MXPA05003120A

MXPA05003120A - Imidazopirazinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclinas.

Info

Publication number: MXPA05003120A
Application number: MXPA05003120A
Authority: MX
Inventors: Michael P Dwyer
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-19
Publication date: 2005-06-22
Also published as: WO2004026877A1; AR041347A1; US20040063715A1; ATE377600T1; JP2006507253A; NZ538685A; US7432265B2; AU2003272476B2; NZ563374A; EP1543008B1; US6919341B2; ES2293015T3; MY134589A; ZA200502375B; JP4799864B2; EP1543008A1; CA2499756C; TW200413378A; US20050130980A1; CN1694886A

Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invencion proporciona una nueva clase de compuestos de imidazo(1,2-a(pirazina de formula (III) (ver formula) como inhibidores de cinasas dependientes farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos de preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, y metodos de tratamiento, prevencion, inhibicion o mejoria de una o mas enfermedades asociadas con las CDK que utilizan dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

IMIDAZ0P1RAZINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirazina útiles como inhibidores de proteína cinasa (tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), cinasa glucógeno-sintasa 3 (GSK3 beta) y similares), con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y con métodos de tratamiento que emplean los compuestos y composiciones con el objetivo de tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. de serie 60/412.997, presentada el 23 de septiembre de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los inhibidores de proteínas cinasa incluyen cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDK por sus siglas en inglés), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), cinasa glucógeno-sintasa 3 (GSK3 beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclinas son proteínas cinasa de serina/treonina, las cuales constituyen la fuerza motora detrás del ciclo y la proliferación celulares. Las CDK individuales, tales como CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, cumplen diferentes funciones en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea como enzimas de fase G1 , S o G2M. La proliferación descontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas, y en muchos tumores sólidos importantes se produce con alta frecuencia la desregulación de la función de CDK. CDK2 y CDK4 son de particular interés debido a que su actividad a menudo es desregulada en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las fases G1 a S del ciclo celular; CDK2 es uno de los componentes principales del punto de referencia G1. Los puntos de referencia sirven para mantener la secuencia apropiada de los sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a ataques o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del adecuado control de los puntos de referencia en las células cancerosas contribuye a la oncogénesis. La trayectoria de CDK2 influye en la oncogénesis al nivel de la función supresora de tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27 de CDK2 sufren o bien una hiperexpresión o una hipoexpresión, respectivamente, en cáncer de mama, colon, pulmón amicrocítico, gástrico, próstata, vejiga, linfoma no hodgkiniano, ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que su expresión alterada se correlaciona con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja supervivencia general. Con esta observación, se considera CDK2 y sus trayectorias reguladoras como blancos obligados para la investigación; se ha informado en la literatura una cantidad de moléculas orgánicas pequeñas de competencia de adenosina 5'-trifosfato (ATP), como así también péptidos, como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. U. S. 6.413.974, col. 1 , línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cánceres. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente se encuentra en ensayo clínico en humanos; A. M. Sanderowics y col., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vasely y col., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer y col., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). U. S. 6.107.305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina que son inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de esa patente posee la Fórmula II: Fórmula II K. S. Kim y col., J. Med. Chem., 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol que son inhibidores de CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las patentes de E.U.A. 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), E.U.A. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias pirazolopirimidinas. Existe una necesidad de buscar nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de tales enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de im¡dazo[1 ,2-a]pirazina que sirven como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades relacionadas con las CDK, empleando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de éste, en donde dicho compuesto posee la estructura general que se muestra en la Fórmula III: Fórmula III en donde: R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo y las porciones heterociclilo cuyas estructuras recién se mostraron anteriormente para R pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R es H, halógeno, o alquilo; R2 se selecciona entre el grupo que comprende R9, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -C(0)R7, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 iguales o diferentes, en donde cada R9 se selecciona en forma independiente , en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6¡ R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-cicloalquilo, -(C (CHR5)n-heterocicloalquilo, -(CHR5)n-CH(arilo)2, "(CHR5)n — N^N-R8 -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, C(0)R6, -S(02)NR R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, CH(heteroarilo)2, -(CH2)m-NR8 y, ¾ /(CH2)m O N-R ,'8 en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos o en forma opcional sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones ¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -C(0)R7, -C(02)R6, -S(02)R7 -(CH2)-arilo; R9 se selecciona entre el grupo que comprende halógeno, CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 0 a 3. Los compuestos de Fórmula III pueden ser de utilidad como inhibidores de proteínas cinasa, y pueden ser convenientes en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Además pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de imidazo[1 ,2-a]pirazina representados por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, en donde las varias porciones se definen según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3> CN, -OCF3 y -OR6. En otra modalidad, R1 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos, o en forma opcional, sustituidos de manera independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, CF3l CN, -OCF3 y -OR6. En otra modalidad, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(O)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, y en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(02)R5 y -S(02)R6. En otra modalidad, R5 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, m es 0 a 2. En otra modalidad, n es 1 a 3. En una modalidad adicional, R se selecciona entre el grupo que consiste en H, fenilo y heteroarilo. En una modalidad adicional, R1 es H, Br o metilo. En una modalidad adicional, R2 es F, Cl, Br, I, arilo, alquenilo, heteroarilo o CF3. En una modalidad adicional, R3 es fenilo, (pirid-2-il)met¡lo, (pirid- 3-il)metilo, (pirid-4-il)metilo, 2-[(pirid-3-il)]etilo, 2-[(pirid-4-il)]etilo, 2-ilpropanol, 3-ilpropil-1 Opirrolidin-2-ona, o -C(0)CH3, en donde dicho piridilo puede estar no sustituido, u opcionalmente sustituido con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, metoxi y CN. En una modalidad adicional, R5 es H. En una modalidad adicional, m es 0. En una modalidad adicional, n es 1 ó 2.

En el cuadro 1 se muestra un grupo de compuestos de la invención. CUADRO 1 Como se utilizan anteriormente y en toda esta descripción, se entenderá que los términos que siguen tendrán los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. "Paciente" significa tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado, que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados son, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente, alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados son, entre otros, etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados son fenilo y naftilo, entre otros.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" ¡guales o diferentes, como se definen en la presente. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significan que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados son piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluso piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimídazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares, entre otros. El término "heteroarilo" además se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, tetrahidrolsoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Araiquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos araiquilo adecuados son bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace a la porción madre es por medio del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" ¡guales o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados son, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados son 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, etc, así como también especies parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente adjunto a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, YiY2NC(0)-, Y1Y2NSO2- y -SOsNY^, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una porción individual que en forma simultánea reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia que anteceden al nombre de raíz de heterociclilo significan que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados son piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares, entre otros. Debería observarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, como tampoco hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH adjunto directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Además debería observarse que las formas tautómeras tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. Un ejemplo no limitativo de grupos alquinilalquilo adecuados es, entre otros, propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados son piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alqu¡lo- en el cual el alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados son hidroximetilo y 2-hidroxietilo, entre otros. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en los cuales los varios grupos se definen según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados son formilo, acetilo y propanoílo, entre otros. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados son benzoílo y 1-naftoílo, entre otros. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados son fenoxi y naftoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno.

"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados son benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados son metiltio y etiltio, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados son feniltio y naftiltio, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados son fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alqu¡l-S(C>2)-. Los grupos preferidos son aquéllos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" tienen la intención de significar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

Los términos "aislado" o "en forma aislada", para un compuesto, se refieren al estado físico de dicho compuesto luego de ser aislado de un proceso de síntesis o fuente natural, o combinación de éstos. Los términos "purificado" o "en forma purificada", en relación con un compuesto, hacen referencia al estado físico de dicho compuesto luego de ser obtenido de un proceso de purificación o procesos como se describen aquí, o bien conocidos para el experto en la técnica, en suficiente pureza como para ser caracterizado por técnicas analíticas modelos aquí descritas, o bien conocidas para el experto en la materia. Además debería observarse que se da por sentado que cualquier heteroátomo con valencias insatisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente, tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica, así como mediante referencia a libros de texto modelos tales como, por ejemplo, T. W. Greene y col., Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se utiliza en la presente, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades establecidas, así como cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades establecidas. En la presente también se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se utiliza aquí, denota un compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado por un individuo, sufre de conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III, o una sal y/o solvato de éste. Se proporciona un análisis sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14, de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física supone variados grados de enlace iónico y covalente, incluso enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables.

Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados son, entre otros, etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para inhibir la o las CDK, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que en la presente, la referencia a un compuesto de Fórmula III abarca la referencia a sales de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza aquí, entraña sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como así también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto una porción básica tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula III, respectivamente, con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso, seguido de liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatas, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son discutidos, por ejemplo, por S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, o en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencia. Las sales básicas ejemplares comprenden sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula III, y sales, solvatos y profármacos de éstos, pueden presentarse en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, como así también de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden presentarse debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluso las formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como así también los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3- piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, como se define por las Disposiciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de conformidad con la invención poseen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de proteínas cinasa tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK ERK), cinasa glucógeno-sintasa 3 (GSK3 beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) comprenden, por ejemplo, CDC2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de Fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, como antiproliferativos (por ejemplo, para retinopatía ocular), para enfermedades neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en E.U.A. 6.413.974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una diversidad de cánceres, entre ellos (sin limitación) los siguientes: carcinomas, entre ellos, el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluso cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluso carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, entre ellos, leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocito y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, entre ellos, leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, entre ellos, fibrosarcoma y rabdom ¡osa rcoma ; tumores del sistema nervioso central y periférico, entre ellos, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, entre ellos, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.

Dado el papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracterice por la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Los compuestos de Fórmula III también son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995), 1 17, 741-749). Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento de cánceres (entre ellos, sin limitación, aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (entre ellas, sin limitación, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo de sida en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunes (entre ellas, sin limitación, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis regulada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (entre ellos, sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado con infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y daños de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (entre ellas, sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (entre ellas, sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis con sensibilidad a aspirina, fibrosis quístlca, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncógeno. Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ADN y ARN celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el tratamiento de infecciones virales (entre ellas, sin limitación, HIV, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus). Los compuestos de Fórmula III además pueden ser útiles en la quimioprevencíón de cáncer. La qulmioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea bloqueando el suceso mutágeno iniciador, o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la recidiva de tumores.

Los compuestos de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de tumores. Los compuestos de Fórmula III además pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasa, por ejemplo, proteína cinasa C, her2, raf 1 , EK1 , MAP cinasa, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasa. Otro aspecto de esta invención lo constituye un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) que padece una enfermedad o condición asociada con las CDK, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención además pueden ser de utilidad en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que comprende agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, sin limitación, agentes de interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11 ), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de proteína transferasa de farnesilo (tales como SARASAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-¡l-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de proteína transferasa de farnesilo de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de proteína transferasa de farnesilo de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina. Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos) comprenden, sin limitación, entre otros, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. Formulados como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la gama de dosificación mencionada en la presente, y el otro tratamiento o agente farmacéuticamente activo dentro de su gama de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes citotóxicos conocidos, en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., (1995), 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III también se pueden administrar en forma secuencial con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una formulación de combinación resulta inapropiada. La invención no es limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III se pueden suministrar ya sea antes o después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cáncer Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia de aquellos capacitados en la técnica, así como de los médicos de atención. Por lo tanto, en un aspecto, esta invención comprende combinaciones que contienen una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos o tratamientos producen el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. Esta invención además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. A fin de preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida comprenden polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, trociscos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, trociscos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplos soluciones de agua o agua-propílenglícol para inyección parenteral, o adición de endulzantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida además pueden comprender soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden comprender soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además se contemplan las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención además se pueden suministrar por vía subcutánea. El compuesto preferentemente se administra por vía oral Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente, desde alrededor de 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente, desde alrededor de 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, conforme a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar según las necesidades del paciente y la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, como sea necesario. La cantidad y frecuencia de suministro de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de éstos serán reguladas según el juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 500 mg por día, preferentemente, 1 mg por día hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención lo constituye un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aun otro aspecto de esta invención lo comprende un equipo que contiene una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado. La invención que se describe en la presente se ejemplifica por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones, los que no deberían interpretarse como un límite al alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en la técnica las trayectorias mecánicas alternativas y estructuras análogas. Cuando se presenta información de RMN, los espectros H se obtuvieron ya sea en un Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm campo debajo de Me4Si, en donde los números de protones, multiplicidades y constantes de unión en Hertz se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información LC/MS, los análisis se efectuaron utilizando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; flujo gradiente: 0 min - CH3CN 10%, 5 min - CH3CN 95%, 7 min - CH3CN 95%, 7.5 min - CH3CN 10%, 9 min -detención. Se proporcionan el tiempo de retención e ion madre observado. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis: cromatografía de capa delgada: TLC (por sus siglas en inglés) diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoracetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría de masa de cromatografía líquida. LCMS (por sus siglas en inglés) espectrometría de masa de alta resolución: HRMS (por sus siglas en inglés) mililitros: mi milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C EJEMPLOS Una mezcla de 1-metilim¡dazol-2-carboxamida (3.00 g, 24 mmoles) y bromuro de fenacilo (5.73 g, 29 mmoles) en CH3CN anhidro (90 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 1 día. La mezcla se filtró, el sólido se lavó en un filtro con CH3CN (2 x 30 mi) y se secó en un vacío. Se obtuvo sólido blanco (5.86 g, 80%).

EJEMPLOS DE PREPARACION 1.1 Y 1.2 Esencialmente por medio del mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo de preparación 1, se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2 del cuadro 1.1 , combinando 1- metilimidazol-2-carboxamida con las bromocetonas expuestas en la Columna 1.

CUADRO 1.1 EJEMPLO DE PREPARACION 2 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 1.

Se agitó en condiciones de N2 una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 1 (4.62 g, 15 mmoles) e imidazol (25.50 g, 375 mmoles), a 175°C durante 20 horas, luego se enfrió hasta 100°C y se volcó en agua helada agitada (400 mi). La mezcla se agitó un lapso de 15 minutos, y luego se filtró. Se lavó el sólido en un filtro con agua (2 x 100 mi) y se secó en un vacío a 100°C. Se obtuvo sólido de color blanco (2.43 g, 77%).

EJEMPLOS DE PREPARACION 3.1 Y 3.2 Por medio de esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo de preparación 3, se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2 del cuadro 2.1 , a partir de los compuestos que se exponen en la Columna 1.

CUADRO 2.1 Método 1 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 3. LCMS; MH+ = 246.

Método 2 Se colocó clorhidrato de piridinio (378.6 g, 3.28 moles) en un frasco de base redonda de 2 litros, y se calentó en condiciones de reflujo bajo una corriente moderada de nitrógeno, hasta que se fundió todo el material. Se agregó en una porción el compuesto del enunciado del Ejemplo de preparación 2 (31 .64 g crudo, preparado a partir de 1-metilimidazol-2-carboxamida (10 g, 79.9 mmoles) esencialmente como se describe en el Ejemplo de preparación 2), y la mezcla se calentó en condiciones de reflujo a 215°C durante 15 minutos. La solución caliente se volcó en una mezcla de 1.6 L de hielo y NH4OH conc. (500 mi). El pH fue -10.5. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se almacenó en el congelador. El material resultante se trituró con MeOH (4 I), se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH adicional (2 I). Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad, para proporcionar un sólido (49.75 g), el cual se rompió y se trituró con agua destilada (250 mi), y entonces se filtró. Se desechó el filtrado y el sólido se disolvió en MeOH caliente (850 mi) y se agregó a gel de sílice (-800 mi) y arena de mar (-350 mi) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. La mezcla resultante se introdujo como un tapón en una columna de gel de sílice (40 x 9 cm) y ésta fue eluida con CH2CI2 (4 I), seguido de MeOH al 1 %-2.5% en CH2CI2 y luego MeOH puro, a fin de proporcionar el compuesto del enunciado (8,06 g, 41 %): FABMS: m/z 246.0 (MH+); HRFABMS: m/z 246.0434 (MH+), C12H9CIN30 requiere: m/z 246.0434.

EJEMPLO DE PREPARACION 5 Se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 3 (1.20 g, 5.71 mmoles) y piridina (0.32 mi, 4.0 mmoles) en POCI3 (6.5 mi), durante 5 horas. La mezcla se volcó en 100 mi de hielo, se agregó una solución de NaOH (10 g) en H20 (100 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x 50 mi). Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía de columna en gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (2:1 ) logró sólido blanquecino (520 mg, 40%).

EJEMPLOS DE PREPARACION 5.1 Y 5.2 Por medio de esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo de preparación 5, se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2 del cuadro 3.1 , a partir de los compuestos que se exponen en la Columna 1.

CUADRO 3.1 EJEMPLO DE PREPARACION 6 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 5. Sólido blanquecino; LCMS; ??- = 264.

EJEMPLO DE PREPARACION 7 Una solución de N-bromosuccinimida ("NBS"; 180 mg, 1.0 mmol) en CH3CN anhidro (5 mi) se agregó en condiciones de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo de preparación 5 (230 mg, 1.0 mmol) en CH3CN anhidro (5 mi) y CH2CI2 (3 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 5 horas, y luego el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (10:1 ) logró sólido de color blanco (294 mg, 96%).

EJEMPLOS DE PREPARACION 7.1 Y 7.2 Por medio de esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo de preparación 7, se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2 del cuadro 4.1 , a partir de los compuestos que se exponen en la Columna 1.

CUADRO 4.1 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 7. Sólido de color blanco; LCMS; MH+ = 342.

Una solución de N-yodosuccinimida ("NIS"; 450 mg, 2.0 mmoles) en CH3CN anhidro (10 mi) se agregó en condiciones de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo de preparación 5 (460 mg, 2.0 mmoles) en CH3CN anhidro (6 mi) y ,2-dicloroetano (10 mi). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos y luego el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (10:1) logró sólido de color blanco (602 mg, 85%).

EJEMPLO DE PREPARACION 10 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 9. Sólido de color blanco; LCMS; MH+ = 390.

EJEMPLO DE PREPARACION 11 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 9. Sólido de color blanco.

Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 10 (78 mg, 0.20 mmoles), 3-(aminometil)piridina (24 mg, 0.22 mmol), diisopropiletilamina (0.5 mi) y dioxano anhidro (1.0 mi) se agitó a 90°C en condiciones de N2 durante 48 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CI^Cb/MeOH/NhUOH acuoso conc. (50:1 :0.1 ). Se obtuvo sólido de color blanco (67 mg, 78%). LCMS; MH* = 462, p. f. 173-175°C.

EJEMPLOS 11.1 Y 11.2 Por medio de esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo de preparación 11 , se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2 del cuadro 5.1 , a partir de los compuestos que se exponen en la Columna 1.

CUADRO 5.1 EJEMPLOS 12-25 Por medio de esencialmente el mismo procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 1 , se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 del cuadro 2.

CUADRO 2 LCMS: MH+ = 371 , P. F.: 145-146°C.

LCMS: MH+ 449, P. F.: 1 179°C.

LCMS: MH+ = 428, P. F.: 204-206°C.

LCMS: MH+ 428, P. F.: 1 141°C.

EJEMPLOS 25.1 Y 25.2 Los compuestos que se proveen en la Columna 2 del cuadro 6.1 se preparan a partir de los compuestos que se exponen en la Columna 1 , por medio de hidrólisis ácida (HCI en H20), seguido de neutralización (K2CO3) y cromatografía de columna.

CUADRO 6.1 EJEMPLO 26 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 7 (81 mg, 0.20 mmol) y clorhidrato de 4-metilsulfonilanilina (55 mg, 0.32 mmol) en diisopropiletilamina (1.5 mi) se agitó a 1 10°C durante 3 días. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/MeOH/NH4OH acuoso conc. (20:1 :0.1 ). Se obtuvo sólido blanco (22 mg, 20%). P. f. 251-254°C, LC S: (M + 2H)+ = 445.

EJEMPLO 27 Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo anterior. P. f. 169-170°C; LCMS: (M + 2H)+ = 367.

EJEMPLO DE PREPARACION 28 El producto del Ejemplo de preparación 7 (185 mg, 0.60 mmol) se agitó con NH4OH acuoso conc. (3 mi) y NH3 2 M en 2-propanol (6 mi) en un tubo a presión cerrado a 90°C, durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/MeOH/NH4OH acuoso conc. (20:1 :0.1 ). Se obtuvo sólido de color levemente amarillo (138 mg, 80%). P. f. 215-217°C, LCMS: MH+ = 291.

EJEMPLO DE PREPARACION 29 Una mezcla de 2-amino-3,5-d¡bromop¡raz¡na (Aldrich, 6.0 g, 24.0 mmoles) y solución acuosa al 50% de cloroacetaldehído (Aldrich, 4.8 mi) en 2-propanol (30 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 24 horas. Se agregaron CH2CI2 (300 mi) y trietilamina (12 mi) y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en 10:1 H20:2-propanol (200 mi), se filtró y el sólido se lavó en el filtro con 10:1 H20:2-propanol (2 x 100 mi). Se secó en un vacío, a fin de suministrar sólido de color beige pálido (4.81 g, 74%).

EJEMPLO DE PREPARACION 30 mezcla del producto del Ejemplo de preparación 29 (1.80 g, 6.45 mmoles) y NH4OH acuoso concentrado (27.0 mi) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 90°C, durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con EtOAc. Se obtuvo sólido de color blanco (1.01 g, 73%). LCMS: MH+ = 213.

EJEMPLO DE PREPARACION 31 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 30 (500 mg, 2.36 mmoles), ácido fenil bórico (431 mg, 3.53 mmoles), Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.24 mmol) y Na2C03 (2.50 g, 23.6 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (30 mi) y H20 (8 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 24 horas. La mezcla se volcó en H2O (500 mi), se extrajo con CH2CI2 (4 x 50 mi) y los extractos se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con PI-1CH3/NH3 7 N en MeOH (10:1 ). Esto logró un producto levemente impuro en forma de un sólido de color anaranjado pálido, el cual se usó para la siguiente etapa.

Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 31 (210 mg, 1.0 mmol), cloruro de acetilo (0.286 mi, 4.0 mmoles) y piridina (0.657 mi, 8.0 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (5 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 72 horas. La mezcla se volcó en Na2C03 acuoso al 10% y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc como eluente logró 141 mg (56%) de sólido amarillo pálido.

EJEMPLO DE PREPARACION 33 Una solución de NBS (72 mg, 0.40 mmol) en CH3CN anhidro (2.0 mi) se agregó en condiciones de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo de preparación 32 (100 mg, 0.40 mmol) en CH3CN anhidro (2.0 mi) y CH2CI2 (6.0 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas, y entonces se evaporó el solvente. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (4:1 ) logró sólido de color amarillo pálido (41 mg, 31%). P. f. 163-165°C, LCMS: (M + 2H)+ = 333.

Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (85 mg, 0.20 mmol), ácido fenil bórico (37 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol) y Na2C03 (212 g, 2.00 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3,2 mi) y H20 (0.8 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 24 horas. La mezcla se volcó en H20 (100 mi), se extrajo con CH2CI2 (4 x 15 mi) y los extractos se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con EtOAc/MeOH (30:1 ) a fin de lograr un sólido ceroso incoloro (46 mg, 61 %). P. f. 138-140°C, LCMS: (M + 2H)+ = 378. 3í> Estos compuestos se prepararon esencialmente por el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo 34 anterior. Compuesto 35: P. f. 168-169°C, LCMS: MH+ = 384; Compuesto 36: P. f. 154-156°C, LC S: MH+ = 384.

EJEMPLO 37 Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg, 0.50 mmol), tributil(vinil)estaño (174 mg, 0.55 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2Cl2/MeOH NH4OH acuoso conc. (40:1:0.1). Se obtuvo sólido de color amarillo pálido (123 mg, 75%). P. f. 138-141°C, LCMS: MH+ = 328.

EJEMPLO 38 Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg, 0.50 mmol), tributil(etoxivinil)estaño (199 mg, 0.55 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se agitó y se sometió a reflujo en condiciones de N2 durante 24 horas. Se agregó HCI 5 M (1.0 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos; luego se agregó trietilamina (5 mi) y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con EtOAc/MeOH (10:1 ) y luego se trituró con ciclohexano (10 mi). Se obtuvo sólido de color amarillo pálido (104 mg, 65%). P. f. 192-194°C, LCMS: Mhf = 344.

Se agregó MeMgl (3.0 M en Et20, 0.20 mi, 0.60 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 38 (51 mg, 0.15 mmol) en Et20 anhidro (3 mi) y CH2CI2 (6 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas, y luego se volcó en H20 (100 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/MeOH (20:1 ) a fin de lograr sólido de color amarillo pálido (27 mg, 50%). P. f. 184-185°C, LCMS: MH+ = 360.

Este compuesto se elaboró según el procedimiento de literatura (J. Med. Chem., 1983, 26, 357, y J. Med. Chem., 1992, 35, 3845).

EJEMPLO 41 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 40 (50 mg, 0.30 mmol), 2-(aminometil)p¡ridina (45 mg, 0.42 mmol) y diisopropiletilamina (0.20 mi) en 1 ,4-dioxano (0.50 mi) se agitó en condiciones de N2 a 100°C durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/lv1eOH/NH40H acuoso conc. (2:1 :0.1 ). Se obtuvo sólido de color blanco (45 mg, 63%). P. f. 125-127°C, LCMS: MH+ = 240.

EJEMPLOS 42-48 Esencialmente por medio del mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 41 , se prepararon los compuestos que se exponen en la Columna 3 del cuadro 3.

CUADRO 3 P. F. 182-184°C, LCMS: MhT = 225 P. F. 183-185°C, LCMS: MH* = 240 P. F. 186-188°C, LCMS: MH+ = 315 P. F. 143-145°C, LCMS: MH+ = 240.

EJEMPLO 49 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 28 (1.16 g, 4.00 mmoles), pirimidin-5-carboxaldehído (540 mg, 5.00 mmoles) y Ti(OiPr)4 (4.54 g, 16.0 mmoles) en THF anhidro (20 mi) se agitó en condiciones de N2 a 50°C, durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 25°C, se agregó NaBH3CN (1.26 g, 20.0 mmoles) y la mezcla se agitó a esa temperatura un lapso de 30 minutos. La mezcla se volcó en NaOH acuoso al 5% (500 mi), se agregó NaCI acuoso saturado (50 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Los extractos combinados se secaron en Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/MeOH/NH4OH acuoso conc. (20:1 :0,1 ), y se obtuvo sólido de color amarillo pálido (410 mg, 27%). P. f. 201-203°C, LCMS: MH+ = 383.

EJEMPLO 50 Se preparó una solución de provisión del compuesto del enunciado del Ejemplo de preparación 8 (1.2 g) en CH3CN anhidro (120 mi), y se colocó una alícuota (1 mi, 10 mg, 0.0291 mmol) en cada receptáculo de un Bloque X que contenía resina PS-DMAP (77.6 mg, 0.1164 mmol). Se agregaron soluciones 1 M recientemente preparadas, de una biblioteca de 96 aminas primarias (0.0873 mi, 0.0873 mmol), a cada uno de los 96 receptáculos del Bloque X. La unidad se selló y se calentó a 60-70°C durante 26 horas. El bloque se enfrió, se abrió y se filtró en un nuevo Bloque X que contenía resina PS-lsocianato (35 mg, 0.073 mmol) y resina PS-Trisamina (35 mg, 0.15 mmol), y la resina PS-DMAP se lavó con CH3CN (0.5 ml/receptáculo). El Bloque X se selló y se sacudió a 25°C durante 71 horas. Se abrió el bloque, se filtró y cada receptáculo se lavó con CH3CN (0.5 mi). Los receptáculos se evaporaron hasta sequedad en un concentrador Speedvac. Las muestras se analizaron por LCMS, y las muestras que fueron <90% puras se purificaron adicionalmente, según lo necesario, por LCMS preparativa. Cada muestra se disolvió en DMSO 60%-CH3CN (1 mi) y se inyectó 0.8 mi de cada una en la HPLC preparativa (usando una columna Phenomenex Luna 5n C-18(2); 60 x 21.2 mm; 5 n micrón: caudal de 20 ml/min; elución gradiente usando agua-CH3CN-ácido fórmico acuoso 1%), y se recolectaron las fracciones correspondientes al peso molecular deseado del producto +/-1 mu. Todos los productos finales que fueron >90% puros se citan en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO DE PREPARACION 51 Una solución de NBS (1 eq.) en CH3CN anhidro (2.0 mi) se agregó en condiciones de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo de preparación 29 en CH3CN anhidro y CH2CI2. La mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas, y entonces se evaporó el solvente. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2/EtOAc logró el producto.

EJEMPLO 52 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 51 , 3-(aminometil) piridina (1.1 eq.), diisopropiletilamina (3.0 eq.) y dioxano anhidro se agitó a 90°C en condiciones de N2, durante 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, con CH2CI2/MeOH/NH4OH acuoso conc, a fin de rendir el producto.

EJEMPLO 53 Una mezcla del producto del Ejemplo 52, cloruro de acetilo (4.0 eq.) y piridina (8.0 eq.) en 1 ,2-dicloroetano se agitó y se sometió a reflujo durante 72 horas. La mezcla se volcó en Na2C03 acuoso al 10% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc como eluente logró el producto.

Una mezcla del producto del Ejemplo 53, el amino alcohol (1.5 eq.) y trietilamina (2.0 eq.) en dioxano se agitó y se sometió a reflujo durante 72 horas. La mezcla se volcó en Na2C03 acuoso al 10% y se extrajo. Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2:lv1eOH como eiuente logró el producto.

CUADRO 5 Esencialmente por el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 54, combinando intermediarios del Ejemplo de preparación 53 con las aminas que se exponen en la Columna 1 , se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2.

Una mezcla del producto del Ejemplo 54 y K2CO3 (2.0 eq.) en 1 :1 EtOH:H20 se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se volcó en H20 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice con CH2CI2:MeOH:NH4OH conc. logró el producto.

CUADRO 6 Esencialmente por el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 58, iniciando a partir de los compuestos que se muestran en la Columna 1 , se pueden preparar los compuestos que se muestran en la Columna 2.

Ensayo: Construcciones de baculovirus. Se hace una clonación de ciclinas A y E en pFASTBAC (Invitrogen) por PCR, agregando una secuencia GluTAG (EYMP E) en el extremo amino-terminal, a fin de permitir la purificación sobre columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas expresadas tienen un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A). Se hace también una clonación de CDK2 en pFASTBAC por PCR, agregando una marca de epítope de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene un tamaño de aproximadamente 34 kDa.

Producción enzimática: Los baculovirus recombinantes que expresan ciclinas A, E y CDK2 infectan células SF9, con una multiplicidad de infección (MDI) de 5, en un lapso de 48 horas. Se cosechan las células por centrifugación a 1000 RPM durante 10 minutos, luego las miniesferas que contienen ciclinas (E o A) se combinan con las miniesferas celulares que contienen CDK2 y son lisadas sobre hielo en un lapso de 30 minutos, en un volumen de regulador de lisis cinco veces mayor que el volumen de las miniesferas, con Tris 50 mM, pH 8.0, NP40 0.5%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitan durante 30-60 minutos, a fin de promover la formación de complejo ciclina-CDK2. Los lisados mixtos luego se centrifugan a 15000 RPM durante 10 minutos, y se retiene el sobrenadante. Entonces se utilizan 5 mi de cuentas anti-GluTAG (para un litro de células SF9) con el objetivo de capturar complejos de ciclina-CDK2. Las cuentas ligadas se lavan tres veces en regulador de lisis. Las proteínas son eluidas competitivamente con regulador de lisis que contiene 100-200 ug/ml del péptido GluTAG. El eluido es dializado durante la noche en 2 litros de regulador de cinasa con Tris 50 mM, pH 8.0, DTT 1 mM, MgCI2 10 mM, ortovanadato sódico 100 uM y glicerol 20%. La enzima se almacena en alícuotas a -70°C.

Ensayo de cinasa in vitro:. Se efectúan ensayos de cinasas CDK2 (ya sea dependientes de ciclinas A o E) en placas de 96 receptáculos de baja unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluye enzima a una concentración final de 50 ug/ml en regulador de cinasa con Tris 50 mM, pH 8,0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato sódico 0.1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histone H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongela en hielo y se diluye a 2 uM en regulador de cinasa. Se diluyen los compuestos en DMSO al 10% hasta concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclan 20 µ? de la solución enzimática de 50 ug/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 1 µ?, luego se combina con 10 µ? de compuesto diluido en cada receptáculo para ensayo. La reacción de cinasa se inicia mediante la adición de 50 µ? de ATP 4 µ? y 1 µ?\ de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción se deja correr durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detiene la reacción agregando 200 µ? de regulador de detención con Tritón X-100 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de cuentas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA luego son capturadas en una placa filtro de 96 receptáculos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Se eliminan señales no específicas mediante el lavado de las cuentas dos veces con NaCI 2 M, luego dos veces con NaCI 2 M con ácido fosfórico al 1%. Entonces se mide la señal radiactiva usando un contador de centelleo líquido de 96 receptáculos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Determinación de ICgn. Se trazan curvas de dosis y respuesta a partir de la información de inhibición generada, cada una por duplicado, desde diluciones seriales de 8 puntos de los compuestos inhibitorios. Se traza la concentración de compuesto contra el % de actividad de cinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras sin tratar. Con el objetivo de generar valores IC5o, las curvas de dosis y respuesta entonces se adaptan a una curva sigmoidea modelo, y se derivan los valores IC50 por análisis de regresión no lineal. Los valores IC50 así obtenidos para los compuestos de la invención se muestran en el cuadro 7. Estas actividades de cinasas se generaron utilizando ciclina A o ciclina E, empleando el ensayo antes mencionado.

CUADRO 7 Como lo demuestran los valores de los ensayos antes mencionados, los compuestos de la presente invención exhiben excelentes propiedades inhibitorias de CDK. Si bien la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas antes expuestas, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de ésta serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones tienen la intención de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural:

Fórmula III en donde: R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo y las porciones heterociclilo cuyas estructuras recién se mostraron anteriormente para R pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R1 es H, halógeno, o alquilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, R9, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, -C(0)R7, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 iguales o diferentes, en donde cada R9 se selecciona en forma independiente, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -C(0)R7, -NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(arilo)2, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos o en forma opcional sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y - N(R5)C(0)NR5R6; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6 C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -C(0)R7, -C(O2)R6, -S(02)R7 y -(CH2)-arilo; R9 selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, NR5R6, -C(O2)Re C(0)NR5R6, -OR6, -C(0)R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7 N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 0 a 3. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3 y -OR6; R1 es H o alquilo inferior; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos, o en forma opcional, sustituidos de manera independiente con una o más porciones ¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3 y -OR6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(0)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, y en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, o en forma opcional, sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(02)R5 y -S(02)R6; R5 es H o alquilo inferior; m es 0 a 2; y n es 1 ó 2.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es H.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo insustituido.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y OCF3.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es F, Cl, Br, I, metilo, etenilo, o -C(CH3)2-OH.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es Br, I, o metilo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, 2-ilpropanol, fenilo, bencilo, (pirid-2-il)metilo, (p¡rid-3-il)metilo, (pirid-4-il)metilo, 2-[(pirid-3-il)]etilo y 2-[(pirid-4-il)]etilo, en donde cada uno de dichos fenilo (entre ellos, fenilo de dicho bencilo) y piridilo pueden estar no sustituidos, u opcionalmente sustituidos de manera independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, -S(02)CH3, metoxi y CN.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es bencilo.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es (pirid-2-il)metilo.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es (pirid-3-il)metilo.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es (pirid-4-il)metilo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es 2-¡lpropanol.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es 3-il-propil-1 -pirrolidin-2-ona.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es fenilo.

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0.

17. - Un compuesto de la fórmula: 102 103 104 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos.

18.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos.

19. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente.

20. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente.

21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK).

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es cinasa glucógeno-sintasa 3 (GSK3 beta).

24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que comprende: cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer pulmonar microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluso, carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocito y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.

25.- El uso de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; por lo menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno; para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero.

26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la terapia de radiación es adicionalmente administrable.

27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotero, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, GLEEVEC, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN™, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.

28. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

29. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotero, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, GLEEVEC, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en forma purificada.