CN116783166A - 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN116783166A CN202280012569.2A CN202280012569A CN116783166A CN 116783166 A CN116783166 A CN 116783166A CN 202280012569 A CN202280012569 A CN 202280012569A CN 116783166 A CN116783166 A CN 116783166A
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杨倩
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陶维康
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Abstract

本公开涉及二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本公开涉及一种通式(I)所示的二甲酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途,特别是其在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域,涉及一种二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地,本公开涉及通式(I)所示的二甲酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物,以及其在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)属于细胞膜表面的跨膜蛋白家族,其主要功能是将细胞外信号传导至细胞内并参与调控生存、生长、增殖、分化、黏附和迁移等一系列过程。
VEGF/VEGFR信号传导是血管生成的主要限速步骤,病理性血管生成是肿瘤发生的标志,原发性肿瘤的生长及其随后的转移取决于血管生成,在大多数实体瘤中均发现VEGF/VEGFR的高表达;
VEGF/VEGFR抑制剂治疗限制:通过临床和临床前的数据来看,单纯抑制VEGFR表达的治疗方法存在一定的局限性,例如单药治疗虽然可以延迟肿瘤的生长,但大多数不会导致肿瘤消退,并且可能诱发癌症的侵袭性或转移性行为,使用贝伐珠单抗(bevacizumab)进行单药治疗,虽然可以提高肿瘤患者的PFS,但无法有效增加患者的总生存期。而且VEGF/VEGFR疗法存在原发和继发耐药,后者通常是由于其他重要基因/蛋白被上调造成的,如在VEGFR靶点治疗后的肾癌患者中,发现MET和Axl的高表达促进了肿瘤发展。因此VEGF/VEGFR疗法通常需要与其他药物联用。
TAM亚家族是由TYRO3、Axl和Mer三种酪氨酸激酶组成。TAM家族激酶的胞外配体结合域由两个免疫球蛋白样结构域及两个纤粘蛋白III结构域组成。目前已经确认TAM的天然配体分别为生长阻滞特异性蛋白6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6能结合并激活全部三种TAM激酶,PROS1则是Mer和TYRO3两种激酶的配体。
Axl(也被称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最早在慢性髓性白血病人的DNA中作为转化基因被发现。GAS6结合Axl之后可以诱导其自磷酸化并激活酪氨酸激酶Axl。Axl能继续活化下游多个信号传导途径中的蛋白包括PI3K-AKT,Raf-MAPK,PLC-PKC等。
Mer(也被称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最早作为磷蛋白在类淋巴母细胞表达文库中被发现。GAS6和PROS1均能够与Mer结合并诱导其发生磷酸化并活化Mer激酶。与Axl类似,Mer活化之后也能将信号向下游继续传导,比如活化PI3K-AKT和Raf-MAPK通路。
TYRO3(也被称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF和ETK2)最早由基于PCR 技术的克隆研究中发现。GAS6和PROS1均能够与TYRO3结合并激活该激酶。尽管TYRO3活化的下游信号通路在TAM家族中研究的最少,目前的结果显示似乎PI3K-AKT和Raf-MAPK通路被TYRO3所激活。TYRO3、AXL和Mer在肿瘤中均被发现过表达。
MET家族包括了间叶-上皮转化因子(c-Met),一种独立的表达于多种上皮细胞表面的酪氨酸激酶受体;它的天然配体为肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)。天然配体HGF结合于c-Met后会开启一系列细胞内的信号传导过程,包括正常细胞的胚胎发育和伤口愈合。然而,在肿瘤细胞中,由于c-Met基因突变、过表达和扩增,引起了HGF/c-Met轴异常活化并激活PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-连环素信号通路使得肿瘤生长增殖。由于持续活化上述提到的c-Met依赖性信号传导通路使得肿瘤细胞获得了相比正常细胞更多的竞争优势,并且通过接触血液供给和增加脱离组织的能力使得肿瘤发生转移的可能性大大增加。
目前已公开的专利申请有WO2005030140A2、WO2010045095A1、WO2010075376A2、WO2019148044A1、CN102212062A和WO2012006960A1等,这些专利申请中的活性都还有提升空间,相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。
因此,为治疗KDR(VEGFR2)、TAM和MET激酶介导的肿瘤需要开发一类新的化合物来更好的调控这类靶点。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐:
其中:
环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
G 1为N原子或CR 2a
G 2为N原子或CR 2b
G 3为N原子或CR 3a
各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立 地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R 2、R 2a和R 2b相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基;
R 3和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基;
R 4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
R 5选自烷基、-(CH 2) mR a、环烷基和杂环基;其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R a为环烷基或杂环基,其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR bR c、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代;
R b和R c相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
n为0、1、2、3、4或5;且
m为1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐为通式(I-1)所示的化合物,或其可药用的盐:
其中:
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 4和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中G 1为CR 2a或N原子;G 2为CR 2b或N原子;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;优选地,G 1为CR 2a;G 2为CR 2b或N原子;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立 地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;更优选地,G 1为CH;G 2为CH或N原子;G 3为CH;最优选地,G 1为CH;G 2为N原子;G 3为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中G 1为CR 2a;G 2为CR 2b;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;或者G 1为N原子;G 2为CR 2b;G 3为CR 3a;R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;或者G 1为CR 2a;G 2为N原子;G 3为CR 3a;R 2a和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中G 1为CR 2a;G 2为CR 2b;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;更优选地,G 1为CH;G 2为CH;G 3为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;优选地,R 2a、R 2b和R 3a均为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐为通式(II)所示的化合物,或其可药用的盐:
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(I-1)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐为通式(II-1)所示的化合物,或其可药用的盐:
其中:
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐为通式(III)所示的化合物,或其可药用的盐:
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(I-1)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐为通式(III-1)所示的化合物,或其可药用的盐:
其中:
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中环A为苯基或5至6元杂芳基;优选地,环A为苯基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和3至8元环烷基;优选地,环A为6至10元芳基或3至8元环烷基;更优选地,环A为苯基或环己基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 4为C 1-6烷基;优选地,R 4为甲基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)和通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 5为C 1-6烷基或-(CH 2) mR a;R a为3至6元环烷基;其中所述的3至6元环烷基任选被选自C 1-6烷基和-NR bR c中的一个或多个取代基所取代;R b和R c相同或不同,且各自独立地为氢原子或C 1-6烷基;m为1、2或3;优 选地,R 5为甲基或
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中L为 环B为3至6元环烷基,p为0、1、2或3;优选地,L为 环B为环丙基,p为1、2或3;更优选地,L为 环B为 p为1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基;优选地,各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;更优选地,各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;进一步优选地,各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素;最优选地,各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或F。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;优选地,R 2为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;优选地,R 3为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐,其中n为0、1或2;优选地,n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基;G 1为CR 2a;G 2为CR 2b;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;G 1为CR 2a;G 2为CR 2b或N原子;G 3为CR 3a;R 2a、 R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;G 1为CH;G 2为CH或N原子;G 3为CH;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;G 1为CH;G 2为CH或N原子;G 3为CH;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素;R 2为氢原子;R 3为氢原子;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;R 4为甲基;R 5为甲基或 各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素;R 2为氢原子;R 3为氢原子;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基;R 4为甲基;R 5为甲基;各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;R 4为甲基;R 5为甲基;各个R 1相同或不同,且各 自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基;R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;且n为0或1。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中:环A为苯基或环己基;R 4为甲基;R 5为甲基;各个R 1相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素;R 2为氢原子;R 3为氢原子;且n为0或1。
表A本公开的典型化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐:
其中:
G 1、G 2、G 3和R 2至R 5如通式(I)中所定义。其为制备通式(I)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(I-1A)所示的化合物或其盐:
其中:
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
G 1、G 2、G 3和R 2至R 4如通式(I-1)中所定义。其为制备通式(I-1)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(II)中所定义。其为制备通式(II)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(II-1A)所示的化合物或其盐:
其中:
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
R 2至R 4如通式(II-1)中所定义。其为制备通式(II-1)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(III)中所定义。其为制备通式(III)所示化合物的中间体。本公开的另一方面涉及通式(III-1A)所示的化合物或其盐:
其中:
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
R 2至R 4如通式(III-1)中所定义。其为制备通式(III-1)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IC)所示的化合物或其盐:
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
G 1、G 2、G 3和R 2至R 5如通式(I)中所定义。其为制备通式(I)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIC)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(II)中所定义。其为制备通式(II)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIIC)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(III)中所定义。其为制备通式(III)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IAa)所示的化合物或其盐:
其中:
G 1、G 2、G 3和R 2至R 5如通式(I)中所定义。其为制备通式(I)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIAa)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(II)中所定义。其为制备通式(II)所示化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIIAa)所示的化合物或其盐:
其中:
R 2至R 5如通式(III)中所定义。其为制备通式(III)所示化合物的中间体。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通 式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
(a)通式(I-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(I-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(I-1Aa)的化合物或其可药用的盐发生脱保护反应得到通式(I-1)的 化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 4和n如通式(I-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物,或其可药用的盐的方法,该方法包括:
(a)通式(II-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(II-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(II-1Aa)的化合物或其可药用的盐发生脱保护反应得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物,或其可药用的盐的方法,该方法包括:
(a)通式(III-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(III-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(III-1Aa)的化合物或其可药用的盐发生脱保护反应得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(III-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐发生偶联反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐发生偶联反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIIC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐发生偶联反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐发生酰胺化反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐发生酰胺化反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(IIIAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐发生酰胺化反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A中所示的化合物或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病、病症和综合征的药物中的用途;具体为在制备用于通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的药物中的用途。其中所述的疾病、病症和综合征优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化;其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途,其中所述的肿瘤优选为癌症,更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST);其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开进一步涉及一种抑制蛋白激酶的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防疾病、病症和综合征的方法,具体为一种治疗和/或预防通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的方法, 其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。其中所述的疾病、病症和综合征优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化;其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。其中所述的肿瘤优选为癌症,更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST);其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物,其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物,其用作抑制蛋白激酶的药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物,其用作治疗和/或预防疾病、病症和综合征的药物,具体为用作治疗和/或预防通过抑制蛋白激酶来治疗和/或预防的疾病、病症和综合征的药物。其中所述的疾病、病症和综合征优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质 瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、银屑病、胃肠道间质瘤(GIST)、动脉粥样硬化和肺纤维化;其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)和表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物,其用作治疗和/或预防肿瘤的药物,其中所述的肿瘤优选为癌症,更优选选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤(GIST);其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
本公开中所述的淋巴瘤优选为霍奇金氏疾病或非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤);所述的肺癌优选为非小细胞肺癌(NSCLC)(如肺腺癌、肺鳞状细胞癌和大细胞癌等)或小细胞肺癌(SCLC);所述的肾癌优选选自肾细胞癌、透明细胞瘤和肾嗜酸细胞瘤;所述的白血病优选为慢性白血病(例如慢性淋巴细胞白血病)或急性白血病(例如急性髓性白血病)。
本公开中所述的蛋白激酶优选为受体酪氨酸激酶(RTKs);优选地,受体酪氨酸激酶(RTKs)为TAM、MET、KDR或它们的组合。
本公开中所述的蛋白激酶为受体酪氨酸激酶(RTKs);优选地,受体酪氨酸激酶(RTKs)为Axl、Mer、TYRO3、MET、KDR或它们的组合。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式,通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此,本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药,吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导,活性化合物优选是以单位剂量的方式,或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1~1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外,可含有一种或多种辅料,所述辅料选自以下成分:填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方 法的不同,组合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收,因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油,或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油,或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂,乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射,将注射液或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术,用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用任何调和固定油。此外,脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定于以下因素:所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的 组合、疾病的严重性等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基,其具有1至20个碳原子(即C 1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C 1-12烷基),更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C 1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。最优选具有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基,其中烷基如上所定义,其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C 1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C 1-12亚烷基),更优选具有1至6个碳原子(即C 1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接 点上被取代,取代基优选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基,其中烷基的定义如上所述,其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C 2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C 2-6烯基)。非限制性的实例包括:乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基,其中烷基的定义如上所述,其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C 2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子(即C 2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基),其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基,环烷基环具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基),优选具有3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子(即3至14元环烷基),更优选具有3至8个碳原子(即3至8元环烷基),进一步优选具有3至6个碳原子(即3至6元环烷基),最优选具有5或6个碳原子(即5至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等;多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元,单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选6至14元,更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基),优选为单螺环烷基或双螺环烷基。更优选为3元/5 元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括:
术语“稠环烷基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基,优选为双环或三环稠环烷基,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括:
术语“桥环烷基”指5至20元,任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选为双环、三环或四环桥环烷基,更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括:
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,非限制性实例包括 等;优选
环烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环 烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基,其具有3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选具有3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子,其中1~4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至14元杂环基);更优选具有3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)环原子,其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子(即3至8元杂环基)或6至14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14个),其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子(即6至14元杂环基);更优选具有3至6个环原子,其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子(即3至6元杂环基);最优选包含5或6个环原子,其中1-3个是杂原子(即5至6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元,单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元),更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基),优选为单螺杂环基或双螺杂环基。最优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括:
术语“稠杂环基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元),更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基,优选为双环或三环稠杂环基,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4 元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括:
术语“桥杂环基”指5至20元,任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,其可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元),更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基,优选为双环、三环或四环,更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括:
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括:
等。
杂环基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选6至10元,例如苯基和萘基。所述 芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括:
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元),更优选为5元或6元(即5至6元杂芳基),例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括:
杂芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所 衍生的残基,或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,在氨基上引入的易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。非限制性的实例包括:三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-,其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-,其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代,其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代,其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代,其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH 2
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2
术语“氧代”指“=O”。
术语“羰基”指C=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-,其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如,具有本公开的结构,用“氘”或“氚”代替氢,或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟,或者用 11C-, 13C-,或者 14C-富集的碳( 11C-, 13C-,或者 14C-碳标记; 11C-, 13C-,或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中 的分析工具或探针,或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂,或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质,或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成,氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性,并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性,从而获得某些治疗优势。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物,均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体,可以通过不对称合成或者手性助剂来制备,或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,得到纯的异构体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中,键 表示未指定构型,即如果化学结构中存在手性异构体,键 可以为 或者同时包含 两种构型。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在,并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体,即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括:酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示:
如当提及吡唑基时,应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物:
所有的互变异构形式在本公开的范围内,且化合物的命名不排除任何互变异构体。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C 1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在,该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为1至6个,更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐,可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中,或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱,例如氢氧化钠和氢氧化钾,以及有机碱,例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型,在合理的医学判断范围内,适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症,具有合理的获益/风险比,并且对预期的用途是有效。
本文所使用的,单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用,反之亦然,除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时,表明该参数可以变化±10%,并且有时更优选地在±5%之内。如本领域技术人员将理解的,当参数不是关键时,通常仅出于说明目的给出数字,而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的,本公开采用如下技术方案:
方案一
本公开通式(I)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下,发生酰化反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下,发生酰化反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIIA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下,发生酰化反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
方案四
本公开通式(I-1)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
(a)通式(I-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下发生酰化反应,得到通式(I-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(I-1Aa)的化合物或其可药用的盐在酸性条件下发生脱保护反应,得到通式(I-1)的化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 4和n如通式(I-1)中所定义。
方案五
本公开通式(II-1)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
(a)通式(II-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下发生酰化反应,得到通式(II-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(II-1Aa)的化合物或其可药用的盐在酸性条件下发生脱保护反应,得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(II-1)中所定义。
方案六
本公开通式(III-1)所示的化合物,或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
(a)通式(III-1A)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐,在碱性条件下发生酰化反应,得到通式(III-1Aa)的化合物或其可药用的盐;
(b)通式(III-1Aa)的化合物或其可药用的盐在酸性条件下发生脱保护反应,得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐;
其中:
X为卤素;优选为氯原子;
R w为氨基保护基,优选为Boc;
L为亚烷基或 环B为环烷基或杂环基;p为0、1、2、3、4、5或6;
环A、R 1至R 4和n如通式(III-1)中所定义。
方案七
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐,在碱性条件下,在催化剂存在下,发生偶联反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
方案八
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐,在碱性条件下,在催化剂存在下,发生偶联反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
方案九
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIIC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐,在碱性条件下,在催化剂存在下,发生偶联反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
Y为卤素;优选为溴原子;
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
方案十
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐在缩合剂(优选为HATU)和碱性条件下发生酰胺化反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如通式(I)中所定义。
方案十一
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐在缩合剂(优选为HATU)和碱性条件下发生酰胺化反应,得到通式(II)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(II)中所定义。
方案十二
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(IIIAa)的化合物或其盐与通式(IBb)的化合物或其盐在缩合剂(优选为HATU)和碱性条件下发生酰胺化反应,得到通式(III)的化合物或其可药用的盐,
其中:
环A、R 1至R 5和n如通式(III)中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物和氢氧化钾;其中方案一至六中提供碱性条件的试剂优选为吡啶;方案七至九中提供碱性条件的试剂优选为碳酸铯;方案十至十二中提供碱性条件的试剂优选为N,N-二异丙基乙胺。
以上合成方案七至九中的催化剂包括但不限于双(二亚芐基丙酮)钯、双(二亚芐基丙酮)钯/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2,4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为双(二亚芐基丙酮)钯或双(二亚芐基丙酮)钯/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
以上合成方案十至十二中的酰胺化反应在缩合剂存在下进行,所述的缩合剂优选为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
以上合成方案四至六中的脱保护反应优选在酸性条件下进行,提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行,所用的溶剂包括但不限于:吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开,但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(d)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商:Agilent,MS型号:6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商:waters,MS型号:waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商:THERMO,MS型号:THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor 2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯 甲烷/甲醇体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(4-氟苯基)-N'-(5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺1
第一步
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1b
化合物4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺1a(501mg,1.99mmol,采用专利申请“WO2019148043A1中说明书第168页的实施例中间体29”公开的方法制备而得)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入6-氨基吡啶-3-酚(220mg,1.99mmol)和氢氧化钾溶液(2M,0.1mL),加热到85℃反应2小时。冷却至室温,反应液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化残余物,得到标题产物1b(400mg,产率:62%)。
MS m/z(ESI):325.1[M+1]
第二步
N-(4-氟苯基)-N'-(5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺1
将化合物1b(170mg,524.15μmol),化合物1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰氯1c(130mg,537.98μmol,采用专利申请“EP3750893A1中说明书第14页的实施例公用中间体”公开的方法制备而得)溶于吡啶(10mL),搅拌12小时。反应液减压浓缩后,用高效液相色谱法(Gilson281,色谱柱:SharpSil-T C18150*30mm,5μm;流动相1:水(含10mmol/L的碳酸氢铵);流动相2:乙腈;15分钟梯度:乙腈38%-90%,流速:30mL/min)纯化残余物,得标题产物1(98mg,产率:35.0%)。
MS m/z(ESI):530.2[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.18(s,1H),9.76(s,1H),8.68(d,J=5.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),7.85(dd,J=9.0,2.9Hz,1H), 7.65-7.59(m,2H),7.54(s,1H),7.23-7.14(m,2H),6.56(d,J=5.3Hz,1H),4.03(s,3H),2.85(d,J=4.6Hz,3H),1.65-1.53(m,4H)。
实施例2
N-(4-氟苯基)-N'-[5-[[7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-4-基]氧基]吡嗪-2-基]环丙烷-1,1-二甲酰胺2
第一步
N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2a
将1c(2g,8.27mmol)溶于四氢呋喃(20mL),冰浴下,将25-28%的氨水(30mL)滴入反应瓶中,升至室温,搅拌1小时。用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物2a(1.8g,产率:97.8%)。
MS m/z(ESI):223.1[M+1]。
第二步
4-羟基-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺2c
将化合物7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯2b(10g,42.87mmol,上海韶远试剂有限公司)溶于30%甲胺的乙醇溶液中(200mL,上海泰坦科技股份有限公司),室温搅拌16小时,反应液减压浓缩后得粗品标题产物2c(9.7g,产率:97.4%),产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]。
第三步
4-((5-溴吡嗪-2-基)氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺2d
将化合物2c(2.5g,10.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,加入碳酸铯(8.7g,26.9mmol,上海韶远试剂有限公司),搅拌,80℃反应1小时,将2,5-二溴吡嗪(2.5g,10.76mmol,上海韶远试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),在80℃条件下滴加入反应瓶中,继续反应1小时。将反应液冷却至室温,缓慢倒入800mL水中,加入乙酸乙酯萃取(300mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物2d(840mg,产率:20%)。
MS m/z(ESI):391.0[M+1]。
第四步
N-(4-氟苯基)-N'-[5-[[7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-4-基]氧基]吡嗪-2-基]环丙烷-1,1-二甲酰胺2
将化合物2d(810mg,2.08mmol)溶于甲苯(150mL)中,加入化合物2a(925mg,4.16mmol),碳酸铯(2.0g,6.24mmol,上海韶远试剂有限公司),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(721mg,1.24mmol,上海韶远试剂有限公司),通入氮气两次,排出空气,加入双(二亚芐基丙酮)钯(571mg,0.62mmol,北京百灵威科技有限公司),通入氮气三次,排出空气,加入预先热好的90℃油浴锅中,搅拌16小时。冷至室温,反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(Gilson281,色谱柱:SharpSil-T C18 150*30mm,5μm;流动相1:水(含10mmol/L的碳酸氢铵);流动相2:乙腈;20分钟梯度:25%-45%,流速:30mL/min)纯化得标题产物2(410mg,产率:37.1%)。MS m/z(ESI):531.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.39(d,1H),9.80(s,1H),9.01(s,1H),8.80(d,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.40–8.35(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.18(t,2H),7.04(d,1H),4.04(s,3H),2.83(d,3H),1.60-1.64(m,4H)。
实施例3
N-环己基-N-(5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺3
第一步
1-((5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯3b
将化合物1b(200mg,0.62mmol),1,1-环丙基二甲酸单甲酯3a(106mg,0.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(282mg,0.74mmol,上海韶远试剂有限公司),N,N-二异丙基乙胺(240mg,1.86mmol,阿达玛斯试剂有限公司),室温搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物3b(180mg,产率:64.8%)。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]。
第二步
1-((5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环丙烷-1-羧酸3c
化合物3b(80mg,0.18mmol)溶于6.6mL甲醇、四氢呋喃和水(V/V/V=5:5:1)的混合溶剂中,加入氢氧化锂一水合物(37mg,0.88mmol),室温搅拌2小时。减压浓缩除去大部分溶剂,加入1M盐酸至反应液pH为3~4,有固体析出,过滤,收集滤饼,真空干燥,得到标题产物3c(77mg,产率:99%)。
MS m/z(ESI):437.1[M+1]。
第三步
N-环己基-N-(5-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺3
化合物3c(77mg,0.18mmol),环己胺(21mg,0.21mmol,阿达玛斯试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(81mg,0.21mmol,上海韶远试剂有限公司),N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.41mmol),室温搅拌2小时。过滤,减压浓缩除去溶剂,所得残余物用高效液相色谱法(Waters-2545,色谱柱:SharpSil-T,30*150mm,5μm;流动相1:水(含10mmol/L的碳酸氢铵);流动相2:乙腈;12分钟梯度:乙腈:35%-50%,流速:30mL/min)纯化,得到标题产物3(11mg,产率:12.0%)。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):10.82(s,1H),8.67(d,1H),8.61(s,1H),8.30-8.44(m,2H),8.18(d,1H),7.82(dd,1H),7.60(d,1H),7.52(s,1H),6.55(d,1H),4.02(s,3H),3.58-3.69(m,1H),2.84(d,3H),1.62-1.79(m,4H),1.55-1.61(m,1H),1.39-1.54(d,4H),1.21-1.26(m,5H)。
实施例4
N-(5-((7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4
第一步
(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯4b
化合物(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4a(1.8g,9.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL),加入三乙胺(2.91g,28.75mmol)。0℃下滴加甲磺酰氯(1.31g,11.49mmol),室温反应0.5小时。用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得到标题产物4b粗品(2.5g,产率:98%)。
第二步
4-氯-7-羟基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺4c
化合物1a(1g,3.98mmol)溶于二氯甲烷(50mL),0℃下滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,39.89mL)。升至室温反应5小时。加入10mL甲醇淬灭反应,用饱和碳酸氢钠溶液将溶液pH调节至弱酸性。减压浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物4c(944mg,产率:99%)。
MS m/z(ESI):237.1[M+1]。
第三步
(1-(((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4d
将化合物4c(900mg,3.80mmol)和化合物4b(2.0g,7.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),加入无水碳酸钾(2.6g,18.81mmol)和碘化钾(1.8g,10.84mmol)。85℃搅拌16小时。冷却至室温,反应液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物4d(600mg,产率:38.8%)。
MS m/z(ESI):406.2[M+1]。
第四步
(1-(((4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯4e
化合物4d(600mg,1.47mmol)溶于二甲基亚砜(10mL),加入6-氨基吡啶-3-酚(162mg,1.47mmol),加入氢氧化钾溶液(1M,3mL),加热到85℃反应2小时。冷却至室温,反应也减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物4e(300mg,产率:42%)。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]。
第五步
(1-(((4-((6-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-3-基)氧基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯4f
化合物4e(130mg,271.10μmol)和化合物1c(130mg,537.97μmol)溶于吡啶(10mL),室温搅拌16小时。反应液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物4f(130mg,产率:70%)。
MS m/z(ESI):685.3[M+1]。
第六步
N-(5-((7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4
化合物4f(130mg,189.86μmol)溶于二氯甲烷(5mL),0℃下滴加三氟乙酸(1mL),室温反应1小时。室温浓缩反应液,用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为8,浓缩,残余物用高效液相色谱法(Waters-2545,色谱柱:YMC Triar-Exrs Prep C18 150*30mm,5μm;流动相1:水(含10mmol/L的碳酸氢铵);流动相2:乙腈;15分钟梯度:乙腈:35%-47%,流速:30mL/min)纯化得标题产物4(86mg,产率 77%)。
MS m/z(ESI):585.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.18(s,1H),9.76(s,1H),8.77-8.58(m,3H),8.38(d,1H),8.22(d,1H),7.85(dd,1H),7.67-7.59(m,2H),7.51(s,1H),7.17(t,2H),6.55(d,1H),4.17(s,2H),2.87(d,3H),2.15(s,2H),1.58(dt,4H),0.67(dt,2H),0.65-0.59(m,2H)。
对照例A
N-(4-氟苯基)-N-(2-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺A
第一步
7-甲氧基-N-甲基-4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺A2
将化合物2c(1g,4.31mmol)分散于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入2-氯-5硝基嘧啶A1(690mg,4.33mmol,上海毕得医药科技股份有限公司),三乙胺(0.48g,4.74mmol),室温反应5分钟,减压浓缩除去溶剂,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物A2(200mg,产率:13.1%)。
MS m/z(ESI):356.1[M+1]。
第二步
4-((5-氨基嘧啶-2-基)氧基)-7-甲氧基-N-甲基-喹啉-6-甲酰胺A3
将化合物A2(180mg,0.51mmol)溶于25mL乙醇和水(V/V=4:1)的混合溶剂中,加入170mg铁粉,再加入170mg氯化铵。加热至90℃反应2小时,减压浓缩除去溶剂,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物A3(160mg,产率:97.1%)。
MS m/z(ESI):326.2[M+1]。
第三步
N-(4-氟苯基)-N-(2-((7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺A
将化合物A3(100mg,0.31mmol)和化合物1c(90mg,0.37mmol)溶于吡啶(10mL)中,室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱:SharpSil-T C18 150*30mm,5μm;流动相1:水(含10mmol/L的碳酸氢铵);流动相2:乙腈;22分钟,乙腈:36%-46%,流速:30mL/min)纯化得到标题产物A(60mg,产率:36.8%)。
MS m/z(ESI):531.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.44(s,1H),10.10(s,1H),8.91(s,2H),8.87-8.89(d,1H),8.34-8.37(dd,1H),8.28(s,1H)7.62-7.65(dd,2H),7.59(s,1H),7.26-7.27(d,1H),7.13-7.16(t,2H),4.03(s,3H),2.80-2.81(d,3H),1.47(s,4H)。
生物学评价
测试例1、本公开化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性具有抑制作用
本实验的目的是为了测试化合物对Axl、Mer、KDR和MET的激酶活性抑制作用,根据IC 50大小评价化合物的体外活性。
本公开化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制效果通过以下的方法进行测试。
一、实验材料及仪器
实验仪器
实验材料
试剂名称 供货公司 货号
HTRF KinEASE-TK试剂盒 Cisbio 62TK0PEC
ATP Sigma A7699
MET Carna Biosciences 08-151
KDR(VEGFR2) Carna Biosciences 08-191
Axl Carna Biosciences 08-107
Mer Carna Biosciences 08-108
DTT Sigma D0632
MnCl2 Sigma M1787
MgCl2 Sigma M1028
Triton x-100 sigma 9002-93-1
HTRF KinEASE-TK试剂盒 Cisbio 62TK0PEC
二、实验步骤
1.利用DMSO溶解化合物至10mM,5倍依次梯度稀释9个浓度。用PBS再次稀释之前DMSO稀释的各梯度化合物,将化合物稀释为首浓度50μM,5倍梯度稀释9个浓度点。再取2μL化合物加入384孔板中(PE,6005620)。
2.根据HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio,62TK0PEC)说明书,配置酶活反应缓冲液。
3.利用酶活缓冲液将Axl(Carna Biosciences,08-107),Mer(Carna Biosciences,08-108),KDR(Carna Biosciences,08-191)和MET(Carna Biosciences,08-151)蛋白依次稀释到0.025ng/μL,0.125ng/μL,0.01ng/μL和0.05ng/μL,分别取4μL加入384孔中。室温孵育15分钟。
4.根据HTRF KinEASE-TK试剂盒说明书,利用酶活缓冲液配置ATP和底物的反应底物混合液。其中ATP浓度为100μM,底物浓度为1μM。取4μL反应底物混合液加入384孔板中,37℃反应0.5小时。
5.根据HTRF KinEASE-TK试剂盒说明书,配置检测混合液。取10μL检测混合液加入384孔板中,室温孵育1小时。
6.利用Envision酶标仪中的HTRF模块读取在665nm和620nm激发的荧光信号值,并计算比值Ratio=(665nm/620nm)×10 4
7.使用graphpad prism5.0软件的log(抑制剂)vs.响应-变量斜率,根据化合物浓度的对数值和相应的比值计算得到抑制率,绘制量效曲线并计算IC 50值。
本公开中化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制通过以上的试验进行测定,测得的IC 50值见表1。
表1本公开中化合物对Axl、Mer、KDR和MET激酶活性抑制作用IC 50
实施例编号 KDR/IC 50(nM) MET/IC 50(nM) Axl/IC 50(nM) Mer/IC 50(nM)
1 1.32 9.8 5.8 0.8
2 3.51 1.49 10.3 0.78
3 6.29 - - -
4 12.5 - - -
对照例A >10000 20 151 179
结论:本公开化合物对KDR、MET、Axl、Mer的结合作用均具有明显的抑制作用,且比对照例A相比具有更好的抑制作用。
测试例2:本公开化合物在人肝微粒体中反应性代谢产物鉴定
本公开化合物在人肝微粒体中反应性代谢产物鉴定采用如下实验方法:
一、实验材料及仪器
1、磷酸缓冲液(购买自上海生工)
2、NADPH(ACROS,A2646-71-1)
3、人肝微粒体(Corning Gentest,产品目录号452161,批次号905002)
4、Thermo UHPLC-Q-Exactive Orbitrap质谱仪(Thermo Fisher Scientific)
5、Acquity BEH C 18柱,2.1×100mm,1.7μm(美国Waters公司)
6、阳性对照化合物(双氯芬酸,Diclofenac)。
二、实验药品
实施例2化合物、化合物XL-092(见WO2019148044A1第162页实施例8化合物),其结构如下:
三、实验步骤
1、受试化合物溶液配制:取受试化合物适量,精密称定,加入适量的DMSO溶解后混合均匀,即得浓度为30mM的储备溶液。将浓度为10mM的储备液用50%乙腈/水(v/v)稀释10倍,得到浓度为3.0mM的工作溶液1。将浓度为3.0mM的工作溶液1用PBS稀释10倍,得到300μM的工作溶液2,使用前于4℃保存。
2、磷酸缓冲液配制:分别称取K 2HPO 4和KH 2PO 4适量,溶于4L的纯水中,配成浓度为100mM的缓冲溶液,然后用磷酸或者氢氧化钠调整pH值为7.4。
3、肝微粒体溶液配制:分别取各个种属的肝微粒体储存液(浓度为20mg/mL)适量,用浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释到1.43mg/mL微粒体溶液。
4、NADPH辅因子溶液的配制:称取NADPH和氯化镁适量,溶于适量的浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH值为7.4)中,使得NADPH和氯化镁的浓度分别为10mM和30mM,备用。
5、谷胱甘肽(GSH)溶液的配制:称取GSH适量,溶于适量的浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH值为7.4)中,使得GSH的浓度为50mM,备用。
6、孵育体系如下所示:
肝微粒体蛋白浓度 1mg/mL
种属
受试化合物浓度 30μM
NADPH浓度 1.0mM
MgCl 2浓度 3.0mM
GSH浓度 5mM
孵育介质 100mM PBS
体系pH 7.4
孵育温度 37℃
孵育时间 60min
孵育体积 200μL
阳性对照 双氯芬酸(10μM)
精密移取20μL浓度为300μM的工作液2,加入到1.5mL离心管中,再加入140μL浓度为1.43mg/mL的肝微粒体溶液,使得孵育体系中肝微粒体蛋白浓度为1mg/mL。再加入20μL浓度为10mM的NADPH溶液和20μL浓度为50mM的GSH溶液后,放入37℃恒温孵育箱中震荡孵育,并开始计时。孵育开始60min后,从孵育箱中取出孵育样品,加入1000μL冰冷乙腈溶液,终止反应并在室温下放置10min后,12000rpm离心10min。移取全部上清液于离心管中,37℃真空浓缩至干。残留物用200μL 25%乙腈/水溶液复溶,12000rpm离心10min,移取上清液至96孔板中,吸取5μL进行LC/MS分析。对于空白样品,加入20μL PBS代替工作液2。对于NCF样品,加入20μL PBS代替GSH溶液。阳性对照双氯芬酸(10μM)同受试化合物。采集数据经Xcalibur软件处理分析,根据精确分子量,二级质谱碎片分析本公开化合物是否会发生代谢活化产生反应性代谢产物。
表2本公开化合物在人肝微粒体中反应性代谢产物鉴定
化合物 结果
实施例2 阴性
XL-092 阳性
结论:实验中未检测到与本公开实施例2化合物相关的GSH结合物,但检测到与化合物XL-092相关的GSH结合物,由此可知,本公开的化合物较化合物XL-092表现出更好的安全性。

Claims (22)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐:
    其中:
    环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
    G 1为N原子或CR 2a
    G 2为N原子或CR 2b
    G 3为N原子或CR 3a
    各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
    R 2、R 2a和R 2b相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基;
    R 3和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基;
    R 4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
    R 5选自烷基、-(CH 2) mR a、环烷基和杂环基;其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
    R a为环烷基或杂环基,其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR bR c、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代;
    R b和R c相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
    n为0、1、2、3、4或5;且
    m为1、2、3、4、5或6。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中G 1为CR 2a;G 2为CR 2b或N原子;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基;优选地,G 1为CR 2a;G 2为CR 2b;G 3为CR 3a;R 2a、R 2b和R 3a相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,
    其中:
    环A、R 1至R 5和n如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中环A为苯基或环己基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 4为C 1-6烷基;优选地,R 4为甲基。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 5为C 1-6烷基或-(CH 2) mR a;R a为3至6元环烷基,其中所述的3至6元环烷基任选被选自C 1-6烷基和-NR bR c中的一个或多个取代基所取代;R b和R c相同或不同,且各自独立地为氢原子或C 1-6烷基;m为1、2或3;优选地,R 5为甲基或
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基;优选地,各个R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐, 其中R 2选自氢原子、卤素和C 1-6烷基。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中R 3选自氢原子、卤素和C 1-6烷基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中n为0或1。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其选自以下化合物:
  12. 一种通式(IA)所示的化合物或其盐:
    其中:
    G 1、G 2、G 3和R 2至R 5如权利要求1中所定义。
  13. 化合物,其选自如下结构:
  14. 一种通式(IC)所示的化合物或其盐:
    其中:
    Y为卤素;优选为溴原子;
    G 1、G 2、G 3和R 2至R 5如权利要求1中所定义。
  15. 根据权利要求14所述的通式(IC)所示的化合物或其盐,其选自以下化合物:
  16. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
    通式(IA)的化合物或其盐与通式(IB)的化合物或其盐发生酰化反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
    其中:
    X为卤素;优选为氯原子;
    环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如权利要求1中所定义。
  17. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
    通式(IC)的化合物或其盐与通式(ID)的化合物或其盐发生偶联反应,得到通式(I)的化合物或其可药用的盐,
    其中:
    Y为卤素;优选为溴原子;
    环A、G 1、G 2、G 3、R 1至R 5和n如权利要求1中所定义。
  18. 一种药物组合物,所述药物组合物含有根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  19. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途;优选地,其中所述的蛋白激酶为受体酪氨酸激酶(RTKs)。
  20. 根据权利要求19所述的用途,其中所述的受体酪氨酸激酶(RTKs)为Axl、Mer、TYRO3、MET、KDR或它们的组合。
  21. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病、病症和综 合征的药物中的用途;其中所述的疾病、病症和综合征选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、银屑病、胃肠道间质瘤、动脉粥样硬化和肺纤维化;其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
  22. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和或预防肿瘤的药物中的用途;其中所述的肿瘤选自肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、胆管癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤;其中所述的咽喉癌优选为鼻咽癌;所述的肉瘤优选为骨肉瘤或软骨肉瘤;所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌;所述的纤维瘤优选为神经纤维瘤。
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