ES2555261T3 - Imidazopirazinas sustituidas - Google Patents

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ES2555261T3 ES11725886.3T ES11725886T ES2555261T3 ES 2555261 T3 ES2555261 T3 ES 2555261T3 ES 11725886 T ES11725886 T ES 11725886T ES 2555261 T3 ES2555261 T3 ES 2555261T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: A representa un grupo**Fórmula** Z representa un grupo -C(>=O)N(H)R2, o un grupo seleccionado de:**Fórmula** R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1- C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6- o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de C1-C3-; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, - (CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, haloalquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de C1-C6-arilo- o heteroarilo-; estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de C1-C6-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1 o 2 grupos R7; R4a, R4b, R4c, R4d: dos de los cuales representa un átomo de hidrógeno, mientras que los otros dos restantes representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -OR6; R5 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, -alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3- alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-; estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, - alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1 o 2 grupos R8; R6, R6a, R6b, R6c, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-; R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo HO-, -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de 15 C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(>=O)R6, - C(>=O)N(H)R6a, -C(>=O)N(R6a)R6b, -C(>=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(>=O)R6, -N(R6c)C(>=O)R6, - N(H)C(>=O)N(R6a)R6b, -N(R6c)C(>=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(>=O)OR6, -N(R6c)C(>=O)OR6, -N(H)S(>=O)R6, - N(R6c)S(>=O)R6, -N(H)S(>=O)2R6, -N(R6c)S(>=O)2R6, -N>=S(>=O)(R6a)R6b, -O(C>=O)R6, -O(C>=O)N(R6a)R6b, - O(C>=O)OR6, -SR6, -S(>=O)R6, -S(>=O)N(H)R6, -S(>=O)N(R6a)R6b, -S(>=O)2R6, -S(>=O)2N(H)R6, -S(>=O)2N(R6a)R6b o -S(>=O)(>=NR6c)R6; R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(>=O)R6, -C(>=O)N(H)R6a, - C(>=O)N(R6a)R6b, -C(>=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(>=O)R6, -N(R6c)C(>=O)R6, -N(H)C(>=O)N(R6a)R6b, - N(R6c)C(>=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(>=O)OR6, -N(R6c)C(>=O)OR6, -N(H)S(>=O)R6, -N(R6c)S(>=O)R6, -N(H)S(>=O)2R6, -N(R6c)S(>=O)2R6, -N>=S(>=O)(R6a)R6b, -OR6, -O(C>=O)R6, -O(C>=O)N(R6a)R6b, -O(C>=O)OR6, -SR6, -S(>=O)R6, - S(>=O)N(H)R6, -S(>=O)N(R6a)R6b, -S(>=O)2R6, -S(>=O)2N(H)R6, -S(>=O)2N(R6a)R6b o -S(>=O)(>=NR6c)R6; m es un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4; y n es un número entero de 1, 2, 3 o 4; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Imidazopirazinas sustituidas
La presente invencion se refiere a compuestos de imidazopirazinas sustituidas de formula general (I) como se describen y definen aqm, a metodos para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, asf como a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos qmmicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida tambien como tirosina treonina cinasa, TtK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempena un papel fundamental en la activacion del punto de control mitotico (tambien conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esa manera una segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada celula que se divide tiene que asegurar una separacion igual de los cromosomas replicados en las dos celulas hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan a sus cinetocoros a los microtubulos del aparato del huso. El punto de control mitotico es un mecanismo de vigilancia que es activo en tanto que esten presentes cinetocoros no fijados, y evita que las celulas mitoticas entren en anafase y, de ese modo, completen la division celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitelica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitotico, el punto de control se satisface y la celula entra en anafase y continua la mitosis. El punto de control mitotico consiste en una red compleja de un numero de protemas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detencion mitotica, MAD 1-3) y Bub (gemacion desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la protema motora CENP-E, Mps-1 cinasa, asf como otros componentes, muchos de los cuales estan sobreexpresados en las celulas proliferantes (por ejemplo, celulas cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la senalizacion del punto de control mitotico se ha mostrado mediante silenciamiento por shRNA, genetica qmmica asf como inhibidores qmmicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Existen abundantes pruebas que relacionan una funcion reducida pero incompleta del punto de control mitotico con aneuploidfa y tumorigenesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibicion completa del punto de control mitotico da como resultado una falta de segregacion grave del cromosoma e induccion de la apoptosis en celulas tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abolicion del punto de control mitotico a traves de la inhibicion farmacologica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitotico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores solidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferacion celular descontrolada.
Los farmacos antimitoticos probados, tales como alcaloides de la vinca, taxanos o epotilonas, activan el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), induciendo una detencion mitotica ya sea estabilizando o desestabilizando la dinamica de microtubulos. Esta detencion evita la separacion de cromatidas hermanas para formar las dos celulas hijas. La detencion prolongada en la mitosis fuerza a una celula a la salida mitotica sin citocinesis, o a la catastrofe mitotica que conduce a la muerte celular.
Por el contrario, los inhibidores de Mps-1 inducen una inactivacion del SAC que acelera la progresion de las celulas a traves de la mitosis, dando como resultado una falta de segregacion grave del cromosoma y finalmente la muerte celular.
Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de Mps-1 debenan ser de valor terapeutico para el tratamiento de trastornos proliferativos asociados con procesos celulares proliferativos descontrolados potenciados, tales como, por ejemplo, cancer, inflamacion, artritis, enfermedades vmcas, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades fungicas, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Por lo tanto, los inhibidores de Mps-1 representan compuestos valiosos que debenan complementar las opciones terapeuticas ya sea como agentes individuales o en combinacion con otros farmacos.
En la tecnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa. El documento WO2010/124826A1 describe compuestos de imidazoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 cinasa o TTK. El documento WO2011/026579A1 describe aminoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1. El documento JP2010111624 describe indazoles como pirazolopiridinas como inhibidores de TTK cinasa.
Los inhibidores de protema cinasas a base de compuestos de imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminas sustituidas son bien conocidos, y se reivindica que inhiben espedficamente CDK1, CDK2, MAPK, ERK, GSK3p, JNK, CHK-1, CHK-2, VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK, TEK, Aurora, MK1, MK2, AKT, Pim-1, Abl y Src cinasas (veanse los documentos US 2004/0220189A1, WO 2004/026877A1, US 2005/0009832A1, US 2006/0106023A1, US 5 2007/0105864A1, WO 2007/056468A1, WO 2007/058942A2, WO 2007/131991A1, WO2007/145921A1, WO
2008/030795A2, WO 2008/079460A2, WO 2008/057512A2, WO 2008/082490A2, WO 2009/017701A2, WO 2009/097233A1, US 2009/0175852A1).
El documento WO 2009/024585 A2 describe compuestos de imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminas para tratar infecciones por virus de la hepatitis C y otros virus.
10 El documento WO 2010/069684 A1 describe compuestos para el tratamiento o profilaxis de distrofia muscular. Entre los compuestos descritos tambien hay compuestos de imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminas de formula (I):
imagen1
sin embargo, ninguno de los compuestos comprende un resto alquimlico opcionalmente sustituido unido al nucleo imidazo[1,2-a]pirazmico.
15 Sin embargo, el estado de la tecnica descrito anteriormente no describe los compuestos de imidazopiridinas sustituidas de formula general (I) de la presente invencion, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describen y definen aqrn, y como de ahora en adelante se denominan “compuestos de la presente invencion”, o su actividad farmacologica.
El documento WO 2011/013729 A1 describe derivados de imidazoles condensados como inhibidores de Mps-1. 20 Entre los derivados de imidazoles condensados descritos tambien se encuentran compuestos de imidazo[1,2- a]pirazin-8-aminas. Por ejemplo, el documento WO 2011/013729 A1 describe compuestos de formula general C1:
imagen2
en la que
(X, Y, V, W) es (-N=, =CR1-, =N-, -CR7=), (-CR2=, =N-, =N-, -CR7=), (-N=, =CR1-, =N-, -N=) o (-N=, =CR1-, - 25 O-, -N=);
R8 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
Z es un grupo representado por la formula -NR3R4, o un grupo representado por la formula -OR5;
A es un anillo hidrocarbonado aromatico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un anillo hidrocarbonado no aromatico sustituido o no , o un anillo heterodclico no 30 aromatico sustituido o no sustituido;
R1, R3, R4, R5, y R6 representan una amplia variedad de sustituyentes (vease el documento WO2011/013729A1, por ejemplo la reivindicacion 1). Entre otros, R6 representa alquinilo sustituido o no sustituido.
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El documento WO2011/068667A1 describe compuestos de formula general (II') como inhibidores de CK2 cinasa:
imagen3
Ahora se ha encontrado, y esto constituye la base de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invencion inhiben de manera eficaz Mps-1 cinasa y por lo tanto se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias
inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias
inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1 cinasa, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion cubre compuestos de formula general (I):
imagen4
en la que:
A representa un grupo
imagen5
Z representa un grupo -C(=O)N(H)R2,
o un grupo seleccionado de:
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25
30
35
40
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50
*
imagen6
R1 representa un atomo de hidrogeno;
R2 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci- C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6- o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de C1-C3-;
R3 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, - (CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo- alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de Ci-C6-arilo- o heteroarilo-;
estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de Ci-C6-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R7;
p4a p4b p4c p4d-
dos de los cuales representa un atomo de hidrogeno, mientras que los otros dos restantes representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, -OR6;
R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, -alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de Ci-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3- alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;
estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R°b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, - alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de Ci-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de Ci-C3-alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R8;
R6
6a 6b
R6c,
R7
R8
representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-;
representa un^ atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo HO-, -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de
HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de
C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6 C1-C6-alquilo de
6a
C1-C6-, alquenilo de C2-C6
C(=O)N(H)R N(H)C(=O)N(R' N(R6c)S(=O)R6 O(C=O)OR6
-C(=O)N(R)R, -C(=O)O-R
6a)R6b, -N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b,
heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R , - 6 -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6c)C(=O)R6, - -N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, -
-N(H)S(=O)2R6, -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6a)R6b, - SR6, -S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2N(R6a)R6b o -S(=O)(=NR6c)R6;
re6p
R6
resenta un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alcoxi de C
1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-,
a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6a, - C(=O)N(R6a)R6b, -C(=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6c)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(R6a)R6b, - N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, -N(R6c)S(=O)R6, -N(H)S(=O)2R6, -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b, -OR6, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6a)R6b, -O(C=O)OR6, -SR6, -S(=O)R6, - S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2N(R6a)R6b o -S(=O)(=NR6c)R6;
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50
m es un numero entero de 0, 1, 2, 3 o 4;
y
n es un numero entero de 1, 2, 3 o 4;
0 un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
La presente invencion se refiere ademas a metodos para preparar compuestos de formula general (I), a composiciones y combinaciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, asf como a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los terminos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados:
La expresion “atomo de halogeno” o “halo-” debe entenderse que significa un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
La expresion “alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1- metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo,
1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isomero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono (“alquilo de C1-C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc- butilo, mas particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n- propilo- o iso-propilo.
La expresion “halo-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresion “alquilo de C1-C6” esta definida mas arriba, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por un atomo de halogeno, de manera identica o diferente, es decir, siendo un atomo de halogeno independiente del otro. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
La expresion “alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, de formula -O-alquilo, en el que la expresion “alquilo” se define mas arriba, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isomero de los mismos.
La expresion “halo-alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o - OCH2CF3.
El termino “alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un grupo alcoxi de C1-C6, como se define mas arriba, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso- butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en la que la expresion “alquilo de C1-C6” es como se define mas arriba, o un isomero de los mismos.
La expresion “halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, - CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
La expresion “alquenilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas doble enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”), entendiendose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga mas de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugados, entre sf. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3- enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4- enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo,
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2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3- metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)- 2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1- propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4- metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)- 1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2- enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent- 1 -enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1- etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1- enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1- enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2- isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3- dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
La expresion “alquinilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquinilo de C2-C3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3- inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1- metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metil- pent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3- metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2- dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.
La expresion “cicloalquilo de C3-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado mono- o bidclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono (“cicloalquilo de C3-C6”). Dicho grupo cicloalquilo de C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monodclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un anillo hidrocarbonado bidclico. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o mas dobles enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molecula puede ser a cualquier atomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado.
La expresion “heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros” debe entenderse que significa un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono- o bidclico, que contiene 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, alquilo de C-i-C6-(H)N-alquilo de C1-C6-, (alquilo de C1-C6)2N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, -C(=O)-alquilo de C1-C6, -C(=O)O-alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7-, -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)alquilo de C1-C6, -C(=O)N(alquilo C1-Ca)2, -S(=O)(=N-alquilo Ci-Ca), -S(=O)N(alquilo de C1-Ca)2, - S(=O)2N(alquilo de C1-C6)2, -S(=O)2-alquilo de C1-C6; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo este unido al resto de la molecula via uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros puede contener 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), mas particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (“un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”).
Particularmente, sin estar limitados a ello, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede contener uno o mas dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4H- piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
Dicho heterociclilo puede ser bidclico, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo), o un anillo bidclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, por ejemplo.
Como se menciona mas arriba, dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o mas dobles enlaces, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de 2,5-
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dihidro-IH-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o, puede estar benzocondensado, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
El termino “arilo” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monovalente, aromatico o parcialmente aromatico, mono-, o bi- o tridclico, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo “arilo de Ca-Ci4”), particularmente un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un grupo “arilo de Ca”), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un grupo “arilo de Cg”), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un grupo “arilo de C10”), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un grupo “arilo de C13”), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un grupo “arilo de C14”), por ejemplo un grupo antranilo.
El termino “heteroarilo” se entiende que significa preferiblemente un sistema anular aromatico monovalente, aromatico, mono- o bidclico, que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo, que pueden ser iguales o diferentes, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monodclico, bidclico, o tridclico, y ademas en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Mas particularmente, heteroarilo se selecciona de piridilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
En general, y salvo que se mencione de otra manera, los radicales heteroanlico o heteroarilenico incluyen todas las posibles formas isomericas de los mismos, por ejemplo sus isomeros posicionales. De este modo, para algun ejemplo ilustrativo no restrictivo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El termino “Ci-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de “alquilo de Ci- Ca”, “haloalquilo de Ci-Ca”, “alcoxi de Ci-Ca”, o “haloalcoxi de Ci-Ca”, debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono. Se entiende ademas que dicho termino “Ci-Ca” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo Ci-Ca, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, Ci-Ca; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, Ci-
C5, Ci-Ca; mas particularmente C1-C4; en el caso de “haloalquilo de Ci-Ca” o “haloalcoxi de Ci-Ca”, aun mas particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa aqd, el termino “C2-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-Ca” y “alquinilo de C2-Ca”, debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono. Se entiende ademas que dicho termino “C2-Ca” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Ademas, como se usa aqd, el termino “C3-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de “cicloalquilo de C3-Ca”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho termino “C3-Ca” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-CB, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-Ca; particularmente C3-Ca.
El termino “sustituido” significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado se sustituye por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal del atomo designado en las circunstancias existentes, y de que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresion “opcionalmente sustituido” significa sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Sustituyente del sistema anular significa un sustituyente unido a un sistema anular aromatico o no aromatico que, por ejemplo, sustituye un hidrogeno disponible en el sistema anular.
Como se usa aqd, la expresion “una o mas veces”, por ejemplo en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces”.
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Cuando se usa aqu la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que esto significa tambien un solo compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato o similar.
Por “compuesto estable” o “estructura estable” se quiere decir un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza de una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la localizacion y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S), dando como resultado mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico, y mezclas diastereomericas en el caso de multiples centros asimetricos. En ciertos casos, la asimetna puede estar presente tambien debido a una rotacion restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo el enlace central que une dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiomeros y diastereomeros) esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Los isomeros y estereoisomeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racemicas o diastereomericas de los compuestos de esta invencion tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales pueden realizarse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
Los isomeros opticos se pueden obtener por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o base opticamente activo o la formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y canfosulfonico. Las mezclas de diaestereoisomeros se pueden separar en sus diastereomeros individuales en base a sus diferencias ffsicas y/o qmmicas por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo mediante cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Las bases o acidos opticamente activos se liberan despues de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para la separacion de isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatizacion convencional, elegida de forma optima para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables de forma rutinaria. Tambien son utiles las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion. Los compuestos opticamente activos de esta invencion se pueden obtener igualmente mediante smtesis quirales utilizando materiales de partida opticamente activos.
Para limitar diferentes tipos de isomeros entre sf, se hace referencia a la Seccion E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invencion incluye todos los posibles estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, en cualquier relacion. El aislamiento de un solo estereisomero, por ejemplo un solo enantiomero o un solo diastereomero, de un compuesto de la presente invencion se puede conseguir por cualquier metodo adecuado del estado de la tecnica, tal como cromatograffa, especialmente cromatograffa quiral, por ejemplo.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contiene un resto pirazolico como grupo heteroarilo puede existir, por ejemplo, como un tautomero 1H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautomeros, o un resto triazolico puede existir, por ejemplo, como un tautomero 1H, un tautomero 2H, o un tautomero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H, a saber:
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La presente invencion incluye todos los posibles tautomeros de los compuestos de la presente invencion como tautomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier relacion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen por que al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos los posibles N-oxidos. La presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos como se describen
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aqm, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos, sales, en particular sales farmaceuticamente aceptables, y co-precipitados.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relacion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, por ejemplo, son posibles un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invencion incluye todos estos hidratos o solvatos.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un acido libre, o como ion bipolar, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sal de adicion de acidos inorganicos u organicos relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion de acidos de un compuesto de la presente invencion que lleva un atomo de nitrogeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente basica, tal como una sal de adicion de acidos con un acido inorganico, tal como acido clortndrico, bromtndrico, yodhfdrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico, o mtrico, por ejemplo, o con un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canforico, cinamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectinico, persulfurico, 3- fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metanosulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalenodisulfonico, acido canfosulfonico, dtrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, sucdnico, malico, ad^pico, algmico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico, o tiocianico, por ejemplo.
Ademas, otra sal adecuada farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, sal de metal alcalino- terreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que da un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la tecnica reconoceran adicionalmente que las sales de adicion de acidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reaccion de los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado por cualquiera de un numero de metodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos de compuestos acidos de la invencion se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada por una variedad de metodos conocidos.
La presente invencion incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invencion como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relacion.
Como se usa aqm, la expresion “ester hidrolizable in vivo" se entiende que significa un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el acido o alcohol precursor. Los esteres farmaceuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo, esteres de alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, esteres de alcoxi de Ci-C6-metilo, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoil Ci-C6-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi de C3-C8-carboniloxi-alquilo de C1-C6, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1,3- dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxi de C1-C6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invencion.
Un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tales como esteres de fosfato y eteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrolisis in vivo del ester, se rompen para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de eteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una seleccion de grupos formadores de
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ester hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo, y benzoMo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoMo y N-(dialquilaminoetil)-N- alquilcarbamoMo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invencion cubre todos estos esteres.
Adicionalmente, la presente invencion incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, ya sean polimorfos individuales, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier relacion.
Segun un primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I):
en la que:
imagen8
A
Z
R1
R2
R3
representa un grupo
representa un grupo -C(=O)N(H)R2, o un grupo seleccionado de:
representa un atomo de hidrogeno;
imagen9
*
imagen10
representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci- C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6- o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de C1-C3-;
representa un atomo de hidrogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, - (CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo- alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquil Ci-C6-arilo- o heteroarilo-;
estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquil Ci-C6-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituidos, de manera identica o diferente, con 1 o 2 R7 grupos;
p4a p4c
dos de los cuales representan un atomo de hidrogeno, mientras que los dos restantes representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-,
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alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, -OR6;
R5 representa un atomo de hidrogeno, o un alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C3, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril- alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, -alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;
estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, -alquil C1-C3-CN, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R8;
R6
6a 6b
R6c,
representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-;
representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo HO-, -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R6, - C(=O)N(H)R6a, -C(=O)N(R6a)R6b, -C(=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6c)C(=O)R6, -
N(H)C(=O)N(R6a)R6b, -N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, - N(R6c)S(=O)R6, -N(H)S(=O)2R6, -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6b)R6b, - O(C=O)OR6, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=)2N(H)R6, -S(=O)2N(R6a)R6b o -S(=O)(=NR6c)R6;
m
rep
R6
resenta un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6
alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6
C(=O)R6, -C(=O)N(H)R -N(H)C(=O)N(R6a)R6
(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de CrC6-
alquilo de C1-C6 C(=O)N(R6a)R6b,
N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)OR -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b
alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros C(=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6C)C(=O)R6 N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, -N(R6c)S( -OR6, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6a)R6b
6a
6b
S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S( es un numero entero de 0, 1, 2, 3 o 4;
6
O)2N(R6a)R6b o
O)R6, -N(H)S(=O)2R6, O(C=O)OR6, -SR6, -S(=O)R6, -
-S(=
O)(=NR6c)R6;
y
es un numero entero de 1, 2, 3 o 4.
7
R
8
R
n
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que: Z representa un grupo -C(=O)N(H)R2
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que: Z representa un grupo
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En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R2 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6- sustituido o no sustituido. Preferiblemente, R2 representa un grupo ciclopropilo-, en el que dicho grupo ciclopropilo- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de
C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
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R2 representa un grupo alquilo de C1-C4-; en el que dicho grupo alquilo de C1-C4- esta opcionalmente
sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, ciano-, alcoxi de C1-C3-. Preferiblemente, R2 representa un grupo metilo-, etilo-, n-propilo- o iso-propilo-, sustituido o no sustituido. Mas preferiblemente, R2 representa un grupo metilo- o etilo-, sustituido o no sustituido.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R3 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-
(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1- Ca-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-,
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquil C1-C6-arilo- o heteroarilo-; estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1- C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquil C1-C6-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R7.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
(R4a, R4b, R4c, R4d)
representan (H, H, H, H) o (H, alquilo de C1-C3-, H, H) o (H, H, alquilo de C1-C3-, H). Preferiblemente, el grupo alquilo de C1-C3- es un grupo metilo-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R5 representa un grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, - (CH2)m-cicloalquilo
de C3-C6, aril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3- o cicloalquilo de C3-C6-;
estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, aril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3- o cicloalquilo de C3-C6- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R8.
Se ha de entender que la presente invencion tambien se refiere a cualquier combinacion de las realizaciones
preferidas descritas anteriormente.
En lo siguiente se da un ejemplo de una combinacion. Sin embargo, la invencion no debe estar limitada a esta
combinacion.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), mas arriba, en la que:
A
Z
representa un grupo
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representa un grupo -C(=O)N(H)R2 o un grupo
*
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R1 representa un atomo de hidrogeno;
R2 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6- o alquilo de C1-C4-; en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C6-
esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de C1-C3-; y en el que dicho grupo alquilo de C1-C4- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, ciano-, alcoxi de C1-C3-;
R3 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-
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Ca-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-,
heterocicloalquilo de 3 a a miembros-, arilo-, alquil Ci-Ca-arilo- o heteroarilo-;
estando dicho grupo alquilo de Ci-Ca-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-Ca, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a a miembros), aril-alquilo de Ci-Ca-, heteroaril-alquilo de Ci-Ca-, halo-alquilo de Ci-Ca-, Raa(Rab)N-alquilo de Ci-Ca-, halo-alcoxi de Ci-Ca-alquilo de Ci-Ca-, cicloalquilo de C3-Ca-, heterocicloalquilo de 3 a a miembros-, arilo-, alquil Ci-Ca-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con i o 2 grupos R7
(R4a, R4b, R4c R4d)
representan (H, H, H, H) o (H, metilo, H, H) o (H, H, metilo, H).
R5 representa un grupo alquilo de Ci-Ca-, alquenilo de C2-Ca-, -(CH2)n-alquenilo de C2-Ca, - (CH2)m-cicloalquilo de C3-Ca, aril-alquilo de Ci-C3-, halo-alquilo de Ci-C3-, Raa(Rab)N-alquilo de Ci-C3-, HO-alquilo de Ci-C3-, alcoxi de Ci-C3-alquilo de Ci-C3- o cicloalquilo de C3-Ca-;
estando dicho grupo alquilo de Ci-Ca-, alquenilo de C2-Ca-, -(CH2)n-alquenilo de C2-Ca, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-Ca, aril-alquilo de Ci-C3-, halo-alquilo de Ci-C3-, Raa(Rab)N-alquilo de Ci-C3-, HO-alquilo de Ci-C3-, alcoxi de Ci-C3-alquilo de Ci-C3- o cicloalquilo de C3-Ca- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con i o 2 grupos R8.
Ra
aa ab
Rac,
representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de Ci-Ca-, HO-alquilo de Ci-Ca-, cicloalquilo de C3-Ca-, alquenilo de C2-Ca-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, aril-alquilo de Ci-Ca-, o heteroaril-alquilo de Ci-Ca-;
representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo HO-, -CN, alcoxi de Ci-Ca-, halo-alquilo de Ci-Ca-, Raa(Rab)N-alquilo de Ci-Ca-, HO-alquilo de Ci-Ca-, alcoxi de Ci-Ca-alquilo de Ci-Ca-, halo-alcox[ de Ci-Ca-alquilo de Ci-Ca-,
alquenilo de C2-Ca-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R , - C(=O)N(H)Raa, -C(=O)N(Raa)Rab, -C(=O)O-Ra, -N(Raa)Rab, -NO2, -N(H)C(=O)Ra, -N(Rac)C(=O)Ra, - N(H)C(=O)N(Raa)R, -N(Rac)C(=O)N(Raa)Rab, -N(H)C(=O)ORa, -N(Rac)C(=O)ORa, -N(H)S(=O)Ra, - N(RaC)S(=O)Ra, -N(H)S(=O)2Ra, -N(Rac)S(=O)2Ra, -N=S(=O)(Raa)Rab, -O(C=O)Ra, -O(C=O)N(Raa)Rab, - O(C=O)ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)N(H)Ra, -S(=O)N(Raa)Rab, -S(=O)2Ra, -S(=O)2N(H)Ra, -S(=O)2N(Raa)Rab o -S(=O)(=NRac)Ra;
representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alcoxi de Ci-Ca-, halo-alquilo de Ci-Ca-, Raa(Rab)N-alquilo de Ci-Ca-, HO-alquilo de Ci-Ca-, alcoxi de Ci-Ca-alquilo de Ci-Ca-
halo-alcoxi de Ci-Ca-
a aa
alquilo de Ci-Ca-, alquenilo de C2-Ca-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R , -C(=O)N(H)R
C(=O)N(Raa)Rab, -C(=O)O-Ra, -N(Raa)Rab, -NO2, -N(H)C(=O)Ra, -N(Rac)C(=O)Ra, -N(H)C(=O)N(Raa)Rab, - N(Rac)C(=O)N(Raa)Rab, -N(H)C(=O)ORa, -N(Rac)C(=O)ORa, -N(H)S(=O)Ra, -N(Rac)S(=O)Ra, -N(H)S(=O)2Ra, -N(Rac)S(=O)2Ra, -N=S(=O)(Raa)Rab, -ORa, -O(C=O)Ra, -O(C=O)N(Raa)Rab, -O(C=O)ORa, -SRa, -S(=O)Ra, - S(=O)N(H)Ra, -S(=O)N(Raa)Rab, -S(=O)2Ra, -S(=O)2N(H)Ra, -S(=O)2N(Raa)Rab o -S(=O)(=NRac)Ra;
m
es un numero entero de 0, i, 2, 3, o 4.
es un numero entero de i, 2, 3 o 4.
7
R
8
R
y
n
Mas particularmente aun, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I) que se describen en la seccion de Ejemplos de este texto, mas abajo.
En una realizacion de los aspectos mencionados anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), segun cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma de o un estereoisomeros, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre metodos para preparar compuestos de la presente invencion, comprendiendo dichos metodos las etapas como se describen en la Seccion Experimental aquf.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar compuestos de formula general (I):
imagen14
en la que A, R1, R3 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I), mas arriba, metodo en el que un compuesto intermedio de formula general (II):
imagen15
5 en la que A, R1 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I), mas arriba, se deja reaccionar con un alquino de formula general (IIa):
R3-e-M (IIa)
en la que R3 es como se define para los compuestos de formula general (I), mas arriba, y -M representa un hidrogeno o un grupo funcional adecuado para ser acoplado al atomo de carbono que posee el Br del compuesto de 10 formula general (II), tal como -B(OH)2, o un ester de un acido boronico tal como -B(O-alquilo de Ci-Ca)2 o 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, por ejemplo,
proporcionando asf un compuesto de formula general (I) como se define mas arriba.
Segun todavfa otro aspecto, la presente invencion cubre el uso de los compuestos intermedios de formula general (II):
15
en la que A, R1 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I), mas arriba, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) como se define mas arriba.
SECCION EXPERIMENTAL
La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este parrafo, y en la seccion de Ejemplos.
Abreviatura
Significado
dmso
dimetilsulfoxido
rmn
espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear
Rt
temperatura ambiente
RT
tiempo de retencion en minutos
MW
peso molecular
imagen16
UPLC
cromatograffa de Ifquidos de ultraprestaciones
El Esquema 1 y los procedimientos descritos a continuacion ilustran rutas sinteticas generales para los compuestos de formula general (I) de la invencion, y no pretenden ser limitantes. Queda claro para el experto en la tecnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifican en el Esquema 1 se puede modificar de diversas maneras. El 5 orden de las transformaciones ejemplificadas en el Esquema 1, por lo tanto, no pretende ser limitante. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R3, R5, o A puede conseguirse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de grupos protectores, el intercambio, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la tecnica. Estas transformaciones incluyen 10 aquellas que introducen una funcionalidad que permite la interconversion adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por el experto en la tecnica (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Se describen ejemplos espedficos en los parrafos posteriores. Ademas, es posible que se lleven a cabo dos o mas etapas sucesivas sin que se lleve a cabo el tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo una reaccion de “un solo 15 recipiente”, como es bien conocido por el experto en la tecnica.
Smtesis de compuestos de formula general (I):
imagen17
en el que R1, R3, R5 y A tienen el significado como se da para la formula general (I), mas arriba, e Y representa un atomo de halogeno y X representa un atomo de ox^geno, un grupo dialcoxi o un grupo a,ro-alquilendioxi, y M 5 representa un hidrogeno o un grupo funcional adecuado para ser acoplado al atomo de carbono que posee el Br del compuesto de formula general (II), tal como -B(OH)2, o un ester de un acido boronico tal como -B(O-alquilo de Ci- C6)2 o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, por ejemplo.
Los compuestos de formula general (I) se pueden sintetizar segun el procedimiento representado en el Esquema 1. El Esquema 1 ejemplifica las rutas principales que permiten variaciones en R1, R3, R5 y A en diferentes etapas de la 10 smtesis. Sin embargo, tambien se usaron otras rutas para sintetizar los compuestos diana.
La introduccion de un NH-CH2-R5 se puede lograr mediante sustitucion nucleofila de compuestos precursores halo o
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
sulfonilo com (IV) o (V), es dedr, mediante reaccion con aminas adecuadas en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA en un disolvente adecuado tal como W,A/-dimetilformamida o 1 -metilpirrolidin-2-ona, a temperatures que oscilan desde la temperature ambiente hasta el punto de ebullicion. La introduccion de sustituyentes A se logra mediante una reaccion de acoplamiento, por ejemplo, particularmente una reaccion de acoplamiento catalizada por metales, con un compuesto de formula A-M', en la que A es como se define para compuestos de formula general (I) mas arriba, y M' representa un grupo funcional adecuado para ser acoplado al atomo que posee el yodo de compuestos como (ill) o (Vl) para formar compuestos como (II) o (V), respectivamente. Los ejemplos de A-M' son A-B(OH)2, o esteres de acidos boronicos como A-B(O-alquilo de Ci-Ca)2 o 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de A.
La introduccion de grupos R3-e- en compuestos de formula (II) se logra de una manera analoga a como ya se ha descrito para la introduccion de sustituyentes A. Los ejemplos de tales reacciones de acoplamiento se pueden encontrar en el libro de texto titulado “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Frangois Diederich (Editor) Septiembre 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6.
Dichas reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de catalizadores adecuados, tales como, por ejemplo, catalizadores a base de paladio como, por ejemplo, Pd(OAc)2, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II), y opcionalmente aditivos adecuados tales como, por ejemplo, fosfinas como, por ejemplo, , P(oTol)3 o trifenilfosfina, y opcionalmente con una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, 2-metilpropan-2-olato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio o fosfato potasico tribasico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La yodacion en el anillo de cinco miembros para producir compuestos de formula general (VI) y (VII) se logra usando reactivos de halogenacion como N-yodosuccinimida, por ejemplo, en un disolvente inerte como N,N- dimetilformamida o 1 -metilpirrolidin-2-ona, por ejemplo, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo.
El atomo de bromo en la posicion 8 del compuesto de formula (VIII) se puede sustituir por metanotiolato en un disolvente inerte como un alcohol para dar compuestos metilsulfarnlicos de formula general (IX).
Las metilsulfonas de formula general (IV) se pueden obtener oxidando compuestos metilsulfarnlicos de formula general (VII) usando reactivos de oxidacion como acido 3-clorobencenocarboperoxoico o dimetildioxirano en disolventes inertes como diclorometano o acetona, respectivamente.
Los materiales de partida de formula general (VIII) pueden estar comercialmente disponibles o se pueden sintetizar segun procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica, o se describen, por ejemplo, en el Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 27, # 2, p. 206 - 212, haciendo reaccionar 2,4-dibromopirimidin-5-amina con compuestos de la formula general (X).
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los metodos de la invencion pueden requerir purificacion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida para el experto en la tecnica, y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria la purificacion. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitacion usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatograffa, particularmente cromatograffa ultrarrapida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sflice pre- empaquetados, por ejemplo de Separtis, tales como gel de sflice Isolute® Flash o gel de sflice Isolute® Flash NH2, junto con un sistema cromatografico adecuado tal como un sistema Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o diclorometano/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de conjunto de diodos y/o un espectrometro de masas con ionizacion por electropulverizacion en lrnea, en combinacion con una columna de fase inversa pre-empaquetada adecuada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como acido trifluoroacetico, acido formico o amornaco acuoso.
Los nombres de los compuestos se generaron usando el complemento Autonom 2000 de ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)] o la herramienta de nomenclatura ICS de ACD labs.
La invencion descrita aqrn se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no se debenan de interpretar como limitantes del alcance de la descripcion.
General:
Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmosfera de argon en disolventes desgasificados, excepto que se senale de otro modo.
Se llevo a cabo UPLC-MS analftica como sigue:
Metodo A: Sistema: UPLC Acquity (Waters) con Detector PDA y espectrometro de masas Waters ZQ; Columna: Acquity BEH C18 1,7 |im 2,1 x 50 mm; Temperatura: 60°C; Disolvente A: agua + 0,1% de acido
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formico; Disolvente B: acetonitrilo; Gradiente: 99% A ^ 1% A (1,6 min.) ^ 1% A (0,4 min.); Caudal: 0,8 ml/min.; Volumen de Inyeccion: 1,0 |il (concentracion de muestra 0,1 mg-1 mg/ml); Deteccion: intervalo de barrido PDA 210-400 nm - Fijo y ESI (+), intervalo de barrido 170-800 m/z.
Ejemplo 1
N-ciclopropil-4-{8-[(3-hidroxipropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
imagen18
A una disolucion de 150 mg (349 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(3-hidroxipropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1a, en 4,2 ml de tetrahidrofurano, se anadieron 172 |il de piperidina, 103 |il de prop-2-in-1-ol y 40 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se sometio a radiacion de microondas durante 2 horas a 80°C. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 37,8 mg (25%) del compuesto del fftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,56 (2H), 0,68 (2H), 1,74 (2H), 2,84 (1H), 3,12 (1H), 3,41-3,53 (4H), 4,25 (2H), 4,56 (1 H), 5,33 (1 H), 7,67-7,81 (4H), 7,94 (2H), 8,52 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 1a
4-{6-Bromo-8-[(3-hidroxipropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida
imagen19
A una disolucion de 500 mg (1,15 mmoles) de N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1b, en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se anadieron 261 |il de 3- aminopropan-1-ol, y la mezcla se agito a 40°C durante 6 horas. Se anadio tolueno, y los disolventes se eliminaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 453 mg (92%) del compuesto del fftulo.
Ejemplo Intermedio 1b
N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida
imagen20
Una mezcla que comprende 5,0 g (12,41 mmoles) de 6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazina que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, 3,31 g de acido 4-(ciclopropilaminocarbonil)fenilboronico, 1,01 g de (1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II), 8,7 ml de disolucion acuosa 2M de fosfato de potasio tribasico y 85 ml de tetrahidrofurano se agito a 40°C durante 2,5 dfas. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La
Ejemplo Intermedio 1c
6,8-dibromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazina
5
A una disolucion agitada de 8,7 g (31,4 mmoles) de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun un procedimiento descrito en el Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 27, # 2, p. 206 - 212, en 210 ml de N,N- dimetilformamida, se anadio 7,42 g de N-yodopirrolidin-2,5-diona en una porcion a 23°C. Despues de agitar 18 horas a 60°C, el disolvente se elimino a vado, y el residuo se recogio en diclorometano y se lavo con agua y con disolucion 10 saturada de tiosulfato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y el disolvente se evaporo para producir 9,46 g (74,8 del compuesto del tttulo.
Ejemplo 2 de Referencia
N-ciclopropil-4-[8-(isobutilamino)-6-(feniletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]bencenosulfonamida
imagen21
imagen22
15 Una mezcla de 30 mg (65 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-
ciclopropilbencenosulfonamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 2a, 29,5 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2- (feniletinil)-1,3,2-dioxaborolano, 1,0 ml de n-propanol, 97 |il de una disolucion acuosa 2M de carbonato de potasio, 0,85 mg de trifenilfosfina, y 4,55 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) se agito a 120°C durante 2 horas. La disolucion se enfrio, se anadio agua y se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio. 20 Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 4,6 mg (14%) del compuesto del fftulo. 1
1H-RMN (CDCla): 8= 0,63-0,73 (4H), 1,06 (6H), 2,04 (1H), 2,34 (1H), 3,53 (2H), 4,98 (1H), 6,14 (1H), 7,32-7,38 (3H), 7,54-7,60 (2H), 7,66 (1H), 7,74 (2H), 7,86 (1 H), 8,08 (2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 2a
25 4-[6-Bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbencenosulfonamida
imagen23
200 mg (424 |imoles) de N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)bencenosulfonamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 2b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 2- metilpropan-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 124 mg (63%) del compuesto del fftulo.
30 Ejemplo Intermedio 2b
N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)bencenosulfonamida
imagen24
3,0 g (7,45 mmoles) de 6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b usando acido [4-(cidopropilsulfamoil)fenil]boronico para dar, despues de tratar y purificar, 1,85 g (52%) del compuesto del tftulo.
5 Ejemplo 3 de Referencia
N-ciclopropil-4-{6-[(2-fluorofenil)etinil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}bencenosulfonamida
imagen25
30 mg (65 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbencenosulfonamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 2a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 2 usando [(210 fluorofenil)etinil]boronato de diisopropilo para dar, despues de tratar y purificar, 6,4 mg (18%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,64-0,71 (4H), 1,06 (6H), 2,04 (1 H), 2,34 (1 H), 3,52 (2H), 5,01 (1H), 6,15 (1H), 7,09 (1H), 7,15 (1H), 7,34 (1H), 7,58 (1H), 7,66 (1H), 7,74 (2H), 7,88 (1 H), 8,08 (2H) ppm.
Ejemplo 4 de Referencia
15 N-ciclopropil-4-[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]bencenosulfonamida
imagen26
40 mg (86 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbencenosulfonamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 2a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 5,7 mg (14%) del compuesto del tftulo.
20 1H-RMN (CDCla): 8= 0,60-0,73 (4H), 1,03 (6H), 2,01 (1 H), 2,38 (1 H), 3,46 (2H), 4,50 (2H), 6,18 (1H), 7,64 (1H), 7,68
(2H), 7,76 (1H), 8,05 (2H) ppm.
Ejemplo 5
N-ciclopropil-4-[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida
imagen27
50 mg (117 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 6,1, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 7,1 mg (14%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (CDCla): 8= 0,68 (2H), 0,91 (2H), 4,04 (6H), 2,01 (1H), 2,58 (1H), 2,96 (1 H), 3,46 (2H), 4,49 (2H), 6,13 (1
H), 6,47 (1 H), 7,53 (2H), 7,58 (1 H), 7,68 (1 H), 7,87 (2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 5a
4-(6-bromo-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-benzamida
imagen28
10 74,2 g (188 mmoles) de (6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina, que se preparo segun el ejemplo
intermedio 5b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b para dar, despues de tratar y purificar, 45,2 g (56%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 5b
(6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina
15
A una disolucion agitada de 5,08 g (12,64 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, en 100 ml de 1 -metilpirrolidin-2-ona se anadieron 3,77 ml de isobutilamina. Tras agitar a 23°C durante 2 horas, se anadieron 500 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se filtro, se evaporo y el residuo se recristalizo en metanol/agua para producir 3,87 g (78%) 20 del compuesto del tttulo.
Ejemplo 6
N-ciclopropil-4-[8-(isobutilamino)-6-(feniletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida
imagen29
imagen30
5
10
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20
25
30
50 mg (117 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 5a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 2 usando 4,4,5,5- tetrametil-2-(feniletinil)-1,3,2-dioxaborolano para dar, despues de tratar y purificar, 24,9 mg (45%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,66 (2H), 0,91 (2H), 1,05 (6H), 2,03 (1H), 2,94 (1H), 3,51 (2H), 6,09 (1H), 6,35 (1H), 7,30-7,37 (3H), 7,52-7,65 (5H), 7,83 (1H), 7,90 (2H) ppm.
Ejemplo 7
N-ciclopropil-4-{6-[(2-fluorofenil)etinil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
imagen31
50 mg (117 |imoles) de 4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 5a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 2 usando [(2- fluorofenil)etinil]boronato de diisopropilo para dar, despues de tratar y purificar, 24,3 mg (42%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,66 (2H), 0,91 (2H), 1,05 (6H), 2,03 (1H), 2,95 (1H), 3,51 (2H), 6,10 (1 H), 6,33 (1 H), 7,08 (1 H), 7,14 (1 H), 7,33 (1 H), 7,53-7,65 (4H), 7,86 (1 H), 7,91 (2H) ppm.
Ejemplo 8
N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)amino]-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
imagen32
A una disolucion de 90 mg (203 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(4-hidroxibutil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 8a, en 2,0 ml tetrahidrofurano, se anadieron 68,1 mg de 2-metilbut-3-in-2-ol, 1,0 ml fluoruro de tetrabutilamonio (1 molar en tetrahidrofurano) y 42,8 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se sometio a radiacion de microondas durante 2 horas a 130°C. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 2,1 mg (2%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCh): 8= 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,60 (6H), 1,70 (2H), 1,86 (2H), 2,95 (1 H), 3,67 (2H), 3,82 (2H), 6,31 (2H), 7,57 (2H), 7,59 (1 H), 7,66 (1 H), 7,89 (2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 8a
4-{6-Bromo-8-[(4-hidroxibutil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida
imagen33
5
10
15
20
25
Ejemplo 9
N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)amino]-6-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
imagen34
90 mg (203 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(4-hidroxibutil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 8a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 8 usando 1- etinilciclopentanol para dar, despues de tratar y purificar, 4,9 mg (5%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,67 (2H), 0,91 (2H), 1,62-1,94 (10H), 1,99-2,07 (4H), 2,95 (1 H), 3,66 (2H), 3,80 (2H), 6,36 (1 H), 6,45 (1 H), 7,54 (2H), 7,56 (1 H), 7,62 (1 H), 7,88 (2H) ppm.
Ejemplo 10
N-ciclopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida
imagen35
100 mg (225 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-
ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 10a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 21,4 mg (23%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,56 (2H), 0,68 (2H), 1,13 (6H), 2,84 (1 H), 3,43 (2H), 4,25 (2H), 4,88 (1H), 5,33 (1 H), 7,11 (1 H), 7,72 (2H), 7,81 (1 H), 8,82 (1 H), 7,94 (2H), 8,51 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 10a
4-{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida
imagen36
700 mg (1,61 mmoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 1-amino-2- metilpropan-2-ol para dar, despues de tratar y purificar, 527 mg (74%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 11
4-{8-[(3-Aminopropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida
imagen37
72 mg (157 |imoles) de 4-{8-[(3-aminopropil)amino]-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-3-
metoxibenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 11a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 20,3 mg (28%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (CD3OD): 8= 0,66 (2H), 0,83 (2H), 2,03 (2H), 2,88 (1 H), 3,03 (2H), 3,68 (2H), 3,88 (3H), 4,36 (2H), 7,43 (1
H), 7,46 (1 H), 7,52 (1 H), 7,59 (1 H), 7,60 (1 H), 8,44 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 11a
4-{8-[(3-aminopropil)amino]-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida
imagen38
10 37,5 mg (76 |imoles) de N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-metoxibenzamida, que se preparo
segun el ejemplo intermedio 11b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando propano-1,3-diamina para dar, despues de tratar y purificar, 26,6 mg (72%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 11b
N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-metoxibenzamida
15
imagen39
72,7 mg (181 |imoles) de 6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b usando acido [4-(ciclopropilcarbamoil)-2-metoxifenil]bor6nico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 11c, para dar, despues de tratar y purificar, 37,5 mg (42%) del compuesto del tttulo.
20 Ejemplo Intermedio 11c
Acido [4-(ciclopropilcarbamoil)-2-metoxifenil]boronico
imagen40
Una suspension de 3,0 g (15,3 mmoles) de acido 4-(dihidroxiboril)-3-metoxibenzoico, 874 mg de ciclopropanamina y 3,5 g de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida en 93 ml diclorometano se agito toda la noche a 23°C.
Ejemplos 12 a 48
5
imagen41
4-[6-bromo-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 5a, se transformo de manera analoga al ejemplo 8 usando etinos sustituidos adecuados para dar, despues de tratar y purificar, los compuestos del tftulo correspondientes:
Exp
Nombre R3 Rendimiento (%) LC/MS RT (min.) LC/MS m/z (M+1)
12
4-{6-(ciclohexiletinil)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida O’ 6 1,5 456
13
N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida o X 25 1,11 432
14
N-ciclopropil-4-{6-(4-hidroxibut-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida HO^* 36 1,01 418
15
N-ciclopropil-4-{6-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida Q HO * 29 1,2 458
16
N-ciclopropil-4-{6-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]-8- [(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida "N''* 1 31 0,78 431
17
N-ciclopropil-4-{6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida '‘O'"'* 3 1,18 418
18
N-ciclopropil-4-{6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida >L 14 1,4 430
19
N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxibut-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida HO^* 11 1,06 418
Exp
Nombre R3 Rendimiento (%) LC/MS RT (min.) LC/MS m/z (M+1)
20
N-ciclopropil-4-(6-(4-hidroxipent-1-m-1-il)-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida HO^/* 17 1,06 432
21
4-{6-(5-cianopent-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3-N}-N- ciclopropilbenzamida 17 1,17 441
22
N-ciclopropil-4-(6-(3-hidroxipent-1-m-1-il)-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida OH 18 1,13 432
23
4-(6-{3-[bencN(metN)amino]prop-1-m-1-il}-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3-N)-N- ciclopropilbenzamida err 23 0,91 507
24
4-{6-(3-aminoprop-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3-N}-N- ciclopropilbenzamida h2n'"* 6 1,04 403
25
N-ciclopropil-4-(6-(3-hidroxihex-1-m-1-il)-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida 8 1,36 446
26
N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(5- femlpent-1-m-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida Cr— 29 1,49 492
27
acido 6-{3-[4-(ciclopropilcarbamoN)feml]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-6-N}hex-5- inoico 9 1,18 460
28
N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(piridin-2- iletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida r^N kj* 15 1,2 451
29
N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(4-fenilbut- 1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida (X. 32 1,43 478
30
4-{6-(5-ciclohexilpent-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida or- 12 1,7 498
31
N-ciclopropil-4-{6-(4-metilpent-1-in-1-il)-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida 28 1,42 430
32
N-ciclopropil-4-{6-[(3-hidroxifenil)etinil]-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida H0O. 36 1,23 466
Exp
Nombre R3 Rendimiento (%) LC/MS RT (min.) LC/MS m/z (M+1)
33
4-{6-[3-(carbamoilairiino)prop-1-m-1-il]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida NH2 0AN^* H 19 0,93 446
34
N-ciclopropil-4-{8-[(2-iTietilpropil)aiTiino]-6-(3- fenilprop-1-m-1-il)iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida a' 4 1,5 464
35
N-ciclopropil-4-{6-[(4-fluorofeml)etmil]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida XX 34 1,41 468
36
N-ciclopropil-4-{6-[(3S)-3-hidroxioct-1-m-1-il]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida OH 7 1,34 474
37
6-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil) fenil]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-6-il}hex-5- inoato de metilo 0 11 1,24 474
38
acido 9-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-6-il}non-8- inoico OH 9 1,24 502
39
N-ciclopropil-4-(6-{3-[(metilcarbamoil)amino]prop-1- in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzamida 0 'nAn^* H H 13 0,96 460
40
N-ciclopropil-4-(6-{4-[metil (metilcarbamoil)amino]but-1-in-1-il}-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzamida H 1 0 16 1,04 488
41
N-ciclopropil-4-{6-[6-(metilamino)-6-oxohex-1-in-1-il]- 8-[(2-metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida H 0 25 1,04 473
42
N-ciclopropil-4-(6-{3- [metil(metilcarbamoil)amino]prop-1-in-1-il}-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzamida 0 H 1 54 0,96 474
43
4-{6-[(4-carbamoilfenil)etinil]-8-[(2- metilpropil)ammo]iiTiidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida 0 ”^0. 33 1,12 493
44
N-ciclopropil-4-(6-{4-[(metilcarbamoil)amino]but-1-in- 1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzamida H H 'VNs/* 0 31 0,99 474
Exp
Nombre R3 Rendimiento (%) LC/MS RT (min.) LC/MS m/z (M+1)
45
N-ciclopropil-4-{6-[5-(metilamino)-5-oxopent-1-in-1- il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida 0 H 29 1,0 459
46
N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(4- sulfamoilfenil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida h,n.- ~0, 15 1,15 529
47
4-{6-(ciclopentiletinil)-8- [(2metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida O. 14 1,42 441
48
N-ciclopropil-4-{6-etinil-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirain-3-il}benzamida H 49 1,20 374
* indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula
Ejemplo 49
N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida
imagen42
5 32 mg (70 |imoles) de 4-(6-bromo-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-2-metil-benzamida, que se
preparo segun el ejemplo intermedio 49a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 8 usando prop-2-in-1-ol para dar, despues de tratar y purificar, 16,9 mg (56%) del compuesto del tttulo.
UPLC-MS: RT = 1,02 min.; m/z (ES+) 418,5 [MH+]; MW necesario = 417,5.
Ejemplo Intermedio 49a
10 4-(6-Bromo-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-2-metil-benzamida
imagen43
A una disolucion de 411 mg (1 mmoles) de acido 4-(6-bromo-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metil- benzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 49b, en 4 ml de 1 -metilpirrolidin-2-ona se anadieron 114,9 mg de ciclopropanamina, 760 mg de hexafluorofosfato de bis(dimetilamino)(3-oxido-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1- 15 il)metilo y 685 |il de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, y la mezcla se agito toda la noche a 23°C. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 65,5 mg (15%) del compuesto del tttulo.
Acido 4-(6-bromo-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metil-benzoico
imagen44
395 mg (1 mmoles) de (6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 5b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b acido usando 4-(dihidroxiboril)-2-metilbenzoico 5 para dar el compuesto del tftulo, que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 50
(2S)-3-({3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propano-
1,2-diol
imagen45
10 69 mg (147 |imoles) de (2S)-3-({6-bromo-3-[4-(2-ciclopropiMH-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
il}amino)propano-1,2-diol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 10,7 mg (16%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,82-0,92 (4H), 1,94 (1 H), 3,32-3,42 (3H), 3,58 (1 H), 3,71 (1 H), 4,25 (2H), 4,67 (1H), 4,99 (1H), 5,33 (1 H), 7,35 (1H), 7,49-7,87 (7H), 11,85+12,20 (1H) ppm.
15 Ejemplo Intermedio 50a
(2S)-3-({6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propano-1,2-diol
imagen46
100 mg (218 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando (2S)-3- 20 aminopropano-1,2-diol para dar, despues de tratar y purificar, 69 mg (68%) del compuesto del tftulo.
Ejemplo Intermedio 50b
5
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20
imagen47
1,0 g (2,48 mmoles) de 6,8-dibromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1b usando 2-ciclopropil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50c, para dar, despues de tratar y purificar, 485 mg (43%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 50c
2-ciclopropil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol
imagen48
Una mezcla que comprende 42,1 g (160 mmoles) de 5-(4-bromofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol que se preparo segun el ejemplo intermedio 50d, 60,9 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, 3,05 g de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina, 1,46 g de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), 23,5 g de acetato de potasio y 267 ml de 1,4-dioxano se agito a 110°C durante 4 horas. Tras enfriar hasta 23°C, se anadieron acetato de etilo y acido clorhudrico 1M, y el pH se ajusto a 8,0 anadiendo disolucion de sodio hidroxido de al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cristalizacion para dar 33,5 g (67%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 50d
5-(4-bromofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol
imagen49
A una disolucion de 89,0 g (320 mmoles) de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona en 2,0 l W,A/-dimetilformamida se anadieron hidrocloruro de ciclopropanocarboximidamida, 132,8 g de carbonato de potasio, y la mezcla se agito a 23°C toda la noche. Tras eliminar el disolvente, se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cristalizacion para dar 42,1 g (50%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 51
imagen50
83 mg (140 |imoles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-(4,4,4-trifluorobutil)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 51a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 7,9 mg (11%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (CDCla): 8= 0,97-1,06 (4H), 1,95-2,30 (6H), 3,66 (2H), 4,47 (2H), 6,48 (1H), 7,15 (1H), 7,36 (2H), 7,49 (1H),
7,62 (1H), 7,71 (2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 51a
6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-(4,4,4-trifluorobutil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina
imagen51
10 100 mg (218 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo
segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando propano-4,4,4- trifluorobutan-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 88 mg (80%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 52
3-{3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-[(2-metilprop-2-en-1-il)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
15
imagen52
70 mg (156 |imoles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil]-N-(2-metilprop-2-en-1-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 52a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 12,2 mg (18%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,82-0,92 (4H), 1,71 (3H), 1,94 (1H), 3,99 (2H), 4,24 (2H), 4,74 (1H), 4,77 (1H), 5,31 (1H), 20 7,49-7,88 (8H), 11,85+12,20 (1H) ppm.
Ejemplo Intermedio 52a
5
10
15
imagen53
100 mg (218 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando 2-metilprop-2-en-1- amina para dar, despues de tratar y purificar, 72 mg (74%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 53
3-{8-(Alilamino)-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
imagen54
68 mg (156 |imoles) de N-alil-6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 53a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 9,9 mg (15%) del compuesto del tttulo. 1
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,82-0,92 (4H), 1,94 (1H), 4,06 (2H), 4,24 (2H), 5,04 (1H), 5,14 (1H), 5,32 (1H), 5,95 (1H), 7,24+7,48-7,90 (8H), 11,85+12,20 (1H) ppm.
Ejemplo Intermedio 53a
N-alil-6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina
imagen55
100 mg (218 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando prop-2-en-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 71 mg (75%) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 54
imagen56
140 mg (310 |imoles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-isobutilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 54a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 29,5 mg (21%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,82-0,92 (10H), 1,91-2,06 (2H), 3,25 (2H), 4,23-4,27 (3H), 5,32 (1H), 7,51 (1H), 7,55 (2H),
7,68 (1H), 7,75 (1H), 7,84 (2H), 11,85+12,20 (1H) ppm.
Ejemplo Intermedio 54a
4-(6-bromo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-benzamida
imagen57
10 384 mg (836 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo
segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando 2-metilpropan-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 298 mg (79%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo de Referencia 55
3-{3-[3-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[ 1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
15
imagen58
170 mg (377 |imoles) de 6-bromo-3-[3-(2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)fenil]-N-isobutilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 55a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 15,2 mg (9%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,88-0,95 (4H), 0,98 (6H), 1,94 (2H), 3,30 (1 H), 3,35 (2H), 3,54-3,82 (2H), 4,33 (2H), 7,10 (1H), 20 7,27 (1H), 7,43 (1H), 7,49 (1H), 7,64 (1H), 7,70 (1 H), 7,77 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 55a
imagen59
316 mg (688 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[3-(2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 55b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 2- metilpropan-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 293 mg (94%) del compuesto del tttulo.
5 Ejemplo Intermedio 55b
6,8-Dibromo-3-[3-(2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina
imagen60
689 mg (1,71 mmoles) de 6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 50b usando 2-ciclopropil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 55c, para dar, despues de tratar y purificar, 379 mg (48%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 55c
2-ciclopropil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol
imagen61
15 8,41 g (32,0 mmoles) de 4-(3-bromofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 55d,
se transformaron de manera analoga al ejemplo 50c para dar, despues de tratar y purificar, 690 mg (7%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 55d
4-(3-bromofenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol
imagen62
25,6 g (92 mmoles) de 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona se transformaron de manera analoga al ejemplo 50d para dar, despues de tratar y purificar, 8,4 g (35%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 56
imagen63
101 mg (216 |imoles) de 4-({6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)butan-
1-ol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 56a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 6,5 mg (6%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (CD3OD): 8= 0,86-0,93 (4H), 1,59 (2H), 1,71 (2H), 1,92 (1H), 3,51 (2H), 3,63 (2H), 4,30 (2H), 7,08 (1 H),
7,32 (2H), 7,39 (1 H), 7,60 (1 H), 7,64 (2H) ppm.
Ejemplo Intermedio 56a
4-({6-Bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)butan-1-ol
imagen64
10 200 mg (436 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo
segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 4- aminobutan-1-ol para dar, despues de tratar y purificar, 166 mg (82%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 57
3-{3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
15
imagen65
166 mg (338 |imoles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 57a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 31,2 mg (19%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,81-0,93 (4H), 1,94 (1H), 2,64 (2H), 3,68 (2H), 4,26 (2H), 5,32 (1H), 7,24+7,51 (1H), 20 7,55+7,62 (2H), 7,70-7,92 (5H), 11,85+12,20 (1 H) ppm.
6-Bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina
imagen66
240 mg (523 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 3,3,35 trifluoropropan-1-amina para dar, despues de tratar, 340 mg del compuesto del tftulo, que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 58
3-{8-[(Ciclobutilmetil)amino]-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
imagen67
10 90 mg (194 |imoles) de 6-bromo-N-(ciclobutilmetil)-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-
amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 58a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 11,9 mg (13%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,95-1,06 (4H), 1,73-2,17 (7H), 2,65 (1H), 3,59 (2H), 4,48 (2H), 6,23 (1 H), 7,15 (1 H), 7,32 (2H), 7,47 (1 H), 7,58 (1 H), 7,67 (2H) ppm.
15 Ejemplo Intermedio 58a
6-Bromo-N-(ciclobutilmetil)-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina
imagen68
229 mg (499 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 1a usando 120 ciclobutilmetanamina para dar, despues de tratar y purificar, 130 mg (56%) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 59
imagen69
135 mg (298 |imoles) de 3-({6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propan-
1-ol, que se preparo segun el ejemplo intermedio 59a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 25,9 mg (19%) del compuesto del tttulo.
5 1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,81-0,93 (4H), 1,74 (2H), 1,94 (1H), 3,43-3,53 (4H), 4,25 (2H), 4,56 (1 H), 5,32 (1 H), 7,48
7,87 (8H), 11,85+12,21 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 59a
3-({6-Bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propan-1-ol
imagen70
10 200 mg (436 |imoles) de 6,8-dibromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo
segun el ejemplo intermedio 50b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando 3-aminopropan-1-ol para dar, despues de tratar y purificar, 141 mg (71%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 60
3-{8-[(3-Aminopropil)amino]-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol
15
imagen71
170 mg (376 |imoles) de N-{6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}propano-1,3- diamina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 60a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 8 mg (5%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,81-0,91 (4H), 1,64 (2H), 1,94 (1H), 2,58 (2H), 3,47 (2H), 4,23 (2H), 7,44 (1H), 7,55 (2H), 20 7,65+7,68 (1H), 7,71+7,74 (1H), 7,81 (2H) ppm.
5
10
15
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25
30
N-{6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}propano-1,3-diamina
imagen72
720 mg (1,81 mmoles), que se preparo segun el ejemplo intermedio 60b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b usando acido [4-(2-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]boronico para dar, despues de tratar y purificar, 420 mg (51%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 60b
N-(6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)propano-1,3-diamina
imagen73
A una disolucion de 1,26 ml de propano-1,3-diamina en 8 ml, 2,0 g, de N,N-dimetilformamida se anadio una disolucion (4,98 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 60c en 20 ml de N,N-dimetilformamida a 40°C durante 1,5 horas. La mezcla se agito a 40°C durante 1,5 horas adicionales. El disolvente se elimino, y el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 1,52 g (77%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 60c
6-bromo-3-yodo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazina
imagen74
A una disolucion agitada de 100 g (270,3 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 60d en 2 l diclorometano, se anadieron 116,6 g de acido 3- clorobencenocarboperoxoico en varias porciones a 0°C. Tras agitar durante 1 hora a 23°C, se anadieron 46,6 g adicionales de acido 3-clorobencenocarboperoxoico, y la mezcla se agito toda la noche. La suspension se filtro, y la fase organica se lavo con agua, con disolucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo para producir 197 g de un solido naranja. El solido se puso a reflujo en etanol, se filtro y se seco para producir 104,5 g (96%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo Intermedio 60d
6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina
imagen75
210 g (860 mmoles) de 6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 60e, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1c para dar, despues de tratar y purificar, 255 g (80%) del compuesto del tftulo.
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6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina
imagen76
A una suspension agitada de 489 g (1766 mmoles) de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun un procedimiento descrito en el Journal de Medicinal Chemistry, 1984, vol. 27, # 2, p. 206 - 212 en 2,9 l metanol a - 20°C, se anadio gota a gota una disolucion de 225 g de metanotiolato de sodio en 800 ml agua. Tras agitar toda la noche, la disolucion transparente se vertio en 30 l agua, el precipitado se filtro, se lavo con agua, y se seco a vado para producir 301 g (70%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 61
3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)prop-1-in-1-il]-N-(3,3,3-
trifluoropropil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina
imagen77
200 mg (407 |imoles) de 6-bromo-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 57a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 usando 1,1 -dioxido de 4-(prop-2-in-1-il)tiomorfolina para dar, despues de tratar y purificar, 48,6 mg (19%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 0,95-1,06 (4H), 2,01 (1H), 2,55 (2H), 3,09-3,19 (8H), 3,46 (1H), 3,64 (2H), 3,88 (2H), 6,48 (1H), 7,23 (1H), 7,48 (2H), 7,55 (1H), 7,79 (1 H), 7,82 (2H) ppm.
Ejemplo 62
N-ciclopropil-4-{6-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)prop-1-in-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-
2-metilbenzamida
imagen78
150 mg (311 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-
metilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 62a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 usando 1,1 -dioxido de 4-(prop-2-in-1-il)tiomorfolina para dar, despues de tratar y purificar, 74,7 mg (40%) del compuesto del tttulo.
1H -RMN (CDCl3): 8= 0,64 (2H), 0,91 (2H), 2,47-2,66 (2H), 2,53 (3H), 2,94 (1H), 3,08-3,20 (8H), 3,67 (2H), 3,92 (2H), 5,97 (1 H), 6,25 (1 H), 7,34 (1 H), 7,35 (1 H), 7,49 (1 H), 7,56 (1 H), 7,72 (1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio 62a
imagen79
480 mg (1,07 mmoles) de N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metilbenzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 62b, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1a usando 3,3,3-trifluoropropan-1- amina para dar, despues de tratar y purificar, 464 mg (90%) del compuesto del tttulo.
5 Ejemplo Intermedio 62b
N-ciclopropil-4-(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-metilbenzamida
imagen80
1,8 g (4,47 mmoles) de 6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo intermedio 1c, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b usando N-ciclopropil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)benzamida para dar, despues de tratar y purificar, 968 mg (48%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 63
4-{6-Etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N,2-dimetilbenzamida
imagen81
Una mezcla que comprende 13,5 mg (35 |imoles) de acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2- 15 a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico que se preparo segun el ejemplo intermedio 63a, 26 |il de metanamina (2M en tetrahidrofurano), 19,8 mg de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N- metilmetanaminio, 6,37 mg de N,N-dimetilpiridin-4-amina y 0,83 ml de N,N-dimetilformamida se agito a 23°C durante 1 hora. El disolvente se elimino, y el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 11,8 mg (85%) del compuesto del tttulo.
20 1H-RMN (CDCla): 8= 2,54 (3H), 2,57 (2H), 3,05 (3H), 3,08 (1H), 3,93 (2H), 5,81 (1 H), 6,24 (1 H), 7,36 (1 H), 7,38 (1
H), 7,52 (1 H), 7,58 (1 H), 7,82 (1 H) ppm.
Ejemplo 63a
Acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico
5
10
15
20
25
imagen82
Una mezcla que comprende 282 mg (700 |imoles) de 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-
3- il}-2-metilbenzoato de metilo que se preparo segun el ejemplo intermedio 63b, 3,1 ml de hidroxido de litio acuoso (5%), 13,3 ml de tetrahidrofurano y 3,6 ml de metanol se agito a 23°C durante 5,5 horas. La mezcla se acidifico con acido clorhffdrico, y se extrajo con acetato de etilo y metanol. El disolvente de la capa organica se elimino, y el residuo se lavo con eter para dar 272 mg (100%) del compuesto del fftulo.
Ejemplo 63b
4- {6-Etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoato de metilo
imagen83
Una mezcla que comprende 410 mg (864 |imoles) de 2-metil-4-[8-[(3,3,3-triffuoropropil)amino]-6-
[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzoato de metilo que se preparo segun el ejemplo intermedio 63c, 842 |il de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano) y 4,0 ml de tetrahidrofurano se agito a 23°C durante 15 minutos. Se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 306 mg (90%) del compuesto del fftulo.
Ejemplo 63c
2-Metil-4-{8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzoato de metilo
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Una mezcla que comprende 396 mg (866 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-
3- il}-2-metilbenzoato de metilo que se preparo segun el ejemplo intermedio 63d, 60,8 mg de dicloropaladio- trifenilfosfina (1:2), 16,5 mg de yoduro de cobre(1 + ), 7,9 ml de N-isopropilpropan-2-amina, 7,9 ml 1,4-dioxano y 340 mg de etinil(trimetil)silano se calento a 70°C bajo irradiacion de microondas durante 5 minutos. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purifico mediante cromatograffa para dar 411 mg (95%) del compuesto del fftulo.
Ejemplo 63d
4- {6-Bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoato de metilo
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1,06 g (2,50 mmoles) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-2-metilbenzoato de metilo, que se preparo segun el ejemplo intermedio 63e, se transformaron de manera analoga al ejemplo 60b usando 3,3,3- trifluoropropan-1-amina para dar, despues de tratar y purificar, 894 mg (74%) del compuesto del tttulo.
5 Ejemplo 63e
4-[6-Bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-2-metilbenzoato de metilo
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1,34 g (3,42 mmoles) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-2-metilbenzoato de metilo, que se preparo segun el ejemplo intermedio 63f, se transformaron de manera analoga al ejemplo 60c para dar, despues de 10 tratar y purificar, 1,12 g (77%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 63f
4-[6-Bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-2-metilbenzoato de metilo
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4,00 g (10,8 mmoles) de 6-bromo-3-yodo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazina, que se preparo segun el ejemplo 15 intermedio 60d, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1b usando acido [4-(metoxicarbonil)-3- metilfenil]boronico para dar, despues de tratar y purificar, 1,48 g (31%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 64
N-etil-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida
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Ejemplo 65
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N-(2,2-difluoroetil)-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida
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13,5 mg (35 |imoles) de acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 63a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 2,2- difluoroetanamina para dar, despues de tratar y purificar, 11,4 mg (73%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla): 8= 2,55 (3H), 2,55 (2H), 3,08 (1H), 3,87 (2H), 3,94 (2H), 6,02 (1 H), 6,06 (1 H), 6,24 (1 H), 7,40 (1 10 H), 7,41 (1 H), 7,56 (1 H), 7,59 (1 H), 7,82 (1 H) ppm.
Ejemplo 66
4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metil-N-(1-metilciclopropil)benzamida
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13,5 mg (35 |imoles) de acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico, 15 que se preparo segun el ejemplo intermedio 63a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 1- metilciclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 13,6 mg (89%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,57 (2H), 0,70 (2H), 1,37 (3H), 2,35 (3H), 2,64 (2H), 3,68 (2H), 4,10 (1H), 7,36 (1H), 7,427,50 (2H), 7,74 (1H), 7,85 (1H), 7,91 (1H), 8,45 (1 H) ppm.
Ejemplo 67
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N-(1-cianociclopropil)-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida
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Ejemplo 68
5
4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-(1-metoxiciclopropil)-2-metilbenzamida
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13,5 mg (35 |imoles) de acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 63a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 1- metoxiciclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 7,7 mg (48%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,87 (2H), 1,00 (2H), 2,38 (3H), 2,64 (2H), 3,27 (3H), 3,68 (2H), 4,11 (1 H), 7,42-7,53 (3H), 10 7,76 (1 H), 7,87 (1 H), 7,91 (1 H), 9,15 (1 H) ppm.
Ejemplo 69
4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-[rel(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-2-metilbenzamida
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13,5 mg (35 |imoles) de acido 4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico, 15 que se preparo segun el ejemplo intermedio 63a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando rel(1S,2S)-2-fluorociclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 12,3 mg (79%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,96-1,19 (2H), 2,38 (3H), 2,64 (2H), 2,81 (1H), 3,68 (2H), 4,10 (1H), 4,72 (1H), 7,41-7,53 (3H), 7,76 (1H), 7,87 (1H), 7,91 (1H), 8,46 (1 H) ppm.
Ejemplo 70
20 4-{6-(3-Hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N,2-dimetilbenzamida
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Ejemplo 70a
Acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoico
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115 mg (274 |imoles) de 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoato de metilo, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70b, se transformaron de manera analoga al ejemplo intermedio 63a para dar, despues de tratar y purificar, 107 mg (93%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 70b
4-{6-(3-Hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoato de metilo
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396 mg (866 |imoles) de 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzoato metilo, de que se preparo segun el ejemplo intermedio 63d, se transformaron de manera analoga al ejemplo 1 para dar, despues de tratar y purificar, 152 mg (41%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 71
N-etil-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida
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12,8 mg (30 |imoles) de acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando etanamina para dar, despues de tratar y purificar, 6,7 mg (49%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 1,09 (3H), 2,38 (3H), 2,64 (2H), 3,24 (2H), 3,67 (2H), 4,26 (2H), 5,33 (1 H), 7,41-7,52 (3H), 7,75 (1H), 7,79 (1H), 7,91 (1 H), 8,28 (1H) ppm.
Ejemplo 72
N-(2,2-difluoroetil)-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-
metilbenzamida
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12,8 mg (30 |imoles) de acido 4-[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 2,2-difluoroetanamina para dar, despues de tratar y purificar, 9,3 mg (63%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 2,39 (3H), 2,63 (2H), 3,55-3,74 (4H), 4,26 (2H), 5,33 (1H), 6,11 (1H), 7,45-7,56 (3H), 7,77 (1H), 7,82 (1H), 7,92 (1H), 8,71 (1H) ppm.
Ejemplo 73
4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metil-N-(1-
metilciclopropil)benzamida
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12,6 mg (30 |imoles) de acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 1-metilciclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 12,7 mg (89%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,57 (2H), 0,70 (2H), 1,37 (3H), 2,35 (3H), 2,63 (2H), 3,68 (2H), 4,26 (2H), 5,31 (1H), 7,36 (1H), 7,42-7,51 (2H), 7,73 (1H), 7,77 (1H), 7,88 (1 H), 8,45 (1 H) ppm.
Ejemplo 74
N-(1-cianociclopropil)-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-
metilbenzamida
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12,6 mg (30 |imoles) de acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 1-aminociclopropanocarbonitrilo para dar, despues de tratar y purificar, 5,3 mg (36%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 1,25 (2H), 1,53 (2H), 2,39 (3H), 2,64 (2H), 3,68 (2H), 4,26 (2H), 5,31 (1 H), 7,45-7,56 (3H), 7,77 (1H), 7,81 (1H), 7,89 (1 H), 9,20 (1 H) ppm.
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Ejemplo 75
4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-(1-metoxiciclopropil)-2-
metilbenzamida
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12,6 mg (30 |imoles) de acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando 1-metoxiciclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 7,4 mg (50%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,87 (2H), 1,00 (2H), 2,38 (3H), 2,64 (2H), 3,27 (3H), 3,68 (2H), 4,25 (2H), 5,31 (1H), 7,417,54 (3H), 7,75 (1H), 7,79 (1H), 7,89 (1H), 9,14 (1 H) ppm.
Ejemplo 76
N-[rel(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-
2-metilbenzamida
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12,6 mg (30 |imoles) de acido 4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2- metilbenzoico, que se preparo segun el ejemplo intermedio 70a, se transformaron de manera analoga al ejemplo 63 usando rel(1S,2S)-2-fluorociclopropanamina para dar, despues de tratar y purificar, 12,1 mg (85%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6): 8= 0,95-1,15 (2H), 2,38 (3H), 2,63 (2H), 2,81 (1H), 3,68 (2H), 4,25 (2H), 4,73 (1H), 5,30 (1H), 7,41-7,53 (3H), 7,75 (1H), 7,79 (1H), 7,89 (1 H), 8,46 (1 H) ppm.
Ademas, los compuestos de formula (I) de la presente invencion se pueden convertir en cualquier sal como se describe aqm, mediante cualquier metodo que es conocido por la persona experta en la tecnica. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de formula (I) de la presente invencion se puede convertir en el compuesto libre mediante cualquier metodo que es conocido por la persona experta en la tecnica.
Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion
Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion. Estas composiciones pueden utilizarse para lograr el efecto farmacologico deseado por administracion a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invencion, es un mairnfero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para la afeccion o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que estan comprendidas por un vetnculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invencion. Un vetnculo farmaceuticamente aceptable es preferiblemente un vetnculo que es relativamente no toxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vetnculo no afectara negativamente a los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmaceuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre una afeccion particular que se esta tratando. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse con vetnculos farmaceuticamente aceptables bien
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Para administracion oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones solidas o lfquidas tales como capsulas, pfldoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas de dosificacion unitaria solidas pueden ser una capsula que puede ser del tipo normal de gelatina de carcasa dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato calcico, y almidon de mafz.
En otra realizacion, los compuestos de esta invencion pueden formarse en comprimidos con bases para comprimido convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz, junto con aglutinantes tales como goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolucion del comprimido despues de la administracion, tales como almidon de patata, acido algmico, almidon de mafz, y goma guar, goma de tragacanto, goma arabiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulacion de comprimidos y evitar la adhesion del material del comprimido a las superficies de las matrices y punzones de comprimidos, por ejemplo talco, acido estearico, o estearato de magnesio, de calcio o de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, o sabor de cereza, destinados a potenciar las cualidades esteticas de los comprimidos y hacerlos mas aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificacion lfquidas orales incluyen fosfato dicalcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bendlico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo, agente de suspension o agente emulsionante farmaceuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros diversos materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, pfldoras o capsulas pueden estar revestidos con goma laca, azucar o ambos.
Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma arabiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidos de origen natural, tales como haba de soja y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anddridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, (4) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetflico. Las suspensiones tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes saborizantes; y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener tambien un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invencion pueden administrarse tambien por via parenteral, es decir, por via subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o interperitoneal, en dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiologicamente aceptable con un vedculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o mezcla de lfquidos tales como agua, disolucion salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azucar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadedlico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, eteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o un glicerido de acido graso, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como un jabon o un detergente, un agente de suspension tal como pectina, carbomeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmaceuticos.
Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invencion son aquellos de origen de petroleo, animal, vegetal, o sintetico, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los acidos grasos adecuados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isoestearico y acido minstico. Los esteres de acidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de
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metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de acidos grasos, y los detergentes adecuados incluyen detergentes cationicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, de arilo, y de olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, de olefinas, de eter, y de monogliceridos; detergentes no ionicos, por ejemplo oxidos de aminas grasas, alcanolamidas de acidos grasos, y copolfmeros de poli(oxietileno-oxipropileno) u oxido de etileno u oxido de propileno; y detergentes anfoteros, por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2- alquilimidazolinas, asf como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invencion tipicamente contendran de alrededor de 0,5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolucion. Pueden usarse tambien ventajosamente conservantes y tampones. A fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no ionico que tiene un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) preferiblemente de alrededor de 12 a alrededor de 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulacion vana preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o mas componentes que tienen el HLB deseado.
Son ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la clase de esteres de acidos grasos con polietilen sorbitan, por ejemplo monooleato de sorbitan, y los aductos de peso molecular elevado de oxido de etileno con una base hidrofoba, formada por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables esteriles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con metodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfatido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan.
La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolucion de Ringer, disoluciones isotonicas de cloruro sodico y disoluciones isotonicas de glucosa. Ademas, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspension aceites fijos esteriles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite insfpido, fijo, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables pueden usarse acidos grasos tales como acido oleico.
Una composicion de la invencion puede administrarse tambien en forma de supositorios para administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado, que es solido a las temperaturas normales pero lfquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulacion empleada en los metodos de la presente invencion emplea dispositivos de suministro transdermico (“parches”). Tales parches transdermicos pueden usarse para proporcionar la infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construccion y uso de parches transdermicos para el suministro de agentes farmaceuticos son bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, la patente US n° 5,023,252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aqrn como referencia). Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsatil, o bajo demanda de agentes farmaceuticos.
Las formulaciones de liberacion controlada para administracion parenteral incluyen formulaciones liposomicas, de microesferas polimericas y de gel polimerico, que se conocen en la tecnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecanico. La construccion y uso de dispositivos de suministro mecanicos para el suministro de agentes farmaceuticos se conocen bien en la tecnica. Las tecnicas directas, por ejemplo, para administrar un farmaco directamente al cerebro implican normalmente la colocacion de un cateter de suministro de farmaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefalica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatomicas espedficas del cuerpo, se describe en la patente US n° 5,011,472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invencion pueden contener tambien otros ingredientes convencionales farmaceuticamente aceptables formadores de composiciones, denominados generalmente vehfculos o diluyentes, segun sea necesario o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificacion apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aqrn como referencia: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311;
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Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmaceuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composicion para su v^a de administracion pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido acetico, acido dtrico, acido fumarico, acido clorhudrico, acido mtrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a disolucion de amomaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbon activado);
propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dioxido de carbono, CC^F2, F2ClC-CClF2 y CClFa);
agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrogeno y argon);
conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehudo sodico, metabisulfito sodico);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polfmeros de bloques, caucho natural y sintetico, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos, y copolfmeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arabiga, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, inyeccion bacteriostatica de cloruro sodico y agua bacteriostatica para inyeccion);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disodico y acido edetico);
colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a Rojo FD&C n° 3, Rojo FD&C n° 20, Amarillo FD&C n° 6, Azul FD&C n° 2, Verde D&C n° 5, Naranja D&C n° 5, Rojo D&C n° 8, caramelo y rojo de oxido ferrico);
agentes aclaradores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, cetomacrogol, alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de ams, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita, y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol, y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de mam, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo y aceite vegetal);
bases para unguentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, unguento hidrofilo, unguento polietilenglicolico, vaselina, vaselina hidrofila, unguento blanco, unguento amarillo, y unguento de agua de rosas);
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potenciadores de la penetracion (suministro transdermico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatidflicos, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de cacahuete, agua pura, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion, y agua esteril para irrigacion);
agentes que dan rigidez (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetflico, cera de esteres cetflicos, cera microcristalina, parafina, alcohol esteanlico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, y monopalmitato de sorbitan);
agentes de suspension (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolm, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sodica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, acido algmico, carboximetilcelulosa sodica, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidon pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato calcico dibasico, caolm, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidon);
agentes de revestimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa lfquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato calcico dibasico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido algmico, carboximetilcelulosa calcica, celulosa microcristalina, poliacrilina potasica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sodico, glicolato de almidon sodico, y almidon);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sflice coloidal, almidon de mafz, y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico, y estearato de cinc);
opacificantes de comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dioxido de titanio);
agentes para dar brillo a los comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetflico, y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido algmico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma de tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
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Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion se pueden ilustrar segun lo siguiente:
Disolucion IV esteril: Una disolucion de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invencion se puede obtener usando agua inyectable esteril, y el pH se ajusta si es necesario. La disolucion se diluye para administracion a 1-2 mg/ml con dextrosa esteril al 5%, y se administra como una infusion IV durante alrededor de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administracion IV: Una preparacion esteril se puede preparar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextrano 40. La formulacion se reconstituye con disolucion salina o dextrosa esteril inyectable al 5% hasta una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que se diluye posteriormente con disolucion salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o mediante infusion IV durante 1560 minutos.
Suspension intramuscular: Se puede preparar la siguiente disolucion o suspension para inyeccion intramuscular:
50 mg/ml del compuesto deseado, insoluble en agua, de esta invencion 5 mg/ml de carboximetilcelulosa sodica 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bendlico
Capsulas de corteza dura: Un gran numero de capsulas unitarias se prepara llenando capsulas de galantina duras de dos piezas estandar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Capsulas de gelatina blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible, tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar capsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las capsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con el agua.
Comprimidos: Un gran numero de comprimidos se prepara mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon, y 98,8 mg de lactosa. Para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad, o retrasar la absorcion, se pueden aplicar revestimientos acuosos y no acuosos apropiados.
Comprimidos/Capsulas de liberacion inmediata: Estos son formas solidas de dosificacion oral obtenidas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolucion y suministro inmediatos de la medicacion. El ingrediente activo se mezcla en un lfquido que contiene ingrediente tal como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos solidos mediante tecnicas de liofilizacion y de extraccion en estado solido. Los compuestos farmaceuticos se pueden comprimir con azucares y polfmeros viscoelasticos y termoplasticos o con componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberacion inmediata, sin la necesidad de agua.
Terapias de combinacion
Los compuestos de esta invencion pueden administrarse como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticos distintos, cuando la combinacion no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invencion se refiere tambien a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invencion pueden combinarse con anti-hiper-proliferativos u otros agentes de indicacion conocidos, y similares, asf como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicacion incluyen, pero no se limitan a, agentes anti- angiogenicos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibioticos intercalantes de ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimaticos, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, o anti-hormonas.
El agente farmaceutico adicional puede ser afinitor, aldesleucina, acido alendronico, alfaferona, alitretinoma, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trioxido arsenico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sodico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, acido clodronico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina,
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Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden anadirse a la composicion incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en los regfmenes de farmacos quimioterapeuticos para el cancer en la 11a Edicion del fndice Merck, (1996), que se incorpora aqrn como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona, un derivado de epotilona, etoposido, 5- fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composicion de la invencion incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos compuestos cuyo uso esta admitido en el tratamiento de enfermedades neoplasicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edicion), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, paginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aqrn como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'- difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N- fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composicion de la invencion incluyen, pero no se limitan a, otros agentes anti-cancerosos tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con protemas terapeuticas. Tales sustancias terapeuticas protemicas adecuadas para el tratamiento del cancer u otros trastornos angiogenicos y para uso con las composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales supraagonistas de interferon (por ejemplo, interferon .alfa., .beta., o .gamma.), Tuebingen, vacuna proteica TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina espedfica para ErbB2, SGN-35, mT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genistema, sustancias radioinmunoterapeuticas basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1,3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, protema de fusion L19-IL-
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2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab unido a radioisotopo emisor de partfculas alfa, EM-1421, vacuna HyperAcute, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelina - cancer de prostata, Javelina - melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, peptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab, o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales utiles como la sustancia terapeutica protemica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden combinar con agentes terapeuticos biologicos, tales como anticuerpos (por ejemplo, avastina, rituxan, erbitux, herceptina), o proteinas recombinantes.
Los compuestos de la invencion tambien pueden combinarse con agentes antiangiogenicos, tales como, por ejemplo, con avastina, axitinib, DAST, recentina, sorafenib o sunitinib. Tambien son posibles combinaciones con inhibidores de proteasomas o inhibidores de mTOR, o antihormonas o inhibidores de enzimas metabolicas esteroideas.
Generalmente, el uso de agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con un compuesto o composicion de la presente invencion servira para:
(1) producir una mejor eficacia en la reduccion del crecimiento de un tumor, o incluso eliminar el tumor, en comparacion con la administracion de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administracion de menores cantidades de los agentes quimioterapeuticos administrados,
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapeutico que es bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacologicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras terapias combinadas determinadas,
(4) proporcionar un tratamiento para un espectro mas amplio de diferentes tipos de cancer en mairnferos, especialmente seres humanos,
(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre pacientes tratados,
(6) proporcionar un tiempo de supervivencia mas prolongado entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos estandar,
(7) proporcionar un tiempo mas prolongado para la progresion tumoral, y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparacion con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cancer producen efectos antagomsticos.
Metodos para sensibilizar celulas a la radiacion
En una realizacion distinta de la presente invencion, un compuesto de la presente invencion se puede usar para sensibilizar una celula a la radiacion. Esto es, el tratamiento de una celula con un compuesto de la presente invencion antes del tratamiento con radiacion de la celula hace a la celula mas susceptible al dano de ADN y a la muerte celular que si la celula estuviese en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invencion. En un aspecto, la celula se trata con al menos un compuesto de la invencion.
De este modo, la presente invencion tambien proporciona un metodo para matar una celula, en el que se administra a una celula uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con terapia de radiacion convencional.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para hacer a una celula mas susceptible a la muerte celular, en el que la celula es tratada con uno o mas compuestos de la invencion antes del tratamiento de la celula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, despues de que la celula se trata con uno o mas compuestos de la invencion, la celula se trata con al menos un compuesto, o al menos un metodo, o una combinacion de los mismos, a fin de provocar dano del ADN con el fin de inhibir la funcion de la celula normal, o matar la celula.
En una realizacion, una celula es exterminada tratando la celula con al menos un agente que dana el ADN. Esto es, despues de tratar una celula con uno o mas compuestos de la invencion para sensibilizar la celula a la muerte celular, la celula se trata con al menos un agente que dana el ADN, para matar la celula. Los agentes que danan el ADN, utiles en la presente invencion, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapeuticos (por ejemplo, cisplatino), radiacion ionizante (rayos X, radiacion ultravioleta), agentes carcinogenicos, y agentes mutagenicos.
En otra realizacion, una celula es exterminada tratando la celula con al menos un metodo para provocar o inducir dano del ADN. Tales metodos incluyen, pero no se limitan a, la activacion de una ruta de senalizacion celular que da como resultado el dano del ADN cuando se activa la ruta, la inhibicion de una ruta de senalizacion celular que da
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como resultado el dano del ADN cuando la ruta es inhibida, y la induccion de un cambio bioqmmico en una celula, en el que el cambio da como resultado dano del ADN. A tttulo de ejemplo no limitante, se puede inhibir una ruta de reparacion del ADN en una celula, evitando de ese modo la reparacion del dano del ADN y dando como resultado una acumulacion anormal de dano del ADN en una celula.
En un aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula antes de la radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En otro aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula concomitantemente con la radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En todavfa otro aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula inmediatamente despues de que ha comenzado en la celula la radiacion u otra induccion de dano del ADN.
En otro aspecto, la celula esta in vitro. En otra realizacion, la celula esta in vivo.
Como se ha mencionado mas arriba, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente Mps-1, y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre un compuesto de formula general (I), o un estereisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aqrn, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se ha mencionado mas arriba.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invencion es el uso de un compuesto de formula general (I), descrito mas arriba, para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad. Las enfermedades mencionadas en los dos parrafos precedentes son enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
El termino “inapropiado” dentro del contexto de la presente invencion, en particular en el contexto de “respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas”, como se usa aqrn, debe entenderse que significa preferiblemente una respuesta que es menor o mayor que la normal, y que esta asociada con, es responsable de, o da como resultado la patologfa de dichas enfermedades.
Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Metodo para tratar trastornos hiper-proliferativos
La presente invencion se refiere a un metodo para usar los compuestos de la presente invencion y sus composiciones, para para tratar trastornos hiperproliferativos en mairnferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o la division celular, y/o producir apoptosis. Este metodo comprende administrar a un mai^ero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o ester del mismo, etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de prostata benigna (BPH), tumores solidos, tales como canceres de la mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los organos reproductivos, del tubo digestivo, del aparato urinario, del ojo, del Idgado, de la piel, de cabeza y cuello, de
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la glandula tiroides, de la glandula paratiroides, y sus metastasis distantes. Esos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de canceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microdtico y macrodtico, asf como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de canceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefalico e hipoftalmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.
Los tumores de los organos genitales masculinos incluyen, pero no se limitan a, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos genitales femeninos incluyen, pero no se limitan a, cancer endometrial, de cuello uterino, ovarico, vaginal, y vulvar, asf como sarcoma del utero.
Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero no se limitan a, canceres anal, de colon, colorrectal, esofagico, de la vesfcula biliar, gastrico, pancreatico, rectal, del intestino delgado, y de las glandulas salivares.
Los tumores del aparato urinario incluyen, pero no se limitan a, canceres de vejiga, de pene, de rinon, de pelvis renal, de ureter, uretral y renal papilar humano.
Los canceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma y retinoblastoma intraocular.
Los ejemplos de canceres hepaticos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de hepatocitos con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vfas biliares intrahepaticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel, y cancer de piel no melanomico.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cancer larmgeo, hipofarmgeo, nasofarmgeo, orofarmgeo, cancer de labios y de la cavidad oral, y celula escamosa. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutaneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogenosa cronica, y leucemia de celula pilosa.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mairnferos, y se pueden tratar administrando composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
El termino “tratar” o “tratamiento”, como se senala a lo largo de este documento, se usa de forma convencional, por ejemplo el manejo y cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Metodos para tratar trastornos de cinasas
La presente invencion tambien proporciona metodos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de cinasa extracelular mitogenica aberrante, incluyendo, pero sin limitarse a, ictus, insuficiencia cardfaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis dstica, smtomas de rechazos de xenoinjertos, choque septico o asma.
Se pueden usar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invencion para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cancer) mencionadas en la seccion de Antecedentes anterior. No obstante, tales canceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invencion, independientemente del mecanismo de accion y/o la relacion entre la cinasa y el trastorno.
La frase “actividad de cinasa aberrante” o “actividad de tirosina cinasa aberrante” incluye cualquier expresion o actividad anormal del gen que codifica la cinasa, o del polipeptido que codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a, la sobreexpresion del gen o polipeptido; la amplificacion genica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones, adiciones, etc., genicas.
La presente invencion tambien proporciona metodos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa extracelular mitogenica, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion,
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incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo esteres) del mismo, y sus formas diastereoisomericas. La actividad de cinasa se puede inhibir en celulas (por ejemplo, in vitro), o en las celulas de un sujeto mairnfero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.
Metodos para tratar trastornos angiogenicos
La presente invencion tambien proporciona metodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogenesis excesiva y/o anormal.
La expresion inapropiada y ectopica de angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Un numero de patologfas esta asociado con el crecimiento de vasos sangumeos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion isquemica de la vena retiniana, y retinopatfa de la premadurez [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneracion macular relacionada con la edad [AMD; vease, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprotesis, restenosis de injerto vascular, etc. Ademas, el incremento del suministro sangumeo asociado con tejido canceroso y neoplasico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rapido del tumor y a metastasis. Ademas, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor proporciona una ruta de escape para celulas renegadas, favoreciendo la metastasis y la diseminacion consiguiente del cancer. De este modo, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogenicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formacion de vasos sangumeos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferacion de celulas endoteliales u otros tipos implicados en angiogenesis, asf como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.
Dosis y administracion
Basandose en tecnicas estandar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogenicos, mediante pruebas estandar de toxicidad y mediante ensayos farmacologicos estandar para la determinacion de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamfferos, y mediante comparacion de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar facilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invencion para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente segun consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleada, el modo de administracion, el penodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afeccion tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilara generalmente desde alrededor de 0,001 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por dfa, y preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por dfa. Los calendarios de dosificacion clmicamente utiles oscilaran desde una a tres veces una dosis diaria hasta una dosificacion de una vez cada cuatro semanas. Ademas, “los descansos farmaceuticos”, en los que no se dosifica al paciente con un farmaco durante un cierto penodo de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacologico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o mas veces por dfa, o menos de una vez al dfa. La dosis diaria promedio para la administracion por inyeccion, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales, y uso de tecnicas de infusion sera preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion rectal diaria promedio sera
preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion vaginal diaria promedio sera
preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion topica diaria promedio sera
preferiblemente de 0,1 a 200 mg, administrada entre una y cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera
preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El regimen de dosificacion por inhalacion diaria promedio sera preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el regimen de dosificacion inicial y de continuacion espedfico para cada paciente variara segun la naturaleza y gravedad de la afeccion segun se determina por el medico, la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion del farmaco, las combinaciones farmaceuticas, y similares. El modo deseado de tratamiento y el numero de dosis de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o ester o composicion del mismo, se pueden averiguar por las personas expertas en la tecnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Preferiblemente, las enfermedades de dicho metodo son tumores hematologicos, tumor solido y/o sus metastasis.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en particular en terapia y prevencion, es decir, profilaxis, del crecimiento del tumor y metastasis, especialmente en tumores solidos de todas las indicaciones y fases, con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.
Los metodos de ensayo para una propiedad farmacologica o farmaceutica particular son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
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Los experimentos de ensayo ejemplares descritos aqu sirven para ilustrar la presente invencion, y la invencion no esta limitada a los ejemplos dados.
Ensayo biologico: ensayo de proliferacion
Las celulas tumorales cultivadas (MCF7, celulas de carcinoma mamario humanas dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon macrodtico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humanas independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, celulas de carcinoma de cuello uterino humanas, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlin; celulas de tumor de cuello uterino humanas HeLa, ATCC CCL-2; celulas de melanoma de raton B16F10, ATCC CRL-6475) se colocaron en placas a una densidad de 5000 celulas/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 celulas/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 celulas/pocillo (B16F10) en una placa de multititulacion de 96 pocillos en 200 |il de su medio de crecimiento respectivo suplementado con 10% de suero fetal de ternera. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (placa del punto cero) se tineron con violeta de cristal (vease mas adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazo por medio de cultivo reciente (200 |il), al que se anadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 |iM, asf como en el intervalo de 0,01-30 |iM; la concentracion final del dimetilsulfoxido disolvente fue 0,5%). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de sustancias de ensayo. La proliferacion celular se determino tinendo las celulas con violeta de cristal: las celulas se fijaron anadiendo 20 |il/punto de medida de una disolucion de aldehfdo glutarico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de tres ciclos de lavado de las celulas fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las celulas se tineron anadiendo 100 |il/punto de medida de una disolucion de violeta de cristal al 0,1% (pH 3,0). Despues de tres ciclos de lavado de las celulas tenidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvio anadiendo 100 |il/punto de medida de una disolucion de acido acetico al 10%. La extincion se determino por fotometna a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el numero de celulas, en porcentaje, se calculo normalizando los valores medidos a los valores de extincion de la placa en el punto cero (= 0%) y la extincion de las celulas no tratadas (0 |im) (= 100%). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros usando el software propio de la empresa.
Ensayo de Mps-1 cinasa
La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptfdico biotinilado. La deteccion del producto fosforilado se consigue por transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) de anticuerpo anti- fosfo-serina/treonina marcado con europio, como donante, a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent), como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar su inhibicion de la actividad de cinasa.
Se uso Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana etiquetada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, n° de cat. PV4071). Como sustrato para la reaccion de cinasa, se uso un peptido biotinilado de la secuencia de aminoacidos PWDPDDADITEILG (termino C en forma de amida, adquirido en Biosynthan GmbH, Berlin).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una disolucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 pocillos negra de pequeno volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 |il de una disolucion de Mps-1 en tampon de ensayo [orto-vanadato sodico 0,1 mM, MgCh 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, BSA al 0,05%, Pluronic F-127 al 0,001%], y la mezcla se incubo durante 15 min. a 22°C para permitir la pre-union de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues, la reaccion de cinasa se inicio mediante la adicion de 3 |il de una disolucion de trifosfato de adenosina 16,7 (ATP, 16,7 |iM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il es 10 |iM) y sustrato peptfdico (1,67 |iM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il es 1 |iM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min. a 22°C. La concentracion de Mps-1 en el ensayo se ajusto a la actividad del lote enzimatico y se eligio apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima tfpicas estaban en el intervalo de alrededor de 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 3 |il de una disolucion de reactivos de deteccion de HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 40 mM, 140 nM de Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania].
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22°C para permitir la union del peptido fosforilado al anticuerpo anti- fosfo(Ser/Thr)-Europio. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio a la Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania). La “relacion normalizada corregida al blanco” (una lectura espedfica de Viewlux, similar a la relacion tradicional de las emisiones a 665 nm y a 622 nm, en la que el blanco y la interferencia del donante de Eu se restan de la senal de 665 nm antes de calcular la relacion) se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0% de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero no la enzima = 100% de inhibicion). Los
compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 |iM a 1 nM (20 |iM, 6,7 |iM, 2,2 |iM, 0,74 |iM, 0,25 |iM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, dilucion en serie preparada antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 5 parametros usando un software propio.
Tabla
Ejemplo (Referencia)
Mps-1 IC50 [nM] Ejemplo Mps-1 IC50 [nM]
1
31 39 11
2
20000 40 60
3
20000 41 4,0
4
1840 42 17
5
4,8 43 2,4
6
26 44 5,5
7
36 45 1,8
8
22 46 2,5
9
10 47 17
10
38 48
10
11
993 49 14
12
9,9 50 130
13
2,5 51 15
14
7,6 52 13
15
4,1 53 18
16
15 54 8,4
17
17
55 520
18
3,1 56 23
19
9,6 57 7,1
20
4,8 58 5,3
21
1,0 59 53
22
5,6 60 230
23
3,7 61 6,8
24
6,7 62 4,2
25
4,8 63 135
26
13 64 120
27
119 65 215
28
6,1 66 155
29
1,7 67 165
30
64 68 305
5
10
15
20
25
30
35
40
45
31
3,4 69 36
32
6,7 70 69
33
7,2 71 150
34
106 72 130
35
14 73 120
36
3,9 74 98
37
1,2 75 310
38
63 76 43
Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso
El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompanado de la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10. La desfosforilacion de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. Por consiguiente, la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de celulas en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtubulos. De este modo, el nocodazol interfiere con la dinamica de los microtubulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las celulas se detienen en mitosis en la transicion G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una inhibicion del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitotico en presencia de nocodazol, y las celulas completan la mitosis prematuramente. Esta alteracion es detectada por la disminucion de celulas con fosforilacion de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invencion para inducir una interferencia mitotica.
Las celulas cultivadas de la estirpe celular de tumor de cuello uterino humana HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en placas a una densidad de 2500 celulas/pocillo en una placa de microtitulacion de 384 pocillos en 20 |il de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sodico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) suplementado con glutamina al 1% (v/v), penicilina al 1% (v/v), estreptomicina al 1% (v/v) y suero fetal de ternera al 10% (v/v). Despues de la incubacion durante toda la noche a 37°C, se anadieron a las celulas 10 |il/pocillo de nocodazol a una concentracion final de 0,1 |ig/ml. Despues de 24 h de incubacion, las celulas se detuvieron en la fase G2/M de la progresion del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfoxido (DMSO) se anadieron a diversas concentraciones (0 |iM, asf como en el intervalo de 0,005 |iM - 10 |iM; la concentracion final del DMSO disolvente fue 0,5% (v/v)). Las celulas se incubaron durante 4 h a 37°C en presencia de los compuestos de ensayo. Posteriormente, las celulas se fijaron en paraformaldetudo al 4% (v/v) en disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) a 4°C durante toda la noche, despues se permeabilizaron en Triton X™ 100 al 0,1% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 20 min. y se bloquearon en seroalbumina bovina (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Despues de lavar con PBS, se anadieron 20 |il/pocillo de disolucion de anticuerpo (anti-fosfo-histona H3 clon 3H10, FITC; Upstate, n° de cat. 16-222; dilucion 1:200) a las celulas, que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Despues, las celulas se lavaron con PBS y se anadieron 20 ^l/pocillo de disolucion del tinte HOECHST 33342 (5 |ig/ml) a las celulas, y las celulas se incubaron 12 min. a temperatura ambiente en la oscuridad. Las celulas se lavaron dos veces con PBS y despues se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4°C hasta el analisis. Las imagenes se adquirieron con un lector de Analisis de Alto Contenido de Perkin Elmer OPERA™. Las imagenes se analizaron con un software de analisis de imagenes MetaXpress™ de Molecular Devices utilizando el modulo de aplicacion Cell Cycle. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para contar el numero de celulas. La tincion de la Histona H3 fosforilada en la serina 10 determina el numero de celulas mitoticas. La inhibicion de Mps-1 disminuye el numero de celulas mitoticas en presencia de nocodazol, indicando una progresion mitotica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por analisis de regresion logfstica de cuatro parametros para determinar el valor de IC50 para cada compuesto ensayado.
Resultara evidente para los expertos en la tecnica que pueden realizarse ensayos para otras Mps cinasas de una manera analoga usando los reactivos apropiados.
De este modo, los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente una o mas Mps-1 cinasas, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, mas particularmente en las que las enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia
celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrocfticos y microcfticos, tumores 5 gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de formula general (I):
    en la que:
    imagen1
    A
    Z
    R1
    R2
    R3
    representa un grupo
    representa un grupo -C(=O)N(H)R2, o un grupo seleccionado de:
    representa un atomo de hidrogeno;
    imagen2
    *
    imagen3
    representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci- C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6- o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho grupo cicloalquilo de C3-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C3-, ciano-, alcoxi de C1-C3-;
    representa un atomo de hidrogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, - (CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo- alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de Ci-C6-arilo- o heteroarilo-;
    estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, arilo-, alquilo de Ci-C6-arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R7;
    p4a p4b p4c p4d-
    dos de los cuales representa un atomo de hidrogeno, mientras que los otros dos restantes representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, -OR6;
    R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, (CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, -alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de Ci-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;
    estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, -(CH2)n-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C3, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), aril-alquilo de C1-C3-, heteroaril-alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-, R6a(R°b)N-alquilo de C1-C3-, HO-alquilo de C1-C3-, - alquilo de C1-C3-CN, alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-alquilo de C1-C3-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-, cicloalquenilo de C3-C6-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R8;
    R6
    p6a p6b
    R6c,
    R7
    R8
    m
    n
    representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, aril-alquilo de C1-C6-, o heteroaril-alquilo de C1-C6-;
    representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo HO-, -CN, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R6a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, -C(=O)R6, - C(=O)N(H)R6a, -C(=O)N(R6a)R6b, -C(=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6c)C(=O)R6, - N(H)C(=O)N(R6a)R, -N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, - N(R6c)S(=O)R6, -N(H)S(=O)2R6, -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6a)R6b, - O(C=O)OR6, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2N(R6a)R6b o -S(=O)(=NR6c)R6;
    re
    R6
    jresenta un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alcoxi de C1-C6-, a(R6b)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-
    halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-
    -C(=O)R6, -C(=O)N(H)R -N(H)C(=O)N(R6a)R6
    alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros- C(=O)N(R6a)R6b, -C(=O)O-R6, -N(R6a)R6b, -NO2, -N(H)C(=O)R6, -N(R6c)C(=O)R6,
    N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b, -N(H)C(=O)OR6, -N(R6c)C(=O)OR6, -N(H)S(=O)R6, -N(R6c)S(=O)R6, -N(H)S(=O)2R6 -N(R6c)S(=O)2R6, -N=S(=O)(R6a)R6b, -OR6, -O(C=O)R6, -O(C=O)N(R6a)R6b, -O(C=O)OR6, -SR6, -S(=O)R6 S(=O)N(H)R6, -S(=O)N(R6a)R6b, -S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2N(R6a)R6b o -S(=O)(=NR6c)R6;
    es un numero entero de 0, 1, 2, 3 o 4;
    y
    es un numero entero de 1, 2, 3 o 4;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en:
    N-ciclopropil-4-{8-[(3-hidroxipropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida,
    N-ciclopropil-4-[8-(isobutilamino)-6-(feniletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[(2-fluorofenil)etinil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)amino]-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(4-hidroxibutil)amino]-6-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-{8-[(3-aminopropil)amino]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida,
    4-{6-(ciclohexiletinil)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-[6-(4-hidroxibut-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-ciclopropil-4-{6-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-[6-(3-hidroxibut-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(4-hidroxipent-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-{6-(5-cianopent-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxipent-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-(6-{3-[bencil(metil)amino]prop-1-in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-
    ciclopropilbenzamida,
    4-{6-(3-aminoprop-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxihex-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(5-fenilpent-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    Acido 6-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}hex-5-inoico,
    N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(piridin-2-iletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-cidopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(4-fenilbut-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-{6-(5-cidohexilpent-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-cidopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(4-metilpent-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[(3-hidroxifenil)etinil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-{6-[3-(carbamoilamino)prop-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(3-fenilprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[(4-fluorofenil)etinil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[(3S)-3-hidroxioct-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    6-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}hex-5-inoato de metilo,
    Acido 9-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}non-8-inoico,
    N-ciclopropil-4-(6-{3-[(metilcarbamoil)amino]prop-1-in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-
    il)benzamida,
    N-ciclopropil-4-(6-{4-[metil(metilcarbamoil)amino]but-1-in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-
    il)benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[6-(metilamino)-6-oxohex-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-(6-{3-[metil(metilcarbamoil)amino]prop-1-in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-
    il)benzamida,
    4-{6-[(4-carbamoilfenil)etinil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-(6-{4-[(metilcarbamoil)amino]but-1-in-1-il}-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-
    il)benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-[5-(metilamino)-5-oxopent-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(4-sulfamoilfenil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    4-{6-(ciclopentiletinil)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-etinil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,
    N-ciclopropil-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (2S)-3-({3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-
    il}amino)propano-1,2-diol,
    3-{3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-[(4,4,4-trifluorobutil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3-{3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-[(2-metilprop-2-en-1-il)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-
    ol,
    3-{8-(ANilamino)-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3- {3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    4- ({3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)butan-1-ol,
    3-{3-[4-(2-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3-{8-[(Ciclobutilmetil)amino]-3-[4-(2-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3-{3-[4-(2-CidopropiMH-imidazol-5-il)fenil]-8-[(3-hidroxipropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3-{8-[(3-Aminopropil)amino]-3-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}prop-2-in-1-ol,
    3-[4-(2-ddopropiMH-imidazol-5-il)fenil]-6-[3-(1,1-di6xidotiomorfolin-4-il)prop-1-in-1-il]-N-(3,3,3-
    trifluoropropil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,
    N-ddopropil-4-{6-[3-(1,1-di6xidotiomorfolin-4-il)prop-1-in-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-
    3- il}-2-metilbenzamida),
    4- {6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N,2-dimetilbenzamida,
    N-etil-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,
    N-(2,2-difluoroetil)-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,
    4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metil-N-(1-metilciclopropil)benzamida,
    N-(1-cianociclopropil)-4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,
    4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-(1-metoxiciclopropil)-2-metilbenzamida,
    4-{6-etinil-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-[rel(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-2-
    metilbenzamida,
    4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N,2-dimetilbenzamida,
    N-etil-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metilbenzamida,
    N-(2,2-difluoroetil)-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-
    metilbenzamida,
    4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-metil-N-(1-
    metilciclopropil)benzamida,
    N-(1-cianociclopropil)-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-
    metilbenzamida,
    4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-(1-metoxiciclopropil)-2-
    metilbenzamida,
    N-[rel(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-4-{6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-
    3-il}-2-metilbenzamida,
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos. 3
  3. 3. Un metodo para la preparacion de un compuesto de formula general (I):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen4
    en la que A, R1, R3 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2,
    metodo en el que un compuesto intermedio de formula general (II):
    imagen5
    en la que A, R1 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2,
    se deja reaccionar con un alquino de formula general (IIa):
    R3-e-M (IIa)
    en la que R3 es como se define para los compuestos de formula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, y -M representa un hidrogeno o un grupo funcional adecuado para ser acoplado al atomo de carbono que posee el Br del compuesto de formula general (II), proporcionando asf un compuesto de formula general (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
  4. 4. Un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, y un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una combinacion farmaceutica que comprende:
    - uno o mas compuestos de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2;
    y
    - uno o mas agentes seleccionados de: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etoposido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalan; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara- C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-androgeno, tal como Flutamida, acetato de ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab. 7
  7. 7. Uso de un compuesto de formula general (II):
    imagen6
    en la que A, R1 y R5 son como se definen para los compuestos de formula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
    5
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