CN116217592A

CN116217592A - 含氮的三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN116217592A
Application number: CN202211539510.7A
Authority: CN
Inventors: 李心; 曾长根; 贺峰
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-12-02
Filing date: 2022-12-02
Publication date: 2023-06-06

Abstract

本公开涉及含氮的三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮的三环化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为KRAS G12C抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含氮的三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种含氮的三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮的三环化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为KRAS G12C抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

背景技术

RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族属于小GTP酶超家族，广泛表达于各类真核生物。人体中有三种RAS基因(HRAS、KRAS和NARS)，可表达为四种高度相关的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作为GDP-GTP调控的二元开关发生作用。通常情况下它们有两种表现形式：非激活状态下的GDP(二磷酸鸟苷)结合形式和激活状态下的GTP(三磷酸鸟苷)结合形式。RAS蛋白通过在两种活性状态间切换，来调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295-308)。RAS基因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中突变率较高，激活的突变RAS蛋白会促进异常信号转导，从而导致癌症发生和发展，以及对靶向药产生耐药性。其中KRAS突变是人类致癌基因中突变率最高的基因，占所有肿瘤的20～30％。

对于KRAS蛋白的突变形式和信号通路研究，近年来分子生物学已取得重大进展，然而开发相关的靶向药物却依然挑战重重。在化学药开发方面，由于KRAS和GTP的亲和力非常高，达到60pM，而且细胞内GTP浓度在mM水平，因此这类直接竞争的分子对化合物亲和力要求极高，目前为止还没有成功的案例。在生物药开发方面，抗体药穿透细胞膜靶向KRAS蛋白，药物递送效率比较低下。所以不少研究者曾试图另辟蹊径，希望抑制KRAS下游信号通路中RAF、MEK和ERK等激酶的活性，达到抑制KRAS通路的目的。这类化合物有一定疗效，但是由于下游抑制剂不能完全阻断KRAS信号，而且靶点相关毒副作用很大，导致这些化合物在KRAS突变肿瘤上药效欠佳。因此，开发新作用机理的KRAS抑制剂有非常大的临床应用价值。

KRAS突变以点突变为主，包括12、13和61位氨基酸的突变。其中12位的甘氨酸突变成半胱氨酸(G12C)最为常见，该突变在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)，此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。在美国癌症人群中，该基因突变发生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

面对KRAS蛋白成药性的难点，加州大学旧金山分校Kevan M.Shokat教授率先验证了某些特殊的化合物可通过共价键绑定KRAS G12C突变蛋白。通过进一步研究发现，这些共价化合物可与KRAS突变蛋白12位的半胱氨酸结合，并占据II号分子开关区域(switch-IIregions)一个疏水别构调节口袋，被绑定的KRAS G12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力(Nature 2013,503,548-551)。KRASG12C小分子抑制剂ARS-1620在多种KRAS G12C突变肿瘤模型上都能有效抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤完全消退。由于KRAS G12C是肿瘤细胞中的突变蛋白，而野生型KRAS并没有这个突变位点，因此提供了一个完美的肿瘤选择性靶标(Cell,2018,572,578-589)。

KRAS G12C吸引了国内外众多知名的新药研发企业参与其中。虽然进展最快的安进的小分子KRAS G12C抑制剂Sotorasib(AMG510)已于2021年5月28日被FDA批准上市，用于至少接受过一次系统治疗且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，但礼来的新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982更加备受关注。礼来在2021年4月美国癌症研究协会(AACR)年会上报告了LY3537982的临床前数据，数据显示，LY3537982较Sotorasib的细胞活性抑制高出了10余倍，已于2021年7月进入临床一期。可见，临床上仍需高选择性、安全和有效的KRASG12C抑制剂。

现已公开KRAS G12C抑制剂的专利申请包括WO2014152588A1、WO2015054572A1、WO2016164675A1、WO2017087528A1、WO2017201161A1、WO2018119183A2、WO2018206539A1、WO2018217651A1、WO2018064510A1、WO2019099524A1、WO2019215203A1、WO2020081282A1、WO2020178282A1、WO2020239077A1、WO2021118877A1、WO2021063346A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B为含氮的杂环基；Y为氮原子或CH；

R⁰选自氢原子、烷基、卤代烷基、-OR^7a、-NR^8aR^8b、-S(O)_p1R^9a、-C(O)R^10a，其中所述的烷基任选被选自氰基、-NR^xR^y、-OR^z、-C(O)NR^sR^t、-S(O)_p2R^v和R^c中的一个或多个取代基所取代；

R¹选自氰基、

和

各个R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟基和氨基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；

R³和R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^8cR^8d、-C(O)R^10b、-(CR^aR^b)_r-OR^7b、-S(O)_p3R^9b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR^pR^q、-OR^u、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^8eR^8f、-C(O)NR^8gR^8h、-C(O)R^10c、-C(O)OR^7c、-OC(O)R^10d、-OR^7d、-S(O)_p4R^9c、-S(O)_p5NR⁸ⁱR^8j、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR^w1R^w2、-OR^r、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、-NR^15aR^15b、-OR¹⁶、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR^mRⁿ、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R¹⁶、R^u、R^r和R^z相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CR^gR^h)_tNR^kR^L、羟基和R^d中的一个或多个取代基所取代；

R^c和R^d相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、-C(O)R^10e、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-(CR^g1R^h1)_uNR^k1R^L1、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a、R^b、R^g、R^h、R^g1和R^h1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基和氰基；

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^8e、R^8f、R^8g、R^8h、R⁸ⁱ、R^8j、R^15a、R^15b、R^x、R^y、R^s、R^t、R^p、R^q、R^m、Rⁿ、R^k、R^L、R^k1、R^L1、R^w1和R^w2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和R^e中的一个或多个取代基所取代；

或者R^8a和R^8b与相连的氮原子、R^8c和R^8d与相连的氮原子、R^8e和R^8f与相连的氮原子、R^8g和R^8h与相连的氮原子、R⁸ⁱ和R^8j与相连的氮原子、R^15a和R^15b与相连的氮原子、R^x和R^y与相连的氮原子、R^s和R^t与相连的氮原子、R^p和R^q与相连的氮原子、R^m和Rⁿ与相连的氮原子、R^k和R^L与相连的氮原子、R^k1和R^L1与相连的氮原子、或者R^w1和R^w2与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基相同或不同，且各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^9a、R^9b、R^9c和R^v相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和R^f中的一个或多个取代基所取代；

R^e和R^f相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R^10a、R^10b、R^10c、R^10d和R^10e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

r为0、1、2、3、4、5或6；

s为0、1、2、3、4、5或6；

t为0、1、2或3；

u为0、1、2或3；

q为0、1、2或3；

p1为0、1或2；

p2为0、1或2；

p3为0、1或2；

p4为0、1或2；且

p5为0、1或2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为氮原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至8元含氮杂环基；优选地，环B为哌嗪基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹为

或

其中R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴如通式(I)中所定义；优选地，R¹为

其中R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、s和q如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁰选自-OR^7a、-NR^8aR^8b和-S(O)_p1R^9a；R^7a为被R^d取代的C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选进一步被卤素、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；R^8a选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R^8b为被R^e取代的C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选进一步被卤素、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；R^9a为被R^f取代的C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选进一步被卤素、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；其中p1、R^d、R^e和R^f如通式(I)中所定义；优选地，R⁰为-OR^7a，其中R^7a为被R^d取代的C_1-6烷基，R^d为3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R⁰为-OR^7a，其中R^7a为C_1-6烷基，其中所述的C_1-6烷基任选被R^d取代；R^d为5至8元杂环基，其中所述的5至8元杂环基任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；最优选地，R⁰为-OR^7a，其中R^7a为甲基，其中所述的甲基被R^d取代；R^d为5至8元杂环基，其中所述的5至8元杂环基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基和氨基，其中所述的C_1-6烷基任选被选自卤素和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R²为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被氰基取代；更优选地R²为甲基或-CH₂CN。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0、1或2；优选地，s为1或2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

L选自单键、氧原子、NR^8a和硫原子；

环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R^c1和R^c2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羟基和羟烷基；

各个R^c3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羟烷基；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟基和氨基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；

v为0、1、2、3或4；

w为0、1、2、3或4；

环A、R³、R⁴、R⁶、R^8a、R¹¹、R¹²、R¹³和q如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，环C为3至8元杂环基；更优选地，环C为含有一个氮原子的5元或8元杂环基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中

为

R^c3和w如通式(III)中所定义；优选地，

为

R^c3和w如通式(III)中所定义；更优选地，

为

R^c3为氢原子或C_1-6烷基(R^c3优选为甲基)。

为

R^c3和w如通式(III)中所定义；优选地，

为

R^c3选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，

为

R^c3为卤素(R^c3优选为F)。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为氧原子或NR^8a，R^8a为氢原子或C_1-6烷基；优选地，L为氧原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2a选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基和氨基，其中所述的C_1-6烷基任选被选自卤素、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R^2a选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和被氰基取代的C_1-6烷基；更优选地，R^2a为被氰基取代的C_1-6烷基；最优选地，R^2a为-CH₂CN。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；优选地，R³为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R^c3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-6羟烷基；优选地，各个R^c3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；更优选地，各个R^c3相同或不同，且各自独立地选自F和甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中v为0、1或2；优选地v为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中w为1、2或3；优选地w为1。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^c30和R^c32相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羟烷基；

R^c31选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；

或者R^c30、R^c31与所连接的碳原子和氮原子一起形成含氮杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

环A、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R^2b、R^c1、R^c2和q如通式(III)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中，环A、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R^2b、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32和q如通式(IV)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中，

R^2b选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟基和氨基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；

环A、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32和q如通式(IV)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c30和R^c32相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；和/或R^c31为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R^c30和R^c32均为氢原子；和/或R^c31为C_1-6烷基；更优选地，R^c30和R^c32均为氢原子；和/或R^c31为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c30、R^c31与所连接的碳原子和氮原子一起形成3至8元含氮杂环基，所述3至8元含氮杂环基任选被选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；和/或R^c32选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；优选地，R^c30、R^c31与所连接的碳原子和氮原子一起形成5元含氮杂环基，所述5元含氮杂环基任选被选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取1代基所取代；和/或R^c32选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；更优选地，R^c30、R^c31与所连接的碳原子和氮原子一起形成5元含氮杂环基，所述5元含氮杂环基任选被选自卤素、氰基和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；和/或R^c32选自卤素；最优选地，R^c30、R^c31与所连接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷基；和/或R^c32为F。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中

为

或

R^c1、R^c2、R^c30、R^c31和R^c32如通式(IV)中所定义；优选地，

为

R^c31如通式(IV)中所定义(优选地，R^c31为氢原子或C_1-6烷基)；更优选地，

为

或

R^c31如通式(IV)中所定义(优选地，R^c31为氢原子或C_1-6烷基)。

为

R^c1、R^c2、R^c30、R^c31和R^c32如通式(IV)中所定义；优选地，

为

R^c31如通式(IV)中所定义(优选地，R^c31为C_1-6烷基)；更优选地

为

为

R^c32选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；优选地，

为

或

R^c32选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；进一步优选地，

为

R^c32选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；更优选地，

为

或

R^c32选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基(优选地R^c32为卤素)；最优选地，

为

R^c32为卤素；最最优选地，

为

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中

为

R⁶和q如通式(I)中所定义；优选地，

为

R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；优选地，

为

或

R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基，条件是R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²不同时为氢原子；更优选地，R⁶⁰选自卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基，R⁶¹和R⁶²均为氢原子；最优选地，R⁶⁰为卤素(优选地R⁶⁰为氯)，R⁶¹和R⁶²均为氢原子。

为

R⁶和q如通式(I)中所定义；优选地，

为

R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；更优选地，

为

或

R⁶³和R⁶⁴不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；最优选地，R⁶³和R⁶⁴不同，且各自独立地选自卤素、-NH₂和羟基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为苯基或萘基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；优选地，R⁴为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；优选地，各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；更优选地，各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；最优选地，各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基和-NH₂。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹¹选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R¹¹为氢原子或卤素；更优选地，R¹¹为氢原子或F。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹²选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R¹²为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹³选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R¹³为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹⁴选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R¹⁴为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2b选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基和氨基，其中所述的C_1-6烷基任选被选自卤素、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R^2b选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^2b为氢原子或C_1-6烷基；最优选地，R^2b为氢原子或甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c1选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^c1为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c2选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^c2为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^c1为氢原子；和/或R^c2为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)或(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0、1或2；优选地，q为1或2。

为

R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；或

为

R⁶³和R⁶⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至6元环烷基；R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R¹¹选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R¹²选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R¹³选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^2b选自氢原子、卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

为

R^c31为氢原子或C_1-6烷基；或

为

R^c32选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；且q为1或2。

为

为

为

R^c31为C_1-6烷基；或

为

R^c32为卤素；且q为1或2。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(Ia)所示的化合物或其盐：

其中：

环A、环B、Y、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、s和q如通式(I)中所定义。本公开的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其盐：

其中：

环A、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、s和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其盐：

环A、环C、L、R^c1、R^c2、R^c3、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁶、v、w和q如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IVa)所示的化合物或其盐：

其中：

环A、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32、R^2b、R⁴、R⁶和q如通式(IV)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IV-1a)所示的化合物或其盐：

其中：

本公开的另一方面涉及通式(IV-1-1a)所示的化合物或其盐：

其中：

在本公开一些实施方案中，所述的通式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(IV-1a)和通式(IV-1-1a)所示的化合物或其盐，其中所述的盐优选为2,2,2-三氟乙酸盐。

表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(Ia)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(Ib)化合物或其盐发生反应得到通式(I)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

R¹为

或

环A、环B、Y、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、s和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(IIa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐发生反应得到通式(II)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

环A、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、s和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(IIIa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐发生反应得到通式(III)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

环A、环C、L、R^c1、R^c2、R^c3、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、v、w和q如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(IVa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐发生反应得到通式(IV)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

环A、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32、R^2b、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和q如通式(IV)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(IV-1a)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐发生反应得到通式(IV-1)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

环A、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32、R^2b、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和q如通式(IV-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(IV-1-1a)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐发生反应得到通式(IV-1-1)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

环A、R^c1、R^c2、R^c30、R^c31、R^c32、R^2b、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和q如通式(IV-1-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制KRAS G12C的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS G12C介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

本公开还涉及一种抑制KRAS G12C的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗和/或预防有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作KRAS G12C抑制剂。

本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-1-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤。

本公开中如上所述的肿瘤优选为癌症；所述的癌症优选选自肺癌(如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、尿路上皮癌、睾丸癌、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、鼻咽癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、胶质瘤(如星形细胞瘤和成胶质细胞瘤)、脑瘤和骨髓瘤；更优选选自肺癌(如非小细胞肺癌)、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结直肠癌。

作为一般性指导，本公开活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C_1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置；

等。

术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

，

其连接点可在任意位置；

等。

术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

其连接点可在任意位置。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

等。

术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的单环杂芳基(即5或6元单环杂芳基)或具有8至10个环原子的双环杂芳基(即8至10元双环杂芳基)，最优选环内含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基或环内含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基。

所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、哒嗪基等。

所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键“”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“”可以为

或

或者同时包含

和

两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间：

如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物可包含阻转异构体。术语“阻转异构体”是由于围绕分子中单键的旋转受阻或大大减慢(这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处取代基是不对称的结果)而产生的构象立体异构体，其互变是足够慢的，以允许在预定条件下分开和分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。非限制性的实例包括：

和

等。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。

“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(Ia)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(Ib)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(I)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

R¹为

或

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IIa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(II)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

方案三

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IIIa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(III)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

方案四

本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IVa)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(IV)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

方案五

本公开通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IV-1a)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(IV-1)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

方案六

本公开通式(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

通式(IV-1-1a)化合物或其盐(优选为2,2,2-三氟乙酸盐)和通式(IIb)化合物或其盐在碱性条件下发生反应得到通式(IV-1-1)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

上述合成方案中，提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为三乙胺；所述的无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、无水碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾，优选为碳酸钾。

上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

2-((S)-1-丙烯酰基-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)

甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈1

第一步

(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐1b

将化合物(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1a(1g，4.43mmol，江苏艾康)溶于用二氯甲烷(15mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1b(880mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):126.1[M+1]。

第二步

5-碘-2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺1d

将化合物2,6-二甲氧基嘧啶-4-胺1c(10g，64.45mmol，上海泰坦)溶于乙腈(200mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(16g，71.11mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1d(17g，产率：93.8％)。

MS m/z(ESI):281.9[M+1]。

第三步

5-溴-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯1f

将化合物5-溴-1H-吡唑1e(10g，68.03mmol，上海韶远)溶于二氯甲烷(150mL)，加入二碳酸二叔丁酯(20g，91.63mmol)，三乙胺(15g，148.23mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1f(16.2g，产率：96.2％)。

MS m/z(ESI):247.2[M+1]。

第四步

(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-5-基)硼酸1g

将化合物1f(16.18g，65.48mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4g，5.46mmol)，乙酸钾(13g，132.46mmol)，联硼酸频那醇酯(25g，98.44mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，加热至90℃反应14小时，反应液冷却后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物1g(20g，产率：144％)。

MS m/z(ESI):211.2[M-1]。

第五步

2,6-二甲氧基-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺1h

将化合物1d(0.5g，1.77mmol)，化合物1g(1.1g，5.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(150mg，183.82μmol)，碳酸铯(1.16g，3.56mmol)溶于用1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气置换气，微波110℃反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1h(134mg，产率：34％)。

MS m/z(ESI):222.2[M+1]。

第六步

8-氯-1-萘甲酸甲酯1j

将化合物1-溴-8-氯萘1i(3g，12.42mmol，上海毕得)溶于甲醇(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1g，1.22mmol)，三乙胺(3.8g，37.55mmol)，一氧化碳置换，80℃反应15小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物1j(2.1g，产率：75.8％)。

MS m/z(ESI):221.2[M+1]。

第七步

(8-氯萘-1-基)甲醇1k

将化合物1j(2g，9.06mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入2.5M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(7.25mL)，搅拌反应1.5小时，反应液中加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物1k(1.7g，产率：75.8％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):193.2[M+1]。

第八步

8-氯-1-萘甲醛1l

将粗品化合物1k(1.7g，8.82mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入二氧化锰(7.55g，86.90mmol)，搅拌反应14小时，反应液过滤，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物1l(1.6g，产率：95.7％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):191.2[M+1]。

第九步

6-(8-氯萘-1-基)-1,3-二甲氧基-5,6-二氢吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶1m

将化合物1h(1.57g，7.13mmol)，粗品化合物1l(1.36g，7.13mmol)溶于冰乙酸(10mL)，90℃反应14小时，反应液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1m(990mg，产率：35.2％)。

MS m/z(ESI):394.2[M+1]。

第十步

6-(8-氯萘-1-基)-1,3-二甲氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶1n

将化合物1m(950mg，2.41mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入2,3-二氰-5,6-二氯苯醌(DDQ)(715mg，3.14mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入水淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物1n(0.9g，产率：95.2％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):392.2[M+1]。

第十一步

6-(8-氯萘-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1,3-二酚1o

将粗品化合物1n(900mg，2.29mmol)，碘化钠(1.72g，11.47mmol)溶于冰乙酸(10mL)，加热到60℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，依次用饱和硫代硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物1o(835mg，产率：99％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):362.2[M-1]。

第十二步

1,3-二氯-6-(8-氯萘-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶1p

将粗品化合物1o(900mg，2.47mmol)溶于三氯氧磷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1g，7.7mmol)，110℃反应3小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1p(500mg，产率：58.5％)。

MS m/z(ESI):399.9[M+1]。

第十三步(S)-2-(4-(3-氯-6-(8-氯萘-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈1q

将化合物1p(328mg，818.67μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，冰浴下加入化合物1b(195mg，984.38μmoll)，自然恢复室温反应5小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1q(400mg，产率：99％)，产品不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI):489.1[M+1]。

第十四步

(S)-4-(3-氯-6-(8-氯萘-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯1r

将化合物1q(400mg，817.39μmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1g，4.58mmol)，搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1r(440mg，产率：91.3％)

MS m/z(ESI):589.1[M+1]。

第十五步(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡唑并

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1t

将化合物1r(400mg，678.57μmol)，加入化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇1s(217mg，1.36mmol，药明)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(679μL)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物1t(380mg，产率：78.6％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):712.1[M+1]。

第十六步

2-((S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐1u

将粗品化合物1t(380mg，533.54μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1u(80mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):612.1[M+1]。

第十七步

甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈1

将粗品化合物1u(380mg，53μmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰浴下依次加入三乙胺(540mg，5.33mmol)和丙烯酰氯(72mg，795.50μmol)的二氯甲烷溶液，保持温度反应0.5小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物1(30mg，产率：8.4％)。

MS m/z(ESI):666.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.10(ddd,1H),8.01(dd,1H),7.95-7.89(m,1H),7.84(ddd,1H),7.67(ddd,1H),7.51(ddd,1H),7.48-7.42(m,2H),6.70(d,1H),6.61(s,1H),6.42(dt,1H),5.85(d,1H),5.41-5.20(m,1H),4.43-4.19(m,4H),4.08(d,1H),3.57(td,1H),3.38-3.16(m,3H),3.13(d,1H),2.99(q,1H),2.86(s,1H),2.35-2.11(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.94(s,4H)。

实施例2

2-((2S,6S)-1-丙烯酰基-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-6-甲基哌嗪-2-基)乙腈2

第一步

(2S,6S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯2b

将2-((2S,6S)-6-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯2a(1.54g，4.15mmol，采用公知的方法Journal of Organic Chemistry,2018,83,6541-6555制备而得)，氯甲酸苄酯(3.52g，20.73mmol，上海泰坦)和碳酸氢钠(1.05g，12.44mmol)溶解于四氢呋喃/水(10mL/10mL)中，搅拌反应3小时，反应液中加入水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2b(1.65g，产率：78％)。

MS m/z(ESI):505.9[M+1]。

第二步

2-((2S,6S)-1-((苄氧基)羰基)-6-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-2-基)乙酸2c

将化合物2b(1.65g，3.26mmol)溶解于20mL四氢呋喃/水(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(215mg，9.79mmol)，搅拌反应16小时，反应液中加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集有机相，水相用稀盐酸(1M)调节至pH<7后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集有机相。两次收集的有机相合并后用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得粗品标题产品2c(1.7g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):478.0[M+1]。

第三步

(2S,6S)-2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯

2d

将粗品化合物2c(1.7g，3.56mmol)，氯化铵(380mg，7.12mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.62g，4.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.38g，10.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，搅拌反应1小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并后的有机相经水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2d(1.55g,产率：91％)。

MS m/z(ESI):476.9[M+1]。

第四步

(2S,6S)-2-(氰基甲基)-6-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯2e

0℃下将化合物2d(1.55g，3.25mmol)和三乙胺(1.65g，16.26mmol，泰坦)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌下向反应液加入三氟乙酸酐(5.47g，26.02mmol，泰坦)。保持温度搅拌反应液1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2e(1.15g，产率：77％)。

MS m/z(ESI):458.9[M+1]。

第五步

(2S,6S)-2-(氰基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯2f

将化合物2e(1.15g，2.51mmol)和碳酸铯(1.63g，5.02mmol)分散在四氢呋喃(10mL)中，搅拌下加入2-巯基乙醇(586mg，7.52mmol，上海泰坦)。搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷(2mL)和稀盐酸(2M，2mL)，搅拌0.5小时。将混合物倒入水中，二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集有机相，用水洗涤(20mL×2)，收集水相并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集有机相，两次收集的有机相合并，用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2f(534mg，产率：77％)。

MS m/z(ESI):274.0[M+1]。

(2S,6S)-4-(3-氯-6-(8-氯萘-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)-6-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯2g

将化合物1p(200mg，499.19μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(200mg，1.97mmol)，-40℃加入化合物2f(151mg，552.44μmol)，保持温度反应2小时后自然恢复室温反应5小时，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2g(310mg，产率：97％)。

MS m/z(ESI):637.2[M+1]。

第七步

(2S,6S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并

[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)-6-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯2h

将化合物2g(230mg，360.7μmol)，加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(85mg，738.2mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(360.7μL)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物2h(186mg，产率：71.9％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):716.3[M+1]。

第八步

2-((2S,6S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-6-甲基哌嗪-2-基)乙腈2i

将粗品化合物2h(186mg，259.6μmol)溶于5mL甲醇和二氯甲烷(V:V＝4:1)的混合溶剂中，加入10％钯碳催化剂(湿)(120mg)，氢气置换三次，搅拌反应5小时，反应液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩即得到粗品标题化合物2i(150mg，产率：99.2％)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):582.2[M+1]。

第九步

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-6-甲基哌嗪-2-基)乙腈2

将粗品化合物2i(30mg，53.5μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下依次加入三乙胺(26mg，256.9μmol)和丙烯酰氯(10mg，110.4μmol)的二氯甲烷溶液，保持温度反应0.5小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物2(6mg，产率：18.3％)。

MS m/z(ESI):636.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.10(ddd,1H),8.04-7.91(m,2H),7.91-7.76(m,1H),7.67(ddd,1H),7.51(ddd,1H),7.44(td,1H),6.69-6.43(m,3H),5.90-5.78(m,1H),4.74(dd,1H),4.65(s,1H),4.52(dt,1H),4.39(tdd,2H),3.83(t,1H),3.44(dd,1H),3.20(s,1H),3.01-2.75(m,3H),2.56(d,2H),2.38(s,1H),2.13-1.99(m,2H),1.90(s,2H),1.85-1.74(m,2H),1.41(d,3H)。

实施例3

2-((S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并

[5,4-e]嘧啶-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈3

第一步

(S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并

[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3a

将化合物1r(200mg，339.2μmol)，加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(115mg，694mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(340μL)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物3a(167mg，产率：73.6％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):668.1[M+1]。

第二步

[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐3b

将粗品化合物3a(167mg，245μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1.5mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物3b(160mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):568.1[M+1]。

第三步

[5,4-e]嘧啶-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈3

将粗品化合物3b(160mg，235μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下依次加入三乙胺(26mg，256.9μmol)和2-氟丙烯酰氯(54mg，497μmol，采用公知的方法“Tetrahedron,2016,vol.72,32,p.4845-4853”制备而得)的二氯甲烷溶液，保持温度反应0.5小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物3(20mg，产率：12.6％)。

MS m/z(ESI):640.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.11(dd,1H),8.01(dd,1H),7.91(d,1H),7.84(dd,1H),7.68(dt,1H),7.52(dd,1H),7.45(td,1H),6.69(d,1H),5.45(d,1H),5.28(dd,1H),4.74(d,4H),4.37-4.10(m,3H),4.04(d,1H),3.67-3.58(m,1H),3.16(s,1H),2.90(d,2H),2.59(s,3H),2.38(s,1H),2.17-1.97(m,2H),1.83(s,3H)。

实施例4

2-((2S,6S)-4-(6-(8-氯萘-1-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)-6-甲基哌嗪-2-基)乙腈4

采用实施例2中的合成路线，将第九步原料化合物丙烯酰氯替换为化合物2-氟丙烯酰氯(采用公知的方法“Tetrahedron,2016,vol.72,32,p.4845-4853”制备而得)得到标题化合物4(21mg，产率：23.3％)

MS m/z(ESI):654.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.11(td,1H),8.00(dd,1H),7.95-7.78(m,2H),7.68(ddd,1H),7.51(ddd,1H),7.47-7.40(m,1H),6.62(dd,1H),5.51(ddd,1H),5.25(ddd,1H),4.69(d,1H),4.59(s,1H),4.40(tdd,2H),4.18(ddd,1H),3.78(dd,1H),3.50(t,1H),3.01(qd,2H),2.88(s,2H),2.22(dd,1H),2.13(s,1H),2.01(d,2H),1.86-1.53(m,5H),1.42(dd,3H)。

实施例5

2-((S)-1-丙烯酰基-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈5

第一步

(S)-4-(6-(2-(苄基氧基)-6-氟苯基)-3-氯吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5b

采用实施例1中的合成路线第一至十四步，将第九步原料化合物1l替换为化合物2-(苄氧基)-6-氟苯甲醛5a(采用专利申请“WO2021/101903”中说明书第38页的Paragraph0143公开的方法制备而得)得到标题化合物5b(819mg)。

MS m/z(ESI):629.2[M+1]。

第二步

(S)-4-(6-(2-(苄基氧基)-6-氟苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]

嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯5c

将化合物5b(419mg，666μmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(153mg，1.33mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(667μL)，自然恢复室温反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物5c(471mg，产率：99％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):708.2[M+1]。

第三步

(S)-2-(氰基甲基)-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯5d

将化合物5c(370mg，522.75μmol)溶于甲醇(18mL)，加入10％钯碳加氢催化剂(湿)(389.41mg)，氢气置换，搅拌反应5小时，反应液过滤，滤液减压浓缩即得粗品标题化合物5d(322mg)，产物不经纯化直接下步反应。

MS m/z(ESI):618.1[M+1]。

第四步

2-((S)-4-(6-(2-氟-6-羟基苯基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-1-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐5e

将粗品化合物5d(87mg，140.8μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物5e(90mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):518.1[M+1]。

第五步

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈5

将粗品化合物5e(90mg，139.5μmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)，四氢呋喃(0.7mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，冰浴下加入碳酸钾(78mg，564μmol)和丙烯酰氯(12.8mg，141μmol)，保持温度反应0.5小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物5(10mg，产率：12.4％)。

MS m/z(ESI):572.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.39(s,1H),8.22(s,1H),7.46(q,1H),6.98(s,1H),6.86(q,3H),6.27-6.16(m,1H),5.80(d,1H),5.13(s,1H),4.91(s,1H),4.44-4.36(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.10(s,2H),3.91-3.84(m,1H),3.70(s,2H),3.46(d,1H),3.00-2.93(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.38(d,3H),1.98(t,2H),1.71-1.63(m,2H)。

实施例6

2-((S)-1-丙烯酰基-4-(6-(2-氨基-6-氟苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈6

第一步

(S)-2-(氰甲基)-4-(6-(2-氟-6-硝基苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6b

采用实施例5中的合成路线第一至第二步，将第一步原料化合物5a替换为化合物2-氟-6-硝基苯甲醛6a(上海毕得)得到标题化合物6b(53mg)。

MS m/z(ESI):647.2[M+1]。

第二步

(S)-4-(6-(2-氨基-6-氟苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并

[5,4-e]嘧啶-1-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6c

将化合物6b(26.00mg，40.20μmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)，加入铁粉(22.45mg，402μmol)和氯化铵(21.50mg，401.9μmol)，加热至80℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈40％-55％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物6c(2.56mg，产率：10.3％)。

MS m/z(ESI):617.2[M+1]。

第三步

2-((S)-4-(6-(2-氨基-6-氟苯基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸盐6d

将化合物6c(2.56mg，4.15μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物6d(2.6mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):517.1[M+1]。

第四步

[1,5-c]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-1-基)哌嗪-2-基)乙腈6

将粗品化合物6d(2.6mg，4.1μmol)溶于二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(10.7mg，82.7μmol)和丙烯酰氯(0.37mg，4.1μmol)，保持温度反应0.5小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物6(1.5mg，产率：63.4％)。

MS m/z(ESI):571.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.49(s,1H),7.40-7.32(m,3H),7.07(s,1H),6.98(s,2H),5.52-5.47(m,3H),4.28-4.13(m,6H),3.96(s,2H),3.71(s,1H),3.63(s,1H),2.80(s,2H),2.50(s,2H),2.28(s,3H),1.79-1.74(m,4H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1：H358增殖实验生物学评价

以下方法用来测定本公开化合物对H358细胞增殖的抑制活性，实验方法简述如下：

H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)(即完全培养基)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以1200个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，放置37℃，5％CO₂细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO₂的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL

Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，

2105)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表1本公开化合物对H358细胞增殖的抑制活性

结论：本公开化合物对H358细胞增殖具有抑制作用。

测试例2：H358细胞ERK磷酸化抑制实验生物学评价

以下方法用来测定本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化的抑制作用。实验方法简述如下：

H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)培养基(即完全培养基)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μL细胞悬液，放置37℃，5％CO₂细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行6倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO₂的细胞培养箱孵育3个小时。3小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭剂(Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解30分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值，用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表2本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化的抑制作用

化合物编号	IC₅₀(nM)
		1	0.9
2	19.5

结论：本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有抑制作用。

测试例3：MIA PaCa-2细胞增殖实验生物学评价

以下方法用来测定本公开化合物对MIA PaCa-2细胞增殖的抑制活性。实验方法简述如下：

MIA PaCa-2细胞(ATCC，CRL-1420)用含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)和2.5％马血清(碧云天生物技术，C0262)的DMEM/HIGH GLUCOSE(GE，SH30243.01)培养基(即完全培养基)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MIA PaCa-2细胞以500个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔90μL细胞悬液，放置37℃，5％CO₂细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃、5％CO₂的细胞培养箱培养72小时。第五天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL发光细胞活性检测试剂(

Luminescent Cell Viability Assay)(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，EnVision2015)读取发光信号值。用GraphpadPrism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表3本公开化合物对MIA PaCa-2细胞增殖的抑制活性

化合物编号	IC₅₀(nM)
		1	2.6
2	26.1

结论：本公开化合物对MIA PaCa-2细胞增殖具有抑制作用。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B为含氮的杂环基；Y为氮原子或CH；

R¹选自氰基、

r为0、1、2、3、4、5或6；

s为0、1、2、3、4、5或6；

t为0、1、2或3；

u为0、1、2或3；

q为0、1、2或3；

p1为0、1或2；

p2为0、1或2；

p3为0、1或2；

p4为0、1或2；且

p5为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

L选自单键、氧原子、NR^8a和硫原子；

环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

v为0、1、2、3或4；

w为0、1、2、3或4；

环A、R³、R⁴、R⁶、R^8a、R¹¹、R¹²、R¹³和q如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至8元杂环基；和/或L为氧原子；和/或R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为苯基或萘基；和/或R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；和/或各个R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、-NH₂、羟基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；和/或R¹¹为氢原子或卤素；和/或R¹²为氢原子；和/或R¹³为氢原子；和/或R^2b为氢原子或C_1-6烷基；和/或R^c1为氢原子；和/或R^c2为氢原子。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：

6.一种通式(Ia)所示的化合物或其盐：

其中：

环A、环B、Y、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、s和q如权利要求1中所定义；优选地，其选自以下化合物：

7.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(Ia)化合物或其盐(优选为2,2,2,-三氟乙酸盐)和通式(Ib)化合物或其盐发生反应得到通式(I)化合物或其可药用的盐；

其中：

X为卤素；优选地，X为Cl；

R¹为

环A、环B、Y、R⁰、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、s和q如权利要求1中所定义。

8.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于抑制KRAS G12C的药物中的用途。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；所述的肿瘤优选为癌症；所述的癌症优选选自肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、尿路上皮癌、睾丸癌、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、鼻咽癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、胶质瘤、脑瘤和骨髓瘤；更优选选自肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结直肠癌。