JP2017516855A - 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
癌及び炎症等の過剰増殖性疾患は、処置効果を提供することに科学界の関心が集まっている。これに関連して、疾患の蔓延において役割を果たしている特定の機序を同定し、そして、標的とする努力が行われている。
特定の新規6−5員縮合環誘導体及びその医薬組成物、並びに医薬としてのその使用について本明細書に開示する。
で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩
(式中、
Xは、C又はNであり;
Yは、CR11、O、S、又はNR12であり;
6−5員縮合環系A−Bは、
から選択され;
Qは、アリール及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R3及びR4は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、及びC3−10シクロアルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する4〜12員環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されているが;
ただし、R3及びR4が両方とも水素である場合、R2は、アリールでもヘテロアリールでもなく;
各R5は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;該C1−10アルキル、該C2−10アルケニル、該C2−10アルキニル、及び該C3−10シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R6aは、独立して、−C1−10アルキル、−C2−10アルケニル、−C2−10アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、−ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−(CR9R10)tNR7R8、−(CR9R10)tSR8、−(CR9R10)tS(O)rR8、−(CR9R10)tCO2R8、−(CR9R10)tCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CO2R8、−(CR9R10)tOCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CONR7R8、−(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−C(O)(CR9R10)tOR8、−C(O)(CR9R10)tNR7R8、−C(O)(CR9R10)tSR8、−C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
各R6bは、独立して、R6a、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;
各R7及び各R8は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R7及びR8は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個の更なるヘテロ原子を含有する4〜12員の複素環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6b基で置換されており;
各R9及び各R10は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択されるか;又はR9及びR10は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個のヘテロ原子を含有する3〜7員の環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されており;
R11は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−OR7、−NR7S(O)rR8、−S(O)rR7、−SR7、−S(O)2OR7、−OS(O)2R7、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
R12は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−S(O)rR7、−C(O)R7、−CO2R7、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、及び−C(O)NR7R8から選択され;
mは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
各rは、独立して、1及び2から選択され;
各tは、独立して、1、2、及び3から選択される)
を本明細書に開示する。
本明細書で使用するとき、以下の定義が適用可能である。
1個以上、例えば、1〜4個、又は幾つかの実施態様では1〜3個の、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である5〜8員の芳香族単環;
1個以上、例えば、1〜4個、又は幾つかの実施態様では1〜3個の、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、そして、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する8〜12員の二環;並びに
1個以上、例えば、1〜4個、又は幾つかの実施態様では1〜3個の、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、そして、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する11〜14員の三環を指す。
を含む。
で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩
(式中、
Xは、C又はNであり;
Yは、CR11、O、S、又はNR12であり;
6−5員縮合環系A−Bは、
から選択され;
Qは、アリール及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R3及びR4は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、及びC3−10シクロアルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する4〜12員環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されているが;
ただし、R3及びR4が両方とも水素である場合、R2は、アリールでもヘテロアリールでもなく;
各R5は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、−ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;該C1−10アルキル、該C2−10アルケニル、該C2−10アルキニル、及び該C3−10シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R6aは、独立して、−C1−10アルキル、−C2−10アルケニル、−C2−10アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、−ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−(CR9R10)tNR7R8、−(CR9R10)tSR8、−(CR9R10)tS(O)rR8、−(CR9R10)tCO2R8、−(CR9R10)tCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CO2R8、−(CR9R10)tOCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CONR7R8、−(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−C(O)(CR9R10)tOR8、−C(O)(CR9R10)tNR7R8、−C(O)(CR9R10)tSR8、−C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
各R6bは、独立して、R6a、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;
各R7及び各R8は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R7及びR8は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個の更なるヘテロ原子を含有する4〜12員の複素環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6b基で置換されており;
各R9及び各R10は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択されるか;又はR9及びR10は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個のヘテロ原子を含有する3〜7員の環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されており;
R11は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−OR7、−NR7S(O)rR8、−S(O)rR7、−SR7、−S(O)2OR7、−OS(O)2R7、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
R12は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−S(O)rR7、−C(O)R7、−CO2R7、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、及び−C(O)NR7R8から選択され;
mは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
各rは、独立して、1及び2から選択され;
各tは、独立して、1、2、及び3から選択される)
を本明細書に開示する。
(式中、各R12及び各R11は、独立して、水素及びC1−10−アルキルから選択される)である。好ましくは、各R12及び各R11は、独立して、水素及びメチルから選択される。
からなるヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル基から選択され、各ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、各R6aは、独立して、C1−10アルキル、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−OR8、−C(O)R7、−C(O)NR7R8、−(CR9R10)tS(O)rR8から選択され;R7、R8、R9、R10、t、及びrは、上記の通りである。
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(3−オキソテトラヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(3−オキソテトラヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(6−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(6−エチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7R,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7S,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7R,8aS)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(6−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(6−エチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((6−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−2−((5−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−((5−(4−カルバモイル−4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アゼチジン−1−イル(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−シクロプロピル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N−メチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N−エチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
アゼチジン−1−イル(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−シクロプロピル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−メチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−((6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(2−ヒドロキシアセチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((6−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
から選択される少なくとも1つの化合物及びその薬学的に許容し得る塩も提供される。
一般に、本開示の化合物は、単独で又は1つ以上の処置剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常のかつ許容し得る様式のいずれかを介して、処置上有効な量で投与される。処置上有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、用いられる化合物の効力、及び当業者に公知の他の要因に依存して広く変動し得る。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置については、必要な投与量は、投与方法、処置される具体的な病態、及び望まれる効果にも依存して変動する。
式(I)で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩を合成するために様々な方法を開発することができる。式(I)で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法を実施例に与える。しかし、式(I)で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成することもできることに留意する。
本発明の化合物を調製するための合成方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の手順に従って若しくは本明細書に示す通り作製してもよい。
アニソール(40mL)中5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(2.49g、10.0mmol)及びシクロペンタンカルバルデヒド(4.23g、43.2mmol)の混合物を140℃で7時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中20〜30% 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の液体として(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)メタノール(1a)(1.22g、40%)を与えた。MS-ESI (m/z): 303 and 305 (1:1, 100%), [M + 1]+.
0℃の無水DCM(40mL)中1a(1.15g、3.79mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2.90g、6.83mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中10〜20% 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の液体として(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)メタノン(1b)(1.10g、96%)を与えた。MS-ESI (m/z): 301 and 303 (1:1, 100%), [M + 1]+.
室温のDMF(1mL)中1b(73.6mg、0.244mmol)及びメチルチオグリコラート(27.2mg、0.256mmol)の溶液に、NaH(60%、19.5mg、0.488mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、60℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、5N NaOH(0.2mL)を添加し、そして、混合物を1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして、pH=3〜4になるまで1N HClを添加した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗7−シクロペンチル−2−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1c)(72.0mg、100%)を与えた。MS-ESI (m/z): 295 (100%), [M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
無水DCM(2mL)中1c(71.9mg、0.244mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(39.8mg、0.488mmol)、EDCI(70.3mg、0.366mmol)、及びHOBT水和物(56.0mg、0.366mmol)の混合物にDIPEA(1.27mL、0.732mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル(2×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中50% 酢酸エチルで溶出して、無色の油状物として7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(1d)(63.8mg、81%)を与えた。MS-ESI (m/z): 322 (100%), [M + 1]+.
0℃のジクロロメタン(4mL)中1d(63.0mg、0.196mmol)の溶液に、mCPBA(75%、113mg、0.490mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHSO3水溶液(2mL)を添加し、そして、10分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、そして、DCM(2×10mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(1e)(69.3mg、100%)を与えた。MS-ESI (m/z): 354 [M + 1]+.
室温のDMF(0.5mL)中tert−ブチル4−(6−ホルムアミドピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(48.8mg、0.159mmol)の溶液に、NaH(60%、10mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。DMF(0.5mL)中1e(51.2mg、0.145mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(3mL)を添加し、そして、30分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、そして、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗tert−ブチル4−(6−(7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1f)(90mg)を与え、これは、分離できない不純物を多少含有している。MS-ESI (m/z): 552 [M + 1]+.
ジクロロメタン(3mL)中粗1f(80mg)の溶液にTFA(3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、94:5:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(1)(32.8mg、50%、2段階)を与えた。MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+.
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(2)
室温の1,2−ジクロロエタン(1mL)中1(15.3mg、0.034mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%、14mg、0.17mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(9.3mg、0.044mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、そして、DCM(2×5mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、96:3:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(2)(13.5mg、85%)を与えた。MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+.
ジオキサン(25mL)中(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)(シクロペンチル)メタノン(1b、752mg、2.50mmol)、グリシンt−ブチルエステルヒドロクロリド(502mg、3.00mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)、キサントホス(145mg、0.25mmol)、及びCs2CO3(2.61g、8.00mmol)の混合物を90℃で16時間、窒素下で加熱した。混合物を室温に冷却し、そして、水で希釈した。これを酢酸エチル(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中20〜30% 酢酸エチルで溶出して、黄色の固体としてtert−ブチル2−(4−(シクロペンタンカルボニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イルアミノ)アセタート(3a)(460mg、52%)を与えた。MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+.
無水DCM(8mL)中3a(272mg、0.775mmol)の溶液に、ピリジン(135mg、1.71mmol)及びDMAP(4.7mg、0.04mmol)を添加した。次いで、塩化アセチル(183mg、2.33mmol)を滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中30〜50% 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の油状物としてtert−ブチル2−(N−(4−(シクロペンタンカルボニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)アセトアミド)アセタート(3b)(298mg、98%)を与えた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
DMF(8mL)中3b(412mg、1.05mmol)の溶液に、K2CO3(362mg、2.62mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、そして、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物として粗tert−ブチル5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(3c)(412mg、100%)を与えた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
DCM(2mL)中3c(412mg、1.05mmol)の溶液にTFA(5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物として5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボン酸(3d)(353mg、100%)を与えた。MS-ESI (m/z): 338[M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
無水DMF(4mL)中3d(220mg、0.651mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(106mg、1.30mmol)、EDCI(187mg、0.977mmol)、及びHOBT水和物(150mg、0.977mmol)の混合物に、DIPEA(567μL、3.26mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル(2×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中50%〜100% 酢酸エチルで溶出して、白色の固体として5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(3e)(127mg、54%)を与えた。MS-ESI (m/z): 365 [M + 1]+.
0℃のジクロロメタン(10mL)中3e(169mg、0.465mmol)の溶液に、mCPBA(75%、267mg、1.16mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHSO3水溶液(3mL)を添加し、そして、10分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、そして、DCM(2×15mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(3f)(184mg、100%)を与えた。MS-ESI (m/z): 397 [M + 1]+.
室温のDMF(1mL)中tert−ブチル4−(6−ホルムアミドピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(69.0mg、0.225mmol)の溶液に、NaH(60%、15mg、0.36mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。DMF(1mL)中3f(85.0mg、0.215mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(3mL)を添加し、そして、30分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、そして、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、50〜100% EtOAc−ヘキサン及びEtOAc中5% メタノールで溶出して、白色の固体としてtert−ブチル4−(6−(5−アセチル−7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3g)(39.0mg、30%)を与えた。MS-ESI (m/z): 595 [M + 1]+.
0.5M H2SO4/メタノール(1mL)中3g(14.3mg)の溶液を50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却した。NaHCO3(90mg)を添加し、そして、10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、94:5:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(3)(3.0mg、29%)を与えた。MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
DCM(1mL)中3g(24.7mg、0.0416mmol)の溶液にTFA(1.5mL)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、92:7:1 DCM−MeOH−NH3(28%)で溶出して、淡黄色の固体として5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(4a)(7.0mg、34%)を与えた。MS-ESI (m/z): 495[M + 1]+.
室温の1,2−ジクロロエタン(0.3mL)中4a(7.0mg、0.014mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%、14mg、0.17mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(4.5mg、0.021mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、そして、DCM(2×5mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、96:3:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として5−アセチル−7−シクロペンチル−7−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(4b)(5.5mg、76%)を与えた。MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
0.5M H2SO4/メタノール(1mL)中4b(5.5mg)の溶液を50℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却した。NaHCO3(90mg)を添加し、そして、10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、94:5:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(4)(4.3mg、89%)を与えた。MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
水(400mL)中ピルビン酸(18.4g、0.2mol)の溶液に室温のチオセミカルバジド(18.4g、0.2mol)を添加し、次いで、反応混合物を70℃に加熱し、そして、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Na2CO3(21.2g、0.2mol)を30分間にわたって何回かに分けて上記混合物に慎重に添加し、次いで、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸でpH5に酸性化した。この懸濁液をEtOAc(500mL×2)で抽出し、EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を除去して、淡黄色の固体6−メチル−3−チオキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−5(2H)−オン(5a)(23.6g)を与えた。MS-ESI (m/z): 144 [M + 1]+.
1N NaOH水溶液(330mL)中5a(23.6g、165mmol)の溶液に、室温のMeI(10.3mL、165mmol)を滴下し、次いで、反応混合物を1時間撹拌し、そして、酢酸でpH5に酸性化した。この懸濁液を濾過し、水(500mL×2)で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物6−メチル−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン(5b)(14.5g)を与えた。MS-ESI (m/z): 158 [M + 1]+.
POCl3(120mL)中5b(14.5g、92mmol)の混合物を1時間加熱還流し、次いで、反応混合物を50℃に冷却し、そして、真空中で体積が1/5になるまで濃縮した。得られた残渣をDCM(500mL)で希釈し、冷水(500mL×5)、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を除去して、黒色の残渣5−クロロ−6−メチル−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン(5c)(9.6g)を与えた。MS-ESI (m/z): 176 [M + 1]+.
i−PrOH(210mL)中5c(9.6g、55mmol)の氷水で冷却された懸濁液に、NaBH4(10.5g、275mmol)を何回かに分けて添加し、次いで、反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、冷i−PrOH(20mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物にDCM(300mL)及びDDQ(12.5g、55mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ペトロエーテル/酢酸エチル=50:1→10:1)を通して精製して、6−メチル−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン(5d)(2.3g)を与えた。MS-ESI (m/z): 142 [M + 1]+.
CCl4(80mL)中5d(2.3g、16.3mmol)の溶液に、NBS(3.2g、17.9mmol)及びBPO(395mg、1.63mmol)を添加した。この混合物を1時間加熱還流し、そして、室温に冷却し、更なるNBS(3.2g、17.9mmol)及びBPO(395mg、1.63mmol)を上記混合物に添加した。この反応混合物を再度1時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、DCM(20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、飽和Na2SO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ペトロエーテル/酢酸エチル=50:1→25:1)を通して精製して、6−(ブロモメチル)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン(5e)(0.88g)を与えた。MS-ESI (m/z): 220, 222 [M + 1]+.
DMF(8.0mL)中エチル3−シクロペンチル−3−オキソプロパノアート(1.47g、8.0mmol)の氷水で冷却された溶液に、60% NaH(160mg、4.0mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した後、混合物を0〜5℃に再冷却し、DMF(4.0mL)中5e(0.88g、4.0mmol)の溶液を上記溶液に添加し、次いで、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ペトロエーテル/酢酸エチル=50:1→10:1)を通して精製して、エチル3−シクロペンチル−2−((3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−イル)メチル)−3−オキソプロパノアート(5f)(0.75g)を与えた。MS-ESI (m/z): 324 [M + 1]+.
POCl3(23mL)中5f(0.75g、2.3mmol)の混合物を16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、そして、真空中で濃縮し、この粗生成物エチル7−シクロペンチル−2−(メチルチオ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシラート(5g)を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
THF/MeOH/H2O(36mL、v:v:v=1:1:1)中5g(700mg、2.3mmol)の混合物に、LiOH・H2O(1.45g、34.5mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌し、1N HCl水溶液でpH2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣7−シクロペンチル−2−(メチルチオ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(5h)を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 278 [M + 1]+.
DMF(20mL)中5h(554mg、2.0mmol)、HOBT(540mg、4.0mmol)、EDCI(575mg、3.0mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(489mg、6.0mmol)、Et3N(1.39mL、10.0mmol)、及びMS4Å(2.0g)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルチオ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(5i)を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 305 [M + 1]+.
DCM(20mL)中5i(630mg、2.0mmol)の溶液に、m−CPBA(460mg、2.0mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルスルフィニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(5j)を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 321 [M + 1]+.
NMP(20mL)中5j(665mg、2.0mmol)の溶液に、PMBNH2(1.30mL、10.0mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、そして、16時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして、水及びEtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣7−シクロペンチル−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)−N,N−ジメチルピロロ [2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(5k)を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
DCM(10mL)中5k(≫500mg、1.0mmol)の溶液に、TFA(10mL)を滴下し、反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、アンモニアでpH9〜10に塩基性化し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=100:1→10:1)を通して精製して、2−アミノ−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(5l)(136mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 274 [M + 1]+.
1,4−ジオキサン(0.72mL)中5l(10mg、0.03663mmol)、tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(22mg、0.07326mmol)、Pd2dba3(12.8mg、0.01832mmol)、Xphos(21.2mg、0.03663mmol)、及びtBuONa(10.5mg、0.11mmol)の混合物を105℃に加熱し、そして、N2下で16時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして、EtOAcで希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=100:1→10:1)を通して精製して、tert−ブチル4−(6−((7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5m)(7.0mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 535 [M + 1]+.
4N HCl/EtOAc(1mL)中5m(7.0mg、0.0131mmol)の混合物を3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、そして、アンモニアでpH9〜10に塩基性化し、再度真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=10:1)を通して精製して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(5)(4.6mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(6)
1,4−ジオキサン(1.2mL)中5l(11mg、0.040mmol)、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルピペラジン(15mg、0.071mmol)、Pd2dba3(7.0mg、0.010mmol)、Xphos(11.6mg、0.020mmol)、及びtBuONa(19.2mg、0.20mmol)の混合物を105℃に加熱し、そして、N2下で16時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして、EtOAcで希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=10:1)を通して精製して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(6)(5.0mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
MeCN(26mL)中1a(1.6g、5.28mmol)の溶液に、DBU(4.74mL、31.7mmol)及び0〜5℃のTBSCl(3.98g、26.4mmol)をN2下で添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、そして、5時間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、1N HCl水溶液(20mL)、水(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、ブラインで洗浄し、そして、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100:1)を通して精製して、5−ブロモ−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロペンチル)メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(7a)(2.2g)を与えた。MS-ESI (m/z): 417, 419 [M + 1]+.
乾燥THF(52mL)中7a(2.2g、5.2mmol)の冷溶液に、−78℃、N2下で、B(OMe)3(4.0mL、36mmol)及びn−BuLi(ヘキサン中2.5M、12mL)を添加した。反応混合物を2時間かけて0℃にゆっくり加温し、次いで、3N HCl水溶液(13mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、無色の残渣(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロペンチル)メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(7b)を与え、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
THF/H2O(60mL、v:v=1:1)中7b(粗生成物、5.2mmol)の混合物に、NaBO3・4H2O(2.3g、15mmol)を0〜5℃で何回かに分けて添加し、次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、そして、5時間撹拌し、1N HClでpH2〜3にクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=20:1)を通して精製して、4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロペンチル)メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−オール(7c)(1.6g)を与えた。MS-ESI (m/z): 355 [M + 1]+.
DMF(23mL)中7c(1.6g、4.5mmol)及びエチル2−ブロモアセタート(0.5mL、4.5mmol)の溶液に、周囲温度のCs2CO3(2.2g、6.8mmol)を添加し、次いで、反応混合物を1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、残渣エチル2−((4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)(シクロペンチル)メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)オキシ)アセタート(7d)を与えた。この残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]+.
MeCN(45mL)中7d(粗生成物、4.5mmol)の氷水で冷却された溶液に、N2下でBF3・Et2O(3.0mL)を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、そして、30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でpH8〜9にクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、エチル2−((4−(シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)オキシ)アセタート(7e)(1.1g)を与えた。MS-ESI (m/z): 327 [M + 1]+.
DCM(20mL)中7e(490mg、1.5mmol)の氷水で冷却された溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.28g、3.0mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温し、そして、1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=20:1)を通して精製して、エチル2−((4−(シクロペンタンカルボニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)オキシ)アセタート(7f)(320mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 325 [M + 1]+.
THF(11mL)中7f(290mg、0.9mmol)の氷水で冷却された溶液に、60% NaH(125mg、3.2mmol)を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、30分間撹拌し、1N HCl水溶液でpH2〜3にクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、7−シクロペンチル−2−(メチルチオ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボン酸(7g)を与えた。MS-ESI (m/z): 279 [M + 1]+.
DMF(16mL)中7g(粗生成物、0.90mmol)、HOBT(243mg、1.59mmol)、EDCI(228mg、1.19mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(194mg、2.38mmol)、及びDIPEA(0.65mL、3.97mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌し、1N HCl水溶液でpH2〜3にクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルチオ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(7h)を与えた。MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
DCM(16mL)中7h(粗生成物)の溶液に、m−CPBA(355mg、1.59mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/アセトン=2:1)を通して精製して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(メチルスルホニル)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(7i)(69mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+.
DMF(2mL)中7i(33.7mg、0.1mmol)及びtert−ブチル4−(6−ホルムアミドピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(30.6mg、0.1mmol)の氷水で冷却された溶液に、60% NaH(8.0mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=50:1)を通して精製して、tert−ブチル4−(6−((7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)フロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7j)(5.3mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 536 [M + 1]+.
DCM(0.5mL)中7j(5.3mg、0.01mmol)の溶液に周囲温度のTFA(0.5mL)を添加した。この混合物を40分間撹拌し、そして、真空中で濃縮し、アンモニアでpH9〜10に塩基性化し、そして、再度真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=10:1)を通して精製して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(7)(2.8mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 436 [M + 1]+.
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(8)
DMF(2mL)中7i(33.7mg、0.1mmol)及びN−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ホルムアミド(22.0mg、0.1mmol)の氷水で冷却された溶液に、60% NaH(8.0mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/メタノール=10:1)を通して精製して、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(8)(2.4mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 450 [M + 1]+.
DCM(0.5mL)中3(11.2mg)の溶液に、Boc2O(6.1mg)、続いて、TEA(5.4μL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、95:5 DCM/メタノールで溶出して、淡黄色の固体としてtert−ブチル4−(6−(7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9a)(12.0mg、87%)を与えた。MS-ESI (m/z): 535.5 [M + 1]+.
THF(0.5mL)中9a(12.0mg、0.0225mmol)の溶液に、NaH(60%、2.0mg、0.050mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、THF(0.25mL)中MeI(3.2mg、0.0225mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中3% MeOHで溶出し、次いで、92:7:1 DCM−MeOH−NH3(28%)で溶出して、淡黄色の固体としてtert−ブチル4−(6−(7−シクロペンチル−6−(ジメチルカルバモイル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9b)(7.9mg、64%)を与えた。MS-ESI (m/z): 549.5 [M + 1]+.
DCM(0.5mL)中9b(7.8mg)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、91:8:1 DCM−MeOH−NH3(28%)で溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(9)(6.4mg、100%)を与えた。MS ESI (m/z): 449.4[M + 1]+.
7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(10)
室温の1,2−ジクロロエタン(0.3mL)中9(3.9mg、0.0087mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%、9.2mg、0.11mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(2.4mg、0.011mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で希釈し、そして、DCM(2×1mL)で抽出した。抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、95:4:1 DCM/メタノール/アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(10)(2.6mg、65%)を与えた。MS-ESI (m/z): 463.4 [M + 1]+.
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(85)
シクロペンタンカルバルデヒドを(1r,4r)−4−メチルシクロヘキサン−1−カルバルデヒドに置き換えることによって、実施例1に記載したのと同じ手順を用いて標題化合物(実施例85)(10mg、98%)を調製した。MS ESI (m/z): 480 [M + 1]+.
化合物が細胞におけるCDK4/6の活性を阻害することができるかどうかを調べるために、COLO−205細胞を用いる機序に基づくアッセイを開発した。このアッセイでは、COLO−205細胞の増殖の阻害によってCDK4/6の阻害を検出した。COLO−205細胞を、RPMI−1640+10% ウシ胎仔血清中で40〜80% コンフルエントになるまで培養フラスコで培養した。細胞を回収し、そして、96ウェルプレートに所望の細胞密度(2000細胞/ウェル)でプレーティングした。プレートを37℃で一晩、5% CO2でインキュベートして、接着させた。化合物を該プレートに添加し、最終化合物濃度を10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6、及び1.5nMにした。プレートを37℃で48時間、5% CO2下に置いた。培地を除去した後、MTS 20μL/培地混合物溶液 100μLを各ウェルに添加し、そして、該プレートを正確に1.5時間インキュベートした。1ウェルあたり10% SDS 25μLを添加することによって、反応を停止させた。490nm及び650nm(参照波長)で吸光度を測定した。GraphPad Prism 5.0を用いてIC50を計算した。
Claims (21)
- 式(I):
で表される少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩
(式中、
Xは、C又はNであり;
Yは、CR11、O、S、又はNR12であり;
6−5員縮合環系A−Bは、
から選択され;
Qは、アリール及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
R3及びR4は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、及びC3−10シクロアルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する4〜12員環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されているが;
ただし、R3及びR4が両方とも水素である場合、R2は、アリールでもヘテロアリールでもなく;
各R5は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、−ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;該C1−10アルキル、該C2−10アルケニル、該C2−10アルキニル、及び該C3−10シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R6aは、独立して、−C1−10アルキル、−C2−10アルケニル、−C2−10アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−OR8、−NR7S(O)rR8、−NO2、−ハロゲン、−S(O)rR7、−SR8、−S(O)2OR7、−OS(O)2R8、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−(CR9R10)tNR7R8、−(CR9R10)tSR8、−(CR9R10)tS(O)rR8、−(CR9R10)tCO2R8、−(CR9R10)tCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CO2R8、−(CR9R10)tOCONR7R8、−(CR9R10)tNR7CONR7R8、−(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−C(O)(CR9R10)tOR8、−C(O)(CR9R10)tNR7R8、−C(O)(CR9R10)tSR8、−C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CR7(N−OR8)、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
各R6bは、独立して、R6a、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;
各R7及び各R8は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してR6bから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されているか;あるいは、R7及びR8は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個の更なるヘテロ原子を含有する4〜12員の複素環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6b基で置換されており;
各R9及び各R10は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択されるか;又はR9及びR10は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0個、1個、又は2個のヘテロ原子を含有する3〜7員の環を形成し、そして、場合により1個又は2個のR6a基で置換されており;
R11は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−OR7、−NR7S(O)rR8、−S(O)rR7、−SR7、−S(O)2OR7、−OS(O)2R7、−S(O)rNR7R8、−NR7R8、−O(CR9R10)tNR7R8、−C(O)R7、−CO2R8、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、−OC(O)R7、−CN、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−OC(O)NR7R8、−NR7C(O)OR8、−NR7C(O)NR7R8、−CHF2、−CF3、−OCHF2、及び−OCF3から選択され;
R12は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−S(O)rR7、−C(O)R7、−CO2R7、−CO2(CR9R10)tCONR7R8、及び−C(O)NR7R8から選択され;
mは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
各rは、独立して、1及び2から選択され;
各tは、独立して、1、2、及び3から選択される)。 - 各R12及び各R11が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項2記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- Qが、ヘテロアリールから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- Qが、ピリジル、ピリダジニル、及び5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニルから選択される、請求項4記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- Qが、ピリジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、及び5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イルから選択される、請求項5記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R1が、水素、C1−10アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、該ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、各R6aが、独立して、C1−10アルキル、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−OR8、−C(O)R7、−(CR9R10)tS(O)rR8から選択され;R7、R8、R9、R10、t、及びrが、請求項1記載の通りである、請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- Qが、ピリジン−2−イル、ピリダジン−3−イルから選択され、そして、R1が、
からなるヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル基から選択され、各ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基、例えば、1個、2個、3個、若しくは4個の置換基で置換されており、各R6aが、独立して、C1−10アルキル、−NR7R8、−(CR9R10)tOR8、−OR8、−C(O)R7、−C(O)NR7R8、−(CR9R10)tS(O)rR8から選択され;R7、R8、R9、R10、t、及びrが、請求項1記載の通りである、請求項7記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。 - R6aが、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシアセチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、(メチルスルホニル)エチル、アミノ、カルバモイル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される、請求項7〜8のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R2が、C3−10シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルが、非置換であるか、又は独立してR6aから選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、R6aが、請求項1記載の通りである、請求項1〜9のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R2が、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、該シクロヘキシルが、非置換であるか又はメチルで置換されている、請求項10記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R3及びR4が、独立して、水素、C1−10アルキル、及びシクロプロピルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノを形成し、形成された環が、非置換であるか、又はメチル、ヒドロキシル、及びメトキシで置換されている、請求項1〜11のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- R5が、独立して、水素、C1−10アルキル、及び−C(O)R7から選択され、R7が、メチル及びヒドロキシメチルから選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩。
- 7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N,5−トリメチル−2−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(3−オキソテトラヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(3−オキソテトラヒドロ−3H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(メトキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(メトキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−7−シクロペンチル−2−((5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(S)−7−シクロペンチル−2−((5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(6−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(6−エチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7R,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7S,8aR)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((7R,8aS)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(6−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(6−エチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((6−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−2−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−2−((5−((3S,5R)−4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2−((5−(4−カルバモイル−4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−シクロペンチル−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
アゼチジン−1−イル(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−シクロプロピル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N−メチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
7−シクロペンチル−N−エチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
アゼチジン−1−イル(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−シクロプロピル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
7−シクロペンチル−N−メチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(7−シクロペンチル−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−((6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(2−ヒドロキシアセチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((6−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)−2−((6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
2−((6−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−7−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
から選択される少なくとも1つの化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- サイクリン依存性キナーゼ4/6を調節する方法であって、それを必要としている被験体に、処置上有効な量の請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/若しくはその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも1つの医薬組成物を投与することを含む方法。
- サイクリン依存性キナーゼ4/6の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防する方法であって、このような処置を必要としている被験体に、有効な量の請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/若しくはその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも1つの医薬組成物を、任意で第2の処置剤と組み合わせて投与することを含む方法。
- サイクリン依存性キナーゼ4/6の阻害に応答する病態を処置するための医薬を製造する方法であって、前記医薬に、請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩を含ませることを含む方法。
- 細胞増殖性障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている被験体に、有効な量の請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/若しくはその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも1つの医薬組成物を、任意で第2の処置剤と組み合わせて投与することを含む方法。
- 細胞増殖性障害を処置するための医薬を製造する方法であって、前記医薬に、請求項1〜15記載の少なくとも1つの化合物及び/又はその少なくとも1つの薬学的に許容し得る塩を含ませることを含む方法。
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