 0.202 mmol) in DMF / water (1.0 mL / 0.1 mL) solution with PdCl 2 (dtbpf) (6.6 mg, 10.1 umol ) And stirred at 90 ° C.
  • Step 10 Title compound tert-butyl 6- (cyclopentyloxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl (isobutyl ) TFA (0.5 mL) was added to a solution of carbamate (20 mg, 0.037 mmol) in dichloromethane (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 2 mol / L potassium carbonate aqueous solution, and then separated by adding ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.2 mg, 0.021 mmol, 57%) as a white solid.
  • Step 1 tert-Butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate Synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 6) (312 mg, 0.848 mmol, 76%; colorless oil).
  • Step 2 tert-Butyl 6- (cyclopentyloxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • Title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 7) (312 mg, 0.848 mmol, 76%; colorless oil).
  • Step 3 tert-Butyl 6- (cyclopentyloxy) -3-iodo- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl ) Carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 8) (245 mg, 0.451 mmol, 108%; colorless oil).
  • Step 4 tert-Butyl 6- (cyclopentyloxy) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 9) (172 mg, 0.299 mmol, 71%; white amorphous).
  • Step 5 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 10) (131 mg, 0.274 mmol, 93%; white solid).
  • LC / MS t R 2.16 min.
  • Example 3-3 4- (6- (Cyclopentylamino) -8-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl)- N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 tert-Butyl 6- (cyclopentylamino)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate tert- NMP of butyl 6-chloro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate (795 mg, 2.16 mmol) (5.0 mL), cyclopentylamine (0.639 mL, 6.48 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 tert-Butyl 6- (cyclopentylamino) -3-iodo- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl ) Carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 8) (110 mg, 0.203 mmol, 85%; white amorphous).
  • Step 3 tert-Butyl 6- (cyclopentylamino) -3- (4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-8-yl ((tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) methyl) carbamate
  • the title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 9) (90 mg, 0.157 mmol, 81%; white amorphous).
  • Step 4 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 3-1 (Step 10) (131 mg, 0.274 mmol, 93%; white solid).
  • Example 3-4 4- (5- (Cyclopentylamino) -7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) -N-cyclopropylbenzamide
  • Step 1 Phenyl 4-bromobenzoate 4-Bromobenzoyl chloride (25 g, 114 mmol) and phenol (12.9 g, 137 mmol) in dichloromethane (250 mL) were added triethylamine (19 mL, 137 mmol) at 0 ° C. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was separated by adding a 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 2 Nitromethane (17.0 mL, 314 mmol) was added to a solution of 1- (4-bromophenyl) -2-nitroethanone potassium-t-butoxide (35.2 g, 314 mmol) in DMSO (290 mL) at room temperature. After stirring for hours, phenyl 4-bromobenzoate (25 g, 114 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and neutralized by adding a 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution. The obtained solid was collected by filtration to give the title compound (36.2 g, 142%; containing water) as a white solid.
  • 1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) ⁇ 6.51 (s, 2H), 7.79-7.88 (m, 4H).
  • Step 3 1- (4-Bromophenyl) -2-nitroethanone oxime 1- (4-Bromophenyl) -2-nitroethanone (25.5 g, 104 mmol) in ethanol (240 mL) was added to hydroxylamine hydrochloride (7.26 g, 104 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours with heating under reflux. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dichloromethane were added and separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane, and the combined organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Step 4 Ethyl 3- (4-bromophenyl) -4-nitroisoxazole-5-carboxylate 1- (4-bromophenyl) -2-nitroethanone oxime (24 g, 93 mmol), and DIEA (38.8 mL, 222 mmol) in THF (240 mL) was added ethyl 2-chloro-2-oxoacetate (11.4 mL, 102 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate: 0-25% ethyl acetate gradient) to give the title compound (8.99 g, 28%). Obtained as a yellow oil.
  • Step 5 3- (4-Bromophenyl) -4-nitroisoxazole-5-carboxamido ethyl 3- (4-Bromophenyl) -4-nitroisoxazole-5-carboxylate (5.54 g, 16.2 mmol) 2 mol / l ammonia / methanol solution (25 mL) was added at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.61 g, 91%) as a pale yellow solid.
  • Step 6 4-Amino-3- (4-bromophenyl) isoxazole-5-carboxamide 3- (4-Bromophenyl) -4-nitroisoxazole-5-carboxamide (320 mg, 1.03 mmol) And iron chloride (286 mg, 5.13 mmol) to a solution of ammonium chloride (274 mg, 5.13 mmol) in THF (3 mL) / methanol (3 mL) / water (1 mL) and stirred at 50 ° C. for 2 hours did. The reaction solution was filtered through Celite to remove insoluble matters, and water and ethyl acetate were added to separate the reaction solution.
  • Step 7 3- (4-Bromophenyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidine-5,7 (4H, 6H) -dione 4-amino-3- (4-bromophenyl) isoxazole-5-carboxa
  • Triphosgene (0.789 g, 2.66 mmol) was added to a solution of amide (1.50 g, 5.32 mmol) in dioxane (15 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour under heating to reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with hexane, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound (1.55 g, 95%) as a pale orange solid.
  • 1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) ⁇ 7.80 (br s, 4H), 11.66 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
  • Step 8 3- (4-Bromophenyl) -5,7-dichloroisoxazolo [4,5-d] pyrimidine 3- (4-Bromophenyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidine-5,7 ( 4H, 6H) -dione (1.50 g, 4.87 mmol) and phenylphosphonic dichloride (15 mL, 106 mmol) were stirred at 180 ° C. for 2 hours. The reaction solution was purified by medium pressure silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate: 0-20% ethyl acetate gradient) to give the title compound (1.46 g, 87%) as a pale yellow solid.
  • Step 9 3- (4-Bromophenyl) -5-chloro-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 3- (4- Bromophenyl) -5,7-dichloroisoxazolo [4,5-d] pyrimidine (1.46 g, 4.23 mmol) and triethylamine (0.704 mL, 5.08 mmol) in THF (15 mL) were added to (tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) methanamine (585 mg, 5.08 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min.
  • Step 10 4- (5-Chloro-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) benzoic acid 3- (4-Bromophenyl) ) -5-Chloro-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine (500 mg, 1.18 mmol) in THF (5 mL) 2.76 mol / L n-butyllithium / hexane solution (1.28 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Step 11 4- (5- (cyclopentylamino) -7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) benzoic acid
  • 4- (5 -Chloro-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) benzoic acid (120 mg, 0.309 mmol) in NMP (1 mL) was added with cyclopentylamine (0.152 mL, 1.543 mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hours.
  • Step 12 Title compound 4- (5- (Cyclopentylamino) -7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) benzoic acid (40 HATU (41.7 mg, 0.110 mmol) was added to a DMF (1 mL) solution of mg, 0.091 mmol) and cyclopropylamine (26.1 mg, 0.457 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by reverse phase preparative liquid chromatography (C18 column; water / acetonitrile / 0.1% formic acid; 10-100% acetonitrile gradient) to give the title compound ( 25.3 mg, 58%) was obtained as an orange solid.
  • Step 1 4- (5- (Cyclopentyloxy) -7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) benzoic acid
  • Step 2 Title Compound The title compound was synthesized according to the method of Example 3-4 (Step 12) (2.2 mg, 12%; pale yellow solid).
  • MS (ESI) m / z 478 (M + H) + .
  • Example 4 Results of TTK assay and A549 assay Representative results of the TTK assay and A549 assay are shown below. In the table, IC 50 is shown in ⁇ M.
  • CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme, 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC). Was debenzylated with the CYP3A4 enzyme, and the reaction that produces a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) was performed as an indicator.
  • BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), pre- 62.5 pmol / mL during reaction, 6.25 pmol / mL during reaction (diluted 10 times); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.50, 5.00, 10.0, 20.0 ⁇ mol / L (6 points).

Abstract

　本発明は、下記一般式で示されるＴＴＫ阻害作用を有する化合物及び当該化合物を含有する医薬品に関する。　式（Ｉ）中、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）等、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環等、Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－等、Ｚは式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基であり、Ｒ１～Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７は水素等、Ｒ４およびＲ５は、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｒ８は置換もしくは非置換のシクロアルキル等である。

Description

ＴＴＫ阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体
　本発明は、ＴＴＫ（ＴＴＫプロテインキナーゼ）活性の阻害・抑制作用を有する縮合イミダゾール誘導体に関する。他の局面では、本発明は、この縮合イミダゾール誘導体を含む医薬に関する。
　タンパク質キナーゼとは、他のタンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質分子内のアミノ酸残基にある水酸基にリン酸基を移し共有結合させる活性を有する。多くのタンパク質キナーゼはタンパク質分子中のセリンとスレオニンの水酸基に反応するもの（セリン／スレオニンキナーゼ）、チロシンの水酸基に反応するもの（チロシンキナーゼ）、これら３種類全てに反応するもの（二重特異性キナーゼ）がある。タンパク質キナーゼの活性は精密に調節されており、タンパク質キナーゼ自身もリン酸化によって調節を受けることもある。これらの調節は他の活性化（または抑制）タンパク質や低分子化合物の結合、細胞内での局在変化などによって起きる。キナーゼの機能異常は病気の原因になることも多い。
　ＴＴＫプロテインキナーゼは、基質となるタンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する（例えば、非特許文献１参照）二重特異性キナーゼである。キナーゼ活性を発現するのに必要とされるキナーゼドメインが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。内因性の基質として、Mad1（例えば、非特許文献３参照）、Spcl10p（Nuflp）（例えば、非特許文献４参照）、CHK2（例えば、非特許文献５参照）、Borealin（例えば、非特許文献６参照）などが知られている。ＴＴＫ発現は、細胞増殖と相関し、そして細胞周期の制御において役割を果たす。また、特許文献１には、ＴＴＫが悪性卵巣癌で発現していること、ＴＴＫの発現量を測定する工程を含むスクリーニング方法が記載されている。また、特許文献２には、ＴＴＫ活性の検出による癌細胞の特定方法、腫瘍成長を抑制する薬剤の特定に関する出願であり、スクリーニング方法としてtau、cdc25、およびそれらの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。また、特許文献３には、ＴＴＫ活性のクリーニング方法としてp38MAPKの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。またＴＴＫ阻害剤の例としては、特許文献４および５に記載されるものが挙げられる。
　縮合イミダゾール誘導体には、イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体が含まれる。イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体の例としては、特許文献６～１６および非特許文献７に記載されるものが挙げられるが、ＴＴＫ阻害剤として知られるものはない。
国際公開第０１／９４６２９号パンフレット 国際公開第０２／０６８４４４号パンフレット 特開２００７－１０４９１１号公報 国際公開第２００９／０２４８２４号パンフレット 国際公開第２００９／０３２６９４号パンフレット 国際公開第２００７／０５６４６８号パンフレット 国際公開第２００７／０５８８７３号パンフレット 国際公開第２００７／０５８９４２号パンフレット 国際公開第２００９／０１７７０１号パンフレット 国際公開第２００８／０３０７９５号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０２２０１８９号明細書 米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号明細書 米国特許出願公開第２００８／００４５５３６号明細書 国際公開第２００７／０１３６７３号パンフレット 国際公開第２００９／０２４５８５号パンフレット 国際公開第２００８／０７９４６０号パンフレット
Millsら、J.Biol.Chem.　(1992)　267,16000-16006 Lindbergら、Oncogene　(1993)　8,351-359 Liuら、Mol.Biol.Cell.　(2003)　14,1638-51 Friedmanら、J.Biol.Chem.　(2001)　276,17958-17967 Weiら、J.Biol.Chem.　(2005)　280,7748-7757 Jellumaら、Cell　(2008)　25,233-246 Goodacreら、Bioorganic　&　Medicinal　Chemistry　Letters　(2006)　16(6),1582-1585
　本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な医薬を提供することを課題とする。
　上記課題は、本発明において提供される化合物およびその関連発明（例えば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって解決された。
　本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物を見出した。したがって、本化合物は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害することによって有効と考えられる疾患において有用である。
　したがって、例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
　（１Ａ）式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
ＸおよびＹは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）または（－Ｎ＝、＝Ｎ－）であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：－ＳＯ２－Ｒ’で示される基、式：－ＳＯ－Ｒ’で示される基または式：－ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－、－ＮＲＤ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である。
　ただし、（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）または（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）（ここで、Ｒ１およびＲ２は項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）または（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）である、項目（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４Ａ）Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）～（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（５Ａ）Ｚが式：－ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）～（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６Ａ）Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ａ）～（５Ａ）の記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７Ａ）Ｚが式：－ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）～（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８Ａ）Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９Ａ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ａ）～（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０Ａ）Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）～（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１Ａ）Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２Ａ）Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）～（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３Ａ）Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ａ）～（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４Ａ）Ｒ７が水素である、項目（１Ａ）～（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）（ここで、Ｒ１は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｚが式：－ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）（ここで、Ｒ２は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ａ）～（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（１８Ａ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ａ）記載の医薬組成物。
　（１９Ａ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ａ）または（１８Ａ）記載の医薬組成物。
　（２０Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ａ）～（１９Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（２１Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。
　（２２Ａ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２３Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２４Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。
　（２５Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。
　（２６Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
　（２７Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
　（２８Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
　（２９Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
　（３０Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
　（３１Ａ）項目（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
　また、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
　（１Ｂ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：－ＳＯ２－Ｒ’で示される基、式：－ＳＯ－Ｒ’で示される基、式：－ＳＲ’で示される基、式：－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：－Ｏ－Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－、－ＮＲＤ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である。
　ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｎ＝）（ここで、Ｒ７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４Ｂ）Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）～（３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（５Ｂ）Ｚが式：－ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）～（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６Ｂ）Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ｂ）～（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７Ｂ）Ｚが式：－ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）～（６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８Ｂ）Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ｂ）～（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９Ｂ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ｂ）～（８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０Ｂ）Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）～（９Ｂ）のいずれかに化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１Ｂ）Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ｂ）～（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２Ｂ）Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）～（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３Ｂ）Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ｂ）～（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４Ｂ）Ｒ７が水素である、項目（１Ｂ）～（１３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：－ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）～（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ｂ）～（１５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（１８Ｂ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ｂ）記載の医薬組成物。
　（１９Ｂ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ｂ）または（１８Ｂ）記載の医薬組成物。
　（２０Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ｂ）～（１９Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（２１Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。
　（２２Ｂ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２３Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２４Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。
　（２５Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。
　（２６Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
　（２７Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
　（２８Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
　（２９Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
　（３０Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
　（３１Ｂ）項目（１Ｂ）～（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
　従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
　本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては癌などのＴＴＫに関連する疾患、障害または状態に対する有効な医薬を提供する。
　以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の修飾語など（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書において使用される略語を以下に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。例えば、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1、3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニルなどが挙げられる。
　本明細書中、「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。さらに１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　なお、本明細書中、「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～１２の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１－アダマンチル、２－アダマンチルなどが挙げられる。
　また、本明細書中、「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニル」は、炭素数３～７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、下記「ヘテロアリール」、下記「ヘテロサイクリル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，４－ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
　本明細書中、「芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の６員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環が、１～４個の６員の芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭化水素環が挙げられる。芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロナフタレン環、１，４－ベンゾジオキサン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３～８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環非芳香族炭化水素環は、３～８員の非芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。縮合非芳香族炭化水素環は、５～８員の非芳香族炭化水素環が、１～４個の５～８員の非芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５～６員非芳香族炭化水素環が挙げられる。非芳香族炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環が挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５～８員の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、下記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例えば、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２－イソインドリル）、インドリル（例えば、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例えば、３－インダゾリル）、プリニル（例えば、８－プリニル）、キノリジニル（例えば、２－キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３－イソキノリル）、キノリル（例えば、２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例えば、１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２－ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２－キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３－シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２－プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２－フェナントリジニル、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１－アクリニジル、２－アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３－ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２－ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３－ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環を包含する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、非芳香族複素環（５～６員環が挙げられる）や芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば５～８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２－モルホリニル、３－モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５～８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香族炭化水素環から誘導される環を包含する。該単環芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香族炭化水素環が、１～４個の６員の芳香族炭化水素環もしくは他の５～８員の芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５～６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド－ル環、インド－ル環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、ベンゾジオキソール環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５～８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピペラジノン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを包含する。
　本明細書中、「アルキレン」とは、メチレンが１～６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどが挙げられる。
　本明細書中、「アルケニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
　本明細書中、「アルキニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが三重結合であるものを包含する。
　本明細書中、「アルコキシ」とは、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。また例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
　本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる）。
　本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる）。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」または「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、チオ、オキソ、カルバモイルなどからなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」および「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、カルバモイル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヒドロキシ、メルカプト、スルフィノ、スルホ、アミノなどが挙げられる。
　本明細書中、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
　例えば、ａ１：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　例えば、ａ２：（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　例えば、ａ３：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　例えば、ａ４：（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　例えば、ａ５：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　例えば、ａ６：（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　上記ａ１～ａ６は下記（Ａ１）、（Ａ２－１）～（Ａ２－１０）、（Ａ３－１）～（Ａ３－１０）と適宜組合せて用いることができる。
　本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アシルが挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」および「ハロゲン化アルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」および「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
　本明細書中、溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
　さらに、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および（Ｉ’）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および（Ｉ’）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences,　Vol.　1,　Labeled　Compounds　(Part　A),Chapter　6　(1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　（本発明の好ましい縮合イミダゾール誘導体化合物）
　このＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物に含まれる化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）において、上記置換基は、本明細書において記載される任意の置換基であり得、例えば、課題を解決するための手段において例示した任意の好ましい置換基を使用することができる。
　本発明の縮合イミダゾール誘導体を考慮する場合、以下の要素を考慮することができる。
　本発明の好ましい実施形態を、以下（Ａ１）～（Ａ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ａ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
において、
　ＸおよびＹとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）は（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）または（－Ｎ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　例えば、（Ｘ、Ｙ）は（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）または（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　例えば、（Ｘ、Ｙ）は（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）または（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　ここで、Ｒ１およびＲ２としては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基が挙げられる。
　例えば、Ｚとしては、式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基が挙げられる。
　例えば、Ｚは、式：－ＮＨＲ４で示される基である。
　ここでＲ３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ここでＲ４としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　例えば、Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　また、Ｚとしては、式：－ＯＲ５で示される基が挙げられる。
　ここでＲ５としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　例えば、Ｒ５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：－ＳＯ２－Ｒ’で示される基、式：－ＳＯ－Ｒ’で示される基または式：－ＳＲ’で示される基が挙げられる。
　ここで、Ｒ’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　例えば、Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　Ｒ７は、例えば、水素である。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
　例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－、－ＮＲＤ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
　例えば、Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－が挙げられる。
　例えば、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である。
　Ｒ８としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　例えば、Ｒ８としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　例えば、Ｒ８は置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
　さらに、例えば、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
　ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤとしては各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　また、Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
　ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。
　さらに例えば、（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である。
　ただし、（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではない。
　ただし、（Ｘ、Ｙ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成しない。
さらに、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
を除く。
　以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。
　（Ａ２－１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－２）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－３）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－４）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－５）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－６）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－７）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－８）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－９）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ２－１０）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－２）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－３）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－４）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－５）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－６）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－７）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－８）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－９）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　（Ａ３－１０）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ’］において、
　（Ｘ、Ｙ）は、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－）が挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
　Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
　Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
　Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　本発明の好ましい実施形態を、さらに以下（Ｂ１）～（Ｂ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ｂ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
において、
　Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）が挙げられる。
　例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）が挙げられる。
　例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｎ＝）が挙げられる。
　ここで、Ｒ１およびＲ２としては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　Ｚとしては、式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基が挙げられる。
　ここで、Ｒ３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ここで、Ｒ４およびＲ５としては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　例えば、Ｚとしては、式：－ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
　ここで、例えば、Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
　例えば、Ｚとしては、式：－ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
　例えば、Ｚとしては、式：－ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
　ここで、例えば、Ｒ５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。
　Ｒ６としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：－ＳＯ２－Ｒ’で示される基、式：－ＳＯ－Ｒ’で示される基、式：－ＳＲ’で示される基、式：－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：－Ｏ－Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）が挙げられ、
　ここで、Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　例えば、Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　例えば、Ｒ７としては、水素が挙げられる。
　Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
　例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
　Ｌとしては、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－、－ＮＲＤ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
　例えば、Ｌとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）が挙げられる。
　Ｒ８としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　例えば、Ｒ８としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられ、またはＲ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよい。
　例えば、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
　ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。
　（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である。
　ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。
　さらに、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
を除く。
　以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。
　（Ｂ２）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：－ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
　（Ｂ３）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
　一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である。
　別の実施形態において、本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそのプロドラッグ（例えば、エステル類、アミド類）を含有する医薬組成物を提供する。
　本明細書において「プロドラッグ」「プロドラッグ化合物」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によってまたは生理条件下で分解することによって薬学的に活性を示す本発明の化合物の誘導体である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献（ａ）～（ｆ）を参照することができる。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。例えば、プロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生する基と結合している式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
（ａ）Design　of　Prodrugs,edited　by　H.Bundgaard,(Elsevier,1985)　and　Methods
　in　Enzymology,Vol.42.p.309-396,edited　by　K.Widder,et　al.(Academic　Press,1985)；
（ｂ）A　Textbook　of　Drug　Design　and　Development,edited　by　Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H.Bundgaard,Chapter　5"Design　and　Application　of　Prodrugs",by　H.Bundgaard　p.113-191(1991)；
（ｄ）H.Bundgaard,Advanced　Drug　Delivery　Reviews,8,1-38(1992)；
（ｅ）H.Bundgaard,et　al.,Journal　of　Pharmaceutical　Sciences,77,285(1988)；および
（ｆ）N.Kakeya,et　al.,Chem　Pharm　Bull,32,692(1984)。
　１つのプロドラッグ基の例は、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルのin　vivo開裂可能エステル基である。例えば、プロドラッグ基は、それが結合しているカルボキシ基と一緒になって、Ｃ1-6アルキルエステルまたはＣ1-6シクロアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはシクロペンチルのエステル；Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－またはジ－Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルのような薬学的に許容しうるエステル、および置換もしくは非置換の複素環式基の薬学的に許容しうるエステルを形成する。１つの実施形態では、プロドラッグは、イソプロピルまたはシクロペンチルのようなＣ1-4アルキル基、またはＮ－メチルテトラヒドロピリジルのような置換されていてよい複素環式基より選択されるものとのエステルが挙げられる。
　上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＴＴＫ阻害剤であることをも特徴とする。したがって、ＴＴＫの阻害を必要とする患者に投与することによって薬効を発揮する任意の医薬組成物が提供される。
　別の実施形態では、本発明は、癌または免疫疾患の処置または予防のための医薬であって、上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む医薬を提供する。
　（製造方法）
　本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３～１６および非特許文献７に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
　これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、例えば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（例えば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
　本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
　本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　（一般合成法）
　実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、一般合成法１～７に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定されるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法１～７においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒など。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ））など。
（３）Ｐｄカップリングに使用するパラジウム触媒：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２など。
（４）ホスフィン配位子：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ－Ｐｈｏｓ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、Ｐ(ｔ－Ｂｕ)３、トリスｏ－トリルホスフィンなど。
　（一般合成法１：（Ｘ、Ｙ）＝（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）の場合の合成方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　上記スキームの方法に従い、式Ａ１で示される化合物から、式Ａ８または式Ａ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。
　方法Ａ－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
　式Ａ２で示される化合物は、式Ａ１で示される化合物に、アンモニア水溶液を反応させることにより製造することができる。
　封管条件下で１００～１５０℃程度の温度で実施することが望ましく、場合によってはジオキサン、DMF、NMPなどの溶媒と水との混合溶媒を用いて、更に昇温してもよい。
　方法Ａ－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
　式Ａ３で示される化合物は、式Ａ２で示される化合物に式Ａ１０で示される化合物、または式Ａ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。反応溶媒は、水が好ましく、場合によってはDMF、NMP、DMA、またはジオキサンなどの溶媒を混合させて用いることができる。反応温度は、１００℃程度が好ましく、場合によっては封管条件下で１５０℃まで昇温させてもよい。
　方法Ａ－３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
　式Ａ４で示される化合物は、式Ａ３で示される化合物をハロゲン化することにより製造することができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、NIS、NCS、または臭素を用いることができ、反応溶媒としては上記（１）記載の溶媒が挙げられる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、NMP、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、または酢酸なども用いることができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、またはNISを用い、反応溶媒はアルコール系溶媒、またはDMF、NMPを用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。
　方法Ａ－４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式Ａ５で示される化合物は、式Ａ４で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。アルキル基としてはメチル基が好ましく、反応溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、NMP、及びDMFなどを用いることができる。反応温度は、１００℃程度まで昇温させるか、還流条件下で実施するのが望ましい。
　方法Ａ－５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式Ａ６で示される化合物は、式Ａ５で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。鈴木カップリング反応は、公知の方法を用いることにより実施できるが、上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用い、反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、金属塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いることができる。反応温度は、６０～１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
　方法Ａ－６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式Ａ７で示される化合物は、式Ａ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。溶媒は、クロロホルム、及びジクロロメタンなどのハロゲン系の溶媒が好ましく、反応温度は室温で進行する。
　方法Ａ－７：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式Ａ８で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンを反応させることにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
　方法Ａ－８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式Ａ９で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物に、水素化ナトリウム存在下、Ｒ５ＯＨで示されるアルコールを反応させることで製造することができる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
　（一般合成法２：（Ｘ、Ｙ）＝（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－）の場合の合成方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示す。）
　上記スキームにより、式Ｂ１で示される化合物より式Ｂ４で示される化合物を合成することができる。以下に詳細を記載する。
　方法Ｂ－１：
　式Ｂ２で示される化合物は、方法Ａ－３と同様の条件で、式Ｂ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。好ましくは、ハロゲン化試薬としてNBS、またはNISを用い、アルコール系溶媒を用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。
　方法Ｂ－２：
　式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ－７またはＡ－８と同様の条件で、式Ｂ２で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンまたはＲ５ＯＨを反応させることにより製造できる。
　方法Ｂ－３：
　式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｂ３で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。
　（一般合成法３：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ６部分の修飾方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物におけるＲ６部分を、上記に記載の方法Ｃ－１～５により様々な基で修飾することができる。
　方法Ｃ－１：
　式Ｃ２で示される化合物は、方法Ａ－７と同様の条件で、式Ｃ１で示される化合物にＮＨＲａＲｂで示されるアミンを反応させることにより製造できる。式中、ＲａおよびＲｂは独立して、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲａとＲｂとは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素へテロ環を形成してもよい。
　方法Ｃ－２～Ｃ－５：
　式Ｃ３～Ｃ６で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、それぞれ式Ｃ１で示される化合物と上記のボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。式中、Ａｒは任意に置換されたアリールであり、Ｈｅｔ－Ａｒは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈまたはアリールである。
　（一般合成法４：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ－Ｒ８部分の修飾方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ－Ｒ８部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。
　方法Ｄ－１：
　式Ｄ２で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｄ１で示される化合物と上記式で示されるボロン酸、またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
　式Ｄ２で示される化合物において、Ｌ－Ｒ８がＣＯ２－ａｌｋで示される場合、以下の方法Ｄ－２により式Ｄ３に変換することができる。
　方法Ｄ－２：
　式Ｄ３で示される化合物は、式Ｄ２で示される化合物を加水分解することにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、及びNMPなどの溶媒と水を混合して用い、
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。
　方法Ｄ－３：
　式Ｄ４で示される化合物は、方法Ａ－７と同様の条件で、式Ｄ３で示される化合物に式ＮＨＲ８ＲＡで示されるアミンを反応させることにより製造できる。
　（一般合成法５：ボロン酸エステルの合成方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
　上記スキーム１）～３）に従い、式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ－Ｒ８部分を合成するためのボロン酸エステルを製造することができる。
　方法Ｅ－１：
　式Ｅ２で示される化合物は、式Ｅ１で示される化合物を式ＮＨＲＡＲ８で示される化合物と縮合させることにより合成できる。反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどを用いることができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスフェート（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノ　ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）、ＨＡＴＵ、ＤＰＰＡ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えば1－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組合せて使用することができる。場合によっては、トリエチルアミンやDIEAなど有機アミン存在下で実施することが好ましい。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　方法Ｅ－２：
　式Ｅ３で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｅ２で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
　方法Ｅ－３：
　式Ｅ５で示される化合物は、方法Ｅ－１と同様の条件で、式Ｅ４で示される化合物を式ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８で示されるカルボン酸と縮合させることにより合成できる。
　方法Ｅ－４：
　式Ｅ６で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｅ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
　方法Ｅ－５：
　式Ｅ８で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｅ７で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
　（一般合成法６：（Ｘ、Ｙ）＝（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－）の場合の別の合成方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　上記スキームの方法に従い、式Ｆ１で示される化合物から、式Ｆ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。
　方法Ｆ－１：
　式Ｆ２で示される化合物は、方法Ａ－３と同様の条件で、式Ｆ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。
　方法Ｆ－２：
　式Ｆ３で示される化合物は、方法Ａ－２と同様の条件で、式Ｆ２で示される化合物に、式Ｆ１０で示される化合物、または式Ｆ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。
　方法Ｆ－３：
　式Ｆ４で示される化合物は、方法Ａ－４と同様の条件で、式Ｆ３で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。
　方法Ｆ－４：
　式Ｆ５で示される化合物は、方法Ａ－３の方法と同様に、式Ｆ４で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。
　方法Ｆ－５：
　式Ｆ６で示される化合物は、方法Ａ－５と同様の条件で、式Ｆ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング反応により製造することができる。
　方法Ｆ－６：
　式Ｆ７で示される化合物は、方法Ａ－６と同様の条件で、式Ｆ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。
　方法Ｆ－７：
　式Ｆ８で示される化合物は、方法Ａ－７またはＡ－８と同様の条件で、式Ｆ７で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンまたはＲ５ＯＨを反応させることにより製造することができる。
　方法Ｆ－８：
　式Ｆ９で示される化合物は、上記一般合成法３に記載の方法により、式Ｆ８で示される化合物から製造することができる。
　（一般合成法７：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ６部分の別の修飾方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１～Ｃ３アルキルを示す。）
　式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物におけるＲ６部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。
　方法Ｇ－１：
　式Ｇ２で示される化合物は、式Ｇ１で示される化合物とZn(CN)2および上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用いることにより製造することができる。反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。反応温度は、６０～１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
　方法Ｇ－２：
　式Ｇ３で示される化合物は、式Ｇ２で示される化合物とトリメチルシリルクロリド、およびアルコール溶媒（alk-OH）を用いることにより製造することができる。アルコール溶媒としては、エタノールおよびメタノールなどが挙げられる。反応温度は、６０～１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
　方法Ｇ－３：
　式Ｇ４で示される化合物は、方法Ｄ－２と同様の条件で、式Ｇ３で示される化合物を加水分解することにより製造できる。
　方法Ｇ－４：
　式Ｇ５で示される化合物は、式Ｇ４で示される化合物をアジド化合物とアルコール溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。アジド化合物としては、ＤＰＰＡが好ましく、またアルコール溶媒としてｔ－ＢｕＯＨを用いることで対応する化合物を得ることができる。反応温度は、６０～１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
　方法Ｇ－５：
　式Ｇ６で示される化合物は、式Ｇ５で示される化合物を塩基存在下でハロゲン化アルキルと反応させることにより製造することができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　方法Ｇ－６：
　式Ｇ７で示される化合物は、式Ｇ６で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護は、例えばＴＦＡを用いて、室温で実施することができる。
　（一般合成法８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｈ１）から化合物（Ｈ９）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
　工程1：
　化合物（Ｈ２）は、化合物（Ｈ１）とアミン（R3-NH2）との付加反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどのアルコール系溶媒、NMP、またはDMFなどの溶媒中で、DIEAなどの3級アミン、または炭酸カリウムなどの無機塩基存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は50～100℃が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに加温することができる。
　工程2：
　本工程は、化合物（Ｈ２）のアミノ基に保護をかける工程である。保護基としてはカーバメート系の保護基が好ましく、特にBoc基が好ましい。本反応は、過剰量のBoc2Oを用いて、触媒量のDMAP存在下、THFなどの溶媒中、室温～50℃程度の反応温度で実施することができる。
　工程3：
　本工程は、化合物（Ｈ３）と各種求核剤との置換反応、またはパラジウム触媒などを用いたクロスカップリング反応により、置換基R6を導入して、式（Ｈ４）に示される化合物を合成する工程である。なお式（Ｈ４）に示す化合物と、式（Ｈ４－１）、式（Ｈ４－２）、および式（Ｈ４－３）に示す化合物は同義である。アミン（R6AR6ANH）に示されるR6Aはそれぞれが独立しており、別の置換基で置換されてもよい。
　工程3-1は、化合物（Ｈ３）とアミン（R6AR6ANH）とのBuchwald反応により化合物（Ｈ４－１）を製造する工程である。本反応は、当業者に公知の方法であるが、例えばパラジウム触媒としては、Pd(OAc)2、またはPd2(dba)3などを用い、配位子としてはXantphos、またはRuPhos、反応溶媒としてはジオキサン、及びトルエン、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びナトリウム-t-ブトキシドが挙げられる。反応温度は、50℃～溶媒還流温度程度が好ましいが、反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。本工程においては特にR6Aに示される置換基がかさ高い場合、配位子としてRuPhos、塩基としてナトリウム-t-ブトキシドを用いるのが好ましい。またアミンの塩酸塩を使用する場合は、ジオキサン溶媒を用いる条件が好ましい。
　工程3-2は、化合物（Ｈ３）とアルコール、またはフェノール誘導体（R6A-OH）との反応により化合物（Ｈ４－２）を製造する工程である。本反応は、R6A－OHで示される化合物を、THFなど溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後に、化合物（Ｈ３）を添加し、室温～100℃程度の温度で実施することができる。反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。また、R6Aがかさ高い脂肪族アルコールの場合、パラジウム触媒を用いることで反応を促進できる場合がある。パラジウム触媒としては、Pd2(dba)3、配位子としてX-Phos、溶媒としてはトルエン、またはジオキサンを用いることができる。
　工程3-3は、化合物（Ｈ３）と有機ボロン酸またはボロン酸エステル（R6A-B(OR)2）との鈴木反応により化合物（Ｈ４－３）を製造する工程である。Rは、水素、またはアルキル基を示し、それぞれが環を形成してもよい。鈴木反応は、当業者に公知の方法で、各種文献の条件を使用することができるが、パラジウム触媒としては、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、またはPdCl2(dtbpf)、塩基としては炭酸カリウム水溶液、または炭酸ナトリウム水溶液、溶媒としてはTHF、ジオキサン、DMF、およびNMPなどを用いることができる。反応温度は室温～溶媒還流温度程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。
　工程4：
　本工程は、化合物（Ｈ５）を製造する工程であるが、方法Ａ－３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。
　工程5：
　本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、方法Ａ－５の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。
　工程6：
　本工程は、化合物（Ｈ６）のPGで示される保護基を脱保護し、化合物（Ｈ７）を製造する工程である。保護基がBoc基（PG　=　Boc）の場合、30～50％TFA/ジクロロメタンで処理することにより実施することができる。
　工程7：
　本工程は、化合物（Ｈ７）にハロゲンを導入し、化合物（Ｈ８）を製造する工程である。ハロゲン化反応は、当業者にとって公知の反応条件を用いることで実施できるが、例えば、N-フルオロ－2,6－ジクロロピリジニウム　トリフラートなど求電子的なフッ素化試薬を用いることでフッ素基、NCSを用いることでクロロ基、NBSや臭素を用いることでブロモ基、及びNISやヨウ素を用いることでヨウ素基をそれぞれ導入できる。
　工程8：
　本工程は、クロスカップリング反応などを用いて化合物（Ｈ８）のハロゲンを置換して、置換基R2を導入し化合物（Ｈ９）を製造する工程である。工程３－１、工程３－２、および工程３－３の方法により、R2にアミノ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アリール基、ヘテロアリール基などを導入することができる。また、方法Ｇ－１の化合物（Ｇ２）の製造法と同様に実施することでシアノ基を導入することができる。
　（一般合成法９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　工程1：
　本工程は、化合物（Ｈ３）にハロゲン基を導入して化合物（Ｉ１）を製造する工程であるが、方法Ａ－３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。
　工程2：
　本工程は、化合物（Ｉ２）を製造する工程であるが、方法Ａ－６の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。
　工程3：
　本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３－１、工程３－２、及び工程３－３と同様の方法で実施することができる。
　工程4：
　本工程は、化合物（Ｈ７）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程６と同様の方法で実施することができる。
　（一般合成法１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｊ１）から化合物（Ｊ８）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
　工程1：
　化合物（Ｊ２）は、化合物（Ｊ１）とアルコール（alk-OH）との反応により製造することができる。本反応は、THF、DMF、及びNMPなどの溶媒中、アルコール（alk-OH）、EDC、HATUなどの縮合剤、及び触媒量のDMAP存在下、室温で実施することができる。
　工程2：
　化合物（Ｊ３）は、化合物（Ｊ２）とヒドラジン水和物(NH2NH2)との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中、室温～50℃の反応温度で実施することができる。
　工程3：
　本工程は、化合物（Ｊ３）とギ酸との反応により、化合物（Ｊ４）を製造する工程である。本反応は、トルエンなどの溶媒中、50～100℃の反応温度で実施することができる。
　工程4：
　本工程は、化合物（Ｊ４）を加水分解することにより、化合物（Ｊ５）を製造する工程であるが、方法Ｄ－２と同様の方法で実施することができる。
　工程5：
　本工程は、化合物（Ｊ６）を製造する工程であるが、方法Ｇ－４と同様の方法で実施することができる。
　工程6： 
　本工程は、化合物（Ｊ６）とアルコールを、光延反応により縮合させて化合物（Ｊ７）を製造する工程である。光延反応は当業者に公知の方法で実施することができる。
　工程7：
　本工程は、化合物（Ｊ８）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３－１～３－３、工程４～８と同様の方法で実施することができる。
　（一般合成法１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｋ１）から化合物（Ｋ１３）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
　工程1：
　化合物（Ｋ２）は、化合物（Ｋ１）とフェノールとの反応により製造することができる。本反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの3級アミン存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0～50℃が好ましい。
　工程2：
　化合物（Ｋ３）は、化合物（Ｋ２）とニトロメタンとの反応により製造することができる。本反応は、DMSOなどの溶媒中で、カリウム-t-ブトキシドなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0～50℃が好ましい。
　工程3：
　化合物（Ｋ４）は、化合物（Ｋ３）とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は室温～100℃が好ましい。
　工程4：
　化合物（Ｋ５）は、化合物（Ｋ４）とアルキル　2-クロロ-2-オキソアセテート（例えば、エチル　2-クロロ-2-オキソアセテート）との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中で、DIEAなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0～50℃が好ましい。
　工程5：
　化合物（Ｋ６）は、化合物（Ｋ５）とアンモニア・メタノール溶液との反応により製造することができる。反応温度は0～50℃が好ましい。
　工程6：
　化合物（Ｋ７）は、化合物（Ｋ６）を還元することにより製造することができる。本反応は、THF/メタノール/水などの混合溶媒中で、鉄粉などの還元剤の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0～100℃が好ましい。
　工程7：
　化合物（Ｋ８）は、化合物（Ｋ７）とトリホスゲンとの反応により製造することができる。本反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、0～100℃の反応温度で実施することができる。
　工程8：
　化合物（Ｋ９）は、化合物（Ｋ８）とフェニルホスホン酸ジクロリド、及びオキシ塩化リンなどの試薬との反応により製造することができる。反応温度は100～200℃程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。
　工程9：
　本工程は、化合物（Ｋ１０）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程1と同様の方法で実施することができる。
　工程10：
　化合物（Ｋ１１）は、化合物（Ｋ１０）のハロゲンをカルボン酸に変換することにより製造することができる。本反応は、化合物（Ｋ１０）とn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液を反応させ、さらにCO2（ドライアイス）を加えることで実施することができる。反応温度は、-78℃が好ましい。
　工程11：
　本工程は、化合物（Ｋ１２）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３－１～３－３と同様の方法で実施することができる。またアミノ基を導入する場合は、（Ｋ１１）と対応するアミンを、NMPなどの溶媒中、100～200℃で反応させることもできる。
　工程12：
　本工程は、化合物（Ｋ１２）とアミン（RAR8NH）を反応させ、化合物（Ｋ１３）を製造する工程であるが、方法Ｅ－１と同様の方法で実施することができる。
　本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組合せ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。
　本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。例えば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１－Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Green著、John　Wiley　&　Sons　Inc.（１９８１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Greene著、John　Wiley　&　Sons　Inc.（１９８１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive　Organic　Transformations、R.C.Larock著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　（ＴＴＫプロテインキナーゼ）
　「ＴＴＫプロテインキナーゼ」とは、特許文献３において記載され、定義された酵素であり、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ　NM_003318として登録されたアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されたものであって、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドなどが挙げられる。ここで、好ましいアミノ酸配列については、特許文献３に列挙されている任意のものを採用することができる。ここで、「ＴＴＫプロテインキナーゼの活性」および「ＴＴＫ活性」とは、スレオニンおよび／またはセリンおよび／またはチロシンのリン酸化を意味する。例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ（特許文献３参照）においては１８０番目のスレオニンおよび／または１８２番目のチロシンのリン酸化が挙げられる。ＴＴＫ活性は、特許文献３のスクリーニング方法に使用する測定方法を用いて測定することが可能である。ポリペプチドがキナーゼ活性を有するか否かは、例えば、ポリペプチド、ＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸基供与体を接触させ、ＴＴＫ活性を測定し、同一の条件における野生型ＴＴＫプロテインキナーゼのＴＴＫ活性と比較することにより、調べることができる。公知のＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸供与体を利用することができる。また、本発明記載の新規ＴＴＫ活性測定用基質を用いてもよい。ＴＴＫ活性については、非特許文献１に記載されるようなものを参酌することができる。そして、ＴＴＫ活性の測定は、例えば、特許文献３に記載されたものを挙げることができる。そして、ＴＴＫプロテインキナーゼは、ＴＴＫプロテインキナーゼ活性を有するポリペプチドであればよく、つまり、キナーゼ活性ドメインとして公知である特許文献３に記載のアミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されていてもよく、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドであればよい。ポリペプチドの全長や修飾基の付加、アミノ酸残基の改変などは必要に応じて適宜選択され、本明細書に記載の配列のみに限定されない。したがって、本明細書では、単に「ＴＴＫ」と称したときにおいても、格別の注釈がない限りこの「ＴＴＫプロテインキナーゼ」と同義に用いられることが理解される。なおＴＴＫには、以下の別名があり、これを参照することもできる。
TTK　　　→　ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK　PROTEIN　KINASE）
hMPS1　　→　ヒト単極紡錘体１（human　MONOPOLARSPINDLE　1）
PYT　　　→　ホスホチロシン－ピックド　スレオニンキナーゼ（PHOSPHOTYROSINE-PICKED　THREONINE　KINASE）
MPS1L1　　→　単極紡錘体１－様１（MONOPOLARSPINDLE　1-LIKE　1）
ESK　　　→　ESK、マウスESK(=EC　STY　キナーゼ)のホモログ（ESK;　MOUSE　HOMOLOG　OF　ESK(=EC　STY　Kinase)）。
　本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩は、ＴＴＫ活性の上昇に関連して発症する疾患に対する治療または予防作用を発揮し得る。例えば、本発明のスクリーニング方法によれば、ＴＴＫ活性の上昇が関与して発症する癌、免疫疾患などに有効な治療剤または予防剤の候補化合物をスクリーニングすることができる。
　上記「癌」としては、固形癌、血管腫、血管内皮腫、肉腫、カポシ肉腫および造血器腫瘍などの種々の悪性新生物が例示され、大腸癌および肝癌などが包含され、さらにこれら癌の転移をも包含する。本発明は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
　「免疫疾患」としては、例えば、アトピー、喘息、リウマチ、膠原病、アレルギーなどが例示される。
　また、本発明の化合物またはその塩により、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば、ＴＴＫプロテインキナーゼが関与する癌、免疫疾患などの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。
　上記医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有することに１つの特徴がある。したがって、該医薬組成物は、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連して発症する疾患に対して、該酵素の活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。例えば、本発明の医薬組成物は、癌、免疫疾患など、特に、ＴＴＫ活性に関連して発症する癌、免疫疾患などに対して、該酵素活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。該医薬組成物を癌の治療または予防に用いる場合は、通常の癌療法、例えば、放射線療法、化学療法、とりわけ腫瘍細胞を事前感応化するためのDNA劣化剤を施すのと同時に、またはその前でも使用できる。
　上記医薬組成物中における前記化合物またはその塩の含有量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重などにより適宜調節することができ、治療上有効量であればよく、低分子化合物または高分子化合物の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１～１００ｍｇ、好ましくは、０．０００１～１０ｍｇであることが望ましい。
　上記医薬組成物は、前記化合物またはその塩を安定に保持し得る種々の助剤をさらに含有してもよい。具体的には、有効成分の送達対象となる部位に到達するまでの間に、有効成分が分解することを抑制する性質を呈する薬学的に許容されうる助剤、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などが挙げられる。
　上記医薬組成物の投与形態は、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。前記投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与などが挙げられる。
　また、上記医薬組成物の投与量も、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。投与としては、特に限定されないが、有効成分が、低分子化合物または高分子化合物である場合、前記有効成分の量として、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与量となるように、１日につき、複数回、例えば、１～３回投与することなどが挙げられる。
　（医薬）
　本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
　投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
　局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
　腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
　本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
　本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ／人、好ましくは５～５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は、好ましくは、p38MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニングの場合のＴＴＫ　ＩＣ５０が被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性が１μＭ以下、好ましくは、０．１μＭ以下、より好ましくは、０．０１μＭ以下の値を有するもの、あるいは、癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング（A549アッセイ）の場合には、１０ｎＭ～１０μＭの範囲内、好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、１μＭ未満のＩＣ５０値をもつような化合物である。
　製剤化に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ　Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ　ｏｆ　Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ　Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９９０年の第５巻の第２５．２章を参照することができる。
　本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
　使用機器、および測定条件などは下記に記載したものを採用した。
　LC/MS分析は、Waters社のシステムを使用した（ZQ2000質量検出器；1525　HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。分析は、逆相C18カラム（Waters,　X-Bridge　C18,　4.6×50　mm,　5　uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%　ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速3　mL/minにおいて10－100%アセトニトリル（3分　リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（1分）で実施した。記載したLC/MS　tRは、LC/MS分析における目的化合物の保持時間（分）を示し、ピーク検出は254　nmにおけるUVを用いた。
　逆相分取液体クロマトグラフィーは、Waters社のシステムを用いて実施した（ZQ　2000質量検出器；2525　HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。逆相C18カラム（Waters,　X-Bridge,　19×50　mm,　5　uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%　ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速25　mL/minで10－100%アセトニトリル（5分　リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（2分）で実施した。
　シリカゲルクロマトグラフィーは、山善（YFLC－Wprep2XY）、モリテックス（Purif-α2）、及びイスコ社（Combi　Flash　Companion）のシステムを使用した。カラムは山善のHi-Flash　column（S～5L）を用い、溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノールを使用した。
　1H　NMRスペクトルは、Varian　Gemini-300（300　MHz）、及びBruker　AV-400（400　MHz）を使用して測定した。ケミカルシフトは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として、δ値（ppm）で記載した。分析結果には、s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、m：マルチプレット、br：ブロード、を略語として使用した。
　マイクロウェーブ反応装置は、Biotage社　initiator　8、及びinitiator　60を使用した。
　（評価方法）
　p38　MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニング
　被検物質1.0μL（溶媒：10%(v/v)DMSO）、TTK溶液5μL（組成：4μg/ml　TTK、25mM　Tris-HCl、pH7.5、5mM　β-グリセロホスフェート、2mM　DTT、0.1mM　Na3VO4、5mM　MgCl2、0.1%(w/v)BSA)、基質溶液5μL（組成：60μM　p38　MAPKペプチド、60μM　ATP、25mM　Tris-HCl、pH7.5、5mM　β-グリセロホスフェート、2mM　DTT、0.1mM　Na3VO4、5mM　MgCl2、0.1%(w/v)BSA)をポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で混和し、恒温湿潤器に入れた。温度25℃、湿度95%で一晩静置した後、反応停止液（組成：25mM　Tris-HCl、pH7.5、100mM　EDTA、0.01%(v/v)　TritonX-100、0.1%(w/v)BSA）50μLを加え混和した。
　ここから1.7μL抜き取り、ポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で反応停止液60μLと混和した後、40μLを384穴黒色NeutrAvidinプレート（ピアス社）に移し、シールをして室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS（組成：10mM　Tris、40mM　Tris-HCl、150mM　NaCl2、0.05%(v/v)Tween　20）100μLで3回洗浄後、１次抗体溶液（Anti-phosphop38抗体-28B10　(Cell　Signaling社、#9216)）を40μL加えて室温下1時間インキュベートした。同様にTTBS　100μLで3回洗浄後、2次抗体溶液(Eu-N1　labeled　Anti-mouse　IgG（Perkin　Elmer社、#AD0124）)を40μL加えて、室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS　100μLで5回洗浄後、エンハンス液(Perkin　Elmer社)を40μL加えて室温下5分間インキュベートし、ARVO(Perkin　Elmer社)により615nmの蛍光値を測定した。被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性を算定し、TTKキナーゼ活性抑制作用を示した化合物をTTK活性抑制剤の候補化合物として得た。
　癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング
　10%のFBS（ハイクローン社）を加えたD-MEM(ナカライテスク社)により（以下、培養液）、適当な濃度に調整した細胞浮遊液（RERF-LC-AI、A549　:　1×104/ml、MRC5　:　3×104/mlと1×105/ml）を100μL/ウェルで96ウェルプレート（以下、ウェルプレート）に加えて、１日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。96ウェルアッセイブロック内にTTKキナーゼ活性抑制作用を示した10mMの化合物（100%DMSO溶液）を998μLの培養液に2μL加えて20μM溶液を作成し、二倍希釈系列で10濃度調製した。次に、細胞を用意したウェルプレートの各ウェルに、上記化合物希釈液を100μL/ウェルずつ加えて、200μL/ウェルとした。その後、さらに3日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。ウェルプレートの各ウェルに細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）溶液を10μLずつ添加し、ＣＯ２インキュベータ内で1～4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450nm（参照波長620nm）の吸光度を測定した後、被検物質なしの場合の吸光度値を基準に被検物質の抑制活性を算定し、癌細胞での増殖阻害作用を示した化合物を選択した。
　（実施例１）
　実施例1-1
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　工程1：3-クロロピラジン-2-アミン
　2,3-ジクロロピラジン（5.0　g、33.6　mmol）、および28%アンモニア水（20　mL）を封管中、100℃で18時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、得られた固体をろ取することにより3-クロロピラジン-2-アミン（3.46　g,　100%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　130　(M+H)+.
　工程2：8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン
　48%臭化水素水（0.893　mL）、及び水（9　mL）に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（5.98　mL,　38.5　mmol）を加え、過熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びエチルエーテルを加え分離した。水相をエチルエーテルにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣、及び3-クロロピラジン-2-アミン（2.0　g,　15.4）のジメトキシエタン（22　mL）溶液に、48%臭化水素水（0.3　mL）を加え、過熱還流下で3時間撹拌した。得られた固体をろ取し、エーテルで洗浄することにより8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.07　g,　88%）を黒色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　154　(M+H)+.
　工程3：8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
　8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15　g,　5.12　mmol）のジメチルスルホキシド（5　mL）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（100　mg,　1.55　mmol）を加え、85℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮することにより8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（192　mg,　90%）を固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　166　(M+H)+.
　工程4：3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
　8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15　g,　5.12　mmol）、臭化カリウム（119　mg,　1.00　mmol）、及び酢酸ナトリウム（798　mg,　3.00　mmol）のメタノール（5　mL）溶液に、臭素（20　mL）を0℃にて加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル　=　2:1）にて精製することにより表題化合物（197　mg,　80%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　2.61　(s,　3H),　7.85　(s,　1H),　7.91　(d,　1H),　8.17　(d,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　247　(M+H)+.
　工程5：メチル　4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート
　メチル　4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート（5.24　g,　20　mmol）、3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（119　mg,　1.00　mmol）、及び炭酸ナトリウム（4.24　g,　40　mmol）のジオキサン（100　mL）溶液に、PdCl2(dppf)（1.60　g,　2.0　mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル　=　4:1）にて精製することにより表題化合物（2.39　g,　40%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　300　(M+H)+.
　工程6：4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸
　メチル　4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート（10.0　g,　33.4　mmol）のTHF-メタノール（1:1,　160　mL）溶液に、LiOH（2.80　g,　66.8　mmol）の水（80　mL）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1N　HClを加えpH　=　4に調製した後に、有機溶媒を留去した。得られた残渣に水、及び酢酸エチルを加え希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（8.60　g,　90%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　286　(M+H)+.
　工程7：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
　4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸（8.00　g,　28.1　mmol）、シクロプロパンアミン（3.20　g,　56.2　mmol）、及びDIEA（10.9　g,　84.0　mmol）のDMF（50　mL）溶液に、HATU（16.0　g,　42.2　mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル　=　2:1）にて精製することにより表題化合物（5.40　g,　60%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　325　(M+H)+.
　工程8：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
　N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（7.50　g,　23.2　mmol）のジクロロメタン（150　mL）溶液に、m-CPBA（12.0　g,　69.6　mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル　=　3:1）にて精製することにより表題化合物（7.00　g,　80%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　357　(M+H)+.
　工程9：表題化合物
　N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（150　mg,　0.42　mmol）のジオキサン（1　mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（96.7　mg,　0.84　mmol）を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール　=　20:1）にて精製することにより表題化合物（59　mg,　0.15　mmol,　36%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.60　(m,　2H),　0.71　(m,　2H),　1.25　(m,　2H),　1.63　(m,　2H),　1.98　(m,　1H),　2.88　(m,　1H),　3.25　(m,　2H),　3.38　(m,　2H),　3.84　(m,　2H),　7.36　(d,　1H),　7.65　(t,　1H),　7.73　(m,　3H),　7.80　(s,　1H),　7.98　(d,　2H),　8.55　(d,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　392　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　0.90　min．
　実施例1-3
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（5.87　mg,　0.051　mmol）、及び水素化ナトリウム（60%　wt,　4　mg）のTHF（0.54　mL）溶液に、N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（18　mg,　0.051　mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（11.4　mg,　0.029　mmol,　36%）を得た。
MS　(ESI)　m/z　=　393　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.40　min．
　実施例1-4
N-シクロプロピル-4-(8-イソブトキシイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
表題化合物は、実施例1-3の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)　m/z　=　351　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.72　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　実施例1-97
4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　工程1-1:　4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,　ピナコールエステル
　4-カルボキシフェニルボロン酸,　ピナコールエステル（19.2　g,　77　mmol）、シクロプロパンアミン（8.84　g,　10.7　mL,　155　mmol）、及びトリエチルアミン（11.8　g,　116　mmol）のDMF（96　mL）溶液に、HATU（32.4　g,　85　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水(96　mL)を滴下し、得られた固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7　g,　47.6　mmol,　62%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.54-0.60　(m,　2H),　0.63-0.71　(m,　2H),　1.29　(s,　12H),　2.80-2.88　(m,　1H),　7.71　(d,　J　=　7.7　Hz,　2H),　7.81　(d,　J　=　7.7　Hz,　2H),　8.48　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　288　(M+H)+.
　工程2-1:　3,5-ジブロモピラジン-2-アミン
　ピラジン-2-アミン（456　g,　4.79　mol）のDMSO-水（4.61　kg-114　g）溶液に、NBS（1.79　kg,　10.1　mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830　g,　3.28　mmol,　69%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　252　(M+H)+.
　工程2-2:　6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン
　3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018　g,　4.03　mol）の水（10　kg）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン（1.79　kg,　4.14　mol）を室温にて加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水（15.3　kg）、及び炭酸水素ナトリウム（744　g）を加えて、
更に15分撹拌し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1106　g,　3.99　mmol,　99%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.90　(s,　1H),　8.23　(s,　1H),　9.02　(s,　1H).
　工程2-3:　6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
　3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018　g,　4.03　mol）の水（10　kg）溶液に、NBS（1.79　kg,　10.1　mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830　g,　3.28　mmol,　69%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　2.68　(s,　1H),　7.58　(s,　1H),　7.67　(s,　1H),　7.97　(s,　1H).
　工程2-4:　6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.93　g,　12.0　mmol）のDMA（10　mL）溶液にNIS（4.46　g,　19.8　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて100℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（3.72　g,　10.1　mmol,　84%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　2.72　(s,　3H),　7.74　(s,　1H),　7.96　(s,　1H).
　工程2-5:　4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.07　g,　2.89　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,　ピナコールエステル（830　mg,　2.89　mmol）、及び2M　炭酸水素ナトリウム水溶液（4.34　mL）のエタノール（10　mL）溶液にPd(PPh3)4（167　mg,　0.145　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（920　mg,　2.28　mmol,　79%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　0.63-0.66　(m,　2H),　0.88-0.92　(m,　2H),　2.68　(s,　3H),　2.92-2.94　(m,　1H),　6.30　(s,　1H),　7.58　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　7.74　(s,　1H),　7.90　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.04　(s,　1H).
　工程2-6:　4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
　4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（1.0　g,　2.48　mmol）のクロロホルム（20　mL）溶液に、m-CPBA（1.71　g,　9.91　mmol）を室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（852　mg,　1.96　mmol,　79%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　0.63-0.68　(m,　2H),　0.88-0.92　(m,　2H),　2.91-2.96　(m,　1H),　6.37　(s,　1H),　7.60　(d,　J　=　6.6　Hz,　2H),　7.96　(d,　J　=　6.6　Hz,　2H),　8.08　(s,　1H),　8.52　(s,　1H).
　工程2-7:　4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（830　mg,　1.91　mmol）のDMA（3　mL）溶液にイソブチルアミン（559　mg,　0.764　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（212　mg,　0.495　mmol,　26%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ0.65-0.69　(m,　2H),　0.88-0.95　(m,　2H),　1.04　(d,　6H,　J　=　6.9　Hz),　1.96-2.05　(m,　1H),　2.93-2.97　(m,　1H),　3.46　(dd,　2H,　J　=　6.0　Hz,　6.9　Hz),　6.17　(t,　1H,　J　=　6.0　Hz),　6.31　(brs,　1H),　7.56-7.60　(m,　3H),　7.65　(s,　1H),　7.88-7.91　(m,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　428　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.07　min．
　実施例1-98
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（257　mg,　0.60　mmol）、4-シアノフェニルボロン酸（106　mg,　0.72　mmol）、及び2M　炭酸水素ナトリウム水溶液（0.60　mL）のエタノール（2.5　mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（21　mg）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（77　mg,　0.171　mmol,　29%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.63　(m,　2H),　0.70-0.76　(m,　2H),　0.97　(d,　6H,　J　=　6.9　Hz),　2.09-2.18　(m,　1H),　2.87-2.93　(m,　1H),　3.44　(t,　2H,　J　=　6.4　Hz),　7.82-7.91　(m,　5H),　8.02　(d,　2H,　J　=　8.6　Hz),　8.22　(d,　2H,　J　=　8.6　Hz),　8.31　(s,　1H),　8.56　(d,　1H,　J　=　4.4　Hz).
MS　(ESI)　m/z　=　451　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.29　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　実施例1-240
tert-ブチル　シクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　工程1:　8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
　6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（5.00　g,　20.5　mmol）、Zn(CN)2（5.05　g,　43.0　mmol）、及びDPPF（2.27　g,　4.10　mmol）のDMA（100　mL）溶液にPd2(dba)3（1.88　g,　0.205　mmol）を加え、120℃で5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、析出した不溶物をセライトろ過にて除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（2.70　g,　14.2　mmol,　69%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　2.67　(s,　3H),　7.68　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H),　7.77　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H),　8.29　(s,　1H).
　工程2:　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
　8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（2.66　g,　14.0　mol）のエタノール（80　mL）溶液に、NBS（2.74　g,　15.4　mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで固化させることにより表題化合物（3.25　g,　12.1　mmol,　86%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　2.65　(s,　3H),　8.01　(s,　1H),　9.18　(s,　1H).
　工程3:　エチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート
　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61　g,　5.98　mmol）のエタノール（80　mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7　mL,　60　mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.38　g,　4.36　mmol,　73%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.44　(t,　J　=　7.1　Hz,　3H),　2.75　(s,　3H),　4.46　(q,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.70　(s,　1H),　8.60　(s,　1H).
　工程4:　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸
　エチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート（63　mg,　0.20　mmol）のTHF溶液（2　mL）に2.5N　水酸化リチウム水溶液（1.0　mL）を加えて室温で20分間撹拌した。反応溶液をエーテルで洗浄した後に、10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（44　mg,　0.15　mmol,　76%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　2.66　(s,　3H),　7.93　(s,　1H),　8.54　(s,　1H).
　工程5:　tert-ブチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート
　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（29　mg,　0.10　mmol）、及びトリエチルアミン（42　μL,　0.30　mmol）のtert-ブタノール（7.0　mL）溶液に、DPPA（27　μL,　0.12　mmol）を加えた後、過熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.3　mg,　0.026　mmol,　26%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.54　(s,　9H),　2.58　(s,　3H),　6.97　(s,　1H),　7.57　(s,　1H),　8.44　(s,　1H).
　工程6:　tert-ブチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
　tert-ブチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート（360　mg,　1.00　mmol）、水素化ナトリウム（60%　wt,　80　mg,　2.0　mmol）、及びヨウ化カリウム（0.83　g,　5.0　mmol）のDMA（7.0　mL）溶液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン（0.70　mL,　5.0　mmol）を加えた後、室温で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（340　mg,　0.747　mmol,　72%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　0.92-0.99　(m,　2H),　1.09-1.19　(m,　3H),　1.50　(s,　9H),　1.62-1.70　(m,　6H),　2.62　(s,　3H),　3.83　(d,　J　=　7.2　Hz,　2H),　7.61　(s,　1H),　8.12　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　455　(M+H)+.
　工程7:　tert-ブチル　3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
　tert-ブチル　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（320　mg,　0.700　mmol）のクロロホルム（9,6　mL）溶液に、m-CPBA（388　mg）を室温で加え、6時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し残渣を得た。
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に得られた残渣のNMP（4.5　mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（281　mg,　2.44　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120　℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（280　mg,　0.535　mmol,　87%）を得た。
MS　(ESI)　m/z　=　522　(M+H)+.
　工程8:　表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器にtert-ブチル　3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（265　mg,　0.51　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（168　mg,　0.585　mmol）、及び2M　炭酸水素ナトリウム水溶液（0.75　mL）のエタノール（2.7　mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（11　mg）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（268　mg,　0.444　mmol,　88%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.63　(m,　2H),　0.70-0.76　(m,　2H),　0.88-1.34　(m,　8H),　1.40　(s,　9H),　1.56-1.68　(m,　7H),　1.98　(m,　1H),　2.85-2.91　(m,　1H),　3.23　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.83-3.87　(m,　2H),　7.69　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　7.79　(s,　1H),　7.85　(s,　1H),　7.90　(t,　J　=　6.0　Hz,　1H),　7.99　(d,　J　=　8.1Hz,　2H),　8.55　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
　実施例1-241
4-(6-(シクロヘキシルメチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　tert-ブチル　シクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート（17.7　mg,　0.0294　mmol）にTFA（2.4　mL）を加え15分間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（12.2　mg,　0.0243　mmol,　83%）を得た。
MS　(ESI)　m/z　=　503　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.06　min．
　実施例1-242
3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　工程1:　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61　g,　5.98　mmol）のエタノール（80　mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7　mL,　60　mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（130　mg,　0.452　mmol,　8%）を得た。
MS　(ESI)　m/z　=　287　(M+H)+.
　工程2:　3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（130　mg,　0.45　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,　ピナコールエステル（150　mg,　0.52　mmol）、及び2M　炭酸水素ナトリウム水溶液（0.675　mL）のエタノール（2.6　mL）溶液にPd(PPh3)4（16　mg,　0.0139　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120　℃で20分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（120　mg,　0.327　mmol,　73%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.62　(m,　2H),　0.69-0.75　(m,　2H),　2.72　(s,　3H),　2.85-2.91　(m,　1H),　7.80　(d,　J　=　8.2　Hz,　2H),　7.85　(s,　1H),　8.01　(d,　J　=　8.2　Hz,　3H),　8.03　(s,　1H),　8.09　(s,　1H),　8.57　(d,　J　=　4.0　Hz,　1H),　8.65　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　368　(M+H)+.
　工程:3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
　3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（125　mg,　0.340　mmol）のクロロホルム（2.5　mL）溶液に、m-CPBA（235　mg,　1.02　mmol）を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、析出した固体をろ取し、クロロホルムにて洗浄することにより表題化合物（98.4　mg,　0.246　mmol,　72%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.57-0.62　(m,　2H),　0.67-0.76　(m,　2H),　2.84-2.93　(m,　1H),　3.70　(s,　3H),　7.87　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.00　(s,　1H),　8.04　(d,　J　=　8.4　Hz,　3H),　8.14　(s,　1H),　8.36　(s,　1H),　8.61　(d,　J　=　4.3　Hz,　1H),　9.07　(s,　1H).
　工程4:　表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（93.0　mg,　0.233　mmol）のNMP（0.93　mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（134　mg,　1.16　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（32.1　mg,　0.074　mmol,　32%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.55-0.62　(m,　2H),　0.66-0.73　(m,　2H),　1.24-1.36　(m,　2H),　1.63　(d,　J　=　11.1　Hz,　2H),　1.91-2.01　(m,　1H),　2.81-2.90　(m,　1H),　3.21-3.29　(m,　2H),　3.48-3.52　(m,　2H),　3.81-3.86　(m,　2H),　7.58　(s,　1H),　7.73-7.77　(m,　1H),　7.83　(s,　1H),　7.90　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.01　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.33　(s,　1H),　8.46　(d,　J　=　4.3　Hz,　1H),　8.51　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　435　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.50　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　実施例1-251
N-シクロプロピル-4-(6-(ピペリジン-1-カルボニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　工程1:　(3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
　3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（543　mg,　1.89　mmol）、ピペリジン（0.279　mL,　2.83　mmol）、及びDIEA（0.658　mL,　3.77　mmol）のNMP（5.0　mL）溶液に、HATU（860　mg,　2.26　mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　20-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（562　mg,　1.58　mmol,　84%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.50-1.67　(br　m,　6H),　2.60　(s,　3H),　3.45-3.64　(m,　4H),　7.87　(s,　1H),　8.27　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　355　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.64　min．
　工程2:　N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
　(3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン（250　mg,　0.704　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（242　mg,　0.844　mmol）、及び2M　炭酸水素ナトリウム水溶液（0.704　mL）のDMF（3.0　mL）溶液にPdCl2(dppf)/CH2Cl2（28.7　mg,　0.035　mmol）を加え、90℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　50-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（185　mg,　0.425　mmol,　60%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.59　(br　s,　2H),　0.67-0.74　(m,　2H),　1.52-1.67　(m,　6H),　2.61　(s,　3H),　2.87　(s,　1H),　3.57　(s,　4H),　7.77　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　7.98-8.01　(m,　3H),　8.43　(s,　1H),　8.56　(br　s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　436　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.56　min．
　工程3:　N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
　N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（171　mg,　0.393　mmol）のクロロホルム（3.0　mL）溶液に、m-CPBA（203　mg,　1.18　mmol）を室温で加え、4時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　50-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（208　mg,　0.444　mmol,　>100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.60　(br　s,　2H),　0.71-0.72　(m,　2H),　1.55-1.58　(br　m,　7H),　2.72　(s,　1H),　2.88　(s,　2H),　3.55　(s,　3H),　3.63　(br　s,　4H),　7.87　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　8.03　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　8.37　(s,　1H),　8.59　(s,　1H),　8.97　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　468　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.30　min．
　工程4:　表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器にN-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（183　mg,　0.391　mmol）のNMP（3.0　mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（0.239　mL,　1.96　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／エーテルにて固化させることにより表題化合物（127　mg,　0.252　mmol,　64%）を得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58　(br　s,　2H),　0.68-0.70　(m,　2H),　1.20-1.23　(m,　2H),　1.49-1.66　(m,　11H),　1.97　(s,　1H),　2.86　(s,　1H),　3.22　(t,　J　=　11.5　Hz,　2H),　3.56　(s,　5H),　3.78-3.88　(m,　2H),　7.78　(s,　1H),　7.90　(d,　J　=　7.8　Hz,　2H),　8.01　(br　s,　4H),　8.44　(s,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　503　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.54　min．
　実施例1-252
N-シクロヘキシル-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　表題化合物は、実施例1-251の方法に準じて合成した(127　mg,　0.252　mmol)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58　(br　s,　2H),　0.66-0.74　(m,　2H),　1.16-1.73　(m,　12H),　1.81　(br　s,　2H),　2.00　(br　s,　1H),　2.85　(br　s,　1H),　3.25　(t,　J　=　11.6　Hz,　2H),　3.46　(br　s,　2H),　3.75-3.90　(m,　3H),　7.90-7.91　(m,　3H),　7.96-8.01　(m,　3H),　8.36　(s,　1H),　8.46　(s,　1H),　8.51　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　517　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.89　min．
　（実施例２）
　実施例2-1
4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　工程1:　8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
　8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン・塩酸塩（10　g,　37.1　mol）のDMF（100　mL）溶液に、NIS（9.58　g,　42.6　mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけてクエンチした後に析出した固体をろ取した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　5-40%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.11　g,　25.4　mmol,　68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.98　(s,　1H),　7.98　(s,　1H).
　工程2:　6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン（600　mg,　1.67　mmol）のNMP（2.4　mL）溶液にイソブチルアミン（490　mg,　6.70　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130　℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-60%酢酸エチル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（542　mg,　1.55　mmol,　92%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.88　(s,　3H),　0.90　(s,　3H),　1.94-1.96　(m,　1H),　3.11　(br　s,　1H),　6.29　(s,　1H),　7.61　(s,　1H),　8.01-8.03　(br　m,　1H).
　工程3:　表題化合物
　6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（500　mg,　1.43　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（573　mg,　2.00　mmol）、及び2M　炭酸ナトリウム水溶液（1.78　mL）のエタノール（7.5　mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（100　mg,　0.143　mmol）を加え、加熱還流下で20時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（352　mg,　0.917　mmol,　64%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.74　(m,　4H),　0.93　(d,　6H,　J　=　6.6　Hz),　2.00　(m,　1H),　2.85　(m,　1H),　3.16　(m,　2H),　6.34　(s,　1H),　7.91　(m,　2H),　8.06　(m,　1H),　8.08　(s,　1H),　8.15　(m,　2H),　8.48　(d,　1H,　J　=　3.9　Hz).
MS　(ESI)　m/z　=　384　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.28　min．
　実施例2-2
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（2.0　g,　5.21　mmol），及び水素化ナトリウム（60%　wt,　1.0　g,　26.1　mmol）のTHF（30　mL）溶液にシクロヘキシルアミン（1.29　g,　13.0　mmol）を加え30分間室温で撹拌した。反応溶液を5本の20　mLマイクロウェーブ反応容器に分割して移した後、Biotage　Optimizer反応装置を用いて170　℃で40分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（60.3　mg,　0.135　mmol,　3%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.74　(m,　4H),　0.93　(d,　2H,　J　=　6.6　Hz),　1.12-1.46　(m,　5H),　1.62-1.80　(m,　3H),　1.94-2.10　(m,　3H),　2.85　(m,　1H),　2.99　(m,　2H),　3.61　(m,　1H),　5.58　(s,　1H),　6.31　(d,　1H,　J　=　6.9　Hz),　6.89　(t,　1H,　J　=　5.7　Hz),　7.83　(s,　1H),　7.86　(m,　2H),　8.32　(m,　2H),　8.44　(d,　1H,　J　=　3.9　Hz)
MS　(ESI)　m/z　=　447　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.98　min．
　実施例2-3
4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　表題化合物は、実施例2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.74　(m,　4H),　1.20-1.33　(m,　2H),　1.60-1.65　(m,　2H),　1.95　(m,　1H),　2.86　(m,　1H),　3.20-3.33　(m,　4H),　3.85　(m,　2H),　6.40　(s,　1H),　7.91　(m,　2H),　8.07　(s,　1H),　8.09　(m,　1H),　8.15　(m,　2H),　8.48　(d,　1H,　J　=　3.9　Hz).
MS　(ESI)　m/z　=　426　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.90　min．
　実施例2-4
4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（130　mg,　0.305　mmol）、4-カルバモイルフェニルボロン酸（76　mg,　0.458　mmol）、及び2M　炭酸ナトリウム水溶液（0.458　mL）のエタノール（0.30　mL）溶液にPdCl2(dppf)（24.9　mg,　0.031　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて固化させることにより表題化合物（76.4　mg,　0.150　mmol,　49%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.62　(m,　2H),　0.67-0.74　(m,　2H),　1.
23-1.37　(m,　2H),　1.65-1.69　(m,　2H),　1.94-2.06　(m,　1H),　2.84-2.90　(m,　1H),　3.23-3.26　(m,　2H),　3.37-3.41　(m,　2H),　3.85　(dd,　J　=　11.1,　2.8　Hz,　2H),　6.78　(s,　1H),　7.48　(s,　1H),　7.66-7.70　(m,　1H),　7.94　(d,　J　=　8.5　Hz,　2H),　8.01　(d,　J　=　8.5　Hz,　2H),　8.08　(s,　1H),　8.11　(s,　1H),　8.15　(d,　J　=　8.5　Hz,　3H),　8.33　(d,　J　=　8.5　Hz,　2H),　8.47　(d,　J　=　4.3　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　511　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.80　min．
　実施例2-5
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（64　mg,　0.125　mmol）、およびピリジン（70.4　mg,　0.890　mmol）のジオキサン（0.64　mL）溶液に、TFAA（113　mg,　0.539　mmol）を0℃加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（13.1　mg,　0.027　mmol,　21%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.63　(m,　2H),　0.67-0.74　(m,　2H),　1.22-1.36　(m,　2H),　1.66　(d,　J　=　11.9　Hz,　2H),　1.94-2.05　(m,　1H),　2.83-2.91　(m,　1H),　3.22-3.39　(m,　4H),　3.85　(d,　J　=　9.9　Hz,　2H),　6.82　(s,　1H),　7.75-7.80　(m,　1H),　7.95　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.01　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.12　(s,　1H),　8.26-8.31　(m,　4H),　8.48　(d,　J　=　4.1　Hz,　1H).
　実施例2-6
4,4'-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3,6-ジイル)ビス(N-シクロプロピルベンズアミド)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　表題化合物は、実施例2-4の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)　m/z　=　551　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.96　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
　実施例2-87
4-(6-(sec-ブチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　工程1-1:　4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル
　4-カルボキシフェニルボロン酸　ピナコールエステル（19.2　g,　77　mmol）、シクロプロピルアミン（10.7　mL,　155　mmol）、及びトリエチルアミン（11.8　mL,　116　mmol）のDMF（96　mL）溶液に、HATU（32.4　mg,　85　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(96　mL)を滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7　g,　47.6　mmol,　62%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.57-0.58　(m,　2H),　0.63-0.72　(m,　2H),　1.29　(s,　12H),　2.83-2.85　(m,　1H),　7.71　(d,　J　=　4.1　Hz,　2H),　7.81　(d,　J　=　7.7　Hz,　2H),　8.48　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　288　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.72　min．
　工程2-1:　6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
　8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン　塩酸塩（111　g,　414　mmol）、及びDIEA（217　mL,　1243　mmol）のエタノール（400　mL）溶液に4-アミノメチルテトラヒドロピラン（76　g,　663　mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、不溶物をセライトろ過で除去して、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（73　g,　274　mmol,　66%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.13-1.30　(m,　2H),　1.54-1.65　(m,　2H),　1.82-2.00　(m,　1H),　3.20-3.28　(m,　4H),　3.80-3.84　(m,　2H),　6.23　(s,　1H),　7.49　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H),　7.94-7.96　(m,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　267　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.33　min．
　工程2-2:　tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（73　g,　274　mmol）、およびBoc2O（131　g,　602　mmol）のTHF（300　mL）溶液に、DMAP（3.34　g,　27.4　mmol）を室温で加えた後、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水で希釈し、THFを減圧留去した後に、酢酸エチルを加えて分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-60%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（88.6　g,　242　mmol,　88%）を無色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.10-1.15　(m,　2H),　1.35　(s,　10H),　1.53-1.56　(m,　2H),　1.67-1.69　(m,　1H),　3.15　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.76　(dd,　J　=　11.3,　2.9　Hz,　2H),　3.93　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.46　(s,　1H),　7.81　(br　s,　1H),　8.32　(br　s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　367　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.93　min．
　工程2-3:　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（20　g,　54.5　mmol）、sec-ブチルアミン（27.5　mL,　273　mmol）、Xantphos（12.6　g,　21.8　mmol）、及び炭酸カリウム（37.7　g,　273　mmol）のジオキサン（300　mL）溶液にPd(OAc)2（2.49　g,　10.9　mmol）を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　30-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（12.5　g,　31.0　mmol,　57%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.90　(t,　J　=　7.4　Hz,　3H),　1.13-1.16　(m,　5H),　1.36　(s,　9H),　1.46-1.72　(m,　5H),　3.18　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.67-3.81　(m,　5H),　6.56　(s,　1H),　6.66　(d,　J　=　7.6　Hz,　1H),　7.33　(d,　J　=　0.9　Hz,　1H),　7.77　(d,　J　=　0.9　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　404　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.39　min．
　工程2-4:　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（12.5　g,　31.0　mol）のDMF（100　mL）溶液に、NIS（7.67　g,　34.1　mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に10%　NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（16.7　g,　31.5　mmol,　>100%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.93　(t,　J　=　7.4　Hz,　3H),　1.19-1.21　(m,　5H),　1.35　(s,　9H),　1.49-1.65　(m,　5H),　3.17　(t,　J　=　11.0　Hz,　2H),　3.74-3.79　(m,　5H),　6.63　(s,　1H),　7.45　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　530　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.24　min．
　工程2-5:　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（16.7　g,　31.5　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（10.9　g,　37.9　mmol）、及び2M　炭酸ナトリウム水溶液（47.3　mL,　95　mmol）のDMF（100　mL）溶液にPdCl2(dppf)/CH2Cl2（2.58　g,　3.15　mmol）を加え、50℃で5時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　40-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（14.4　g,　25.6　mmol,　81%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.57-0.64　(m,　2H),　0.66-0.74　(m,　2H),　0.96　(t,　J　=　7.4　Hz,　3H),　1.15-1.26　(m,　5H),　1.37　(s,　9H),　1.49-1.77　(m,　5H),　2.81-2.90　(m,　1H),　3.19　(t,　J　=　11.1　Hz,　2H),　3.73-3.82　(m,　5H),　6.68　(s,　1H),　6.91　(d,　J　=　7.1　Hz,　1H),　7.91　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　7.98　(s,　1H),　8.29　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.45　(d,　J　=　4.0　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　563　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.69　min．
　工程2-6:　表題化合物
　tert-ブチル　6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（14.4　g,　25.6　mmol）のジクロロメタン（70　mL）溶液にTFA（30　mL）を加え、
室温で1時間撹拌した。反応溶液に2　mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200　mL)を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/水を用いて固化させることにより表題化合物（10.3　g,　22.2　mmol,　87%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.59　(s,　2H),　0.70　(s,　2H),　0.93-0.97　(m,　2H),　1.18-1.24　(m,　6H),　1.45-1.52　(m,　1H),　1.63　(d,　J　=　13.2　Hz,　2H),　1.93　(s,　1H),　2.86　(s,　1H),　3.09　(s,　2H),　3.27　(t,　J　=　11.2　Hz,　2H),　3.74-3.76　(m,　1H),　3.86　(d,　J　=　10.4　Hz,　2H),　5.63　(s,　1H),　6.24　(d,　J　=　6.0　Hz,　1H),　6.88　(s,　1H),　7.82　(s,　1H),　7.88　(d,　J　=　7.6　Hz,　2H),　8.31　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.45　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　463　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.47　min．
　実施例2-88
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　工程1-1:　1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン
　アセトン（103　mL,　1400　mmol）のトルエン（250　mL）溶液にベンジルアミン（51.0　mL,　467　mmol）を加え、ディーンスタークを用いて水を留去しながら過熱還流下で7時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してトルエン、及びアセトンを留去した後に、得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(47.1　g,　320　mmol,　69%,　bp　49-52℃(0.8　mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.94-1.95　(m,　3H),　2.08-2.10　(m,　3H),　4.45　(s,　2H),　7.23-7.26　(m,　1H),　7.30-7.36　(m,　4H).
　工程1-2:　N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン
　1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン（20　g,　136　mmol）、DMF（31.7　mL,　408　mmol）のアセトニトリル（140　mL）溶液にKHF2（7.96　g,　102　mmol）を0℃にて加えた後に、TFA(13.1　mL,　170　mmol)、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン(30.5　mL,　204　mmol)を滴下した。室温にて4時間攪拌した後に、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(15.0　g,　69　mmol,　51%,　bp　55-59℃(1.1　mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.32-1.32　(m,　6H),　3.85　(s,　2H),　7.28-7.34　(m,　5H).
MS　(ESI)　m/z　=　218　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.11　min．
　工程1-3:　1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン　塩酸塩
　N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン（15.0　g,　69.0　mmol）のジオキサン（100　mL）溶液にPd(OH)2（2.25　g,　3.20　mmol）を加えた後に、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後に、4　mol/L塩酸の酢酸エチル溶液(35　mL)を加えた。溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて固化させることにより表題化合物(4.40　g,　26.9　mmol,　39%)を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.67　(s,　6H),　2.10　(br　s,　2H).
　工程2-1:　tert-ブチル　(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)カーバメート
　Pd2(dba)3（6.24　g,　6.81　mmol）、及びRuPhos（12.7　g,　27.3　mmol）のジオキサン(250　mL)溶液を室温で5分間撹拌した後に、tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（25.0　g,　68.1　mmol）、1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン　塩酸塩（22.3　g,　136　mmol）、及びナトリウム-t-ブトキシド（21.0　g,　218　mmol）を加えて加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　30-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（22.1　g,　48.3　mmol,　71%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.36　(s,　9H),　1.64　(s,　6H),　3.17　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.74-3.83　(m,　4H),　6.74　(s,　1H),　6.90　(s,　1H),　7.39　(d,　J　=　1.1　Hz,　1H),　7.82　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　1.55　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　458　min．
　工程2-2:　tert-ブチル　3-ヨード-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(26.9　g,　46.1　mmol,　95%)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.35　(s,　9H),　1.71　(s,　6H),　3.17　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.75-3.78　(m,　4H),　6.80　(s,　1H),　7.10　(s,　1H),　7.51　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　584　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.32　min．
　工程2-3:　tert-ブチル　3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-5)の方法に準じて合成した(26.8　g,　43.5　mmol,　94%)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.61　(m,　2H),　0.67-0.73　(m,　2H),　1.36-1.39　(m,　2H),　1.37　(s,　9H),　1.53-1.57　(m,　2H),　1.66　(s,　6H),　1.98　(s,　2H),　3.19　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.74-3.84　(m,　4H),　6.85　(s,　1H),　7.10　(s,　1H),　7.91　(d,　J　=　8.7　Hz,　2H),　7.96　(s,　1H),　8.12　(d,　J　=　8.7　Hz,　2H),　8.49　(d,　J　=　4.3　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　617　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.80　min．
　工程2-4:　表題化合物
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(17.5　g,　33.9　mmol,　78%)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.54-0.74　(m,　4H),　1.16-1.32　(m,　2H),　1.56-1.70　(m,　2H),　1.64　(s,　6H),　1.95　(m,　1H),　2.85　(m,　1H),　3.08　(t,　J　=　6.0　Hz,　2H),　3.22-3.34　(m,　2H),　3.81-3.92　(m,　2H),　5.80　(s,　1H),　6.47　(s,　1H),　7.11　(t,　J　=　6.0　Hz,　1H),　7.79　(s,　1H),　7.88　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.15　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.45　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　517　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.55　min．
　実施例2-89
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　表題化合物は、実施例2-1(工程1)で(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール、及び水素化ナトリウムを塩基として用い、実施例2-1、及び2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.65-0.67　(m,　2H),　0.87-0.93　(m,　2H),　1.19-1.33　(m,　3H),　1.39-1.52　(m,　4H),　1.66-1.76　(m,　1H),　1.77-1.91　(m,　4H),　2.12-2.21　(m,　2H),　2.23-2.35　(m,　1H),　2.90-2.98　(m,　1H),　3.46　(t,　J　=　11.7　Hz,　2H),　3.69-3.80　(m,　1H),　3.97-4.05　(m,　4H),　4.14　(d,　J　=　6.6　Hz,　1H),　5.75　(s,　1H),　6.25　(s,　1H),　7.77-7.81　(m,　3H),　8.20　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　490　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.58　min．
　実施例2-90
4-(6-(2-クロロフェノキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　工程1:　tert-ブチル　6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（1.25　g,　3.40　mol）のDMF（10　mL）溶液に、NIS（1.92　g,　8.51　mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に10%　NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　20-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.66　g,　3.36　mmol,　99%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.01-1.20　(m,　2H),　1.33　(s,　9H),　1.46-1.57　(m,　2H),　1.58-1.75　(m,　1H),　3.13　(t,　J　=　10.9　Hz,　2H),　3.69-3.80　(m,　2H),　3.89　(d,　J　=　7.2　Hz,　2H),　7.53　(s,　1H),　7.92　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　493　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.50　min．
　工程2:　tert-ブチル　6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（4.03　g,　8.18　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（2.82　g,　9.81　mmol）、及び2M　炭酸ナトリウム水溶液（5.73　mL,　11.5　mmol）のDMF（40　mL）溶液にPd(PPh3)4（473　mg,　0.409　mmol）を加え、100℃で23時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　50-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.54　g,　2.93　mmol,　36%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　0.64-0.72　(m,　2H),　0.90-0.96　(m,　2H),　1.26-1.41　(m,　2H),　1.52　(s,　9H),　1.56-1.67　(m,　2H),　1.74-1.89　(m,　1H),　2.92-3.02　(m,　1H),　3.26-3.38　(m,　2H),　3.95　(dd,　J　=　11.6,　2.7　Hz,　2H),　4.20　(d,　J　=　7.2　Hz,　2H),　6.36　(s,　1H),　7.18　(s,　1H),　7.90　(d,　J　=　6.0　Hz,　2H),　8.06　(s,　1H),　8.15　(d,　J　=　6.0　Hz,　2H).
　工程3:　tert-ブチル　6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　2-クロロフェノール（293　g,　2.28　mmol）、及び60%水素化ナトリウム（300　mg,　2.00　mmol）のNMP(5.0　mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル　6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300　mg,　0.570　mmol）を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　50-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（282　mg,　0.456　mmol,　80%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　618　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.29　min．
　工程4:　表題化合物
　tert-ブチル　6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（282　mg,　0.456　mmol）、ヨウ化カリウム(303　mg,　1.83　mmol)のアセトニトリル（4.0　mL）溶液にクロロトリメチルシラン（0.233　mL,　1.83　mmol）を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて洗浄することにより表題化合物(167　mg,　0.321　mmol,　71%)を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.52-0.74　(m,　4H),　1.16-1.35　(m,　2H),　1.60-1.72　(m,　2H),　1.99　(m,　1H),　2.83　(m,　1H),　3.22-3.32　(m,　4H),　3.81-3.91　(m,　2H),　6.20　(s,　1H),　7.38　(m,　1H),　7.46-7.50　(m,　2H),　7.63　(d,　J　=　8.7　Hz,　2H),　7.65　(m,　1H),　7.80　(t,　J　=　6.0　Hz,　1H),　7.86　(d,　J　=　8.7　Hz,　2H),　8.01　(s,　1H),　8.40　(d,　J　=　3.9　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　518　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.96　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
　実施例2-121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　表題化合物は、実施例2-90の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.31-0.33　(m,　2H),　0.47-0.53　(m,　2H),　0.55-0.58　(m,　2H),　0.66-0.72　(m,　2H),　1.18-1.21　(m,　1H),　2.82-2.84　(m,　1H),　3.24　(t,　J　=　6.2　Hz,　2H),　6.06　(s,　1H),　6.85-6.91　(m,　1H),　7.02　(d,　J　=　7.2　Hz,　1H),　7.16　(t,　J　=　7.4　Hz,　2H),　7.52　(t,　J　=　6.0　Hz,　1H),　7.65　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　7.96　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.01　(s,　1H),　8.41　(d,　J　=　4.0　Hz,　1H),　9.55　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　456　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.89　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
　実施例2-170
4-(6-(シクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　工程1:　tert-ブチル　6-(シクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　シクロヘキサノール（0.259　mL,　2.45　mmol）、及び60%水素化ナトリウム（82　mg,　2.04　mmol）のNMP(3.0　mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300　mg,　0.818　mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　20-75%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（239　mg,　0.554　mmol,　68%）を白色アモルファスとして得た。
MS　(ESI)　m/z　=　431　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.35　min．
　工程2:　tert-ブチル　6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(268　mg,　0.481　mmol,　87%)。
MS　(ESI)　m/z　=　557　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　3.04　min．
　工程3:　tert-ブチル　6-(シクロヘキシルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（267　mg,　0.480　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（207　mg,　0.072　mmol）、及び炭酸カリウム（199　mg,　1.44　mmol）のDMF/水（3.0　mL/0.3　mL）溶液にPdCl2(dtbpf)（15.6　mg,　0.024　mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　10-30%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（283　mg,　0.480　mmol,　100%）を白色アモルファスとして得た。
MS　(ESI)　m/z　=　590　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.62　min．
　工程4:　表題化合物
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(182　mg,　0.371　mmol,　77%)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.62-0.68　(m,　2H),　0.90　(q,　J　=　6.3　Hz,　2H),　1.23-2.18　(m,　15H),　2.90-2.98　(m,　1H),　3.20　(t,　J　=　6.6　Hz,　2H),　3.40　(t,　J　=　11.2　Hz,　2H),　4.01　(dd,　J　=　3.5,　11.7　Hz,　2H),　4.90-4.99　(m,　1H),　5.65　(s,　1H),　5.72　(t,　J　=　6.1　Hz,　1H),　6.26　(s,　1H),　7.73　(s,　1H),　7.81　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　8.16　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　490　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.30　min．
　実施例2-171
N-シクロプロピル-4-(6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　工程1:　tert-ブチル　6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　1-メチルシクロヘキサノール（747　mg,　6.54　mmol）、及び60%水素化ナトリウム（262　mg,　6.54　mmol）のトルエン(30　mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル　6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（800　mg,　2.18　mmol）、Pd2(dba)3(200　mg,　0.218　mmol)、およびX-Phos(208mg、0.436　mmol)を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　10-50%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（543　mg,　1.22　mmol,　56%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.87-1.66　(m,　31H),　2.19-2.30　(m,　2H),　3.14　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.75　(dd,　J　=　11.3,　2.4　Hz,　2H),　3.85　(d,　J　=　7.1　Hz,　2H),　6.77　(s,　1H),　7.54　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H),　8.00　(d,　J　=　1.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　445　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.51　min．
　工程2:　tert-ブチル　3-ヨード-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(699　mg,　1.23　mmol,　100%)。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.12-1.70　(m,　29H),　2.35　(d,　J　=　12.8　Hz,　2H),　3.14　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.70-3.85　(m,　4H),　6.87　(s,　1H),　7.67　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　571　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　3.12　min．
　工程3:　tert-ブチル　3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例2-170(工程3)の方法に準じて合成した(599　mg,　0.992　mmol,　81%)。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.65　(m,　2H),　0.67-0.76　(m,　2H),　1.11-1.80　(m,　26H),　2.26-2.39　(m,　2H),　2.83-2.93　(m,　1H),　3.17　(t,　J　=　10.8　Hz,　2H),　3.78　(dd,　J　=　11.2,　2.4　Hz,　2H),　3.87　(d,　J　=　7.2　Hz,　2H),　6.93　(s,　1H),　7.95　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.12-8.18　(m,　3H),　8.50　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　604　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.65　min．
　工程4:　表題化合物
　表題化合物は、実施例2-90(工程4)の方法に準じて合成した(113　mg,　0.225　mmol,　23%)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.59-0.60　(m,　2H),　0.70-0.71　(m,　2H),　1.18-1.31　(m,　4H),　1.53-1.63　(m,　11H),　1.97-2.01　(m,　1H),　2.29-2.33　(m,　2H),　2.86-2.88　(m,　1H),　3.18-3.25　(m,　4H),　3.85　(dd,　J　=　11.3,　2.6　Hz,　2H),　5.74　(s,　1H),　7.32　(t,　J　=　6.0　Hz,　1H),　7.91　(d,　J　=　8.4　Hz,　3H),　8.16　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.46　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).MS　(ESI)　m/z　=　504　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.12　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
　実施例2-214
4-(7-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300　mg,　0.581　mol）のDMF（3.0　mL）溶液に、NCS（116　mg,　0.871　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、
水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　30-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（217　mg,　0.394　mmol,　68%）を無色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.74　(m,　4H),　1.15-1.32　(m,　2H),　1.54-1.64　(m,　2H),　1.68　(s,　6H),　1.90　(m,　1H),　2.86　(m,　1H),　3.16-3.27　(m,　2H),　3.77-3.87　(m,　2H),　4.04　(t,　J　=　6.9　Hz,　2H),　5.31　(s,　1H),　6.94　(t,　J　=　6.3　Hz,　1H),　7.90　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　7.74　(s,　1H),　8.10　(d,　J　=　8.4Hz,　2H),　8.49　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　551　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.12　min．
　実施例2-215
N-シクロプロピル７-4-(7-フルオロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300　mg,　0.581　mol）のDMF（3.0　mL）溶液に、N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウム　トリフラート（275　mg,　0.871　mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;　30-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（33　mg,　0.062　mmol,　11%）を淡茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.74　(m,　4H),　1.14-1.30　(m,　2H),　1.56-1.65　(m,　2H),　1.67　(s,　6H),　1.88　(m,　1H),　2.86　(m,　1H),　3.18-3.30　(m,　2H),　3.59　(t,　J　=　6.6　Hz,　2H),　3.79-3.88　(m,　2H),　6.12　(d,　J　=　2.4　Hz,　1H),　6.92　(m,　1H),　7.85　(s,　1H),　7.88　(d,　J　=　8.7　Hz,　2H),　8.11　(d,　J　=　8.7Hz,　2H),　8.47　(d,　J　=　4.2　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　535　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.86　min.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
　（実施例３）
　実施例3-1
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-(イソブチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　工程1：　エチル　3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート
　3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸（1.00　g,　5.18　mmol）、EDC（1.09　g,　5.70　mmol）、及びDMAP（63　mg,　0.518　mmol）のTHF（10　mL）溶液に、エタノール（1.21　mL,　20.7　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-50%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.14　g,　5.14　mmol,　99%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.44　(t,　J　=　7.1　Hz,　3H),　4.48　(q,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.85　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　221　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.68　min．
　工程2：　エチル　6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート
　エチル　3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート（568　mg,　2.57　mmol）のTHF（1.0　mL）溶液に、ヒドラジン水和物（0.275　mL,　5.65　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（197　mg,　0.908　mmol,　35%）を橙色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.41　(t,　J　=　7.1　Hz,　3H),　4.20　(s,　2H),　4.41　(q,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.75　(s,　1H),　8.44　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　217　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　0.84　min．
　工程3：　エチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート
　エチル　6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート（1.99　g,　9.19　mmol）のトルエン（20　mL）溶液に、ギ酸（1.76　mL,　45.9　mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（2.10　g,　9.25　mmol,　100%）を肌色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.38　(t,　J　=　7.1　Hz,　3H),　4.47　(q,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.89　(s,　1H),　9.79　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　227　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.06　min．
　工程4：　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸
　エチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート（2.08　g,　9.18　mmol）のTHF（60　mL）/エタノール（20　mL）溶液に、2　mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.82　mL,　9.64　mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に2　mol/L塩酸水溶液（5.0　mL）を加えて中和した後に減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて得られた固体をろ取し、水、およびTHFで洗浄することにより表題化合物（1.75　g,　8.80　mmol,　96%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.80　(s,　1H),　9.76　(s,　1H).
LC/MS　tR　=　0.58　min．
　工程5：　tert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート
　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸（50　mg,　0.252　mmol）、およびトリエチルアミン（42　μL,　0.302　mmol）のトルエン（1.0　mL）溶液に、DPPA（65　μL,　0.302　mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した後に、室温に冷却しt-ブタノール（0.5　mL）を加えて更に2時間100℃で撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（26.2　mg,　0.097　mmol,　39%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.52　(s,　9H),　7.62　(s,　1H),　9.60　(s,　1H),　10.91　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　270　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.85　min．
　工程6：　tert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート（72.3　mg,　0.268　mmol）、トリフェニルホスフィン（141　mg,　0.536　mmol）、及びイソブチルアルコール（39.7　mg,　0.536　mmol）のTHF（2.0　mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD)（0.282　mL,　0.536　mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-25%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（98.9　mg,　0.304　mmol,　>100%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.88　(d,　J　=　6.6　Hz,　6H),　1.54　(s,　9H),　1.77-1.84　(m,　1H),　4.35　(d,　J　=　7.6　Hz,　2H),　7.37　(s,　1H),　9.00　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　326　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.23　min．
　工程7：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
　シクロペンチルアルコール（55　mg,　0.623　mmol）のDMF（3.0　mL）溶液に60%水素化ナトリウム（17　mg,　0.411　mmol）を0℃で加えて10分間撹拌した後に、同温でtert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（95　mg,　0.257　mmol,　純度88%で計算）を0℃で加えた。0℃で更に2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-25%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（59.3　mg,　0.158　mmol,　62%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.88　(d,　J　=　5.6　Hz,　6H),　1.50　(s,　9H),　1.59-2.07　(m,　9H),　4.14　(d,　J　=　5.6　Hz,　2H),　6.82　(s,　1H),　8.83　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　376　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.68　min．
　工程8：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（57　mg,　0.152　mol）のDMF（1.0　mL）溶液に、NIS（51　mg,　0.228　mmol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に10%　NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-25%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（25　mg,　0.050　mmol,　33%）を白色アモルファスとして得た。
MS　(ESI)　m/z　=　502　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.68　min．
　工程9：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（38　mg,　0.067　mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸　ピナコールエステル（29　mg,　0.101　mmol）、及び炭酸カリウム（28　mg,　0.202　mmol）のDMF/水（1.0　mL/0.1　mL）溶液にPdCl2(dtbpf)（6.6　mg,　10.1　umol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;　0-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（22　mg,　0.041　mmol,　61%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.63-0.70　(m,　2H),　0.87-0.93　(m,　8H),　1.51　(s,　9H),　1.66-2.11　(m,　9H),　2.91-2.99　(m,　1H),　4.17　(d,　J　=　7.6　Hz,　2H),　5.34-5.40　(m,　1H),　6.30　(s,　1H),　6.87　(s,　1H),　7.91　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　8.59　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　535　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.77　min．
　工程10：　表題化合物
　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（20　mg,　0.037　mmol）のジクロロメタン（1.0　mL）溶液にTFA（0.5　mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に2　mol/L炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（9.2　mg,　0.021　mmol,　57%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.63　(m,　2H),　0.70-0.74　(m,　2H),　0.93　(d,　J　=　6.6　Hz,　6H),　1.58-1.68　(m,　2H),　1.68-1.78　(m,　2H),　1.80-1.90　(m,　2H),　1.96-2.09　(m,　3H),　2.86-2.93　(m,　1H),　3.11-3.18　(m,　2H),　5.30-5.35　(m,　1H),　5.76　(d,　J　=　3.0　Hz,　1H),　8.02　(d,　J　=　8.6　Hz,　3H),　8.52　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.56　(d,　J　=　4.1　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　435　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.52　min．
　実施例3-2
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　工程1：　tert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程6)の方法に準じて合成した(312　mg,　0.848　mmol,　76%;　無色オイル)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.24-1.39　(m,　2H),　1.53-1.59　(m,　11H),　1.70-1.83　(m,　1H),　3.27　(t,　J　=　11.7　Hz,　2H),　3.89-3.95　(m,　2H),　4.45　(d,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.37　(s,　1H),　9.01　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　368　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.87　min．
　工程2：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程7)の方法に準じて合成した(312　mg,　0.848　mmol,　76%;　無色オイル)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.26-1.36　(m,　2H),　1.50　(s,　9H),　1.60-2.05　(m,　11H),　3.28　(td,　J　=　11.7,　1.9　Hz,　2H),　3.92　(dd,　J　=　11.4,　2.8　Hz,　2H),　4.24　(d,　J　=　7.1　Hz,　2H),　5.30-5.36　(m,　1H),　6.80　(s,　1H),　8.84　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　418　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.32　min．
　工程3：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(245　mg,　0.451　mmol,　108%;　無色オイル)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.24-1.36　(m,　2H),　1.49　(s,　9H),　1.55-2.14　(m,　11H),　3.27　(td,　J　=　11.8,　1.9　Hz,　2H),　3.91　(dd,　J　=　11.9,　2.8　Hz,　2H),　4.20　(d,　J　=　7.6　Hz,　2H),　5.39-5.44　(m,　1H),　6.86　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　544　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.62　min．
　工程4：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(172　mg,　0.299　mmol,　71%;　白色アモルファス)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.63　(dt,　J　=　14.4,　6.2　Hz,　2H),　0.68-0.75　(m,　2H),　1.11-1.24　(m,　2H),　1.38　(s,　9H),　1.53-1.81　(m,　7H),　1.87-1.97　(m,　2H),　2.04-2.11　(m,　2H),　2.86-2.92　(m,　1H),　3.17　(t,　J　=　10.9　Hz,　2H),　3.78　(d,　J　=　9.1　Hz,　2H),　3.92　(d,　J　=　7.6　Hz,　2H),　5.37-5.42　(m,　1H),　7.14　(s,　1H),　8.05　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.50　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.58　(d,　J　=　4.1　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　577　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.45　min．
　工程5：　表題化合物
　表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131　mg,　0.274　mmol,　93%;　白色固体)。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.57-0.63　(m,　2H),　0.70-0.74　(m,　2H),　1.18-1.30　(m,　2H),　1.58-2.09　(m,　11H),　2.85-2.93　(m,　1H),　3.17-3.30　(m,　4H),　3.85　(d,　J　=　9.1　Hz,　2H),　5.31-5.34　(m,　1H),　5.83　(s,　1H),　7.99-8.07　(m,　3H),　8.52　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.56　(d,　J　=　4.1　Hz,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　477　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.16　min．
　実施例3-3
4-(6-(シクロペンチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　工程1：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　tert-ブチル　6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（795　mg,　2.16　mmol）のNMP（5.0　mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.639　mL,　6.48　mmol）を加え、110℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-100%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（531　mg,　1.28　mmol,　59%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.26-1.37　(m,　2H),　1.43-1.80　(m,　18H),　2.06-2.16　(m,　2H),　3.28　(t,　J　=　10.9　Hz,　2H),　3.88-3.95　(m,　2H),　4.09-4.18　(m,　1H),　4.24　(d,　J　=　7.1　Hz,　2H),　4.42　(d,　J　=　6.6　Hz,　1H),　6.60　(s,　1H),　8.75　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　417　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.94　min．
　工程2：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルアミノ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(110　mg,　0.203　mmol,　85%;　白色アモルファス)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　1.28-1.35　(m,　2H),　1.47-1.78　(m,　18H),　2.11-2.21　(m,　2H),　3.27　(t,　J　=　11.7　Hz,　2H),　3.88-3.95　(m,　2H),　4.09-4.15　(m,　1H),　4.15-4.23　(m,　2H),　4.68　(d,　J　=　6.1　Hz,　1H),　6.68　(s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　543　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.30　min．
　工程3：　tert-ブチル　6-(シクロペンチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
　表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(90　mg,　0.157　mmol,　81%;　白色アモルファス)。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3)　δ　0.63-0.69　(m,　2H),　0.87-0.94　(m,　2H),　1.26-1.37　(m,　2H),　1.49-1.82　(m,　18H),　2.08-2.20　(m,　2H),　2.91-2.99　(m,　1H),　3.28　(t,　J　=　11.4　Hz,　2H),　3.92　(d,　J　=　9.6　Hz,　2H),　4.14-4.28　(m,　3H),　4.64　(d,　J　=　5.6　Hz,　1H),　5.30　(s,　1H),　6.34　(s,　1H),　6.66　(s,　1H),　7.89　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H),　8.65　(d,　J　=　8.1　Hz,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　576　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　2.13　min．
　工程4：　表題化合物
　表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131　mg,　0.274　mmol,　93%;　白色固体)。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.58-0.63　(m,　2H),　0.69-0.74　(m,　2H),　1.19-1.28　(m,　2H),　1.51-1.76　(m,　9H),　1.93-2.04　(m,　3H),　2.85-2.92　(m,　1H),　3.11　(t,　J　=　6.3　Hz,　2H),　3.27　(d,　J　=　11.7　Hz,　2H),　3.83-3.90　(m,　2H),　4.02-4.11　(m,　1H),　5.64　(s,　1H),　6.76　(d,　J　=　6.1　Hz,　1H),　7.51　(t,　J　=　5.8　Hz,　1H),　7.98　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.51　(d,　J　=　4.6　Hz,　1H),　8.60　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H).
MS　(ESI)　m/z　=　476　(M+H)+.
LC/MS　tR　=　1.93　min．
　実施例3-4
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　工程1：　フェニル　4-ブロモベンゾエート
　4-ブロモベンゾイルクロリド（25　g,　114　mmol），及びフェノール（12.9　g,　137　mmol）のジクロロメタン（250　mL）溶液にトリエチルアミン（19　mL,　137　mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に2　mol/L塩酸水溶液を加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（29.2　g,　92%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　7.18-7.24　(m,　2H),　7.24-7.32　(m,　1H),　7.40-7.48　(m,　2H),　7.66　(dt,　J　=　8.9,　2.1　Hz,　2H),　8.06　(dt,　J　=　8.9,　2.1　Hz,　2H).
　工程2：　1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン
　カリウム-t-ブトキシド（35.2　g,　314　mmol）のDMSO（290　mL）溶液に、ニトロメタン（17.0　mL,　314　mmol）を室温で加え、1時間撹拌した後に、フェニル　4-ブロモベンゾエート（25　g,　114　mmol）を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、2mol/L塩酸水溶液を加え中和した。得られた固体をろ取することにより表題化合物（36.2　g,　142%；水を含む）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　6.51　(s,　2H),　7.79-7.88　(m,　4H).
　工程3：　1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン　オキシム
　1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン（25.5　g,　104　mmol）のエタノール（240　mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.26　g,　104　mmol）を室温で加え、加熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、飽和重曹水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（24.2　g,　89%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　5.82　(s,　2H),　7.61-7.72　(m,　4H),　12.40　(s,　1H).
　工程4：　エチル　3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート　1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン　オキシム（24　g,　93　mmol）、及びDIEA（38.8　mL,　222　mmol）のTHF（240　mL）溶液に、エチル　2-クロロ-2-オキソアセテート（11.4　mL,　102　mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-25%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（8.99　g,　28%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR　(300　MHz,　CDCl3)　δ　1.44　(t,　J　=　7.1　Hz,　3H),　4.53　(q,　J　=　7.1　Hz,　2H),　7.53　(dt,　J　=　8.9,　2.1　Hz,　2H),　7.66　(dt,　J　=　8.9,　2.1　Hz,　2H).
　工程5：　3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド
　エチル　3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート（5.54　g,　16.2　mmol）に2　mol/lアンモニア・メタノール溶液（25　mL）を室温で加えて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（4.61　g,　91%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.65　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　7.79　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.63　(s,　1H),　8.77　(s,　1H).
　工程6：　4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド
　3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド（320　mg,　1.03　mmol）、及び塩化アンモニウム（274　mg,　5.13　mmol）のTHF（3　mL）/メタノール（3　mL）/水（1　mL）溶液に、鉄粉（286　mg,　5.13　mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過により不溶物を除去し、水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-70%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（56.2　mg,　19%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　5.27　(s,　1H),　7.69-7.78　(m,　4H),　7.95　(br　s,　2H).
　工程7：　3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン
　4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド（1.50　g,　5.32　mmol）のジオキサン（15　mL）溶液にトリホスゲン（0.789　g,　2.66　mmol）を室温で加えて、加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、ヘキサンで希釈し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1.55　g,　95%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.80　(br　s,　4H),　11.66　(s,　1H),　11.75　(s,　1H).
　工程8：　3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン
　3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン（1.50　g,　4.87　mmol）、及びフェニルホスホン酸ジクロリド（15　mL,　106　mmol）を180℃で2時間撹拌した。反応溶液を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:　0-20%　酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.46　g,　87%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　7.96　(d,　J　=　8.4　Hz,　1H),　8.28　(d,　J　=　8.4　Hz,　1H).
　工程9：　3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン
　3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン（1.46　g,　4.23　mmol）、及びトリエチルアミン（0.704　mL,　5.08　mmol）のTHF（15　mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（585　mg,　5.08　mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（1.82　g,　100%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.16-1.36　(m,　2H),　1.62-1.72　(m,　2H),　3.23-3.36　(m,　2H),　3.43　(d,　J　=　6.7　Hz,　2H),　3.83-3.93　(m,　2H),　7.88　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.24　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　9.30　(s,　1H).
　工程10：　4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
　3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン（500　mg,　1.18　mmol）のTHF（5　mL）溶液に、2.76mol/L　n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.28　mL）を-78℃で加え、同温で1時間撹拌した。-78℃で反応溶液にドライアイスを加えて、更に1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を2　mol/L塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（120　mg,　26%）を橙色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.17-1.34　(m,　2H),　1.61-1.71　(m,　2H),　3.25-3.43　(m,　4H),　3.81-3.90　(m,　2H),　8.17　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.39　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　9.30　(s,　1H).
　工程11：　4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
　4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120　mg,　0.309　mmol）のNMP（1　mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.152　mL,　1.543　mmol）を加え、120℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（45.4　mg,　34%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　438　(M+H)+.
　工程12：　表題化合物
　4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（40　mg,　0.091　mmol）、及びシクロプロピルアミン（26.1　mg,　0.457　mmol）のDMF（1　mL）溶液に、HATU（41.7　mg,　0.110　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（25.3　mg,　58%）を橙色固体として得た。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.55-0.64　(m,　2H),　0.66-0.76　(m,　2H),　1.13-2.03　(m,　17H),　2.83-2.93　(m,　1H),　3.15-3.41　(m,　4H),　3.78-3.92　(m,　2H),　4.12-4.24　(m,　1H),　6.73　(d,　J　=　6.2　Hz,　1H),　7.98　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.45　(d,　J　=　8.4　Hz,　2H),　8.56　(d,　J　=　4.0　Hz,　1H).
　実施例3-5
4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　工程1：　4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
　4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120　mg,　0.309　mmol）のシクロペンタノール（0.5　mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（26　mg,　0.64　mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール:　0-10%　メタノール　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（17.6　mg,　31%）を黄色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z　=　439　(M+H)+.
　工程2：　表題化合物
　表題化合物は、実施例3-4(工程12)の方法に準じて合成した(2.2　mg,　12%;　淡黄色固体)。
1H-NMR　(300　MHz,　DMSO-d6)　δ　0.56-0.63　(m,　1H),　0.67-0.75　(m,　2H),　1.14-1.30　(m,　2H),　1.59-2.04　(m,　11H),　2.85-2.90　(m,　1H),　3.21-3.28　(m,　2H),　3.35-3.42　(m,　2H),　3.81-3.89　(m,　2H),　5.30-5.39　(m,　1H),　8.01　(d,　J　=　8.6　Hz,　1H),　8.40　(d,　J　=　8.6　Hz,　2H),　8.58　(br　s,　1H),　8.76　(br　s,　1H).
MS　(ESI)　m/z　=　478　(M+H)+.
　（実施例４）　ＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果
　以下にＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果の代表的なものを示す。表中ＩＣ５０は、μＭで示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
　（実施例５）　CYP3A4蛍光MBI試験
　CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、5.6　μmol/L　7-BFC；プレ反応時間、0または30分;　反応時間、15分;　反応温度、25℃（室温）;　CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5　pmol/mL，反応時6.25　pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0　μmol/L（6点）。
　96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH　7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）＝4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）-＝4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex＝420　nm、Em＝535　nm）。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とした。
　（実施例６）　CYP阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5　μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100　μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50　μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5　μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1　μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4);　反応時間、15分;　反応温度、37℃;　酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2　mg　タンパク質/mL;　被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20　μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50　mM　Hepes　緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000　rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
　（実施例７）　FAT試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20　μLを10　mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10　分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5　g/L、KH2PO4：1　g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25　g/L、MgSO4・7H20：0.1　g/L)に菌を懸濁し、110　mLのExposure培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25　μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12　μLと試験菌液588　μL（代謝活性化条件では試験菌液498　μLとS9　mix　90　μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460　μLを、Indicator培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5　μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300　μLに混和し50　μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
　（実施例８）　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10　mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6　μLをpH　6.8人工腸液（0.2　mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250　mLに0.2　mol/L　NaOH　試液118　mL、水を加えて1000　mLとした）594　μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引ろ過した。濾液をメタノール/水--＝1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
　（実施例９）　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5　mgタンパク質/mLを含む0.2　mLの緩衝液（50　mmol/L　tris-HCl　pH7.4、150　mmol/L塩化カリウム、10　mmol/L　塩化マグネシウム）中で、１　mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液の100　μLに反応液50　μLを添加、混合し、3000　rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
　（実施例１０）　hERG試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene　(hERG)　チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流　(IKr)への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,　Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80　mVの膜電位に保持した後、+50　mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50　mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0　μM)で溶解させた細胞外液(NaCl:　137　mmol/L、KCl:　4　mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8　mmol/L、MgCl2・6H2O:1　mmol/L、グルコース:　10　mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane-sulfonic　acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）:　10　mmol/L、pH-＝7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.　1、　Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%　ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
　（実施例１１：製剤例１　　錠剤）
　常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　　　　微量。
　（実施例１２：製剤例２　　散剤）
　常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ。
　（実施例１３：製剤例３　　シロップ剤）
　常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　１０ｍｇ
チョコフレーバー　　　　　　　　　　０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本出願は、日本で出願された特願2009-178452を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明は、ＴＴＫキナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は上述する実施例の記載の通り、優れたＴＴＫキナーゼ阻害作用を示す。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
    （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）であり、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
    Ｚは式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：－ＯＲ５で示される基であり、
    Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：－ＳＯ２－Ｒ’で示される基、式：－ＳＯ－Ｒ’で示される基、式：－ＳＲ’で示される基、式：－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：－Ｏ－Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
    Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
    Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
    Ｌは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－、－ＮＲＤ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
    Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
    Ｒ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
    ｎは１または２の整数であり、
    （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である。
    　ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
    （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、－Ｏ－、－Ｎ＝）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は請求項１と同義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－ＣＨ＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）、（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、－Ｎ＝）または（－Ｎ＝、＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｎ＝）（ここで、Ｒ７は請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｚが式：－ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｚが式：－ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｚが式：－ＯＲ５（ここで、Ｒ５は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡ－、－ＮＲＢ－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲＣ－（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ７が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－Ｎ＝、＝ＣＲ１－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は請求項１と同義）であり、
    Ｚが式：－ＮＨＲ４で示される基であり、
    Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
    Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
    Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. （Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（－ＣＲ２＝、＝Ｎ－、＝Ｎ－、－ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は請求項１と同義）であり、
    Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  18. ＴＴＫ阻害剤である請求項１７記載の医薬組成物。
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