JP2008501744A

JP2008501744A - ピラゾロピリミジン

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Publication number: JP2008501744A
Application number: JP2007526250A
Authority: JP
Inventors: ディン，チンチィエ; チィアン，ナン; ローソンロバーツ，ジョン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2008-01-24
Also published as: US7405220B2; CA2568722A1; RU2412186C2; AU2005251892A1; ES2296195T3; DE602005003362D1; RU2007100134A; MXPA06014161A; CN1964954B; EP1758871B1; ATE378321T1; DE602005003362T2; CN1964954A; BRPI0511975A; PL1758871T3; US20050277655A1; EP1758871A1; WO2005121107A1

Abstract

式（Ｉ）の新規ピラゾロピリミジンが議論される。これらのピラゾロピリミジンは、サイクリン依存性キナーゼ、最も詳細には、サイクリン依存性キナーゼ１（Ｃｄｋ１）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）およびサイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）の活性を阻害でき、したがって、癌、特に固形腫瘍の治療または抑制に特に有用である。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物も提供し、癌の治療または抑制、最も詳細には、乳房、肺、結腸および前立腺の腫瘍の治療または抑制の方法を提供する。

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規ピラゾロピリミジンを提供する：

新規ピラゾロピリミジンは、サイクリン依存性キナーゼ、最も詳しくは、サイクリン依存性キナーゼ１（Ｃｄｋ１）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）およびサイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）の活性を阻害することができる。これらの化合物ならびにその医薬として許容される塩およびエステルは増殖阻害活性を有し、とりわけ、癌、詳細には固形腫瘍の治療または抑制に有用である。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物を提供し、癌の治療または抑制、最も詳しくは乳房、肺、結腸および前立腺の腫瘍の治療または抑制の方法を提供する。

抑制されない細胞増殖は癌の特徴である。癌性腫瘍細胞は、典型的には、細胞分裂周期を直接または間接に制御する遺伝子に対するある形態の損傷を有する。

細胞周期の様々な期の間の細胞の発達は、調節タンパク質、サイクリンおよびキナーゼからなる一連のマルチ酵素複合体により抑制されている。これらのキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）と呼ばれている。Ｃｄｋは細胞周期の間に発現するが、サイクリンのレベルは細胞周期の段階により変わる。

細胞周期制御の４つの基本的な期は、一般的にＧ₁、Ｓ、Ｇ₂およびＭと記される。細胞周期制御のためのいくつかの基本的な酵素は、サイクリンＤ／Ｃｄｋ４、サイクリンＤ／Ｃｄｋ６、サイクリンＥ／Ｃｄｋ２、サイクリンＡ／Ｃｄｋ２およびサイクリンＢ／Ｃｄｋ１（Ｃｄｃ２／サイクリンＢとしても知られる）のようである。サイクリンＤ／Ｃｄｋ４、サイクリンＤ／Ｃｄｋ６およびサイクリンＥ／Ｃｄｋ２は、網膜芽細胞腫リンタンパク質、ｐＲｂのリン酸化により、Ｇ₁期への経路およびＧ₁からＳ期への移行を制御する。サイクリンＡ／Ｃｄｋ２はＳ期への移行を制御し、サイクリンＢ／Ｃｄｋ１はＧ₂チェックポイントを制御し、Ｍ（有糸分裂）期へ入るのを制御する。

細胞周期進行は、細胞が細胞質分裂することになる初期Ｇ₁を超えてＣｄｋ１（ｃｄｃ２）およびＣｄｋ２により制御されている。したがって、これらのＣｄｋの薬剤阻害は、細胞増殖を止めるだけでなく、アポトーシス細胞死も引き起こすようである。細胞がＧ₁Ｒ点を通過し、Ｓ期に入ると、それらは、成長因子刺激に依存せずに細胞周期進行を継続するようになる。

ＤＮＡ複製終了のあと、細胞は、Ｍ期と細胞質分裂に備えて細胞周期のＧ₂期に入る。Ｃｄｋ１は、サイクリンＡおよびＢの両方と共同で、これらの細胞周期のより後期への細胞の通過を制御することが示されてきた。Ｃｄｋ１の完全な活性化には、サイクリン結合性かつ特異的であるリン酸化が必要である（Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，ＤｅＢｏｎｄｔ，Ｈ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９４，６，２３９−２４６）。活性化されると、Ｃｄｋ１／サイクリン複合体は、細胞にＭ期の間の分裂の準備をさせる。

上述のＧ₁期からＳ期への移行は、Ｃｄｋ４とサイクリンＤならびにＣｄｋ２とサイクリンＥの複合体により制御されている。これらの複合体は、腫瘍抑制タンパク質網膜芽細胞腫（ｐＲｂ）をリン酸化し、転写因子Ｅ２Ｆを放出し、Ｓ期に必要な遺伝子の発現を可能にする（Ｎｅｖｉｎｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９２，２５８，４２４−４２９；Ｌａｖｉａ，Ｐ．ＢｉｏＥｓｓａｙｓ１９９９，２１，２２１−２３０）。Ｃｄｋ４／サイクリンＤおよびＣｄｋ２／サイクリンＥ複合体の活性を阻害すると、細胞周期がＧ₁期にとどまる。例えば、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体のキナーゼ活性を阻害する、ｐ１６^INK4aを含むＩＮＫ４ファミリーのタンパク質は、Ｇ₁での停止を起こす（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９６，２７４，１６７２−１６７７）。特異的阻害が総説されている（Ｖｉｄａｌ，Ａ．Ｇｅｎｅ２０００，２４７，１−１５）。

Ｃｄｋ４とサイクリンＤ３の複合体が、Ｇ₂期を通る細胞周期進行に役割を果たすことが最近の実験から示されている。ｐ１６により、または優性阻害Ｃｄｋ４の利用により、この複合体を阻害すると、細胞のＧ₂期の停止をもたらしｐＲｂを発現しない（ＧａｂｒｉｅｌｌｉＢ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１３９６１−１３９６９）。

ｐＲｂ経路における多くの欠陥が種々の癌に関連していることが示されている。例えば、Ｃｄｋ４の過剰発現が、遺伝性メラノーマの場合に観察されてきた（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７，８６５−８８７）。サイクリンＤは、多くのヒトの癌で過剰発現されている（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９６，２７４，１６７２−１６７７）。ｐ１６は、多くの腫瘍で突然変異または欠失されている（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７，８６５−８８７）。ｐＲｂ機能は、多くのヒトの癌において突然変異または欠失により失われている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．Ｃｅｌｌ１９９５，８１，３２３−３３０）。この経路における欠陥は、予後にも影響を与えることが示されている。例えば、ｐ１６の損失は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および悪性メラノーマにおける良好でない予後と関連がある（Ｔｓｉｈｌｉａｓ，Ｊら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１９９９，５０，４０１−４２３）。遺伝子および／または発現レベルでのサイクリンＤ１および／またはｐＲｂの異常は、一連の非小細胞肺癌検体の９０％を超えるものに存在し、サイクリンＤ１および／またはｐＲｂが肺の腫瘍形成において重要なステップであることを示している（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９９８，７５，５７３−５８２）。膵臓癌５０例のうち４９において（９８％）、ｐＲｂ／ｐ１６経路が、ｐ１６遺伝子および結合されたサイクリンＤの不活性化により、排他的に排除されていた（Ｓｃｈｕｔｔｅ，Ｍ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９８，５７，３１２６−３１３４）。多くの組織におけるｐＲｂの発現とサイクリン／サイクリン依存性キナーゼの間の関係についての総説は、Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００．４６，２９３−３０４を参照されたい。

Ｇ₁からＳ期へ細胞周期の進行制御における役割によるＣｄｋ４／サイクリンＤ／ｐＲｂ経路のヒトの癌への関与およびこの経路の調整により得られる潜在的な治療上の利益のため、この経路の要素を阻害または促進する薬剤に多くの興味が存在した。例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびこの経路に関与するタンパク質の過剰発現または追加を利用して癌細胞への効果が示されている。例えば、Ｌｕｋａｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ１９９５，７９，５７３−５８２；Ｎｅｖｉｎｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９２，２５８，４２４−４２９；Ｌｉｍ，Ｉ．Ｋ．ら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ１９９８，２３，２５−３５；Ｔａｍ，Ｓ．Ｗ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９４，９，２６６３−２６７４；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７３（ＬｕｎｇＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）Ｌ９４１−Ｌ９４９；およびＳａｎｇ，Ｊ．ら、Ｃｈｉｎ．Ｓｃｉ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４４，５４１−５４４）を参照されたい。

細胞増殖の制御におけるＣｄｋの役割は、このように確立している。例えば、上に示したとおり、増殖抑制治療薬としてＣｄｋ４、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１経路におけるターゲットを阻害する化合物の使用を検証する多くの文献がある。細胞増殖の阻害剤は、癌および他の細胞増殖障害、例えば、炎症（例えば、良性前立腺過形成、家族性アデノーマ、ポリープ症、神経繊維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺繊維症、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶感染）、ウィルス感染（限定はされないが、ヘルペス（ｈｅｒｐｅｒ）ウィルス、ポックスウィルス、ＥＢウィルスなど）、自己免疫疾患（狼瘡、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患）、神経変性障害（限定はされないがアルツハイマー病）および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および大脳変性）などの異常細胞増殖を特徴とする疾患プロセスの治療に有用な可逆性細胞増殖抑制薬として機能する。

異なる数種類の小分子が、Ｃｄｋの阻害剤として特定されてきた：オロモウシンおよび他のプリンアナログ、フラボピリドール、スタウロスポリン、ＵＣＮ−１０および他のインドロカルバゾール、９−ヒドロキシエリプチシン、インジルビン、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）、ジアリールウレア、キナゾリン、インドピラゾール（ｉｎｄｏｐｉｒａｚｏｌｅ）、［２，３−ｄ］ピリドピリミジン、ファスカプリシン（ｆａｓｃａｐｌｙｓｉｎ）、アミノチアゾール、ジアミノチアゾール、プテリジノンおよびピラゾールまたは例（Ｃａｒｌｓｏｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９６，５６，２９７３−２９７８；ＤｅＡｚｅｖｅｄｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７，２４３，５１８−５２６；Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１９９５，５，１２４５１２５７；Ｒｅｉｎｈｏｌｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７８，３８０３−３８０７；Ｋａｋｅｙａ，Ｈ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９８，５８，７０４−７１０；Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ＣａｎｃｅｒＳｕｒｖｅｙｓ１９９７、２９，９１−１０７；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ａ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９８，９５，１１９４５−１１９５０；Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０００，２６７，１−１３；Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．ら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎ．ＧｅｎｅｔｉｃｓＤｅｖｅｌｏｐ．１９９９，９，１０４−１１１；Ｍｇｂｏｎｙｅｂｉ，Ｏ．Ｐ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９９，５９，１９０３−１９１０；Ｈｏｅｓｓｅｌら、ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，１９９９，１，６０−６７；Ｚａｈｅｒｅｖｉｔｚら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９９，５９，２５６６−２５６９；Ｈｏｎｍａ，Ｔ．ら、２２１^st ＮａｔｉｏｎａｌＡＣＳＭｅｅｔｉｎｇ．，２００１：Ｍｅｄｉ１３６；Ｓｉｅｌｅｃｋｉ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１１５７−１１６０；Ｎｕｇｉｅｌ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，１３３４−１３３６；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，１６６１７−１５５２３；Ｓｏｎｉ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２７５，８７７；Ｒｙｕ，Ｃ−Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，４６１；Ｊｅｏｎｇ，Ｈ−Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１０，１８１９；Ｔｏｏｇｏｏｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４６０６−４６１６；Ｃｈｏｎｇ，Ｗ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐ．，２００１，６，６２３−６３４；ＷＯ０００９９２１８４５，Ｔｏｏｇｏｏｄ．Ｐ．，ＷＯ０１１９８２５，Ｔｏｏｇｏｏｄ．Ｐ．，ＷＯ０１３８３１５，ＲｅｉｃｈＳ．Ｈ．，ＷＯ０１７９１９８，Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．ＵＳ６，２６２，０９６。

Ｃｄｋ４およびＦＡＫ３を阻害すると述べられている種類のジアミノピリジミンは、以下の式の化合物により表される。ＷＯ００１２４８５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を参照のこと。

ＷＯ９１１８８８７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）は、胃液分泌を抑制すると述べられている、以下の式のジアミノピリミジンに関する。

ＷＯ００３９１０１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、抗癌剤として作用すると述べられている、以下の式のピリミジン化合物に関する。

ＷＯ０１６４６５３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、Ｃｄｋ阻害剤およびＦＡＫ阻害剤として作用すると記載されている、以下の式のピリミジン化合物に関する。

ＷＯ０１６４６５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、Ｃｄｋ阻害剤およびＦＡＫ阻害剤として作用すると記載されている、以下の式のピリミジン化合物に関する。

さらに、ＷＯ０１６４６５６は、やはりＣｄｋ阻害剤およびＦＡＫ阻害剤として記載されている、以下の式のピリミジン化合物に関する。

Ｃｄｋ４／サイクリンＤ経路を阻害する化合物の総説には、以下を参照されたい：Ｈａｒｒｉｓ，Ｗ．ａｎｄＷｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｓ．，ＥｍｅｒｇｉｎｇＤｒｕｇ．，２００５，５，２８７−２９７；Ｄｕｍａｓ，Ｊ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．２００１，１１，４０５−４２９；ＳｉｅｌｅｃｋｉＴ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１−１８。

本発明は、以下の式（Ｉ）を有する新規ピラゾロピリミジン：

あるいは、その医薬として許容される塩またはエステルを提供する
｛式中、
Ｒ¹は以下からなる群から選択され：
（ａ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基により置換されていてよい複素環：
（ｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい低級アルキル；および
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸；
（ｂ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基に置換されていてよいアリール：
（ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、ＯＲ⁷、ハロゲンあるいはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉ）ＣＯＯＨ；および
低級アルキル、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されているカルボニル；
（ｃ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｄ）以下により置換されていてよい低級アルキル：
（ｉ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＨＮＳ（Ｏ）_nＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ³；
（ｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい複素環；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいヘテロアリール；および
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ハロゲン、ＣＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいアリール；
Ｒ²は以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）低級アルキルまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンまたはＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲンおよびＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
Ｒ³は以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ハロゲンおよびＮＲ⁵Ｒ⁶からなる群から独立に選択される最大で３の置換基により置換されていてよいアリール；および
（ｉｖ）ＯＨまたはＮＨ₂により置換されていてよいシクロアルキル；
Ｒ⁴は以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；および
（ｉｉ）ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＯＲ⁷またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ハロゲン、低級アルキルおよびハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³、および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³、または
或いは、ＮＲ⁵Ｒ⁶が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ⁵およびＲ⁶が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
Ｒ⁷は、Ｈおよび任意にＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁹により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁸は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶およびＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ＮＲ⁵Ｒ⁶；
（ｉｖ）ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい複素環；
Ｒ⁹は、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルあるいはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³；および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³；または
或いは、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
ｎが１または２である｝。

これらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、最も詳細には、サイクリン依存性キナーゼ１（Ｃｄｋ１）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）およびサイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）を阻害する。これらの化合物ならびにその医薬として許容される塩およびエステルは増殖抑制活性を有し、癌、特に固形腫瘍の治療および制御に有用である。

本発明は、本発明の化合物の１種または複数あるいは、その医薬として許容される塩またはエステルおよび医薬として許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物にも関する。

本発明は、癌を治療または抑制する方法、より詳細には、固形腫瘍の治療または抑制、最も詳細には、乳房、肺ならびに結腸および前立腺の腫瘍の治療または抑制の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的な塩またはエステルを投与することによる治療または抑制の方法にさらに関する。

最後に、本発明は、式Ｉの化合物の調製に有用な新規中間体化合物にも関する。

本願で使用されるとおり、以下の用語は以下の定義を有するものとする。

「アリール」は、一価で単環または二環の芳香族炭素環式炭化水素基であり、好ましくは六−十員芳香環系である。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、トリルまたはキシリルがあるが、これらに限定されない。

「カルボニル」はＣ＝Ｏ基を意味する。

「シクロアルキル」は、非芳香族で部分的または完全に飽和している、３−８の原子を含む一価の環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。

「有効量」は、疾病の症状の予防、緩和または改善あるいは治療される患者の生存を延長するに有効な量を意味する。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素または塩素、より好ましくは、フッ素を意味する。

「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。

「ヘテロアリール」は、２までの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピリジン、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（ｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、ベンゾフランおよびテトラゾリルがあるが、これらに限定されない。

「複素環」または「複素環式」は、飽和または部分的に不飽和の、３−８の環原子の非芳香族環状基であり、１から３の環原子が、窒素、酸素、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０から２の整数）またはそれらの組み合わせから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである環状基を意味する。好ましい複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、インドリン、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ペンタメチレンスルフィドおよびペンタメチレンスルホンである。

「ＩＣ₅₀」は、測定される特定の活性の５０％を阻害するのに要求される、本発明による特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ₅₀は、とりわけ、以下の実施例に記載のとおり測定可能である。

「Ｋ_i」は、ターゲットとするタンパク質に対するリガンド／阻害剤（すなわち、本発明による化合物）の熱力学的結合の尺度である。Ｋ_iは、とりわけ、以下の実施例に記載のとおり測定可能である。

「低級アルキル」は、単独で、または、例えば低級アルキル複素環のように、他の用語と組み合わさって、１から６の、好ましくは１から４の炭素原子を有する直鎖または分岐状飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。

「低級アルコキシ」は、単独で、または、例えば低級アルコキシ複素環のように、他の用語と組み合わさって、１から６の、好ましくは１から４の炭素原子を有する直鎖または分岐状飽和脂肪族アルカノールを意味する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブトキシ、ペントキシ、へキソキシなどがある。

「オキソ」は＝Ｏを意味する。

「医薬として許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する式Ｉの従来どおりエステル化された化合物であって、式Ｉの化合物の生物的な有効性および性質を保持しており、ｉｎｖｉｖｏで（生物体中で）分裂して対応する活性カルボン酸になる化合物のことである。医薬化合物の送達のためのエステルの例およびその使用に関するさらなる情報は、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ．ＢｕｎｄｇａａｒｄＨ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）にある。Ｈ．Ａｎｓｅｌら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）、１０８−１０９ページ；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（第２版、１９９６）、１５２−１９１ページも参照されたい。

「医薬として許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物的な有効性および性質を保持し、好適な非毒性有機酸または無機酸あるいは有機塩基または無機塩基から形成される、従来の酸付加塩または塩基付加塩のことである。酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるものならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導されるものがある。塩基付加塩の例としては、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなど、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび４級アンモニウムから誘導されるものがある。医薬化合物（すなわち、薬）の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を改善するための製薬化学者に公知の技術である。例えば、Ｈ．ＡｎｓｅｌらのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（第６版、１９９５）の１９６ページおよび１４５６−１４５７ページを参照されたい。

医薬として許容される担体、賦形剤などの「医薬として許容される」とは、特定の化合物が投与される患者にとって薬理学的に許容でき実質的に非毒性であることを意味する。

置換アルキルなどにおける「置換」とは、置換が１つまたは複数の部位で起こりうることおよび、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。

「治療有効量」とは、ヒト腫瘍細胞系を含むヒト腫瘍細胞の増殖を実質的に阻害し、かつ／またはその分化を防ぐ、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいは、その医薬として許容される塩またはエステルの量を意味する。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物：

あるいは、その医薬として許容される塩またはエステルが提供される
｛式中、
Ｒ¹は以下からなる群から選択される：
（ａ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基により置換されていてよい複素環：
（ｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい低級アルキル；および
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸；
（ｂ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基に置換されていてよいアリール：
（ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、ＯＲ⁷、ハロゲンまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉ）ＣＯＯＨ；および
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されているカルボニル；
（ｃ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいシクロアルキル；および
（ｄ）以下により置換されていてよい低級アルキル：
（ｉ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＨＮＳ（Ｏ）_nＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ³；
（ｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい複素環；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいヘテロアリール；および
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ハロゲンまたはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいアリール｝。

好ましくは、Ｒ¹は、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンからなる群から選択される複素環；フェニル、トリルおよびキシリルからなる群から選択されるアリール；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるシクロアルキル；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ¹は、置換または非置換のピペリジン、フェニルおよびＣ₂−Ｃ₅アルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹は、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＮ（ＣＨ₃）₂により置換される。

Ｒ²は以下からなる群から選択される：
Ｈ；
低級アルキルまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンまたはＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲンおよびＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール。

好ましくは、Ｒ²は、Ｈ；あるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキル；またはフェニル、トリルおよびキシリルからなる群から選択されるアリールである。より好ましくは、Ｒ²は、Ｈ、メチルおよびフッ素またはメトキシにより置換されていてよいフェニルからなる群から選択される。

Ｒ³は以下からなる群から選択される：
Ｈ；
ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
低級アルキル、ハロゲンおよびＮＲ⁵Ｒ⁶からなる群から独立に選択される最大で３の置換基により置換されていてよいアリール；および
ＯＨまたはＮＨ₂により置換されていてよいシクロアルキル。

好ましくは、Ｒ³は、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ³は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ⁴は以下からなる群から選択される：
Ｈ；および
ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル。

好ましくは、Ｒ⁴は、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ⁴は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に、以下からなる群から選択される：
Ｈ；
ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＯＲ⁷またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹により置換されていてよいシクロアルキル；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ハロゲン、低級アルキルおよびハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
ＳＯ₂Ｒ³；
ＣＯ₂Ｒ³、および
ＣＯＲ³。

或いは、ＮＲ⁵Ｒ⁶が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ⁵およびＲ⁶が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されている。

好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ⁷は、Ｈおよび任意にＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁹により置換されている低級アルキルからなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ⁷は、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ⁷は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ⁸は、以下からなる群から選択される：
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶およびＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
ＮＲ⁵Ｒ⁶；
ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されていてよい低級アルキル；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい複素環。

好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ⁹は、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルからなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ⁹は、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ⁹は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立に、以下からなる群から選択される：
Ｈ；
ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいシクロアルキル；
ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキル、あるいはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
ＳＯ₂Ｒ³；
ＣＯ₂Ｒ³；または
ＣＯＲ³。

或いは、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されている。

好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立に、Ｈあるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される低級アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

式（Ｉ）の化合物の例には以下のものがある：
［３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例１６）
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例１９）
メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例２３）
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２５）
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２６）
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２７）
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例２８）
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２９）
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例３０）
［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例３１）
４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例３２）
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（実施例３３）
２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール（実施例３４）
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例３５）
Ｎ’−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例３６）
Ｎ−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例３７）
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル−アミン（実施例３８）
（４−メトキシ−フェニル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例３９）
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例４０）
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例４１）
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例４２）
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例４３）
メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例４４）

式（Ｉ）の化合物の好ましい例には以下のものがある：
［３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例１６）
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例１９）
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２５）
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例２７）
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例２８）
［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例３１）
４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物（実施例３２）

本願に開示され上記の式Ｉに含まれる化合物は、互変異性または構造異性を示すことがある。本発明が、これらの化合物の互変異性または構造異性形態あるいはそのような形態の混合物を包含し、上記の式に描かれているどのような互変異性または構造異性形態にも限定されないことが意図される。

本発明の化合物は、どのような従来の手段によっても調製できる。これらの化合物を合成する好適な方法は実施例に提供されている。一般的に、式Ｉの化合物は、以下に記載の合成経路の１つにより調製できる。

一般的に、これらの化合物は上記に与えた合成スキームにより調製できる。これらの化合物を調製する好適な方法は実施例に与えられている。

式Ｉの異性体構造の任意の分離は、例えば、分離（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）またはキラル高圧液体クロマトグラフィ（キラルＨＰＬＣとしても知られる）などの公知の方法により実施できる。分離方法は公知であり、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）に要約されている。キラルＨＰＬＣの方法も公知であり、「ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｂｙＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃＭｅｔｈｏｄｓ」（Ｐｉｒｋｌｅ，Ｗ．Ｈ．ａｎｄＦｉｎｎ，Ｊ．，“ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌ．１，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，１９８３，８７−１２４ページ）に要約されている。

塩基性窒素を有する式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩への任意の転換は、従来の手段により実施できる。例えば、化合物を、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な有機酸で処理できる。

カルボン酸基を有する式Ｉの化合物の医薬として許容されるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段により実施できる。例えば、化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基により処理できる。

カルボン酸基を有する式Ｉの化合物の医薬として許容されるエステルへの任意の転換は、従来の手段により実施できる。エステル形成の条件は、分子内の他の官能基の反応条件に対する安定性によるであろう。分子内の他の部分が酸性条件に安定である場合、エステルは、鉱酸（例えば硫酸）のアルコール溶液中で加熱して調製するのが便利である。分子が酸性条件に安定でない場合都合のよい他のエステル調製方法は、カップリング剤の存在下で、反応を促進する追加の試薬が任意に存在する状態で、化合物をアルコールで処理するものである。そのようなカップリング剤の多くは有機化学の当業者に公知である。２つの例は、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートである。ジシクロヘキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合、反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）などの不活性溶媒中で、約０℃と室温付近の間の温度で、好ましくは室温付近で、酸を、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒量（０−１０モル％）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの任意の存在により処理して実施するのが便利である。トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合、反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）または芳香族炭化水素（例えばベンゼン）などの不活性溶媒中で、約０℃と室温付近の間の温度で、好ましくは約０℃で、酸を、アルコール、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理して実施するのが便利である。

別な実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいは、その医薬として許容される塩またはエステルおよび医薬として許容される賦形剤および／または担体を含んでなる医薬組成物を含む。

これらの医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で経口投与できる。医薬組成物は、例えば、坐薬の形態で経直腸投与でき、または注射液の形態で腸管外投与できる。式Ｉの化合物および／またはその塩またはエステルを含んでなる本発明の医薬組成物は、当業界に公知の方法、例えば、従来の混合、カプセル化、溶解、顆粒化、乳化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、糖衣錠製造または凍結乾燥プロセスにより製造できる。これらの製剤は、治療上不活性な無機または有機担体とともに処方できる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステリック酸（ｓｔｅｒｉｃａｃｉｄ）またはその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のそのような担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセル用の好適な担体には、植物油、ワックスおよび脂肪がある。活性物質の性質により、ソフトゼラチンカプセルの場合には一般的に担体は必要とされない。溶液およびシロップの製造のための好適な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射液のための好適な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐薬のための好適な担体は、天然油または硬化油、ワックス、脂肪および半液体ポリオールである。

製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤も含んでよい。製剤は、式（Ｉ）のもの以外の追加の有効成分を含む、他の治療上価値のある物質も含んでよい。

上述のとおり、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物は、癌の化学防御を含む、細胞の増殖異常の治療または抑制に有用である。化学防御は、突然変異誘発性事象の開始の妨害または腫瘍再発を阻害する障害をすでに受けた前癌状態細胞の進行の妨害により、浸潤性癌の成長を阻害するものと定義される。これらの化合物および前記化合物を含む配合物は、固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の治療または抑制に特に有用である。

本発明による化合物の治療有効量は、疾病の症状の予防、緩和または改善あるいは治療される患者の生存を延長するに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当分野の技術範囲内である。

本発明による化合物の治療有効量または投薬量は広い範囲で変わることがあり、当分野に公知の方法で決定できる。そのような投薬量は、投与される特定の化合物（複数可）、投与経路、治療される病気ならびに治療される患者を含む、それぞれの場合の個別な要件に調整されるであろう。一般的に、およそ体重７０ｋｇのヒト成人に対する経口投与または腸管外投与の場合、指示のある場合上限を超えることもあるが、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの一日投薬量が適当である。一日投薬量は、一回量としても、分割投与でも投与でき、腸管外投与の場合、連続点滴として与えてもよい。

本発明の化合物は、放射線治療などの公知の抗癌治療と組み合わせて、あるいは細胞増殖抑止剤または細胞毒性剤、例えば、限定はされないが、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのＤＮＡ作用薬；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、デセタキセルまたはエポチロンなどのチューブリン作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジレートシンセターゼ阻害剤；およびメトトレキセートなどの代謝拮抗物質と組み合わせて（組み合わせてまたは連続的に投与）使用してよい。式Ｉの化合物は、ｐ５３トランス活性化のモジュレーターと組み合わせても有用なことがある。

固定された投薬量として処方される場合、上述の組み合わせ製品は、上述の投薬量範囲内の本発明の化合物および認可されている投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または治療を含む。例えば、初期のＣｄｋ１阻害剤オロモウシンは、公知の細胞毒性剤と相乗的に作用し、アポトーシスを引き起こすことが見いだされている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０８，２８９７−２９０４）。式Ｉの化合物は、同時投与または組み合わせが不適当な場合、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されない。式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤の前にでも、後にでも投与してよい。例えば、Ｃｄｋ阻害剤フラボピリドールの細胞毒活性は、抗癌剤との投与の順番により影響される（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５７，３３７５）。

以下の実施例は、本発明の化合物および配合物の好ましい合成方法および使用方法を説明している。これらの実施例および調合物は実例であり、限定的なものではない。本願に添付される特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲内に含まれる他の実施形態もあることを理解されたい。

実施例１
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノール

−３０℃で２０ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０２ｇ、１３．２５ミリモル）の攪拌している溶液に、イソプロピルマグネシウム塩化物（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、７．１２ｍＬ、１３．２５ミリモル）を滴下して加え、混合物を２０分間攪拌した。次いで、２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｍａｔｒｉｘ、２．２８ｇ、１３．２５ミリモル）を加え、混合物を０℃に温め、４０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除き、固体をヘキサン（８ｍＬ）で処理した。固体を濾過し、乾燥し、オフホワイトの固体を得た。３．４２ｇ；収率、８０．５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３２２。

実施例２
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン

アルコール（２．００ｇ、６．２３ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。攪拌している溶液に、水（２ｍＬ）を加え、その後、ＮａＨＣＯ₃（２３５ｍｇ、２．８ミリモル）、テトラブチルアンモニウム塩化物（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＴＥＭＰＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｇ、０．０６２ミリモル）を加えた。次いで、混合物を０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、活性Ｃｌ₂、５．８％、８．７８ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた新しい混合物を３０分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、薄い黄色の固体として適切な生成物を得た。１．８４ｇ、９２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３１９。

実施例３
６−クロロ−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

ＴＨＦ中のケトン（６３８ｍｇ、２ミリモル）の攪拌している溶液に、ヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、８０ｍｇ、２．５ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間、次いで５０℃で１時間攪拌した。溶媒を除き、固体を水で洗浄し、乾燥し、黄色の固体を得た。５８０ｍｇ、９７％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２９７。

実施例４
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール

実施例１に記載のものと類似の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−メトキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から収率７７％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ．ｔ．１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．１６（ｄ．ｄ．１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、７．３Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１４８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。

実施例５
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン

実施例２に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール（実施例４）から収率９６％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ．ｄ．１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ、１ＨＪ＝２Ｈｚ、７．３Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）

実施例６
６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例３に記載のものと類似の方法で（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例５）から収率３５％で化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２６１．１１。

実施例７
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール

実施例１に記載のものと類似の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および３−フルオロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から収率７９％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．０７７（ｓ、１Ｈ）。

実施例８
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン

実施例２に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（実施例７）から収率９９％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６３２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３０３（ｓ、１Ｈ）。

実施例９
６−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例３に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例８）から収率７５％で化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２４９。

実施例１０
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノール

実施例１に記載のものと類似の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から収率８８％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。

実施例１１
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン

実施例２に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（実施例１０）から収率９８％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）。

実施例１２
６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例３に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１１）から収率７１％で化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２６７．０８。

実施例１３
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノール

実施例１に記載のものと類似の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から収率７９％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．４８（ｂｒｍ、１Ｈ）。

実施例１４
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノン

実施例２に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノール（実施例１３）から収率９８％で化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）。

実施例１５
６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例３に記載のものと類似の方法で、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノン（実施例１４）から収率９９％で化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２３１．０８。

実施例１６
［３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３、１４８ｍｇ、０．５０ミリモル）の攪拌している溶液に、重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（１２５ｍｇ、０．７０ミリモル）を加え、混合物を１００℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を水で処理した。固体を濾過し乾燥した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂からの再結晶により９２ｍｇのオフホワイトの固体を得た。４２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４３９。

実施例１７
２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド

−７８℃のＴＨＦ中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５４ｍｇ、２ミリモル）の攪拌している溶液に、ジイソプロピルマグネシウム塩化物（２ＭのＴＨＦ溶液、２．１ミリモル、１．０５ｍＬ）を加え、混合物を−３５℃で３０分間攪拌した。次に、溶液を−７８℃に冷却し、１ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。混合物を−７８℃で１２０分間攪拌し、反応を１ＮＨＣｌで停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をクロマトグラフにかけて、茶色の固体を得た。１０２ｍｇ、２８％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）９．０（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）。

実施例１８
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６４ｍｇ、２ミリモル）の攪拌している溶液に、２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（実施例１７、１７６ｍｇ、１ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除き、橙色の固体を得た。１２８ｍｇ、８２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、１５５。

実施例１９
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン（実施例１８、６１ｍｇ、０．４０ミリモル）の攪拌している溶液に、重炭酸ナトリウム（６０ｍｇ）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（８５ｍｇ、０．４８ミリモル）を加え、混合物を１００℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を水で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、固体を得たが、これを逆相ＨＰＬＣで精製してオフホワイトの固体を得た。２９ｍｇ、２９％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２９７。

実施例２０
１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（実施例１７、１．０１ｇ、５．７ミリモル）の攪拌している溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３Ｍエーテル溶液、６．２７ミリモル、２．１ｍＬ）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物をさらに２時間−７８℃で攪拌し、反応を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、茶色の固体を得た。１．０７ｇ、９７％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、１９３。

実施例２１
１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン

塩化メチレン（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（実施例２０、１．００ｇ、５．２ミリモル）の攪拌している懸濁液に、テトラブチルアンモニウム塩化物（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９ｍｇ、０．０５ミリモル）および重炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ、２．４８ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。攪拌している混合物に、ｃｏｌｏｒｅｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ、活性Ｃｌ₂、１０−１３％、３．７５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し油を得たが、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して、無色の油を得た。２３２ｍｇ、２３％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、１９１。

実施例２２
６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０２．４ｍｇ、３．２ミリモル）の攪拌している溶液に、１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（実施例２１、１９１ｍｇ、１ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３×５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦの１：１混合物）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、固体を得た。１２６ｍｇ、７５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、１６９。

実施例２３
メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２、５６ｍｇ、０．３ミリモル）の攪拌している溶液に、１−メチル−ピリミジン−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６ｍｇ、０．４０ミリモル）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を除き、残渣をクロマトグラフにかけ（ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％７Ｎアンモニア）、白色固体を得た。４５ｍｇ、６１％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２４７。

実施例２４
６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

ＴＨＦ（８ｍ）中の（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（６０２ｍｇ、２ミリモル）の攪拌している溶液に、ヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％、６４ｍｇ、２ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌し、第２部のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応は５分で終わった。溶媒を除き、固体を水／アセトニトリル（３：１）で洗浄し、黄色の固体を得た。４５６ｍｇ、８２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２７８。

実施例２５
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２４、９７ｍｇ、０．３５ミリモル）の攪拌している溶液に、重炭酸ナトリウム（６０ｍｇ）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（９３ｍｇ、０．５２ミリモル）を加え、混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応を冷却し、混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、乾燥し、黄色固体を得たが、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、５２ｍｇの薄黄色固体を得た。収率３５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４２１。

実施例２６
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例２４の６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９７ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．５２ミリモル）から出発して、実施例２５に記載の手順と同じ手順を利用し、黄色固体を得た。７０ｍｇ、４６％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４３５。

実施例２７
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例２４の６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３７ミリモル）および（３Ｓ，４Ｓ）−（４−アミノ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール（１１５ｍｇ、０．５９ミリモル）から出発して、実施例２５に記載の手順と同じ手順を利用し、黄色固体を得た。７０ｍｇ、４６％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４３７。

実施例２８
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミンから化合物、トリフルオロ酢酸が付加した化合物を実施例４に記載のものと類似の方法で調製し、ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩（収率３６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４０３．２４。

実施例２９
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例８）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミンから化合物、トリフルオロ酢酸が付加した化合物を実施例４に記載のものと類似の方法で調製し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、遊離塩基（収率３４．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４０９．２２。

実施例３０
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン

６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１４）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミンから化合物、トリフルオロ酢酸が付加した化合物を実施例４に記載のものと類似の方法で調製し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、遊離塩基（収率２１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３７３．２４。

実施例３１
［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン

６−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例９）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミンから化合物、トリフルオロ酢酸が付加した化合物を実施例４に記載のものと類似の方法で調製し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、遊離塩基（収率６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３９１．２５。

実施例３２
４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６、５０ｍｇ、０．１９２ミリモル）およびスルファニルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４７．６ｍｇ、０．２７６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−プロパノール（１ｍｌ）とマイクロ波管中で合わせ、マイクロ波加熱器（ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で１７０℃で１０分間加熱し、冷却して、懸濁液を濾過し、固体を回収し、冷２−プロパノールで洗浄した。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩として４０．１ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３９７．１。

実施例３３
「３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル」−（４−フルオロ−フェニル）−アミン

６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１２）および４−フルオロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１６０℃）で化合物を調製した。反応後の濾過および２−プロパノールによる洗浄により、標題生成物（５９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３４２．１。

実施例３４
２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）およびエタノールアミン（ＡｎａＬａＲ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法で化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製により、標題化合物（２４ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２８６．２。

実施例３５
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）および１，５−ジアミノペンタン（ＡＣＲＯＳ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（マイクロ波で１２０℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩（収率６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３２７．３。

実施例３６
Ｎ’−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１２０℃）で化合物を調製し、９．２ｍｇ（収率１２％）の遊離塩基を得た。ＨＰＬＣによる母液の精製により、ＴＦＡ塩（５０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３２７．２。

実施例３７
Ｎ−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）および５−（ジメチルアミノ）アミルアミン（Ｍａｔｒｉｘ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１２０℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製によりＴＦＡ塩（収率５９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３５５．２５。

実施例３８
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル−アミン

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）およびアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１７５℃）で化合物を調製し、標題化合物を収率６９％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３１８．２。

実施例３９
（４−メトキシ−フェニル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例６）およびｐ−アニシジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１７５℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製により、標題化合物をＴＦＡ塩として（収率４８％）で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３４８．２。

実施例４０
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例１２）およびｏ−アニシジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１６０℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩（収率４２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３５４．１。

実施例４１
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２）およびスルファニルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１７５℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩として標題化合物（１３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３０５．０。

実施例４２
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２）およびエタノアミン（ＡｎａＬａＲ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１２０℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩を収率５６％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、１９３．９。

実施例４３
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸が付加した化合物

６−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例９）およびエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法（１６０℃）で化合物を調製した。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩を収率１８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、３８５．１。

実施例４４
メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン

６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例２２）および４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例３２に記載のものと類似の方法で化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、２４７。

実施例４５
本発明の化合物の薬理学的性質を、いくつかの薬理学的アッセイにより確認できる。以下に例示する薬理学的アッセイを、本発明による化合物およびそれらの塩に実施した。本発明の化合物は、１．０μＭ未満のＩＣ₅₀値およびＫｉ値を持つＣｄｋ４／サイクリンＤ活性を示した。さらに、本発明のいくつかの化合物の増殖抑制能をヒト結腸腫瘍細胞系統ＨＣＴ１１６で試験し、３０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満のＭＴＴアッセイから報告されるＩＣ₉₀値を得た。

キナーゼアッセイ
Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１活性の阻害を測定するため、キナーゼアッセイをＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）アッセイ（ＮＥＮ（商標）−ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＰｒｏｄｕｃｔｓ）を使用して実施した。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイを、組換型ヒトサイクリンＢ−Ｃｄｋ１、ヒトサイクリンＥ−Ｃｄｋ２またはヒトサイクリンＤ１−Ｃｄｋ４複合体を利用して実施した。バキュロウィルスベクター中のＧＳＴ−サイクリンＥ（ＧＳＴ−ｃｙｃＥ）、Ｃｄｋ２、ＧＳＴ−サイクリンＢ（ＧＳＴ−ｃｙｃＢ）、Ｃｄｋ１、ＧＳＴ−Ｃｄｋ４およびサイクリンＤ１（ｃｙｃＤ１）ｃＤＮＡクローンは、テキサス州、ヒューストン、ベイラー医科大学のＷ．Ｈａｒｐｅｒ博士が提供した。タンパク質は、ＨｉｇｈＦｉｖｅ（商標）昆虫細胞中で共発現させ、すでに記載のとおり（Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ１９９３，７５，８０５−８１６）複合体をグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ニュージャージー州、ピスカタウェイ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。６×ヒスチジンタグの付いた短縮型（６×−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅｔａｇｇｅｄｔｒｕｎｃａｔｅｄｆｏｒｍ）の網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質（アミノ酸３８６−９２８）を、ｃｙｃＤ１−Ｃｄｋ４、ｃｙｃＢ−Ｃｄｋ１およびｃｙｃＥ−Ｃｄｋ２アッセイの基質として使用した（発現プラスミドは、英国、ウェリンガーデンシティー、ＲｏｃｈｅＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅ、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＶｉｒｏｌｏｇｙ、ＶｅｒｏｎｉｃａＳｕｌｌｉｖａｎ博士が提供した）。Ｒｂタンパク質は、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ１のリン酸化の天然の基質である（ＨｅｒｗｉｇおよびＳｔｒａｕｓｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２４６（１９９７）、５８１−６０１ページおよびそこで引用されている参考文献を参照のこと）。

６２Ｋｄタンパク質の発現は、大腸菌Ｍ１５株中のＩＰＴＧ誘導性プロモーターの制御下にあった。細胞を超音波により溶解させ、１ｍＭイミダゾールで前処理したＮｉキレート化アガロースカラムにｐＨ８．０で溶解物を結合させて精製を実施した。次いで、ｐＨ緩衝液をｐＨ６．０まで徐々に下げながら樹脂を数回洗浄し、５００ｍＭイミダゾールで溶離した。溶離したタンパク質を２０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、３０％のグリセロール、２００ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＤＴＴに対して透析した。精製したＲｂ融合タンパク質のストックを、タンパク質濃度について定量化し、等分して、−７０℃で保存した。

本願で報告する３種のキナーゼアッセイの全てで、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅに、ウェルあたり１００μｌ使用し、１０μｇ／ｍｌでＲｂタンパク質をコーティングした。プレートを、振盪器上で、４℃で一晩または室温で３時間インキュベーションした。非特異リン酸化を対照群とするため、１列のウェルに１００μｌ／ウェルのコーティング緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２ＭのＮａＣｌ）をコーティングした。次いで、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水中の０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）で２回洗浄した。試験すべき化合物（「試験化合物」）を、５×最終濃度でウェルに加えた。直ちに４０μｌの反応ミックス（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、２ｍＭのＤＴＴ、１μＭのＡＴＰ、４ｎＭの３３Ｐ−ＡＴＰ）およびバックグラウンドの少なくとも１０倍上でカウントを与えるに十分な量の酵素を加えて反応を開始した。振盪器上でプレートを室温で３０分間インキュベーションした。プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、密封し、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（イリノイ州、ダウナーズグローブ、ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．）でカウントした。Ｃｄｋ活性の阻害の尺度である、Ｒｂリン酸化の阻害パーセントを以下の式により決定した：

上式において、「試験化合物」は、試験複製物の分あたりの平均カウントであり、「非特異」は、サイクリンＤ／Ｃｄｋ４などが加えられていない場合の１分あたりの平均カウントであり、「全体」は、化合物が加えられていない場合の１分あたりの平均カウントである。ＩＣ₅₀値は、記載した試験条件下で、タンパク質−キナーゼが誘導する放射能標識の取り込みを５０％低減する試験化合物の濃度である。

上記のｉｎｖｉｔｒｏ実験の結果を以下の表１に示す。ＩＣ₅₀値を以下の式１に要約する。

細胞系アッセイ（テトラゾリウム染料増殖アッセイ）
ＤｅｎｉｚｏｔおよびＬａｎｇの手順によるテトラゾリウム染料アッセイにより増殖を評価した（Ｄｅｎｉｚｏｔ、Ｆ．およびＬａｎｇ，Ｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ

Ｍｅｔｈｏｄｓ１９８６，８９，２７１−２７７）。使用した細胞系は、アメリカンタイプセルカルチャーコレクション（メリーランド州、ロックヴィル、ＡＴＣＣ）から得た結腸直腸癌細胞系、ＨＣＴ１１６である。細胞を、１０％ＦＣＳおよびＬ−グルタミンを補ったＭｃＣｏｙｓ５Ａ培地で成長させた。

細胞を、９６ウェル組織培養プレートに、アッセイの時間とともに対数的な成長を与える適切な播種密度で培養した。プレートを、５％ＣＯ₂を含む加湿したインキュベータ中で、３７℃で一晩インキュベーションした。翌日、試験化合物を、１．２％ＤＭＳＯを含む適切な培地中で最終濃度の４倍まで連続的に希釈した。各希釈液の４分の１の体積を、細胞を含むプレートに二連で加えた。各ウェルのＤＭＳＯ最終濃度が０．３％になるよう、培地中の同体積の１．２％ＤＭＳＯを、「対照ウェル」の列に加えた。細胞を加えないウェルは「ブランク」とした。阻害剤を加えないウェルは「インヒビターのない対照」とした。プレートをインキュベータに戻し、設定した時間の点で（成長曲線により決定）プレートを以下のとおり分析した。

３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ；シグマ）を各ウェルに加え、最終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした。プレートを３７℃で２．５−３時間インキュベータに戻した。ＭＴＴを含む培地を除き、得られたホルマザン代謝物を、室温で１５分間振盪して１００％エタノールに可溶化させた。吸光度の読みは、参照波長を６５０ｎｍとし５７０ｎｍの波長で、マイクロタイタープレートリーダーで行った（ＤｙｎａｔｅｃｈａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダーを交換可能に使用した）。阻害パーセント（％ＩＮＨ）を、全てのウェルからブランクウェルの吸光度を引き、１．００から各試験複製物の平均吸光度（ＳＡＶＥ）と対照の平均（ＣＡＶＥ）の比を引いて、計算する。次いで、最終的な数字を１００倍する（％ＩＮＨ＝（１．００−ＳＡＶＥ／ＣＡＶＥ）×１００）。細胞増殖の５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ₅₀）を、濃度対阻害パーセントの対数プロットの線形回帰から決定する。ＩＣ₅₀値も以下の表１に示す。

実施例４６
錠剤製剤

製造手順
品目１、２および３を、好適なミキサー中で１５分間混合する。
工程１のパウダーミックスを２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）とともに粒状にする。
工程２の顆粒を５０℃で乾燥する。
工程３の顆粒を好適な粉砕装置に通す。
粉砕した顆粒工程４に品目５を加え、３分間混合する。
工程５の顆粒を好適な圧縮機で圧縮する。

実施例４７
カプセル製剤

製造手順
品目１、２および３を好適なミキサーで１５分間混合する。
品目４および５を加え、３分間混合する。
好適なカプセルに充填する。

実施例４８
注射溶液／エマルション製剤

製造手順
品目１を品目２に溶解させる。
品目３、４および５を品目６に加え、分散するまで混合し、均質化する。
工程１の溶液を、工程２の混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化する。
０．２μｍフィルターに通して濾過滅菌し、バイアルに詰める。

実施例４９
注射溶液／エマルション製剤

本発明を特定の好ましい実施形態に関連して説明してきたが、当業者は、本発明の通常の実験および実施により変形および修正が可能であることを理解するであろう。したがって、本発明は、上記の記載に限定されるものではなく、添付する特許請求の範囲およびそれらの等価物により規定されるものとする。

Claims

式（Ｉ）の化合物

あるいは、その医薬として許容される塩またはエステル、
｛式中、
Ｒ¹が以下からなる群から選択され：
（ａ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基により置換されていてよい複素環：
（ｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい低級アルキル；および
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸；
（ｂ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基に置換されていてよいアリール：
（ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、ＯＲ⁷、ハロゲンあるいはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉ）ＣＯＯＨ；および
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されているカルボニル；
（ｃ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいシクロアルキル；および
（ｄ）以下により置換されていてよい低級アルキル：
（ｉ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＨＮＳ（Ｏ）_nＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ³；
（ｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい複素環；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいヘテロアリール；および
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ハロゲン、ＣＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいアリール；
Ｒ²が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）低級アルキルまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンまたはＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲンおよびＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
Ｒ³が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ハロゲンおよびＮＲ⁵Ｒ⁶からなる群から独立に選択される最大で３の置換基により置換されていてよいアリール；および
（ｉｖ）ＯＨまたはＮＨ₂により置換されていてよいシクロアルキル；
Ｒ⁴が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；および
（ｉｉ）ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＯＲ⁷またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ハロゲン、低級アルキルおよびハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³、および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³、または
或いは、ＮＲ⁵Ｒ⁶が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ⁵およびＲ⁶が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
Ｒ⁷が、Ｈおよび任意にＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁹により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁸が、以下からなる群から選択され：
（ｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶およびＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ＮＲ⁵Ｒ⁶；
（ｉｖ）ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されていてよい低級アルキル；および
（ｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい複素環；
Ｒ⁹が、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルあるいはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³；および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³；または
或いは、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
ｎが１または２である｝。
Ｒ¹が、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フェニル、トリル、キシリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が、ピペリジン、フェニル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチルおよびペンチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｒ¹が、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＮ（ＣＨ₃）₂により置換されている、請求項２に記載の化合物。
Ｒ²が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、トリルおよびキシリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が、Ｈ、メチルあるいはフッ素またはメトキシにより置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が、Ｈ、メチルあるいはフッ素およびメトキシにより置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
［３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン
（１−メタン−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン
［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
Ｎ’−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン
Ｎ−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル−アミン
（４−メトキシ−フェニル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−エタノール；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸が付加した化合物
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミン。
［３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミンである、請求項１に記載の化合物。
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミンである、請求項１に記載の化合物。
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミンである、請求項１に記載の化合物。
［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミンである、請求項１に記載の化合物。
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アミン；トリフルオロ酢酸が付加した化合物である、請求項１に記載の化合物。
［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミンである、請求項１に記載の化合物。
４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸が付加した化合物である、請求項１に記載の化合物。
癌である患者に抗癌量（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｍｏｕｎｔ）の式（Ｉ）の化合物

あるいはその医薬として許容される塩またはエステルを投与する工程を含んでなる、癌を有する患者を治療する方法
｛式中、
Ｒ¹が以下からなる群から選択され：
（ａ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基により置換されていてよい複素環：
（ｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい低級アルキル；および
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸；
（ｂ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基に置換されていてよいアリール：
（ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、ＯＲ⁷、ハロゲンあるいはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉ）ＣＯＯＨ；および
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されているカルボニル；
（ｃ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいシクロアルキル；および
（ｄ）以下により置換されていてよい低級アルキル：
（ｉ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＨＮＳ（Ｏ）_nＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ³；
（ｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい複素環；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいヘテロアリール；および
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ハロゲン、ＣＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいアリール；
Ｒ²が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）低級アルキルまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンまたはＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲンおよびＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
Ｒ³が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ハロゲンおよびＮＲ⁵Ｒ⁶からなる群から独立に選択される最大で３の置換基により置換されていてよいアリール；および
（ｉｖ）ＯＨまたはＮＨ₂により置換されていてよいシクロアルキル；
Ｒ⁴が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；および
（ｉｉ）ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＯＲ⁷またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ハロゲン、低級アルキルおよびハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³、および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³、または
或いは、ＮＲ⁵Ｒ⁶が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ⁵およびＲ⁶が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
Ｒ⁷が、Ｈおよび任意にＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁹により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁸が、以下からなる群から選択され：
（ｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶およびＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ＮＲ⁵Ｒ⁶；
（ｉｖ）ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい複素環；
Ｒ⁹が、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルあるいはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³；および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³；または
或いは、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
ｎが１または２である｝。
式（Ｉ）の化合物あるいは、その医薬として許容される塩またはエステル

｛式中、
Ｒ¹が以下からなる群から選択され：
（ａ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基により置換されていてよい複素環：
（ｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい低級アルキル；および
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸；
（ｂ）以下からなる群から独立に選択される最大で４の置換基に置換されていてよいアリール：
（ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、ＯＲ⁷、ハロゲンあるいはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉ）ＣＯＯＨ；および
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されているカルボニル；
（ｃ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいシクロアルキル；および
（ｄ）以下により置換されていてよい低級アルキル：
（ｉ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＨＮＳ（Ｏ）_nＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ³；
（ｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよい複素環；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³またはＳ（Ｏ）_nＲ⁸により置換されていてよいヘテロアリール；および
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ハロゲン、ＣＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいアリール；
Ｒ²が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）低級アルキルまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンまたはＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｖ）低級アルキル、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲンおよびＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷により置換されていてよい低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
Ｒ³が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）低級アルキル、ハロゲンおよびＮＲ⁵Ｒ⁶からなる群から独立に選択される最大で３の置換基により置換されていてよいアリール；および
（ｉｖ）ＯＨまたはＮＨ₂により置換されていてよいシクロアルキル；
Ｒ⁴が以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；および
（ｉｉ）ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい低級アルキル；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＯＲ⁷またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ハロゲン、低級アルキルおよびハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＯＲ⁷、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³、および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³、または
或いは、ＮＲ⁵Ｒ⁶が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ⁵およびＲ⁶が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
Ｒ⁷が、Ｈおよび任意にＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＲ⁹により置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁸が、以下からなる群から選択され：
（ｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶およびＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルまたは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ＮＲ⁵Ｒ⁶；
（ｉｖ）ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよい複素環；
Ｒ⁹が、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨまたはハロゲンにより置換されている低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、それぞれ独立に、以下からなる群から選択され：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、複素環またはヘテロアリールにより置換されていてよい低級アルキル；
（ｉｉｉ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷またはＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてよいシクロアルキル；
（ｉｖ）ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ³、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、低級アルキルあるいはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁷、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＯＨにより置換されている低級アルキルにより置換されていてよいアリール；
（ｖ）ＳＯ₂Ｒ³；
（ｖｉ）ＣＯ₂Ｒ³；および
（ｖｉｉ）ＣＯＲ³；または
或いは、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が合計で３−７の環原子を有する環を形成してよく、前記環原子が、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している窒素に加え炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子が任意に１つまたは複数の追加のＮまたはＯ環原子またはＳＯ₂基により置換されており、前記環原子が任意に、ＯＨ、オキソ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、低級アルキルおよびＯＲ⁷により置換されている低級アルキルにより置換されており；
ｎが１または２である｝
および医薬として許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤。
癌の治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
固形腫瘍の治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
乳房、肺、結腸または前立腺の腫瘍の治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
癌の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
固形腫瘍の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
乳房、肺、結腸または前立腺の腫瘍の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
癌治療用の医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
固形腫瘍の治療用の医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
乳房、肺、結腸または前立腺の腫瘍の治療用の医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
本明細書中に記載の発明。