MX2008015747A - Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents

Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos de imidazopirazina de fórmula (I) (ver fórmula (I)) como inhibidores de proteínas quinasas y/o quinasas del punto de control, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que incluyen uno o más de dichos compuestos, y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición, o mejora de una o más enfermedades asociadas con las proteínas quinasas o quinasas del punto de control utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.

Description

IMIDAZOPIRAZINAS COMO INHIBIDORES DE LA PROTE1NA QUINASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirazina útiles como inhibidores, reguladores o moduladores de la proteina quinasa, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular el grupo hidroxilo de residuos tirosina, serina, o treonina específicos en proteínas. Las proteínas quinasas son clave en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular. La proliferación descontrolada es una característica de células cancerígenas y puede manifestarse mediante una desregulación del ciclo de división celular en una de dos maneras - tornando a los genes estimuladores hiperactivos o a los genes inhibidores inactivos. Los inhibidores, reguladores o moduladores de la proteina quinasa alteran la función de quinasas tales como quinasas dependientes de ciclinas (CDK), proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta), punto de control (Chk) (por ejemplo, CHK-1 , CHK-2 etc.) quinasas, AKT quinasas, JNK, y similares. En WO02/22610 A1 se describen ejemplos de inhibidores de proteínas quinasas y por Y. Mettey et al in J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Las quinasas dependientes de ciclina son serina/treonina proteínas quinasas, las cuales son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y la proliferación celular. La regulación errónea de la función de CDK se produce con alta frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. Las CDK individuales, tales como, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, llevan a cabo diferentes roles en la progresión del ciclo celular y pueden clasificarse como enzimas de fase G1 , S, o G2M. CDK2 y CDK4 son de particular interés puesto que sus actividades son frecuentemente reguladas en forma errónea en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es requerida para la progresión a través de la fase G1 a la S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes clave del "checkpoint" (punto de control) de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia apropiada de eventos del ciclo celular y permiten que la célula responda a ataques o a señales proliferativas, mientras que la pérdida de control del punto de control apropiado en las células cancerígenas contribuye a la génesis tumoral. La ruta de CDK2 influye en la génesis tumoral al nivel de la función supresora tumoral (por ejemplo, p52, RB, y p27) y activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de CDK2 están expresados en forma excesiva o insuficiente, respectivamente, en cánceres de mama, colon, pulmón de células no pequeñas, gástrico, próstata, vejiga, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario y otros cánceres. Su expresión alterada ha demostrado correlacionarse con niveles de actividad de CDK2 aumentados y supervivencia general pobre. Esta observación hace que CDK2 y sus rutas reguladoras sean objetivos obligatorios para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer. Se ha informado acerca de una cantidad de moléculas orgánicas pequeñas competitivas de adenosina 5'-trifosfato (ATP) así como también péptidos en la bibliografía técnica como inhibidores de CDK para el potencial tratamiento de cánceres. La Patente de los Estados Unidos No. 6,413,974, col. 1 , línea 23- col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de las diversas CDK y su relación con diversos tipos de cáncer. Flavopiridol (mostrado más adelante) es un inhibidor de CDK no selectivo que está actualmente en etapa de ensayos clínicos en humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Otros inhibidores conocidos de CDK incluyen, por ejemplo, olomucina (J. Vesely et ai, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La Patente de los Estados Unidos No. 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b] piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305 es: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK. Las imidazopirazinas son conocidas. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,919,341 (cuya descripción se incorpora a esta memoria como referencia) y US2005/0009832 describen diversas imidazopirazinas. También se mencionan los siguientes documentos: WO2005/047290; US2005/095616; WO2005/039393; WO2005/019220; WO2004/072081 ; WO2005/014599; WO2005/009354; WO2005/005429; WO2005/085252; US2005/009832; US2004/220189; WO2004/074289; WO2004/026877; WO2004/026310; WO2004/022562; WO2003/089434; WO2003/084959; WO2003/051346; US2003/022898; WO2002/060492; WO2002/060386; WO2002/028860; JP (1986)61 -057587; J. Burke et al., J. Biological Chem., Vol. 278(3), 1450-1456 (2003); y F. Bondavalli et al, J. Med. Chem., Vol. 45 (22), 4875-4887 (2002). Adicionalmente, la patente estadounidense No. 6,919,341 , y la solicitud de patente provisoria estadounidense pendiente con Número de Acta 60/735,982 presentada el 10 de noviembre, 2005, ambas del mismo propietario, e incorporadas aquí como referencia, describen diversas imidazo[1 ,2-a]pirazinas. Otra serie de proteínas quinasas son aquellas que juegan un rol importante como un punto de control en la progresión del ciclo celular. Los puntos de control evitan la progresión del ciclo celular en tiempos inapropiados, tales como en respuesta al daño de ADN, y mantienen el equilibrio metabólico de células mientras que la célula es detenida, y en algunos casos puede inducir la apoptosis (muerte celular programada) cuando los requerimientos del punto de control no se han cumplido. El control del Punto de control puede producirse en la fase G1 (con anterioridad a la síntesis del ADN) y en G2, antes de la entrada en mitosis. Una serie de "puntos de control" controlan la integridad del genoma y, luego de detectar el daño al ADN, estos "puntos de control del daño al ADN" bloquean la progresión del ciclo celular en las fases Gi & G2, y la lenta progresión a través de la fase S. Esta acción permite que los procesos de reparación del ADN completen sus tareas antes de la replicación del genoma y se produce la subsiguiente separación de este material genético en nuevas células hijas. La inactivación de CHK1 ha demostrado transducir señales desde el complejo sensorial del daño del ADN para inhibir la activación de la ciclina B/Cdc2 quinasa, lo cual promueve la entrada mitótica, y anula la detención G.sub.2 inducida por el daño al ADN producido por agentes anticancerígenos o el daño al ADN endógeno, así como también dan como resultado una eliminación preferencial de las células defectuosas del punto de control resultantes. Véase, por ejemplo, Peng et al., Science, 277, 1501 -1505 (1997); Sánchez et al. , Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91 , 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al. , Nature, 363, 368-371 (1993); y Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell., 5, 147-160 (1994). La manipulación selectiva del control de los puntos de control en células cancerígenas podría proporcionar una amplia utilización en regímenes de quimioterapia y radioterapia para el cáncer y, además, puede ofrecer un sello común de "inestabilidad genómica" en el cáncer humano para ser explotado como la base selectiva para la destrucción de células cancerígenas. Una cantidad de factores colocan a CHK1 como un objetivo primordial en el control de los puntos de control del daño al ADN. La elucidación de inhibidores de esta quinasa y quinasas funcionalmente relacionadas tales como CDS1/CHK2, una quinasa que recientemente se descubrió que coopera con CHK1 en la regulación de la progresión a la fase S (véase Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), podría proporcionar entidades terapéuticas nuevas valiosas para el tratamiento del cáncer. Otro grupo de quinasas son las tirosina quinasas. Las tírosina quinasas pueden ser del tipo receptor (con dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptor (siendo totalmente intracelulares). Las tirosina quinasas del tipo receptor están compuestas por una gran cantidad de receptores de transmembrana con actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina quinasas del tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasa, designada la subfamilia HER, está compuesta por EGFR (HER1 ), HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas del tipo receptor es la subfamilia de insulina, la cual incluye INS-R, IGF-IR, IR, y IR-R. La subfamilia PDGF incluye los receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. La familia FLK está compuesta por dominios de inserción del receptor quinasa (KDR), quinasa-1 de hígado fetal (FLK-1 ), quinasa 4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa-1 del tipo fms (flt-1 ). Para una descripción detallada de las tirosina quinasas del tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994. Por lo menos una de las proteínas tirosina quinasas no receptoras, básicamente, LCK, se cree que interviene en la transducción en células T de una señal de la interacción de una proteína de superficie celular (Cd4) con un anticuerpo anti-Cd4 entrecruzado. Una descripción más detallada de tirosina quinasas no receptoras se proporciona en Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993). El tipo no receptor de tirosina quinasas está también compuesto por numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias es adicionalmente subdividida en varios receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas ha sido vinculada con la oncogénesis. Para una descripción más detallada del tipo no receptor de tirosina quinasas, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993). Además de su rol en el control del ciclo celular, las proteínas quinasas también juegan un rol importante en la angiogénesis, la cual es el mecanismo mediante el cual se forman nuevos capilares a partir de vasos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial de generar nuevas redes capilares a fin de mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. Sin embargo, en el adulto, la angiogénesis es bastante limitada, produciéndose solamente en el proceso de curación de heridas y neovascularización del endometrio durante la menstruación. Por otro lado, la angiogénesis no deseada es un sello característico de diversas enfermedades, tales como retinopatías, soriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, y cáncer (tumores sólidos). Las proteínas quinasas las cuales se ha demostrado que están involucradas en el proceso angiogénico incluyen tres miembros de la familia de tirosína quinasas receptoras del factor de crecimiento; VEGF-R2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR (dominio de inserción del receptor quinasa) y como FLK 1 ); FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos); y TEK (también conocido como Tie-2). VEGF-R2, el cual es expresado solamente en células endoteliales, une el factor de crecimiento angiogénico potente VEGF e interviene en la subsiguiente transducción de señal a través de la activación de su actividad de quinasa intracelular. Por lo tanto, se espera que la inhibición directa de la actividad de quinasa de VEGF-R2 dará como resultado la reducción de la angiogénesis incluso en presencia de VEGF exógeno (véase Strawn et al, Cáncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), según se ha demostrado con mutantes de VEGF-R2 los cuales no logran intervenir en la transducción de señales. Millauer et al, Cáncer Research, 56, 1615-1620 ( 996). Adicionalmente, VEGF-R2 parece no tener función alguna en el adulto más allá de la mediación en la actividad angiogénica de VEGF. Por lo tanto, se esperaría que un inhibidor selectivo de la actividad de quinasa de VEGF-R2 exhiba poca toxicidad. Similarmente, FGFR se une a los factores de crecimiento angiogénicos aFGF y bFGF e interviene en la subsiguiente transducción de señales intracelulares. Recientemente, se ha sugerido que factores de crecimiento tales como bFGF pueden jugar un rol importante en la inducción de la angiogénesis en tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. Yoshiji et al., Cáncer Research, 57, 3924-3928 (1997). Sin embargo, a diferencia de VEGF-R2, FGF-R se expresa en una cantidad de tipos celulares diferentes a lo largo del cuerpo y puede jugar o no un papel importante en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. No obstante, se ha informado acerca de que la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de quinasa de FGF-R bloquea la angiogénesis inducida por bFGF en ratones sin toxicidad aparente. Mohammad et al., EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998). TEK (también conocida como Tie-2) es otra tirosina quinasa receptora expresada solamente en células endoteliales que ha demostrado jugar un rol en la angiogénesis. La unión del factor angiopoyetina-1 da como resultado la autofosforilación del dominio quinasa de TEK y da como resultado un proceso de transducción de señales el cual parece intervenir en la interacción de las células endoteliales con células de soporte peri- endoteliales, facilitando de ese modo la maduración de vasos sanguíneos recientemente formados. El factor angiopoyetina-2, por otro lado, parece antagonizar la acción de angiopoyetina-1 en TEK e interrumpe la angiogénesis. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997). La quinasa, JNK, pertenece a la superfamilia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). JNK juega un rol importante en las respuestas inflamatorias, respuestas al estrés, proliferación celular, apoptosis y génesis tumoral. La actividad de quinasa JNK puede ser activada por diversos estímulos incluyendo las citoquinas pro-inflamatorias (TNF-alfa y interleuquina-1 ), receptores coestimuladores de linfocitos (CD28 y CD40), productos químicos que dañan el ADN, radiación, y señalamiento de Fas. Los resultados de los ratones knockout (con silenciamiento) de JNK indican que JNK está involucrada en la inducción de la apoptosis y diferenciación de células T auxiliares. Pim-1 es una serina/ treonina quinasa pequeña. Se han detectado niveles de expresión elevados de Pim-1 en enfermedades linfoides y mieloides, y recientemente se identificó Pim-1 como un marcador pronóstico en cáncer de próstata. K. Peltola, "Signaling in Cáncer: Pim-1 Kinase and its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (30 de agosto, 2005), http://kiriasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html. Pim-1 actúa como un factor de supervivencia celular y puede evitar la apoptosis en células malignas. K. Petersen Shay et al., Molecular Cáncer Research 3:170-181 (2005). Existe una necesidad de brindar inhibidores eficaces de proteínas quinasas a fin de tratar o prevenir patologías asociadas con la proliferación de células anormales. Asimismo, es conveniente que los inhibidores de quinasa posean tanto alta afinidad para la quinasa objetivo así como también alta selectividad contra otras proteínas quinasas. Los compuestos de moléculas pequeñas que pueden sintetizarse fácilmente y son inhibidores potentes de la proliferación celular son aquellos, por ejemplo, que son inhibidores de una o más proteínas quinasas, tales como CHK1 , CHK2, VEGF (VEGF-R2), Pím-1 , CDKs o complejos CDK/ciclina y tanto tirosina quinasas receptoras como no receptoras.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirazina, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con las proteínas quinasas utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente invención provee compuestos representados por la Fórmula I.

Fórmula I o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, donde: R se selecciona del grupo formado por H, halo, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquil-, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquil-, alquenil-, alquinil-, y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(O)R15; R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, arilo, arilalquil-, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, y -C(O)-N(R14R15), donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, arilo, ciano, -OR14, -SR14, -S(0)R14, -S(02)R14, -N(R14R15), -C(O)O-alquilo, -C(O)-N(R14R15), -N(R14)S(02)R15, y -N(R14)C(O)R15; R2 se selecciona del grupo formado por H, halo, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, alquenilo, alquinilo, y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, amino, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)-N(R 4R15) y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser ¡guales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15; X se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, - C(O)-NR14, -S(O2)N(R14)-, -N(R1 )-C(O)-N(R15), -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R14)-, -N(R14)-, -C(R14R15)-, -O-, -S-, -S(O)-, y -S(O2)-; o la porción ^_?_?4 es _c(Ri4Ri 5)ni_C(0)_NRi4 donde n1 es 1-3; R4 se selecciona del grupo formado por alquilo, -C(O)O-alquilo, heterociclilo, arilo, y amino, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)O-heteroarilo, -OR 4, -SR 4, -O-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R14R15); R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)O-arilo, y -C(0)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -N02, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; con la condición de que la invención excluya a los siguientes compuestos: • 2 HCl • 2 HC1 donde X es un enlace covalente, R4 está directamente unido al anillo de imidazol. Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de la proteína quinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee compuestos de imidazopirazina, especialmente compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirazina los cuales son representados por la Fórmula estructural I, o sus sales, solvatos, ésteres o profármaco aceptables farmacéuticamente, donde las diversas porciones son según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, en la Fórmula I, R es H, alquilo, arilo, heteroarilo o amino. En otra modalidad, en la Fórmula I, R es H. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 se selecciona entre H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R es H. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es arilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R1 R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R1 )C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, alcoxi, arilo, -C(0)-N(CH3)2 y -N(R1 )C(O)R15.

En otra modalidad, en la Fórmula I, R es heteroarilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3l -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un pirazolilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R 4)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un tiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R1 )C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un benzotiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R R15) y -N(R14)C(0)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un pirazolilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -CO2Et, -CO2H y -C(O)NMe2. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un tiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -C02Et, -C02H y -C(O)NMe2. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es un benzotiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -CO2Et, -CO2H y -C(O)NMe2. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es pirazolilo sustituido con alquilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R1 es 1-metil-pirazol-4-ilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R14)C(O)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R1 )C(0)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es H. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es arilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es heteroarilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15.

En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 se selecciona del grupo formado por donde R14 es según lo descrito anteriormente, n es 0-3 y R16 se selecciona del grupo formado por alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es pirazolilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es pirazolilo sustituido con alquilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 se selecciona entre H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, - CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3> -OCF3, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es H. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es arilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R 4)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metoxi y carbetoxi. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es heteroarilo no sustituido. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es pirazolilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es pirazolilo sustituido con alquilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 es 1-metil-pirazol-4-ilo. En otra modalidad de fórmula I, R3 es heterociclilo. En otra modalidad de la Fórmula I, R3 es piperidinilo.

En otra modalidad, en la Fórmula I, X se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -C(0)-NR14, -S(02)N(R14)-, -C(0)-O-, y -C(R14R15)-. En otra modalidad, en la Fórmula I, R3 se selecciona del grupo formado por: donde R14, n y R16 son según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, en la Fórmula I, X es un enlace covalente. En otra modalidad, en la Fórmula I, \ -X-R4 es ^ -CH2-C(0)-NH(heterociclilo). En otra modalidad, en la Fórmula I, x-R4 es: En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 se selecciona del grupo formado por alquilo, -C(0)O-alquilo, heterociclilo, y arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)O-alquilo, -OR14, -0-CO-N(R R15)- y -N(R1 )-CO-N(R1 R15). En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo y etoxicarbonilo, donde cada uno de dicho pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -N(R14)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -OR14, -O-CO-N(R 4R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 se selecciona del grupo formado por: alquilo, donde R8 se selecciona del grupo formado por H, NH2, N(R14R15) y (R14R15)N-N(R14R15)¡ n es 0-2; y R9, R10, R1 y R12 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 es pirrolidinilo donde dicho pirrolidinilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R 4R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)0-alquilo, -OR14, -0-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 es piperidinilo donde dicho piperidinilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R 4R15), -S(02)-N(R1 R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)0-alquilo, -OR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 es fenilo donde dicho fenilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -OR14, -O-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R1 R15). En otra modalidad, en la Fórmula I, R4 es etoxicarbonilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es heteroarilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son arilo no sustituido, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser ¡guales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son pirazolilo no sustituido, donde dicho pirazolilo puede estar sin sustituir o puede ser sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es heteroarilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son arilo, donde dicho cada uno de arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, - N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazoliio, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son arilo, donde cada uno de dicho pirazoliio y arilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R14)C(0)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 seleccionados independientemente, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(0)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R 4R15)- y -N(R14)-CO-N(R 4R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y arilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R 5 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R1 R15), -S(O)-N(R 4R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(O)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR 4, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R1 )-CO-N(R14R15). otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R1 R15), -S(0)-N(R1 R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR 4, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R1 es arilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R 4)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R1 )-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R1 es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R )C(0)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R1 )C(O)R15, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, -C(O)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R1 es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho heteroarilos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(0)R15, donde R14 y R 5 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15), -S(O2)- N(R14R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=H, R1 es arilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociciilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y arilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociciilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(0)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R1 )-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=H, R1 es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde R14 y R 5 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R 4)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(0)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R )-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R=H, R1 es un heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dichos heteroarilos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde R 4 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R R15), -N(R 4)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R1 R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2 = l-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde dicho heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R 4R15), -S(0)-N(R1 R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)O-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2 = 1 -metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde dicho heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R R15) y -N(R1 )C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R 4R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R14)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R 4R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un heterociclilo, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -S(O)-N(R R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R R15)- y -N(R1 )-CO-N(R 4R15).

En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2=R3= 1 -metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un piperidinilo, donde dicho piperidinilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R14)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R =R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un pirrolidinilo, donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -S(0)-N(R14R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(0)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R 4)-CO-N(R1 R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R es arilo, R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un heterociclilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R1 )C(O)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroahlo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R R15)- y -N(R14)- CO-N(R1 R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R es arilo, R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es arilo, donde dicho arilo de R puede ser no sustituido o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde R14 y R 5 son según lo definido anteriormente y dicho arilo de R4 puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R 4R15), -N(R14)C(O)R15, -C(0)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR 4, -SR14, -O-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R1 R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R es arilo, R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es -C(0)OEt, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15, donde R 4 y R15 son según lo definido anteriormente y. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R es arilo, R2=R3= 1 -metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es -C(R14R15)-, y R4 es heterocicliio, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15, donde R 4 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es halo o heteroarilo, R=H, R1=-C(0)-N(R1 R15), X es un enlace covalente, R3 es heterociclilo y R4 es arilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R14)C(0)R15, donde R14 y R15 son según lo definido anteriormente y dicho heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, alquilo o ciano. En otra modalidad, ejemplos no limitativos de los compuestos de Fórmula I incluyen: Según se empleó con anterioridad, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, serán entendidos con los siguientes significados: "Paciente" incluye ambos humanos y animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. Alquilo inferior se refiere a un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona con independencia entre si del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -O-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. Alquenilo inferior se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona con independencia entre si del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante extracción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se define con anterioridad. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquenileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante extracción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo que se define con anterioridad. Ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, y -CH=CHCH2-. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. Alquinilo inferior se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona con independencia entre si del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que puede ser el mismo o diferentes, y se encuentran definidos aquí mismo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular multicíclico o monocíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido aquí mismo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse de manera opcional en el N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" puede también incluir un heteroarilo según se definió con anterioridad fusionado a un arilo según lo definido con anterioridad. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere asimismo a porciones de heteroarilo parcialmente saturadas tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son según lo anteriormente descrito. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son según lo descrito anteriormente. Alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular multicíclico o monociclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido con anterioridad. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo según lo definido con anterioridad unida a través de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo primario. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede sustituirse de manera opcional con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido con anterioridad. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo según lo definido anteriormente unida a través de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo primario. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Flúor, cloro y bromo son los preferidos. "Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona con independencia entre si del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -O-C(0)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -0-C(O)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), Y1Y2N-, Y^N-alquil-, YiY2NC(0)-, Y!Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan con independencia entre si del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" puede significar asimismo una porción simple que reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de tal porción son metilen-dioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo según lo definido anteriormente unida a través de una porción alquilo (definida con anterioridad) a un núcleo primario. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" significa un sistema anular multicíclico o monocíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentran presente respectivamente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones se consideran asimismo parte de esta invención. El heterociclilo puede sustituirse de manera opcional con uno o más "sustítuyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según lo definido aquí mismo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" puede significar asimismo una porción simple (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza de modo simultáneo dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular. Un ejemplo de tal porción es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" significa una porción heterociclilo según se definió anteriormente unida a través de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo primario. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno. No hay átomos de azufre y/o oxígeno adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz del nombre heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra respectivamente presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es según lo definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 jheptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclenilo" puede significar asimismo una porción simple (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de tal porción es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa una porción heterociclenilo según lo definido anteriormente unida a través de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo primario. Debería notarse que en el hetero-átomo que contiene sistemas de anillos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O u S, así como tampoco hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: No hay -OH unidos de manera directa a los carbonos marcados 2 y 5. Debería notarse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: Se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil- en el cual el alquinilo y el alquilo son según lo previamente descrito. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son según lo previamente descrito. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinoltn-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es según lo definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos grupos son según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según lo definido previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo definido previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del éter-oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es a través del éter-oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del éter-oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según lo previamente descrito. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según lo previamente descrito. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento sintético (por ejemplo de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en aquí o bien conocidos por los expertos (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en una pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales descritas aquí o bien conocidas por los expertos. También debería señalarse que cualquier carbono así como también cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se presume que tiene la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto quiere decir que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como también como referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Como se utiliza aquí, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención son también contemplados aquí. Una descripción de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos (por ejemplo por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alqu¡lo(Ci-C8), alcanoiloximet¡lo(C2-Ci2), 1-(alcanoiloxi)etilo con entre 4 y 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilox¡)-etilo con entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(Ci-C2)aminoalquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(CrC2), N,N-di alquil(Ci-C2)carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3), y similares. Similarmente, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoil(CrC6)oximetilo, 1-(alcanoil(CrC6)oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil(Cr C6)oxi)etilo, alcoxi(Ci-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(Cr C6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo(CrC6), a-aminoalcanilo(C C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de presentación natural, P(0)(OH)2, -P(O)(O(C C6)alquilo)2 o glicosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alqu¡lo(Ci-C 0), cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo(C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo(d-C4) e Y3 es alquilo(C-i-C6), carboxialquiloíCrCe), aminoalquiloíC!^) o mono-N — o di-N,N-alquil(CrC6)aminoalquilo, — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-alquil(Ci-C6)amino morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en forma solvatadas con solventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes son incorporadas en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase en solución como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula solvente es H20.

Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifungal en acetato de etilo así como también a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), article 12 (2004); y A. L. Bingham eí al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas, tales como, por ejemplo espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las enfermedades antes señaladas y así producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I aquí se entiende que incluye referencia a sus sales, a meno que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en esta memoria, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza aquí. Las sales aceptables farmacéuticamente (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente) son preferidas, si bien otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente a partir de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismas. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales de ácidos y sales básicas tienen el propósito de ser sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.

Los ésteres aceptables farmacéuticamente de los presentes compuestos incluyen a los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo Ci-4, o alcoxi Ci.4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol C -2o o su derivado reactivo, o mediante un 2,3-diacil (C6-24)glicerol. Los compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en esta memoria como parte de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) así como también sus mezclas, incluyan mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención abarca a todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis- como trans, así como también mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados mediante el uso de columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. Asimismo, por ejemplo, todas las formas ceto-enólicas e imina-enamina de los compuestos son incluidas en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención, como lo son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como también las mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos son incluidas en la invención). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones del IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, es válido igualmente para la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

La presente invención también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos mencionados aquí, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son resultado de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo superior) y, por ende, pueden ser preferidos en algunos casos. Los compuestos etiquetados isotópicamente de Formula (I) pueden prepararse en general mediante procedimientos similares a aquellos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que aparecen más adelante, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado con un reactivo no isotópicamente etiquetado.

Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula I, tienen el propósito de ser incluidas en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la Fórmula I pueden ser inhibidores, reguladores o moduladores de las proteínas quinasas. Ejemplos no limitantes de proteínas quinasas que pueden inhibirse, regularse o modularse incluyen quinasas dependientes de ciclinas (CDK), tales como, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8, proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta), Pim-1 quinasas, Chk quinasas, tales como Chk1 y Chk2, tirosina quinasas, tales como la subfamilia HER (incluyendo, por ejemplo, EGFR (HER1 ), HER2, HER3 y HER4), la subfamilia de insulinas (incluyendo, por ejemplo, INS-R, IGF-IR, IR, y IR-R), la subfamilia PDGF (incluyendo, por ejemplo, receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II), la familia FLK (incluyendo, por ejemplo, dominios de inserción del receptor quinasa (KDR, siglas correspondientes al término en inglés "kinase domain receptor"), quinasa-1 (FLK-1 ) de hígado fetal, quinasa-4 (FLK-4) de hígado fetal y la tirosina quinasa 1 del tipo fms (flt-1 ), proteínas tirosina-quinasas no receptoras, por ejemplo LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK, factor de crecimiento de tirosina quinasa receptora tales como VEGF-R2, FGF-R, TEK, Akt quinasas y similares. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser inhibidores de proteínas quinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas del punto de control tales como Chk1 , Chk2 y similares. Los compuestos preferidos pueden exhibir valores IC50 inferiores a aproximadamente 5pm, de preferencia aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1.0 pm y con más preferencia aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 pm. Los métodos de ensayo se describen en los Ejemplos mencionados a continuación. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades virósicas, micosis, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, anti-proliferativas (por ejemplo, retinopatía ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se mencionan en la patente de Estados Unidos 6,413,974 citada anteriormente, incorporada como referencia en este trabajo. Más específicamente, los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (aunque sin limitarse a) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, gástrico, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de estirpe linfática, incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células vellosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer tiroideo folicular y sarcoma de Kaposi. Debido al rol clave de CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que exhibe proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, reestenosis aparecida a continuación de una angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de transplante, choque endotóxico y micosis.

Los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles asimismo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según lo sugerido por el descubrimiento reciente que CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 1 17, 741-749). Los compuestos de la Fórmula I pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es anómala en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de la Fórmula I, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo aunque sin limitarse a aquellos tipos mencionados con anterioridad), las infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse al herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo pero sin limitarse a lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoidea, soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infarto del miocardio, apoplejía y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia aplásica y anemia crónica), enfermedad degenerativa del sistema músculo-esquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor causado por el cáncer. Los compuestos de la Fórmula I, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ADN y ARN celular. Estos agentes serían por tanto útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a VIH, papiloma virus humano, herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus). Los compuestos de la Fórmula I pueden también ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define por inhibir el desarrollo del cáncer invasor bloqueando el acontecimiento mutagénico inicial o bloqueando la progresión de las células pre-malignas que ya han sufrido un ataque o inhibiendo una recidiva del tumor. Los compuestos de la Fórmula I pueden también ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis del tumor. Los compuestos de la Fórmula I pueden también actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, proteína-quinasa C, her2, raf 1 , MEK1 , MAP quinasa, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, quinasa PI3, quinasa weel , Src, Abl y de este modo ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo, humano) que presenta una enfermedad o afección asociada con las CDKs mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 hasta 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la Fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la Fórmula I, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención pueden también ser útiles en combinación (administrados juntos, de manera concurrente, como dosis fija o de manera secuencial) con uno o más de los tratamientos anticanceroso tales como terapia de radiación y/o uno o más agentes anticancerosos que no sean el compuesto de la Fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la misma unidad de dosificación que el agente anticanceroso o en unidades de dosificación separadas. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar uno o más enfermedades asociadas con quinasa dependiente de ciclina, que comprenden la administración a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la fórmula 1 , o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente anticanceroso que no sea el compuesto de la Fórmula 1 , en donde las cantidades del primer compuesto y del segundo compuesto tienen un resultado terapéutico. Ejemplos no limitantes de agentes anticanceroso incluyen agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como por ejemplo, aunque sin limitarse a, agentes interactivos de ADN (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo taxotero, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-11 ), camptostar o topotecán); agentes que interactúan con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); anti-metabolitos (tales como metoxtrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de Farnesilo proteína transferasa (tales como, SARASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), tipifarnib (Zamestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778123 (un inhibidor de la farnesil-proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil-proteína-transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como, Iressa® (o gefitinib de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva® (clorhidrato de erlotinib) (inhibidores de EGFR quinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC® (¡matinib, inhibidor de C-abl quinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones terapéuticas hormonales; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina. Otros agentes anticancerosos (también conocidos como anti-neoplásicos) incluyen, aunque sin limitarse a, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, trietilentiofosforamina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesterona acetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux® (cetuximab de Bristol-Myers Squibb), Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozole, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225 (de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania), Doxil (de Johnson & Johnson, New Brunswick, Nueva Jersey), Ontak (de Seragen), Depocyt (de SkyePharma), Mylotarg (de Wyeth Pharmaceuticals), Campath (de Genzyme/llex Technology), Celebrex (de Pfizer, Nueva York, Nueva York), Sutent (de Pfizer), Aranesp (from Amgen), Neupogen (de Amgen), Neulasta (de Amgen), Kepivance (de Amgen), SU 1 1248 y PTK787. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí mismo y el otro tratamiento o agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha descubierto que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa de manera sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en apoptosis de inducción (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Los compuestos de la Fórmula I pueden también administrarse de modo secuencial con agentes citotóxicos o anticanceroso conocidos cuando una formulación de combinación no es apropiada. La invención no se limita a la secuencia de administración; los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse ya sea antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del flavopiridol inhibidor de quinasa dependiente de ciclina es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. Cáncer Research, (1997) 57, 3375. Tales técnicas son conocidas por los expertos en la técnica así como también por los médicos tratantes. Como consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerosos y agentes anticancerosos enumerados con anterioridad en donde las cantidades de los compuestos/ tratamientos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. Un método para inhibir una o más quinasas del punto de control en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o retrasar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más quinasas del punto de control en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Incluso otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una o más enfermedades asociadas con punto de control quinasa o quinasa del punto de control, que comprende la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento de una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente anticanceroso, donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto tienen como resultado un efecto terapéutico. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o retrasar la progresión de una enfermedad asociada con una o más quinasas del punto de control en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En los métodos anteriores, la quinasa del punto de control a ser inhibida puede ser Chk1 y/o Chk2. Otro aspecto de la presente invención es un método para inhibir una o más tirosina-quinasas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Incluso otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o retrasar la progresión de una enfermedad asociada con una o más tirosina-quinasas en un paciente en necesidad de la misma, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una o más enfermedades asociadas con tirosina-quinasa, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la Fórmula 1 , o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente anticanceroso, en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto provocan un efecto terapéutico. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o retrasar la progresión de una enfermedad asociada con una o más tirosina-quinasas en un paciente necesitado de la misma, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. En los métodos anteriormente mencionados, la tirosina-quinasa puede ser VEGFR (VEGF-R2), EGFR, HER2, SRC, JAK y/o TEK. Otro aspecto de la presente invención es un método para inhibir una o más Pim-1 quinasas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Incluso otro aspecto de la presente invención es un método para tratar, o retrasar la progresión de una enfermedad asociada con una o más Pim-1 quinasas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar una o más enfermedades asociadas con Pim-1 quinasa, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo es un agente anticanceroso, en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto provocan un efecto terapéutico. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar o retrasar la progresión de una enfermedad asociada con una o más Pim-1 quinasas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante un número de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen en este trabajo a continuación se han llevado a cabo con compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, solvatos, ésteres o profármacos. Esta invención se dirige asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A modo de ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de propilenglicol-agua para inyección parenteral o adición de endulzantes y agentes de la opacidad para emulsiones, suspensiones y soluciones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir asimismo soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden presentarse en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, justo antes de su uso, en preparaciones de forma líquida tanto para administración oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden también administrarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo depósito o matriz según son habituales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención pueden también administrarse de forma subcutánea.

Preferentemente, se administra el compuesto de forma oral o intravenosa o intratecal o algunas combinaciones adecuadas de las mismas. Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experticia de la técnica. Para mayor conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del clínico tratante considerando factores tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente así como también la gravedad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado para la administración oral puede oscilar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, preferentemente 1 mg/día hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Incluso otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, o una sal, un solvato, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerosa y/o un agente anticanceroso de los mencionados anteriormente, en donde las cantidades de dos o más ingredientes provocan un efecto terapéutico deseado. La invención descrita en este trabajo es ejemplificada mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deberían interpretarse como limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecanicistas alternativas y las estructuras análogas se harán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Cuando están presentes los datos de RMN, los espectros de se obtuvieron en un Varían AS-400 (400 MHz) y se informan como ppm desapantallados (down field) de Me4S¡ con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Donde se presentan los datos LC/EM, los análisis se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micrones, 33mm x 7mm ID; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min -95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - parar. Se otorgan el tiempo de retención y el ión primario observado. Los siguientes solventes y reactivos pueden mencionarse mediante sus abreviaciones en paréntesis: Cromatografía de capa delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoracetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN cromatografía líquida- espectrometría de masa: LCEM espectrometría de masas de alta resolución: HREM millilitros: mi milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C. dimetoxietano: DME La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra a continuación. Además, debería notarse que la descripción de la patente estadounidense 6,919,341 de propiedad común se incorpora aquí como referencia.

Síntesis Se muestra a continuación un esquema general para sintetizar los compuestos de la invención: Los procedimientos sintéticos, no limitantes, específicos se describen a continuación.

EJEMPLO 1 Parte A La 2-amino-3-cloropirazina 1 (129 mg, 1.0 mmol) se disolvió en DMF (1 mi) y EtOH (1 mi). Se agregó NaSMe (105 mg, 1.5 mmol) con cuidado y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 3 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente y de concentración, el residuo se diluyó con H2O y se extrajo con DCM/i-PrOH (9:1). Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó con columna (gel de sílice, DCM/MeOH = 95/5), proporcionó el producto 2 (121 mg) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 4.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). HPLC-EM tR = 0.77 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C5H7N3S 141.0. LCEM observada m/z 142.2 (M+H).

Parte B Se agregó n-BuLi (17 mi, 2.5 N en hexano, 44.5 mmol) en i-Pr2NH (6.8 mi, 48.6 mmol) en THF seco (20 mi) lentamente a -78 °C. Tras haber completado la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, y luego se dejó entibiar a 0 °C. El LDA anterior se agregó por goteo en una solución de éster metílico (3, ~10 mmol) y CH3I (3.2 mi, 44.7 mmol) en THF (30 mi) a -78 °C a través de una cánula. La adición se completó en 1 hora, luego la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se agregó AcOH (5.5 mi) por goteo para aplacar la reacción a -78 °C. Luego de la adición, la mezcla reactiva se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se entibió a temperatura ambiente. Se filtró a través de celite, tomado con EtOAc, se lavó con salmuera, Na2HP04 (ac. sat.), 5% NaHS03 y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04. Tras la concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 20/80) proporcionó el producto 4 (2.11 g) como aceite. HPLC-EM ÍR = 2.10 min (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C21H3oBN3O4, 261.1 , LCEM observada m/z 262.0 (M+H).

Parte C A la cloro cetona 4 (261 mg, 1.0 mmol) en DME (4 mi), se agregó 2-aminopirazina (2, 121 mg, 0.88 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 2 días. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se extrajo mediante concentración. El residuo resultante se recogió con EtOAc y se lavó con NaHC03 (ac. sat). Tras secar sobre Na2S04 y concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, hexano/EtOAc = 50/50 a 20/80) proporcionó el producto 5 (222 mg) como aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1.65 (m, 3 H), 1.44 (s, 9H). HPLC-EM tR = 1.86 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C17H24N4O2S 348.2, LCEM observada m/z 349.3 (M+H).

Parte D La mezcla del compuesto 5 (700 mg, 2.0 mmol) y m-CPBA (1 130 mg, 77%, 5.0 mmol) en DCM (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se diluyó con EtOAc (100 mi). Los orgánicos se lavaron con NaHC03 (ac. sat, 20 mi x 2), salmuera y se secaron sobre Na2S04. Tras la concentración, el producto en bruto 6 se empleó en la próxima etapa directamente sin purificación ulterior. HPLC-EM Í = 1.53 minutos (UV254 nm); masa calculada para la fórmula d7H2 N4O4S 380.2, LCEM observada m/z 381.2 (M+H).

Parte E El compuesto en bruto 6 de la parte D se disolvió en NH3/i-PrOH (4 mi, 2N) y NH3 (37% in H20, 8 mi) y se selló en un tubo de alta presión. El tubo se calentó hasta 80 °C y se agitó durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó con columna (gel de sílice, DCM/MeOH = 95/5) y proporcionó el producto 7 (470 mg) como un sólido. HPLC-EM tR = 1.04 minutos (UV254 nm)¡ masa calculada para la fórmula C16H23N5O2 317.2, LCEM observada m/z 318.3 (M+H).

Parte F A la solución del compuesto 7 (740 mg, 2.33 mmol) en CHCI3 (20 mi), se agregó NBS (457 mg, 2.56 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos sobre un baño de agua-hielo y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 (ac. sat. 30 mi x 2), salmuera y se secó sobre Na2SO . Tras la concentración, el producto en bruto 8 se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación ulterior. HPLC-EM t.R = 1.62 minutos (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C16H22BrN5O2 395.1 , LCEM observado m/z 396.1 (M+H).

Parte G A un frasco de fondo redondo de 25 mi cargado con el compuesto en bruto 8 (360 mg, 0.9 mmol), ácido borónico (390 mg, 2.0 mmol), y PdCI2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol) se le agregó un D E (4 mi) y Na2C03 (1 mi, ac. sat.). La mezcla se desgasificó por completo conectando de manera alternada el frasco con vacío y Argón. Esta mezcla resultante luego se calentó a 80 °C durante toda la noche, se diluyó mediante EtOAc (40 mi) y se lavó con salmuera. Tras la concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, EtOAc a EtOAc/MeOH = 95/5) para proporcionar el producto 9 (312 mg) en forma de aceite. HPLC-EM tR = 1.64 minutos (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H3iN5O 465.2, LCEM observada m/z 466.3 (M+H).

Parte H La mezcla del compuesto 9 (120 mg, 0.26 mmol), LiOH (1 N, 5 mi) en THF (10 mi) y MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la concentración, el residuo se diluyó con agua (2 mi) y el valor del pH se ajustó a 6-7 con HCI (1N). El acuoso se extrajo con EtOAc repetidamente. Tras secar sobre Na2SO4 y concentración, el residuo se secó bajo vacío y se utilizó en la etapa siguiente directamente sin purificación ulterior. HPLC-EM tR = 1.30 minutos (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H27N5O4 437.2, LCEM observada m/z 438.3 (M+H).

Parte I El compuesto 10 (16 mg, 0.037 mmol) se disolvió en DMF (2 mi), se agregaron DIEA (18 µ?, 0.1 mmol) y HATU (38 mg, 0.1 mmol) a temperatura ambiente seguido por la adición de dimetilamina (4 mg, 0.1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y se purificó con HPLC y proporcionó el compuesto 1 1 . HPLC-EM tR = 1.38 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H32N6O3 464.3, LCEM observada m/z 465.2 (M+H).

Parte J El compuesto 1 1 (10 mg) se trató con HCI (4N en dioxano, 4 mi) y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras la concentración, el residuo se secó con liofilización y proporcionó el compuesto 12.

HPLC-EM tR = 0.61 minutos (UV254 nm)¡ masa calculada para la fórmula C2oH24 60 364.2, LCEM observada m/z 365.2 (M+H).

EJEMPLO 2 Mediante esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo Preparativo 1 , Parte I y parte J, los compuestos (13-17) proporcionados en la Columna 2 del cuadro 1 pueden prepararse a partir del compuesto 10.

CUADRO 1 Masa EM m/z Estructura HPLC EM t« Ejemplo exacta (M+H) 0 13 510.2 51 1.1 1 .16 NH2 14 470.2 471.3 0.97 NH2 15 EJEMPLO 3 Parte A La mezcla del compuesto de ácido borónico 18 (1.66 g, 10 mmol), bencilamina (1.37 g, 10 mmol), DIEA (1.76 ml, 10 mmol) y HATU (3.8 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 0°C durante toda la noche. Luego de la concentración, el residuo se capturó con agua (60 ml), el sólido se recogió con filtración y se lavó con agua, el secado bajo vacio dio el producto 19 en forma de un sólido blanco (2.71g). HPLC-EM tR = 1.21 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula Ci5H16BN04 285.1 , LCEM observado m/z 286.1 (M+H).

Parte B El compuesto 20 se preparó utilizando las condiciones de acoplamiento descritas en la parte G del ejemplo 1. HPLC-EM tR = 1.18 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C3iH36N604 556.3, LCEM observado m/z 557.3 (M+H).

Parte C El compuesto 21 se preparó utilizando las condiciones descritas en la parte J del ejemplo 1. HPLC-EM tR = 0.92 min (UV254 nm)¡ masa calculada para fórmula C19H21N70 363.2, LCEM observado m/z 364.3 (M+H).

EJEMPLO 4 Parte A El compuesto 22 se sintetizó utilizando el procedimiento y condición descritos en el ejemplo 1 parte B. HPLC-EM tR = 2.03 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula Ci2H2oCINO3 261.1 , LCEM observado m/z 262.0 (M+H).

Parte B El compuesto 23 se preparó utilizando la condición de ciclación descrita en el ejemplo 1 parte C. HPLC-EM tR = 1.81 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 349.2 (M+H).

Parte C El compuesto 24 se sintetizó utilizando la condición de oxidación descrita en el ejemplo 1 parte D. HPLC-EM tR = 1.48 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C17H24N404S 380.2, LCEM observado m/z 381 .2 (M+H).

Parte D El compuesto 25 se preparó utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte E. HPLC-EM tR = 1.04 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C16H23N502 317.2, LCEM observado m/z 318.3 (M+H).

Parte E El compuesto 26 se sintetizó utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte F. HPLC-EM ÍR = 1.58 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 396.1 (M+H).

Parte F El compuesto 28 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 2 parte A. HPLC-EM tR = 1.21 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C15H16BN04 285.1 , LCEM observado m/z 286.1 (M+H).

Parte G El compuesto 29 se preparó utilizando las condiciones de acoplamiento descritas en Ejemplo 1 parte G. HPLC-EM ÍR = 1.51 min (UV254 nm)¡ masa calculada para fórmula C3i H36N604 556.3, LCEM observado m/z 557.3 (M+H).

Parte H El compuesto 30 se sintetizó utilizando las condiciones de desprotección descritas en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 0.90 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 457.3 (M+H).

EJEMPLO 5 Mediante esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo Preparativo 4, se pueden preparar los compuestos 31-43 proporcionados en la Columna 2 del cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO 6 Parte A El compuesto 44 se preparó a partir del compuesto 25 utilizando las condiciones de desprotección descritas en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM ÍR = 0.61 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 2 8.2 (M+H).

EJEMPLO 7 Mediante esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo Preparativo 3, se pueden preparar los compuestos proporcionados en la Columna 2 del cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO 8 Parte A A la solución del compuesto 47 (73 mg, 0.2 mmol) en CHCI3 (10 mi), se agregó NBS (36 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 (sat. ac. 30 mi x 2), salmuera y se secó sobre Na2S04. Luego de la concentración, el producto en bruto 48 se utilizó en el siguiente paso directamente sin más purificación. HPLC-EM tR = 1 .64 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 389.0 (M+H-t-Bu).

Parte B El compuesto 49 se preparó utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte E. HPLC-EM tR = 1 .31 min (U 254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 382.1 (M+H).

Parte C El compuesto 50 se preparó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM tR = 1 .1 2 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C19H25N7O2 383.2, LCEM observado m/z 384.3 (M+H).

Parte D compuesto 51 se preparó utilizando la condición desprotección descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 0.62 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C14H17N7 283.2, LCEM observado m/z 284.2 (M+H).

EJEMPLO 9 Parte A El compuesto 52 se preparó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G.

HPLC-EM tR = 1.80 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 414.2 (M+H).

Parte B El compuesto 52 (33 mg, 0.08 mmol), 3-yodo-1-metilpirazol (21 mg, 0.1 mmol), K2C03 (27 mg, 0.2 mmol), Cul (2 mg, 0.01 mmol) y trans-N, N'-bismetil-1 ,2-ciclohexand¡amina (4 µ?) se mezclaron en tolueno (3 mi) bajo Argón. La mezcla se selló bajo argón y se calentó hasta 100°C y se agitó durante toda la noche. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se llevó a cabo la reacción y el producto en bruto se purificó por Prep-LC dio el producto 53 (29 mg). HPLC-EM ÍR = 1.88 min (UV254 nm)'- masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 494.2 (M+H).

Parte C El compuesto 54 se preparó utilizando la condición de desprotección descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 1.20 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C2oH23N7S 393.2, LCEM observado m/z 394.1 (M+H).

EJEMPLO 10 56 Parte A El compuesto 55 se preparó comenzando a partir del compuesto 7, utilizando la misma condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 9 parte B. HPLC-EM tR = 1.20 min (UV25 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 394.1 (M+H).

Parte B El compuesto 56 se preparó utilizando la condición de desprotección descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 0.56 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C15H19N7 297.2, LCEM observado m/z 298.2 (M+H).

Parte A El compuesto 52 (-10 mg) se disolvió en THF seco (5 mi) y se agregó isocianato de 1 ,1 , 1-tricloroacetilo (3 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con MeOH (5 mi) y se concentró nuevamente. El producto en bruto se secó bajo vacio durante tres horas y se diluyó con MeOH (5 mi). A esta mezcla, se agregó NH3 (en MeOH, - 7N, 0.05 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de la concentración, el producto en bruto 57 se purificó por Prep-LC. HPLC-EM tR =1.99 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C22H28N6O3S 456.2, LCEM observado m/z 2457.1 (M+H).

Parte B El compuesto 58 se preparó utilizando las condiciones de desprotección descritas en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 1.1 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 357.1 (M+H).

EJEMPLO 12 64 El compuesto 2 se sintetizó en el ejemplo 1 parte A.

Parte A El compuesto 59 se preparó utilizando la condición de ciclación descrita en el ejemplo 1 parte C. HPLC-E tR = 1.26 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 252.1 (M+H).

Parte B El compuesto 60 se preparó utilizando la condición de hidrólisis descrita en el ejemplo 1 parte H. HPLC-EM tR = 0.86 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 224.1 (M+H).

Parte C El compuesto 61 se sintetizó utilizando las condiciones de acoplamiento peptídico descritas en el ejemplo 1 parte I. HPLC-EM tR = 1.49 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 406.2 (M+H).

Parte D El compuesto 62 se sintetizó utilizando la condición de oxidación descrita en el ejemplo 1 Parte D. HPLC-EM tR = 1.31 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 438.2 (M+H).

Parte E El compuesto 63 se preparó utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte E. HPLC-EM \R = 1.01 min (UV254 nm) ; masa calculada para fórmula C^h eNeOa 374.2, LCEM observado m/z 375.2 (M+H).

Parte F El compuesto 64 se sintetizó utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte F. HPLC-EM T.R = 1.18 min. (UV254 nm); masa calculada para fórmula Ci8H25BrN6O3 452.1 , LCEM observado m/z 453.1 (M+H).

Parte G El compuesto 65 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM ÍR = 1.42 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 471.2 (M+H).

Parte H El compuesto 66 se sintetizó utilizando la condición de desprotección descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 0.72 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula Ci8H22N6OS 370.2, LCEM observado m/z 371 .2 (M+H).

EJEMPLO 13 B r X) 67 Parte B 68 69 Parte C El compuesto 69 se preparó en el ejemplo 1 parte F.

Parte A El compuesto 67 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM tR = 2.09 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C10H8S 160.0, LCEM observado m/z 161.0 (M+H).

Parte B El compuesto 67 (160 mg, 1.0 mmol) se disolvió en THF seco (10 mi) y se enfrió hasta 0°C. A esta mezcla, se agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 0.44 mi, 1.1 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta -78°C y se agregó 2-isopropoxi-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (372 mg, 2.0 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante toda la noche. Luego de la elaboración, el producto en bruto se purificó con cromatografía evaporativa en columna (acetato de etilo /hexano = 5/95) dio el producto 68 (201 mg). HPLC-EM tR = 2.42 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 287.1 (M+H).

Parte C El compuesto 70 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM tR = 1.87 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C26H29N5O2S 475.2, LCEM observado m/z 476.2 (M+H).

Parte D El compuesto 71 se sintetizó utilizando la condición de desprotección descrita en el ejemplo 1 parte J.

HPLC-EM tR = 0.97 m'in (UV254 nm); masa calculada para fórmula C18H22N6OS 375.2, LCEM observado m/z 376.2 (M+H).

EJEMPLO 14 Mediante esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo Preparativo 13, pueden prepararse los compuestos proporcionados en la Columna 2 del cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO 15 Parte A El compuesto tiofen-3-carboxilato de etilo (4.0 g, 25.6 mmol) se disolvió en ácido acético (50 mi) y se agregó por goteo Br2 (4.06 g) en ácido acético (10 mi). Luego de la adición, la mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante 40 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía evaporativa en columna (EtOAc/hexano = 10/90) proporcionó el producto 75 en forma de un aceite amarillento (4.8 g). HPLC-EM Í = 2.08 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C7H7Br02S 233.9, LCEM observado m/z 234.9 (M+H).

Parte B El compuesto 75 (50 mg, 0.21 mmol), bis(pinacolato)diboro (61 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)CI2 (8 mg, 0.01 mmol) y KOAc (40 mg, 0.4 mmol) se mezcló en DMSO (2 mi) en un frasco bajo argón y el frasco se selló bajo argón. La mezcla resultante se calentó hasta 80°C y se agitó durante toda la noche. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con (50 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Luego de la concentración, el producto se purificó por columna (EtOAc/hexano = 20/80) proporcionó el producto 76 en forma de un semi-sólido (39 mg). HPLC-EM ÍR = 2.27 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 283.1 (M+H).

Parte C El compuesto 77 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM tR = 1.65 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 472.1 (M+H).

Parte D El compuesto 78 se sintetizó utilizando la condición de acoplamiento descrita en el ejemplo 1 parte G. HPLC-EM tR = 0.84 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 372.1 (M+H).

EJEMPLO 16 Parte A El compuesto 77 (0.25 mmol, 120 mg) disuelto en THF(10 mi) y LiOH (20mg, 0.5 mmol, 10 mi) se agregó a la solución antes mencionada y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, la concentración y neutralización hasta pH 4 que dió como resultado un precipitado blanco. Este precipitado se extrajo en acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la capa orgánica se evaporó bajo vacío para dar el ácido carboxílico libre (79) Parte B El compuesto 79 se utilizó en este paso sin purificación. El compuesto 79 (0.25 mmol, 110 mg) N,N-Dimetilamina (1 mmol), DIEA (1.76 mi, 1 mmol) y HATU (0.38 g, 1 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a 0°C durante toda la noche. Luego de la concentración, el residuo se capturó con agua (6 mi), el sólido se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente orgánico seguida por purificación por HPLC da como resultado el compuesto 80 en forma de un sólido blanco (90 mg). HPLC-EM tR = min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 471.20 (M+H).

Parte C El compuesto 81 se sintetizó mediante la desprotección del grupo Boc del compuesto 80 utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 371.20 (M+H).

EJEMPLO 17 Mediante esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo Preparativo 16, se pueden preparar los compuestos proporcionados en la Columna 2 del cuadro 5.

CUADRO 5 EJEMPLO 18 Parte A El compuesto 83 se sintetizó mediante la desprotección del grupo Boc a partir del compuesto 79 utilizando la condición descrita en el ejemplo 1 parte J. HPLC-EM tR = 0.68 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 344.1 (M+H).

EJEMPLO 19 Parte A El compuesto 84 se preparó utilizando las mismas condiciones descritas en la parte C del ejemplo 1. HPLC-EM tR = 1.78 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula LCEM observado m/z 264.1 (M+H).

Parte B El compuesto 84 (480 mg, 1.82 mmol) de la parte A se disolvió en NMP (5 mi) y se agregaron amina (400 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol). La mezcla se calentó hasta 100°C y se agitó durante 1 día. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Luego de la concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, EtOAc/Hexano = 50/50) proporcionó el producto 85 (461 mg) en forma de un sólido. HPLC-EM tR = 1.77 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C22H26CIN5O2 427.2, LCEM observado m/z 428.2 (M+H).

Parte C El compuesto 86 se preparó utilizando las mismas condiciones de bromación descritas en la parte F del ejemplo 1. HPLC-EM \R = 2.47 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C22H25BrCIN5O2 505.1 , LCEM observado m/z 506.0 (M+H).

Parte D A un frasco de fondo redondo de 25 mi cargado con el compuesto 86 (125 mg, 0.25 mmol), Zn(CN)2 (60 mg, 0.5 mmol), y Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.05 mmol) se le agregó DMF (5 mi). La mezcla se desgasificó completamente alternando la conexión del frasco a vacío y a argón. Luego, esta mezcla resultante se calentó a 80°C durante toda la noche. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (40 mi) y se filtró a través de Celite. Luego de la concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 30/70) para dar el producto 87 (82 mg) en forma de un aceite.

HPLC-EM tR = 2.37 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C23H25CIN6O2 452.2 , LCEM observado m/z 453.2 (M+H).

Parte E Al compuesto 87 (20 mg) en frasco 20, se agregó H2SO4 (0.5 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces, se agregó hielo (2 g) y el pH se ajustó a 9 con 50% de NaOH. El sólido se recogió con filtración y se purificó con Prep-LC proporcionó el producto 88. HPLC-EM tR = 1 .24 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C18H19CIN60 370. 1 , LCEM observado m/z 371 .2 (M+H).

EJEMPLO 20 87 89 90 Parte A El compuesto 87 (20 mg, 0.044 mmol) se disolvió en CHCI3 (5 mL) y se agregó NBS ( 1 2 mg, 0.066 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se calentó hasta 50°C y se agitó durante toda la noche. Luego de la concentración, el residuo se purificó con columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 30/70) para dar el producto 89 (16 mg) como aceite. HPLC-EM ÍR = 2.48 min (UV254 nm); masa calculada para fórmula C23H24BrCIN602 530.1. LCMS observado m/z 531 .2 (M+H).

Parte B El compuesto 90 se sintetizó con la misma condición descrita en la parte E del ejemplo 19. HPLC-EM tR = .24 min (UV25 nm); masa calculada para fórmula C18H18BrCIN6O 448.0, LCMS observado m/z 449.0 (M+H).

Ensayos Ensayo SPA CHK1 Se desarrolló un ensayo in vitro que utiliza His-CHK1 recombinante expresada en el sistema de expresión de baculovirus como una fuente enzimática y un péptido biotinilado en base a CDC25C como sustrato (biotina-RSGLYRSPSMPENLNRPR).

Materiales y Reactivos: 1 ) Sustrato peptídico biotinilado CDC25C Ser 216 C-term (25 mg), almacenado a -20°C, Síntesis "Custom Synthesis" por Research Genetics: biotina-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 PM 2) His-CHK1 lote P976 interno, 235 µg/ml, almacenado a -80°C. 3) D-PBS (sin CaCI y MgCI): GIBCO, Cat.# 14190-144 4) Perlas de SPA: Amersham, Cat.# SPQ0032: 500 mg/frasco Agregar 10 mi de D-PBS a 500 mg de perlas de SPA para preparar una concentración de trabajo de 50 mg/ml. Almacenar a 4°C. Utilizar dentro de las 2 semanas después de la hidratación. 5) Microplaca Blanca de 96 pozos con filtro Bonded GF/B: Packard, Cat.# 6005177 6) Película Adhesiva de 96 pozos Top seal-A 96: Perkin Elmer, Cat.# 6005185 7) Placa de Poliestireno Blanca No Unión de 96 pozos: Corning, Cat. # 6005177 8) MgCl2: Sigma, Cat.# M-8266 9) DTT: Promega, Cat.# V3155 10) ATP, almacenado a 4°C: Sigma, Cat.# A-5394 1 1 ) ?33?-???, 1000-3000 Ci/mMol: Amersham, Cat.# AH9968 12) NaCI: Fisher Scientific, Cat.# BP358-212 13) l-LPO,, 85% Fisher, Cat.#A242-500 14) Tris-HCL pH 8.0: Bio-Whittaker, Cat. # 16-015V 5) Estaurosporina, 100 ug: CALBIOCHEM, Cat. # 569397 16) Agua de Calidad para Cultivos Celulares Hypure, 500 mi: HyClone, Cat.# SH30529.02 Mezclas de Reacción 1) regulador de pH de quinasa Tris 50 mM pH 8.0; MgCI2 10 mM; DTT 1 mM 2) His-CHK1 , Lote P976 interno. PM ~30KDa. almacenado a - 80°C Se requieren 6 nM para proporcionar controles positivos de -5,000 CPM. Para 1 placa (100 rxn): diluir 8 µ? de 235 ug/ml (7.83 uM) producto inicial en 2 mi de regulador de pH de Quinasa. Se obtiene una mezcla de 31 nM. Se agregan 20 µ?/????. Se obtiene una concentración de reacción final de 6 nM. 3) Péptido biotinilado CDC25C Diluir CDC25C hasta 1 mg/ml (385 uM) de producto base y se almacena a -20°C. Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 µ? de 1 mg/ml producto base peptídico en 2 mi de regulador de pH de Quinasa. Se obtiene una mezcla de 1.925 uM. Se agregan 20 µ?/rxn. Se obtiene una concentración de reacción final de 385 nM. 4) Mezcla ATP Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 µ? de producto base de ATP (frío) 1 mM y 2 µ? de P33-ATP nuevo (20 µ??) en 5 mi de regulador de pH de Quinasa. Esto da una solución de 2 uM de ATP (frío); se agregan 50 µ?/???? para iniciar la reacción. El volumen final es de 100 µ?/rxn de modo que las concentraciones de reacción finales serán 1 uM de ATP (frío) y 0.2 µ??/Gßß?a??. 5) Solución de Interrupción Para 1 placa se agrega: A 10 mi de regulador de pH de Lavado 2 (NaCI 1 % 2M H3PO4): 1 mi de suspensión de perlas de SPA (50 mg); Se agregan 100 µ?????. 6) regulador de pH de lavado 1 NaCI 2 M 7) regulador de pH de lavado 2 NaCI 2 M, 1 % H3PO4 Procedimiento de Ensayo * Volumen de reacción total para ensayo.** Volumen de reacción final a la terminación de la reacción (después de la adición de solución de interrupción). 1) Diluir los compuestos hasta las concentraciones deseadas en agua /10% DMSO - esto dará una concentración de DMSO final de 1% en la reacción. Introducir 10 µ?/rxn a los pozos apropiados. Agregar 10 µ? de 10% DMSO a pozos controles positivos (CHK1+CDC25C+ATP) y negativos (CHK1+ATP solamente). 2) Descongelar la enzima sobre hielo - diluir la enzima hasta una concentración apropiada en regulador de pH de quinasa (véase Mezclas de Reacción) e introducir 20 µ? a cada pozo. 3) Descongelar el sustrato biotinilado sobre hielo y diluir en regulador de pH de quinasa (véase Mezclas de Reacción). Agregar 20 µ?/???? excepto a los pozos controles negativos. En cambio, agregar 20 µ? de regulador de pH de Quinasa a estos pozos. 4) Diluir ATP (frío) y P33-ATP en regulador de pH de quinasa (véase Mezclas de Reacción). Agregar 50 µ?/???? para iniciar la reacción. 5) Permitir que la reacción siga durante 2 horas a temperatura ambiente. 6) Detener la reacción agregando 100 µ? de las perlas de SPA /solución de interrupción (véase Mezclas de Reacción) y dejar incubando durante 15 minutos antes de la recolección 7) Colocar una placa de filtro Packard GF/B blanco en el dispositivo de filtro al vacío (recolector de placas Packard) y aspirar 200 mi de agua a través de esto para humedecer el sistema. 8) Retirar el blanco y colocar en la placa de filtro Packard GF/B. 9) Aspirar la reacción a través de la placa de filtro. Lavar: 200 mi cada lavado; 1X con NaCI 2M; 1X con NaCI 2M / 1 % H3PO4 ) Permitir que la placa de filtro se seque 15 min. 12) Colocar el adhesivo TopSeal-A sobre la placa de filtro. 13) Poner a funcionar la placa de filtro en Top Count Ajustes: Modo de Datos: CPM Radionúclidos: Manual SPA: P33 Centellador: Liq/plast Intervalo de Energía: Bajo Determinaciones de ICsn Las curvas de dosis-respuesta se trazaron a partir de los datos de inhibición generados, cada una por duplicado, a partir de diluciones seriadas de 8 puntos de compuestos de inhibición. La concentración del compuesto se trazó contra % de actividad de quinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras no tratadas. Para generar valores de IC5o, las curvas de dosis- respuesta se ajustaron luego a una curva sigmoidal estándar y los valores IC50 se derivaron por análisis de regresión no lineal. Los valores de IC50 pra algunos compuestos de la presente invención determinados de acuerdo con el método anterior se exponen en el cuadro 6 que aparece a continuación. Según lo demostrado anteriormente por los valores de ensayo, los compuestos de la presente invención exhiben buenas propiedades inhibidoras de Chk1.

Ensayo de CDK2 Construcciones de baculovirus Se clonó la ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) mediante PCR, con la adición de 5 residuos de histidina en el extremo amino terminal para permitir la purificación sobre resina de níquel. La proteina expresada fue aproximadamente 45kDa. CDK2 se clonó en pVL1393 mediante PCR, con la adición de una etiqueta de epitopo de hemaglutinina en el extremo terminal carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada fue de aproximadamente 34kDa de tamaño.

Producción enzimática Los baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 se coinfectaron en células SF9 a una multiplicidad igual de infección (MOI=5), durante 48 horas. Las células se recolectaron por centrifugación a 1000 RPM durante 10 minutos, luego las pellas se lisaron sobre hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de la pella de regulador de pH de lisis que contiene Tris 50 mM pH 8.0, NaCI 150mM, 1 % NP40, DTT 1 mM y inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugaron a 15000 RPM durante 10 minutos y se retuvo el sobrenadante. Se lavaron 5 mi de perlas de níquel (para un litro de células SF9) se lavaron tres veces en regulador de pH de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agregó imidazol al sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20 mM, luego se incubó con las perlas de níquel durante 45 minutos a 4°C. Las proteínas se eluyeron con regulador de pH de lisis que contenía imidazol 250 mM. El eluído se dializó durante toda la noche en 2 litros de regulador de pH de quinasa que contenía Tris 50 mM pH 8.0, DTT 1 mM, MgCI2 10 mM, 100 uM de ortovanadato de sodio y 20% de glicerol. Se almacenó enzima en alícuotas a -70°C.

Ensayo de quinasa in vitro Se llevaron a cabo ensayos de ciclina E/CDK2 quinasa en placas de 96 pozos de unión de baja proteína (Corning Inc., Corning, Nueva York). Se diluyó la enzima hasta una concentración final de 50 µg/ml en regulador de pH de quinasa que contenía Tris 50mM pH 8.0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, y ortovanadato de sodio 0.1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones era un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló sobre hielo y se diluyó hasta 2 µ? en regulador de pH de quinasa. Los compuestos se diluyeron en 10% DMSO hasta las concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se mezclaron 20 µ? de la solución enzimática 50 µ9/??? (1 µ de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ?, luego se combinaron con 10 µ? de compuesto diluido en cada pozo para ensayo. La reacción de quinasa se inició mediante la adición de 50 µ? de 2 µ? ATP y 0.1 µ? de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción se dejó funcionando durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando 200 µ? de regulador de pH de interrupción que contenía 0.1 % Tritón X-100, ATP 1 mM, EDTA 5mM, y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Luego, las perlas de SPA se capturaron sobre una placa de filtro de 96 pozos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utilizando un recolector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las señales no específicas se eliminaron lavando las perlas dos veces con NaCI 2M luego dos veces con NaCI 2 M con ácido fosfórico al 1 %. Luego, la señal radioactiva se midió utilizando un contador de centelleo líquido de 96 pozos TopCount (from Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Determinaciones de IC¾n Se trazaron las curvas de dosis- respuesta a partir de datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones seriadas de 8 puntos de compuestos de inhibición. La concentración de compuesto se trazó contra el % de actividad de quinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras no tratadas. Para generar valores de IC50, las curvas de dosis-respuesta se ajustaron hasta una curva sigmoidal estándar y se derivaron los valores de IC50 mediante análisis de regresión no lineal. El cuadro 6 muestra los datos de actividad para una lista representativa ilustrativa de los compuestos de la invención.

CUADRO 6 Si bien la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades especificas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, donde: R se selecciona del grupo formado por H, halo, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquil-, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquil-, alquenil-, alquinil-, y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R 4R15) y -N(R1 )C(O)R15; R se selecciona del grupo formado por H, alquilo, arilo, arilalquil-, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, y -C(O)-N(R14R15), donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, arilo, ciano, -OR14, -SR 4, -S(O)R14, -S(O2)R14, -N(R1 R15), -C(0)0-alquilo, -C(O)-N(R14R15), -N(R 4)S(O2)R15, y -N(R14)C(O)R15; R2 se selecciona del grupo formado por H, halo, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, alquenilo, alquinilo, y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15¡ R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, amino, arilo, heteroarilo, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilalquil-, heterociclilo, heterociclilalquil-, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)-N(R1 R15) y -CN, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15; X se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -C(0)-NR14, -S(02)N(R14)-, -N(R )-C(0)-N(R15), -C(O)-O-, -O-C(O)- , -0-C(0)-N(R14)-, -N(R )-, -C(R14Rlb)-, -O-, -S-, -S(0)-, y -S(O2)-; o la porción -C(R 4R15)n1-C(O)-NR14 - donde n1 es 1-3; R4 se selecciona del grupo formado por alquilo, -C(O)0-alquilo, heterociclilo, arilo, y amino, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R 4R15), -S(02)-N(R 4R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR 4, -0-CO-N(R R15)- y -N(R 4)-CO-N(R 4R15); R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2) -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo¡ R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3l -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(O)0-heteroarilo; y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(02)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo¡ con la condición de que la invención excluya a los siguientes compuestos: • 2 HC1 • 2 HC1 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H, alquilo, arilo, heteroarilo o amino. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo formado por H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R1 )C(0)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3> -OCF3, -N(R14R15), -C(0)-N(R R15) y -N(R )C(0)R15. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo no sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R 4R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R14)C(O)R15. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, alcoxi, arilo, -CF3, -OCF3, -C(0)-N(CH3)2 y -N(R14)C(0)R15. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo no sustituido. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R 4)C(O)R15. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un pirazolilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R 4R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R 4)C(O)R15. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un tiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3) -N(R 4R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un benzotiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(0)-N(R R15) y -N(R14)C(O)R15. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un pirazolilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -C02Et, -CO2H y -C(O)NMe2. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un tiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -CO2Et, -CO2H y -C(O)NMe2. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un benzotiofenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metilo, ciano, fenilo, 4-clorofenilo, -CO2Et, -CO2H y -C(O)NMe2. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es pirazolilo sustituido con alquilo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es 1 -metil-pirazol-4-ilo. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R )C(O)R15. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es arilo no sustituido. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es heteroarilo no sustituido. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, - N(R14R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R14)C(0)R15. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo formado por donde R14 es según lo descrito anteriormente, n es 0-3 y R 6 se selecciona del grupo formado por alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es pirazolilo. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es pirazolilo sustituido con alquilo. 28. - El compuesto de conofrmidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona entre H, arilo no sustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R 4R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R1 )C(O)R15, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R 4)C(O)R15. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arilo no sustituido. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R 4R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R )C(0)R15. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por metoxi y carbetoxi. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es heteroarilo no sustituido. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, ciano, alcoxi, arilo, alcoxicarbonilo, carboxi, -CF3, -OCF3, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es pirazolilo. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es pirazolilo sustituido con alquilo. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es 1-metil-pirazol-4-ilo. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo formado por un enlace, -C(0)-NR14, -S(02)N(R14)-, -C(0)-0-, y -C(R1 R15)-. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo formado por: donde R14, n y R16 son según lo descrito anteriormente. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace covalente. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque x-R4 es cH2-C(0)-NH(heterocicl¡lo). 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo formado por alquilo, -C(O)0-alquilo, heterociclilo, y arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -N(R14)C(O)R15, -C(0)0-alquilo, -OR 4, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R1 R15). 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo y etoxicarbonilo, donde cada uno de dicho pirrolidinilo, piperidinilo y fenilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)O-alquilo, -OR 4, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15). 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo formado por: alquilo, donde R8 se selecciona del grupo formado por H, NH2, N(R 4R15) y (R 4R 5)N-N(R14R15); n es 0-2; y R9, R10, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es pirrolidinilo donde dicho pirrolidinilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -N(R14)C(O)R15, -C(O)0-alquilo, -OR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R )-CO-N(R1 R15). 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es piperidinilo donde dicho piperidinilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R 4R15), -S(O2)-N(R14R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -OR14, -O-CO-N(R1 R15) y -N(R1 )-CO-N(R1 R15). 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es fenilo donde dicho fenilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R 4R15), -N(R )C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -OR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R1 )-CO-N(R R15). 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es etoxicarbonilo. 51.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son pirazolilo no sustituido, donde dicho pirazolilo puede estar sin sustituir o puede ser sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R1 )C(O)R15, donde R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(02)R6, -CN, - S(02)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(02)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 52.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es heteroarilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 y R4 ambos son arilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, - N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R )C(O)R15, donde R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(O)O-heteroar¡lo; y R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo¡ R 4 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(02)N(R6R7) y -N02, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. compuesto de la fórmula o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y - C(0)0-heteroahlo¡ R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser ¡guales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; 8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R14R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R 4R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R1 R15); y R 4 y R 5 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 54.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R =H, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y arilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R1 )C(0)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(0)-N(R 4R15), -S(02)-N(R 4R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R 4)-CO-N(R14R15); y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(02)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 55.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=R1=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R1 R15) y -N(R14)C(0)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02> -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(0)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R R15); y R 4 y R15 pueden ser ¡guales o diferentes, cada™ uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, - OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O- heteroarilo. 56.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R1 es arilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R14R15), -S(0)-N(R14R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR 4, -SR 4, -0-CO-N(R 4R15)- y -N(R )-CO-N(R 4R15); y R 4 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -N02, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, - S(02)N(R6R7), -NO2, -C(O)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O- heteroarilo. 57.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R 4)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)0-ahlo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(02)-N(R 4R15), -S(O)-N(R 4R15), -N(R14)C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR 4, -0-CO-N(R14R15)- y -N(R 4)-CO-N(R14R15); y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocidilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocidilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(0)0-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 58.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un heteroarilo, R= H, R1 es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dichos heteroarilos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(0)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R14R15), -S(02)-N(R R15), -S(0)-N(R14R15), -N(R 4)C(O)R15, -C(O)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15)¡ y R 4 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(02)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(02)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 59.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=H, R es arilo, X es un enlace covalente, R3 es arilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y arilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R14)C(0)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3l dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y - C(O)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)0-heteroarilo¡ R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R 4R15), -S(02)-N(R14R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R )C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R 4R15); y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 60.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es un pirazolilo, R=H, R1 es heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dicho pirazolilo y heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(0)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R R15), -S(O)-N(R1 R15), -N(R14)C(0)R15, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15)¡ y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 61.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, R1 es un heteroarilo, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde cada uno de dichos heteroarilos puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R14R15) y -N(R14)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)0-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R14R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R 4)C(0)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R 4R15)- y -N(R1 )-CO-N(R14R15); y R14 y R15 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(02)R6, -CN, -S(02)N(R6R7) y -N02, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 62 - Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2 = 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde dicho heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R R15), -C(O)-N(R R15) y -N(R14)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R )C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(0)O-heteroarilo, -OR 4, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R1 R15); y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -N02, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3> -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(02)N(R6R7), -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)O-heteroarilo. 63.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2 = 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, R3 es heteroarilo y R4 es un heterociclilo, donde dicho heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(O)-N(R1 R15) y -N(R1 )C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, y R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2) -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)O-heteroarilo; R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R 4R15), -C(0)-N(R14R15), -S(02)-N(R1 R15), -S(O)-N(R 4R15), -N(R14)C(O)R15, -C(O)O-alquilo, -O(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R1 )-CO-N(R1 R15)¡ y R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 64.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=RZ=RJ= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un heterociclilo, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(O)-N(R1 R15), -S(02)-N(R14R15), -S(0)-N(R14R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -OR14, -SR14, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R1 )-CO-N(R 4R15); R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo¡ y R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo. 65.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un piperidinilo, donde dicho piperidinilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con grupos R8 seleccionados independientemente, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R14R15), -C(0)-N(R1 R15), -S(O2)-N(R1 R15), -S(O)-N(R14R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(0)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR 4, -O-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15); R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -N02) donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo; y R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo. Un compuesto de la fórmula o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1=R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un pirrolidinilo, donde dicho pirrolidinilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con grupos R8 independientemente seleccionados, donde R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(0)-N(R14R15), -S(O2)-N(R R15), -S(0)-N(R1 R15), -N(R1 )C(0)R15, -C(O)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(O)0-arilo, -C(0)O-heteroarilo, -OR 4, -SR 4, -0-CO-N(R14R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15)¡ R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)0-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)0-arilo, y -C(O)O-heteroarilo¡ R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(0)0-alquilo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; y R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -N02, -C(O)0-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarik). 67.- Un compuesto de la fórmula: o su sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente, donde R1 es arilo, R2=R3= 1-metil-pirazol-4-ilo, R=H, X es un enlace covalente, y R4 es un heterociclilo, donde dicho arilo puede ser no sustituido o sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R 4R15) y -N(R14)C(O)R15, donde dicho heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8 independientemente seleccionados; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(0)O-alquilo, -0(CO)O-alquilo, -C(0)O-arilo, y -C(0)0-heteroarilo¡ R7 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo donde cada uno de dicho alquilo, arilo y cicloalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -alcoxi, -OCF3, -CF3, dialquilamino-, alquiltio-, alquilsulfonil-, dialquilaminosulfonil-, -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-heteroarilo; R8 se selecciona del grupo formado por halo, alquilo, ciano, -N(R1 R15), -C(O)-N(R 4R15), -S(02)-N(R1 R15), -S(O)-N(R 4R15), - N(R 4)C(0)R15, -C(O)O-alqu¡lo, -0(CO)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -OR14, -SR14, -0-CO-N(R1 R15)- y -N(R14)-CO-N(R14R15); y R14 y R15 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, halo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -CN, -S(O2)N(R6R7) y -NO2, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes siendo cada porción seleccionada independientemente entre halo, alquilo, ciano, acilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, -OR6, -OCF3, -CF3, -N(R6R7), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)N(R6R7), -NO2, -C(O)O-alquilo, -O(CO)O-alquilo, -C(O)O-arilo, y -C(O)O-heteroarilo. 68.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 190 191 i92 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente. 69. - El compuesto de conformidad con la reivindicación , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente en forma purificada. 70. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, en combinación con por lo menos un portador aceptable farmacéuticamente. 71.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque comprende además uno o más agentes anticancerígenos diferentes del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 72.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizada además porque uno o más agentes anticancerígenos se seleccionan del grupo que consiste en agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticuerpos contra EGFR, Gleevec®, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafine, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profímero, Erbitux®, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozole, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Doxil, Ontak, Deposit, Milotarg, Campath, Celebrex, Sutent, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, SU11248, y PTK787. 73.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para inhibir una o más quinasas dependientes de ciclina, o tratar una o más enfermedades asociadas con una quinasa dependiente de ciclina en un paciente. 74.- El uso de una combinación que comprende (i) un compuesto de la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente; y (ii) por lo menos un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un agente anticancerígeno diferente del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ; para manufacturar un medicamento útil para tratar una o más enfermedades asociadas con quinasa dependiente de ciclina en un paciente. 75. - El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde la quinasa dependiente de ciclina es CDK1. 76. - El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde la quinasa dependiente de ciclina es CDK2. 77. - El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por: cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, gástrico, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células vellosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer tiroideo folicular y sarcoma de Kaposi. 78. - El uso que se reclama en la reivindicación 73, que comprende además terapia de radiación. 79. - El uso que se reclama en la reivindicación 74, en donde el agente anticancerigeno se selecciona del grupo formado por un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticuerpos contra EGFR, Gleevec®, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, ELOXATIN , Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina- C, L-Asparag¡nasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profímero, Erbitux®, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Doxil, Ontak, Deposit, Milotarg, Campath, Celebrex, Sutent, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, SU11248, y PTK787. 80.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para inhibir una o más quinasas del punto de control, o tratar o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más quinasas del punto de control, en un paciente. 81. - El uso de una combinación que comprende (i) un compuesto de la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente; y (ii) por lo menos un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un agente anticancerígeno diferente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; para manufacturar un medicamento útil para tratar una o más enfermedades asociadas con punto de control quinasa en un paciente. 82. - El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde el agente anticancerigeno se selecciona del grupo formado por un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticuerpos contra EGFR, Gleevec®, intron, ara-C, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina- C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux®, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Doxil, Ontak, Deposyt, Mylotarg, Campath, Celebrex, Sutent, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, SU11248, y PTK787. 83. - El uso de una composición farmacéutica que comprende en combinación al menos un portador aceptable farmacéuticamente y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para tratar, o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más quinasas del punto de control en un paciente. 84. - El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde la quinasa del punto de control es Chk1. 85.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde la quinasa del punto de control es Chk2. 86.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para una o más tirosina-quinasas, o tratar, o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más tirosina-quinasas, en un paciente. 87.- El uso de una combinación que comprende (i) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente; y (ii) por lo menos un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un agente anticancerígeno diferente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; para manufacturar un medicamento útil para tratar una o más enfermedades asociadas con tirosina-quinasa en un paciente. 88 - El uso de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un portador aceptable farmacéuticamente y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para tratar, o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más tirosina-quinasas en un paciente que necesita de dicho tratamiento, en un paciente. 89. - El uso que se reclama en la reivindicación 87, en donde donde la tirosina-quinasa se selecciona del grupo formado por VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK y TEK. 90. - El uso que se reclama en la reivindicación 87, en donde la tirosina-quinasa es VEGF-R2. 91. - El uso que se reclama en la reivindicación 87, en donde la tirosina-quinasa es EGFR. 92. - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para una o más Pim-1 quinasas, o tratar, o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más Pim-1 quinasas, en un paciente. 93. - El uso de una combinación que comprende (i) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente; y (ii) por lo menos un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un agente anticancerígeno diferente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; para manufacturar un medicamento útil para tratar una o más enfermedades asociadas con Pim-1 quinasa, o tratar, o retardar la progresión de, una enfermedad asociada con una o más Pim-1 quinasas, en un paciente. 94.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente, para manufacturar un medicamento útil para tratar un cáncer en un paciente. 95.- El uso que se reclama en la reivindicación 94, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo formado por: cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, gástrico, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células vellosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; cabeza y cuello, linfoma, linfoma de células del manto, mieloma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer tiroideo folicular y sarcoma de Kaposi. 96. - El uso de una combinación que comprende (i) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal, solvato, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente; y (¡i) por lo menos un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un agente anticancerígeno diferente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; para manufacturar un medicamento útil para tratar el cáncer en un paciente. 97. - El uso que se reclama en la reivindicación 96, que comprende además terapia de radiación. 98. - El uso que se reclama en la reivindicación 96, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo formado por un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticuerpos contra EGFR, Gleevec®, ¡ntron, ara-C, adriamicina, cytoxan, gemcitabina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina- C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux®, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Doxil, Ontak, Deposit, Milotarg, Campath, Celebrex, Sutent, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, SU11248, y PTK787.