JP7352807B2 - アリール炭化水素受容体アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2017年4月12日出願の米国特許出願第62/484,692号、2018年1月3日出願の米国特許出願第62/613,382号、及び2018年2月2日出願の米国特許出願第62/625,896号に対する優先権及び利益を主張し、その全内容を参照によりここに援用する。
R8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、-NR7a(CR8aR8b)nNR7a-、-NR7a(CR8aR8b)nO-、-NR7a(CR8aR8b)nS-、-O(CR8aR8b)nNR7a-、-O(CR8aR8b)nO-、-O(CR8aR8b)nS-、-S(CR8aR8b)nNR7a-、-S(CR8aR8b)nO-、-S(CR8aR8b)nS-、及び-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群から選択されるリンカーであって、R7a、R7b、R8a及びR8bは、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各nは独立して2~6の整数であり、
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R2は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、及び1H-インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R10a及びR10bは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
ル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、及びチアゾール-5-イルからなる群から選択され、前記チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、又はチアゾール-5-イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
択される置換基で任意に置換される。
R8aR8b)n-、-OC(S)(CR8aR8b)n-、-C(O)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(S)NR7a(CR8aR8b)n-、-C(O)O(CR8aR8b)n-、-C(S)O(CR8aR8b)n-、-S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-、-NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-、-NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-、及び-NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群から選択されるリンカーであって、R7a、R7b、R8a及びR8bは、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各nは独立して2~6の整数であり、
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、R1は、フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、及び1H-インダゾリルからなる群から選択されてよく、前記フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R10a及びR10bは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)、
Arは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Arは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
ミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R10a及びR10bは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Bは、チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、又はチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Bは、チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、
ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、又はチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Bは、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、及びチアゾール-5-イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、又はチアゾール-5-イルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、
アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
一部の実施形態では、本開示は、式(I-f)で表される化合物であって、
qは0~4の整数であり、
各Zは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR1
1a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群から選択されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Zは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群から選択されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる
群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選
択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ
、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
或いはその塩を特徴とする。
一部の実施形態では、本開示は、式(I-j)で表される化合物であって、
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカ
ン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
nは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)
メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
れたC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各nは独立して2~6の整数であり、
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
一部の実施形態では、R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、及び-OC(S
)CR9aR9bR9cからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1は、フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、及び1H-インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
て選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
セタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、例えばヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
キサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される。
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され(例えば、R1は、フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、及び1H-インダゾリルからなる群から選択されてよく、前記フェニル、1H-ピロロピリジニル、1H-ピロロピリジニル、1H-インドリル、チオフェニル、ピリジニル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリジニル、1H-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R10a及びR10bは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)、
Arは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Arは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキ
ル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Bは、チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、又はチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Bは、チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、1H-イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、又はチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
イミダゾリジン-1-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-O(CH2)2NR10aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R10a及びR10bは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Bは、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、及びチアゾール-5-イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1H-イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピロール-2-イル、又はチアゾール-5-イルは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換され、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
され、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
各Zは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群から選択されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エ
トキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
Zは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群から選択されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
rは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を特徴とする。
qは0~4の整数であり、
nは0又は1であり、
W及びVは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、プロプ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換されるか、或いは、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、以下からなる群から選択され、
一部の実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル、(S)-4-メトキシブタン-2-イル、(R)-4-メトキシブタン-2-イル、4-エトキシブタン-2-イル、(S)-4-エトキシブタン-2-イル、(R)-4-エトキシブタン-2-イル、5-メトキシペンタン-2-イル、(S)-5-メトキシペンタン-2-イル、(R)-5-メトキシペンタン-2-イル、5-エトキシペンタン-2-イル、(S)-5-エトキシペンタン-2-イル、(R)-5-エトキシペンタン-2-イル、6-メトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-メトキシヘキサン-2-イル、(R)-6-メトキシヘキサン-2-イル、6-エトキシヘキサン-2-イル、(S)-6-エトキシヘキサン-2-イル、及び(R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群から選択される化合
物、
或いはその塩を特徴とする。
されると、造血組織に局在し、血球新生を再確立することができる。
a.第1の造血幹細胞の集団を上記の態様又は実施形態のいずれかの化合物と接触させることにより、増幅された造血幹細胞の集団を調製することと、
b.前記増幅された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することと、を含む。
パ腫である。
化合物と、前記キットの使用者に、造血幹細胞に富む細胞集団を作製するのに十分な時間、造血幹細胞を含む細胞集団を前記化合物と接触させるように指示する添付文書とを含むキットを特徴とする。
、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に、材料、方法及び実施例は例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。本明細書に開示の化合物の化学構造と名称とが一致しない場合、化学構造が優先する。
胞の造血幹細胞としての機能的潜在性を維持しつつ、造血幹細胞の増幅を誘発できることがわかっている。造血幹細胞は、造血系統の多くの細胞型に分化する能力を示すため、移植を必要とする患者への造血幹細胞の移植前に、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストを使用して、造血幹細胞の集団を増やすことができる。造血幹細胞移植を必要とする患者の例として、本明細書に記載の様々な病理など、異常ヘモグロビン症、免疫不全、又は代謝疾患を患う患者が挙げられる。
本願で用いられる各種用語の定義を以下に示す。これらの定義は、特定の場合において限定されない限り、本明細書及び請求項全体で使用される用語に、個別に、或いは大きなグループの一部として適用される。
が非常に高く、分化した子孫をより迅速に発生させることができるため、特に有用である。
選択される代謝障害を患っているか、或いはその影響を受け、本開示の処置又は療法の恩恵を受けてよい。このような疾患としては、限定するものではないが、重症複合免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、並びに、"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease," ASH Education Book, 1:319-338 (2000)に記載されている疾患及び障害が含まれ、同文献の開示は、造血幹細胞移植療法の投与により処置し得る病理に関係するため、その全体が参照により本明細書に援用される。上記に加えて、或いは上記に代えて、造血幹細胞移植を「必要とする」患者は、前述の病理の1つへの罹患の有無に関わらず、巨核球、栓球(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、及びBリンパ球などの造血系統の1種以上の内因性細胞のレベルが(例えば、他の点では健康な対象と比較して)低下している人であってよい。当業者は、当該技術分野で公知の他の手順のうち、例えばフローサイトメトリー及び蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)法により、前述の細胞型又は他の血液細胞型の1以上のレベルが、他の点では健康な対象と比較して低下しているかどうかを容易に決定することができる。
多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、又は認知症などの神経障害が挙げられる。本明細書に記載するように、機構に制限されることなく、造血幹細胞移植のそのような障害を処置する能力は、一部には、造血幹細胞が中枢神経系に移動してミクログリア細胞に分化し、それによって神経障害のある患者で損傷又は欠乏し得る造血細胞株を再配置させる能力によるものであってよい。造血幹細胞又は前駆細胞移植療法を使用して処置可能な他の疾患には、骨髄異形成症候群がある。一部の実施形態では、患者は代謝障害を患っているか、又はその影響を受けていてよい。例えば、患者は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドース、異染性白質ジストロフィー、又は他の疾患又は障害からなる群から選択される代謝障害を患っているか、或いはその影響を受け、本開示の処置又は療法の恩恵を受けてよい。このような疾患としては、限定するものではないが、重症複合免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンM(IgM)症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、並びに、"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease," ASH Education Book, 1 :319-338 (2000)に記載されている疾患及び障害が含まれ、同文献の開示は、造血幹細胞移植療法又は前駆細胞の投与により処置され得る病理に関係するため、その全体が参照により本明細書に援用される。
b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6、7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
語句は、「置換されている又は置換されていない」という語句と交換可能に使用されることが理解されよう。一般に、「置換されている」という用語は、先に「任意に」という用語が先行するかどうかを問わず、所定の構造内の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルによって置換されていることを指す。特段の断りのない限り、任意に置換された基は、基の置換可能なそれぞれの位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、各位置の置換基は同じでも異なっていてもよい。本明細書で使用する「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたアラルキル」、「任意に置換されたヘテロアラルキル」、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」、及び任意の他の任意に置換された基は、1、2、又は3以上の水素原子が、限定するものでないが、以下の置換基による独立した置き換えによって置換されている、或いは置換されていない基を指す。
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護されたヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護されたアミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルキニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルキニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルキニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルキニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルキニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルキニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルキニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルキニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルキニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルキニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アル
キニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルキニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルキニル、C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルキニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルキニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルキニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルキニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル。
本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式(I)又は式(II)の化合物であって、
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリ
ール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R2は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
或いはその塩を含む。
0aR10b、-S(O)2NR10aR10b、-OS(O)2NR10aR10b、及び-NR10aS(O)2R10bからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3つの置換基で任意に置換される。
(置換基保護基)
本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの合成では、前駆体のアルコール、アミン、ケトン、スルフヒドリル又はカルボキシル官能基の選択的保護及び脱保護が行われてよい。例えば、アミンに通常使用される保護基としては、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、m-ニトロフェニルなどのカルバメートが挙げられる。アミンに一般に使用される他の保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、tert-ブチルスルホニルアミドなどのアミドが挙げられる。カルボキシルに通常使用される保護基の例としては、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルトエステル、ハロエステルなどのエステルが挙げられる。アルコールに通常使用される保護基の例としては、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシトリチルを含む)、及びシリルエーテルなどのエーテルが挙げられる。スルフヒドリルに通常使用される保護基の例としては、ヒドロキシルに使用されるのと同じ保護基の多くが挙げられる。更に、スルフヒドリルは、還元型(ジスルフィドなど)又は酸化型(スルホン酸、スルホン酸エステル、又はスルホン酸アミドなど)で保護することができる。保護基は、化合物中の他の保護基以外の保護基をそれぞれ除去するために選択的条件(酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒、又は水素化など)が必要となるよう選択することができる。アミン、アルコール、スルフヒドリル、及びカルボキシルの各官能基への保護基の付加に必要な条件、及びその除去に必要な条件は、例えば、T.W. Green
and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ndEd.), John Wiley & Sons, 1991、及びP.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994に記載されている。
式(I)又は式(II)で表されるアリール炭化水素受容体アンタゴニストは、例えば、以下の製法1に示すプロセスなどのパラジウム触媒カップリング反応により合成することができる。
ハロゲン化イミダゾピリジン及びイミダゾピラジン前駆体と、アミン、アルコール、アルキン、ボロン酸エステル、及びその他のL-R1、R3、及び/又はR5シントンとのPd触媒カップリング
上記式において、XはC又はN(ただし、XがNの場合R2は不在)であり、
Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-、-O(CR8aR8b)n-、-S(O)0-2(CR8aR8b)n-、及び-(CR8aR8b)n-からなる群から選択され、R7a、R8a、及びR8bは、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各nは独立して2~6の整数であり、
R1は、-S(O)2NR9aR9b、-NR9aC(O)R9b、-NR9aC(S)R9b、-NR9aC(O)NR9bR9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(S)NR9aR9b、-NR9aS(O)2R9b、-NR9aC(O)OR9b、-OC(O)CR9aR9bR9c、-OC(S)CR9aR9bR9c、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R9a、R9b及びR9cは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R2は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素及び任意に置換されたC1-4アルキルからなる群から選択され、
R5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
例示的なハートウィッグ・バックワルド条件は、ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、tBuONa、ジオキサンの存在下で、120℃、マイクロ波照射下でのPd2(dba)3等のPd触媒の使用である。ハートウィグ・バックワルド反応条件は当該技術分野で公知であり、例えば、Bailey et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 19:3602-3606 (2009)に記載されており、その開示は、ハートウィッグ・バックワルドのアミノ化又はエーテル化に有用な条件に関するため、参照により本明細書に援用される。
求核芳香族置換条件には、上記リンカー-R1ペアに示すチオールを脱プロトン化するための塩基の使用が含まれる。この反応様式は、ハロゲン化アリール前駆体が、1つ以上の電子求引性置換基(例えば、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等)の存在によって活性化される場合、及び/又はXが窒素の場合に特に有用である。
上記式中、「=」は炭素-炭素二重結合を示し、これを当該技術分野で公知のオレフィン還元法を使用して還元して飽和アルキレンリンカーを生成することができる。
製法5において、LGは、ハロゲン(塩素、臭素など)、スルホネート(例えば、トシレート、ブロシレート、トリフレート、メシレート等)、及び当業界で公知のその他の脱離基などの離核性脱離基を指す。このようにして、カルボニル炭素がイミダゾピリジン環系又はイミダゾピラジン環系に直接結合しているアミド、エステル、ケトン、尿素、カルバメートなどを含むリンカー(「L」)を合成することができる。
式中、C(O)Yはアミド、エステル、ケトンなどを示す。
製法7において、LGは、ハロゲン(塩素、臭素など)、スルホネート(例えば、トシレート、ブロシレート、トリフレート、メシレート等)、及び当業界で公知のその他の脱離基などの離核性脱離基を示す。このようにして、スルホンアミド部分の硫黄又は窒素がイミダゾピリジン環系又はイミダゾピラジン環系に直接結合しているスルホンアミドを含むリンカー(「L」)を合成することができる。
一部の実施形態では、記載の組成物及び方法により集団を改変(例えば、増幅)させた幹細胞は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることで増幅可能である。一部の実施形態では、幹細胞は遺伝子改変された幹細胞ではない。
胞(すなわち、神経ドーパミン作動性幹細胞又は運動神経幹細胞)、上皮幹細胞(すなわち、肺上皮幹細胞、乳房上皮幹細胞、血管上皮幹細胞、又は腸上皮幹細胞)、心筋細胞前駆幹細胞、皮膚幹細胞(すなわち、表皮幹細胞又は卵胞幹細胞(毛包幹細胞))、骨格筋幹細胞、脂肪幹細胞、肝幹細胞、人工多能性幹細胞、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、輪部幹細胞、歯髄幹細胞、胎盤幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、剥離歯由来幹細胞、又は毛包幹細胞である。
別の態様では、本開示は、増幅された造血幹細胞の集団を生体外で作製する方法を特徴とし、当該方法は、造血幹細胞の集団を、増幅された造血幹細胞の集団を作製するのに十分な量の上記の態様又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させることを含む。
Biotecによって市販されているキット(CD34+直接分離キット、ドイツ国グラッドバッハ所在Miltenyi Biotec、Bergisch)又はバクスターによって市販されているキット(Isolex 3000)が挙げられる。
に由来する。関連する一実施形態では、出発細胞集団は、一人の患者のみから単離された動員されたヒト末梢血細胞に由来する。
インコーポレイテッド)、StemSpan(登録商標)H3000限定培地(カナダ国バンクーバー所在ステムセル テクノロジーズ インコーポレイテッド)、CellGro(登録商標)SCGM(ドイツ国フライブルク所在ツェルゲニックス)、StemPro(登録商標)-34 SFM(インビトロジェン)が挙げられる。
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団を特徴とし、当該造血幹細胞又はその前駆細胞は上記の態様又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触され、これにより造血幹細胞又はその前駆細胞が増幅されている。
本明細書に記載するように、造血幹細胞移植療法は、幹細胞障害を患う患者において欠乏又は欠陥のある血球系統などの1種以上の血液細胞型を配置又は再配置するために、処置を必要とする対象に実施することができる。造血幹細胞及び前駆細胞は多能性を示し、このため、限定するものではないが、顆粒球(前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球など)、赤血球(網状赤血球、赤血球など)、栓球(巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板など)、単球(単球、マクロファージなど)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、リンパ球(NK細胞、B細胞及びT細胞など)など、複数の異なる血液系統に分化することができる。造血幹細胞は、更に自己再生が可能であり、このため母細胞と同等の可能性を持つ娘細胞を生じさせることができると共に、移植レシピエントに再導入されて、造血幹細胞のニッチのニッチにホーミングし、生産的かつ持続的な血球新生を再確立する能力を特徴とする。したがって、造血幹細胞及び前駆細胞は、患者において造血系統の細胞型が欠乏又は欠陥のある広範な障害の処置に有用な治療法となる。欠乏又は欠陥は、例えば、化学療法用薬剤の投与に起因する内因性造血系細胞の集団の枯渇によって引き起こされ得る(本明細書に記載の血液がんなどのがんを患う患者の場合など)。欠乏又は欠陥は、例えば、自己抗原と交差反応するTリンパ球又はBリンパ球などの自己反応性免疫細胞の活性に起因する内因性造血系細胞の集団の枯渇によって引き起こされ得る(本明細書に記載の自己免疫障害などの自己免疫障害を患う患者の場合など)。上記に加えて、或いは上記に代えて、細胞活性の欠乏または欠陥は、酵素の異常な発現によって引き起こされ得る(例えば、本明細書に記載の代謝障害などの様々な代謝障害を患う患者の場合など)。
、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、スライ症候群、α-マンノシドーシス、X-ALD、アスパルチルグルコサミン尿症、ウォルマン病、乳児後期型異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病C型、ニーマン・ピック病B型、若年型テイ・サックス病、幼児型テイ・サックス病、若年型サンドホフ病、幼児型サンドホフ病、GM1-ガングリオシドーシス、ムコ多糖症IV型(モルキオ症候群)、発症前又は軽症型グロボイド細胞白質ジストロフィー、新生児及び無症候性の場合の乳児クラッベ病、早期診断型フコース蓄積症、ファブリー病、MPSI S型、MPS IH/S型、MPS II型、酵素補充療法(ERT)を伴う場合、又は同種抗体がERTの効果を低下させる場合のMPS VI型、同種抗体がERTの効果を低下させる場合のポンペ病、ムコ脂質症II型、及び異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される代謝障害)の処置にも使用できる。この場合、例えば、造血幹細胞の集団が、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で細胞を培養することにより生体外で増幅され得る。その後、このように増幅させた造血幹細胞が患者に投与され、患者の体内で、細胞が造血幹細胞のニッチにホーミングし、損傷又は欠乏している造血細胞集団を再構築し得る。
クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び/又は急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる)、潰瘍性大腸炎、膠原線維大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰部前庭炎」)、及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
一部の実施形態では、患者はドナーである。この場合、採取した造血幹細胞又は前駆細
胞が患者に再注入され、患者の体内で、細胞が造血組織にホーミングし、生産的な血球新生を確立し、損傷又は欠乏のある細胞株(巨核球、栓球(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、及びBリンパ球の集団など)を配置又は再配置し得る。この場合、注入された細胞は患者に由来し、患者で発現されているのと同じHLAのクラスI抗原及びクラスII抗原を発現するため、移植された造血幹細胞又は前駆細胞は移植片拒絶を受ける可能性が極めて低い。
本明細書に記載の造血幹細胞及び前駆細胞は、1以上の投与経路によって、本明細書に記載の疾患、状態、又は障害を患う哺乳動物対象(ヒト対象等)などの対象に投与され得る。例えば、本明細書に記載される造血幹細胞は、静脈内注入により対象に投与され得る。造血幹細胞は、任意の適切な投与量で投与され得る。限定するものではないが、投与量の例は、レシピエントの体重1kgあたり、約1×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg(例えば、約2×105のCD34+細胞/kg~約9×107のCD34+細胞/kg、約3×105のCD34+細胞/kg~約8×107のCD34+細胞/kg、約4×105のCD34+細胞/kg~約7×107のCD34+細胞/kg、約5×105のCD34+細胞/kg~約6×107のCD34+細胞/kg、約5×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、約6×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、約7×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、約8×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、約9×105のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、約1×107のCD34+細胞/kg~約1×108のCD34+細胞/kg、又は約1×106のCD34+細胞/kg~約1×107のCD34+細胞/kgなど)である。
化合物(5)は、例えば、以下の製法8に示すように、保護した2-アミノエチルインドールにハロゲン化イミダゾピリジン前駆体をカップリングするハートウィッグ・バックワルドアミノ化プロセスを使用して合成することができる。
製法8.
得られた付加物を、例えば、当該分野で公知の従来の脱保護法を使用して脱保護することにより化合物(5)を得ることができる。
[実施例2.化合物(16)の合成]
化合物(16)は、実施例1に記載の方法と同様の方法で、以下の製法10に示すように、ハートウィッグ・バックワルド法、鈴木カップリング及びインドールの脱保護により合成することができる。
製法10.
化合物(5)及び化合物(16)がアリール炭化水素受容体の活性を阻害し、造血幹細胞を増殖させる能力を決定するために、一連のHSC増幅実験を行った。最初の実験では、化合物(5)及び化合物(16)がアリール炭化水素受容体のシグナル伝達を弱める能力を評価した。この目的のために、HepG2肝細胞に、アリール炭化水素受容体のシグナル伝達に応答するプロモーターの制御下でルシフェラーゼレポーター構築物を一時的にトランスフェクトした。この細胞を、マイクロタイタープレートに1ウェルあたり25,000細胞の濃度で播種した。すぐにHepG2細胞を、アリール炭化水素受容体作動薬であるVAF347(80nM)の不在下(図1)又は存在下(図2)で化合物(5)又は化合物(16)により処理した。播種の6時間後にルシフェラーゼ活性を分析した。
れる)。本明細書に記載の式(I)及び式(II)に係るアリール炭化水素受容体アンタゴニストは、(例えば、以下の実施例4に後述するように)移植を必要とする患者への移植に適した増幅された造血幹細胞の集団を、SR1よりも少ない量で調製することができるため、この生物学的活性の差異は、大きな臨床的利点を有すると期待される。
本明細書に開示の方法を使用して、造血幹細胞移植療法を必要とするヒト患者に、式(I)又は式(II)のアリール炭化水素受容体アンタゴニストを用いて生体外で増幅させた造血幹細胞の集団を投与することができる。移植前に、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で造血幹細胞の集団が1日以上(例えば、必要に応じて培地を補充して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日以上)培養され得る。造血幹細胞の集団は、移植治療を必要とする患者への注入の前に、1×106~1×1012の造血幹細胞に増幅され得る。
造血幹細胞がミクログリア細胞に分化し、その後、造血幹細胞移植レシピエントの脳などの中枢神経系組織に生着する能力を調べるため、図4に示す図に従い一連の実験を実施し、まずヒト造血幹細胞をアリール炭化水素受容体アンタゴニスト(化合物(16)又は化合物(24))の存在下で生体外で増幅した後に、NSGマウスに移植した。フローサイトメトリー及び免疫組織化学法により、マウス末梢血中のヒトCD45+細胞の頻度と、脳組織のミクログリア細胞のプロファイルとを調べた。
ニストの存在下で増幅された造血幹細胞について、造血幹細胞移植レシピエントの中枢神経系組織におけるミクログリア細胞の生着を促進する能力が示された。この知見は、造血幹細胞移植を使用して、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、又は認知症などの幅広い神経障害を処置できることを示すさらなる証拠となる。
(臍帯血の増幅及び移植)
T25フラスコに、約60,000の臍帯血CD34+細胞を、HSC成長培地(Pen/Strep、50ng/mL FLT3L、TPO、SCF、及びIL-6を添加したSFEM)において最終体積が12mLとなるよう播種した。このフラスコを、37℃/5%CO2で10日間インキュベートした。AHRアンタゴニスト存在条件では、細胞を500nMのAHRアンタゴニストの存在下で培養した。培養中に細胞を1×106細胞/mL未満の濃度に維持する必要がある場合、細胞を大型のフラスコに移した。
3ヶ月の時点で脳をハーベストした。一方の半球を、ホルマリンで固定包埋し、免疫組織化学法に使用した。残り半球をDounceバッファー(15mM HEPES/フェノールレッドを含まないHBSS中の0.5%グルコース)中で粉砕し、40μMのフィルターでろ過して単一細胞の懸濁液としたのち、0.5%BSA/PBS 900μLに再懸濁した。製造元の指示に従って、ミエリン除去ビーズ(ミルテニーバイオテク社製)100μLでインキュベートし、4℃で15分間インキュベートして、PBSで洗浄し、MACSバッファー1mLに再懸濁してAutoMAC Proで枯渇させることにより、ミエリンを枯渇させた。
ミエリン枯渇サンプルをPBS 100μLに再懸濁し、hCD45、mCD45、CD11b、CD19、CD3の抗体、及び7-AAD生存色素で染色した。細胞をPBSで1回洗浄し、最終体積が300μLとなるよう再懸濁した。サンプル全体をフローサイトメトリー(BD Celesta)で取得し、脳半球あたりのミクログリアの数を定量した。
(ミクログリアの免疫組織化学的検出)
化合物(24)は、以下の製法11に示すように、実施例1及び実施例2に記載の方法と同様の方法で、アレーンのヨウ素化及びハートウィッグ・バックワルドプロセスを行っ
たのち、1回目の鈴木カップリング、2回目の鈴木カップリングを行い、パラジウム上の接触水素化によりアルケンを還元させることで合成することができる。
化合物(27)は、以下の製法12に示すように、実施例6に記載の方法と同様の方法で、1回目の鈴木カップリング、2回目の鈴木カップリングを行い、パラジウム上の接触水素化によりアルケンを還元させることで合成することができる。
化合物(28)は、実施例6及び実施例7に記載の方法と同様の方法で、以下の製法13に示すように、1回目の鈴木カップリング、2回目の鈴木カップリングを行い、パラジウム上の接触水素化によりアルケンを還元させることで合成することができる。
製法14.
化合物(24)のスケールアップバッチの活性を決定するために、それぞれの鏡像異性体、及び2種類の誘導体化合物(27),(28)について、i)CD34+造血幹細胞/前駆細胞の増幅能、及びii)AHRアンタゴニスト活性を評価した。これらの化合物を、対照AHRアンタゴニストSR1、追加の対照AHRアンタゴニスト、及び保管した化合物(24)のサンプルと比較した。
〔方法〕-動員した末梢血CD34+細胞を、化合物の存在下で初期値を10μMとする用量反応で培養した。CD34+細胞の頻度及び数を、フローサイトメトリーによって7日目に評価した。合成した全化合物は、SR1を超えることはなかったものの、SR1と同等の増幅能を示した。
〔方法〕-pGudLuc6.1プラスミドを一時的にトランスフェクトしたHepG2細胞を解凍して、1ウェルあたり25,000の細胞を播種し、すぐにAHR作動薬VAF347(40nMに固定)及び/又は記載のAHRアンタゴニストで処理した。内因性AHRアンタゴニスト活性(VAF347なし、図14)又はVAF347の存在下(図15)に対応するルシフェラーゼ活性を培養後24時間の時点で測定した。合成した全
化合物は、SR1を超えることはなかったものの、SR1と同等のAHRアンタゴニスト活性を示した。
本明細書に記載した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの刊行物又は特許出願が個々に参照により援用されることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
Claims (32)
- 式(I-f)、(II-f)、(I-g)、または(II-g)で表される化合物であって、
Aは、フェノール-4-イルおよび1H-インドール-3-イルからなる群から選択され、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択され、または、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択され、
qは0~4の整数であり、
各Zは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、-C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び-C(O)NR11aR11bからなる群から選択される置換基であり、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、化合物、
或いはその塩。 - 前記化合物は、式(I-f)で表される化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Aは、1H-インドール-3-イルである、請求項2に記載の化合物。
- 各Zは、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、シアノ、メチル、及びフルオロからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- R 5 は、イソプロピル、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、ヒドロキシプロパン-2-イル、sec-ブチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 5 は、sec-ブチルである、請求項1に記載の化合物。
- R 5 は、(ii)である、請求項1に記載の化合物。
- R 5 は、(ii)であり、nは1~3の整数、mは0~2の整数である、請求項1に記載の化合物。
- R 5 は、ヒドロキシプロパン-2-イルである、請求項2に記載の化合物。
- R 5 は、3-エトキシ-1-メチルプロピルである、請求項2に記載の化合物。
- R 5 は、1-メトキシ-3-ブチルである、請求項2に記載の化合物。
- 造血幹細胞の集団を、増幅された造血幹細胞の集団を作製するのに十分な量の前記化合物と接触させることにより、増幅された造血幹細胞の集団を生体外で作製することに使用するための請求項1~19のいずれか1項の化合物。
- 造血幹細胞の集団を、造血幹細胞に富む細胞集団を作製するのに十分な量の前記化合物と接触させることにより、生体外で細胞集団中の造血幹細胞を増やすことに使用するための請求項1~19のいずれか1項の化合物。
- 第1の造血幹細胞の集団を前記化合物と接触させることにより、造血幹細胞の集団の造血幹細胞としての機能的潜在性を生体外で2日以上維持することに使用するための請求項1~19のいずれか1項の化合物であって、前記第1の造血幹細胞の集団は、2日以上の後に、前記第1の造血幹細胞の集団と同一の条件下でかつ同一の期間培養し、前記化合物と接触させなかった対照造血幹細胞の集団よりも高い造血幹細胞としての機能的潜在性を示す、化合物。
- 造血幹細胞又はその前駆細胞を前記化合物と接触させることにより作製された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することにより、障害を患うヒト患者を処置することに使用するための請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
- 増幅された造血幹細胞の集団を作製するのに十分な時間、第1の造血幹細胞の集団を前記化合物と接触させることにより、障害を患うヒト患者への移植のために増幅された造血幹細胞の集団を調製することに使用するための請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記障害は、
(i)異常ヘモグロビン症、
(ii)骨髄異形成症、
(iii)免疫不全症、
(iv)代謝障害、
(v)がん、
(vi)アデノシンデアミナーゼ欠損症及び重症複合免疫不全、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される障害
(vii)自己免疫障害、または
(viii)神経障害、
である、請求項23に記載の化合物。 - (i)前記異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、及びウィスコット・アルドリッチ症候群からなる群から選択され、
(ii)前記免疫不全症は、先天性免疫不全または後天性免疫不全であり、好ましくは、前記後天性免疫不全は、ヒト免疫不全ウイルス性又は後天性免疫不全症候群であり、
(iii)前記代謝障害は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、及び異染性白質ジストロフィーからなる群から選択され、
(iv)前記がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択され、好ましくは、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫であり、
(v)前記自己免疫障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、処置中の乾癬(treating psoriasis)、I型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアックスプルー・疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、クレスト症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び/又は急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択され、または
(vi)前記神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、及び認知症からなる群から選択される、
請求項25に記載の化合物。 - キットであって、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物と、前記キットの使用者に、増幅された造血幹細胞の集団を作製するのに十分な時間、造血幹細胞の集団を前記化合物と接触させるように指示する添付文書とを含むキット。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物と、
細胞培養培地と、
を含む組成物。 - 前記細胞培養培地が基礎培地である、請求項28に記載の組成物。
- 前記細胞培養培地が無血清培地である、請求項28に記載の組成物。
- 前記細胞培養培地が、IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、FIT3-L、トロンボポエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらの類似体からなる群から選択される1または複数のサイトカインまたは成長因子を含む、請求項28~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞培養培地が、トロンボポエチン(TPO)、IL-6、SCF、およびFIT3-Lをさらに含む基礎無血清培地である、請求項28~30のいずれか1項に記載の組成物。
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