JP2017516855A - 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 Download PDF

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チェン，ジーファン
ジャン，リーファ
リウ，イエンシン
リンフー，リ
リン，ミン
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Abstract

特定のＣＤＫ４／６阻害剤としての式（Ｉ）で表される化合物、その医薬組成物、及びそれを使用する方法を提供する。

Description

ＣＤＫ４／６のキナーゼ活性を阻害することができ、そして、癌及び炎症等の過剰増殖性疾患の処置に有用であり得る特定の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
背景技術
癌及び炎症等の過剰増殖性疾患は、処置効果を提供することに科学界の関心が集まっている。これに関連して、疾患の蔓延において役割を果たしている特定の機序を同定し、そして、標的とする努力が行われている。
腫瘍の発現は、遺伝子変化、並びにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びその制御因子の制御解除に密接に関連しており、これは、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗癌処置であり得ることを示唆している。
ＣＤＫは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、これは、細胞周期及び細胞増殖を支える原動力である。ＣＤＫは、哺乳類の細胞周期の開始、進行、及び完了を制御し、そして、細胞の成長にとって重要である。ＣＤＫ１〜ＣＤＫ９を含む公知のＣＤＫの大部分は、細胞周期の進行に直接又は間接的に関与している。ＣＤＫ１〜４及び６等の、細胞周期の進行に直接関与しているものは、Ｇ１、Ｓ、又はＧ２Ｍ期の酵素として分類することができる。無制御の増殖が癌細胞の特徴であり、そして、多くの固形腫瘍においてＣＤＫ機能の変化が高頻度で生じる。
増殖細胞の細胞周期の協調及び駆動におけるＣＤＫ及びそれに関連するタンパク質の中心的役割については、既に概要が明らかになっている。したがって、包括的にＣＤＫを又は特定のＣＤＫを標的とする処置を用いて、癌等の増殖性障害を処置するための単剤療法を開発することは、潜在的に非常に望ましい。ＣＤＫ阻害剤は、恐らく、特にウイルス感染、自己免疫疾患、及び神経変性疾患等の他の病態を処置するために用いることもできる。また、ＣＤＫを標的とする処置は、既存の又は新規の処置剤との併用療法において用いられるとき、既に記載した疾患の処置において臨床的有用性をもたらすこともできる。
したがって、ＣＤＫに対して阻害活性を有する化合物は、癌の予防又は治療に有用である。ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、国際公開公報第２０１００２０６７５号及び同第２０１２０６４８０５号等、当技術分野において開示されているが、多くは、半減期が短い又は毒性があるという問題を有している。したがって、過剰増殖性疾患を処置するための選択肢として、効力、安定性、選択性、毒性、及び薬力学的特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新規ＣＤＫ４／６阻害剤が必要とされている。これに関連して、新規分類のＣＤＫ４／６阻害剤を本明細書に提供する。
発明の開示
特定の新規６−５員縮合環誘導体及びその医薬組成物、並びに医薬としてのその使用について本明細書に開示する。
１つの態様では、式（Ｉ）：
Figure 2017516855
で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩
（式中、
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ１１、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
６−５員縮合環系Ａ−Ｂは、
Figure 2017516855
から選択され；
Ｑは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する４〜１２員環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されているが；
ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合、Ｒ２は、アリールでもヘテロアリールでもなく；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；該Ｃ１−１０アルキル、該Ｃ２−１０アルケニル、該Ｃ２−１０アルキニル、及び該Ｃ３−１０シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ６ａは、独立して、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒ６ｂは、独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個の更なるヘテロ原子を含有する４〜１２員の複素環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ｂ基で置換されており；
各Ｒ９及び各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか；又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
ｍは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
各ｒは、独立して、１及び２から選択され；
各ｔは、独立して、１、２、及び３から選択される）
を本明細書に開示する。
更に別の態様では、本開示は、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
更に別の態様では、本開示は、ＣＤＫ４／６を調節する方法であって、それを必要としている系又は被験体に、処置上有効な量の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその医薬組成物を投与して、該ＣＤＫ４／６を調節することを含む方法を提供する。また、本開示は、ＣＤＫ４／６の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防する方法であって、このような処置を必要としている系又は被験体に、有効な量の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその医薬組成物を、場合により第２の処置剤と組み合わせて投与して、該病態を処置することを含む方法を提供する。あるいは、本開示は、ＣＤＫ４／６によって媒介される病態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。特定の実施態様では、本開示の化合物は、ＣＤＫ４／６によって媒介される病態を処置するために単独で又は第２の処置剤と組み合わせて用いてよく、該病態は、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患、又は細胞増殖性障害である。
更に、本開示は、細胞増殖性障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている系又は被験体に、有効な量の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその医薬組成物を、場合により第２の処置剤と組み合わせて投与して、該病態を処置することを含む方法を提供する。
あるいは、本開示は、細胞増殖性障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、リンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、又は乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮、若しくは胃腸の腫瘍を含むがこれらに限定されない細胞増殖性障害を処置するために、単独で又は化学療法剤と組み合わせて用いてよい。
本開示の化合物を使用する上記方法では、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩は、細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物の被験体等の哺乳類被験体に投与してよい。
発明を実施するための形態
本明細書で使用するとき、以下の定義が適用可能である。
用語「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」等におけるＣ１−Ｃ６は、直鎖又は分岐配置において１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−８アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含むがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、指定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族環状炭化水素基を意味する。特に指定しない限り、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０シクロアルキルを指す。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、シクロペンチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、及びtrans−４−メチルシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分岐鎖、又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、そして、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを含むがこれらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分岐鎖、又は環状の部分は、二重結合を含有していてよく、そして、置換アルケニル基が指示されている場合は、置換されていてもよい。
用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、３個以下の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルを含むがこれらに限定されない。アルキニル基の直鎖、分岐鎖、又は環状の部分は、三重結合を含有していてよく、そして、置換アルキニル基が指示されている場合は、置換されていてもよい。
用語「アリール」は、５及び６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも１個の環が炭素環式及び芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；並びに少なくとも１個の環が炭素環式及び芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、そして、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、芳香環を介して結合すると理解される。
例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環に縮合している５及び６員の炭素環式芳香環を含むが、ただし、結合点は、炭素環式芳香環に存在する。置換ベンゼン誘導体から形成され、そして、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から水素原子を１個除去することによって名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に「イデン」を付加することによって命名され、例えば、結合点を２個有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別個に定義するヘテロアリールを決して包含せず、重複もしない。したがって、１個以上の炭素環式芳香環が複素環式芳香環と縮合する場合、得られる環系は、本明細書に定義する通り、アリールではなくヘテロアリールである。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
用語「ヘテロアリール」とは、
１個以上、例えば、１〜４個、又は幾つかの実施態様では１〜３個の、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である５〜８員の芳香族単環；
１個以上、例えば、１〜４個、又は幾つかの実施態様では１〜３個の、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、そして、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８〜１２員の二環；並びに
１個以上、例えば、１〜４個、又は幾つかの実施態様では１〜３個の、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、そして、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する１１〜１４員の三環を指す。
ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の合計数が１を超える場合、これらヘテロ原子は、互いに隣接していない。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の合計数は、２以下である。幾つかの実施態様では、芳香族複素環基中のＳ原子及びＯ原子の合計数は、１以下である。
ヘテロアリール基の例は、（優先順位１が割り当てられた結合位置から番号を付けた場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを含むがこれらに限定されない。
更なるヘテロアリール基は、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルを含むがこれらに限定されない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。
自由原子価を有する原子から水素原子を１個除去することによって名称が「イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に「イデン」を付加することによって命名され、例えば、結合点を２個有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上に定義した通りのアリールを包含せず、重複もしない。
ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、そして、少なくとも１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香環を介するか又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
用語「複素環」（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」等のその変形）は、広く、通常、３〜１２個の環原子を含み、１個以上、好ましくは１〜３個の、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子、並びに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する単一の脂肪族環を指す。あるいは、上に定義した複素環は、２個以上の環が互いに縮合していてもよく、架橋していてもよく、又はスピロであってもよく、少なくとも１個のこのような環が、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する多環式環系（例えば、二環式）であってもよい。また、「複素環」は、５及び６員の炭素環式芳香環と縮合している、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を指すが、ただし、結合点は該複素環式環に存在する。該環は、飽和であってもよく、又は１個以上の二重結合を有していてもよい（すなわち、部分不飽和）。複素環は、オキソによって置換されていてもよい。該結合点は、結合によって安定な構造が得られる限り、複素環式環における炭素であってもヘテロ原子であってもよい。複素環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られる限り、該置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、該環における任意の原子に結合し得ることが理解される。複素環は、ヘテロアリールとは重複しない。
好適な複素環は、例えば、（優先順位１が割り当てられた結合位置から番号を付けた場合）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、１，４−ピペラジニル、及び２，３−ピリダジニルを含む。また、２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素に優先順位１を割り当てて番号を付けた）を含むモルホリニル基も企図される。また、置換複素環は、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも含む。二環式複素環は、例えば、
Figure 2017516855
を含む。
本明細書で使用するとき、「アリールアルキル」は、アリール基によって置換されているアルキル部分を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチル基を含む。幾つかの実施態様では、アリールアルキル基は、７〜２０又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリールＣ１−４アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のアリール部分における原子数を説明するものではない。同様に、「アリールＣｌ−１０アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−１０」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のアリール部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基によって置換されているアルキルを指す。「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−６」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のヘテロシクリル部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基によって置換されているアルキルを指す。「Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ３−１０」とは、その部分のシクロアルキル部分を指し、そして、その部分のアルキル部分における原子数を説明するものではない。「Ｃ３−７シクロアルキルアルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ３−７」とは、その部分のシクロアルキル部分を指し、そして、その部分のアルキル部分における原子数を説明するものではない。「Ｃ３−８シクロアルキルアルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ３−８」とは、その部分のシクロアルキル部分を指し、そして、その部分のアルキル部分における原子数を説明するものではない。「シクロアルキルＣ１−１０アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−１０」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のシクロアルキル部分における原子数を説明するものではない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されているアルキルを指す。「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−４」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のヘテロアリール部分における原子数を説明するものではない。同様に、「ヘテロアリールＣ１−１０アルキル」というフレーズで使用するとき、用語「Ｃ１−１０」とは、その部分のアルキル部分を指し、そして、その部分のヘテロアリール部分における原子数を説明するものではない。
誤解を避けるために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールの置換に対する言及は、これら基のそれぞれの個々の置換に加えて、これら基の組み合わせの置換も指す。すなわち、Ｒ１がアリールアルキルである場合、アリール部分は、非置換であってもよく、独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、そして、アルキル部分も、非置換であってもよく、独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよい。
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容し得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩から選択してよい。更に、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩から選択してよい。固体形態の塩は、１つ以上の結晶構造で存在し得、そして、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容し得る非毒性有機塩基から誘導される塩は、例えば、一級、二級、及び三級のアミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンの塩から選択してよい。
本明細書に開示する化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る非毒性酸を用いて調製してよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択してよい。幾つかの実施態様では、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択してよい。
用語「保護基」又は「Ｐｇ」とは、化合物における他の官能基と反応しながら、特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むがこれらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含むがこれらに限定されない。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、処置が必要であると認識されている個体に、少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩を与えることを意味すると理解すべきである。
用語「有効な量」とは、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩の量を意味する。
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物に加えて、該成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、又は該成分のうちの１つ以上の解離から、又は該成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
用語「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合し、そして、そのレシピエントにとって許容不可能なほど有害ではないことを意味する。
式（Ｉ）：
Figure 2017516855
で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩
（式中、
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ１１、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
６−５員縮合環系Ａ−Ｂは、
Figure 2017516855
から選択され；
Ｑは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する４〜１２員環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されているが；
ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合、Ｒ２は、アリールでもヘテロアリールでもなく；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；該Ｃ１−１０アルキル、該Ｃ２−１０アルケニル、該Ｃ２−１０アルキニル、及び該Ｃ３−１０シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ６ａは、独立して、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒ６ｂは、独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個の更なるヘテロ原子を含有する４〜１２員の複素環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ｂ基で置換されており；
各Ｒ９及び各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか；又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
ｍは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
各ｒは、独立して、１及び２から選択され；
各ｔは、独立して、１、２、及び３から選択される）
を本明細書に開示する。
幾つかの実施態様では、６−５員縮合環系Ａ−Ｂは、
Figure 2017516855
（式中、各Ｒ１２及び各Ｒ１１は、独立して、水素及びＣ１−１０−アルキルから選択される）である。好ましくは、各Ｒ１２及び各Ｒ１１は、独立して、水素及びメチルから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｑは、ヘテロアリールから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｑは、ピリジル、ピリダジニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルから選択される。好ましくは、Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イルから選択される。より好ましくは、Ｑは、ピリジン−２−イルである。
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、該ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８から選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｔ、及びｒは、上記の通りである。
幾つかの実施態様では、Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イルから選択され、Ｒ１は、
Figure 2017516855
からなるヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル基から選択され、各ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８から選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｔ、及びｒは、上記の通りである。
好ましくは、Ｒ６ａは、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシアセチル、（メチルスルホニル）エチル、アミノ、カルバモイル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｑは、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルから選択され、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキルから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルは、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されている。
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、該シクロヘキシルは、非置換であるか、又はメチルで置換されている。好ましくは、Ｒ２は、シクロペンチル及び４−メチルシクロヘキシルから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合、Ｒ２は、アリールでもヘテロアリールでもない。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択されるが、ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合、Ｒ２は、アリールでもヘテロアリールでもない。
幾つかの実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノを形成し、形成された環は、非置換であるか、又はメチル、ヒドロキシル、及びメトキシで置換されている。
幾つかの実施態様では、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、Ｒ７は、メチル及びヒドロキシメチルから選択される。
幾つかの実施態様では、Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イルから選択され、Ｒ５は、水素である。
幾つかの実施態様では、Ｑは、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルから選択され、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、Ｒ７は、メチル及びヒドロキシメチルから選択される。
また、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２−（（５−（４−カルバモイル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アゼチジン−１−イル（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、
７−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ−エチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
アゼチジン−１−イル（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
７−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
７−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（６−（２−ヒドロキシアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
２−（（６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容し得る塩も提供される。
別の態様では、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物を含む医薬組成物であって、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、鼻腔内、リポソーム、吸入を介して、膣内、眼球内、局所送達を介して（例えば、カテーテル又はステントによって）、皮下、脂肪内（intraadiposally）、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に適応している組成物を提供する。
更に別の態様では、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物と；組成物を投与する疾患状態の表示、該組成物の保管情報、該組成物の投与方法に関する投薬情報及び指示からなる群から選択される情報の１つ以上の形態を含む指示書とを含むキットを提供する。１つの特定の変形例では、該キットは、複数回投与形態の化合物を含む。
更に別の態様では、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物と；包装材料とを含む製品を提供する。１つの変形例では、該包装材料は、該化合物を収納するための容器を含む。１つの特定の変形例では、該容器は、該化合物を投与する疾患状態、保管情報、該化合物の投与方法に関する投薬情報及び／又は指示からなる群のうちの１つ以上の構成要素を表示するラベルを含む。別の変形例では、該製品は、複数回投与形態の化合物を含む。
更なる態様では、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物を被験体に投与することを含む処置方法を提供する。
別の態様では、ＣＤＫ４／６キナーゼを阻害する方法であって、該ＣＤＫ４／６を上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物と接触させることを含む方法を提供する。
更に別の態様では、インビボでＣＤＫ４／６を阻害するために、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物を被験体中に存在させることを含む、ＣＤＫ４／６を阻害する方法を提供する。
更なる態様では、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を被験体に投与することを含む、ＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、該第２の化合物が、インビボで該ＣＤＫ４／６を阻害し、該第２の化合物が、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物である方法を提供する。
別の態様では、ＣＤＫ４／６が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する疾患状態を処置する方法であって、該疾患状態に対して処置上有効な量の上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物を被験体中に存在させることを含む方法を提供する。
更なる態様では、ＣＤＫ４／６が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する疾患状態を処置する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を被験体に投与することを含み、該第２の化合物が、インビボでＣＤＫ４／６を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
上記方法のそれぞれの１つの変形例では、該疾患状態は、癌性過剰増殖性障害（例えば、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺の癌）；非癌性過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎臓疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植の予防；脈管形成又は血管形成に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、急性及び慢性の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患）、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮の癌）の処置；喘息；好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中における再灌流障害、並びに炎症性関節炎）；敗血症性ショック；免疫抑制が有用であるＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、及び関節リウマチの予防）；アテローム性大動脈硬化症；成長因子カクテルに対するケラチン産生細胞の応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに他の疾患からなる群から選択される。
別の態様では、ＣＤＫ４／６遺伝子の変異が、例えば、メラノーマ、肺癌、結腸癌、及び他の腫瘍型を含む疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる疾患状態を処置する方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、上記実施態様及び変形例のうちのいずれかに係る化合物の医薬としての使用に関する。更に別の態様では、本発明は、ＣＤＫ４／６を阻害する医薬の製造における、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、ＣＤＫ４／６が疾患状態の病状及び／又は総体的症状の一因となる活性を有する疾患状態を処置するための医薬の製造における、上記実施態様及び変形例のうちのいずれか１つに係る化合物の使用に関する。
投与及び医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、単独で又は１つ以上の処置剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常のかつ許容し得る様式のいずれかを介して、処置上有効な量で投与される。処置上有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、用いられる化合物の効力、及び当業者に公知の他の要因に依存して広く変動し得る。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置については、必要な投与量は、投与方法、処置される具体的な病態、及び望まれる効果にも依存して変動する。
一般に、体重１kgあたり約０．００１〜約１００mg、又は具体的には、体重１kgあたり約０．０３〜２．５mgの１日投与量で、全身的に満足のゆく結果が得られことが示されている。大型動物、例えば、ヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば、１日４回以下分割量で又は遅延形態で便利に投与される、約０．５mg〜約２０００mg、又はより具体的には、約０．５mg〜約１０００mgの範囲であってよい。経口投与に好適な単位剤形は、活性成分を約１〜５０mg含む。
本開示の化合物は、任意の従来の経路によって；例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経腸的に、例えば、経口的に；例えば、注射液又は懸濁液の形態で非経口的に；あるいは、例えば、ローション、ジェル、軟膏、若しくはクリームの形態で又は経鼻剤若しくは坐剤の形態で局所的に、医薬組成物として投与してよい。
少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に、遊離形態又は薬学的に許容し得る塩の形態の本開示の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解、又は凍結乾燥のプロセスによって従来の方法で製造してよい。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に本開示の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と混合することによって、従来の方法で製造してよい。経口投与用の単位剤形は、例えば、活性成分 約０．１mg〜約５００mgを含有する。
１つの実施態様では、医薬組成物は、懸濁液又は分散液、例えば、等張水溶液を含む、活性成分の溶液である。活性成分を単独で又はマンニトール等の担体と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に分散液又は懸濁液を完成させることができる。医薬組成物は、安定化されてもよく、並びに／又は保存剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩類、及び／若しくは緩衝剤等の補助剤を含有してもよい。好適な保存剤は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）又は殺微生物剤（例えば、ソルビン酸又は安息香酸）を含むが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない増粘剤、又は例えば、Tween 80（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）等の可溶化剤を更に含んでよい。
油懸濁液は、油成分として、注入目的のために常用されている植物油、合成油、又は半合成油を含んでよい。例は、酸成分として、８〜２２個の炭素原子、又は幾つかの実施態様では、１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを含む。好適な液体脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、及びリノール酸を含むがこれらに限定されず、そして、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロチン、又は３，５−ジ−tert−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有してよい。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してよく、そして、一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価のアルコールであってよい。好適なアルコール成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、若しくはペンタノール、又はこれらの異性体；グリコール及びグリセロールを含むがこれらに限定されない。
他の好適な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、LABRAFIL（登録商標）M 2375、（ポリオキシエチレングリセロール）、LABRAFIL（登録商標）M 1944 CS（杏仁油の加アルコール分解によって調製され、そして、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド）、LABRASOL（商標）（ＴＣＭの加アルコール分解によって調製され、そして、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手可能）、及び／又はMIGLYOL（登録商標）812（Huels AG, Germany製の鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、並びに綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、又は落花生油等の植物油を含むが、これらに限定されない。
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１つ以上の固体担体と合わせ、そして、必要に応じて、得られた混合物を造粒し、そして、更なる賦形剤を含ませることによって該混合物又は顆粒を加工して錠剤又は錠剤コアを形成することによって、得ることができる。
好適な担体は、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトール）、セルロース調製品、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム））、また、結合剤（例えば、デンプン（例えば、コーン、コムギ、コメ、又はバレイショのデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤（例えば、上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を含むが、これらに限定されない。更なる賦形剤は、流動調整剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム）、及び／又はポリエチレングリコール、あるいはこれらの誘導体を含む。
錠剤コアは、特に、アラビアゴム（gum arable）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／若しくは二酸化チタンを含んでよい濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングを調製する場合、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロースフタラート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの溶液の使用を通して、好適な、任意で腸溶性のコーティングを備えていてよい。例えば、識別目的のため又は異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに染料又は顔料を添加してもよい。
また、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル、又はゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロール又はソルビトール）とを含むソフトシールカプセルを含んでよい。硬カプセルは、例えば、充填剤（例えば、コーンスターチ）、結合剤、及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、そして、任意で安定剤との混合物で、顆粒の形態の活性成分を収容してよい。ソフトカプセルでは、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコール、又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに活性成分を溶解又は懸濁させてよく、これに、安定剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の洗浄剤を添加してもよい。
直腸内投与に好適な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤との組み合わせを含む坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
非経口投与に好適な医薬組成物は、水溶性形態の活性成分、例えば、水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／若しくはデキストランと、必要に応じて、安定剤とを含有する水性注射懸濁液を含んでよい。また、活性成分は、任意で賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であってもよく、そして、好適な溶媒を添加することによって、非経口投与前に溶液にすることができる。このような溶液が用いられ、例えば、非経口投与の場合、輸液として使用してもよい。注射用調製品の製造は、通常、滅菌条件下で実施され、そのまま、例えば、アンプル又はバイアルへの充填、そして、容器の密封が行われる。
本開示の化合物は、唯一の活性成分として、又は新生物疾患に対して有用な若しくは免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬物と共に投与してよい。例えば、本開示の化合物は、本開示に従って、上記様々な疾患において有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブ、若しくはイマチニブと；あるいはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン、又はこれらの免疫抑制性アナログ（例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムス、又はエベロリムス）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体（例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、又はこれらのリガンドに対するモノクローナル抗体）、又は他の免疫調節性化合物（例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ）と併用してよい。
また、本開示は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容し得る塩形態の本明細書に開示する本開示の化合物である第１の剤と、ｂ）少なくとも１つの助剤とを含む医薬組み合わせ物、例えば、キットを提供する。該キットは、その投与についての指示書を含んでよい。
実施例
式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩を合成するために様々な方法を開発することができる。式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法を実施例に与える。しかし、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成することもできることに留意する。
式（Ｉ）で表される特定の化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子に結合している原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識される。式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩の合成によって、異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物が生じ得ることが認識される。特定の立体化学を指定しない限り、化合物の列挙は、様々な可能な立体異性体の全てを包含することを意図する。
また、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物は、例えば、該少なくとも１つの化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸と反応させることによって、薬学的に許容し得る酸付加塩として調製することもできる。あるいは、例えば、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物の遊離酸形態を薬学的に許容し得る無機塩基又は有機塩基と反応させることによって、該少なくとも１つの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することもできる。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に好適な無機及び有機の酸及び塩基については、本願の定義部分に記載する。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することもできる。
式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することによって、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することによって、その対応する遊離酸に変換することができる。
式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中、約０〜８０℃で、式（Ｉ）で表される化合物の非酸化形態を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって調製することができる。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
非酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサン等）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）で処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって作製することができる。保護基の作製及び除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本明細書で使用するとき、これらプロセス、スキーム、及び実施例で用いられる記号及び慣習は、同時期の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致している。特に断りのない限りＬ型であると仮定されるアミノ酸残基を示すために、標準的な一文字又は三文字表記が一般的に用いられる。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的供給元から入手し、そして、更に精製することなく用いた。例えば、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を用いてよい：ｇ（グラム）；mg（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；psi（ポンド／平方インチ）；M（モーラー）；mM（ミリモーラー）；i.v.（静脈内）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mol（モル）；mmol（ミリモル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）；ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；atm（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（tert−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
エーテル又はＥｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを指し；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指定しない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。全ての反応は、特に断りのない限り、ＲＴで不活性雰囲気下にて実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury Plus 400で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm）で表す。結合定数は、ヘルツ（Hz）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記載するものであり、そして、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）と表記する。
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４nm）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えるShimadzu LC/MSシングル四重極システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５mm E. Merckシリカゲルプレート（60F-254）で実施し、ＵＶ光、５％ エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）で実施した。
合成スキーム
本発明の化合物を調製するための合成方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の手順に従って若しくは本明細書に示す通り作製してもよい。
実施例１
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）
Figure 2017516855
（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）メタノール（１ａ）
アニソール（４０mL）中５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（２．４９ｇ、１０．０mmol）及びシクロペンタンカルバルデヒド（４．２３ｇ、４３．２mmol）の混合物を１４０℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中２０〜３０％ 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の液体として（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）メタノール（１ａ）（１．２２ｇ、４０％）を与えた。MS-ESI (m/z): 303 and 305 (1:1, 100％）, [M + 1]+.
（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）メタノン（１ｂ）
０℃の無水ＤＣＭ（４０mL）中１ａ（１．１５ｇ、３．７９mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．９０ｇ、６．８３mmol）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中１０〜２０％ 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の液体として（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）メタノン（１ｂ）（１．１０ｇ、９６％）を与えた。MS-ESI (m/z): 301 and 303 (1:1, 100％）, [M + 1]+.
７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１ｃ）
室温のＤＭＦ（１mL）中１ｂ（７３．６mg、０．２４４mmol）及びメチルチオグリコラート（２７．２mg、０．２５６mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１９．５mg、０．４８８mmol）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、５N ＮａＯＨ（０．２mL）を添加し、そして、混合物を１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして、pH＝３〜４になるまで１N ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１ｃ）（７２．０mg、１００％）を与えた。MS-ESI (m/z): 295 (100％）, [M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ｄ）
無水ＤＣＭ（２mL）中１ｃ（７１．９mg、０．２４４mmol）、ジメチルアミンヒドロクロリド（３９．８mg、０．４８８mmol）、ＥＤＣＩ（７０．３mg、０．３６６mmol）、及びＨＯＢＴ水和物（５６．０mg、０．３６６mmol）の混合物にＤＩＰＥＡ（１．２７mL、０．７３２mmol）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中５０％ 酢酸エチルで溶出して、無色の油状物として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ｄ）（６３．８mg、８１％）を与えた。MS-ESI (m/z): 322 (100％）, [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ｅ）
０℃のジクロロメタン（４mL）中１ｄ（６３．０mg、０．１９６mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７５％、１１３mg、０．４９０mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２mL）を添加し、そして、１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ｅ）（６９．３mg、１００％）を与えた。MS-ESI (m/z): 354 [M + 1]+.
tert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｆ）
室温のＤＭＦ（０．５mL）中tert−ブチル４−（６−ホルムアミドピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４８．８mg、０．１５９mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１０mg、０．２５mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５mL）中１ｅ（５１．２mg、０．１４５mmol）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（３mL）を添加し、そして、３０分間撹拌した。混合物を水（１０mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗tert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｆ）（９０mg)を与え、これは、分離できない不純物を多少含有している。MS-ESI (m/z): 552 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）
ジクロロメタン（３mL）中粗１ｆ（８０mg）の溶液にＴＦＡ（３mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９４：５：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）（３２．８mg、５０％、２段階）を与えた。MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+.
実施例２
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２）
Figure 2017516855
室温の１，２−ジクロロエタン（１mL）中１（１５．３mg、０．０３４mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、１４mg、０．１７mmol）、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．３mg、０．０４４mmol）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９６：３：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２）（１３．５mg、８５％）を与えた。MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+.
実施例３
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３）
Figure 2017516855
tert−ブチル２−（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イルアミノ）アセタート（３ａ）
ジオキサン（２５mL）中（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）メタノン（１ｂ、７５２mg、２．５０mmol）、グリシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（５０２mg、３．００mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９mg、０．２５mmol）、キサントホス（１４５mg、０．２５mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．００mmol）の混合物を９０℃で１６時間、窒素下で加熱した。混合物を室温に冷却し、そして、水で希釈した。これを酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中２０〜３０％ 酢酸エチルで溶出して、黄色の固体としてtert−ブチル２−（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イルアミノ）アセタート（３ａ）（４６０mg、５２％）を与えた。MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+.
tert−ブチル２−（Ｎ−（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アセトアミド）アセタート（３ｂ）
無水ＤＣＭ（８mL）中３ａ（２７２mg、０．７７５mmol）の溶液に、ピリジン（１３５mg、１．７１mmol）及びＤＭＡＰ（４．７mg、０．０４mmol）を添加した。次いで、塩化アセチル（１８３mg、２．３３mmol）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中３０〜５０％ 酢酸エチルで溶出して、淡黄色の油状物としてtert−ブチル２−（Ｎ−（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アセトアミド）アセタート（３ｂ）（２９８mg、９８％）を与えた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
tert−ブチル５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（３ｃ）
ＤＭＦ（８mL）中３ｂ（４１２mg、１．０５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６２mg、２．６２mmol）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、そして、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物として粗tert−ブチル５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（３ｃ）（４１２mg、１００％）を与えた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３ｄ）
ＤＣＭ（２mL）中３ｃ（４１２mg、１．０５mmol）の溶液にＴＦＡ（５mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物として５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３ｄ）（３５３mg、１００％）を与えた。MS-ESI (m/z): 338[M + 1]+.これを更に精製することなく、次の反応に持ち込んだ。
５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３ｅ）
無水ＤＭＦ（４mL）中３ｄ（２２０mg、０．６５１mmol）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１０６mg、１．３０mmol）、ＥＤＣＩ（１８７mg、０．９７７mmol）、及びＨＯＢＴ水和物（１５０mg、０．９７７mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５６７μL、３．２６mmol）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン中５０％〜１００％ 酢酸エチルで溶出して、白色の固体として５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３ｅ）（１２７mg、５４％）を与えた。MS-ESI (m/z): 365 [M + 1]+.
５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３ｆ）
０℃のジクロロメタン（１０mL）中３ｅ（１６９mg、０．４６５mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７５％、２６７mg、１．１６mmol）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（３mL）を添加し、そして、１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体として粗５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３ｆ）（１８４mg、１００％）を与えた。MS-ESI (m/z): 397 [M + 1]+.
tert−ブチル４−（６−（５−アセチル−７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３ｇ）
室温のＤＭＦ（１mL）中tert−ブチル４−（６−ホルムアミドピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６９．０mg、０．２２５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１５mg、０．３６mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１mL）中３ｆ（８５．０mg、０．２１５mmol）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（３mL）を添加し、そして、３０分間撹拌した。混合物を水（１０mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン及びＥｔＯＡｃ中５％ メタノールで溶出して、白色の固体としてtert−ブチル４−（６−（５−アセチル−７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３ｇ）（３９．０mg、３０％）を与えた。MS-ESI (m/z): 595 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３）
０．５M Ｈ２ＳＯ４／メタノール（１mL）中３ｇ（１４．３mg)の溶液を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＮａＨＣＯ３（９０mg）を添加し、そして、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９４：５：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３）（３．０mg、２９％）を与えた。MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
実施例４
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）
Figure 2017516855
５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ａ）
ＤＣＭ（１mL）中３ｇ（２４．７mg、０．０４１６mmol）の溶液にＴＦＡ（１．５mL）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９２：７：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（２８％）で溶出して、淡黄色の固体として５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ａ）（７．０mg、３４％）を与えた。MS-ESI (m/z): 495[M + 1]+.
５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ｂ）
室温の１，２−ジクロロエタン（０．３mL）中４ａ（７．０mg、０．０１４mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、１４mg、０．１７mmol）、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．５mg、０．０２１mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９６：３：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として５−アセチル−７−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ｂ）（５．５mg、７６％）を与えた。MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）
０．５M Ｈ２ＳＯ４／メタノール（１mL）中４ｂ（５．５mg)の溶液を５０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＮａＨＣＯ３（９０mg）を添加し、そして、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９４：５：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）（４．３mg、８９％）を与えた。MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
実施例５
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５）
Figure 2017516855
６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（５ａ）
水（４００mL）中ピルビン酸（１８．４ｇ、０．２mol）の溶液に室温のチオセミカルバジド（１８．４ｇ、０．２mol）を添加し、次いで、反応混合物を７０℃に加熱し、そして、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（２１．２ｇ、０．２mol)を３０分間にわたって何回かに分けて上記混合物に慎重に添加し、次いで、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸でpH５に酸性化した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５００mL×２）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を除去して、淡黄色の固体６−メチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５（２Ｈ）−オン（５ａ）（２３．６ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 144 [M + 1]+.
６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（５ｂ）
１N ＮａＯＨ水溶液（３３０mL）中５ａ（２３．６ｇ、１６５mmol）の溶液に、室温のＭｅＩ（１０．３mL、１６５mmol）を滴下し、次いで、反応混合物を１時間撹拌し、そして、酢酸でpH５に酸性化した。この懸濁液を濾過し、水（５００mL×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（５ｂ）（１４．５ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 158 [M + 1]+.
５−クロロ−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｃ）
ＰＯＣｌ３（１２０mL）中５ｂ（１４．５ｇ、９２mmol）の混合物を１時間加熱還流し、次いで、反応混合物を５０℃に冷却し、そして、真空中で体積が１／５になるまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００mL）で希釈し、冷水（５００mL×５）、ブライン（５００mL×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を除去して、黒色の残渣５−クロロ−６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｃ）（９．６ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 176 [M + 1]+.
６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｄ）
ｉ−ＰｒＯＨ（２１０mL）中５ｃ（９．６ｇ、５５mmol）の氷水で冷却された懸濁液に、ＮａＢＨ４（１０．５ｇ、２７５mmol）を何回かに分けて添加し、次いで、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、冷ｉ−ＰｒＯＨ（２０mL）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物にＤＣＭ（３００mL）及びＤＤＱ（１２．５ｇ、５５mmol）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペトロエーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）を通して精製して、６−メチル−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｄ）（２．３ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 142 [M + 1]+.
６−（ブロモメチル）−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｅ）
ＣＣｌ４（８０mL）中５ｄ（２．３ｇ、１６．３mmol）の溶液に、ＮＢＳ（３．２ｇ、１７．９mmol）及びＢＰＯ（３９５mg、１．６３mmol）を添加した。この混合物を１時間加熱還流し、そして、室温に冷却し、更なるＮＢＳ（３．２ｇ、１７．９mmol）及びＢＰＯ（３９５mg、１．６３mmol）を上記混合物に添加した。この反応混合物を再度１時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０mL）で洗浄した。濾液を合わせ、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペトロエーテル／酢酸エチル＝５０：１→２５：１）を通して精製して、６−（ブロモメチル）−３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン（５ｅ）（０．８８ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 220, 222 [M + 1]+.
エチル３−シクロペンチル−２−（（３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−３−オキソプロパノアート（５ｆ）
ＤＭＦ（８．０mL）中エチル３−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート（１．４７ｇ、８．０mmol）の氷水で冷却された溶液に、６０％ ＮａＨ（１６０mg、４．０mmol）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、混合物を０〜５℃に再冷却し、ＤＭＦ（４．０mL）中５ｅ（０．８８ｇ、４．０mmol）の溶液を上記溶液に添加し、次いで、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペトロエーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）を通して精製して、エチル３−シクロペンチル−２−（（３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−３−オキソプロパノアート（５ｆ）（０．７５ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 324 [M + 1]+.
エチル７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート（５ｇ）
ＰＯＣｌ３（２３mL）中５ｆ（０．７５ｇ、２．３mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を５０℃に冷却し、そして、真空中で濃縮し、この粗生成物エチル７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート（５ｇ）を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（５ｈ）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３６mL、ｖ：ｖ：ｖ＝１：１：１）中５ｇ（７００mg、２．３mmol）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４５ｇ、３４．５mmol）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液でpH２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（５ｈ）を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 278 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｉ）
ＤＭＦ（２０mL）中５ｈ（５５４mg、２．０mmol）、ＨＯＢＴ（５４０mg、４．０mmol）、ＥＤＣＩ（５７５mg、３．０mmol）、ジメチルアミンヒドロクロリド（４８９mg、６．０mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．３９mL、１０．０mmol）、及びＭＳ４Å（２．０ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｉ）を更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 305 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルフィニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｊ）
ＤＣＭ（２０mL）中５ｉ（６３０mg、２．０mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４６０mg、２．０mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルフィニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｊ）を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 321 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｋ）
ＮＭＰ（２０mL）中５ｊ（６６５mg、２．０mmol）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（１．３０mL、１０．０mmol）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、そして、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣７−シクロペンチル−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｋ）を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
２−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｌ）
ＤＣＭ（１０mL）中５ｋ（≫５００mg、１．０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を滴下し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、アンモニアでpH９〜１０に塩基性化し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝１００：１→１０：１）を通して精製して、２−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５ｌ）（１３６mg)を与えた。MS-ESI (m/z): 274 [M + 1]+.
tert−ブチル４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｍ）
１，４−ジオキサン（０．７２mL）中５ｌ（１０mg、０．０３６６３mmol）、tert−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２mg、０．０７３２６mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．８mg、０．０１８３２mmol）、Ｘｐｈｏｓ（２１．２mg、０．０３６６３mmol）、及びｔＢｕＯＮａ（１０．５mg、０．１１mmol）の混合物を１０５℃に加熱し、そして、Ｎ２下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝１００：１→１０：１）を通して精製して、tert−ブチル４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｍ）（７．０mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 535 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５）
４N ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１mL）中５ｍ（７．０mg、０．０１３１mmol）の混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、そして、アンモニアでpH９〜１０に塩基性化し、再度真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）を通して精製して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５）（４．６mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
実施例６
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（６）
Figure 2017516855
１，４−ジオキサン（１．２mL）中５ｌ（１１mg、０．０４０mmol）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（１５mg、０．０７１mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．０mg、０．０１０mmol）、Ｘｐｈｏｓ（１１．６mg、０．０２０mmol）、及びｔＢｕＯＮａ（１９．２mg、０．２０mmol）の混合物を１０５℃に加熱し、そして、Ｎ２下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）を通して精製して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（６）（５．０mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
実施例７
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）
Figure 2017516855
５−ブロモ−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（７ａ）
ＭｅＣＮ（２６mL）中１ａ（１．６ｇ、５．２８mmol）の溶液に、ＤＢＵ（４．７４mL、３１．７mmol）及び０〜５℃のＴＢＳＣｌ（３．９８ｇ、２６．４mmol）をＮ２下で添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、そして、５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（２０mL）、水（２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）、ブラインで洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）を通して精製して、５−ブロモ−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（７ａ）（２．２ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 417, 419 [M + 1]+.
（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（７ｂ）
乾燥ＴＨＦ（５２mL）中７ａ（２．２ｇ、５．２mmol）の冷溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、Ｂ（ＯＭｅ）３（４．０mL、３６mmol）及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、１２mL）を添加した。反応混合物を２時間かけて０℃にゆっくり加温し、次いで、３N ＨＣｌ水溶液（１３mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、無色の残渣（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（７ｂ）を与え、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−オール（７ｃ）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０mL、ｖ：ｖ＝１：１）中７ｂ（粗生成物、５．２mmol）の混合物に、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、１５mmol）を０〜５℃で何回かに分けて添加し、次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、そして、５時間撹拌し、１N ＨＣｌでpH２〜３にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）を通して精製して、４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−オール（７ｃ）（１．６ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 355 [M + 1]+.
エチル２−（（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｄ）
ＤＭＦ（２３mL）中７ｃ（１．６ｇ、４．５mmol）及びエチル２−ブロモアセタート（０．５mL、４．５mmol）の溶液に、周囲温度のＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８mmol）を添加し、次いで、反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、残渣エチル２−（（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロペンチル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｄ）を与えた。この残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]+.
エチル２−（（４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｅ）
ＭｅＣＮ（４５mL）中７ｄ（粗生成物、４．５mmol）の氷水で冷却された溶液に、Ｎ２下でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．０mL）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、そして、３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でpH８〜９にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、エチル２−（（４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｅ）（１．１ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 327 [M + 1]+.
エチル２−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｆ）
ＤＣＭ（２０mL）中７ｅ（４９０mg、１．５mmol）の氷水で冷却された溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２８ｇ、３．０mmol）を添加し、反応混合物を室温に加温し、そして、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）でクエンチし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）を通して精製して、エチル２−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）アセタート（７ｆ）（３２０mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 325 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（７ｇ）
ＴＨＦ（１１mL）中７ｆ（２９０mg、０．９mmol）の氷水で冷却された溶液に、６０％ ＮａＨ（１２５mg、３．２mmol）を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、３０分間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液でpH２〜３にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（７ｇ）を与えた。MS-ESI (m/z): 279 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７ｈ）
ＤＭＦ（１６mL）中７ｇ（粗生成物、０．９０mmol）、ＨＯＢＴ（２４３mg、１．５９mmol）、ＥＤＣＩ（２２８mg、１．１９mmol）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１９４mg、２．３８mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．６５mL、３．９７mmol）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液でpH２〜３にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルチオ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７ｈ）を与えた。MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７ｉ）
ＤＣＭ（１６mL）中７ｈ（粗生成物）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５５mg、１．５９mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／アセトン＝２：１）を通して精製して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７ｉ）（６９mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+.
tert−ブチル４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７ｊ）
ＤＭＦ（２mL）中７ｉ（３３．７mg、０．１mmol）及びtert−ブチル４−（６−ホルムアミドピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０．６mg、０．１mmol）の氷水で冷却された溶液に、６０％ ＮａＨ（８．０mg、０．２mmol）を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝５０：１）を通して精製して、tert−ブチル４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７ｊ）（５．３mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 536 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）
Figure 2017516855
ＤＣＭ（０．５mL）中７ｊ（５．３mg、０．０１mmol）の溶液に周囲温度のＴＦＡ（０．５mL）を添加した。この混合物を４０分間撹拌し、そして、真空中で濃縮し、アンモニアでpH９〜１０に塩基性化し、そして、再度真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を通して精製して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）（２．８mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 436 [M + 1]+.
実施例８
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（８）
Figure 2017516855
ＤＭＦ（２mL）中７ｉ（３３．７mg、０．１mmol）及びＮ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド（２２．０mg、０．１mmol）の氷水で冷却された溶液に、６０％ ＮａＨ（８．０mg、０．２mmol）を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、そして、２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）を通して精製して、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（８）（２．４mg）を与えた。MS-ESI (m/z): 450 [M + 1]+.
実施例９
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（９）
Figure 2017516855
tert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９ａ）
ＤＣＭ（０．５mL）中３（１１．２mg)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．１mg)、続いて、ＴＥＡ（５．４μL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９５：５ ＤＣＭ／メタノールで溶出して、淡黄色の固体としてtert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９ａ）（１２．０mg、８７％）を与えた。MS-ESI (m/z): 535.5 [M + 1]+.
tert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９ｂ）
ＴＨＦ（０．５mL）中９ａ（１２．０mg、０．０２２５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２．０mg、０．０５０mmol）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．２５mL）中ＭｅＩ（３．２mg、０．０２２５mmol）の溶液を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨで溶出し、次いで、９２：７：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（２８％）で溶出して、淡黄色の固体としてtert−ブチル４−（６−（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９ｂ）（７．９mg、６４％）を与えた。MS-ESI (m/z): 549.5 [M + 1]+.
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（９）
ＤＣＭ（０．５mL）中９ｂ（７．８mg)の溶液に、ＴＦＡ（０．５mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９１：８：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（２８％）で溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（９）（６．４mg、１００％）を与えた。MS ESI (m/z): 449.4[M + 1]+.
実施例１０
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０）
Figure 2017516855
室温の１，２−ジクロロエタン（０．３mL）中９（３．９mg、０．００８７mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、９．２mg、０．１１mmol）、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４mg、０．０１１mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×１mL）で抽出した。抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、９５：４：１ ＤＣＭ／メタノール／アンモニアで溶出して、淡黄色の固体として７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０）（２．６mg、６５％）を与えた。MS-ESI (m/z): 463.4 [M + 1]+.
実施例１について記載したのと本質的に同じ手順に従って、tert−ブチル４−（６−ホルムアミドピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを対応するアミノピリジン又はアミノピリダジンに置き換え、必要に応じて、アシル化及び還元的アミノ化等の改変を順次行うか、又は類似の合成ストラテジー若しくは方法を用いることによって、表１に列挙する実施例１１〜６４を調製した。実施例１１〜６４の構造及び名称を表１に与える。
Figure 2017516855
Figure 2017516855

Figure 2017516855

Figure 2017516855

Figure 2017516855

Figure 2017516855

Figure 2017516855

Figure 2017516855
ジメチルアミンヒドロクロリドを対応するアミンに置き換えることによって、実施例１に記載した方法に従って表２に列挙する実施例６５〜７６を調製したが、実施例７７〜８４は、実施例２に記載した方法に従って調製した。実施例６５〜８４の構造及び名称を表２に与える。
Figure 2017516855
Figure 2017516855

Figure 2017516855
実施例８５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（８５）
Figure 2017516855
シクロペンタンカルバルデヒドを（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルバルデヒドに置き換えることによって、実施例１に記載したのと同じ手順を用いて標題化合物（実施例８５）（１０mg、９８％）を調製した。MS ESI (m/z): 480 [M + 1]+.
実施例８５について概説したのと本質的に同じ手順に従って、tert−ブチル４−（６−ホルムアミドピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを対応するアミノピリジン又はアミノピリダジンに置き換え、そして、必要に応じて、アシル化及び還元的アミノ化等の改変を順次行うことによって、表３に列挙する実施例８６〜９４を調製した。実施例８６〜９４の構造及び名称を表３に与える。
Figure 2017516855
Figure 2017516855
細胞増殖アッセイ
化合物が細胞におけるＣＤＫ４／６の活性を阻害することができるかどうかを調べるために、ＣＯＬＯ−２０５細胞を用いる機序に基づくアッセイを開発した。このアッセイでは、ＣＯＬＯ−２０５細胞の増殖の阻害によってＣＤＫ４／６の阻害を検出した。ＣＯＬＯ−２０５細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ウシ胎仔血清中で４０〜８０％ コンフルエントになるまで培養フラスコで培養した。細胞を回収し、そして、９６ウェルプレートに所望の細胞密度（２０００細胞／ウェル）でプレーティングした。プレートを３７℃で一晩、５％ ＣＯ２でインキュベートして、接着させた。化合物を該プレートに添加し、最終化合物濃度を１００００、３３３３．３、１１１１．１、２７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、及び１．５nMにした。プレートを３７℃で４８時間、５％ ＣＯ２下に置いた。培地を除去した後、ＭＴＳ ２０μL／培地混合物溶液 １００μLを各ウェルに添加し、そして、該プレートを正確に１．５時間インキュベートした。１ウェルあたり１０％ ＳＤＳ ２５μLを添加することによって、反応を停止させた。４９０nm及び６５０nm（参照波長）で吸光度を測定した。GraphPad Prism 5.0を用いてＩＣ５０を計算した。
ＢＥ（２）−Ｃ細胞を、５０００細胞／ウェルの細胞密度で、培養培地 １５０μLの入った９６ウェルプレートにプレーティングした。化合物の希釈：ＤＭＳＯ中全ての化合物の２０mM 原液。処理の日、化合物を培養培地で該原液から希釈標準溶液（最終濃度の４×）に新たに希釈した。化合物混合物 ５０μLを、細胞 １５０μLと共にデュープリケートでウェルに添加した。ＢＥ（２）−Ｃ細胞をプレーティングしてから２４時間後に、試験化合物を添加した。７２時間化合物で処理した後、製造業者の指示書に従ってＭＴＳアッセイによって細胞増殖を測定した。
上記の通り調製した選択化合物を、本明細書に記載する生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表４に与える。
Figure 2017516855

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017516855
    で表される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩
    （式中、
    Ｘは、Ｃ又はＮであり；
    Ｙは、ＣＲ１１、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
    ６−５員縮合環系Ａ−Ｂは、
    Figure 2017516855
    から選択され；
    Ｑは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、及び該シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する４〜１２員環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されているが；
    ただし、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である場合、Ｒ２は、アリールでもヘテロアリールでもなく；
    各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；該Ｃ１−１０アルキル、該Ｃ２−１０アルケニル、該Ｃ２−１０アルキニル、及び該Ｃ３−１０シクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており；
    各Ｒ６ａは、独立して、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
    各Ｒ６ｂは、独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
    各Ｒ７及び各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、そして、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は独立してＲ６ｂから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されているか；あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個の更なるヘテロ原子を含有する４〜１２員の複素環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ｂ基で置換されており；
    各Ｒ９及び各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか；又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される０個、１個、又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成し、そして、場合により１個又は２個のＲ６ａ基で置換されており；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
    ｍは、独立して、０、１、２、及び３から選択され；
    各ｒは、独立して、１及び２から選択され；
    各ｔは、独立して、１、２、及び３から選択される）。
  2. ６−５員縮合環系Ａ−Ｂが、
    Figure 2017516855
    （式中、各Ｒ１２及び各Ｒ１１は、独立して、水素及びＣ１−１０−アルキルから選択される）である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  3. 各Ｒ１２及び各Ｒ１１が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項２記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｑが、ヘテロアリールから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｑが、ピリジル、ピリダジニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルから選択される、請求項４記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｑが、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イルから選択される、請求項５記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｒ１が、水素、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、該ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、各Ｒ６ａが、独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８から選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｔ、及びｒが、請求項１記載の通りである、請求項１〜６のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｑが、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イルから選択され、そして、Ｒ１が、
    Figure 2017516855
    からなるヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル基から選択され、各ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個、３個、若しくは４個の置換基で置換されており、各Ｒ６ａが、独立して、Ｃ１−１０アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８から選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｔ、及びｒが、請求項１記載の通りである、請求項７記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｒ６ａが、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシアセチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、（メチルスルホニル）エチル、アミノ、カルバモイル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される、請求項７〜８のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  10. Ｒ２が、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルが、非置換であるか、又は独立してＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、Ｒ６ａが、請求項１記載の通りである、請求項１〜９のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｒ２が、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、該シクロヘキシルが、非置換であるか又はメチルで置換されている、請求項１０記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  12. Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  13. Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノを形成し、形成された環が、非置換であるか、又はメチル、ヒドロキシル、及びメトキシで置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  14. Ｒ５が、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、Ｒ７が、メチル及びヒドロキシメチルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩。
  15. ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｒ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （Ｓ）−７−シクロペンチル−２−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    ７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    ２−（（５−（４−カルバモイル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    アゼチジン−１−イル（７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、
    ７−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    ７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ７−シクロペンチル−Ｎ−エチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
    アゼチジン−１−イル（７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ７−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    ７−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    （７−シクロペンチル−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（６−（２−ヒドロキシアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    ２−（（６−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
    から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. 請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  17. サイクリン依存性キナーゼ４／６を調節する方法であって、それを必要としている被験体に、処置上有効な量の請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法。
  18. サイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防する方法であって、このような処置を必要としている被験体に、有効な量の請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも１つの医薬組成物を、任意で第２の処置剤と組み合わせて投与することを含む方法。
  19. サイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害に応答する病態を処置するための医薬を製造する方法であって、前記医薬に、請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩を含ませることを含む方法。
  20. 細胞増殖性障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている被験体に、有効な量の請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／若しくはその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩、又はその少なくとも１つの医薬組成物を、任意で第２の処置剤と組み合わせて投与することを含む方法。
  21. 細胞増殖性障害を処置するための医薬を製造する方法であって、前記医薬に、請求項１〜１５記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩を含ませることを含む方法。
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