ES2551407T3 - Imidazopirazinas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** X representa un grupo -SR5, -S(>=O)R5, -S(>=O)2R5, -S(>=O)(>=NR5a)R5b, o -S(>=O)2N(R5b)R5c; R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, -C(>=O)N(H)R8 - C(>=O)N(R8a)R8b, -C(>=O)O-R6, o -N(R8a)R8b; R2 representa un grupo -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)N(R8a)RBb, -N(H)C(>=O)R8 ; -N(R8a)C(>=O)R8b, -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)N(H)R8b, -N(H)C(>=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(>=O)N(R8a)R8b, -N(H)S(>=O)R8, -N(R8a)S(>=O)R8b,- N(H)S(>=O)2R8,-NR8aS(>=O)2R8b; o un grupo seleccionado de:**Fórmula** R3a, R3b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1- C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, -C(>=O)R8, -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)N(R8a)R8b, -C(>=O)O-R6, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(>=O)R8, - N(R8a)C(>=O)R8b, -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)N(H)R8b, -N(H)C(>=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(>=O)N(R8a)R8b, - N(H)C(>=O)OR8, -N(R8a)C(>=O)OR8b, -N(H)S(>=O)R8, -N(R8a)S(>=O)R8b,-N(H)S(>=O)2R8, -NR8aS(>=O)2R8b, - N>=S(>=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C>=O)R8, -O(C>=O)N(R8a)R8b, -O(C>=O)OR8, -SR8, -S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)N(R8a)R8b, -S(>=O2)R8, -S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2N(R8a)R8b, o -S(>=O)(>=NR8a)R8b; estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6-, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R4a, R4b, R4c, R4d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, R8a(R8b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(>=O)R8, -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)N(R8a)R8b, -C(>=O)O-R8, - N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(>=O)R8, -N(R8a)C(>=O)R8b, -N(H)C(>=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(>=O)N(R8a)R8b, - N(H)C(>=O)OR8, -N(R8a)C(>=O)OR8b, -N(H)S(>=O)R8, -N(R8a)S(>=O)R8b, -N(H)S(>=O)2R8, -NR8aS(>=O)2R8b, - N>=S(>=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C>=O)R8, -O(C>=O)N(R8a)R8b, -O(C>=O)OR8, -SR8, -S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)N(R8a)R8b, -S(>=O2)R8, -S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2N(R8a)R8b, -S(>=O)(>=NR8a)R8b; R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N>=C*-NH2; R5 R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6- , -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1- C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1- C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C1-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1- C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1- C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(>=O)-alquilo de C1-C6, o -C(>=O)-cicloalquilo de C3-C6; estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno; R6 R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(>=O)R8, -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)N(R8a)R8b, -C(>=O)O-R8, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(>=O)R8, - N(R8a)C(>=O)R8b, -N(R8)C(>=O)OR8a, -N(H)C(>=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(>=O)N(R8a)R8b, -OR8, -O(C>=O)R8, - O(C>=O)N(R8a)R8b, -SR8, -S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)N(R8a)R8b, -S(>=O2)R8, -S(>=O)2N(H)R8, - S(>=O)2N(R8a)R8b; R8, R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1- C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-; m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, en los que se excluyen los siguientes compuestos: N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazan-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-,3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, 40 N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfanil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfonil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, y N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida.

Description

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E11708301
27-10-2015
DESCRIPCIÓN
Imidazopirazinas
La presente invención se refiere a compuestos de imidazopirazina de fórmula general (I) como se describe y define aquí, a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida también como tirosina treonina cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempeña un papel fundamental en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esa manera una segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada célula que se divide tiene que asegurar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan a sus cinetocoros a los microtúbulos del aparato del huso. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo en tanto que estén presentes cinetocoros no fijados, y evita que las células mitóticas entren en anafase y, de ese modo, completen la división celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, el punto de control se satisface y la célula entra en anafase y continúa la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un número de proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detención mitótica, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, Mps-1 cinasa, así como otros componentes, muchos de los cuales están sobreexpresados en las células proliferantes (por ejemplo, células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la señalización del punto de control mitótico se ha mostrado mediante silenciamiento por shRNA, genética química así como inhibidores químicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Existen abundantes pruebas que relacionan una función reducida pero incompleta del punto de control mitótico con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico da como resultado una falta de segregación grave del cromosoma e inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abolición del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada.
Los fármacos antimitóticos probados, tales como alcaloides de la vinca, taxanos o epotilonas, activan el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), induciendo una detención mitótica ya sea estabilizando o desestabilizando la dinámica de microtúbulos. Esta detención evita la separación de cromátidas hermanas para formar las dos células hijas. La detención prolongada en la mitosis fuerza a una célula a la salida mitótica sin citocinesis, o a la catástrofe mitótica que conduce a la muerte celular.
Por el contrario, los inhibidores de Mps-1 inducen una inactivación del SAC que acelera la progresión de las células a través de la mitosis, dando como resultado una falta de segregación grave del cromosoma y finalmente la muerte celular.
Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de MPS1 deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de trastornos proliferativos asociados con procesos celulares proliferativos descontrolados potenciados, tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades fúngicas, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Por lo tanto, los inhibidores de MPS1 representan compuestos valiosos que deberían complementar las opciones terapéuticas ya sea como agentes individuales o en combinación con otros fármacos.
Los inhibidores de proteína cinasas a base de compuestos de imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina sustituidos con bien conocidos, y se reivindica que inhiben específicamente CDK1, CDK2, MAPK, ERK, GSK3, JNK, CHK-1, CHK-2, VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK, TEK, Aurora, MK1, MK2, AKT, Pim-1, Abl y Src cinasas (véanse los documentos WO 2004/026877, US 2006/0106023, US 2007/0105864, WO 2007/058942, WO 2007/131991, WO2007/145921, WO 2008/079460, WO 2008/057512, WO 2008/082490, WO 2009/097233, US 2009/0175852).
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El documento WO 2009/024585 A2 describe compuestos de imidazopirazina sustituidos y su uso para la prevención y tratamiento de infecciones víricas.
El documento WO 2008/057512 A2 describe compuestos de imidazopirazina sustituidos como inhibidores de proteína y/o Aurora cinasas.
El documento WO 2011/013729 A1 describe, entre otros, compuestos de imidazopirazina como inhibidores de Mps
1. El documento WO 2011/013729 A1 es estado de la técnica según Art. 54(3) EPC. Por lo tanto, se negaron los compuestos específicos descritos en el documento WO 2011/013729 A1 que están cubiertos por la fórmula general

(I)

de la reivindicación 1 de la presente invención.

Así, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de imidazopiridina de fórmula general

(I)

de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, y como de ahora en adelante se denominan “compuestos de la presente invención”, o su actividad farmacológica. Ahora se ha descubierto, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención presentan propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invención inhiben de manera eficaz Mps-1 cinasa y por lo tanto se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1 cinasa, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los términos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados:
La expresión “átomo de halógeno” o “halo-” debe entenderse que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión “alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo de C1-C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, npropilo o iso-propilo.
La expresión “halo-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresión “alquilo de C1-C6” está definida más arriba, y en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un átomo de halógeno, de manera idéntica o diferente, es decir, siendo un átomo de halógeno independiente del otro. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
La expresión “alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula –O-alquilo, en el que la expresión “alquilo” se define más arriba, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isómero de los mismos.
La expresión “halo-alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
La expresión “alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de
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hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un grupo alcoxi de C1-C6, como se define más arriba, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, isobutoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en la que el término “alquilo de C1-C6” es como se define más arriba, o un isómero de los mismos.
La expresión “halo-alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
La expresión “alquenilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o más doble enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”), entendiéndose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga más de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugados, entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-1-enilo, 1propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3, 3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
La expresión “alquinilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o más triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono (“alquinilo de C2-C3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2dimetil-but-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetil-but-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.
La expresión “cicloalquilo de C3-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado mono-o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“cicloalquilo de C3-C6”). Dicho grupo cicloalquilo de C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, por ejemplo un perhidropentalenileno o un anillo de decalina. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado.
La expresión “anillo heterocíclico”, como se usa en la expresión “anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros” o “anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros” o “anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros”, por ejemplo como se usa en la definición de compuestos de fórmula general (I) como se definen aquí, debe entenderse que significa un anillo que contiene un átomo de nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi-o policíclico, siendo dicho átomo de nitrógeno el punto de unión de dicho anillo heterocíclico con el resto de la molécula. Dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno contiene opcionalmente también 1 o 2 grupos que contienen heteroátomo seleccionados de O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR8 en el que R8 se define más arriba. Particularmente, sin estar limitado a ello, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un anillo de azetidinilo, por ejemplo, o un anillo de 5 miembros, tal como un anillo de pirrolidinilo, por ejemplo, o un anillo de 6 miembros, tal como un anillo de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, por ejemplo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo de diazepanilo, por ejemplo, o un anillo de 8, 9 o 10 miembros, tal como un anillo de
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cicloheptilaminilo, ciclooctilaminilo, o ciclononilaminilo, respectivamente, por ejemplo; reiterándose que cualquiera de los anillos mencionados anteriormente que contienen un átomo de nitrógeno pueden contener adicionalmente 1 o 2 grupos que contienen heteroátomo seleccionados de O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR8, en el que R8 es como se define más arriba. Como se menciona más arriba, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser bicíclico, tal como, sin estar limitado a ello, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo), o un anillo bicíclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, o por ejemplo. Como se menciona más arriba, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o más dobles enlaces, tales como, sin estar limitado a ello, un anillo de 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o puede estar benzocondensado, tal como, sin estar limitado a ello, un anillo de dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
La expresión “heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono-o bicíclico, que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR6. Particularmente, dicho anillo puede contener 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono y uno o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono y uno o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”). Dicho anillo de heterocicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de heterocicloalquilo monocíclico tal como un grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo de heterocicloalquilo puede contener uno o más doble enlaces, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3Hdiazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
El término “arilo” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monovalente, aromático o parcialmente aromático, mono-, o bi-o tricíclico, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6-C14”), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6”), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo “arilo de C9”), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo “arilo de C10”), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C13”), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C14”), por ejemplo un grupo antranilo.
El término “heteroarilo” se entiende que significa preferiblemente un sistema anular aromático monovalente, aromático, mono-o bicíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo, que pueden ser iguales o diferentes, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, y además en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Más particularmente, heteroarilo se selecciona de piridilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
Más particularmente, dicho grupo heteroarilo se puede seleccionar de los siguientes: imagen1
en los que * indica el punto de unión de dicho grupo heteroarilo con el resto de la molécula.
En general, y salvo que se mencione de otra manera, los radicales heteroarílico o heteroarilénico incluyen todas las posibles formas isoméricas de los mismos, por ejemplo sus isómeros posicionales. Además, para algún ejemplo
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ilustrativo no restrictivo, el término piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el término tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El término “C1-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “alquilo de C1-C6”, “haloalquilo de C1-C6”, “alcoxi de C1-C6”, o “haloalcoxi de C1-C6”, debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C1-C6” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4; en el caso de “haloalquilo de C1-C6” o “haloalcoxi de C1-C6”, aún más particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa aquí, el término “C2-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-C6” y “alquinilo de C2-C6”, debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C2-C6” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Además, como se usa aquí, el término “C3-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “cicloalquilo de C3-C6”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho término “C3-C6” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; particularmente C3-C6.
El término “sustituido” significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituye por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresión “opcionalmente sustituido” significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Sustituyente del sistema anular significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en el sistema anular.
Como se usa aquí, la expresión “una o más veces”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces”.
Cuando se usa aquí la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que esto significa también un solo compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.
Por “compuesto estable” o “estructura estable” se quiere decir un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), dando como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también debido a una rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales pueden realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canfosulfónico. Las mezclas de diaestereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se
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liberan después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas seleccionables de forma rutinaria. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Para limitar diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, en cualquier relación. El aislamiento de un solo estereisómero, por ejemplo un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención se puede conseguir por cualquier método adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene un resto pirazólico como grupo heteroarilo puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, o un resto triazólico puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, un tautómero 2H, o un tautómero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber: imagen2
La presente invención incluye todos los posibles tautómeros de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier relación.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen por que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos los posibles N-óxidos.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describen aquí, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y co-precipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, por ejemplo, son posibles un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos estos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como ion bipolar, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico, o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico, canfosulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico,
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algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado por cualquiera de un número de métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por una variedad de métodos conocidos.
La presente invención incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invención como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relación.
Como se usa aquí, la expresión “éster hidrolizable in vivo” se entiende que significa un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptable adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, ésteres de alcoxi de C1-C6-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C1-C6-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi de C3-C8-carboniloxi-alquilo de C1-C6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi de C1-C6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de éteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención cubre todos estos ésteres.
Adicionalmente, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sean polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c;
R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo
de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, -C(=O)N(H)R8
C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R6, o -N(R8a)R8b;
R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)RBb, -N(H)C(=O)R8; -N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)NH2,
N(H)C(=O)N(H)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8b,
N(H)S(=O)2R8,-NR8aS(=O)2R8b; o un grupo seleccionado de: imagen3
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(en los que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);
R3a, R3b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R6, -N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, N(H)C(=O)OR8, -N(R8a)C(=O)OR8b, -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8b,-N(H)S(=O)2R8, -NR8aS(=O)2R8b, N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, -O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2N(R8a)R8b, o -S(=O)(=NR8a)R8b;
estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6-, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;
R4a, R4b, R4c, R4d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, R8a(R8b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, C(=O)O-R8, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(=O)R8, -N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)C(=O)OR8, -N(R8a)C(=O)OR8b, -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8b, N(H)S(=O)2R8, -NR8aS(=O)2R8b, -N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, S(=O)2N(R8a)R8b, -S(=O)(=NR8a)R8b;
o
R4c
, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);
R5 R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, (CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo;
estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)mcicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;
R5a
representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;
estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno;
R6 R6a
representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6,
R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R8, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -OR8, -O(C=O)R8, O(C=O)N(R8a)R8b, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, S(=O)2N(R8a)R8b;
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R8, R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6-,

o heteroaril-alquilo de C1-C6-; m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, en los que se excluyen los siguientes compuestos: N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida,

2-metil-N-{4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida,
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4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfanil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
5 N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfonil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida,
10 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, N-ciclopropil-4-[-8-(metilsulfanil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, y
15 N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida. En una realización, los sustituyentes en la fórmula general (I), más arriba, tienen los siguientes significados: X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c; R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, -C(=O)N(H)R8,
20 C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R6 o -N(R8a)R8b;
R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -N(H)C(=O)R8, -N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)N(H)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8bN(H)S(=O)2R8, -NR8aS(=O)2R8b; o un grupo seleccionado de: imagen5

(en los que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);

30 35

R3a R3b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, -C(=O)R8 , -C(=O)N(H)R8,-C(=O)N(R8a)R8b , -C(=O)O-R6 , -N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8 , -N(R8a)C(=O)R8b , -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b , -N(H)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)C(=O)OR8 , -N(R8a)C(=O)OR8b , -N(H)S(=O)R8 , -N(R8a)S(=O)R8b , -N(H)S(=O)2R8 , -NR8aS(=O)2R8b , -N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, -O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8 , -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2N(R8a)R8b, o -S(=O)(=NR8a)R8b;

estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a

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7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R4a, R4b, R4c, R4d representan un átomo de hidrógeno o R4c
5 , junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);
R5, R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, (CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo
10 alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo;
estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m
15 cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o
20 diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;
R5a
representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;
estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno;
R6, R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo 25 de C3-C6;
R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R8, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -OR8, -O(C=O)R8, O(C=O)N(R8a)R8b , -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8,
30 S(=O)2N(R8a)R8b;
R8 R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-;
m es un número entero de 1, 2 o 3.
35 En otra realización, los sustituyentes en la fórmula general (I), más arriba, tienen los siguientes significados: X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8;
o un grupo imagen6
(en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);
R3a
representa un átomo de hidrógeno;
R3b
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, o heteroarilo;
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estando dicho alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquilo de C1-C6-arilo-o heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R4a, R4b, R4c, R4d representan un átomo de hidrógeno, o R4c
, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula);
R5, R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-;
estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;
R5a
representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;
estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno;
R6, R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6;
R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, C(=O)N(H)R8, -N(R8a)R8b, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -OR8, -O(C=O)R8, O(C=O)N(R8a)R8b;
R8, R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6;
m es un número entero de 1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4a, R4b, R4c, R4d representan un átomo de hidrógeno,
o
R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un átomo de
hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo C(=O)N(H)R8;
o un grupo imagen7
, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3a representa un átomo de
hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3b representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, o heteroarilo; estando dicho grupo alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquilo de C1-C6-arilo-o heteroarilo
opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4a, R4b, R4c, R4d representa un átomo de hidrógeno, o
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R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2, (en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula).
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5, R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroarilalquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-;
estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroaril-alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;
estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno.
R6a
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)N(H)R8, -N(R8a)R8b, N(H)C(=O)R8, -N(R8a)C(=O)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -OR8, -O(C=O)R8, o -O(C=O)N(R8a)R8b.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8, R8a, R8b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que m es un número entero de 1, 2 o 3.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que m es un número entero de 1.
Debe entenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de la presente invención de compuestos de la fórmula general (I), más arriba.
Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, más abajo.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos para preparar compuestos de la presente invención, comprendiendo dichos métodos las etapas como se describen en la Sección Experimental aquí.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), particularmente en el método descrito aquí. En particular, la presente invención cubre:
a) compuestos de fórmula general (VIII): imagen8
en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se definen en las reivindicaciones,
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos;
y b) compuestos de fórmula general (VII):
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en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, en el que se excluyen los siguientes compuestos: N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 5 N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 10 N-isopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, 15 N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 20 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfonil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 25 N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, y N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida. Según todavía otro aspecto, la presente invención cubre el uso de compuestos intermedios de fórmula general (VIII):
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en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ia): imagen11
en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, R5b y R5c son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
Según todavía otro aspecto, la presente invención cubre el uso de compuestos intermedios de fórmula general (VII): imagen12
10 en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones,
para la preparación de compuestos de fórmula general (Ib):
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en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo, y en la sección de Ejemplos. Las formas del pico de RMN se indican tal cual aparecen en los espectros, no habiéndose considerado los posibles efectos de orden superior.

Abreviatura

Significado

Boc

terc-butiloxicarbonilo

C-

Ciclo-

DCM

diclorometano

DMSO

dimetilsulfóxido

RMN

espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos ()se dan en ppm.

Rt

temperatura ambiente

r.t.

temperatura ambiente

Los esquemas y procedimientos descritos a continuación ilustran rutas sintéticas generales para los compuestos de
10 fórmula general (I) de la invención, y no pretenden ser limitantes. Queda claro para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifican en los Esquemas se puede modificar de diversas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, en particular de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la
15 introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción u oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite la interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a
20 edición, Wiley 1999). Se describen ejemplos específicos en los párrafos posteriores.
Más abajo se muestra un primer esquema de reacción:
Síntesis de compuestos de fórmula general (I) de la presente invención
Esquema 1
Los compuestos de fórmula general I se pueden sintetizar según el procedimiento representado en el Esquema 1.
25 Esquema 1
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Los intermedios de II y V pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos por personas expertas en la técnica. Y representa un grupo saliente, que es comprensible por la persona experta en la técnica, y que puede incluir, por ejemplo, un átomo de halógeno. Dicho grupo saliente en la posición 8 5 del compuesto de fórmula (II) se puede sustituir por metanotiolato en un disolvente inerte como un alcohol para dar compuestos metilsulfanílicos de fórmula general III o VI, respectivamente. La halogenación en el anillo de cinco miembros para producir compuestos de fórmula general IV se logra usando reactivos de halogenación como Nyodosuccinimida, o N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, por ejemplo, en un disolvente inerte como N,Ndimetilformamida o 1-metilpirrolidin-2-ona, por ejemplo, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente
10 hasta el punto de ebullición del disolvente, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general VI también se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula general IV vía una reacción de acoplamiento por ejemplo, usando por ejemplo ácidos arilborónicos o ésteres arilborónicos, usando por ejemplo un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por ejemplo opcionalmente en presencia de una base como carbonato de potasio, en un disolvente inerte como tetrahidrofurano por ejemplo.
15 Los ejemplos de tales reacciones de acoplamiento se pueden encontrar en el libro de texto titulado “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), François Diederich (Editor) Septiembre 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6.
Los compuestos de fórmula general Ia se pueden obtener en una secuencia de dos etapas partiendo de compuestos de fórmula general V que se someten a una reacción de intercambio de halógeno-metal, seguida de una reacción 20 subsiguiente con SO2Cl2 para dar compuestos intermedios de fórmula general VIII que se pueden convertir mediante reacción con aminas adecuadas en sulfonamidas de fórmula general Ia. Los compuestos de fórmula general Ib se pueden obtener en una secuencia de dos etapas partiendo de compuestos de fórmula general VI que se oxidan a las metilsulfonas de fórmula general VII usando reactivos de oxidación como ácido 3-clorobencenocarboperoxoico o
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dimetildioxirano en disolventes inertes como diclorometano o acetona, respectivamente. La metilsulfona se puede sustituir por tiolatos en un disolvente inerte como un alcohol para dar compuestos de fórmula general Ib.
Los compuestos de fórmula general Id se pueden obtener mediante oxidación de compuestos de fórmula general Ib como se describe para compuestos de fórmula general VII. Los compuestos de fórmula general Ie se pueden
5 obtener mediante oxidación de compuestos de fórmula general Ib o Id como se describe para compuestos de fórmula general VII. Dependiendo de la relación estequiométrica del reactivo de oxidación a compuestos de fórmula general Ib, se pueden obtener en una reacción mezclas de compuestos de fórmulas generales Id y Ie.
Los compuestos de fórmula general Ic se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula general Ib mediante reacción con acetamidas en presencia de ácidos de Lewis como óxido de magnesio, por ejemplo, un agente
10 oxidante como diacetoxi(fenil)-I3-yodano por ejemplo, y un catalizador adecuado como diacetato de rodio(II) por ejemplo, en un disolvente inerte como diclorometano, por ejemplo.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula general (Ia): imagen15
en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, R5b y R5c son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) 15 de la presente invención como se define en las reivindicaciones,
método en el que un compuesto intermedio de fórmula general (VIII): imagen16
en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, se deja reaccionar con una amina de fórmula general 20 (VIIIa): imagen17
en la que R5b y R5c son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia). 25 En otra realización, la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula general (Ib):
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en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones,
método en el que un compuesto intermedio de metilsulfona de fórmula general (VII): imagen19
en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones,
se deja reaccionar con un tiol de fórmula general (VIIa), que se desprotona: imagen20
10 en la que R5 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para el experto en la técnica, y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria la purificación. En 15 algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitación usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografía, particularmente cromatografía ultrarrápida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo de Separtis, tales como gel de sílice Isolute® Flash (cromatografía en gel de sílice) o gel de sílice Isolute® Flash NH2 (cromatografía en gel de sílice de fase amínica), junto con un sistema cromatográfico 20 adecuado tal como un sistema Flashmaster (Separtis) o Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de conjunto de diodos y/o un espectrómetro de masas con ionización por electropulverización en línea, en combinación con una columna de fase inversa pre-empaquetada adecuada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y
25 acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.
Los nombres de los compuestos se generaron usando ACD/Name Batch ver. 12.00 o ACD/Name Batch ver. 12.01. Los nombres de los compuestos en formato de tabla se generaron usando ACD/Name Batch ver. 12.00.
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La invención descrita aquí se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no se deberían de interpretar como limitantes del alcance de la descripción.
General: Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de argón en disolventes desgasificados, excepto que se señale de otro modo.
Síntesis de Ejemplos Intermedios
Ejemplo Intermedio 1
6-Bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina imagen21
Una mezcla de 61,0 g (220 mmoles) de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (CAS 63744-22-9), 610 ml de metanol y 30,2 g de metanotiolato de sodio se agitó a 23ºC durante 16 horas, se vertió en 6 l de agua, y se enfrió hasta que se hubo formado un precipitado. El producto se separó por filtración y se secó a 60ºC para dar 38,5 g (72%) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo Intermedio 2
6-Bromo-3-yodo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina imagen22
A una disolución de 5,23 g (21,4 mmoles) de 6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el Ejemplo Intermedio 1, más arriba, en 142 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 5,06 g de N-yodosuccinimida, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 6,5 horas. La mayoría del disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió agua, y el residuo se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, con tiosulfato de sodio acuoso, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, se aislaron 7,61 g (96%) del compuesto del título, que se usaron sin purificación adicional.
Ejemplo 1 (Ejemplo Comparativo)
4-[6-Bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida imagen23
Una mezcla de 7,61 g (20,6 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el Ejemplo Intermedio 2, más arriba, 5,48 g de ácido [4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]borónico, 1,68 g de aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio diclorometano, y 13,1 g de tetraoxofosfato de tripotasio se disolvió en 65 ml de tetrahidrofurano y 35 ml de agua, y se agitó a 40ºC durante 16 horas. La mayoría del disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4,88 g (59%) del compuesto del título junto con material de partida.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 2,70 (3H), 2,95 (1 H), 6,32 (1H), 7,60 (2H), 7,77 (1 H), 7,92 (2H), 8,07 (1 H) ppm.
Ejemplo 2
N-Ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida) imagen24
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Una mezcla de 0,64 g (1,59 mmoles) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-Nciclopropilbenzamida, que se preparó según el ejemplo 1, 387 mg de ácido fenilborónico, 23 ml de n-propanol, 4,5 ml de 1-metil-2-pirrolidona, 2,4 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato de potasio, 20,8 mg de trifenilfosfina, y 111 mg de bis(trifenilfosfina)paladio se agitó a 120ºC durante 2 horas. La disolución se enfrió, se añadió agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 520 g (82%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,93 (2H), 2,81 (3H), 2,96 (1H), 6,32 (1H), 7,37-7,51 (3H), 7,66 (2H), 7,78 (1H), 7,917,98 (4H), 8,31 (1H) ppm.
Ejemplo 3
N-Ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 3A)
y
(RS) N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 3B) imagen25
A una suspensión de 610 mg (1,52 mmoles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 2, y 10 ml de diclorometano se añadieron 864 mg de ácido 3clorobencenocarboperoxoico en porciones, y la mezcla se agitó durante una hora adicional a 23ºC. El disolvente se eliminó, se añadieron acetato de etilo y metanol, y la fase orgánica se lavó con agua, con tiosulfato de sodio acuoso, con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 475 mg (72%) del compuesto del título del Ejemplo 3A y 64 mg (10%) del compuesto del título del Ejemplo 3B.
RMN 1H (CDCl3) de 3A:  = 0,69 (2H), 0,94 (2H), 2,97 (1 H), 3,64 (3H), 6,37 (1H), 7,42-7,54 (3H), 7,68 (2H), 7,89 (2H), 7,99 (2H), 8,09 (1H), 8,70 (1H) ppm. RMN 1H (CDCl3) de 3B:  = 0,67 (2H), 0,90 (2H), 2,94 (1H), 3,23 (3H), 6,74 (1H), 7,38-7,49 (3H), 7,65 (2H), 7,92 (1H), 7,96 (2H), 7,98 (2H), 8,60 (1H) ppm.
Ejemplo 4
N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida imagen26
A una disolución de 40 mg (92 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, en 1,6 ml de tetrahidrofurano se añadieron 29 mg de etanotiolato de sodio, y la mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometió a una cromatografía sobre placas de gel de sílice para dar 28,5 mg (71%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,53 (3H), 2,95 (1H), 3,46 (2H), 6,42 (1H), 7,38-7,49 (3H), 7,65 (2H), 7,76 (1H), 7,92 (2H), 7,94 (2H), 8,29 (1H) ppm.
Ejemplo 5
(RS) N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 5A) y N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 5B)
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Una disolución de 17,5 mg (42 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(etilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 4, en 2,0 ml de diclorometano se enfrió hasta -30ºC y se añadieron 0,42 ml de una disolución 0,15 molar de dimetildioxirano en acetona. Tras 15 minutos de agitación, la mezcla se calentó hasta 23ºC,
5 el disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre placas de gel de sílice para dar 13,6 mg (47%) del compuesto del título del Ejemplo 5A y 8,6 mg (29%) del compuesto del título del Ejemplo 5B.
RMN 1H (CDCl3) de 5A:  = 0,70 (2H), 0,92 (2H), 1,44 (3H), 2,97 (1H), 3,46 (1H), 3,56 (1H), 6,61 (1H), 7,38-7,50 (3H), 7,64 (2H), 7,90 (1H), 7,96 (2H), 7,99 (2H), 8,57 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 5B:  = 0,69 (2H), 0,93 (2H), 1,55 (3H), 2,96 (1 H), 3,89 (2H), 6,46 (1H), 7,42-7,53 (4H), 7,65 10 (2H), 7,89 (2H), 7,99 (2H), 8,06 (1H) ppm.
Ejemplo 6
N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida imagen28
40 mg (92 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó 15 según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando propano-1-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 27,4 mg (66%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,13 (3H), 1,91 (2H), 2,95 (1H), 3,43 (2H), 6,44 (1H), 7,36-7,51 (3H), 7,64 (2H), 7,76 (1H), 7,91 (2H), 7,94 (2H), 8,29 (1H) ppm.
Ejemplo 7
20 (RS) N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 7A) y N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 7B) imagen29
23,4 mg (55 moles) de N-ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó 25 según el ejemplo 6, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 13,2 mg (52%) del compuesto del título del Ejemplo 7A y 7,9 mg (31%) del compuesto del título del Ejemplo 7B.
RMN 1H (CDCl3) de 7A:  = 0,69 (2H), 0,91 (2H), 1,13 (3H), 1,88 (1H), 2,05 (1H), 2,97 (1H), 3,33-3,51 (2H), 6,69 (1H), 7,38-7,49 (3H), 7,61 (2H), 7,89 (1H), 7,95 (2H), 7,99 (2H), 8,56 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 7B:  = 0,69 (2H), 0,93 (2H), 1,14 (3H), 2,05 (2H), 2,97 (1H), 3,83 (2H), 6,39 (1H), 7,43-7,53 30 (3H), 7,67 (2H), 7,90 (2H), 7,99 (2H), 8,07 (1H), 8,69 (1H) ppm.
Ejemplo 8
4-[8-(Butilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida
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40 mg (92 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando butano-1-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 25,6 mg (59%) del compuesto del título.
5 RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 0,99 (3H), 1,57 (2H), 1,87 (2H), 2,95 (1H), 3,46 (2H), 6,38 (1 H), 7,37-7,51 (3H), 7,65 (2H), 7,77 (1 H), 7,89-7,97 (4H), 8,29 (1H) ppm.
Ejemplo 9
(RS) 4-[8-(Butilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida (compuesto del Ejemplo 9A) y
10 4-[8-(Butilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida (compuesto del Ejemplo 9B) imagen31
21,3 mg (48 moles) de 4-[8-(butilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparó según el ejemplo 8, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 11,8 mg (51%) del compuesto del título del Ejemplo 9A y 6,5 mg (27%) del compuesto del título del Ejemplo 9B.
15 RMN 1H (CDCl3) de 9A:  = 0,69 (2H), 0,90 (2H), 0,95 (3H), 1,54 (2H), 1,81 (1H), 1,99 (1H), 2,97 (1 H), 3,40 (1H), 3,50 (1 H), 6,66 (1H), 7,39-7,49 (3H), 7,63 (2H), 7,90 (1 H), 7,95 (2H), 7,98 (2H), 8,56 (1 H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 9B:  = 0,69 (2H), 0,92 (2H), 0,97 (3H), 1,54 (2H), 1,98 (2H), 2,96 (1 H), 3,85 (2H), 6,40 (1H), 7,43-7,53 (3H), 7,66 (2H), 7,90 (2H), 7,98 (2H), 8,07 (1 H), 8,69 (1 H) ppm.
Ejemplo 10
20 N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen32
40 mg (92 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 2,2-dimetilpropano-1-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 16,0 mg (35%) del compuesto del título.
25 RMN 1H (CDCl3):  = 0,66 (2H), 0,89 (2H), 1,01 (9H), 1,75 (2H), 2,92 (1 H), 3,40 (2H), 7,36-7,48 (3H), 7,63 (2H), 6,68 (1H), 7,73 (1H), 7,89-7,96 (4H), 8,28 (1H) ppm.
Ejemplo 11
(RS) N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 11A)
30 y
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N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 11B) imagen33
12,5 mg (27 moles) de N-ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, que se preparó según el ejemplo 10, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 4,9 mg 5 (36%) del compuesto del título 11A y 5,5 mg (39%) del compuesto del título 11B.
RMN 1H (CDCl3) de 11A:  = 0,69 (2H), 0,88-0,97 (11H), 1,70 (1H), 1,88 (1H), 2,97 (1H), 3,41 (1H), 3,53 (1H), 6,48 (1H), 7,41-7,51 (3H), 7,67 (2H), 7,93 (1H), 7,98 (4H), 8,60 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 11B:  = 0,68 (2H), 0,93 (2H), 0,96 (9H), 1,86 (2H), 2,97 (1H), 3,86 (2H), 6,41 (1H), 7,43-7,53 (3H), 7,67 (2H), 7,90 (2H), 7,99 (2H), 8,07 (1 H), 8,70 (1 H) ppm.
10 Ejemplo 12
(RS) N-Ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen34
40 mg (92 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando (RS) tetrahidrofurano-2-ilmetanotiolato 15 de sodio para dar, tras tratar y purificar, 31,6 mg (69%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,76-2,06 (3H), 2,13 (1 H), 2,95 (1 H), 3,54 (1H), 3,76-3,87 (2H), 3,98 (1H), 4,35 (1H), 6,42 (1H), 7,36-7,52 (3H), 7,64 (2H), 7,77 (1H), 7,91 (2H), 7,94 (2H), 8,30 (1H) ppm.
Ejemplo 13
(RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2RS)-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)sulfinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida 20 (compuesto del Ejemplo 13A)
y
(RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)sulfonil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 13B) imagen35
25 26,6 mg (57 moles) de (RS) N-ciclopropil-4-[6-fenil-8-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3il}benzamida, que se preparó según el ejemplo 12, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 10,9 mg (38%) del compuesto del título 13A y 10,2 mg (34%) del compuesto del título 13B.
RMN 1H (CDCl3) de 13A:  = 0,69 (2H), 0,92 (2H), 1,72 (1H), 1,97 (2H), 2,18 (1H), 2,96 (1H), 3,44-4,03 (4H), 4,46+4,58 (1H), 6,61+6,63 (1H), 7,39-7,49 (3H), 7,62+7,64 (2H), 7,89+7,90 (1H), 7,95 (2H), 7,98 (2H), 8,56 (1H)
30 ppm.
10
15
20
25
30
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RMN 1H (CDCl3) de 13B:  = 0,69 (2H), 0,92 (2H), 1,79-1,98 (3H), 2,22 (1H), 2,96 (1H), 3,61 (2H), 3,79 (1H), 4,44 (1H), 4,56 (1H), 6,48 (1H), 7,40-7,51 (3H), 7,65 (2H), 7,91 (2H), 7,98 (2H), 8,03 (1 H), 8,67 (1 H) ppm.
Ejemplo 14 (Ejemplo Comparativo)
4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida imagen36
480 mg (1,19 mmoles) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparó según el ejemplo 1, se transformaron de forma análoga al ejemplo 3 para dar, tras tratar y purificar, 325 mg (60%) del compuesto del título.

RMN 1H (DMSO-d6):  = 0,57 (2H), 0,69 (2H), 2,86 (1H), 3,62 (3H), 7,85 (2H), 7,99 (2H), 8,34 (1H), 8,56 (1H), 9,06 (1 H) ppm.
Ejemplo 15
(RS) N-ciclopropil-4-{8-[S-metil-N-(trifluoroacetil)sulfonimidoil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen37
A una disolución de 114 mg (274 moles) de (RS)-N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, en 3 ml de diclorometano se añadieron 68 mg de 2,2,2trifluoroacetamida, 48,5 mg de oxomagnesio, y 145 mg de diacetoxi(fenil)-l3-yodano. Después de que la mezcla se agitó a 23ºC durante 5 minutos, se añadieron 12,1 mg de diacetato de rodio(II), y la agitación se continuó durante 15 horas. Nuevamente, se añadieron 12,1 mg de diacetato de rodio(II), y la agitación se continuó durante otras 24 horas. Tras filtrar, el disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre placas de gel de sílice para dar 22,8 mg (16%) del compuesto del título junto con material de partida.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,68 (2H), 0,93 (2H), 2,96 (1H), 3,93 (3H), 6,36 (1H), 7,44-7,54 (3H), 7,69 (2H), 7,88 (2H), 8,00 (2H), 8,08 (1H), 8,74 (1H) ppm.
Ejemplo 16
[2-({3-[4-(Ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo(1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)etil]carbamato de terc-butilo imagen38
Se añadieron 234 l de (2-sulfaniletil)carbamato de terc-butilo a una suspensión de 55,5 mg de hidruro de sodio (60% en aceite blanco) en 2,5 ml de tetrahidrofurano a 23ºC. Después de 5 minutos de agitación, se añadió una disolución de 100 mg (231 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, en 1,5 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante cuatro horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 87,3 mg (71%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,41 (9H), 2,96 (1 H), 3,61 (4H), 5,21 (1H), 6,35 (1H), 7,37-7,52 (3H), 7,65 (2H), 7,79 (1H), 7,90 (2H), 7,94 (2H), 8,31 (1H) ppm.
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Ejemplo 17
N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida imagen39
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó 5 según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando pentano-1-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 32 mg (61%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,86-0,98 (5H), 1,40 (2H), 1,53 (2H), 1,88 (2H), 2,95 (1H), 3,44 (2H), 6,40 (1H), 7,357,51 (3H), 7,65 (2H), 7,76 (1H), 7,91 (2H), 7,94 (2H), 8,29 (1H) ppm.
Ejemplo 18
10 (RS) N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 18A) y N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 18B) imagen40
26,8 mg (59 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó 15 según el ejemplo 17, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 0,4 mg (1%) del compuesto del título del Ejemplo 18A y 23 mg (77%) del compuesto del título del Ejemplo 18B.
RMN 1H (CDCl3) de 18A:  = 0,68 (2H), 0,90 (3H), 0,93 (2H), 1,32-1,55 (4H), 1,86 (1H), 2,04 (1H), 2,97 (1H), 3,41 (1 H), 3,50 (1H), 6,32 (1H), 7,42-7,52 (3H), 7,70 (2H), 7,95 (1 H), 7,98 (2H), 8,01 (2H), 8,61 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 18B:  = 0,69 (2H), 0,90 (3H), 0,92 (2H), 1,29-1,55 (4H), 2,00 (2H), 2,96 (1H), 3,84 (2H), 6,47 20 (1H), 7,41-7,52 (3H), 7,64 (2H), 7,88 (2H), 7,99 (2H), 8,05 (1 H), 8,68 (1H) ppm.
Ejemplo 19
N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida imagen41
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó
25 según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando propano-2-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 32 mg (64%) del compuesto del título. RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,58 (6H), 2,95 (1H), 4,38 (1H), 6,40 (1H), 7,36-7,51 (3H), 7,65 (2H), 7,76 (1H), 7,91 (2H), 7,94 (2H), 8,29 (1 H) ppm.
Ejemplo 20
(RS) N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 20A) 30 y
E11708301
27-10-2015
N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 20B) imagen42
29,7 mg (69 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 19, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 1,6 mg (5%) 5 del compuesto del título del Ejemplo 20A y 23,8 mg (71%) del compuesto del título del Ejemplo 20B.
RMN 1H (CDCl3) de 20A:  = 0,69 (2H), 0,94 (2H), 1,31 (3H), 1,51 (3H), 2,97 (1H), 3,93 (1H), 6,38 (1H), 7,41 -7,52 (3H), 7,69 (2H), 7,94 (1H), 7,98 (2H), 8,00 (2H), 8,60 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 20B:  = 0,69 (2H), 0,92 (2H), 1,52 (6H), 2,96 (1H), 4,44 (1H), 6,47 (1H), 7,40-7,51 (3H), 7,64 (2H), 7,90 (2H), 7,99 (2H), 8,03 (1H), 8,68 (1H) ppm.
10 Ejemplo 21
N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida imagen43
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 2-metilpropano-1-tiolato de sodio para 15 dar, tras tratar y purificar, 38 mg (74%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,91 (2H), 1,13 (6H), 2,15 (1 H), 2,95 (1 H), 3,36 (2H), 6,45 (1H), 7,36-7,51 (3H), 7,64 (2H), 7,76 (1H), 7,91 (2H), 7,94 (2H), 8,28 (1H) ppm.
Ejemplo 22
(RS) N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 22A) 20 y N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (compuesto del Ejemplo 22B) imagen44
35,2 mg (80 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 21, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 2,8 mg (8%)
25 del compuesto del título del Ejemplo 22A y 26,1 mg (66%) del compuesto del título del Ejemplo 22B.
RMN 1H (CDCl3) de 22A:  = 0,69 (2H), 0,94 (2H), 1,14 (3H), 1,32 (3H), 2,50 (1H), 2,97 (1H), 3,26-3,34 (2H), 6,42 (1H), 7,41-7,51 (3H), 7,67 (2H), 7,94 (1H), 7,96-8,01 (4H), 8,59 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 22B:  = 0,69 (2H), 0,92 (2H), 1,18 (6H), 2,54 (1H), 2,96 (1H), 3,75 (2H), 6,51 (1H), 7,39-7,51 (3H), 7,63 (2H), 7,88 (2H), 7,98 (2H), 8,03 (1H), 8,66 (1H) ppm.
30 Ejemplo 23
N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
E11708301
27-10-2015 imagen45
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 3-metilbutano-1-tiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 36 mg (68%) del compuesto del título.
5 RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,00 (6H), 1,72-1,93 (3H), 2,95 (1H), 3,45 (2H), 6,41 (1 H), 7,36-7,50 (3H), 7,65 (2H), 7,76 (1H), 7,88-7,98 (4H), 8,29 (1 H) ppm.
Ejemplo 24
(RS) N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 24A) y
10 N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 24B) imagen46
30,4 mg (67 moles) de N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[11,2-a]pirazin-3-il}benzamida, que se preparó según el ejemplo 23, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 5,0 mg (15%) del compuesto del título del Ejemplo 24A y 22,9 mg (67%) del compuesto del título del Ejemplo 24B.
15 RMN 1H (CDCl3) de 24A:  = 0,69 (2H), 0,89-1,00 (8H), 1,66-1,83 (2H), 1,92 (1H), 2,97 (1 H), 3,41 (1 H), 3,53 (1 H), 6,48 (1 H), 7,39-7,51 (3H), 7,66 (2H), 7,92 (1 H), 7,98 (4H), 8,59 (1H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 24B:  = 0,69 (2H), 0,93 (2H), 0,96 (6H), 1,78 (1 H), 1,87 (2H), 2,96 (1H), 3,85 (2H), 6,45 (1H), 7,41-7,52 (3H), 7,65 (2H), 7,89 (2H), 7,99 (2H), 8,06 (1H), 8,69 (1H) ppm.
Ejemplo 25
20 N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen47
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 2,2,2-trifluoroetanotiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 19 mg (35%) del compuesto del título.
25 RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,93 (2H), 2,96 (1H), 4,27 (2H), 6,33 (1H), 7,39-7,53 (3H), 7,67 (2H), 7,84 (1 H), 7,87 (2H), 7,95 (2H), 8,35 (1 H) ppm.
Ejemplo 26
(RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 26A)
30 y
E11708301
27-10-2015
N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 26B) imagen48
7,2 mg (37 moles) de N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, que 5 se preparó según el ejemplo 25, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 5,4 mg (29%) del compuesto del título del Ejemplo 26A y 4,3 mg (22%) del compuesto del título del Ejemplo 26B.
RMN 1H (CDCl3) de 26A:  = 0,64 (2H), 0,87 (2H), 2,90 (1H), 4,07 (1H), 4,51 (1H), 7,06 (1H), 7,38-7,50 (3H), 7,66 (2H), 7,90-8,01 (5H), 8,65 (1H) ppm. RMN 1H (CDCl3) de 26B:  = 0,68 (2H), 0,94 (2H), 2,97 (1H), 4,88 (2H), 6,35 (1 H), 7,43-7,54 (3H), 7,69 (2H), 7,90 (2H), 8,00 (2H), 8,10 (1H), 8,73 (1H) ppm.
10 Ejemplo 27
N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen49
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 2-furilmetanotiolato de sodio para dar, 15 tras tratar y purificar, 34 mg (63%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,91 (2H), 2,95 (1 H), 4,75 (2H), 6,28 (1 H), 6,33 (1H), 6,44 (1H), 7,35 (1H), 7,377,51 (3H), 7,63 (2H), 7,76 (1H), 7,94 (4H), 8,31 (1H) ppm.
Ejemplo 28
(RS) N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 28A) 20 y N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (compuesto del Ejemplo 28B) imagen50
29 mg (62 moles) de N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, que se preparó según el ejemplo 27, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 5,1 mg (16%)
25 del compuesto del título del Ejemplo 28A y 18,8 mg (58%) del compuesto del título del Ejemplo 28B.
RMN 1H (CDCl3) de 28A:  = 0,68 (2H), 0,93 (2H), 2,96 (1 H), 4,72 (1H), 4,90 (1H), 6,30 (1H), 6,40 (1H), 6,43 (1H), 7,38-7,51 (4H), 7,69 (2H), 7,89-8,04 (5H), 8,60 (1 H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 28B:  = 0,69 (2H), 0,93 (2H), 2,96 (1H), 5,27 (2H), 6,31 (1H), 6,43 (1H), 6,45 (1H), 7,34 (1H), 7,40-7,51 (3H), 7,66 (2H), 7,90 (2H), 7,99 (2H), 8,07 (1H), 8,69 (1H) ppm.
30 Ejemplo 29
E11708301
27-10-2015
3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazina imagen51
80 mg (188 moles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 29a, se transformaron de forma análoga al ejemplo 2 para dar, tras tratar y purificar, 40,0 mg (50%) del compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6):  = 0,91-0,99 (4H), 2,02 (1H), 2,71 (3H), 3,91 (1H), 7,39 (1H), 7,46 (2H), 7,62 (1H), 7,76 (2H), 7,88 (2H), 7,89 (1H), 8,08 (2H), 8,60 (1H) ppm.
Ejemplo 29a
6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina imagen52
1,0 g (2,70 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 1a, se transformaron de forma análoga al ejemplo 1 usando 2-ciclopropil-5-[4-(4,4;5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]-1 H-imidazol para, dar tras tratar y purificar, 575 mg (50%) del compuesto del título.
Ejemplo 30
15 3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-(4-vinilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina imagen53
200 mg (469 moles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 29a, se transformaron de forma análoga al ejemplo 2 usando ácido (4-vinilfenil)borónico para dar, tras tratar y purificar, 171 mg (81%) del compuesto del título.
20 RMN 1H (CDCl3):  = 0,97-1,10 (4H), 2,02 (1 H), 2,80 (3H), 5,30 (1H), 5,81 (1 H), 6,76 (1H), 7,28 (1H), 7,49 (2H), 7,57 (2H), 7,74 (1H), 7,85-7,97 (4H), 8,35 (1H), 9,46 (1H) ppm.
Ejemplo 31
3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina imagen54
E11708301
27-10-2015
80 mg (188 moles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 29a, se transformaron de forma análoga al ejemplo 2 usando ácido piridin-4-ilborónico para dar, tras tratar y purificar, 49,3 mg (62%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,99-1,09 (4H), 2,02 (1 H), 2,81 (3H), 7,29 (1H), 7,56 (2H), 7,78 (1H), 7,87 (2H), 7,92 (2H), 8,47 (1 H), 8,70 (2H) ppm.
Ejemplo 32
3-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol imagen55
A una disolución de 80 mg (188 moles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8
10 (metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 29a, en 5,6 ml de tetrahidrofurano se añadieron 232 l de piperidina, 131 mg de prop-2-in-1-ol y 54 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La disolución se enfrió, se añadió agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 51,8 mg (28%) del compuesto del título.
15 RMN 1H (CDCl3):  = 0,98 (4H), 2,00 (1H), 2,65 (3H), 4,44 (2H), 7,17 (1H), 7,43 (2H), 7,67 (1H), 7,74 (2H), 8,10 (1H) ppm.
Ejemplo 33
N-[2-({3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)etil]acetamida imagen56
20 50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 4 usando 2-acetamidoetanotiolato de sodio para dar, tras tratar y purificar, 29,5 mg (54%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,81 (3H), 2,95 (1H), 3,64 (2H), 3,74 (2H), 6,38 (1H), 6,46 (1H), 7,39-7,54 (3H), 7,65 (2H), 7,80 (1H), 7,88 (2H), 7,94 (2H), 8,32 (1 H) ppm.
25 Ejemplo 34
2-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol (compuesto del Ejemplo 34A),
(1R o 1S)-1-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol (compuesto del Ejemplo 34B)
30 y (1 S o 1R)-1-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol (compuesto del Ejemplo 34C) imagen57
10
15
20
25
30
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27-10-2015
A una disolución de 100 mg (0,22 mmoles) de 3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-(4vinilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparó según el ejemplo 30, en 4,0 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 0,89 ml de una disolución 1,0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 23ºC. Tras enfriar hasta 3ºC, se añadieron 0,68 ml de disolución de hidróxido de sodio (5% en agua), seguido, después de 5 minutos, de 0,17 ml de peróxido de hidrógeno (30% en agua). La mezcla se dejó calentar hasta 23ºC, y la agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio, con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una fase quiral para dar 10,2 mg (9%) del compuesto del título del Ejemplo 34A, 1,8 mg (1,6%) del compuesto del título del Ejemplo 34B, y 1,5 mg (1,4%) del compuesto del título del Ejemplo 34C.
RMN 1H (CDCl3) de 34A:  = 0,91-0,98 (4H), 1,97 (1H), 2,71 (3H), 2,83 (2H), 3,77 (2H), 7,15 (1 H), 7,24 (2H), 7,48 (2H), 7,61 (1 H), 7,76 (2H), 7,80 (2H), 8,24 (1 H) ppm.
RMN 1H (CDCl3) de 34B y 34C:  = 0,96-1,02 (4H), 1,48 (3H), 2,00 (1 H), 2,76 (3H), 4,90 (1H), 7,20 (1H), 7,43 (2H), 7,53 (2H), 7,68 (1H), 7,81 (2H), 7,90 (2H), 8,31 (1H) ppm.
Ejemplo 35
N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen58
50 mg (116 moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se preparó según el ejemplo 3, se transformaron de forma análoga al ejemplo 16 usando 4-sulfanilbutan-1-ol para dar, tras tratar y purificar, 24 mg (45%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,68 (1H), 1,82 (2H), 1,98 (2H), 2,95 (1H), 3,49 (2H), 3,73 (2H), 6,41 (1H), 7,36-7,50 (3H), 7,64 (2H), 7,76 (1H), 7,90 (2H), 7,93 (2H), 8,28 (1H) ppm.
Ejemplo 36
N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida imagen59
22,5 mg (49 moles) de N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, que se preparó según el ejemplo 35, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 17,2 mg (68%) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3):  = 0,69 (2H), 0,91 (2H), 1,77 (2H), 1,96 (1H), 2,08 (2H), 2,95 (1 H), 3,70 (2H), 3,88 (2H), 6,64 (1H), 7,34-7,47 (3H), 7,61 (2H), 7,84 (2H), 7,92-8,01 (3H), 8,64 (1 H) ppm.
Ejemplo 37
4-{8-[(2-aminoetil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida
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A una disolución de 15 mg (28 moles) de [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8il}sulfanil)etil]carbamato de terc-butilo, que se preparó según el ejemplo 16, en 270 l de diclorometano, se añadieron 134 l de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a 23ºC durante 45 minutos. Tras eliminar el
5 disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 10,7 mg (79%) del compuesto del título.
RMN 1H (CD3OD):  = 0,66 (2H), 0,83 (2H), 2,88 (1H), 3,30 (2H), 3,65 (2H), 7,39 (1H), 7,46 (2H), 7,80 (2H), 7,86 (1H), 7,98 (2H), 8,01 (2H), 8,54 (1H) ppm.
Ejemplo 38
(RS) [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfinil)etil]carbamato de terc-butilo 10 (compuesto del Ejemplo 38A)
y
[2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfonil)etil]carbamato de terc-butilo (compuesto del Ejemplo 38B) imagen61
15 118 mg (223 moles) de [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)etil]carbamato de terc-butilo, que se preparó según el ejemplo 16, se transformaron de forma análoga al ejemplo 5 para dar, tras purificar, 45,1 mg (35%) del compuesto del título 38A y 49,0 mg (39%) del compuesto del título 38B.
RMN 1H (CDCl3) de 38A:  = 0,68 (2H), 0,93 (2H), 1,33 (9H), 2,96 (1 H), 3,66-3,83 (4H), 5,32 (1H), 6,43 (1H), 7,407,52 (3H), 7,67 (2H), 7,89-8,02 (5H), 8,59 (1H) ppm.
20 RMN 1H (CDCl3) de 38B:  = 0,68 (2H), 0,93 (2H), 1,36 (9H), 2,96 (1 H), 3,81 (2H), 4,07 (2H), 5,35 (1H), 6,38 (1H), 7,43-7,53 (3H), 7,67 (2H), 7,90 (2H), 7,99 (2H), 8,08 (1H), 8,70 (1 H) ppm.
Ejemplo 39
4-{8-[(2-aminoetil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida imagen62
25 44,7 mg (80 moles) de [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfonil)etil]carbamato de terc-butilo, que se preparó según el ejemplo 38, se transformaron de forma análoga al ejemplo 37 para dar, tras purificar, 38,5 mg (99%) del compuesto del título
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RMN 1H (DMSO-d6):  = 0,61 (2H), 0,73 (2H), 2,90 (1H), 3,38 (2H), 4,26 (2H), 7,48 (1 H), 7,54 (2H), 7,95 (2H), 7,998,13 (6H), 8,34 (1H), 8,60 (1H), 9,19 (1H) ppm.
Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal como se describe aquí, mediante cualquier método que sea conocido por la persona experta en la técnica. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, mediante cualquier método que sea conocido por la persona experta en la técnica.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no afectará negativamente a los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre una afección particular que se está tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma de dosificación unitaria eficaz convencional, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similar.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo normal de gelatina de carcasa dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden formarse en comprimidos con bases para comprimido convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulación de comprimidos y evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de las matrices y punzones de comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, de calcio o de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, o sabor de cereza, destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros diversos materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar revestidos con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por
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ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o interperitoneal, en dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de ácidos grasos, y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, de arilo, y de olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, de olefinas, de éter, y de monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de poli(oxietileno-oxipropileno) u óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2alquilimidazolinas, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán de alrededor de 0,5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolución. Pueden usarse también ventajosamente conservantes y tampones. A fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferiblemente de alrededor de 12 a alrededor de
17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación varía preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Son ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la clase de ésteres de ácidos grasos con polietilen sorbitán, por ejemplo monooleato de sorbitán, y los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspensión aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.
Una composición de la invención puede administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a las temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
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Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como referencia). Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas poliméricas y de gel polimérico, que se conocen en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro implican normalmente la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de US nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables formadores de composiciones, denominados generalmente vehículos o diluyentes, según sea necesario
o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a disolución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 y CClF3);
agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito sódico);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polímeros de bloques, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos, y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección bacteriostática de cloruro sódico y agua bacteriostática para inyección);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético);
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colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a Rojo FD&C nº 3, Rojo FD&C nº 20, Amarillo FD&C nº 6, Azul FD&C nº 2, Verde D&C nº 5, Naranja D&C nº 5, Rojo D&C nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes aclaradores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita, y vainilla);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol, y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para ungüentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento polietilenglicólico, vaselina, vaselina hidrófila, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatidílicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua pura, agua para inyección, agua estéril para inyección, y agua estéril para irrigación);
agentes que dan rigidez (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, y monopalmitato de sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de revestimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, poliacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, y almidón);
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deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz, y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de cinc);
opacificantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);
agentes para dar brillo a los comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico, y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma de tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden ilustrar según lo siguiente:
Disolución IV estéril: Una disolución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede obtener usando agua inyectable estéril, y el pH se ajusta si es necesario. La disolución se diluye para administración a 12 mg/ml con dextrosa estéril al 5%, y se administra como una infusión IV durante alrededor de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación estéril se puede preparar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 3003000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con disolución salina o dextrosa estéril inyectable al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye posteriormente con disolución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o mediante infusión IV durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente disolución o suspensión para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto deseado, insoluble en agua, de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de corteza dura: Un gran número de cápsulas unitarias se prepara llenando cápsulas de galantina duras de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible, tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con el agua.
Comprimidos: Un gran número de comprimidos se prepara mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad, o retrasar la absorción, se pueden aplicar revestimientos acuosos y no acuosos apropiados.
Comprimidos/Cápsulas de liberación inmediata: Estos son formas sólidas de dosificación oral obtenidas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución y suministro inmediatos de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante técnicas de liofilización y de extracción en estado sólido. Los compuestos farmacéuticos se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoplásticos o con componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
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Terapias de combinación
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos distintos, cuando la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invención se refiere también a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con anti-hiper-proliferativos u otros agentes de indicación conocidos, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicación incluyen, pero no se limitan a, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes de ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de toposisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, o anti-hormonas.
El agente farmacéutico adicional puede ser afinitor, aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BAY 108-2439, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrona, fosfato de decadrona, delestrogeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorrelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinil estradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofós, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, mono-fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5fluorouracilo (5-FU), fluoximasterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetrón HCl, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, intrón A, iressa, irinotecán, kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcica del ácido levofolínico, levotroida, levoxilo, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetrón HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCl, pirarrubicina, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferón-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia con células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorrelina, pamoato de triptorrelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalamer, zofran, ABI007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentano, sorafenib (BAY 43-9006), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DNA-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarin, eflornitina, exatecano, fenretinida, dihidrocloruro de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lapatinib, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomial, MX-6, nafarrelina, nemorrubicina, neovastat, notatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, quazepam, R1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, sunitinib, T-138067, tarceva, taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en los regímenes de fármacos quimioterapéuticos para el cáncer en la 11ª Edición del Índice Merck, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona, un derivado de epotilona, etopósido, 5fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos compuestos cuyo uso está admitido en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2’,2’difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximasterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina,
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interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, Nfosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, aunque sin 5 limitarse a, otros agentes anti-cancerosos tales como epotilona y sus derivados, irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con proteínas terapéuticas. Tales sustancias terapéuticas proteínicas adecuadas para el tratamiento del cáncer u otros trastornos angiogénicos y para uso con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales supraagonistas de interferón (por ejemplo, interferón .alfa., .beta., o .gamma.), Tuebingen, vacuna proteica TRP-1, Colostrinina, 10 anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1
+ ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica para ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, sustancias radioinmunoterapéuticas basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 15 Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab unido a radioisótopo emisor de partículas alfa, EM-1421, vacuna HyperAcute, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelina -cáncer de próstata, Javelina -melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, péptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferón, aflibercept, denosumab,
20 vacuna, CTP-37, efungumab, o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales útiles como la sustancia terapéutica proteínica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con agentes terapéuticos biológicos, tales como 25 anticuerpos (por ejemplo, avastina, rituxano, erbitux, herceptina), o proteinas recombinantes.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con agentes antiangiogénicos, tales como, por ejemplo, con avastina, axitinib, DAST, recentina, sorafenib o sunitinib. También son posibles combinaciones con inhibidores de proteasomas o inhibidores de mTOR, o antihormonas o inhibidores de enzimas metabólicas esteroideas.
30 Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:

(1)

producir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o incluso eliminar el tumor, en comparación con la administración de cualquier agente solo,

(2)

proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,

35 (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacológicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras terapias combinadas determinadas,
(4) proporcionar un tratamiento para un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos,
40 (5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre pacientes tratados,

(6)

proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos estándar,

(7)

proporcionar un tiempo más largo para la progresión tumoral, y/o

(8)

producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en

45 comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.
Métodos para sensibilizar células a la radiación
En una realización distinta de la presente invención, un compuesto de la presente invención se puede usar para sensibilizar una célula a la radiación. Esto es, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente
50 invención antes del tratamiento con radiación de la célula hace a la célula más susceptible al daño de ADN y a la muerte celular que si la célula estuviese en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de la invención.
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De este modo, la presente invención también proporciona uno o más compuestos de la invención para uso en un método para matar una célula, en el que se administra a una célula uno o más compuestos de la invención en combinación con terapia de radiación convencional.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos de la invención para uso en un método para hacer a una célula más susceptible a la muerte celular, en el que la célula es tratada con uno o más compuestos de la invención antes del tratamiento de la célula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de que la célula se trata con uno o más compuestos de la invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un método, o una combinación de los mismos, a fin de provocar daño del ADN con el fin de inhibir la función de la célula normal, o matar la célula.
En una realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un agente que daña el ADN. Esto es, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar la célula a la muerte celular, la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN, para matar la célula. Los agentes que dañan el ADN, útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos, y agentes mutagénicos.
En otra realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un método para provocar o inducir daño del ADN. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, la activación de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando se activa la ruta, la inhibición de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando la ruta es inhibida, y la inducción de un cambio bioquímico en una célula, en el que el cambio da como resultado daño del ADN. A título de ejemplo no limitante, se puede inhibir una ruta de reparación del ADN en una célula, evitando de ese modo la reparación del daño del ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daño del ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula antes de la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula concomitantemente con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En todavía otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula inmediatamente después de que ha comenzado la radiación u otra inducción de daño del ADN.
En otro aspecto, la célula está in vitro. En otra realización, la célula está in vivo.
Como se ha mencionado más arriba, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente Mps-1, y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas,
o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se ha mencionado más arriba.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I), descrito más arriba, o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I), descrito más arriba, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos precedentes son enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por
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ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
El término “inapropiado” dentro del contexto de la presente invención, en particular en el contexto de “respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas”, como se usa aquí, debe entenderse que significa preferiblemente una respuesta que es menor o mayor que la normal, y que está asociada con, es responsable de, o da como resultado la patología de dichas enfermedades.
Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.
Método para tratar trastornos hiper-proliferativos
La presente invención se refiere a los compuestos de la presente invención y sus composiciones, para uso en un método para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo, etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cánceres de la mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del tubo digestivo, del aparato urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de cánceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microcítico y macrocítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer endometrial, de cuello uterino, ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivares.
Los tumores del aparato urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma y retinoblastoma intraocular.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de hepatocitos con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómico.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labios y de la cavidad oral, y célula escamosa. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y leucemia de célula pilosa.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
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El término “tratar” o “tratamiento”, como se señala a lo largo de este documento, se usa de forma convencional, por ejemplo el manejo y cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Métodos para tratar trastornos de cinasas
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de cinasa extracelular mitogénica aberrante, incluyendo, pero sin limitarse a, apoplejía, insuficiencia cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, síntomas de rechazos de xenoinjertos, choque séptico o asma.
Se pueden usar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cáncer) mencionadas en la sección de Antecedentes anterior. No obstante, tales cánceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invención, independientemente del mecanismo de acción y/o la relación entre la cinasa y el trastorno.
La frase “actividad de cinasa aberrante” o “actividad de tirosina cinasa aberrante” incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la cinasa, o del polipéptido que codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación génica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones, adiciones génicas, etc.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en métodos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa extracelular mitogénica, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo sales, polimorfos, hidratos, solvatos, ésteres, del mismo, y sus formas diastereoisómeras. La actividad de cinasa se puede inhibir en células (por ejemplo, in vitro), o en las células de un sujeto mamífero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.
Métodos para tratar trastornos angiogénicos
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención para uso en métodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogénesis excesiva y/o anormal.
La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Un número de patologías está asociado con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, y retinopatía de la premadurez [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneración macular relacionada con la edad [AMD; véase, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprótesis, restenosis de injerto vascular, etc. Además, el incremento del suministro sanguíneo asociado con tejido canceroso y neoplásico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rápido del tumor y a metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una ruta de escape para células renegadas, favoreciendo la metástasis y la diseminación consiguiente del cáncer. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogénicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formación de vasos sanguíneos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en angiogénesis, así como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.
Dosis y administración
Basándose en técnicas estándar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar fácilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilará generalmente desde alrededor de 0,001 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día. Los calendarios de dosificación clínicamente útiles oscilarán desde una a tres veces una dosis diaria hasta una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Además, “los descansos farmacéuticos”, en los que no se dosifica al paciente con un fármaco durante un cierto período de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces por día, o menos de una vez al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluyendo
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inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg, administrada entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad de la afección según se determina por el médico, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones farmacéuticas, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo, se pueden averiguar por las personas expertas en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Preferiblemente, las enfermedades de dicho método son tumores hematológicos, tumor sólido y/o sus metástasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento del tumor y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y fases, con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.
Los métodos de ensayo para una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los experimentos de ensayo ejemplares descritos aquí sirven para ilustrar la presente invención, y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Ensayo biológico: ensayo de proliferación
Las células tumorales cultivadas (MCF7, células de carcinoma mamario humanas dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCl-H460, células de carcinoma de pulmón macrocítico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma de próstata humanas independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, células de carcinoma de cuello uterino humanas, EPO-GmbH, Berlín; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlín; células de tumor de cuello uterino humanas HeLa, ATCC CCL-2; células de melanoma de ratón B16F10, ATCC CRL-6475) se colocaron en placas a una densidad de 5000 células/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 células/pocillo (B16F10) en una placa de multititulación de 96 pocillos en 200 l de su medio de crecimiento respectivo suplementado con 10% de suero fetal de ternera. Después de 24 horas, las células de una placa (placa del punto cero) se tiñeron con violeta de cristal (véase más adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazó por medio de cultivo reciente (200 l), al que se añadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,01-30 M; la concentración final del dimetilsulfóxido disolvente fue 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó tiñendo las células con violeta de cristal: las células se fijaron añadiendo 20 l/punto de medida de una disolución de aldehído glutárico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de violeta de cristal al 0,1% (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvió añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de ácido acético al 10%. La extinción se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el número de células, en porcentaje, se calculó normalizando los valores medidos a los valores de extinción de la placa en el punto cero (= 0%) y la extinción de las células no tratadas (0 m) (= 100%). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.
Ensayo de Mps-1 cinasa
La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptídico biotinilado. La detección del producto fosforilado se consigue por transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) de anticuerpo antifosfo-serina/treonina marcado con europio, como donante, a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent), como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar su inhibición de la actividad de cinasa.
Se usó Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana etiquetada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, nº de cat. PV4071). Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó un péptido biotinilado de la secuencia de aminoácidos PWDPDDADITEILG (término C en forma de amida, adquirido en Biosynthan GmbH, Berlín).
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Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos negra de pequeño volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 l de una disolución de Mps-1 en tampón de ensayo [orto-vanadato sódico 0,1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, BSA al 0,05%, Pluronic F-127 al 0,001%], y la mezcla se incubó durante 15 min a 22ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del comienzo de la reacción de cinasa. Después, la reacción de cinasa se inició mediante la adición de 3 l de una disolución de trifosfato de adenosina 16,7 (ATP, 16,7 M => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 l es 10 M) y sustrato peptídico (1,67 M => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 l es 1 M) en tampón de ensayo, y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 60 min. a 22ºC. La concentración de Mps-1 en el ensayo se ajustó a la actividad del lote enzimático y se eligió apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima típicas estaban en el intervalo de alrededor de 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 l). La reacción se detuvo mediante la adición de 3 l de una disolución de reactivos de detección de HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 40 mM, 140 nM de Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania].
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado al anticuerpo antifosfo(Ser/Thr)-Europio. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio a la Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania). La “relación normalizada corregida al blanco” (una lectura específica de Viewlux, similar a la relación tradicional de la emisiones a 665 nm y a 622 nm, en la que el blanco y la interferencia del donante de Eu se restan de la señal de 665 nm antes de calcular la relación) se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero no la enzima = 100% de inhibición). Los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 M a 1 nM (20 M, 6,7 M, 2,2 M, 0,74 M, 0,25 M, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, dilución en serie preparada antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentración, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.
Tabla

Ejemplo

Mps1

IC50 [nM]

1

607,0

2

25,7

3A

6,0

3B

8,9

4

22,2

5A

27,7

5B

7,7

6

11,0

7A

20,0

7B

10,1

8

26,3

9A

10,3

9B

14,0

10

85,1

11A

23,0

Ejemplo

Mps1

IC50 [nM]

19

22,3

20B

13,9

21

13,2

22A

12,7

22B

6,4

23

25,2

24A

14,5

24B

6,5

25

26,3

26A

6,2

26B

8,1

27

40,8

28A

16,9

28B

7,1

29

544,0

5
10
15
20
25
30
35
40
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11B

4,3

12

8,0

13A

NT

13B

7,8

14

NT

15

5,2

16

67,6

17

79,8

18B

7,5

30

3100,0

31

125,0

32

151,0

33

19,9

34A

48,7

34B

58,2

34C

95

35

3,7

36

5,1

En la Tabla anterior, NT = no ensayado
Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso
El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompañado de la fosforilación de la histona H3 en la serina 10. La desfosforilación de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. Por consiguiente, la fosforilación de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de células en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtúbulos. De este modo, el nocodazol interfiere con la dinámica de los microtúbulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las células se detienen en mitosis en la transición G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una inhibición del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitótico en presencia de nocodazol, y las células completan la mitosis prematuramente. Esta alteración es detectada por la disminución de células con fosforilación de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inducir una interferencia mitótica.
Las células cultivadas de la estirpe celular de tumor de cuello uterino humana HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en placas a una densidad de 2500 células/pocillo en una placa de microtitulación de 384 pocillos en 20 l de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sódico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) suplementado con glutamina al 1% (v/v), penicilina al 1% (v/v), estreptomicina al 1% (v/v) y suero fetal de ternera al 10% (v/v). Después de la incubación durante toda la noche a 37ºC, se añadieron a las células 10 l/pocillo de nocodazol a una concentración final de 0,1 g/ml. Después de 24 h de incubación, las células se detuvieron en la fase G2/M de la progresión del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfóxido (DMSO) se añadieron a diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,005 M -10 M; la concentración final del DMSO disolvente fue 0,5% (v/v)). Las células se incubaron durante 4 h a 37ºC en presencia de los compuestos de ensayo. Posteriormente, las células se fijaron en paraformaldehído al 4% (v/v) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) a 4ºC durante toda la noche, después se permeabilizaron en Triton X 100 al 0,1% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 20 min y se bloquearon en seroalbúmina bovina (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Después de lavar con PBS, se añadieron 20 l/pocillo de disolución de anticuerpo (anti-fosfo-histona H3 clon 3H10, FITC; Upstate, nº de cat. 16-222; dilución 1:200) a las células, que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Después, las células se lavaron con PBS y se añadieron 20 l/pocillo de disolución del tinte HOECHST 33342 (5 g/ml) a las células, y las células se incubaron 12 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron dos veces con PBS y después se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4ºC hasta el análisis. Las imágenes se adquirieron con un lector de Análisis de Alto Contenido de Perkin Elmer OPERA. Las imágenes se analizaron con un software de análisis de imágenes MetaXpress de Molecular Devices utilizando el módulo de aplicación Cell Cycle. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para contar el número de células. La tinción de la Histona H3 fosforilada en la serina 10 determina el número de células mitóticas. La inhibición de Mps-1 disminuye el número de células mitóticas en presencia de nocodazol, indicando una progresión mitótica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por análisis de regresión logística de cuatro parámetros para determinar el valor de IC50 para cada compuesto ensayado.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse ensayos para otras Mps cinasas de una manera análoga usando los reactivos apropiados.
De este modo, los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente una o más Mps-1 cinasas, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias
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inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, más particularmente en las que las enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias
5 inapropiadas son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
10

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula general (I):

   imagen1

   X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c;

   5 R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, -C(=O)N(H)R8 C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R6, o -N(R8a)R8b;

   R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)RBb, -N(H)C(=O)R8; -N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8b,

   10 N(H)S(=O)2R8,-NR8aS(=O)2R8b; o un grupo seleccionado de:

   imagen2

   R3a, R3b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un

   grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de

   15

   C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1

   C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3

   20

   a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, -C(=O)R8 , -C(=O)N(H)R8 , -C(=O)N(R8a)R8b , -C(=O)O-R6 , -N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8 , -N(R8a)C(=O)R8b , -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b , -N(H)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)C(=O)OR8 , -N(R8a)C(=O)OR8b , -N(H)S(=O)R8 , -N(R8a)S(=O)R8b,-N(H)S(=O)2R8 , -NR8aS(=O)2R8b , -N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, -O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8 , -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2N(R8a)R8b, o -S(=O)(=NR8a)R8b;

   estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6-, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo

   25

   de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3

   a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

   30

   R4a, R4b, R4c, R4d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, R8a(R8b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R8, N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8 , -N(R8a)C(=O)R8b , -N(H)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)C(=O)OR8 , -N(R8a)C(=O)OR8b , -N(H)S(=O)R8 , -N(R8a)S(=O)R8b , -N(H)S(=O)2R8 , -NR8aS(=O)2R8b , -N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, -O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8 , -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2N(R8a)R8b, -S(=O)(=NR8a)R8b;

   35

   o

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2;

   R5 R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C1-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

   R5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;

   estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno;

   R6 R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6,

   R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R8, -N(R8a)R8b, -NO2, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -OR8, -O(C=O)R8, O(C=O)N(R8a)R8b, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, S(=O)2N(R8a)R8b;

   R8, R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-;

   m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;

   o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, en los que se excluyen los siguientes compuestos: N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazan-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-,3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida,

   N-metil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   N-bencil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfanil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfonil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, y N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

   X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c;

   R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, -C(=O)N(H)R8, C(=O)N(R8a)R8b, -C(=O)O-R6 o -N(R8a)R8b;

   R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8, -C(=O)N(R8a)R8b, -N(H)C(=O)R8, -N(R8a)C(=O)R8b, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b, -N(H)C(=O)N(R8a)R8b, -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b, -N(H)S(=O)R8, -N(R8a)S(=O)R8bN(H)S(=O)2R8, -NR8aS(=O)2R8b; o un grupo seleccionado de:

   imagen3

   R3a R3b representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un

   grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de

   5

   C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1

   C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3

   10

   a 7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, -C(=O)R8 , -C(=O)N(H)R8,-C(=O)N(R8a)R8b , -C(=O)O-R6 , -N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8 , -N(R8a)C(=O)R8b , -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)R8b , -N(H)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(H)C(=O)OR8 , -N(R8a)C(=O)OR8b , -N(H)S(=O)R8 , -N(R8a)S(=O)R8b , -N(H)S(=O)2R8 , -NR8aS(=O)2R8b , -N=S(=O)(R8a)R8b, -OH, -OR8, -O(C=O)R8, -O(C=O)N(R8a)R8b, -O(C=O)OR8, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8 , -S(=O)N(R8a)R8b, -S(=O2)R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2N(R8a)R8b, o -S(=O)(=NR8a)R8b;

   estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo

   15

   de C3-C6, aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a

   7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, heteroarilo, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

   R4a, R4b, R4c, R4d representan un átomo de hidrógeno

   o

   20

   R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2;

   R5, R5b, R5c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-

   C6-,

   -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m

   (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1

   25

   C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,

   alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, heteroarilo;

   estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo

   de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6(R6a)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1

   30

   C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a

   7 miembros, alquenilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

   arilo-, heteroarilo,

   R5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;

   estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más

   35

   átomo de halógeno;

   R6, R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o

   cicloalquilo de C3-C6;

   40

   R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)R8 , -C(=O)N(H)R8 , -C(=O)N(R8a)R8b , -C(=O)O-R8 , -N(R8a)R8b , -NO2, -N(H)C(=O)R8 , -N(R8a)C(=O)R8b , -N(H)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)N(R8a)R8b , -N(R8)C(=O)OR8a , -OR8 , -O(C=O)R8 , -O(C=O)N(R8a)R8b , -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O)N(H)R8 , -S(=O)N(R8a)R8b , -S(=O2)R8 , -S(=O)2N(H)R8 , -S(=O)2N(R8a)R8b;

   R8 R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6,

   cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6-, o

   45

   heteroaril-alquilo de C1-C6-;

   m es un número entero de 1, 2 o 3.

   o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
3. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que: X representa un grupo -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)(=NR5a)R5b, o -S(=O)2N(R5b)R5c; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo -C(=O)N(H)R8;

   o un grupo

   imagen4

   R3a representa un átomo de hidrógeno;

   10 R3b representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquil C1-C6-arilo-, o heteroarilo; estando dicho alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo-, alquilo de C1-C6-arilo-o heteroarilo,

   opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R4a, R4b, R4c, R4d representan un átomo de hidrógeno, 15 o R4c, junto con R2, forma un grupo *N(R6)-N=C*-NH2; R5b R5c

   R5, , , representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-;

   estando dicho alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), heteroaril-alquilo de C1-C6-, 20 halo-alquilo de C1-C6-, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

   R5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)-alquilo de C1-C6, o -C(=O)-cicloalquilo de C3-C6;

   estando dicho alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con uno o más átomo de halógeno;

   R6, R6a representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 o 25 cicloalquilo de C3-C6;

   R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo halo-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, -C(=O)N(H)R8, -N(R8a)R8b, -N(H)C(=O)R8, N(R8a)C(=O)R8b, -N(R8)C(=O)OR8a, -OR8, -O(C=O)R8, O(C=O)N(R8a)R8b;

   R8, R8a, R8b, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6 30 o cicloalquilo de C3-C6;

   m es un número entero de 1.

   o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
4. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que se selecciona del grupo que consiste en:

   35 N-Ciclopropil-4-[8-(metilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-Ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS)-N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS) N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   N-Ciclopropil-4-[8-(etilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS) N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-Ciclopropil-4-[6-fenil-8-(propilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; 4-[8-(Butilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida; (RS) 4-[8-(Butilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida; 4-[8-(Butilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida; N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-Ciclopropil-4-{8-[(3,3-dimetilbutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-Ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2RS)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)sulfinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)sulfonil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{8-[S-metil-N-(trifluoroacetil)sulfonimidoil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)etil]carbamato de terc-butilo; N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-[8-(pentilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-[8-(isopropilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfinil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-[8-(isobutilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida; N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{8-[(3-metilbutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{6-fenil-8-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{8-[(2-furilmetil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; 3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazina; 3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-(4-vinilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina; 3-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol;

   N-[2-({3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)etil]acetamida; 2-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol; (1R o 1S)-1-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol; (1S o 1R)-1-(4-{3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)etanol;

   5 N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; (RS) N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfinil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida; 4-{8-[(2-aminoetil)sulfanil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida; (RS) [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfinil)etil]carbamato de terc-butilo;

   10 [2-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfonil)etil]carbamato de terc-butilo; y 4-{8-[(2-aminoetil)sulfonil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida.
5. 5. Un método para preparar compuestos de fórmula general (Ia):

   imagen5

   en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, R5b y R5c son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) 15 en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   método en el que un compuesto intermedio de fórmula general (VIII):

   imagen6

   en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   20 se deja reaccionar con una amina de fórmula general (VIIIa):

   imagen7

   en la que R5b y R5c son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia).
6. 6. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (Ib):

   imagen8

   en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   método en el que un compuesto intermedio de metilsulfona de fórmula general (VII):

   imagen9

   10 en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   se deja reaccionar con un tiol de fórmula general (VIIa), que se desprotona:

   imagen10

   en la que R5 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 15 a 4,

   proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ib).
7. 7. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

   20 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. 9. Una combinación farmacéutica que comprende:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   -uno o más compuestos de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

   y

   -uno o más agentes seleccionados de: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalán; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2’-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-andrógeno, tal como Flutamida, acetato de ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.

9. 10.

   Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.

10. 11.

    Uso según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada está mediada por Mps-1, más particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

11. 12.

    Un compuesto de fórmula general (VIII):

    imagen11

    en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
12. 13. Un compuesto de fórmula general (VII):

    imagen12

    en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que se excluyen los siguientes compuestos: N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 5 N-ciclobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclopentil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-ciclohexil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-fenilbenzamida, N-(bifenil-4-il)-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 10 N-isopropil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-metil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-bencil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-isobutil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-(2-feniletil)benzamida, 15 N,N-dimetil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-butil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, N-etil-4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, 2-metil-N-{4-[8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenil}propanamida, 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 20 3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida, N-ciclopropil-4-{8-(metilsulfonil)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, 4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(2-amino-4-cianofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 4-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, 25 N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, y N-ciclohexil-3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida.

13. 14.

    Uso de un compuesto de fórmula general (VIII) según la reivindicación 12, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

14. 15.

    Uso de un compuesto de fórmula general (VII)

    imagen13

    en la que R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c, R4d son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.