JP2013545779A - 過剰増殖性障害の治療におけるmps−1およびtkk阻害剤として使用するための6置換イミダゾピラジン - Google Patents
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Abstract
Description
不完全に低減した有糸分裂チェックポイント機能と、異数性および腫瘍発生とを関連させる十分な証拠が存在する[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体の不分離および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発をもたらすことが認識されてきた[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。したがって、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の成分の薬理学的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、増殖性障害(固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ性悪性腫瘍、または制御されていない細胞増殖と関連する他の障害を含める)の治療のための新規なアプローチを表す。
対照的に、Mps−1の阻害剤はSACの不活性化を誘発し、これにより有糸分裂を通した細胞の進行を促進し、重度の染色体の不分離および最終的に細胞死をもたらす。
C1
[式中、(X、Y、V、W)は、(−N=、=CR1−、=N−、−CR7=)、(−CR2=、=N−、=N−、−CR7=)、(−N=、=CR1−、=N−、−N=)または(−N=、=CR1−、−O−、−N=)であり;
R8は、置換もしくは非置換シクロアルキルであり;
Zは、式−NR3R4によって表される基または式−OR5によって表される基であり;
Aは、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族ヘテロ環、置換もしくは非置換非芳香族炭化水素環、または置換もしくは非置換非芳香族ヘテロ環であり;
R1、R3、R4、R5、およびR6は、多種多様の置換基を表す(WO2011/013729A1、例えば、請求項1を参照されたい)]
の化合物を開示する。
(I)
[式中:
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’−基であり;ならびに
R6eは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1234個の基で同一にまたは異なって適宜置換されいてもよいC1〜C6アルキル−またはC3〜C6シクロアルキル−基であり;
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、または−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−もしくはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいはR、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
Xは、S、S(=O)、S(=O)2、O、NR、CR’R’’から選択されるものであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物を包含する。
で存在することができる。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび[α]−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を得る関連する化合物を含む。[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成性基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを得る)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、全てのこのようなエステルを包含する。
(I)
[式中:
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’−基であり;ならびに
R6eは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいC1〜C6アルキル−またはC3〜C6シクロアルキル−基であり:
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’,−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいはR、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
Xは、S、S(=O)、S(=O)2、O、NR、CR’R’’から選択されるものであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;ならびに
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物を包含する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2または3個のR7基で同一にまたは異なって置換されていてもよい。
−CH2−CH(CH3)2、−CH2−CH2−CH(CH3)2、CH3−CH2−CH2−、CH3−CH2−CH2−CH2−、H2C=CH−CH2−、H2C=C(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−CF3、−CH2−C(CH3)2OH、OH−CH2−CH2−、HO−CH2−CH2−CH2−、HO−CH2−CH2−CH2−CH2−、H2N−CH2−CH2−CH2−、H2N−CH2−CH2−CH2−CH2−、H2N−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、NC−CH2−CH2−、−CH2−CH2−N(H)C(=O)CH3、H3C−O−CH2−CH2−CH2−、H3C−S(=O)−CH2−CH2−、H3C−S(=O)2−CH2−CH2−CH2−、H2N−S(=O)2−CH2−CH2−、−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、
[式中、*は、前記分子の残部との結合点を示す]
からなる群から選択されるものである。
R1は、1,1,1−トリフルオロプロピル基である。
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−、アリール−O−、−C(=O)N(R)R’または−CN基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−またはアリール−O−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−、アリール−O−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’または−CN基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−またはアリール−O−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−X−またはヘテロアリール−X−基であって;
前記アリール−X−またはヘテロアリール−X−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−X−基であって;
前記アリール−X−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−O−基であって;
前記アリール−O−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−O−基であって;
前記アリール−O−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−O−基であって;
前記アリール−O−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−CR’R’’−基であって;
前記アリール−CR’R’’−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−CH2−基であって;
前記アリール−CH2−基は、1、2、3または4個のR8基で同一または異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−CH2−基であって;
前記アリール−CH2−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−CH2−基であって;
前記アリール−CH2−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−S−基であって;
前記アリール−S−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−S−基であって;
前記アリール−S−基は、1、2、3または4個のR8基で同一または異なって置換される。
R3は、アリール−S−基であって;
前記アリール−S−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−S(=O)p−基であって、pは、1または2の整数であり;
前記アリール−S(=O)p−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R3は、アリール−S(=O)p−基であって、pは、1または2の整数であり;
前記アリール−S(=O)p−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−S(=O)p−基であって、pは、1または2の整数であり;
前記アリール−S(=O)p−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
R3は、アリール−NR−基であって;
前記アリール−NR−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
Rは、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりであり;好ましくは、Rは、水素原子である。
R3は、アリール−NR−基であって;
前記アリール−NR−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
Rは、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりであり;好ましくは、Rは、水素原子である。
R3は、アリール−NR−基であって;
前記アリール−NR−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって置換される。
Rは、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりであり;好ましくは、Rは、水素原子である。
R3は、−CN、HO−CH2−CH2−CH2−、HO−C(CH3)2−CH2−CH2−、H3C−N(H)−C(=O)−CH2−CH2−CH2−CH2−、H2N−CH2−、H2N−C(=O)−、
[式中、*は、前記分子の残部との結合点を示す]
からなる群から選択される。
R4は、水素またはハロゲン原子である。
R4は、水素原子である。
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−から選択される。
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−から選択されるものであるが、ただし、基R6cおよびR6dのいずれもが水素原子ではないものとする。
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいはC1〜C6アルキル−またはC1〜C6アルコキシ−基である。
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいはC1〜C6アルキル−またはC1〜C6アルコキシ−基であるが、ただし、R6cおよびR6dのいずれもが、水素原子ではないものとする。
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、C1−C4−アルキル−から選択される。
R6aおよびR6bは、Hであり;ならびに
R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−から選択される。
R6aおよび R6bは、Hであり;ならびに
R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロ−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−から選択される。
R6aおよびR6bは、Hであり;ならびに
R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル−から選択される。
(R6a、R6b、R6c、R6d)は、(H、H、H、C1−C4−アルキル−)または(H、H、C1−C4−アルキル−、H)のいずれかである。
(R6a、R6b、R6c、R6d)は、(H、H、H、CH3)または(H、H、CH3、H)のいずれかである。
R6eは、ハロゲン、−OH、−CN、−C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいC1〜C6アルキル−基である。好ましくは、C1〜C6アルキル−基は、C1−C3−アルキル−基である。
R6eは、ハロゲン、−OH、−CN、−C1−C3−アルキル、−C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル−基である。好ましくは、C3〜C6シクロアルキル−基は、シクロプロピル−基である。
R6eは、ハロゲン、C1〜C6アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である。
R6eは、ハロゲン、C1−C4−アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である。
R6eは、ハロゲン、C1−C3−アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である。
R6eは、ハロゲン、メチル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である。
R6eは、フルオロ−、メチル−から選択される1または2個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である。
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルコキシ−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)OR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R7は、ハロゲン原子、または−CN、HO−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)R、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(H)R基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2または3個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R8は、ハロゲン原子、あるいはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、アリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基である。
R8は、ハロゲン原子、あるいはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)Rまたは−S(=O)2R基である。
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものである。
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−またはC3〜C6アルケニル−基である。
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−基を形成するものである。
Xは、Sである。
Xは、S(=O)である。
Xは、S(=O)2である。
Xは、Oである。
Xは、NRである。
好ましくは、Xは、NHまたはN(CH3)である。
最も好ましくは、Xは、NHである。
Xは、CR’R’’である。
好ましくは、Xは、CH2である。
mは、0、1または2の整数である。
mは、0である。
mは、1である。
mは、2である。
[式中:
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’−基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり:
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって ;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり、
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に関する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8は、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり、
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは 塩、あるいはこれらの混合物に関する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、またはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’−基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に関する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−,アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、
*は、結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいはC1〜C6アルキル−またはC1〜C6アルコキシ−基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−、アリール−O−、−C(=O)N(R)R’または−CN基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−またはアリール−O−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されいてもよく;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルコキシ−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)OR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、またはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、アリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−S(=O)2Rもしくは−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−もしくはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−を形成するものであり、
mは、0、1、2の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に関する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−基であるが、ただし、基R6cおよびR6dのいずれもが水素原子ではないものとし;ならびに
R6eは、C1−C4−アルキル−またはC3〜C6シクロアルキル−基は、ハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、−C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく:
R3は、アリール−X−またはヘテロアリール−X−基であって;
前記アリール−X−またはヘテロアリール−X−基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、ハロゲン原子、または−CN、HO−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)R、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(H)R基であり;
R8は、ハロゲン原子、あるいはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)Rまたは−S(=O)2R基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−もしくはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいはR、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
Xは、S、S(=O)、S(=O)2、O、NR、CR’R’’から選択されるものであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;ならびに
nは、1、2、3、4または5の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの化合物に関する。
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されいてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−基であるが、ただし、基R6cおよびR6dのいずれもが水素原子ではないものとし;ならびに
R6eは、ハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、−C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1、2または3個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、アリール−X−基であって;
前記アリール−X−基は、1、2または3個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、ハロゲン原子、または−CN、HO−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)R、−S(=O)2Rもしくは−S(=O)2N(H)R基であり;
R8は、ハロゲン原子、またはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−N(R)R’、−N(H)C(=O)Rまたは−S(=O)2R基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいはR、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
Xは、S、O、NH、CH2から選択されるものであり;
mは、0、1または2の整数であり;ならびに
nは、1、2、3、4または5の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に関する。
−一般式(13):
(13)
[式中、R1、R3、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりであり、Qは、塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基である]
の化合物;
−一般式(9):
(9)
[式中、R2、R3、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物;ならびに
−一般式(6):
(6)
[式中、R1、R2、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物を包含する。
−上記に定義されるような一般式(13)の中間体化合物;
−上記に定義されるような一般式(9)の中間体化合物;または
−上記に定義されるような一般式(6)の中間体化合物;
の使用を包含する。
一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上記の一般式(I)について示したような意味を有し、Qは、脱離基、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Yは、「適当な官能基」を表し、これを介してR2−Y化合物のR2は、カップリング反応によって、化合物のQ−担持炭素原子上にカップリングすることができ、それによって前記Qを前記R2部分と置き換える。
このような「適切な官能基」Yのさらなる例として、以下が含まれる。
−カップリング反応において活性化することができる水素原子、例えば、オレフィン水素原子、例えば、−C(H)=C(H)−H、または、
−例えば、塩基(このような化合物の一例は、アリール−O−H(アリール−Oは、R3の一例である)である)と共に除去し得る水素原子。
式(A)の中間体は、適切な溶媒系、例えば、THFおよび水において、室温から溶媒の沸点の範囲の温度にて、α−ハロ−ケト誘導体、例えば、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタンとの反応によって、一般式(1)の相当する6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体に変換することができる。
8−チオメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体は、適切な溶媒、例えば、DMFの存在下で、−20℃から溶媒の沸点の範囲の温度にて、ナトリウムチオメチレートによる8−ハロ前駆体の変換によって得ることができる(反応(1)〜(2))。
8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体は、適切な溶媒、例えば、DCM中、室温から沸点の範囲の温度にて、酸化剤、例えば、メタ−クロロ過安息香酸との反応によって、8−チオメチルイミダゾピラジン前駆体から得ることができる(反応(3)〜(4)、(8)〜(9)、(11)〜(12))。
方法A:システム:UPLC Acquity(Waters)、PDA検出器およびWaters ZQ質量分析計を有する;カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流量:0.8mL/分;注入容量:1.0μl(0.1mg〜1mg/mLの試料濃度);検出:PDA走査範囲210〜400nm−固定およびESI(+)、走査範囲170〜800m/z
室温で水(6.4L)/THF(482mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(427g,1688mmol)の攪拌した懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(998g,5065mmol)を一度に加えた。還流下で4時間攪拌し、清澄な橙色の溶液を室温でさらに15時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、残った固形物をMeOH(2L)で洗浄し、60℃にて真空中で乾燥させて、6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンをオフホワイト色の固形物として得た(500g,107% (残ったMeOHを含有)):1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =9.02 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.80 分; m/z 277.9 [MH+]; 必要なMW = 276.9.
ステップA:エチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートの製造
室温でジメチルカルボネート(133mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(20g,79mmol)の攪拌溶液に、エチル 3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(17,14g、79mmol)を一度に加えた。110℃で3時間攪拌し、該溶液を室温で終夜攪拌した。水およびDCMを加え、水相をDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2(SO4)で乾燥させ、濾過し、有機相を留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、13.95g(50.6%)のエチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.43 (tr, 3H) ppm.
0℃でトルエン(558mL)中のエチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(13.95g,40mmol)の攪拌溶液に、80mLのDIBAH(120mmol,3当量,トルエン中で1.5M)を滴下して加えた。室温で終夜攪拌し、該溶液を1M HClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、食塩水(sole)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を留去し、DCMから再結晶化して、5.55g(45.2%)の(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =8.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.73 分; m/z 308.0 [MH+]; 必要なMW = 307.0.
−20℃でMeOH(2900mL)中の中間体実施例1−1の6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(489g,1766mmol)の攪拌懸濁液に、800mLの水中のナトリウム メタンチオレート(225g,3214mmol,1.8当量)の溶液を加えた。終夜攪拌し、清澄な溶液を 30Lの水中に注ぎ入れ、黄色がかった沈殿物を濾過し、3Lの水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、301gの6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(69.8%)を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.64 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.66 (1H, d2.54 (3H, s) ppm.
DMF(4200mL)中の6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(210.0g,860.3mmol)の攪拌溶液に、NIS(212.9g,946.3mmol,1.1当量)を室温で一度加えた。60℃で18時間攪拌し、暗色の溶液を蒸発させ、褐色の残渣をDCM(7L)中に溶解させ、水(2x5L)および食塩水(2x5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。慎重に溶媒を取り除いて結晶化して、255g(80.1%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.24 (1H, s), 7.79 (1H, s), 2.46 (3H, s) ppm.
DCM(2000mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100.0g,270.3mmol)の攪拌溶液に、メタクロロ過安息香酸(116.6g,675.6mmol,2.5当量)を0℃で数回に分けて加えた。室温で1時間攪拌し、さらなる当量のメタクロロ過安息香酸(46.64g,270.3mmol)を加え、該混合物を終夜攪拌した。該懸濁液を濾過し、有機相を、水(2L)、飽和NaHCO3溶液(2L)、食塩水(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、197gの橙色の固形物を得た。該固形物をエタノール(300mL)中で15分間還流させ、濾過し、減圧中にて50℃で乾燥させて、104.5g(96.2%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを黄色がかった固形物として得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.45 (1H, s), 8.07 (1H, s), 3.54 (3H, s) ppm.
NMP(100mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(5.08g,12.64mmol)の攪拌溶液に、3.77mLのイソブチルアミン(2.77g,37.90mmol,3当量)を室温で一度に加えた。室温で2時間攪拌し、500mLの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した(3x200mL)。有機相を濾過し、蒸発させ、残渣をMeOH/水から再結晶化して、3.87g(77.52%)の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.09 (1H, tr), 7.60 (1H, s), 7.54 (1H, s), 3.19 (2H, dd), 1.95 (1H, m), 0.85 (6H, d) ppm.
2.0g(4.98mmol)の6−ブロモ−3−ヨード−8−(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジンを、プロパン−1,3−ジアミンを用いて実施例5−1と同様に変換して、ワークアップし、精製して、1.52g(77%)の表題化合物を得た。
ジオキサン(1300mL)中の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミン(74.20g,188mmol)の攪拌溶液に、130mLの水、119gの三リン酸カリウム(563mmol,3当量)、50.06gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸 (244mmol,1.3当量)および7.42gのPd(dppf)Cl2(9mmol,0.05当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。40℃で72時間攪拌し、該混合物を5Lの水中に注ぎ入れ、該沈殿物を濾過して除き、水で洗浄した。該混合物をDCM中に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM/アセトン 95:5)により、45.2g(56.20%)の4−(6−ブロモ−8−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.56 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.20 (1H, tr), 3.46 (2H, dd), 2.95 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm.
22mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1.45g(3.33mmol)のN−シクロプロピル−4−(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ベンズアミドの溶液に、890mgの1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを加え、該混合物を23℃で終夜攪拌した。トルエンを加え、該溶媒を留去した。残渣を、38mLのDCMおよび5mLのイソプロパノールでトリチュレートし、5分間攪拌し、 濾過し、DCMで洗浄して、1.22g(83%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz d6-DMSO): δ = 8.52 (1H, d), 7.95 (1H, s),7.92 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.38 (1H, t), 4.80 (1H, s), 3.42 (2H, d), 2.85 (1H, m), 1.13 (6H, s), 0.67 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.03 分; m/z 445.3 [MH+]; 必要なMW = 444.3.
THF(50mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(4.02g,10mmol)の攪拌溶液に、1.47gのイソブチルアミン(20mmol,2当量)を室温で一度に加えた。終夜攪拌し、30mLの1M 炭酸カリウム溶液(30mmol,3当量)、3.72gの[3−クロロ−4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(15mmol,1.5当量)および0.81gのPd(dppf)Cl2(1mmol,0.1当量)を室温で加えた。65℃で96時間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン)により、1.88g(62.20%)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.51 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.23 (2H, t), 2.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 0.87 (6H, d), 0.67 (2H, m), 0.50 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.33 分; m/z 463.8 [MH+]; 必要なMW = 462.8.
THF(214mL)および水(100mL)中の中間体実施例3−1の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(25.00g,67.6mmol)の攪拌溶液に、43gの三リン酸カリウム(203mmol,3当量)、18.01gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(87.8mmol,1.3当量)および5.52gのPd(dppf)Cl2(6.8mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。45℃で終夜攪拌し、酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(n−ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により、15.33g(56.26%)の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 6.32 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.70 (3H, s), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.12 分; m/z 404.3 [MH+]; 必要なMW = 403.3.
n−プロパノール(270mL)およびNMP(15mL)中の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミド(7.34g,18.2mmol)の攪拌溶液に、27.3mLの2M 炭酸カリウム溶液、4.44gのフェニルボロン酸(36.4mmol,2当量)、トリフェニルホスフィン(238.7mg,0.91mmol,0.05当量)、1.28gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.82mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。120℃で2時間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮し(50v/v%)、水でトリチュレートし、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムでで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/n−ヘキサン)、続いて酢酸エチルからの再結晶化により、5.87g(80.5%)のN−シクロプロピル−4−(8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.30 (1H, s), 7.94 (4H, d), 7.77 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.50 - 7.37 (3H, m), 6.38 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.80 (3H, s), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm.
THF(120mL)中の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミド(12.1g,30mmol)の攪拌溶液に、90mLの1M 炭酸カリウム溶液(90mmol,3当量)、18.4gの4−ピリジルボロン酸(150mmol,5当量)および2.45gのPd(dppf)Cl2(3mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。マイクロ波オーブン中にて140℃で90分間加熱し、有機相を減圧中で除去し、残っている水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(メタノール/DCM)により、6.9g(56.7%)のN−シクロプロピル−4−(8−メタンスルファニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.84 (1H, s), 8.64 (2H, d), 8.57 (1H, d), 8.08 (2H, d), 8.00 (2H, d), 7.98 (1H, s), 7.86(2H, d), 2.87 (1H, m), 2.72 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.57 (2H, m) ppm.
DCM(60mL)中のN−シクロプロピル−4−(8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミド (2.95g,5.89mmol)の攪拌懸濁液に、3−クロロ過安息香酸(3.91g,14.73mmol,2.5当量)を室温で数回に分けて加えた。4時間攪拌し、該溶媒を減圧中で留去し、残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和NaHCO3溶液、半飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該生成物を、慎重に蒸発させることによって単離し、結晶化させて、1390mg(93.81%)のN−シクロプロピル−4−(8−メチルスルホニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.69 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (2H, d), 7.88 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.47 (3H, m), 6.43 (1H, bs), 3.63 (3H, s), 2.96 (1H, m), 0.93 (2H, m), 0.69 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.07 分; m/z 433.5 [MH+]; 必要なMW = 432.5.
N−シクロプロピル−4−(8−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドは、N−シクロプロピル−4−(8−メタンスルファニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを用いて、実施例9.1と同様に調製して、74mg(57.4%)のN−シクロプロピル−4−(8−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:UPLC-MS: RT = 0.66 分; m/z 434.5 [MH+]; 必要なMW = 433.5.
n−プロパノール(3000mL)およびNMP(290mL)中の6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100g,409.6mmol)の攪拌溶液に、615mLの2M 炭酸カリウム溶液(3当量)、99.9gのフェニルボロン酸(819.3mmol,2当量)、トリフェニルホスフィン(5.37g,20.5mmol,0.05当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(14.42g,20.5mmol,0.05当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。120℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮し(50v/v%)、水でトリチュレートし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。60℃で酢酸ジイソプロピル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化させて、89.65g(90.7%)の8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.21 (1H, s), 7.99 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.53 - 7.39 (3H, m), 2.78 (3H, s) ppm.
DMF(2000mL)中の8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100.0g,414.4mmol)の攪拌溶液に、NIS(102.5g,455.8mmol,1.1当量)を室温で一度に加えた。60℃で18時間攪拌し、8000mLの水を加え、沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、濾過した。該固形物を酢酸エチル中で1時間還流させ、濾過した。酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、106.2g(69.8%)の3−ヨード−8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.36 (1H, s), 8.11 (2H, d), 7.78 (1H, s), 7.51 - 7.37 (3H, m), 2.68 (3H, s) ppm.
DCM(2000mL)中の3−ヨード−8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100g,272.3mmol)の攪拌した氷冷懸濁液に、3−クロロ過安息香酸(204.9g,952mmol,3.5当量)を数回に分けて加えた。室温で終夜攪拌し、沈殿物を濾過して除去し、有機相を水で洗浄し、飽和NaHCO3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶液を減圧中で蒸発させ、残った固形物をエタノール(300mL)中で還流させ、濾過し、乾燥させて、58.46g(53.8%)の3−ヨード−8−メタンスルホニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.92 (1H, s), 8.14 (2H, d), 8.13 (1H, s), 7.56 - 7.41 (3H, m), 3.63 (3H, s) ppm.
DMF(550mL)中の3−ヨード−8−メタンスルホニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(55g,137.7mmol)の攪拌溶液に、イソブチルアミン(55mL,551mmol,4当量)を室温で滴下して加えた。室温で終夜攪拌し、該溶液を水(200mL)上に注ぎ入れ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、飽和NaHCO3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶液を濃縮し、該生成物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、43.73g(79.8%)の(3−ヨード−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミンを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.47 (2H, m), 7.39 (1H, m), 6.07 (1H, t), 3.56 (2H, dd), 2.07 (1H, m), 1.05 (6H, d) ppm.
NMP(6mL) 中の(3−ヨード−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミン(392mg,1mmol)の攪拌溶液に、1M 炭酸カリウム水溶液(3mL,3mmol,3当量))、4−カルボキシフェニルボロン酸(249mg,1.5mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(81mg, 0.1mmol,0.1当量)を室温で一度に加えた。110℃で2時間攪拌し、100mLの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)により、120mg(31%)の4−(8−イソブチルアミノ−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−安息香酸を得た:UPLC-MS: RT = 1.42 分; m/z 387.5 [MH+]; 必要なMW = 386.5.
DMF(210mL)中の中間体実施例1−1(8.7g,31.4mmol)の攪拌溶液に、NIS(7.42g,33mmol,1.05当量)を室温で一度に加えた。60℃で18時間攪拌し、該溶媒を減圧中で留去し、残渣をDCM中に入れ、水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させて、9.46g(74.8%)の6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, s) ppm.
(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールは、6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンと同様に調製して、5.53g(70.66%)の(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.57 (1H, s), 5.41 (1H, t), 4.55 (2H, d) ppm.UPLC-MS: RT = 0.91 分; m/z 433.9 [MH+]; 必要なMW = 432.9.
5.53g(12.78mmol)の(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノール(中間体実施例15−2に従って調製)、3.78gの4−(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニルボロン酸、0.93gの(1,1,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、19mLの2M 三塩基性リン酸カリウム水溶液および55mLのテトラヒドロフランを含む混合物を、100℃で30分間マイクロ波照射にかけた。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、1.83g(31%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.56 (1H, d), 8.53 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.74 (2H, d), 5.48 (1H, t), 4.53 (2H, d), 2.85 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 0.94 分; m/z 467.1 [MH+]; 必要なMW = 466.1
0.71mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の50mg(107μmol)のN−シクロプロピル−4−[6,8−ジブロモ−2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドの溶液に、32μLの2−メチルプロパン−1−アミンを加え、該混合物を23℃で3時間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、40.7mg(83%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz d6-DMSO): δ = 8.52 (1H, d), 8.12 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.50 (1H, s), 5.18 (1H, t), 4.46 (2H, d), 3.23 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.00 (1H, m), 0.87 (6H, m), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.18 分; m/z 459.4 [MH+]; 必要なMW = 458.4.
5.00g(12.41mmol)の6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン(中間体実施例15−1に従って調製)、3.31gの4−(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニルボロン酸、1.01gの(1,1,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、7.90gの三塩基性リン酸カリウム、8.75mLの水および85mLのテトラヒドロフランを含む混合物を、40℃で3日間加熱した。水を加え、該混合物をDCMで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、2.49g(46%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.34 (1H, s), 7.98 - 7.93 (3H, m), 7.61 (2H, d), 6.34 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm.
ステップA:4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドの製造
室温でDCM(8.4L)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(300g,1.4mol)の攪拌溶液に、シクロプロパンアミン(79.64g,1.4mol)およびEDC(320.9g,1.67mol)を一度に加えた。終夜攪拌し、該溶液を水で洗浄し、該水相をDCMで再抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固形物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、減圧中で乾燥させて、260g(73.4%)の4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
室温でジオキサン(2L)中の4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド(260g,1.02mol)の溶液に、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(390g,1.53mol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.5g,40.9mmol)、酢酸カリウム(150.6g,1.53mol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(9.37g,10.2mmol)を加え、該混合物を6時間還流させ、室温で冷却し、水(3L)および酢酸エチル(5L)を加え、該混合物を15分間攪拌した。有機相を水で洗浄し、Na2(SO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、308g(56.3%)のN−シクロプロピル−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
0.1mmolの中間体実施例6−1(1mL,NMP中で0.1M)、0.15mmolのピリジン−4−イルボロン酸(0.3mL,NMP中で0.5M,1.5当量)、0.01mmolのPd(OAc)2(0.267mL,NMP中で0.0375M,0.1当量)、0.02mmolのP(oPol)3(0.4mL,NMP中で0.05M,0.2当量)および0.3mmolのK2CO3(0.3mL,水中で1M,3当量)を、密封したバイアル中で合わせて、80分間のマイクロ波照射下にて140℃で加熱した。冷却し、該溶液を濾過し、プレパラティブHPLCにかけて、11.8mg(25%)のN−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.58 (2H, d), 8.54 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.87 (1H, tr), 7.81 (1H, s), 7.80 (2H, d), 3.40 (2H, tr), 2.85 (1H, m), 2.10 (1H, m), 0.93 (6H, d), 0.87 (1H, m), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 0.93 分; m/z (ES+) 427.5 [MH+]; 必要なMW = 426.5.
50mg(0.12mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド(中間体実施例6−1)、60.9mgの2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド、1.7mLのn−プロパノール、175μLの2M 炭酸カリウム水溶液、1.5mgのトリフェニルホスフィンおよび8.2mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの混合物を、マイクロ波照射下にて120℃で2時間攪拌した。該溶液を冷まし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を留去し、残渣をDCM/MeOHから結晶化して、27.7mg(47%)の表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.56 (2H), 0.68 (2H), 0.92 (3H), 0.94 (3H), 2.09 (1H), 2.85 (1H), 3.39 (4H), 6.87 (1H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.46 (1H), 7.73 (1H), 7.76 - 7.83 (5H), 7.97 (2H), 8.05 (1H), 8.54 (1H) ppm.
0.05mmolの4−(8−イソブチルアミノ−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−安息香酸(0.5mL,NMP中で0.1M)、0.25mmolの2,2−ジメチル−シクロプロピルアミン(0.5mL,NMP中で0.5M,5当量)、0.25mmolのHATU(0.5mL,NMP中で0.5M,2当量)および0.35mmolのNMM(0.12mL,NMP中で3M,7当量)を合わせ、室温で24時間振盪し、プレパラティブHPLCにかけて、4.5mgのN−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド(8%)を得た:UPLC-MS: RT = 1.54 分; m/z (ES+) 454.6 [MH+]; 必要なMW = 453.6.
0.15mmolのN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−2)(1.5mL,NMP中で0.1M)、0.3mmolの1−(チオフェン−2−イル)メタンアミン(0.6mL,NMP中で0.5M,2当量)および0.45mmolのDIPEA(77μL,3当量)を密封したバイアル中で合わせ、60分間のマイクロ波照射下にて140℃で加熱した。冷まし、該溶液を濾過し、プレパラティブHPLCにかけて、7.5mgのN−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(チオフェン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド(9%)を得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.59 (2H, d), 8.52 (1H, d), 8.47 (1H, t), 8.38 (1H, s), 8.01 (2H, d), 7.98 (2H, d), 7.83 (1H, s), 7.81 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.09 (1H, d, 6.92 (1H, dd), 4.93 (2H, d), 0.69 (2H, m), 0.57 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 0.89 分; m/z (ES+) 467.6 [MH+]; 必要なMW = 466.6.
0.2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の10mg(23μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)の溶液に、16.0μLのプロペ−2−エン−1−アミンを加え、該混合物を40℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、6.4mg(68%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.66 (2H), 0.92 (2H), 2.95 (1H), 4.39 (2H), 5.22 (1H), 5.38 (1H), 6.07 (1H), 6.16 (1H), 6.35 (1H), 7.36 (1H), 7.43 (2H), 7.61 (1H), 7.65 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.97 (1H) ppm.
10mg(23μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、2−メチルプロペ−2−エン−1−アミンを用いて実施例3−104と同様に変換し、ワークアップし、精製して、6.3mg(64%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.88 (3H), 2.95 (1H), 4.33 (2H), 4.93 (1H), 5.05 (1H), 6.20 (1H), 6.34 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (2H), 7.62 (1H), 7.65 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.97 (1H) ppm.
30mg(69μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、(RS)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)エタンアミンを用いて実施例3−104と同様に変換し、ワークアップし、精製して、12.2mg(34%)の表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.56 (2H), 0.69 (2H), 1.48 (1H), 1.64-1.88 (3H), 2.86 (1H), 3.41 (2H), 3.55 (1H), 3.62-3.79 (5H), 3.89 (1H), 7.32 (1H), 7.41 (2H), 7.55 (1H), 7.79 (1H), 7.80 (2H), 7.97 (4H), 8.13 (1H), 8.53 (1H) ppm.
100mg(231μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、(RS)−3−(1,3−ジオキソラン−4−イルメトキシ)プロパン−1−アミンを用いて実施例3−104と同様に変換し、ワークアップし、精製して、48.4mg(37%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.66 (2H), 0.92 (2H), 2.07 (2H), 2.95 (1H), 3.47 (1H), 3.68-3.75 (4H), 3.86 (2H), 4.09 (2H), 4.72 (1H), 4.87 (1H), 6.31 (1H), 6.33 (1H), 7.36 (1H), 7.43 (2H), 7.60 (1H), 7.65 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.96 (1H) ppm.
20mg(46μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エタノールを用いて実施例3−104と同様に変換し、ワークアップし、精製して、12.2mg(50%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.66 (2H), 0.91 (2H), 2.95 (1H), 3.67-3.78 (6H), 3.83-3.89 (4H), 3.98 (2H), 5.13 (1H), 6.40 (1H), 6.89 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (2H), 7.59 (1H), 7.62 (2H), 7.87 (2H), 7.91 (2H), 7.93 (1H) ppm.
200mg(456μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、アリル 4−アミノブタノエートを用いて実施例3−104と同様に変換し、ワークアップし、精製して、67.8mg(30%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.93 (2H), 2.14 (2H), 2.54 (2H), 2.96 (1H), 3.83 (2H), 4.57 (2H), 5.21 (1H), 5.29 (1H), 5.89 (1H), 6.13 (1H), 6.29 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (2H), 7.61 (1H), 7.66 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.97 (1H) ppm.
ステップA:tert−ブチル[5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−イン−1−イル]カルバメートの製造
75mg(173μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、tert−ブチル(5−アミノペンチ−2−イン−1−イル)カルバメートを用いて実施例3−39と同様に変換し、ワークアップし、精製して、16mg(16%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.45 (9H), 2.67 (2H), 2.95 (1H), 3.87 (2H), 3.93 (2H), 4.82 (1H), 6.32 (2H), 7.32-7.49 (3H), 7.62 (1H), 7.65 (2H), 7.88 (2H), 7.92 (2H), 7.98 (1H) ppm.
0.8mLのジクロロメタン中の11.5mg(21μmol)のtert−ブチル [5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−イン−1−イル]カルバメートの懸濁液に、98.7μLのトリフルオロ酢酸を加え、該混合物を23℃で1時間攪拌した。蒸発させて乾燥させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、6.0mg(61%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD): δ= 0.66 (2H), 0.83 (2H), 2.77 (2H), 2.88 (1H), 3.77 (2H), 3.89 (2H), 7.34 (1H), 7.41 (2H), 7.72 (1H), 7.77 (2H), 7.91 (2H), 8.00 (2H), 8.12 (1H) ppm.
ステップA:tert−ブチル [5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−イン−1−イル]カルバメートの製造
75mg(173μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って調製)を、tert−ブチル(5−アミノペンチ−2−イン−1−イル)カルバメートを用いて実施例3−39と同様に変換し、ワークアップし、精製して、16mg(16%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.45 (9H), 2.67 (2H), 2.95 (1H), 3.87 (2H), 3.93 (2H), 4.82 (1H), 6.32 (2H), 7.32-7.49 (3H), 7.62 (1H), 7.65 (2H), 7.88 (2H), 7.92 (2H), 7.98 (1H) ppm.
23.7mg(43μmol)のtert−ブチル[(2E)−5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−エン−1−イル]カルバメートを、実施例4−1のステップBと同様に変換し、ワークアップし、精製して、11.5mg(56%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD): δ= 0.65 (2H), 0.82 (2H), 2.49 (2H), 2.87 (1H), 3.18 (2H), 3.73 (2H), 5.65-5.77 (2H), 7.31 (1H), 7.38 (2H), 7.64 (1H), 7.72 (2H), 7.89 (2H), 7.97 (2H), 8.03 (1H) ppm.
ステップA:tert−ブチル[(2Z)−5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−エン−1−イル]カルバメートの製造
100mg(231μmol)のN−シクロプロピル−4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−1に従って製造)を、tert−ブチル[(2Z)−5−アミノペンテ−2−エン−1−イル]カルバメートを用いて実施例3−39と同様に変換し、ワークアップし、精製して、37.7mg(28%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.45 (9H), 2.56 (2H), 2.95 (1H), 3.75-3.86 (4H), 5.21 (1H), 5.60-5.70 (2H), 6.10 (1H), 6.33 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (2H), 7.60 (1H), 7.65 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.96 (1H) ppm.
30.2mg(55μmol)のtert−ブチル[(2Z)−5−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ペンタ−2−エン−1−イル]カルバメートを、実施例4−1のステップBと同様に変換して、ワークアップし、精製して、19.8mg(76%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD): δ= 0.66 (2H), 0.82 (2H), 2.56 (2H), 2.87 (1H), 3.27 (2H), 3.72 (2H), 5.55-5.65 (2H), 7.32 (1H), 7.39 (2H), 7.65 (1H), 7.74 (2H), 7.90 (2H), 7.97 (2H), 8.05 (1H) ppm.
1.75mLのDMF中の100mg(0.23mmol)の4−(6−ブロモ−8−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドの溶液に、64mg(0.46mmol)のシアン化亜鉛および27mg(0.002mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて120℃で60分間加熱した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、89.92mg(8%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.19 分; m/z (ES+) 375.5 [MH+]; 必要なMW = 374.5.; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.54 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, tr), 7.95 (2H, d), 7.90 (1H, s), 7.75 (2H, d), 3.27 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.01 (1H, m), 0.88 (6H, d), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm.
4g(8.29mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド(中間体実施例6−14に従って調製)を、実施例5−1と同様に変換し、ワークアップし、精製して、2.72g(77%)の表題化合物を得た。
N−シクロプロピル−4−(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−2−メチルベンズアミド(中間体実施例16−5,0.2mmol,NMP中で0.3M)、イソブチルアミン(0.40mmol,2.0当量,NMP中で0.5M)およびDIPEA(3当量,102μL)を密封したバイアル中で合わせて、マイクロ波照射下にて170℃で60分間加熱した。冷まし、ピリジン−4−イルボロン酸(1.5当量,NMP中で0.5M)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量,49mg)および炭酸カリウム(3当量,600μL,水中で1M)を加え、該混合物を140℃で40分間加熱した。冷まし、該溶液を濾過し、プレパラティブHPLCにかけて、N−シクロプロピル−2−メチル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド(34mg,39%)を得た:UPLC-MS: RT = = 0.96 分; m/z (ES+) 441.6 [MH+]; 必要なMW = 440.6. 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.65 (2H), 0.94 (2H), 1.07 (6H), 2.09 (1H), 2.56 (3H), 2.95 (1H), 3.57 (2H), 5.96 (1H), 6.20 (1H), 7.40 (1H), 7.42 (1H), 7.51 (1H), 7.57 (1H), 7.79 (2H), 8.02 (1H), 8.66 (2H) ppm.
ステップA:N−シクロプロピル−4−{6−[5−(メチルアミノ)−5−オキソペンチ−1−イン−1−イル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの製造
1mLのTHF中の128mg(0.3mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、101mg(1.2mmol)の2−メチルブチ−3−イン−2−オール、42mg(0.06mmolのジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン(1:2)および363mg(1.5mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて80℃で180分間加熱した。該混合物を蒸発させ、2mLのDMSO中に再溶解させ、濾過し、HPLCで精製して、110mg(85%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.12 分; m/z (ES+) 432.5 [MH+]; 必要なMW = 431.5.
6mLのエタノール中の11mg(0.026mmol)のN−シクロプロピル−4−{6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチ−1−イン−1−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの溶液に、5mgの10% Pd/Cを加え、該混合物を、水素雰囲気下で大気圧にて室温で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、11mg(88%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 0.92 分; m/z (ES+) 436.6 [MH+]; 必要なMW = 435.6. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (1H, d), 8.11 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.69 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.52 (1H, s), 7.41 (1H, t), 3.27 (2H, t), 2.84 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.09 (6H, s), 0.88 (6H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm.
1)アルキン前駆体化合物は、実施例7−1のステップAに記載の方法と同様に合成した。
2)アルケン前駆体化合物は、実施例1−1に記載の方法と同様に合成した。
1.50mLのジオキサン中の42mg(0.1mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、28mg(0.3mmol)のアニリン、26mg(0.1mmol)の一酸化炭素−モリブデン(6:1)、32mg(0.3mmol)の炭酸ナトリウム、2.9mg(0.01mmol)のトリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート、2.2mgの酢酸パラジウム(II)および2滴の水を加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて120℃で20分間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、4.1mg(9%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.40 分; m/z (ES+) 469.6 [MH+]; 必要なMW = 468.6.
3mLのDCM中の64mg(0.13mmol)のN−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド(実施例1−1と同様に調製)の溶液に、0℃で220mg(1.28mmol)の3−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸を加え、該混合物を室温にし、終夜攪拌した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、11mg(16%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 0.99 分; m/z (ES+) 518.6 [MH+]; 必要なMW = 517.6. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.36 (1H, d), 7.90 (2H, m), 7.82 (1H, tr), 7.70 (2H, m), 7.46 (1H, d), 6.68 (1H, tr), 3.77 (4H, m), 2.90 (5H, m), 2.69 (4H, m), 2.41 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm.
400mLのメタノールアンモニア(7N)中の2.72g(6.35mmol)の4−{6−シアノ−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドの溶液に、2.72gのラネーニッケル(46.35mmol)を加え、該混合物を、オートクレーブ中で水素雰囲気下にて、室温で20barにて20時間攪拌した。該生成物を濾過にし、溶媒を蒸発させることによって、さらに精製することなく単離した。UPLC-MS: RT = 0.72 分; m/z (ES+) 433.5 [MH+]; 必要なMW = 432.5. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.34 (1H, d), 7.86 - 7.80 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.49 .- 7.44 (3H, m), 7.44 - 7.38 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.71 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.37 (3H, s), 0.66 (2H, m), 0.51 (2H, m) ppm.
1.5mLのDMF中の27mg(0.06mmol)の4−{6−(アミノメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドの溶液に、20mg(0.06mmol)の1,5−ジヨードペンタンおよび62mg(0.189mmol)の炭酸セシウムを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。RP HPLCにより精製して、1.5mg(5%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 0.89 分; m/z (ES+) 501.6 [MH+]; 必要なMW = 500.6. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.35 (1H, d), 8.11 (s, 1H), 7.73 (1H, t), 7.69 (2H, d), 7.47 (1H, m), 7.43 (1H, d), 3.68 (2H, m), 3.48 (2H, s), 2.81 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.48 (4H, m), 1.37 (2H, m), 0.66 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm.
2mLのNMP中の44mg(0.1mmol)の4−{6−(アミノメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドの溶液に、41mg(0.2mmol)のヨードベンゼン、18.6mg(0.02mg)の(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン−パラジウム(3:2)、38mg(0.06mmol)の1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)および24mg(0.25mmol)のナトリウム 2−メチルプロパン−2−オレエートを加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて130℃で50分間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、5mg(10%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.24 分; m/z (ES+) 509.6 [MH+]; 必要なMW = 508.6.
1.5mLのDMF中の100mg(0.23mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、38mg(0.28mmol)の1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド、44mg(0.28mmol)の2,2’−ビピリジルおよび41mg(0.28mmol)の酸化銅(I)、27mg(0.002mmol)を加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて160℃で3時間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、5mg(4%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.19 分; m/z (ES+) 483.6 [MH+]; 必要なMW = 482.6.
1.5mLのDMSO中の66mg(0.7mmol)のフェノールの溶液に、30mg(0.7mmol)の水素化ナトリウムを加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。100mg(0.23mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドを加え、該混合物を160℃で2時間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、15mg(15%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.35 分; m/z (ES+) 442.5 [MH+]; 必要なMW = 441.5. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (1H, d), 7.96 (1H, t), 7.91 (2H, d), 7.78 (1H, s), 7.70 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.04 (2H, m), 3.12 (2H, t), 2.83 (1H, m), 1.88 (1H, m), 0.87 (2H, d), 0.78 (4H, d), 0.66 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm.
3mLのアセトン/水(2:1)中の40mg(0.1mmol)の4−{6−シアノ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、168mg(0.1mmol)の過炭酸ナトリウムおよび27mg(0.002mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、該混合物を60℃で終夜攪拌した。該混合物を蒸発させ、DMSO中に再溶解させ、濾過し、HPLCで精製して、23.1mg(55%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.00 分; m/z (ES+) 393.5 [MH+]; 必要なMW = 392.5. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.52 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.80 (3H, m), 7.71 (2H, d), 7.60 (1H, m), 3.39 (2H, t), 2.83 (1H, m), 1.99 (1H, m), 0.90 (6H, d), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm.
1.5mLのDMSO中の116mg(1.052mmol)のチオフェノール溶液に、50mg(1.052mmol)の水素化ナトリウムを加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。100mg(0.21mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドを加え、該混合物を120℃で2時間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、89.92mg(8%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.19 分; m/z (ES+) 488.6 [MH+]; 必要なMW = 487.6. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.32 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.39 (3H, m), 7.39 - 7.22 (6H, m), 3.37 (2H, d), 2.80 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.04 (5H, s), 0.99 (1H, d), 0.66 (2H, m), 0.49 (2H, m) ppm.
本発明はまた、1種もしくは複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要としている患者への投与によって、所望の薬理効果を達成することができる。本発明のために、患者は、特定の状態または疾患のための治療を必要としているヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体、および医薬有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬的に許容される担体は、好ましくは、担体によって生じ得る副作用が活性成分の有益な作用を損なわないような、活性成分の有効な活性と一致する濃度である、患者にとって相対的に無毒性および無害である担体である。化合物の医薬有効量は、好ましくは、治療されるべき特定の症状において結果を生じ、または影響を及ぼす量である。本化合物は、任意の有効な従来の用量単位形態(即時、持続および徐放性放出製剤を含む)を使用して、当技術分野で周知の医薬的に許容される担体と共に、経口的、非経口的、局所的、経鼻、眼科的、光学的、舌下、直腸、経膣的、および同様のものによって投与することができる。
酸性化剤(例として、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる);
アルカリ化剤(例として、これらに限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる);
吸着剤(例として、これらに限定されないが、粉末セルロースおよび活性炭が含まれる);
エアロゾル噴射剤(例として、これらに限定されないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が含まれる)
空気置換剤(例として、これらに限定されないが、窒素およびアルゴンが含まれる);
抗真菌保存剤(例として、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる);
抗菌保存剤(例として、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる);
抗酸化剤(例として、これらに限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる);
結合材料(例として、これらに限定されないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる);
緩衝剤(例として、これらに限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる)
運搬剤(例として、これらに限定されないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が含まれる)
キレート剤(例として、これらに限定されないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる)
着色剤(例として、これらに限定されないが、FD&C赤色3番、FD&C赤色20番、FD&C黄色6番、FD&C青色2番、D&C緑色5番、D&Cオレンジ色5番、D&C赤色8番、カラメルおよび酸化鉄(III)が含まれる);
清澄剤(例として、これらに限定されないが、ベントナイトが含まれる);
乳化剤(例として、これらに限定されないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートが含まれる);
カプセル化剤(例として、これらに限定されないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる);
香味剤(例として、これらに限定されないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが含まれる);
保湿剤(例として、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる);
研和剤(例として、これらに限定されないが、鉱油およびグリセリンが含まれる);
油(例として、これらに限定されないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物性油が含まれる);
軟膏基剤(例として、これらに限定されないが、ラノリン、親水性軟膏剤、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が含まれる);
浸透増強剤(経皮的デリバリー)(例として、これらに限定されないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和の脂肪エステル、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる);
可塑剤(例として、これらに限定されないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが含まれる);
溶媒(例として、これらに限定されないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が含まれる);
硬化剤(例として、これらに限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が含まれる);
坐剤基剤(例として、これらに限定されないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が含まれる);
界面活性剤(例として、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが含まれる);
懸濁化剤(例として、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumが含まれる);
甘味剤(例として、これらに限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれる);
錠剤の接着防止剤(例として、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる);
錠剤の結合剤(例として、これらに限定されないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋のポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが含まれる);
錠剤およびカプセル剤の賦形剤(例として、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれる);
錠剤のコーティング剤(例として、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが含まれる);
錠剤の直接圧縮添加剤(例として、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウムが含まれる);
錠剤の崩壊剤(例として、これらに限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが含まれる);
錠剤流動促進剤(例として、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクが含まれる);
錠剤の滑沢剤(例として、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれる);
錠剤/カプセル剤の不透明化剤(例として、これらに限定されないが、二酸化チタンが含まれる);
錠剤の艶出剤(例として、これらに限定されないが、カルナウバ蝋および白蝋が含まれる);
増粘剤(例として、これらに限定されないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる);
等張化剤(例として、これらに限定されないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる);
粘度増加剤(例として、これらに限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる);ならびに
湿潤剤(例として、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが含まれる)
が挙げられる。
50mg/mLの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明の化合物は、単一の医薬品として、または1種もしくは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができ、組み合わせは、許容されない有害作用をもたらさない。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗過剰増殖性薬剤または他の適応剤などと合わせること、ならびにこれらの混合物および組み合わせと合わせることができる。他の適応剤には、これらに限定されないが、血管形成阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、または抗ホルモンが含まれる。
組成物に加えることができる抗過剰増殖性薬剤には、これらに限定されないが、参照により本明細書に取り込まれている11th Edition of the Merck Index, (1996)において癌化学療法投薬計画に一覧表示されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが含まれる。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を減少させ、または腫瘍を消去さえすることにおいてより優れた有効性を生じさせ、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を実現し、
(3)単一の薬剤による化学療法および特定の他の併用療法において観察されるよりも、より少ない有害な薬理学的な合併症を伴って患者において耐容性に優れた化学療法治療を実現し、
(4)哺乳動物、特に、ヒトにおいてより広いスペクトルの様々な癌タイプの治療を実現し、
(5)治療を受けた患者においてより高い奏効率を実現し、
(6)標準的化学療法による治療と比較して、治療を受けた患者においてより長い生存時間を実現し、
(7)より長い腫瘍進行時間を実現し、かつ/あるいは
(8)他の癌薬剤の組み合わせが拮抗的作用を生じさせる公知の例と比較して、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同様に優れた有効性および忍容性の結果を生じさせる。
本発明の明確な実施形態において、本発明の化合物を使用して、細胞を放射線に対して感作させ得る。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理によって、本発明の化合物による任意の処理の非存在下での細胞よりも、細胞をDNA損傷および細胞死に対してより感受性とする。一態様において、細胞を、少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、遮断、低下、減少させるなどし、かつ/あるいはアポトーシスを生じさせるために利用することができる。この方法は、ヒトを含めたそれを必要としている哺乳動物に、障害を治療するのに有効な一定の量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステル;などを投与することを含む。過剰増殖性障害には、これらだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびこれらの遠隔転移が含まれる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、および白血病が含まれる。
本発明はまた、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害(これらに限定されないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含める)の治療方法を提供する。
本発明はまた、過剰および/または異常な血管形成と関連する障害および疾患の治療方法を提供する。
標準的毒性試験により、哺乳動物において上記で同定された状態の治療を決定するための標準的薬理学的アッセイにより、これらの結果とこれらの状態を治療するために使用される公知の医薬品の結果とを比較することにより、過剰増殖性障害および血管形成障害の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験室の技術に基づいて、本発明の化合物の有効量は、それぞれの所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの状態の1つの治療において投与される活性成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療を受ける患者の年齢および性別、ならびに治療を受ける状態の性質および程度などを考慮することによって広範に変更することができる。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177;DU145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2;B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475)を、96ウェルマルチタイタープレートにおいて、10%ウシ胎仔血清を補充した200μLのこれらのそれぞれの増殖培地中で、5000細胞/ウェル(MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で蒔いた。24時間後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(下記を参照されたい)、一方、他のプレートの培地を新鮮な培地(200μl)で置き換え、それに試験物質を様々な濃度で加えた(0μM、および0.01〜30μMの範囲;溶媒であるジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって決定した。11%グルタルアルデヒド溶液(20μl/測定点)を15分間室温で加えることによって細胞を固定した。水による固定細胞の3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(100μl/測定点)(pH3.0)を加えることによって細胞を染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。10%酢酸溶液(100μl/測定点)を加えることによって染料を溶解した。吸光度を、595nmの波長での測光によって決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)および未処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)への測定した値の標準化によって計算した。IC50値を、会社独自のソフトウェアを使用して4パラメーターフィットによって決定した。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、ドナーとしてユウロピウム標識抗ホスホ−セリン/トレオニン抗体から、アクセプターとして架橋アロフィコシアニン(SA−XLent)で標識したストレプトアビジンへの、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)によって達成された。化合物を、キナーゼ活性のこれらの阻害について試験する。
N−末端GSTタグ化ヒト完全長組換えMps−1キナーゼ(Invitrogen、Karslruhe、Germanyから購入、カタログ番号PV4071)を使用した。キナーゼ反応のための基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチン化ペプチド(アミド形態におけるC末端、Biosynthan GmbH、Berlinから購入)を使用した。
実験のセクションにおいて記載した化合物についてのIC50値を、表において示す。
表
表(続き)
表(続き)
表(続き)
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂の間に染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は凝縮し始め、これはセリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は、分裂後期において始まり、初期分裂終期において終わる。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化は、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定物質である。このように、ノコダゾールは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は有糸分裂のG2/M移行期において停止し、セリン10上でリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂の遮断を無効化し、細胞は有糸分裂を早まって完了する。この変化は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化と共に細胞の減少によって検出される。この低下を、本発明の化合物が有糸分裂ブレークスルーを誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
Han Wistar系ラットからの肝細胞を、2ステップ潅流法によって単離した。潅流後、肝臓をラットから注意深く取り出し、肝被膜を開き、肝細胞を氷冷のWMEと共にペトリ皿中に穏やかに振盪した。このように得られた細胞懸濁液を、50mlのファルコンチューブ中で無菌のガーゼを通して濾過し、50×gで3分間室温にて遠心した。細胞ペレットを30mlのWMEに再懸濁させ、Percoll(登録商標)勾配によって100×gで2回遠心した。肝細胞をウィリアムズ培地E(WME)で再び洗浄し、5%FCSを含有する培地に再懸濁させた。細胞生存率を、トリパンブルー排除によって決定した。
代謝安定性アッセイのために、肝細胞をガラス製バイアルへと1.0×106生細胞/mlの密度で5%FCSを含有するWMEに分配した。試験化合物を、1μMの最終濃度に加えた。インキュベーションの間、肝細胞懸濁液を連続的に振盪し、一定分量を2分、8分、16分、30分、45分および90分で取り出し、それに等しい容量の冷たいメタノールを直ちに加えた。続いて3000rpmで15分間遠心した後、試料を一晩−20℃で冷凍し、LCMS/MS検出を伴うAgilent1200HPLC−システムで上清を分析した。
Claims (19)
- 一般式(I):
(I)
[式中:
R1は、*CH2−Z部分であって、
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’−基であり;ならびに
R6eは、C1〜C6アルキル−またはC3〜C6シクロアルキル−基であって、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R3は、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−X−、ヘテロアリール−X−または−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R8は、ハロゲン原子、または−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)Rまたは−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−、ヘテロアリール−もしくはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいはR、R’は、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり;
Xは、S、S(=O)、S(=O)2、O、NR、CR’R’’から選択されるものであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの化合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、またはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基であり;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリールは、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3が、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8が、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−もしくはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’が、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり、
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nが、1、2、3、4または5の整数である;
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基であって;
前記C1〜C6アルキル−、アリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリールは、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、
基であって、*は、結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’−基であり;
R6eは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり:
R3が、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−CN、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−OR、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、C1〜C6アルキル−O−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8が、ハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子あるいはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’が、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり、
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nが、1、2、3、4または5の整数である、
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基であって;
前記C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリールは、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、
基であって、*は、結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいはC1〜C6アルキル−もしくはC1〜C6アルコキシ−基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3が、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−CH2−、アリール−O−、−C(=O)N(R)R’、−CN基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−O−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−CH2−、アリール−O−、−C1〜C6アルキル−O−アリール基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルコキシ、3〜7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)OR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8が、ハロゲン原子、またはHO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、アリール−、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−N(R)R’、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であって、
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−またはC3〜C6アルケニル−基であるか;あるいは
R、R’が、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基を形成するものであり、
mが、0、1、2の整数である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物。 - N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(キノリン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−(2−クロロピリジン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(チオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−(1−ベンゾフラン−2−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(5−メチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリミジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(6−メチルピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[4−(5−メチル−1、3、4−オキサジアゾl−2−イル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−[4−(1H−ピロール−1−イルスルホニル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−tert−ブチル−5−{3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ピリジン−3−カルボキサミド、
4−{6−[6−(アセチルアミノ)ピリジン−3−イル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−(6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−[6−(フラン−3−イル)−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{6−(1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−[6−(フラン−3−イル)−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}−6−(1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(2−メチルピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(ピリジン−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(フラン−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(6−エトキシピリジン−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(ピリミジン−5−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3、5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1H−ピラゾール−3−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1H−ピラゾール−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
4−{6−ベンジル−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{8−[(3−アミノプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(3−アミノプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(2−シアノエチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
(3−{3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}フェニル)酢酸、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−(6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−(6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−(6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{8−[(4−アミノブチル)アミノ]−6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−8−[(5−アミノペンチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{8−[(3−アミノプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−メチルフェニル]−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{8−[(3−アミノプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−3−メトキシベンズアミド、
4−{8−[(3−アミノプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{8−[(3−アミノプロピル)アミノ]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−3−メトキシベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−(2、2−ジメチルシクロプロピル)−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−(2−フルオロシクロプロピル)−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−(1−メチルシクロプロピル)−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(チオフェン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−フェニル−8−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−(プロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(3−メチルブチル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−フルオロベンジル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−[8−(ベンジルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−[8−(ブチルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−[8−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2、6−ジフルオロベンジル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[2−(メチルスルフィニル)エチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2、2−ジフルオロエチル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−エトキシプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−[8−{[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(3−フルオロプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(ピリジン−4−イル)−8−{[2−(1、3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(2−スルファモイルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ピリジン−4−イル)−8−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2、3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−フェニル−8−(プロプ−2−エン−1−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロプ−2−エン−1−イル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−(6−フェニル−8−{[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)エチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−(8−{[3−(1、3−ジオキソラン−4−イルメトキシ)プロピル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−({2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド、
プロプ−2−エン−1−イル 4−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)ブタノエート、
4−{8−[(5−アミノペント−3−イン−1−イル)アミノ]−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−(8−{[(3E)−5−アミノペント−3−エン−1−イル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−(8−{[(3Z)−5−アミノペント−3−エン−1−イル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド、
4−{6−シアノ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(4−フルオロフェニル)−8−{[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−[(4−ヒドロキシペンチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(5−オキソピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[8−{[(3、3−ジフルオロシクロブチル)メチル]アミノ}−6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−({[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−{[(1−エチルピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−ヒドロキシプロピル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[5−(メチルアミノ)−5−オキソペンチル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
4−{6−(アミノメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(ピペリジン−1−イルメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−[(フェニルアミノ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(1、1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェノキシイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−フェノキシ−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロフェノキシ)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−フェノキシイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロフェノキシ)−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(フェニルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(フェニルスルファニル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロフェニル)スルファニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(13):
(13)
[式中、R1、R3、R4およびR5は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりであり、Qは、塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基である]
の中間体化合物を、一般式(13a):
R2−Y
(13a),
[式中、R2は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりであり、Yは、ボロン酸−B(OH)2またはボロン酸エステル−B(OC1〜C6アルキル)2のような、前記一般式(13a)の化合物のR2基が、上記に記載の一般式(13)の化合物のQを有する炭素原子上でカップリングすることができる適当な官能基である]
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I):
(I)
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物を得るステップを特徴とする方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(6):
(6)
[式中、R1、R2、R4およびR5は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりである]
の中間体化合物を
−一般式(6a):
R3−Y
(6a),
[式中、R3は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりであり、Yは、ボロン酸−B(OH)2またはボロン酸エステル−B(OC1〜C6アルキル)2またはR3−O−のような、前記一般式(6a)の化合物のR3基が、上記に記載の一般式(6)の化合物のQを有する炭素原子上にカップリングすることができる適当な官能基である]
の化合物または:
−一般式(6b):
R3−OH
(6b)
[式中、R3は、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物のいずれかと反応させ、それによって、一般式(I):
(I)
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜5のいずれか1項において一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物を得るステップを特徴とする方法。 - 疾患の治療または予防における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩(特に、その医薬的に許容される塩)、あるいはこれらの混合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩(特に、その医薬的に許容される塩)、あるいはこれらの混合物、ならびに医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 疾患の予防または治療のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩(特に、その医薬的に許容される塩)、あるいはこれらの混合物の使用。
- 疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩(特に、その医薬的に許容される塩)、あるいはこれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、制御されていない細胞増殖、過剰細胞増殖、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞性炎症反応の疾患であって、特に、制御されていない細胞増殖、過剰細胞増殖、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞性炎症反応が、単極紡錘体1キナーゼ(Mps−1)を直接または間接に介在し、より具体的には、制御されていない細胞増殖、過剰細胞増殖、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形性症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍(脳腫瘍および脳転移を含む)、胸部の腫瘍(非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む)、胃腸の腫瘍、内分泌系腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍(腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を含む)、皮膚の腫瘍および肉腫、ならびに/あるいはその転移である、請求項9、11または12に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項14に記載の一般式(13)の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項15に記載の一般式(9)の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項16に記載の一般式(6)の化合物の使用。
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