JP5824065B2 - 過剰増殖性障害の治療におけるmps−1およびtkk阻害剤として使用するための6置換イミダゾピラジン - Google Patents
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Description
不完全に低減した有糸分裂チェックポイント機能と、異数性および腫瘍発生とを関連させる十分な証拠が存在する[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体の不分離および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発をもたらすことが認識されてきた[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。したがって、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の成分の薬理学的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、増殖性障害(固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ性悪性腫瘍、または制御されない細胞増殖と関連する他の障害を含める)の治療のための新規なアプローチを表す。
対照的に、Mps−1の阻害剤はSACの不活性化を誘発し、これにより有糸分裂を通した細胞の進行を促進し、重度の染色体の不分離および最終的に細胞死をもたらす。
C1
[式中、(X、Y、V、W)は、(−N=、=CR1−、=N−、−CR7=)、(−CR2=、=N−、=N−、−CR7=)、(−N=、=CR1−、=N−、−N=)または(−N=、=CR1−、−O−、−N=)であり;
R8は、置換もしくは非置換シクロアルキルであり;
Zは、式−NR3R4によって表される基または式−OR5によって表される基であり;
Aは、置換もしくは非置換芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換芳香族ヘテロ環、置換もしくは非置換非芳香族炭化水素環、または置換もしくは非置換非芳香族ヘテロ環であり;
R1、R3、R4、R5、およびR6は、多種多様の置換基を表す(WO2011/013729A1、例えば、請求項1を参照されたい)]
の化合物を開示する。
(I)
[式中:
R1は、*CH2−Z−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6−アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’,−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基であり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物またはの立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物が包含される。
で存在することができる。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび[α]−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解のインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基を得る関連する化合物を含む。[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成性基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを得る)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、全てのこのようなエステルを包含する。
R1は、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R8は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物が包含される。
R1は、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R8は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物が包含される。
R1は、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、基
であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3は、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し;
前記−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−N(H)C(=O)Rまたは
基であって、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素原子または−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’−基であり;
R8は、水素原子またはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、−S(=O)R基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子または−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロアリール−基であり;
mは、0、1の整数であり;
nは、1の整数である、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物が包含される。
R1は、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい。
R2は、
基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基である、
化合物に関する。
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
(式中、*は、前記分子の残部との結合点を示す)基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)m−(4〜8員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)Rまたは
基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい化合物に関する。
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基である;
化合物に関する。
R5は、水素原子である;
化合物に関する。
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい
化合物に関する。
R8は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基である;
化合物に関する。
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基である;
化合物に関する。
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数である;
化合物に関する。
nは、1、2、3、4または5の整数である;
化合物に関する。
R2は、
(式中、*は、前記分子の残部との結合点を示す)
基であって、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基である;
化合物に関する。
R4は、水素原子である;
化合物に関する。
R1は、*CH2−Z基であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい;
化合物に関する。
R2は、基
であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基である;
化合物に関する。
R3は、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−N(H)C(=O)Rまたは
(*は、前記分子の残部との結合点を示す)
基であって;
前記−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)m−C4〜C8シクロアルケニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−N(H)C(=O)Rまたは
基は、1、2、3または4個のR8基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい;
化合物に関する。
R5は、水素原子である;
化合物に関する。
R7は、水素原子または−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’-基である;
化合物に関する。
R8は、水素原子またはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、−S(=O)R基である;
化合物に関する。
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子または−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロアリール−基である;
化合物に関する。
mは、0、1の整数である;
化合物に関する。
nは、1の整数である;
化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に関する。
−一般式(13):
(13)
[式中、R1、R3、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりであり、Qは脱離基(例えば、塩素、臭素またはヨウ素)である]
の化合物;
−一般式(9):
(9)
[式中、R2、R3、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりである]
の化合物;ならびに
−一般式(6):
(6)
[式中、R1、R2、R4およびR5は、上記に記載の一般式(I)について定義されるとおりである]の化合物の使用を包含する。
−上記に定義されるような一般式(13)の中間体化合物;
−上記に定義されるような一般式(9)の中間体化合物;または
−上記に定義されるような一般式(4)の中間体化合物;
の使用を包含する。
一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上記の一般式(I)について示したような意味を有し、Yは、「適当な官能基」を表し、これを介してR2−Y化合物のR2は、カップリング反応によって、化合物のQ−担持炭素原子上にカップリングすることができ、それによって前記Qを前記R2部分と置き換える。
一般式(I)の化合物は、スキーム1において示されている手順によって合成することができる。スキームは、合成の最後の工程として位置NH−R1、R2およびR3におけるバリエーションを可能とする主要な経路を例示する。ここで、位置NH−R1およびR3における主なバリエーションがなされる。また、他の経路を、目的化合物の合成のために用いた。
このような「適切な官能基」Yのさらなる例として、以下が含まれる。
−カップリング反応において活性化することができる水素原子、例えば、オレフィン水素原子、例えば、−C(H)=C(H)−H、または、
−例えば、塩基(このような化合物の一例は、アリール−O−H(アリール−Oは、R3の一例である)である)と共に除去し得る水素原子。
式(A)の中間体は、適切な溶媒系、例えば、THFおよび水において、室温から溶媒の沸点の範囲の温度にて、α−ハロ−ケト誘導体、例えば、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタンとの反応によって、一般式(1)の対応する6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体に変換することができる。
8−チオメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体は、適切な溶媒、例えば、DMFの存在下で、−20℃から溶媒の沸点の範囲の温度にて、ナトリウムチオメチレートによる8−ハロ前駆体の変換によって得ることができる(反応(1)〜(2))。
8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体は、適切な溶媒、例えば、DCM中、室温から沸点の範囲の温度にて、酸化剤、例えば、メタ−クロロ過安息香酸との反応によって、8−チオメチルイミダゾピラジン前駆体から得ることができる(反応(3)〜(4)、(8)〜(9))。
方法A:システム:PDA検出器およびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity(Waters);カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;グラジエント:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流速:0.8mL/分;注入容量:1.0μl(0.1mg〜1mg/mLの試料濃度);検出:PDA走査範囲210〜400nm−固定およびESI(+)、走査範囲170〜800m/z
水(6.4L)/THF(482mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(427g,1688mmol)の攪拌した懸濁液に、室温でブロモアセトアルデヒド−ジエチルアセタール(998g,5065mmol)を一度に加えた。還流下で4時間攪拌し、清澄な橙色の溶液を室温でさらに15時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、残った固形物をMeOH(2L)で洗浄し、60℃にて減圧中で乾燥させて、6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンをオフホワイト色の固形物(500g,107%(残渣としてMeOHを含む)として得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =9.02 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.80 分; m/z 277.9 [MH+]; 必要なMW = 276.9.
ステップA:エチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートの製造
室温で炭酸ジメチル(133mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(20g,79mmol)の攪拌溶液に、エチル 3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(17.14g,79mmol)を一度に加えた。110℃で3時間攪拌し、該溶液を室温で終夜攪拌した。水およびDCMを加え、水相をDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、、Na2(SO4)で乾燥させ、濾過し、有機相を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、13.95g(50.6%)のエチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.43 (tr, 3H) ppm.
0℃でトルエン(558mL)中のエチル 6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(13.95g,40mmol)の攪拌溶液に、80mLのDIBAH(120mmol,3当量,トルエン中で1.5M)を滴下して加えた。室温で終夜攪拌し、該溶液を1M HClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、食塩水(sole)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、DCMから再結晶化して、5.55g(45.2%)の(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =8.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.73 分; m/z 308.0 [MH+]; 必要なMW = 307.0.
−20℃でMeOH(2900mL)中の中間体実施例1−1の6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(489g,1766mmol)の攪拌した懸濁液に、800mLの水中のナトリウム メタンチオレート(225g,3214mmol,1.8当量)の溶液を滴下して加えた。終夜攪拌し、清澄な溶液を30Lの水に注ぎ入れ、黄色がかった沈殿物を濾過し、3Kの水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、301gの6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(69.8%)を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.64 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.66 (1H, d2.54 (3H, s) ppm.
DMF(4200mL)中の6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(210.0g,860.3mmol)の攪拌溶液に、NIS(212.9g,946.3mmol,1.1当量)を室温で一度に加えた。60℃で18時間攪拌し、暗色溶液を蒸発させ、褐色の残渣をDCM(7L)中に溶解させ、水で洗浄し(2x5L)、食塩水で洗浄し(2x5L)、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を慎重に留去することによって結晶化して、255g(80.1%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.24 (1H, s), 7.79 (1H, s), 2.46 (3H, s) ppm.
DCM(2000mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100.0g,270.3mmol)の攪拌溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(116.6g,675.6mmol,2.5当量)を0℃で数回に分けて加えた。室温で1時間攪拌し、さらなる当量のメタ−クロロ過安息香酸(46.64g,270.3mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。該懸濁液を濾過し、有機相を水で洗浄し(2L)、飽和NaHCO3溶液(2L)、食塩水(2L)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、197gの橙色の固形物を得た。該固形物をエタノール(300mL)中で15分間還流させ、濾過し、減圧中にて50℃で乾燥させて、104.5g(96.2%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを黄色の固形物として得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.45 (1H, s), 8.07 (1H, s), 3.54 (3H, s) ppm.
NMP(100mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(5.08g,12.64mmol)の攪拌溶液に、3.77mLのイソブチルアミン(2.77g,37.90mmol,3当量)を室温で一度に加えた。室温で2時間攪拌し、500mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3x200mL)。有機相を濾過し、蒸発させ、残渣をMeOH/水から再結晶化して3.87g(77.52%)の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミンを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.09 (1H, tr), 7.60 (1H, s), 7.54 (1H, s), 3.19 (2H, dd), 1.95 (1H, m), 0.85 (6H, d) ppm.
ジオキサン(1300mL)中の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミン(74.20g,188mmol)の攪拌溶液に、130mLの水、119gの三リン酸カリウム(563mmol,3当量)、50.06gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(244mmol,1.3当量)および7.42gのPd(dppf)Cl2(9mmol,0.05当量)を、室温でアルゴン雰囲気下にて一度に加えた。40℃で72時間攪拌し、該混合物を5Lの水に注ぎ入れ、該沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄した。該沈殿物をDCM中に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM/アセトン 95:5)により、45.2g(56.20%)の4−(6−ブロモ−8−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.56 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.20 (1H, tr), 3.46 (2H, dd), 2.95 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm.
0.71mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の50mg(107μmol)のN−シクロプロピル4−[6,8−ジブロモ−2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドの溶液に、32μLの2−メチルプロパン−1−アミンを加え、該混合物を23℃で3時間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、40.7mg(83%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz d6-DMSO): δ = 8.52 (1H, d), 8.12 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.50 (1H, s), 5.18 (1H, t), 4.46 (2H, d), 3.23 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.00 (1H, m), 0.87 (6H, m), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.18 分; m/z 459.4 [MH+]; 必要なMW = 458.4.
THF(50mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(4.02g,10mmol)の攪拌溶液に、1.47gのイソブチルアミン(20mmol,2当量)を室温で一度に加えた。終夜攪拌し、30mLの1Mの炭酸カリウム溶液(30mmol,3当量)、3.72gの[3−クロロ−4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(15mmol,1.5当量)および0.81gのPd(dppf)Cl2(1mmol,0.1当量)を室温で加えた。65℃で96時間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン)により、1.88g(62.20%)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.51 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.23 (2H, t), 2.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 0.87 (6H, d), 0.67 (2H, m), 0.50 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.33 分; m/z 463.8 [MH+]; 必要なMW = 462.8.
THF(214mL)および水(100mL)中の中間体実施例3−1の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(25.00g,67.6mmol)の攪拌溶液に、43gの三リン酸カリウム(203mmol,3当量)、18.01gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(87.8mmol,1.3当量)および5.52gのPd(dppf)Cl2(6.8mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気にて室温で一度に加えた。45℃で終夜攪拌し、酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムでで乾燥させ、濾過した。溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(n−ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により、15.33g(56.26%)の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 6.32 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.70 (3H, s), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.12 分; m/z 404.3 [MH+]; 必要なMW = 403.3.
n−プロパノール(270mL)およびNMP(15 mL)中の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド(7.34g,18.2mmol)の攪拌溶液に、27.3mLの2M 炭酸カリウム溶液、4.44gのフェニルボロン酸(36.4mmol,2当量)、トリフェニルホスフィン(238.7mg,0.91mmol,0.05当量)、1.28gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.82mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。120℃で2時間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮し(50v/v%)、水でトリチュレートし、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/n−ヘキサン)、続いて酢酸エチルからの結晶化により、5.87g(80.5%)のN−シクロプロピル4−(8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.30 (1H, s), 7.94 (4H, d), 7.77 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.50 - 7.37 (3H, m), 6.38 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.80 (3H, s), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm.
THF(120mL)中の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド(12.1g,30mmol)の攪拌溶液に、90mLの1Mの炭酸カリウム溶液(90mmol,3当量)、18.4gの4−ピリジルボロン酸(150mmol,5当量)および2.45gのPd(dppf)Cl2(3mmol,0.1当量)を、アルゴン雰囲気下にて室温で一度に加えた。140℃のマイクロ波オーブン中にて90分間加熱し、有機相を減圧中で除去し、残った酢酸エチル溶液で抽出した。有機相を濾過し、該溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(メタノール/DCM)により、6.9g(56.7%)のN−シクロプロピル4−(8−メタンスルファニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.84 (1H, s), 8.64 (2H, d), 8.57 (1H, d), 8.08 (2H, d), 8.00 (2H, d), 7.98 (1H, s), 7.86(2H, d), 2.87 (1H, m), 2.72 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.57 (2H, m) ppm.
DCM(60mL)中のN−シクロプロピル4−(8−メチルスルファニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミド(2.95g,5.89mmol)の攪拌懸濁液に、3−クロロ過安息香酸(3.91g,14.73mmol,2.5当量)を室温で数回に分けて加えた。4時間攪拌し、該溶媒を減圧中で留去し、残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和NaHCO3溶液、半飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該生成物を、慎重に蒸発し、結晶化させて単離して、1390mg(93.81%)のN−シクロプロピル4−(8−メチルスルホニル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.69 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (2H, d), 7.88 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.47 (3H, m), 6.43 (1H, bs), 3.63 (3H, s), 2.96 (1H, m), 0.93 (2H, m), 0.69 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1.07 分; m/z 433.5 [MH+]; 必要なMW = 432.5.
N−シクロプロピル4−(8−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドは、N−シクロプロピル4−(8−メタンスルファニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを用いて、実施例9.1と同様に調製して、74mg(57.4%)のN−シクロプロピル4−(8−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ベンズアミドを得た:UPLC-MS: RT = 0.66 分; m/z 434.5 [MH+]; 必要なMW = 433.5.
DMF(210mL)中の中間体実施例1−1(8.7g,31.4mmol)の攪拌溶液に、NIS(7.42g,33mmol,1.05当量)を室温で一度に加えた。60℃で18時間攪拌し、該溶媒を減圧中で留去し、残渣をDCM中に入れ、水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶媒を蒸発させて、9.46g(74.8%)の6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, s) ppm.
(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールは、6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンと同様に調製して、5.53g(70.66%)の(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.57 (1H, s), 5.41 (1H, t), 4.55 (2H, d) ppm.UPLC-MS: RT = 0.91 分; m/z 433.9 [MH+]; 必要なMW = 432.9.
5.53g(12.78mmol)の中間体実施例15−2に従って調製した(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノール、3.78gの4−(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニルボロン酸、0.93g(1,1,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、19mLの2M 三塩基性リン酸カリウム溶液および55mLのテトラヒドロフランを含む混合物を、100℃で30分間マイクロ波照射した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を留去して、残渣をクロマトグラフィーで精製して、1.83g(31%)の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.56 (1H, d), 8.53 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.74 (2H, d), 5.48 (1H, t), 4.53 (2H, d), 2.85 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 0.94 分; m/z 467.1 [MH+]; 必要なMW = 466.1
ステップA:4−ブロモ−N−シクロプロピル2−メチルベンズアミドの製造
室温でDCM(8.4L)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(300g,1.4mol)の攪拌溶液に、シクロプロパンアミン(79.64g,1.4mol)およびEDC(320.9g,1.67mol)を一度に加えた。終夜攪拌し、該溶液を水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固形物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、減圧中で乾燥させて、260g(73.4%)の4−ブロモ−N−シクロプロピル2−メチルベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
室温でジオキサン(2L)中の4−ブロモ−N−シクロプロピル2−メチルベンズアミド(260g,1.02mol)の溶液に、ビス−(ピナコラト)−ジボラン(390g,1.53 mol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.5g,40.9mmol)、酢酸カリウム(150.6g,1.53mol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(9.37g,10.2mmol)を加え、該混合物を6時間還流させ、室温に冷却後、水(3L)および酢酸エチル(5L)を加え、該混合物を15分間攪拌した。有機相を水で洗浄し、Na2(SO4)で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、308g(56.3%)のN−シクロプロピル2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
2mLのNMP中の0.4mmolの中間体実施例6−1(171mg)を、密封したバイアル中で、0.8mmolの(1E)−プロペ−1−エン−1−イルボロン酸(69mg)、0.04mmolのPd(dppf)Cl2(32mg)および1.2mmolのK2CO3(1.2mL,水中で1M,3当量)と合わせて、マイクロ波照射下にて140℃で40分間加熱した。冷却し、該溶液を濾過し、プレパラティブHPLCにかけて26.7mg(16.7%)のN−シクロプロピル4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−[(1E)−プロペ−1−エン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドを得た:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.88 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.54 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.76 (1H, m), 6.27 (1H, bs), 6.21 (1H, d), 6.02 (1H, t), 3.50 (2H, dd), 2.95 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.91 (3H, d), 1004 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 1.35 分; m/z (ES+) 390.5 [MH+]; 必要なMW = 389.5.
1)4−{6−(シクロヘキセ−1−エン−1−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドからの副生成物
0.5g(1.17mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド(中間体実施例6−1)、345mgの(4−エテニルフェニル)ボロン酸、17mLのn−プロパノール、1.75mLの2M炭酸カリウム水溶液、15mgのトリフェニルホスフィンおよび82mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの混合物を、120℃で2時間攪拌した。該溶液を冷まし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて、509mg(97%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.06 (3H), 1.08 (3H), 2.09 (1H), 2.95 (1H), 3.58 (2H), 5.28 (1H), 5.80 (1H), 6.13 (1H), 6.34 (1H), 6.75 (1H), 7.47 (2H), 7.59 (1H), 7.65 (2H), 7.87 (2H), 7.92 (2H), 7.95 (1H) ppm.
0.1mmolのN−シクロプロピル4−[8−(メチルスルホニル)−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド(中間体実施例9−2)(1mL,NMP中で0.1M)、0.2mmolのtert−ブチル(3−アミノプロピル)カルバメート(0.4mL,NMP中で0.5M,2当量)および0.3mmolのDIPEA(41μL,3当量)を密封バイアル中で合わせて、マイクロ波照射下にて170℃で60分間加熱した。冷まし、該溶液を濾過し、プレパラティブHPLCにかけて、8.9mgのtert−ブチル[3−({3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−6−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)プロピル]カルバメート(11%)を得た:1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.58 (2H, d), 8.54 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.02 - 7.93 (3H, m), 7.87 - 7.76 (4H, m), 6.83 (1H, tr), 3.58 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.86 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.32 (9H, s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 0.90 分; m/z (ES+) 528.6 [MH+]; 必要なMW = 527.6.
0.3mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の75mg(173μmol)の中間体実施例9−1に従って調製したN−シクロプロピル4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドの溶液に、60μLのtert−ブチル(5−アミノペント−2−イン−1−イル)カルバメートを加え、該混合物を50℃で終夜攪拌した。トルエンを加え、該混合物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、23.6mg(25%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.45 (9H), 2.67 (2H), 2.95 (1H), 3.87 (2H), 3.93 (2H), 4.82 (1H), 6.32 (2H), 7.32-7.49 (3H), 7.62 (1H), 7.65 (2H), 7.88 (2H), 7.92 (2H), 7.98 (1H) ppm.
100mg(231μmol)の中間体実施例9−1に従って調製したN−シクロプロピル4−[8−(メチルスルホニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドは、tert−ブチル[(2E)−5−アミノペンタ−2−エン−1−イル]カルバメートを用いて、実施例2−1と同様に変換して、ワークアップおよび精製し、28.5mg(21%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.44 (9H), 2.51 (2H), 2.95 (1H), 3.74 (2H), 3.79 (2H), 4.67 (1H), 5.62 (1H), 5.71 (1H), 6.09 (1H), 6.34 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (2H), 7.60 (1H), 7.65 (2H), 7.90 (2H), 7.92 (2H), 7.96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.92 (2H), 1.45 (9H), 2.56 (2H), 2.95 (1H), 3.75-3.86 (4H), 5.21 (1H), 5.60-5.70 (2H), 6.10 (1H), 6.33 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (2H), 7.60 (1H), 7.65 (2H), 7.89 (2H), 7.92 (2H), 7.96 (1H) ppm.
ステップA:N−シクロプロピル4−{6−[4−(シクロプロピルスルファニル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの製造
500mg(1.17mmol)の中間体実施例6−1に従って調製した4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドは、[4−(シクロプロピルスルファニル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例1と同様に変換して、ワークアップおよび精製し、512mg(88%)の表題化合物を得た。
5.0mLのジクロロメタン中の50mg(100μmol)のN−シクロプロピル4−{6−[4−(シクロプロピルスルファニル)フェニル]−8−(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの溶液を−30℃に冷却し、1.16mLのアセトン中で0.15モルのジオキシラン溶液を加えた。15分攪拌し、該混合物を23℃に温め、該溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、33.3mg(59%)の表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (2H), 0.86-1.05 (5H), 1.06 (3H), 1.07 (3H), 1.25 (1H), 2.09 (1H), 2.28 (1H), 2.95 (1H), 3.56 (2H), 6.36 (1H), 6.54 (1H), 7.60 (1H), 7.63 (2H), 7.70 (2H), 7.94 (2H), 7.96 (1H), 8.02 (2H) ppm.
8mLのエタノール中の52mg(0.12mmol)の4−{6−(シクロヘキセ−1−エン−1−イル)−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミド(実施例1−3)の溶液に、5mgの10% Pd/Cを加え、該混合物を、水素雰囲気下にて室温および大気圧で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、20.8mg(40%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.39 分; m/z (ES+) 432.6 [MH+]; 必要なMW = 431.6. 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.65 (2H), 0.89 (2H), 1.02 (6H), 1.17 - 1.54 (5H), 1.67 - 2.07 (6H), 2.42 (1H), 2.94 (1H), 3.47 (2H), 6.06 (1H), 6.39 (1H), 7.34 (1H), 7.53 (1H), 7.59 (2H), 7.89 (2H) ppm.
ステップA:N−シクロプロピル4−{6−[5−(メチルアミノ)−5−オキソペンチ−1−イン−1−イル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの製造
1mLのTHF中の128mg(0.3mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、133mg(1.2mmol)のN−メチルペンタ−4−イン−アミド、42mg(0.06mmolのジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン(1:2)および363mg(1.5mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、該混合物をマイクロ波チューブ中にて80℃で180分間加熱した。該混合物を蒸発させ、2mLのDMSO中に再溶解させ、濾過し、HPLCで精製して、60mg(44%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.01 分; m/z (ES+) 459.6 [MH+]; 必要なMW = 458.6.
1.00mLのNMP中の23mg(0.05mmol)のN−シクロプロピル4−{6−[5−(メチルアミノ)−5−オキソペンタ−1−イン−1−イル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミドの溶液に、6.5mg(0.1mmol)のアジ化ナトリウムおよび0.5mgの(0.003mmol)のヨウ化銅(I)を加え、該混合物を、マイクロ波チューブ中にて160℃で30分間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、4.3mg(19%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.08 分; m/z (ES+) 459.6 [MH+]; 必要なMW = 458.6. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.91 (2H, d), 7.59 (4H, m), 7.39 (1H, s), 6.31 (1H, tr), 6.28 (1H, s), 3.45 (1H, m), 3.40 (2H, t), 2.95 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.56 (1H, m),2.33 (1H, s), 2.05 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.05 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm.
2mLのトルエン中の100mg(0.23mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピルベンズアミドの溶液に、88mg(0.7mmol)のピリジン−2−カルボキサミド、76mg(0.23mmol)の炭酸セシウム、8.4mg(0.01mmol)の1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン−パラジウム(3:2)および10.8mg(0.02mmol)の(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)を加え、該混合物をマイクロ波チューブ中にて140℃で2時間加熱した。該混合物を濾過し、HPLCで精製して、32mg(28%)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.32 分; m/z (ES+) 470.5 [MH+]; 必要なMW = 469.5. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.88 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.13 - 8.04 (2H, m), 7.99 (2H, d), 7.88 (1H, t), 7.76 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.69 (1H, m), 3.31 (2H, t), 2.87 (1H, m), 2.06 (1H, m), 0.92 (2H, d), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm.
本発明はまた、1種もしくは複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要としている患者への投与によって、所望の薬理効果を達成することができる。本発明のために、患者は、特定の状態または疾患のための治療を必要としているヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体、および医薬有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬的に許容される担体は、好ましくは、担体によって生じ得る副作用が活性成分の有益な作用を損なわないような、活性成分の有効な活性と一致する濃度である、患者にとって相対的に無毒性および無害である担体である。化合物の医薬有効量は、好ましくは、治療されるべき特定の症状において結果を生じ、または影響を及ぼす量である。本化合物は、任意の有効な従来の用量単位形態(即時、持続および徐放性放出製剤を含む)を使用して、当技術分野で周知の医薬的に許容される担体と共に、経口的、非経口的、局所的、経鼻、眼科的、光学的、舌下、直腸、経膣的、および同様のものによって投与することができる。
酸性化剤(例として、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる);
アルカリ化剤(例として、これらに限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる);
吸着剤(例として、これらに限定されないが、粉末セルロースおよび活性炭が含まれる);
エアロゾル噴射剤(例として、これらに限定されないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が含まれる)
空気置換剤(例として、これらに限定されないが、窒素およびアルゴンが含まれる);
抗真菌保存剤(例として、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる);
抗菌保存剤(例として、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる);
抗酸化剤(例として、これらに限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる);
結合材料(例として、これらに限定されないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる);
緩衝剤(例として、これらに限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる)
運搬剤(例として、これらに限定されないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が含まれる)
キレート剤(例として、これらに限定されないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる)
着色剤(例として、これらに限定されないが、FD&C赤色3番、FD&C赤色20番、FD&C黄色6番、FD&C青色2番、D&C緑色5番、D&Cオレンジ色5番、D&C赤色8番、カラメルおよび酸化鉄(III)が含まれる);
清澄剤(例として、これらに限定されないが、ベントナイトが含まれる);
乳化剤(例として、これらに限定されないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートが含まれる);
カプセル化剤(例として、これらに限定されないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる);
香味剤(例として、これらに限定されないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが含まれる);
保湿剤(例として、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる);
研和剤(例として、これらに限定されないが、鉱油およびグリセリンが含まれる);
油(例として、これらに限定されないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物性油が含まれる);
軟膏基剤(例として、これらに限定されないが、ラノリン、親水性軟膏剤、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が含まれる);
浸透増強剤(経皮的デリバリー)(例として、これらに限定されないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和の脂肪エステル、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる);
可塑剤(例として、これらに限定されないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが含まれる);
溶媒(例として、これらに限定されないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が含まれる);
硬化剤(例として、これらに限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が含まれる);
坐剤基剤(例として、これらに限定されないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が含まれる);
界面活性剤(例として、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが含まれる);
懸濁化剤(例として、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumが含まれる);
甘味剤(例として、これらに限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれる);
錠剤の接着防止剤(例として、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる);
錠剤の結合剤(例として、これらに限定されないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋のポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが含まれる);
錠剤およびカプセル剤の賦形剤(例として、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれる);
錠剤のコーティング剤(例として、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが含まれる);
錠剤の直接圧縮添加剤(例として、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウムが含まれる);
錠剤の崩壊剤(例として、これらに限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが含まれる);
錠剤流動促進剤(例として、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクが含まれる);
錠剤の滑沢剤(例として、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれる);
錠剤/カプセル剤の不透明化剤(例として、これらに限定されないが、二酸化チタンが含まれる);
錠剤の艶出剤(例として、これらに限定されないが、カルナウバ蝋および白蝋が含まれる);
増粘剤(例として、これらに限定されないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる);
等張化剤(例として、これらに限定されないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる);
粘度増加剤(例として、これらに限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる);ならびに
湿潤剤(例として、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが含まれる)
が挙げられる。
50mg/mLの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明の化合物は、単一の医薬品として、または1種もしくは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができ、組み合わせは、許容されない有害作用をもたらさない。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗過剰増殖性薬剤または他の適応剤などと合わせること、ならびにこれらの混合物および組み合わせと合わせることができる。他の適応剤には、これらに限定されないが、血管形成阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、または抗ホルモンが含まれる。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を減少させ、または腫瘍を消去さえすることにおいてより優れた有効性を生じさせ、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を実現し、
(3)単一の薬剤による化学療法および特定の他の併用療法において観察されるよりも、より少ない有害な薬理学的な合併症を伴って患者において耐容性に優れた化学療法治療を実現し、
(4)哺乳動物、特に、ヒトにおいてより広いスペクトルの様々な癌タイプの治療を実現し、
(5)治療を受けた患者においてより高い奏効率を実現し、
(6)標準的化学療法による治療と比較して、治療を受けた患者においてより長い生存時間を実現し、
(7)より長い腫瘍進行時間を実現し、かつ/あるいは
(8)他の癌薬剤の組み合わせが拮抗的作用を生じさせる公知の例と比較して、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同様に優れた有効性および忍容性の結果を生じさせる。
本発明の明確な実施形態において、本発明の化合物を使用して、細胞を放射線に対して感作させ得る。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理によって、本発明の化合物による任意の処理の非存在下での細胞よりも、細胞をDNA損傷および細胞死に対してより感受性とする。一態様において、細胞を、少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、遮断、低下、減少させるなどし、かつ/あるいはアポトーシスを生じさせるために利用することができる。この方法は、ヒトを含めたそれを必要としている哺乳動物に、障害を治療するのに有効な一定の量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステル;などを投与することを含む。過剰増殖性障害には、これらだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびこれらの遠隔転移が含まれる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、および白血病が含まれる。
本発明はまた、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害(これらに限定されないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含める)の治療方法を提供する。
本発明はまた、過剰および/または異常な血管形成と関連する障害および疾患の治療方法を提供する。
標準的毒性試験により、哺乳動物において上記で同定された状態の治療を決定するための標準的薬理学的アッセイにより、これらの結果とこれらの状態を治療するために使用される公知の医薬品の結果とを比較することにより、過剰増殖性障害および血管形成障害の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験室の技術に基づいて、本発明の化合物の有効量は、それぞれの所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの状態の1つの治療において投与される活性成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療を受ける患者の年齢および性別、ならびに治療を受ける状態の性質および程度などを考慮することによって広範に変更することができる。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177;DU145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2;B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475)を、96ウェルマルチタイタープレートにおいて、10%ウシ胎仔血清を補充した200μLのこれらのそれぞれの増殖培地中で、5000細胞/ウェル(MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で蒔いた。24時間後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(下記を参照されたい)、一方、他のプレートの培地を新鮮な培地(200μl)で置き換え、それに試験物質を様々な濃度で加えた(0μM、および0.01〜30μMの範囲;溶媒であるジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって決定した。11%グルタルアルデヒド溶液(20μl/測定点)を15分間室温で加えることによって細胞を固定した。水による固定細胞の3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(100μl/測定点)(pH3.0)を加えることによって細胞を染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。10%酢酸溶液(100μl/測定点)を加えることによって染料を溶解した。吸光度を、595nmの波長での測光によって決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)および未処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)への測定した値の標準化によって計算した。IC50値を、会社独自のソフトウェアを使用して4パラメーターフィットによって決定した。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、ドナーとしてユウロピウム標識抗ホスホ−セリン/トレオニン抗体から、アクセプターとして架橋アロフィコシアニン(SA−XLent)で標識したストレプトアビジンへの、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)によって達成された。化合物を、キナーゼ活性のこれらの阻害について試験する。
N−末端GSTタグ化ヒト完全長組換えMps−1キナーゼ(Invitrogen、Karslruhe、Germanyから購入、カタログ番号PV4071)を使用した。キナーゼ反応のための基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチン化ペプチド(アミド形態におけるC末端、Biosynthan GmbH、Berlinから購入)を使用した。
実験のセクションにおいて記載した化合物についてのIC50値を、表において示す。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂の間に染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は凝縮し始め、これはセリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は、分裂後期において始まり、初期分裂終期において終わる。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化は、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定物質である。このように、ノコダゾールは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は有糸分裂のG2/M移行期において停止し、セリン10上でリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂の遮断を無効化し、細胞は有糸分裂を早まって完了する。この変化は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化と共に細胞の減少によって検出される。この低下を、本発明の化合物が有糸分裂ブレークスルーを誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
Claims (12)
- 一般式(I):
[式中:
R1は、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2は、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、または−S(=O)(=NR)R’基であり;ならびに
R6eは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルキル−から選択される1、2、3または4個の基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよいシクロプロピル−基であり;
R3は、−N(H)C(=O)Rまたは
*は、前記分子の残部との結合点を示し;
前記−N(H)C(=O)Rまたは
R4は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5は、水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であって;
前記3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−は、1、2、3または4個のC1〜C6アルキル−基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく、
R8は、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’は、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nは、1、2、3、4または5の整数である]
の化合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、またはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−,アリール−もしくはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、
*は、前記分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3が、−N(H)C(=O)Rまたは
前記−N(H)C(=O)Rまたは
R4が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、C1〜C6アルキル−またはアリール−基であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’,−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基であり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nが、1、2、3、4または5の整数である;
請求項1に記載の化合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1〜C6アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、R’(R’’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、H2N−C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−CN、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C2〜C6アルケニル−、C4〜C8シクロアルケニル−、C2〜C6アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3が、−N(H)C(=O)Rまたは
前記−N(H)C(=O)Rまたは
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、R(R’)N−C1〜C6−アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、あるいは−CN、HO−、C1〜C6アルコキシ−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−N(H)C(=O)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)N(H)R、−C1〜C6アルキル−C(=O)OR、ハロ−C1〜C6アルキル−、R(R’)N−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル、HO−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、ハロ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)O−R、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR、N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’,−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)N(H)R、−S(=O)N(R)R’、−S(=O2)R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’、−S(=O)(=NR)R’、または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基であり;
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル−、−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル−、アリール−もしくはヘテロアリール−基であり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり;
nが、1、2、3、4または5の整数である、
請求項1または2に記載の化合物。 - R1が、*CH2−Z部分であって、*は、前記分子の残部との結合点を示し、
Zは、水素原子、あるいはC1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基であって;
前記C1〜C6アルキル−、−(CH2)m−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−C2〜C6アルキニル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−C1〜C6アルキル−、HO−C1〜C6アルキル−、C2〜C6アルケニル−、C2〜C6アルキニル−またはヘテロアリール−基は、1、2、3または4個のR7基で同一にまたは異なって適宜置換されていてもよく;
R2が、基
R6a、R6b、R6c、R6dは、各々独立して、水素またはハロゲン原子であり;ならびに
R6eは、シクロプロピル−基であり;
R3が、−N(H)C(=O)Rまたは
前記−N(H)C(=O)Rまたは
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R7が、水素原子または−N(H)C(=O)OR、または−N(R)C(=O)OR’−基であり;
R8が、水素原子またはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−、−C2〜C6アルケニル、または−S(=O)R基であり;
R、R’およびR’’が、各々独立して、水素原子または−C3〜C6シクロアルキルもしくはヘテロアリール−基であり;
mが、0、1の整数であり;
nが、1の整数である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - N−シクロプロピル4−{6−[(E)−(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イリデン)メチル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド;および
N−{3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、一般式(13):
[式中、R1、R3、R4およびR5は、請求項1〜4のいずれか1項において定義されるとおりであり、Qは、塩素、臭素またはヨウ素原子である]
の中間体化合物を、一般式(13a):
R2−Y
(13a),
[式中、R2は、請求項1〜4のいずれか1項において定義されるとおりであり、Yは、ボロン酸−B(OH)2またはボロン酸エステル−B(OC1〜C6アルキル)2である]
の化合物と反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1〜4のいずれか1項において定義されるとおりである]
の化合物を得るステップを含む方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、制御されていない細胞増殖、過剰細胞増殖、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞性炎症反応の疾患である、請求項10に記載の使用。
- 前記制御されていない細胞増殖、過剰細胞増殖、不適当な細胞性免疫反応または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移である、請求項11に記載の使用。
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AU2003275031B2 (en) * | 2002-09-23 | 2006-08-17 | Schering Corporation | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
MXPA05003120A (es) * | 2002-09-23 | 2005-06-22 | Schering Corp | Imidazopirazinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclinas. |
US7186832B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
DE602006016455D1 (de) * | 2005-09-09 | 2010-10-07 | Schering Corp | Neue 4-cyano-, 4-amino-, und 4-aminomethylderivative von pyrazoloä1,5-aüpyridinen, pyrazoloä1,5-cüpyrimidinen und 2h-indazolverbindungen und 5-cyano-, 5-amino- und 5-aminomethylderivative von imidazoä1,2-aüpyridinen, und imidazoä1,5-aüpyrazinverbindungen als inhibitoren der cyclinabhänggen kinase |
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GB0716292D0 (en) * | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Biofocus Dpi Ltd | Imidazopyrazine compounds |
MX2010002115A (es) * | 2007-08-23 | 2010-06-01 | Aztrazeneca Ab | 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de ttk/mps1 para el tratamiento de trastornos .proliferativos. |
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