CN113264935B - 吡啶胺取代的杂三环化合物及其中间体和医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶胺取代的杂三环化合物及其中间体和医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

吡啶胺取代的杂三环化合物及其中间体和医药上的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种吡啶胺取代的杂三环化合物及其中间体和医药上的用途，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
CDK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，只有与周期蛋白结合后才有激活酶性，在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中起关键作用。CDK4/6是细胞周期的重要调节蛋白，可磷酸化抑癌基因蛋白Rb，释放E2F转录因子，使细胞顺利通过细胞周期G1/S检测点，细胞周期得以继续。CDK4单基因敲除老鼠存在糖尿病征和细胞缺陷，CDK6单基因敲除老鼠因造血细胞增值缺陷导致轻微的贫血症状，而CDK4和CDK6(CDK4/6)双基因敲除则会使造血前体细胞增殖能力受损，导致双敲除老鼠胚胎晚期的死亡。在肿瘤细胞中，普遍发现CDK4/6-cyclin D/Rb信号通路的超活化。在胞内外各种有丝分裂信号刺激下，cyclin D高表达，调节CDK4/6蛋白与cyclin D的相互作用，促进CDK4/6的定位和激酶活性。激活的CDK4/6通过磷酸化抑制Rb肿瘤抑制蛋白的活性，使Rb-E2F复合物解离，释放游离的E2F入核，调节蛋白转录，启动细胞周期的进行。在上皮细胞恶性肿瘤中常发现CDK4的超活化，而间质细胞肿瘤如肉瘤和血液性癌症中常发现CDK6的超活化。构建乳腺癌荷瘤鼠模型发现，野生型裸鼠全部成瘤，而CDK4敲除裸鼠完全无法成瘤；而用anti-CDK4 siRNA干扰CDK4的表达，则发现裸鼠的肿瘤生长显著受抑制。选择性CDK4/6抑制剂可以诱导细胞G1期阻滞，进而提高造血干/祖细胞对DNA损伤剂如IR的耐受性，有效减少由辐射引起的各种造血毒性，包括骨髓抑制、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、贫血等。
近几年各大公司已分别鉴定发现了一系列选择性抑制CDK4和CDK6的抑制剂，用于治疗癌症、心血管障碍及炎症等疾病。如Pfizer的palbociclib、Eli Lilly的Abemaciclib等，此外国内的多家企业也有专利公开，选择性抑制CDK4和CDK6的专利申请包括WO2014183520、WO2015101293、WO2015180642、WO2016014904和WO2016015597等。尽管目前这些小分子CDK抑制剂在临床上具有一定的优势，但也有其自身的缺点，如palbociclib具有较大的中性粒细胞毒性。一般认为，对于CDK4的抑制就可以抑制肿瘤细胞的生长，而CDK6在血液系统高表达，功能为调控造血细胞等的生长，对CDK6的抑制可能会造成血液学方面的毒性，如中性粒细胞减少，红细胞减少等。Palbociclib对CDK4和CDK6都有相同的抑制，酶活性分别是10nm和10nm，其毒性应当和此相关。而Abemaciclib对于CDK4的抑制要强于CDK6的抑制；弱的CDK6抑制剂造成了低的血液学方面的毒性。由于CDK4和CDK6的同源性非常高，有约70％，因此开发选择性的CDK4/6抑制剂，特别是CDK4抑制剂是一个很大的挑战。
此外，晚期肿瘤患者有相当一部分会出现脑转移，这在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤中尤为突出，这部分患者运用现有的治疗方法效果很差，主要是由于大部分药物不能进入血脑屏障，因此若能开发具有独特的药代动力学特征，能够有效透过血脑屏障，针对目前临床有重大需求的脑肿瘤或脑转移的肿瘤患者有显著药效的选择性CDK4/6抑制剂，将具有重要的临床意义和广阔的市场前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性CDK4和CDK6抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为选择性CDK4/6抑制剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003048666710000021
式中，
R1、R3、R4各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；
R2为-(CH2)n-Y，其中Y为C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至6元饱和单杂环(优选为4至6元)、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；n为0、1或2；
Z1、Z2各自独立地为一个键、CRaRb、NRc、O、S或S(O)2，且Z1、Z2不同时为一个键、NRc、O、S或S(O)2；
Ra、Rb各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环、3至6元饱和或部分不饱和单环；
Rc为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C(O)C1-8烷基(优选为C(O)C1-6烷基，更优选为C(O)C1-3烷基)、C(O)OC1-8烷基(优选为C(O)OC1-6烷基，更优选为C(O)OC1-3烷基)、CONRa1Rb1、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH、3至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；
A环为式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)所示结构：
Figure BDA0003048666710000022
其中，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或3至6元饱和单杂环(优选为4至6元，更优选为5至6元)；
R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或3至6元饱和单杂环(优选为4至6元，更优选为5至6元)；
所述烷基、烷氧基、环烷基、3至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：CN、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-C(O)OC1-6烷基、NRa2Rb2、3至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；
Ra1、Rb1、Ra2、Rb2各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，Y为C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，所述环烷基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环为未取代的或被-(CH2)m-L1取代；L1为CN、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、NRa2Rb2、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃；m为0、1或2；Ra2、Rb2如前所定义。
在另一优选例中，m为0或1。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述C3-6环烷基为环丁基、环戊基或环己基。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环为噻吩、N-烷基吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，所述螺杂环为含有1-2个氮或氧原子的双螺杂环。
在另一优选例中，所述桥杂环为含有1-2个氮或氧原子的双环桥杂环。
在另一优选例中，L1中的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Y为选自下组的基团：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃，所述基团为未取代或被L1或-CH2-L1取代；L1为CN、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或NRa2Rb2；Ra2、Rb2各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
在另一优选例中，L1中的氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Rc为氢、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-CONRa1Rb1、-SO2C1-3烷基、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2OH或-(CH2)p-L2；其中L2为CN、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、NRa1Rb1、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；p为0、1或2；
所述烷基、烷氧基、环烷基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、NRa2Rb2、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃；Ra1、Rb1、Ra2、Rb2如前所定义。
在另一优选例中，p为0或1。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环为噻吩、N-烷基吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，取代基中的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢或-(CH2)q-L3；其中L3为CN、NRa1Rb1、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；q为0、1或2；
所述烷基、烷氧基、环烷基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、NRa2Rb2、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃；Ra1、Rb1、Ra2、Rb2如前所定义。
在另一优选例中，q为0或1。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环为噻吩、N-烷基吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，取代基中的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、卤素或-(CH2)r-L4；L4为CN、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、NRa1Rb1、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环；r为0、1或2；
所述烷基、烷氧基、环烷基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、NRa2Rb2、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃；Ra1、Rb1、Ra2、Rb2如前所定义。
在另一优选例中，r为0或1。
在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环为噻吩、N-烷基吡咯、呋喃、噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在另一优选例中，取代基中的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Ra、Rb各自独立地为氢、氟、氯、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯、哌啶环、四氢吡喃环、环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在另一优选例中，所述环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯、哌啶环、四氢吡喃环、环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，
Figure BDA0003048666710000041
为式(B-1)、式(B-2)、式(B-3)或式(B-4)所示结构：
Figure BDA0003048666710000042
其中Z、R11、R22、R32、R41、R12、R21、R31、R42如前所定义。
在另一优选例中，Z1为一个键；Z2为CR1aR1b、NRc、O、S或S(O)2；R1a、R1b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为CR1aR1b、NRc、O、S或S(O)2；Z2为CR2aR2b(优选为CH2)；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为CR1aR1b(优选为CH2)；Z2为CR2aR2b、NRc、O、S或S(O)2；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为一个键；Z2为CR2aR2b、NRc、O、S或S(O)2(Z2优选为CR2aR2b，更优选为CH2)；
Figure BDA0003048666710000051
为式(B-1)、式(B-2)或式(B-3)所示结构(优选为式(B-2))；R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为CR1aR1b、NRc、O、S或S(O)2(Z1优选为CH2或O)；Z2为CR2aR2b(Z2优选为CH2)；
Figure BDA0003048666710000052
为式(B-1)、式(B-2)或式(B-4)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为一个键或O；Z2为CR2aR2b(Z2优选为CH2)；
Figure BDA0003048666710000053
为式(B-2)所示结构；R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，Z1为CR1aR1b(Z1优选为CH2)；Z2为CR2aR2b(Z2优选为CH2)；
Figure BDA0003048666710000054
为式(B-1)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
在另一优选例中，R1、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、一氯乙基、二氯甲基、1,2－二氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。
在另一优选例中，R1、R3、R4各自独立地为氢。
在另一优选例中，n为0或1。
在另一优选例中，所述化合物选自下表A：
表A
Figure BDA0003048666710000055
Figure BDA0003048666710000061
在另一优选例中，所述化合物选自下表B：
表B
Figure BDA0003048666710000071
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如本发明第二方面所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自癌症、异常细胞增殖性疾病、感染、炎性病症、自身免疫性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、由辐射引起的造血毒性疾病，或其组合。
在另一优选例中，所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。
在另一优选例中，所述的辐射引起的造血毒性疾病包括但不限于骨髓抑制、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、贫血。
本发明第四方面提供了一种抑制CDK4和/或CDK6活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或如本发明第二方面所述药物组合物。
本发明第五方面提供了一种治疗异常细胞增殖性疾病、感染(例如病毒感染，如疱疹、HIV、真菌感染等)炎性病症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎等)、自身免疫性疾病(例如牛皮癣、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎等)、心血管疾病(例如心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、手术后血管狭窄、再狭窄等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病等)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或如本发明第二方面所述药物组合物，其中所述的异常细胞增殖性疾病可以是癌症。
本发明第六方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或如本发明第二方面所述药物组合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤(例如具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了本发明的吡啶胺取代的杂三环结构对CDK4和CDK6具有较高的抑制活性，同时对CDK1和CDK2的抑制活性较弱具有明显的4/6选择性，因此本发明的系列化合物可开发成为选择性CDK4和CDK6抑制剂用于治疗癌症的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-8烷基为包含1至8个碳原子的烷基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，优选为C3-6环烷基，定义类似。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
Figure BDA0003048666710000081
如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例如：
Figure BDA0003048666710000091
如本文所用，“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环基团，共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键，称为桥。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥环。例如：
Figure BDA0003048666710000092
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥杂环。例如：
Figure BDA0003048666710000093
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥环，双环可为饱和全碳双环或部分不饱和的全碳双环，8至10元双环的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0003048666710000094
如本文所用，“8至10元双杂环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥杂环，其中1、2、3、4或5个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。8至10元双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“C1-8烷氧基”指-O-(C1-8烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，更优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-20烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0003048666710000101
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至6元饱和或部分不饱和单环”是指含3至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至6元饱和单杂环”是指3至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0003048666710000111
Figure BDA0003048666710000112
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0003048666710000113
表示与其他原子的连接。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
方案1：
Figure BDA0003048666710000121
式(I-1)与式(I-2)通过碳-氮偶联反应得到式(I)化合物。芳胺与芳基卤代物的碳-氮偶联可以在以Pd催化剂、适宜的配体和碱、优选叔丁醇钾或叔丁醇钠和PdO-催化的偶联，例如Buchwald-Hartwig反应，得到最终化合物式(I)。原料式(I-1)和式(I-2)化合物可根据具体结构的不同通过市购，或通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
式(I-1)化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
Figure BDA0003048666710000122
式(1.1)与式(1.2)化合物在加热条件下反应，得到式(1.3)化合物。式(1.3)化合物与式(1.4)化合物在碱性条件下关环得到式(I-1)化合物。
中间体式(1.1)化合物可以通过两种不同的途径得到。在合成路径的方案1中，式(1.1)化合物可以通过包括如下步骤的方法1制备：
方法1
Figure BDA0003048666710000123
式(1a.1)化合物与相应的醇反应得到式(1a.2)化合物，式(1a.2)化合物可以通过卤化剂，如N-卤代琥珀酰亚胺，在合适的溶液如二氯甲烷中反应，得到式(1a.3)化合物，式(1a.3)在碱性条件下与脒反应，得到式(1a.5)化合物。可以对式(1.1)化合物进行修饰，如亲核取代、烷基化反应等。
在合成路径的第二项实施方案中，式(1.1)化合物可以通过包括如下步骤的方法2制备：
方法2
Figure BDA0003048666710000124
式(1a.1)化合物与酰化物如酰氯反应成酯，得到式(1b.1)化合物，式(1b.1)化合物在碱性条件下与式(1b.2)化合物反应，得到式(1b.3)化合物，式(1b.3)化合物用卤化试剂如二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯等，优选草酰氯，卤化得到式(1b.4)化合物，式(1b.4)与式(1b.5)化合物在碱性条件下发生取代反应得到式(1b.6)化合物，式(1b.6)化合物在酸性条件下脱掉保护基，并关环得到式(1.1)化合物。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的吡啶胺取代的杂三环化合物，其对CDK4/6具有高选择抑制活性，此外还具有较好的脑通透性，可用作广泛癌症治疗的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a的制备
Figure BDA0003048666710000131
步骤1:化合物1a-1(10g,89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入异丁酰氯(11.2g,106mmol)和三乙胺(18g,178mmol)，混合物在室温搅拌2小时。TLC跟踪至反应结束。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩后经combiflash(PE/EA＝5:1)纯化得8g化合物1a-2。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2:化合物1a-2(8g,43mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在冰浴加入三氯化铝(11.6g,86mmol)，混合物在室温搅拌2小时。TLC跟踪至反应结束。反应液加盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩后经combiflash(PE/EA＝5:1)纯化得2.5g化合物1a-3。MS m/z(ESI):N/A。
步骤3:化合物1a-3(200mg,1.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入草酰氯(276mg,2.2mmol)，混合物在室温搅拌24小时。反应液浓缩后得化合物1a，直接用于下一步。MS m/z(ESI):N/A。
中间体2a的制备
Figure BDA0003048666710000132
化合物2a-1(8.74g,58mmol)的乙醇(100mL)溶液在氩气氛围下冰浴时加入Boc2O(12.7g,58mmol)和三乙胺(7.7mL,58mmol，混合物在室温搅拌下24小时。反应液浓缩后经乙酸乙酯/水体系萃取，有机层干燥浓缩得化合物2a，直接用于下一步。MS m/z(ESI):N/A。
中间体3a的制备
Figure BDA0003048666710000133
化合物3a-1(3.8g,23mmol)的乙醇(50mL)溶液加入化合物3a.1(2.67g,23mmol)与碳酸钾(4.8g,35mmol)，混合物在65℃搅拌12小时。反应液过滤后浓缩得化合物3a，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):240[M+H]+。
中间体4a的制备
Figure BDA0003048666710000134
化合物4a-1(9.6g,50mmol)，N-Boc哌嗪(9.3g,50mmol)的甲苯(60mL)溶液加入Xantphos(1.4g,2.5mmol)，Pd2(dba)3(2.3g,2.5mmol)和叔丁醇钠(7.2g,75mmol)，混合物在氮气氛围下100℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液过滤，浓缩，经combiflash(PE/EA＝26％)纯化得13.4g化合物4a。MS m/z(ESI):298[M+H]+。
中间体5a的制备
Figure BDA0003048666710000141
步骤1:制备方法同化合物1a-2，不同的是将1a-2制法中的化合物1a-1换成化合物5a-1。MS m/z(ESI):169[M+H]+。
步骤2:化合物5a-2(5g,29.8mmol)的乙腈(50mL)溶液加入三乙胺(4.2g,41.7mmol)和5a.1(1g,11.9mmol)，混合物在室温搅拌2天。LC-MS跟踪至反应结束。反应液加盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后经combiflash纯化得2.4g化合物5a-3。MS m/z(ESI):169[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-3换成化合物5a-3。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4:化合物5a-4(344mg,1.85mmol)的THF(5mL)溶液在冰浴下加入化合物5a.2(270mg,1.85mmol)和三乙胺(374mg,3.7mmol)，混合物室温搅拌20小时。TLC跟踪至反应结束。反应液浓缩后经combiflash纯化得309mg化合物5a-5。MS m/z(ESI):297[M+H]+。
步骤5:化合物5a-5(309mg,1.04mmol)的盐酸/1,4-二氧六环(4mL)溶液室温搅拌24小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，有机层干燥浓缩得化合物5a-6，直接用于下一步。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤6:化合物5a-6(185mg,1.04mmol)的5a.3(3mL)溶液在105℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，浓缩后干燥得化合物5a-7，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):234[M+H]+。
步骤7:化合物5a-7(242mg,1.04mmol)与化合物5a.4(998mg,10.4mmol)的乙醇(4mL)溶液加入乙醇钠(707mg,10.4mmol)，混合物在130℃封管搅拌2天。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却至室温，浓缩后经combiflash纯化得197mg化合物5a。MS m/z(ESI):230[M+H]+。
中间体6a的制备
Figure BDA0003048666710000142
步骤1:制备方法同化合物3-2，不同的是将3-2制法中的化合物3-1换成化合物6a-1。MS m/z(ESI):127[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-3，不同的是将3-3制法中的化合物3-2换成化合物6a-2。MS m/z(ESI):205[M+H]+。
中间体7a的制备
Figure BDA0003048666710000143
化合物6a(2.5g,12mmol)的DMF(20mL)溶液加入化合物7a.1(1.13g,12mmol)与碳酸钾(4.7g,34.2mmol)，混合物在110℃搅拌2小时。TLC跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(DCM:MeOH＝15:1)纯化得900mg化合物7a。MS m/z(ESI):137[M+H]+。
中间体8a的制备
Figure BDA0003048666710000151
步骤1:化合物8a-1(6g,53mmol)的THF(15mL)溶液加入钠氢(2.4g,58mmol)，混合物在60℃搅拌3小时。反应液经冰浴冷却，并逐滴加入碘甲烷(15g,106mmol)，混合物室温搅拌3小时。向体系中加饱和食盐水淬灭反应，减压浓缩去除THF，水相经甲基叔丁基醚萃取，有机层浓缩，combiflash(PE:EA＝25:1)纯化得5.8g化合物8a-2。MS m/z(ESI):127[M+H]+。
步骤2:化合物8a-2(4.8g,38mmol)的THF(40mL)溶液在氩气氛围下于冰浴加入LiHMDS(40mL)，混合物在冰浴下搅拌2分钟，加入化合物8a.1(4.05g,38mmol)，体系缓慢升至室温。反应液经盐酸溶液淬灭，有机层分别由饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后浓缩，combiflash(PE:EA＝25:1)纯化得2g化合物8a-3。MS m/z(ESI):197[M+H]+。
步骤3:化合物8a-3(2g,10mmol)的乙醇(10mL)溶液在室温下加入水合肼(10mL)，混合物在90℃搅拌1小时，减压浓缩，得化合物8a-4，,直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤4:化合物8a-4(1.8g,9.3mmol)的乙酸(10mL)溶液在室温下加入三氧化铬(1.8g,18.6mmol)，混合物在60℃搅拌30分钟，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯溶解，经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，combiflash(PE:EA＝1:1)纯化得0.34g化合物8a。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
中间体9a的制备
Figure BDA0003048666710000152
步骤1:制备方法同化合物1a-2，不同的是将1a-2制法中的化合物1a-1换成化合物9a-1。MS m/z(ESI):211[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1a-3，不同的是将1a-3制法中的化合物1a-2换成化合物9a-2。
步骤3:制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物9a-3。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤4:化合物9a-4(4.12g,20mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入甲醇(1.21mL,30mmol)，PPh3(6.812g,26mmol)，在冰浴下加入DIAD(5.15mL,26mmol)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液加乙酸乙酯稀释，经饱和食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩，经combiflash纯化得化合物9a-5。MS m/z(ESI):221[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物9a-5。MS m/z(ESI):276[M+H]+。步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物9a-6。MS m/z(ESI):272[M+H]+。
中间体10a的制备
Figure BDA0003048666710000153
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物8a和碘乙烷。MS m/z(ESI):235[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物55a-6换成化合物10a-1。MS m/z(ESI):290[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物10a-2。MS m/z(ESI):286[M+H]+。
中间体11a的制备
Figure BDA0003048666710000161
步骤1:制备方法同化合物8a-3，不同的是将8a-3制法中的化合物8a-2换成化合物11a-1。MS m/z(ESI):169[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物11a-2。MS m/z(ESI):165[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物8a，不同的是将8a制法中的化合物8a-4换成化合物11a-3。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物11a-4和碘甲烷。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物11a-5。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物11a-6。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
中间体12a的制备
Figure BDA0003048666710000162
步骤1:制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-3换成化合物9a-3。MS m/z(ESI):229[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物5a-5，不同的是将5a-5制法中的化合物5a-4和化合物5a.2换成化合物12a-1和化合物2a。MS m/z(ESI):353[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物5a-6，不同的是将5a-6制法中的化合物5a-5换成化合物12a-2。MS m/z(ESI):235[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物12a-3。MS m/z(ESI):290[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物12a-4。MS m/z(ESI):286[M+H]+。
中间体13a的制备
Figure BDA0003048666710000163
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物30-4和碘乙烷。MS m/z(ESI):209[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物13a-1。MS m/z(ESI):264[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物13a-2。MS m/z(ESI):260[M+H]+。
中间体14a的制备
Figure BDA0003048666710000171
步骤1:制备方法同化合物1-2，不同的是将1-2制法中的化合物1-1换成化合物14a-1。MS m/z(ESI):169[M+H]+。
步骤2：在氩气氛围下，化合物14a-2(1g,5.94mmol)的干燥THF(6mL)溶液在0-5℃时逐滴加入LiAlH4(90mg,2.38mmol)。升温至25℃并搅拌4小时。反应液经冰浴冷却，加乙酸乙酯淬灭，缓慢地倒入冷却的H2SO4(2M)溶液中，得到的溶液经甲基叔丁基醚萃取2次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得粗产品14a-3直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):125[M+H]+。
步骤3：化合物14a-3(736mg,5.94mmol)的甲醇(5mL)溶液在0℃时逐滴加入H2O2(3mL,29.63mmol)，得到的混合物在0℃下加入2％的NaOH(1.6mL)溶液。反应液室温搅拌20h。LC-MS跟踪至反应完全。混合物加水稀释，甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，分别用5％硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状化合物14a-4。MS m/z(ESI):141[M+H]+。
步骤4：化合物14a-4(300mg,2.14mmol)于室温下加入KOH(120mg,2.14mmol)的甲醇(4mL)溶液，反应液室温搅拌2天。LC-MS跟踪至反应完全。混合物冷却后加水稀释，甲基叔丁基醚萃取，合并有机层后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状化合物14a-5。MS m/z(ESI):155[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物14a-5。MS m/z(ESI):210[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7和化合物1.3换成化合物14a-6和化合物14a.1。MS m/z(ESI):221[M+H]+。
步骤7:制备方法同化合物43-3，不同的是将43-3制法中的化合物43-2换成化合物14a-7。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤8:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物14a-8。MS m/z(ESI):262[M+H]+。
步骤9:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物14a-9。MS m/z(ESI):258[M+H]+。
中间体15a的制备
Figure BDA0003048666710000172
步骤1：制备方法同化合物8a-3，不同的是将8a-3制法中的化合物8a-2换成化合物15a-1。
步骤2：制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物15a-2。MS m/z(ESI):179.2[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物15a-3和碘甲烷。m/z(ESI):193.3[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物8a，不同的是将8a制法中的化合物8a-4换成化合物15a-4。m/z(ESI):207.3[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物15a-5。MS m/z(ESI):262.2[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物15a-6。MS m/z(ESI):258.2[M+H]+。
中间体16a的制备
Figure BDA0003048666710000181
步骤1：制备方法同化合物8a-3，不同的是将8a-3制法中的化合物8a-2与异丁酰氯换成化合物1-2和乙酰氯。m/z(ESI):183[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物16a-1。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤3：化合物16a-1(391.6mg,2.2mmol)的乙醇(5mL)在室温下逐滴加入盐酸(36％,2mL)，混合物室温搅拌2h。LC-MS跟踪至反应完全。反应液减压浓缩后经combiflash(volume of PE/EA＝40/60)纯化得黄色油状化合物16a-3(133mg,产率40％)。MS m/z(ESI):151[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物16a-3和溴代环戊烷。m/z(ESI):219[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物16a-4。MS m/z(ESI):274[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物16a-5。MS m/z(ESI):270[M+H]+。
中间体17a的制备
Figure BDA0003048666710000182
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物9a-4和碘甲烷。MS m/z(ESI):221[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物17a-1。MS m/z(ESI):276[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物17a-2。MS m/z(ESI):272[M+H]+。
中间体18a的制备
Figure BDA0003048666710000183
步骤1:制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-3换成化合物18a-1。MS m/z(ESI):227[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物5a-5，不同的是将5a-5制法中的化合物5a-4换成化合物18a-2。MS m/z(ESI):337[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物5a-6，不同的是将5a-6制法中的化合物5a-5换成化合物18a-3。MS m/z(ESI):219[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物18a-4。MS m/z(ESI):274[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物18a-5。MS m/z(ESI):270[M+H]+。
中间体19a的制备
Figure BDA0003048666710000191
步骤1:KOH(14.98g,267.6mmol)的水(3.6mL)与乙醇(67mL)溶液在0℃时加入化合物19a-1(38g,267.6mmol),2min后加入TME,混合物搅拌15min，过滤，滤饼先后用冰乙醇和TME洗涤，干燥得化合物19a-2(46.7g,产率97％)。
步骤2：化合物19a-2(46.7g,259mmol)和1,2-二溴乙烷的DMSO(376mL)溶液室温搅拌2天。混合物加水，石油醚萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经combiflash纯化得化合物19a-3(26g,产率41％)。MS m/z(ESI):249[M+H]+。
步骤3：化合物19a-3(9g,36.3mmol)的HBr(40mL)溶液加热回流2h。混合物加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别经水、饱和碳酸氢钠与饱和食盐水洗涤后，减压浓缩，经combiflash纯化得化合物19a-4(4g,产率58％)。MS m/z(ESI):249[M+H]+。
步骤4：化合物19a-4(1g,5.3mmol)与K2CO3(2.2g,15.8mmol)的乙醇(18mL)溶液加热回流3h。混合物加水，石油醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得化合物19a-5直接用于下一步反应。
步骤5：制备方法同化合物8a-3，不同的是将8a-3制法中的化合物8a-2换成化合物19a-5。
步骤6：制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物19a-6。MS m/z(ESI):177[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物8a，不同的是将8a制法中的化合物8a-4换成化合物19a-7。m/z(ESI):191[M+H]+。
步骤8：制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物19a-8和碘甲烷。m/z(ESI):205[M+H]+。
步骤9:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物19a-9。MS m/z(ESI):260[M+H]+。
步骤10:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物19a-10。MS m/z(ESI):256[M+H]+。
中间体20a的制备
Figure BDA0003048666710000192
步骤1：制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物20a-1和化合物20a.1。m/z(ESI):345[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物65-3，不同的是将65-3制法中的化合物65-2换成化合物20a-2。m/z(ESI):316[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物65-7，不同的是将65-7制法中的化合物65-6和丙酮换成化合物20a-3和甲醛。m/z(ESI):330[M+H]+。
步骤4：化合物20a-4(1.2g,3.6mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液，室温搅拌4h。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩得化合物20a-5，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):184[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物20a-5和化合物20a.2。m/z(ESI):254[M+H]+。
步骤6:化合物20a-6(650mg,2.6mmol)加入三氯氧磷(30mL)，混合物在120℃搅拌2h，反应液浓缩得化合物20a-7，直接用于下一步反应。m/z(ESI):292[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物20a-7。经combiflash纯化得50mg化合物20a。m/z(ESI):250[M+H]+。
中间体21a的制备
Figure BDA0003048666710000201
步骤1:制备方法同化合物3-3，不同的是将3-3制法中的化合物3-2换成化合物55-2。MS m/z(ESI):263[M+H]+。
步骤2:化合物21a-1(2.5g,9.5mmol)中加入化合物21a.1(5mL)，混合物在180℃微波30min。反应液浓缩后经combiflash纯化得化合物21a-2(1g,产率52％)。MS m/z(ESI):209[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物8a，不同的是将8a制法中的化合物8a-4换成化合物21a-2。MS m/z(ESI):223[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物21a-3。MS m/z(ESI):265[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物5a-7，不同的是将5a-7制法中的化合物5a-6换成化合物21a-4。MS m/z(ESI):320[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物5a，不同的是将5a制法中的化合物5a-7换成化合物21a-5。MS m/z(ESI):316[M+H]+。
实施例1：N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1氢-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-8-胺(化合物P-1)的制备
Figure BDA0003048666710000202
步骤1:化合物1-1(15g,134mmol)的乙醇(260mL)与甲苯(150mL)溶液加入1.1gTsOH，混合物在110℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，浓缩后经combiflash(PE/EA＝20％)纯化得17g化合物1-2。MS m/z(ESI):141[M+H]+。
步骤2:化合物1-2(17g,121mmol)加入60mL 1.1，混合物在110℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，浓缩后干燥得化合物1-3，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):196[M+H]+。
步骤3:化合物1-3(20g,103mmol)的乙醇(200mL)溶液加入水合肼(6g,103mmol)，混合物在80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，浓缩后经combiflash(PE/EA＝37％)纯化得8.4g化合物1-4。MS m/z(ESI):137[M+H]+。
步骤4:化合物1-4(500mg,3.67mmol)，化合物1.2(750mg,7.35mmol)，PPh3(1.9g,7.35mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，在冰浴下加入DIAD(1.5g,7.35mmol)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(PE/EA＝25％)纯化得200mg化合物1-5。MS m/z(ESI):221[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物1-5。MS m/z(ESI):276[M+H]+。
步骤6:化合物1-6(220mg,0.8mmol)与化合物1.3(800mg,8mmol)的乙醇(8mL)溶液加入乙醇钠(560mg,8mmol)，混合物在130℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却至室温，浓缩后经combiflash(PE/EA＝26％)纯化得130mg化合物1-7。MS m/z(ESI):273[M+H]+。
步骤7:化合物1-7(130mg,0.48mmol)，4a(150mg,0.48mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液加入Xantphos(14mg,0.024mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)和叔丁醇钠(95mg,0.96mmol)，混合物在氮气氛围下150℃微波反应45分钟。LC-MS跟踪至反应完全。反应液过滤，浓缩，经combiflash(DCM/MeOH＝30％)纯化得90mg化合物1-8。MS m/z(ESI):533[M+H]+。
步骤8：化合物1-8(90mg,0.169mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸2mL，混合物室温搅拌30分钟。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-1(27.3mg,37％)。MS m/z(ESI):433[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)9.92(s,1H),8.73(s,2H),8.36(s,1H),8.02-8.03(d,1H),7.88-7.90(d,1H),7.52-7.55(t,1H),7.44(s,1H),5.67-5.72(m,1H),3.87-3.91(m,2H),3.42-3.47(t,2H),3.24-3.33(t,8H),2.68-2.76(m,4H),1.96-2.06(m,2H),1.81-1.83(d,2H).
实施例2：8-乙基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-9-异丙基-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-2)的制备
Figure BDA0003048666710000211
步骤1:化合物1a(5.5g,27mmol)的THF(100mL)溶液在-35℃加入化合物2a(4.4g,27mmol)和三乙胺(5.5g,54mmol)，混合物室温搅拌24小时。TLC跟踪至反应结束。反应液浓缩后经combiflash(PE:EA＝5:1)纯化得4.6g化合物2-1。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2:化合物2-1(4.6g,14.1mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液加入盐酸/1,4-二氧六环(20mL)，混合物室温搅拌24小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩，加二氯甲烷溶解，分别用氢氧化钠(1N)和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物2-2。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物2-2。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤4:化合物2-3(3.3g,12.6mmol)的乙醇(20mL)溶液加入化合物1.3(12.8g,126mmol)和乙醇钠(9g,126mmol)，混合物在110℃封管搅拌16小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(PE:EA＝3:1)纯化得1.7g化合物2-4。MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7与4a换成化合物2-4与3a。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-2(52mg,67％)。MS m/z(ESI):461[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,1H),8.08(d,1H),7.60(dd,1H),4.13(q,2H),3.92(dt,1H),3.39(s,2H),2.77(t,2H),2.67(t,2H),2.45-2.15(m,10H),1.38(d,6H),1.32(t,3H),0.94(t,3H).
实施例3：2-乙基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-H]喹唑啉-8-胺(化合物P-3)的制备
Figure BDA0003048666710000212
步骤1:制备方法同化合物1-2，不同的是将1-2制法中的化合物1-1换成化合物3-1。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2:化合物3-2(3g,21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入NBS(4.2g,23mmol)，混合物室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(PE:EA＝3:1)纯化得3.5g化合物3-3。MS m/z(ESI):219[M+H]+。
步骤3:化合物3-3(2.5g,11.4mmol)的DMF(20mL)溶液加入化合物3.1(1.25g,11.4mmol)与碳酸钾(5.7g,34.2mmol)，混合物在110℃搅拌2小时。TLC跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(DCM:MeOH＝15:1)纯化得900mg化合物3-4。MS m/z(ESI):N/A。
步骤4:化合物3-4(125mg,0.08mmol)的DMF(10mL)溶液加入钠氢(91mg,0.24mmol)和2-碘丙烷(388mg,0.24mmol)中，混合物在80℃搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液加氯化铵淬灭，浓缩后经combiflash(DCM:MeOH＝20:1)纯化得60mg化合物3-5。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物3-5。MS m/z(ESI):262[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物3-6。MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤7:制备方法同化合物P-2，不同的是将P-2制法中的化合物1-8换成化合物3-7。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-3(62mg,62％)。MS m/z(ESI):461[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,1H),8.02(d,1H),7.61(dd,1H),5.76-5.68(m,1H),3.38(s,2H),2.77(q,4H),2.65(t,2H),2.44-2.18(m,10H),1.50(d,6H),1.24(t,3H),0.94(t,3H).
实施例4：8-乙基-9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-4)的制备
Figure BDA0003048666710000221
步骤1:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物2-4。MS m/z(ESI):519[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物4-1。得白色固体化合物P-4(1.3g,81％)。MS m/z(ESI):419[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,1H),7.92(s,1H),7.35(dd,1H),4.12(q,2H),3.89(dt,1H),3.03-2.89(m,4H),2.80(dd,4H),2.78-2.70(m,2H),2.70-2.56(m,2H),1.37(d,6H),1.31(t,3H).
实施例5：
Figure BDA0003048666710000222
步骤1:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-4制法中的化合物3-3换成化合物6a。MS m/z(ESI):N/A。
步骤2:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物5-1。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物3-6，不同的是将3-6制法中的化合物3-5换成化合物5-2。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物3-7，不同的是将3-7制法中的化合物3-6换成化合物5-3。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-3，不同的是将P-3制法中的化合物3-7换成化合物5-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-5(13mg,14％)。MS m/z(ESI):447[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.35-8.33(m,2H),8.15(s,1H),7.67(d,1H),4.66-4.63(m,1H),3.49(s,2H),3.42(s,2H),2.86(q,2H),2.49-2.26(m,10H),1.65(d,6H),1.27(t,3H),0.97(t,3H).
实施例6：
Figure BDA0003048666710000223
制备方法同化合物P-3，不同的是将P-3制法中的化合物3-7换成化合物5a。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-6(14mg,11.2％)。MS m/z(ESI):433[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.38(s,1H),8.23(d,1H),8.14(s,1H),7.63(d,1H),3.90(s,3H),3.62(s,2H),3.42(s,2H),3.30-3.25(m,1H),2.40-2.26(m,10H),1.48(d,6H),0.97(t,3H).
实施例7：
Figure BDA0003048666710000231
步骤1:制备方法同化合物4a，不同的是将4a制法中的化合物N-Boc哌嗪换成化合物7.1。MS m/z(ESI):226[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-6，不同的是将P-6制法中的化合物3a换成化合物7-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-7(358mg,47％)。MS m/z(ESI):419[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.(s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,1H),7.97(s,1H),7.40(d,1H),3.89(s,3H),3.59(s,2H),3.30-3.27(m,1H),3.12-3.09(m,4H),2.54-2.47(m,4H),2.37(q,2H),1.48(d,6H),1.03(t,3H).
实施例8：
Figure BDA0003048666710000232
步骤1:制备方法同化合物P-6，不同的是将P-6制法中的化合物3a换成化合物4a。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物8-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-8(965mg,59％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,1H),7.96(s,1H),7.38(d,1H),3.89(s,3H),3.60(s,2H),3.30-3.25(m,1H),3.05-3.27(m,4H),2.91-2.84(m,4H),1.48(d,6H).
实施例9：1-环戊基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3H]喹唑啉-8-胺(化合物P-9)的制备
Figure BDA0003048666710000233
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物1-4与9.1。MS m/z(ESI):205[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物9-1。MS m/z(ESI):260[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物9-2。MS m/z(ESI):256[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物9-3。MS m/z(ESI):517[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物9-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-9(23mg,3％)。MS m/z(ESI):417[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)9.49(s,1H),8.33(s,1H),7.95-7.96(d,1H),7.84-7.87(d,1H),7.32-7.39(m,2H),6.01-6.09(m,1H),2.97-3.00(t,4H),2.82-2.83(d,4H),2.72-2.77(t,2H),2.66-2.69(t,2H),2.02(s,2H),1.81-1.92(m,4H),1.60-1.61(d,2H).
实施例10：N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3H]喹唑啉-8-胺(化合物P-10)的制备
Figure BDA0003048666710000241
制备方法同化合物P-3，不同的是将P-3制法中的化合物3-7换成化合物10-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-10(10mg,11.6％)。MS m/z(ESI):433[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.62-7.64(m,1H),7.42(s,1H),5.90-5.97(m,1H),3.40(s,2H),2.77-2.79(d,2H),2.69-2.71(d,2H)2.25-2.31(m,10H),1.39-1.40(d,6H),0.92-0.96(t,3H).
实施例11：
Figure BDA0003048666710000242
步骤1:化合物7a(400mg,3mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液加入环丙基硼酸(480mg,6mmol)，醋酸铜(560mg,3mmol)，2,2’-联吡啶(440mg,3mmol)和碳酸钾(800mg,6mmol)，混合物在70℃搅拌4小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(DCM:MeOH＝20:1)纯化得130mg化合物11-2。MS m/z(ESI):177[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物11-1。MS m/z(ESI):231[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物11-2。MS m/z(ESI):228[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物11-3。MS m/z(ESI):489[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物11-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-11(13mg,55％)。MS m/z(ESI):389[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.26(d,1H),8.24(s,1H),7.92(d,1H),7.41(dd,1H),3.49-3.39(m,1H),3.38(s,2H),3.02-2.96(m,4H),2.86-2.76(m,4H),2.50(s,3H),1.29-1.15(m,4H).
实施例12：N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-异丙基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3H]喹唑啉-8-胺(化合物P-12)的制备
Figure BDA0003048666710000243
制备方法同化合物P-3，不同的是将P-3制法中的化合物3-7与3a换成化合物10-1与7-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-10(5mg,6％)。MS m/z(ESI):419[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.88-7.90(d,1H),7.38-7.41(m,2H),5.87-5.94(m,1H),3.08-3.11(d,4H),2.75-2.77(d,2H),2.48-2.50(d,4H),2.34-2.38(m,2H),1.38-1.40(d,6H),0.99-1.02(t,3H).
实施例13：
Figure BDA0003048666710000251
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物7a与溴戊烷。MS m/z(ESI):205[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物13-1。MS m/z(ESI):260[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物13-2。MS m/z(ESI):256[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物13-3。MS m/z(ESI):517[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物13-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-13(313mg,64％)。MS m/z(ESI):417[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.24(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.34(dd,1H),4.61-4.55(m,1H),3.41(s,2H),3.00-2.98(m,4H),2.84-2.83(m,4H),2.48-2.47(m,3H),2.25-2.22(m,2H),2.01-1.97(m,5H),1.66-1.64(m,2H).
实施例14：9-异丙基-8-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-14)的制备
Figure BDA0003048666710000252
步骤1:制备方法同化合物2-1，不同的是将2-1制法中的化合物2a换成化合物14.1。MS m/z(ESI):313[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物2-2，不同的是将2-2制法中的化合物2-1换成化合物14-1。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物14-2。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物14-3。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物14-4。MS m/z(ESI):505[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物14-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-14(280mg,87％)。MS m/z(ESI):405[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.17(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.35(dd,1H),3.99(dt,1H),3.81(s,3H),3.06-2.92(m,4H),2.89-2.78(m,4H),2.74(t,2H),2.65(t,2H),1.35(d,6H).
实施例15：
Figure BDA0003048666710000261
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物7a与碘乙烷。MS m/z(ESI):165[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物15-1。MS m/z(ESI):219[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物15-2。MS m/z(ESI):216[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物15-3。MS m/z(ESI):477[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物15-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-15(19mg,50％)。MS m/z(ESI):377[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.24(s,1H),8.16(d,1H),7.93(s,1H),7.39(d,1H),4.20(q,2H),3.41(s,2H),3.05(s,4H),2.91(s,4H),2.44(s,3H),1.46(t,3H).
实施例16：
Figure BDA0003048666710000262
步骤1:制备方法同化合物1-4，不同的是将1-4制法中的化合物1-3换成化合物5a-3。MS m/z(ESI):165[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物16-1与碘甲烷。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物16-2。MS m/z(ESI):234[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物16-3。MS m/z(ESI):230[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物16-4。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物16-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-16(14mg,23％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.30(s,1H),8.22(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H),3.81(s,3H),3.71(s,2H),3.09-3.04(m,1H),3.02-3.98(m,4H),2.89-2.81(m,4H),1.41(d,6H).
实施例17：
Figure BDA0003048666710000271
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物16-1。MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物17-1。MS m/z(ESI):262[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物17-2。MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物17-3。MS m/z(ESI):519[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物17-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-15(35mg,50％)。MS m/z(ESI):419[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.30(s,1H),8.25(d,1H),7.99(s,1H),7.41(d,1H),4.55-4.45(m,1H),3.82(s,2H),3.12-3.05(m,5H),2.98-2.93(m,4H),1.47(d,6H),1.41(d,6H).
实施例18：
Figure BDA0003048666710000272
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物16-1。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物18-1.2。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物18-2。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物18-3。MS m/z(ESI):505[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物18-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-18(30mg,50％)。MS m/z(ESI):405[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,1H),7.99(s,1H),7.41(d,1H),4.23(q,2H),3.61(s,2H),3.31-3.27(m,1H),3.13-3.07(m,4H),2.99-2.94(m,4H),1.49(d,6H),1.37(t,3H).
实施例19：
Figure BDA0003048666710000273
步骤1:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物18-1.1。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物19-1。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物19-2。MS m/z(ESI):505[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物19-3。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-19(8mg,36％)。MS m/z(ESI):405[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.31(s,1H),8.24(d,1H),7.97(s,1H),7.39(d,1H),4.13(q,2H),3.76(s,2H),3.10-3.06(m,1H),3.03-2.97(m,4H),2.89-2.83(m,4H),1.45-1.38(m,9H).
实施例20：
Figure BDA0003048666710000281
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物7a。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物20-1。MS m/z(ESI):233[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物20-2。MS m/z(ESI):230[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物20-3。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物20-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-20(7mg,30％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.24(s,1H),8.17(d,1H),7.93(s,1H),7.40(d,1H),4.77-4.44(m,1H),3.41(s,2H),3.01(s,4H),2.86(s,4H),2.45(s,3H),1.61(d,6H).
实施例21：
Figure BDA0003048666710000282
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物5-1与2-碘乙烷。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物21-1。MS m/z(ESI):233[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物21-2。MS m/z(ESI):230[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物21-3。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物21-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-21(6.9mg,10％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.64(s,1H),7.31(dd,1H),4.24(q,2H),3.48(s,2H),3.11-3.05(m,8H),2.83(q,1H),1.62-1.55(m,3H),1.41(t,3H).
实施例22：
Figure BDA0003048666710000291
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物5-4。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物22-1。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物22-2。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物22-3。MS m/z(ESI):505[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物22-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-22(180mg,45％)。MS m/z(ESI):405[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.31-8.11(m,2H),7.93(d,1H),7.39(dd,1H),4.61(t,1H),3.43(s,2H),3.03-2.94(m,3H),2.85-2.75(m,5H),1.62(d,5H),1.24(t,3H).
实施例23：2-乙基-1-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-H]喹啉-8-胺(化合物P-23)的制备
Figure BDA0003048666710000292
步骤1:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物3-7。MS m/z(ESI):519[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物23-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-23(7mg,17％)。MS m/z(ESI):419[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.13(s,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.36(dd,1H),5.69(m,1H),3.01-2.95(m,4H),2.83-2.80(m,4H),2.77-2.73(m,4H),2.64(t,2H),1.49(d,6H),1.24(t,3H).
实施例24：1-异丙基-2-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-H]喹啉-8-胺(化合物P-24)的制备
Figure BDA0003048666710000293
步骤1:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-4制法中的化合物3.1换成化合物24.1。MS m/z(ESI):151[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物24-1。MS m/z(ESI):193[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物24-2。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物24-3。MS m/z(ESI):244[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物24-4。MS m/z(ESI):505[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物24-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-24(70mg,6％)。MS m/z(ESI):405[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)9.17(s,1H),8.13(s,1H),7.95-7.96(d,1H),7.89-7.91(d,1H),7.38-7.41(m,2H),5.78(s,1H),3.10-3.11(d,4H),2.98-3.01(d,4H),2.73-2.77(t,2H),2.60-2.64(t,2H),2.43(s,3H),1.38-1.40(d,6H).
实施例25：1-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3H]喹唑啉-8-胺(化合物P-25)的制备
Figure BDA0003048666710000301
步骤1:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物10-1。MS m/z(ESI):491[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物25-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-25(580mg,58％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.17(d,1H),8.02(d,1H),7.98(s,1H),7.41(s,1H),7.29(dd,1H),5.91-5.87(m,1H),3.13-3.06(m,8H),2.84-2.76(m,4H),1.55(d,6H).
实施例26：9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-26)的制备
Figure BDA0003048666710000302
步骤1:制备方法同化合物1-4，不同的是将1-4制法中的化合物1-3换成化合物5a-3。MS m/z(ESI):165[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘甲烷换成化合物26-1与SEM-Cl。MS m/z(ESI):295[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物26-2。MS m/z(ESI):350[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物26-3。MS m/z(ESI):346[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物26-4。MS m/z(ESI):607[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物26-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-25(15mg,24％)。MS m/z(ESI):377[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,2H),8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,1H),7.51(d,1H),3.84(s,2H),3.40-3.30(m,9H),1.45-1.38(m,6H).
实施例27：8-(二氟甲基)-9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-27)的制备
Figure BDA0003048666710000311
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物26-1与二氟氯乙酸钠。MS m/z(ESI):215[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物27-1。MS m/z(ESI):270[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物27-2。MS m/z(ESI):266[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物27-3。MS m/z(ESI):527[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物27-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-27(15mg,22％)。MS m/z(ESI):427[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.07(s,2H),8.60(s,1H),8.21-8.02(m,2H),7.94(d,1H),7.80(d,1H),3.89(s,2H),3.57-3.52(m,1H),3.40-3.34(m,4H),3.33-3.28(m,4H),1.53(d,6H).
实施例28：
Figure BDA0003048666710000312
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物7a与溴甲基环丙烷。MS m/z(ESI):191[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物28-1。MS m/z(ESI):246[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物28-2。MS m/z(ESI):242[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物28-3。MS m/z(ESI):503[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物28-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-28(6mg,16％)。MS m/z(ESI):403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),8.26(s,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.38(dd,1H),4.07(d,2H),3.43(s,2H),3.05(s,4H),2.92(s,4H),2.50(s,3H),1.44(d,1H),0.49(d,4H).
实施例29：9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹啉-2-胺(化合物P-29)的制备
Figure BDA0003048666710000321
步骤1:制备方法同化合物14-1，不同的是将14-1制法中的化合物1a与14.1换成化合物1a-3与水合肼。MS m/z(ESI):179[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘甲烷换成化合物29-1与SEM-Cl。MS m/z(ESI):309[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物29-2。MS m/z(ESI):364[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物29-3。MS m/z(ESI):360[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物29-4。MS m/z(ESI):621[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物29-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-29(48mg,54.5％)。MS m/z(ESI):391[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),9.47(s,1H),8.75(s,2H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.98-7.99(d,2H),7.50-7.52(d,1H),3.82-3.84(d,1H),3.25-3.28(d,8H),2.75-2.81(m,4H),1.26-1.29(d,6H).
实施例30：
Figure BDA0003048666710000322
步骤1:制备方法同化合物1a-2，不同的是将1a-2制法中的化合物1a-1换成化合物30-1。MS m/z(ESI):185[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物1a-3，不同的是将1a-3制法中的化合物1a-2换成化合物30-2。MS m/z(ESI):184.9[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物1-4，不同的是将1-4制法中的化合物1-3换成化合物30-3。MS m/z(ESI):181[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4与2-碘丙烷换成化合物30-4与碘甲烷。MS m/z(ESI):195[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-3，不同的是将1-3制法中的化合物1-2换成化合物30-5。MS m/z(ESI):250[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物2-4，不同的是将2-4制法中的化合物2-3换成化合物30-6。MS m/z(ESI):246[M+H]+。
步骤7:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物30-7。MS m/z(ESI):507[M+H]+。
步骤8:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物30-8。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-30(6.6mg,19％)。MS m/z(ESI):407[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.53(s,1H),7.27(dd,1H),5.15(s,2H),3.89(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.08(d,8H),1.49(d,6H).
实施例31：
Figure BDA0003048666710000331
步骤1:制备方法同化合物3-4，不同的是将3-4制法中的化合物3-3与3.1换成化合物6a与31.1。MS m/z(ESI):163[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物31-1。MS m/z(ESI):205[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物3-6，不同的是将3-6制法中的化合物3-5换成化合物31-2。MS m/z(ESI):259[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物3-7，不同的是将3-7制法中的化合物3-6换成化合物31-3。MS m/z(ESI):256[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物31-4。MS m/z(ESI):517[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物31-5。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-31(7mg,19％)。MS m/z(ESI):417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.23(s,1H),8.17(d,1H),7.94(s,1H),7.41(d,1H),4.94-4.84(m,1H),3.39(s,2H),3.08-2.99(m,4H),2.91-2.82(m,4H),2.21-2.15(m,1H),1.65(d,6H),1.00-0.95(m,2H),0.94-0.92(m,2H).
实施例32：
Figure BDA0003048666710000332
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4换成化合物31-1。MS m/z(ESI):177[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物3-6，不同的是将3-6制法中的化合物3-5换成化合物32-1。MS m/z(ESI):231[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物3-7，不同的是将3-7制法中的化合物3-6换成化合物32-2。MS m/z(ESI):228[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物32-3。MS m/z(ESI):489[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物32-4。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-32(10mg,10％)。MS m/z(ESI):389[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),7.92(d,1H),7.37(dd,1H),3.95(s,3H),3.38(s,2H),3.03-2.93(m,4H),2.86-2.78(m,4H),2.13-2.07(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.95-0.91(m,2H).
实施例52：1-异丙基-8-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-3-甲腈(化合物P52)的制备
Figure BDA0003048666710000341
步骤1:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物52-1。MS m/z(ESI):516[M+H]+。
步骤2:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物52-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-52(23.54mg,产率47％)。MS m/z(ESI):416[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.43(s,1H),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.40(dd,1H),6.12-5.96(m,1H),3.10-3.00(m,4H),2.93-2.86(m,4H),2.87-2.79(m,4H),1.42(d,6H).
实施例55：1-(9-异丙基-6,8-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹唑啉-6-基)乙酮(化合物P-55)的制备
Figure BDA0003048666710000342
步骤1:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物55-1和碘甲烷。MS m/z(ESI):185[M+H]+。
步骤2:化合物55-2(1.84g,10mmol)的THF(10mL)溶液在氩气氛围下于-78℃加入LDA(5.5mL,11mmol)，在此温度下搅拌30min后加入TMSCl(2.17g,20mmol)，混合物升至室温反应1h。反应液过滤后浓缩，得到化合物55-3直接用于下一步反应。
步骤3:制备方法同化合物8a-3，不同的是将8a-3制法中的化合物8a-2换成化合物55-3。MS m/z(ESI):255[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物8a-4，不同的是将8a-4制法中的化合物8a-3换成化合物55-4。MS m/z(ESI):251[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物3-5，不同的是将3-5制法中的化合物3-4和2-碘丙烷换成化合物55-5和碘甲烷。MS m/z(ESI):265[M+H]+。
步骤6:制备方法同化合物8a，不同的是将8a制法中的化合物8a-4换成化合物55-6。MS m/z(ESI):279[M+H]+。
步骤7:制备方法同化合物3-6，不同的是将3-6制法中的化合物3-5换成化合物55-7。MS m/z(ESI):334[M+H]+。
步骤8:制备方法同化合物3-7，不同的是将3-7制法中的化合物3-6换成化合物55-8。MS m/z(ESI):330[M+H]+。
步骤9:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7换成化合物55-9。MS m/z(ESI):563[M+H]+。
步骤10:化合物55-10(80mg,0.14mmol)的DMF(5mL)溶液在氩气氛围下于室温加入化合物55.1(17mg,0.17mmol)、HATU(81mg,0.21mmol)和三乙胺(57mg,0.56mmol)。反应液室温搅拌1h，LC-MS跟踪至反应完全。混合物减压浓缩后经Prep-HPLC纯化得化合物55-11(42mg,产率：48％)。MS m/z(ESI):606[M+H]+。
步骤11:化合物55-11(80mg,0.14mmol)的THF(5mL)溶液在氩气氛围下于0℃加入甲基溴化镁，混合物在0℃搅拌30min，LC-MS跟踪至反应完全。反应液加水淬灭，混合物浓缩得化合物55-12，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):561[M+H]+。
步骤12:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物55-12。经Prep-HPLC纯化得化合物P-55(22.7mg,产率92％)。MS m/z(ESI):461[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H),7.58(s,1H),3.99(dd,1H),3.89(s,3H),3.33-3.28(m,4H),3.29-3.19(m,5H),2.64(d,1H),2.01(s,3H),1.43(s,3H),1.38(d,6H).
实施例59：1-异丙基-3-(甲氧基甲基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-8-胺(化合物P-59)的制备
Figure BDA0003048666710000351
步骤1:化合物59-1(25mg,0.082mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室温下加入MCPBA(42mg,0.246mmol)，混合物室温搅拌30min，LC-MS跟踪至反应结束。反应液加硫代硫酸钠淬灭，经乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压浓缩后经combiflash(PE:EA＝1:2)纯化得化合物59-2(25mg,产率92％)。MS m/z(ESI):337[M+H]+。
步骤2:化合物59-2(20mg,0.059mmol)的甲苯(2mL)溶液加入化合物59.1(33mg,0.119mmol)和NaOtBu(11mg,0.119mmol)，混合物在氩气氛围下于140℃微波20min。反应液浓缩后经
combiflash(PE:EA＝1:4)纯化得化合物59-3(20mg,产率64％)。MS m/z(ESI):535[M+H]+。
步骤3:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物59-3。经Prep-HPLC纯化得化合物P-59(1.7mg,产率10％)。MS m/z(ESI):435[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.33(s,1H),7.94(d,1H),7.87(d,1H),7.38(dd,1H),5.88(dt,1H),
4.34(s,2H),3.22(s,3H),3.05-2.95(m,4H),2.88-2.81(m,4H),2.80-2.72(m,2H),2.71-2.59(m,2H),1.38(d,6H).
实施例60：1-(9-异丙基-6,8-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,8-二氢-5H-吡唑并[3,4-H]喹唑啉-6-基)乙醇(化合物P-60)的制备
Figure BDA0003048666710000352
化合物P-55(5mg,0.01mmol)的THF(8mL)与MeOH(2mL)溶液在冰浴下加入NaBH4(1mg,0.026mmol)，混合物室温搅拌30min，LC-MS跟踪至反应完全。反应液加乙醇淬灭，浓缩后经Prep-HPLC纯化得化合物P-60(2.35mg,产率50％)。MS m/z(ESI):463[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),8.15(d,1H),7.96(s,1H),7.31(d,1H),4.13(d,1H),4.04-3.93(m,1H),3.88(d,3H),3.35(s,8H),3.04(d,1H),2.63(d,1H),2.49(d,1H),1.45(d,6H),1.21(t,3H),1.14(d,3H).
实施例65：
Figure BDA0003048666710000353
步骤1:化合物65-1(100mg,0.48mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃加入HNO3(0.3mL)和(CF3CO)2O(3mL)，混合物在0℃搅拌2h,LC-MS跟踪至反应完全。反应液经NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩后经combiflash(EA:PE＝1:1)纯化得化合物65-2(60mg,产率49％)。MS m/z(ESI):250[M+H]+。
步骤2:化合物65-2(40mg,0.16mmol)的醋酸(10mL)溶液在室温下加入Fe(200mg,3.57mmol)，混合物在110℃搅拌1h,LC-MS跟踪至反应完全。反应液过滤，浓缩后经combiflash(EA:PE＝1:1)纯化得化合物65-3(24mg,产率70％)。MS m/z(ESI):220[M+H]+。
步骤3:化合物65-3(800mg,3.6mmol)的乙醇(2mL)溶液加入Ac2O(10mL)，混合物在110℃搅拌2h,LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(EA:PE＝1:1)纯化得化合物65-4(700mg,产率73％)。MS m/z(ESI):262[M+H]+。
步骤4:制备方法同化合物65-2，不同的是将65-2制法中的化合物65-1换成化合物65-4。MS m/z(ESI):307[M+H]+。
步骤5:制备方法同化合物65-3，不同的是将65-3制法中的化合物65-2换成化合物65-5。MS m/z(ESI):277[M+H]+。
步骤6:化合物65-6(10mg,0.036mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和三氟乙酸(1mL)溶液加入丙酮(1mL)和NaBH(OAc)3(100mg,0.47mmol)，混合物室温搅拌4h,LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(PE:EA＝1:4)纯化得化合物65-7(5mg,产率45％)。MS m/z(ESI):319[M+H]+。
步骤7:化合物65-7(28mg,0.09mmol)的甲苯(1mL)溶液在室温下加入POCl3(1mL)，混合物在105℃搅拌3h,LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(EA:PE＝1:1)纯化得化合物65-8(10mg,产率38％)。MS m/z(ESI):301[M+H]+。
步骤8:化合物65-8(50mg,0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液加入醋酸(1mL)和Zn(54mg,0.83mmol)，混合物室温搅拌20min,LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash(DCM:MeOH＝20:1)纯化得化合物65-9(40mg,产率90％)。MS m/z(ESI):267[M+H]+。
步骤9:制备方法同化合物1-8，不同的是将1-8制法中的化合物1-7和化合物4a换成化合物65-9和化合物65.1。MS m/z(ESI):509[M+H]+。
步骤10:制备方法同化合物P-1，不同的是将P-1制法中的化合物1-8换成化合物65-10。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物P-65(4mg,25％)。MS m/z(ESI):409[M+H]+；1HNMR(400
MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.97(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.45(dd,1H),4.75(dt,1H),3.05-2.97(m,4H),2.90-2.77(m,4H),2.58(s,3H),1.51(d,6H)。
化合物P-35，P-36，P-37和P-40，参照实施例1的类似方法进行制备。
化合物P-33和P-34，参照实施例22的类似方法进行制备。
化合物P-38，P-66，参照实施例2的类似方法进行制备。化合物P-39，参照实施例31的类似方法进行制备。
化合物P-41至化合物P-51，化合物P-53、P-54，P-56至P-58，P-63参照实施例4或实施例6的类似方法进行制备。
化合物P-64，参照化合物65-7的类似方法进行制备。
Figure BDA0003048666710000361
Figure BDA0003048666710000371
Figure BDA0003048666710000381
Figure BDA0003048666710000382
Figure BDA0003048666710000391
生物测试
测试例一、体外激酶测试
重组CDK1/CCNB1和CDK9/CCNT购自BPS；CDK2/CCNA1、CDK4/CCND1和CDK6/CCND1购自Invitrogen；CDK4/CycD3和CDK6/CycD3购自Carna。三磷酸腺苷(ATP)购自Life tech。底物Ulight-4EBP1和对应检测抗体购自Perkinelmer。检测体系采用Perkinelmer公司的LANCEUltra系统。
激酶实验中，将待测化合物按1:3的比例进行8个梯度点稀释后，加入反应板中并加适量的重组酶。随后加入含有预定浓度ATP/Ulight-4EBP1预混物的缓冲液[50mM HEPESpH7.5,10mM MgCl2,3mM MnCl2,1mM EGTA,0.01％Tween-20,1mM TCEP]，室温下开始激酶反应。反应适当时间后，加入预混有10mM EDTA和检测抗体的检测液，室温反应1小时后，在Tecan infinite pro上读取荧光值。IC50通过XLfit软件中的四因素模型拟合进行计算。结果如表1和表2和表3。
表1化合物对CDK4的抑制活性
Figure BDA0003048666710000401
表2化合物对CDK6的抑制活性
Figure BDA0003048666710000402
表3化合物对CDK1和CDK2的抑制活性
Figure BDA0003048666710000403
Figure BDA0003048666710000411
从表1、表2和表3可以看出，本发明的示例化合物对CDK4和CDK6具有较强的抑制活性，而对CDK1和CDK2的抑制活性弱，具有CDK4/6的选择抑制活性。而对比化合物1(D1，具体结构如下所示，并可参见WO2012010704实施例I-44)虽然对CDK4和CDK6具有较强的抑制活性，但对CDK1和CDK2的抑制也很强，没有显示出CDK4/6的选择抑制活性。
Figure BDA0003048666710000412
测试例二、药代动力学和脑分布测试
实验方案：
试验动物：健康成年雄性SD大鼠(体重210-230g，12只，过夜禁食，给药后4小时喂食)，由斯莱克公司提供；口服溶液的制备：称取40.14mg化合物P-53于干净试管中，将36.479mL的0.5％HPC-H(TCI,E6ZQA)的乙酸缓冲液(PH4.5)加入试管中，涡旋试管1-2分钟。超声处理20-25分钟，搅拌20-25分钟。
给予SD大鼠灌胃给药(10mg/kg(10mL/kg))；在给药后0.5，1，2，4小时共4个时间点采样，只有血浆样品是连续采集，脑组织和脑脊液是在每个时间点采集。
血样采集：手动控制动物，通过尾静脉收集大约150μL的血液/时间点到含K2EDTA的管中。在15分钟内，血液样本被放在湿冰上，离心(2000g,5min under 4℃)，获得血浆样品。
脑组织采集：在动物头皮中间做一个切口，然后收缩皮肤。用小的骨刀和骨钳，把头骨移到脑后。用抹刀去除大脑，用冷盐水冲洗。将大脑放置在螺旋管中，然后将试管储存到-70℃，直到分析。
脑脊液采集：在动物深度麻醉的情况下，在尾静脉注射空气安乐死。以枕骨和寰椎为标志，用蝴蝶针直接刺穿了小脑延髓池来采集脑脊液。在收集的过程中，一张白色的纸作为背景放在针的上方，用来监测样品的颜色变化。在对颜色变化的观察中，在颜色变化上方快速关上PE管，并在夹紧的部位上方剪断，将干净的样品抽进注射器。
样品保存和处理：血浆、大脑和脑脊液样本将暂时保存在干冰中，然后将它们转移到-80℃的冷库中，以长期保存。
分析方法：以SD大鼠血浆和脑为基质，Glipizide为内标，采用LCMSMS-002(API-4000,三重四级杆)进行测试分析。分别取30μL血浆样品和脑组织样品，加入200μL含100ng/mL内标(Glipizide)的乙腈，将其混合涡旋10min，在5800rpm转速下离心10min，然后取2μL离心后的上清液，进行LC-MS/MS分析。取10μL脑脊液样品，加入10μL的甲醇/水(1/1)和60μL含100ng/mL内标(Glipizide)的乙腈，将其混合涡旋5min，然后取2μL上清液进行LC-MS/MS分析。应用LC/MS/MS法测定药物浓度，在大鼠血浆、脑组织内和脑脊液内的药代动力学参数如表4所示：
表4化合物在大鼠口服给药10mg/kg后的曲线下面积
实施例 化合物P-53
血浆内AUC(hr*ng/mL) 2620
脑组织内AUC(hr*ng/mL) 4944
脑脊液内AUC(hr*ng/mL) 204
从表4可以看出，化合物P-53能穿越血脑屏障并且很好地分布到脑中，具有较好的脑通透性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (27)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003767187380000011
式中，
R1、R3、R4各自独立地为氢；
R2为-(CH2)n-Y，其中，Y为4至6元饱和单杂环，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪或吗啉；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被-(CH2)m-L1取代；L1为C1-8烷基或卤代C1-8烷基；m为0、1或2；n为0、1或2；
Z1、Z2各自独立地为一个键、CRaRb、NRc或O，且Z1、Z2不同时为一个键、NRc或O；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-8烷基或卤代C1-8烷基；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环；
Rc为氢或C1-8烷基；
A环为式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)所示结构：
Figure FDA0003767187380000012
其中，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢或-(CH2)q-L3；其中L3为C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或4至6元饱和单杂环，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃；q为0、1或2；
R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、卤素或-(CH2)r-L4；L4为CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8环烷基；r为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为C1-8烷基；m为0或1。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为选自下组的基团：哌啶、哌嗪，所述哌啶、哌嗪为未取代或被L1或-CH2-L1取代；L1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢或-(CH2)q-L3；其中L3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；q为0或1。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、氟、氯或-(CH2)r-L4；L4为CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；r为0或1。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra、Rb各自独立地为氢、甲基或乙基；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成环丙基环。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003767187380000021
为式(B-1)、式(B-2)、式(B-3)或式(B-4)所示结构：
Figure FDA0003767187380000022
其中Z1、Z2、R11、R22、R32、R41、R12、R21、R31、R42如权利要求1所定义。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为一个键；Z2为CR1aR1b；R1a、R1b如Ra、Rb所定义。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为CR1aR1b或O；Z2为CR2aR2b；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
10.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Z1为一个键；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000023
为式(B-1)所示结构；R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
11.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为CR1aR1b；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000024
为式(B-2)或式(B-4)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
12.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为CR1aR1b；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000025
为式(B-1)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
13.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0或1。
14.式(I-1)所示的化合物或其盐：
Figure FDA0003767187380000026
其中Z1、Z2各自独立地为一个键、CRaRb、NRc或O，且Z1、Z2不同时为一个键、NRc或O；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-8烷基或卤代C1-8烷基；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环；
Rc为氢或C1-8烷基；
A环为式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)所示结构：
Figure FDA0003767187380000031
其中，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢或-(CH2)q-L3；其中L3为C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或4至6元饱和单杂环，所述4至6元饱和单杂环为氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪或吗啉；q为0、1或2；
R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、卤素或-(CH2)r-L4；L4为CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8环烷基；r为0、1或2。
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；或
Ra、Rb和相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
16.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，Rc为H或C1-3烷基。
17.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，R11、R22、R32、R41各自独立地为氢或-(CH2)q-L3；其中L3为C1-8烷基、卤代C1-8烷基或C3-8环烷基；q为0、1或2。
18.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，R12、R21、R31、R42各自独立地为氢、卤素或-(CH2)r-L4；L4为CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C3-8环烷基；r为0、1或2；
所述烷基、烷氧基、环烷基为未取代的。
19.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，
Figure FDA0003767187380000032
为式(B-1)、式(B-2)、式(B-3)或式(B-4)所示结构：
Figure FDA0003767187380000033
其中Z1、Z2、R11、R22、R32、R41、R12、R21、R31、R42如权利要求14所定义。
20.如权利要求19所述的化合物或其盐，其特征在于，Z1为一个键；Z2为CR2aR2b或NRc；
Figure FDA0003767187380000034
为式(B-1)、式(B-2)或式(B-3)所示结构；R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
21.如权利要求19所述的化合物或其盐，其特征在于，Z1为CR1aR1b或O；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000035
为式(B-1)、式(B-2)或式(B-4)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
22.如权利要求19所述的化合物或其盐，其特征在于，Z1为一个键或O；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000036
为式(B-2)所示结构；R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
23.如权利要求19所述的化合物或其盐，其特征在于，Z1为CR1aR1b；Z2为CR2aR2b；
Figure FDA0003767187380000037
为式(B-1)所示结构；R1a、R1b、R2a、R2b如Ra、Rb所定义。
24.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于，式(I-1)所示的化合物选自：
Figure FDA0003767187380000041
25.权利要求14-24任一项所述的式(I-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐中的用途，所述式(I)所示的化合物如权利要求1-13任一项所定义。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的载体。
27.如权利要求1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求26所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自癌症、异常细胞增殖性疾病、感染、炎性病症、自身免疫性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、由辐射引起的造血毒性疾病，或其组合。
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