CN114929685B - 稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

一种通式(I)所示的稠合吡啶环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是在制备用于预防和/或治疗HIV感染的药物中的用途。

Description

稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的稠合吡啶环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是在制备用于预防和/或治疗HIV感染的药物中的用途。
背景技术
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症(acquire immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种致死性传染病，其发病机制主要是在HIV病毒直接和间接作用下，促使CD4+T淋巴细胞功能受损和大量破坏，导致细胞免疫缺陷，进而引起各种严重的机会性感染和肿瘤的发生。如今，全球范围超过3500万人已感染了HIV病毒。
目前针对HIV感染者的疗法由高活性抗逆转录病毒药物(HAART)组合而成，主要包括核苷酸逆转录抑制剂(NRTIs)，非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，蛋白酶抑制剂(PIs)，整合酶链转移抑制剂(INIs)或进入抑制剂。这些药物通过靶向HIV病毒复制周期中各个阶段的病毒酶或病毒蛋白，有效的抑制病毒载量和传送速率，显著延缓了病情的进展，从而延长了病人的生命(Engelman，A.，Cherepanov，P.，Nature Reviews 2012，10，279-290；Flexner，C.，Nature Rev.Drug Discov.2007，6，959-966)。
但是由于1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的快速复制和高突变率，使得这些组合疗法容易产生有耐药性的HIV病毒株，最终导致药物失效，病毒逃逸，病情恶化(Grant，R.M.，Hecht，F.M.，Warmerdam，M.，JAMA 2002，288，181-188-559；Smith，R.J.，Okano，J.T.，Kahn，J.S.，Bodine，E.N.，Blower，S.，Science 2010，327，697-701)。因此，迫切需要研发针对新出现的抗药性HIV变体具有活性的新型抗逆转录病毒药物。特别是研发的新药要对耐药性产生高度遗传障碍，并且相对于现有药物具有更高的安全性和病人依从性。
现已公开的治疗HIV感染的专利申请包括WO2013006738、WO2014110297、WO2014134566、WO2018035359、WO2019035904和WO2018203235等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基和芳基；
L1为亚烷基；
L2不存在或选自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；
R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
R2选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4或5；且
r为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中
环A、L1、L2、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L1为亚甲基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L2不存在。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中
环A、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1a和R1b各自独立地为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为优选为/>R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基和环烷基；优选地，R1c和R1d相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R1e选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；R6～R8和r如通式(I)中所定义；优选地，R2a选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2b为-NHS(O)2R6，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基；R2c为C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R1c、R1d和R1e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基和环烷基；
R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)Rb、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；且
环A、R3～R8、m、n和r如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(III-1a)或通式(III-1b)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述结构R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R5a和R5b相同或不同，且各自独立地为卤素。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A选自环烷基、杂环基和芳基，所述杂环基为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A选自C3-6环烷基、苯基和3-6元杂环基；优选地，环A选自
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A选自C3-6环烷基或3-6元杂环基，优选为更优选为/>
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如通式(III)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(IV-1a)或通式(IV-1b)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5a和R5b和m如通式(IV)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b为-NHS(O)2R6；R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b为-NHS(O)2R6；R6如通式(I)中所定义，R6优选为烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(VI)、通式(VI-1)或通式(VI-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1c和R1d各自独立地为卤素，优选为氟。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1e为卤代烷基，优选地，R1e为卤代C1-6烷基；更优选，R1e为CF3。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1e为卤代烷基，优选为CF3。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2a为卤素，优选为氯。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2c为卤代烷基；优选地，R2c为卤代C1-6烷基；更优选，R2c为-CH2CF3。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2c为卤代烷基，优选为-CH2CF3。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5a和R5b相同或不同，且各自独立地为卤素，优选为氟。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6为烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为C2-12炔基，所述的C2-12炔基任选被一个或多个-S(O)2R9所取代；R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地R3为R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；更优选，R9为C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为炔基，所述的炔基任选被一个或多个-S(O)2R9所取代；R3优选为R9为烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素，优选为卤素，更优选为氟。
本公开的典型化合物包括但不限于：
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以阻转异构体形式存在的化合物的非限制性实例包括但不限于以下化合物：
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本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基和芳基；
L1为亚烷基；
L2不存在或选自-CH2-、-O-、-S-和-NR6-；
R2选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR9、-C(O)R9和-C(O)NR10R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR10R11、-NHS(O)rR9、-NHS(O)2OR9、-NHS(O)2NR10R11、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-S(O)rR9、-S(O)rNR10R11、-NR10R11、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-NHC(O)NR10R11和-NHC(O)NHOR9中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7、R8、R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6和-S(O)rR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4或5；且
r为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IA)的化合物的可药用的盐为盐酸盐。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(I-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、L1、L2、R2～R5、m和n如通式(IA)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(IIA)或通式(II-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、R2～R5、m和n如通式(IA)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(IIIA)或通式(III-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R2a、R2b和R2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；且
环A、R3～R5、m、n和r如通式(IA)中所定义；优选地，R2a选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R2b为-NHS(O)2R6或-N(S(O)2R6)2，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；R2c为C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(IVA)或通式(IV-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如通式(IIIA)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(VA)或通式(V-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基；
R2a、R2c、R3～R5、m和n如通式(IIIA)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，根据本公开所述的通式(IA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，为通式(VIA)或通式(VI-1A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R6为C1-6烷基；
R2a、R2c、R3、R4和m如通式(IIIA)中所定义。
本公开通式(IA)的典型化合物包括但不限于：
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本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IA)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物反应，得到通式(I)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、L1、L2、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(I-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(I-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物反应，得到通式(I-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(I-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、L1、L2、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，发生缩合反应得到通式(II)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(II-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，发生缩合反应得到通式(II-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(II-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(IIIA’)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(IIIA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(IIIA’)中的R2b’为时，通式(IIIA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(III-1A’)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(III-1A’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
当通式(III-1A’)中的R2b’为时，通式(III-1A’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
其中：
通式(III-1A’)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IIIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(III-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(III-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(III-1A’a)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(III-1A’a)中的R2b’为时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(III-1A’a)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如通式(III-1a)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(IVA’)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(IVA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV)的化合物，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(IVA’)中的R2b’为时，通式(IVA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(IV-1A’)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(IV-1A’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(IV-1A’)中的R2b’为时，通式(IV-1A’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6得到通式(IV-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(IV-1A’a)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(IV-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(IV-1A’a)中的R2b’为时，通式(IV-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6得到通式(IV-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(IV-1A’a)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV-1a)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(V)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(VA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3～R6、m和n如通式(V)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(V-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(V-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(V-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3～R6、m和n如通式(V)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(VI)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(VIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VI-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(VI-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(VI-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于HIV衣壳蛋白抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途，所述病毒性感染可以为HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
本公开还涉及一种抑制HIV衣壳蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种预防和/或治疗病毒性感染疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，所述病毒性感染可以为HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
本公开进一步涉及一种根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作HIV衣壳蛋白抑制剂。
本公开还涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物，所述病毒性感染可以为HIV感染(如，HIV-1和/或HIV-2)。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正内基、异内基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指直链或支链烃，其具有至少一个碳碳三键。其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子，更优选为含有2至6个碳原子。炔基的非限制性实例包括但不限于-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH(CH3)2、-C(CH3)2C≡CH、-C(CH3)2C≡CCH3等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1-3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环、1，2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)、和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)rR6和-NHS(O)rR6中的一个或多个取代基所取代。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为四氢吡喃基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O。
R6和r如通式(I)中所定义。
本发明所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，包括用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。本公开的各种氘化形式的式(I)化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开的化合物可包含其所有方式的旋转异构体和构象上受限的状态。还包括阻转异构体，术语“阻转异构体”为由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中归因于立体应变或其他促成因素的能量差异形成足够高的旋转壁垒以允许个别构象异构体分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式存在或经纯化的一种阻转异构体的形式存在或富集的一种阻转异构体的形式存在。以阻转异构体形式存在的化合物的非限制性实例包括以下化合物：
与现有技术WO2019035904公开的化合物1两个轴手性异构体会互相转化(在不同温度和pH下是1∶5到1∶8的比例存在，半衰期大约为1-2小时)不同，本公开的阻转异构体进行了稳定性测试，在不同温度条件下，优选室温至120℃的条件下均为稳定存在的单一构型化合物，两个阻转异构体不会互相转化，具体见测试例1以及图2和3。
与阳性对照例1(现有技术WO2018035359中化合物24)相比，本公开化合物在大动物药代中清除率更低，半衰期更长，适合用于长效制剂，具体数据见测试例2、测试例3和图1。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(I)的化合物，
其中：
通式(IA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、L1、L2、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(I-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，包括以下步骤：
通式(I-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(I-1)的化合物，
其中：
通式(I-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、L1、L2、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(I)中所定义。
方案三
本公开通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，包括以下步骤：
通式(IIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(II)的化合物，
其中：
通式(IIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定义。
方案四
本公开通式(II-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，包括以下步骤：
通式(II-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IB)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(II-1)的化合物，
其中：
通式(II-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1～R5、R1a、R1b、m和n如通式(II)中所定义。
方案五
本公开通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(III)的化合物，
其中：
通式(IIIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
方案六
本公开通式(III-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(III-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(III-1)的化合物，
其中：
通式(III-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3～R5、m和n如通式(III)中所定义。
方案七
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(III-1A’a)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
当通式(III-1A’a)中的R2b’为时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
通式(III-1A’a)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如通式(III-1a)中所定义。
方案八
本公开通式(IV)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(IV)的化合物，
其中：
通式(IVA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
方案九
本公开通式(IV-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IV-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(IV-1)的化合物，
其中：
通式(IV-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV)中所定义。
方案十
本公开通式(V)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(VA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(V)的化合物，
其中：
通式(VA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3～R6、m和n如通式(V)中所定义。
方案十一
本公开通式(V-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(V-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(V-1)的化合物，
其中：
通式(V-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R3～R6、m和n如通式(V)中所定义。
方案十二
本公开通式(VI)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(VIA)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(VI)的化合物，
其中：
通式(VIA)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定义。
方案十三
本公开通式(VI-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(VI-1A)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，在缩合剂存在下，碱性条件下，反应得到通式(VI-1)的化合物，
其中：
通式(VI-1A)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2c、R5a、R5b、R3、R4、R6和m如通式(VI)中所定义。
方案十四
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当通式(IV-1A’a)中的R2b’与终产物中的R2b相同时，通式(IV-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(IV-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
当通式(IV-1A’a)中的R2b’为时，通式(IV-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6得到通式(IV-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR7R8、-NHS(O)rR6、-NHS(O)2OR6、-NHS(O)2NR7R8、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)rR6、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)NHOR6；
其中：
通式(IV-1A’a)的化合物的可药用的盐优选为盐酸盐；
R为氢原子或烷基，优选为氢原子；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R5a、R5b、R3、R4和m如通式(IV-1a)中所定义。
在上述方案一到方案十四中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂及其水合物；优选N，N-二异丙基乙胺；
在上述方案一到方案十四中，所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐或1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉。
上述方案一到方案十四的反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
附图说明
图1为在犬中以6mg/kg皮下给药后，实施例1-1化合物浓度-时间曲线图。
图2为实施例1-1a，1-1b阻转异构热力学稳定性测试LC-MS谱图，2-A为实施例1-1a和1-1b混合样，25℃；2-B为实施例1-1a，40℃稳定性测试；2-C为实施例1-1a，120℃稳定性测试；2-D为实施例1-1b，40℃稳定性测试；2-E为实施例1-1b，120℃稳定性测试。
图3为实施例5-1阻转异构热力学稳定性测试LC-MS谱图，3-A为实施例5-1和5-2混合样，25℃；3-B为实施例5-1，37℃稳定性测试；3-C为实施例5-1，120℃稳定性测试。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或BrukerAVANCENEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
在下面实施例中，化合物1m-1与化合物1m-1a结构相同；化合物1n-1与化合物1n-1a结构相同；化合物1-1与化合物1-1a结构相同。
实施例1-1
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1
第一步
(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)甲醇1b
将1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯1a(7.2g，20.6mmol，采用文献”Advanced Synthesis&Catalysis.2016，358，1916-1923”公知方法制备而得)溶于无水四氢呋喃(50mL)，冷却到0℃，加入硼氢化锂(450mg，20.6mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌18小时。加水(80mL)，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1b(6.0g，产率：94.7％)。
MS m/z(ESI)：305.9[M+1]
第二步
1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-甲醛1c
将草酰氯(750mg，5.91mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却到-78℃，滴加入二甲基亚砜(800mg，10.2mmol，adamas)并搅拌15分钟。将化合物1b(1.5g，4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应液，在-78℃下搅拌反应1小时。加入三乙胺(1.25g，12.4mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)，-78℃下搅拌反应30分钟，然后0℃下搅拌反应1.5小时。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物粗品1c(1.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：303.8[M+1]
第三步
(S，Z)-N-((1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e
将化合物1c(5.0g，16.4mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(1.99g，16.4mmol，毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(50mL)，加入碳酸铯(6.4g，19.6mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌反应2小时，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1e(4.5g，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：406.9[M+1]
第四步
(S)-N-(1-(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
向锌粉(1.3g，20.0mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)的无水四氢呋喃(15mL)悬浊液中，加入一滴1，2-二溴乙烷。在加热回流状态下，再加两滴三甲基氯硅烷，剧烈搅拌回流15分钟。反应液降至0℃，加1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(2.1g，10.0mmol，毕得医药科技有限公司)。室温搅拌4小时。将化合物1e(2.7g，6.6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，在0℃下滴加上述制得的锌试剂。室温搅拌反应16小时。加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1f(2.6g，产率：75％)。
MS m/z(ESI)：534.7[M+1]
第五步
1-(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐1g
将化合物1f(2.6g，6.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(40mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物化合物1g(2.3g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：430.8[M-35]
第六步
(1-(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1h
向化合物1g(2.3g，5.3mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浊液中，加入三乙胺(3.3g，32.7mmol，上海沪试化工有限公司)和二碳酸二叔丁酯(2.4g，11.0mmol，韶远科技上海有限公司)。室温搅拌反应3小时。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1h(2.1g，产率：74％)。
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
第七步
(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1j
将化合物1h(500.0mg，0.9mmol)和化合物1i(207.0mg，1.4mmol，采用专利申请”WO2018035359A1，第83页中间体im-14公开方法”制备而得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(80.0mg，0.1mmol，韶远科技上海有限公司)，碘化亚铜(108.0mg，0.6mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)和三乙胺(286.0mg，2.8mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1j(500mg，产率：89％)。
MS m/z(ESI)：596.8[M+1]
第八步
(1-4-(3-氨基-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1l
将化合物1j(400.0mg，0.7mmol)和化合物1k(378.0mg，1mmol，采用专利申请”“WO2018035359A1，第82页中间体im-12公开方法”制备而得)溶于二氧六环(12mL)和水(2mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦二氯化钯(150mg，0.02mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(426.0mg，2.0mmol，百灵威)。置换氮气三次，90℃搅拌反应16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶杜色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1l(160.0mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
第九步
((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-1
((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-2
将化合物1l(160.0mg，0.2mmol)和三乙胺(127.0mg，1.3mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺酰氯(72.0mg，0.6mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应1小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到消旋体。将此消旋体(170mg，0.18mmol)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK OD手性制备柱，5.0cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：正己烷/异丙醇＝70/30(V/V)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物1m-1(92mg，产率：48％)和1m-2(66mg，产率：34％)。
单一构型化合物(较短保留时间)1m-1：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
手性HPLC分析：保留时间4.471分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK OD0.46cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺＝60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
单一构型化合物(较长保留时间)1m-2：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
手性HPLC分析：保留时间6.579分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK OD0.46cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺＝60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
第十步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐1n-1
将化合物1m-1(92.0mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物1n-1(86mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第十一步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1
将化合物1n-1(86.0mg，0.1mmol)，化合物1o(29.0mg，0.1mmol，采用专利申请”“WO2018035359A1，第80页中间体im-8a公开方法”制备而得)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(50.0mg，0.13mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(65.0mg，0.5mmol，adamas)。室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠(0.3mL)，室温搅拌1小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物1-1(33mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，1H)，6.76(t，1H)，6.49(d，1H)，6.26(d，2H)，4.92-4.75(m，3H)，4.66-4.59(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.24(s，3H)，3.23(s，3H)，3.17-3.13(m，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.57-2.41(m，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.83(s，6H)，1.45-1.40(m，1H)，1.09(s，1H)。
实施例1-2
N-((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-2
第一步
N-(7-((S)-3-((R)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐1n-2
将化合物1m-2(66.0mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题化合物1n-2(62mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第二步
N-((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-2
将化合物1n-2(62.0mg，0.07mmol)，化合物1o(21.0mg，0.07mmol，采用专利申请”“WO2018035359A1，第80页中间体im-8a公开方法”制备而得)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(38.0mg，0.1mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(45.0mg，0.4mmol，adamas)。室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠(0.3mL)，室温搅拌1小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物1-2(27mg，产率：34％)。
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(d，1H)，6.76(t，1H)，6.52(d，1H)，6.26(d，2H)，4.91-4.76(m，3H)，4.63-4.57(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.26(s，3H)，3.23(s，3H)，3.17-3.13(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.54-2.41(m，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.83(s，6H)，1.44-1.39(m，1H)，1.14(s，1H)。
实施例1-1a，1-1b
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1a
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1b
第一步
(S)-叔丁基(1-(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯1h-1
(R)-叔丁基(1-(1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯1h-2
将消旋体1h(2.1g，3.96mmol)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK IG手性制备柱，2.5cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：甲醇＝100％，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物1h-1(1.23g，产率：48％)和1h-2(620mg，产率：24％)。
单一构型化合物1h-1：
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
手性HPLC分析：保留时间7.144分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IG-3(IG30CD-WE016)0.46cm I.D.×15cmL，10μm；流动相：甲醇＝100％。
单一构型化合物1h-2：
MS m/z(ESI)：530.8[M+1]
手性HPLC分析：保留时间3.739分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IG-3(IG30CD-WE016)0.46cm I.D.×15cmL，10μm；流动相：甲醇＝100％。
第二步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1j-1
将化合物1h-1(620.0mg，1.16mmol)和化合物1i(255.5mg，1.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(98.0mg，0.14mmol，韶远科技上海有限公司)，碘化亚铜(133.2mg，0.7mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)和三乙胺(353.7mg，3.5mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1j-1(670.0mg，产率：96％)。MS m/z(ESI)：596.8[M+1]
第三步
((S)-1-((R)-4-(3-氨-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1l-1a
((S)-1-((S)-4-(3-氨-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1l-1b
将化合物1j-1(320.0mg，0.54mmol)和1k(301.8mg，0.8mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1.5mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷二氯化钯(75.9mg，0.11mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(340.7mg，1.6mmol，百灵威)。置换氮气三次，90℃搅拌反应16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1l-1a(140mg，产率：34％)和1l-1b(60.0mg，产率：14.6％)。
单一构型化合物(较长保留时间)1l-1a：
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
LCMS分析：保留时间3.146分钟。色谱柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流动相：水(0.1％甲酸)：乙腈(0.1％甲酸)。
单一构型化合物(较短保留时间)1l-1b：
MS m/z(ESI)：765.8[M+1]
LCMS分析：保留时间3.019分钟。色谱柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流动相：水(0.1％甲酸)：乙腈(0.1％甲酸)。
第四步和第七步
((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-1a
((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-1b
将化合物1l-11a/1l-1b(140.0mg/60mg，0.18mmol/0.08mmol)和三乙胺(110.8mg/47.5mg，1.1mmol/0.47mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(2mL/1.5mL)，加入甲烷磺酰氯(62.5mg/26.8mg，0.55mmol/0.24mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应1小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1m-1a(140.0mg产率：83％)和1m-1b(70.0mg，产率：97％)。
单一构型化合物1m-1a：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
单一构型化合物1m-1b：
MS m/z(ESI)：921.8[M+1]
第五步和第八步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐1n-1a
N-(7-((S)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐1n-1b
将化合物1m-1a/1m-1b(140.0mg/70mg，0.15mmol/0.08mmol)溶于二氯甲烷(1mL/0.5mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(4mL/2mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物1n-1a(130.0mg，产率：104％)和1n-1b(60.0mg，产率：96％)。
单一构型化合物1n-1a
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
单一构型化合物1n-1b
MS m/z(ESI)：821.8[M-35]
第六步和第九步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1a
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺1-1b
将化合物1n-1a/1n-1b(130.0mg/60.0mg，0.15mmol/0.07mmol)，化合物1o(43.0mg/20mg，0.15mmol/0.07mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(75.0mg/35mg，0.2mmol/0.09mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL/3mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(98.0mg/46.0mg，0.8mmol/0.36mmol，adamas)。室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠(0.7mL/0.4mL)，室温搅拌1小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物1-1a(46.0mg产率：30％)和1-1b(20.0mg，产率：28％)。
单一构型化合物1-1a
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，1H)，6.76(t，1H)，6.48(d，1H)，6.26(d，2H)，4.88-4.75(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.24(s，3H)，3.23(s，3H)，3.19-3.13(m，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.83(s，6H)，1.45-1.40(m，1H)，1.09(s，1H)。
单一构型化合物1-1b
MS m/z(ESI)：1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(d，1H)，7.16(d，1H)，6.73(t，1H)，6.64(d，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.66-4.55(m，2H)，4.13-4.05(m，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.30-3.26(m，3H)，3.23(s，4H)，3.17-3.09(m，3H)，2.71-2.63(m，1H)，2.53-2.48(m，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.82(s，6H)，1.44-1.39(m，1H)，1.09(s，1H)。
实施例2
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺2
/>
第一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯2b
将化合物1l-1a(90.0mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(14.5mg，0.12mmol，adamas)溶于吡啶(1mL)。加入环丙磺酰氯(199.0mg，1.42mmol，上海毕得医药科技有限公司)，80℃搅拌反应16小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2b(100.0mg，产率：98％)。
MS m/z(ESI)：869.7[M+1]
第二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-环丙磺酰胺2c
将化合物2b(100.0mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用碳酸氢钠水溶液中和后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩得到标题产物2c(88.0mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：769.7[M+1]
第三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙基[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺2
将化合物2c(88.0mg，0.11mmol)，化合物1o(32.3mg，0.11mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.8mg，0.17mmol，韶远科技上海有限公司))和1-羟基苯并三唑(23.2mg，0.17mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N-甲基吗啉(34.7mg，0.34mmol，上海沪试化工有限公司)。室温搅拌16小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物2(20.0mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI)：1034.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，1H)，6.76(t，1H)，6.49(d，1H)，6.25(d，2H)，4.87-4.75(m，3H)，4.63-4.57(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.23(s，3H)，3.15(t，2H)，3.00-2.98(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.53-2.42(m，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.83(s，6H)，1.45-1.40(m，1H)，1.13-1.09(m，3H)，1.03-0.96(m，2H)。
实施例3
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺3
第一步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3b
将化合物1h-1(300.0mg，0.56mmol)和化合物3a(146.0mg，0.85mmol，采用专利申请”WO2019/161017A1，第80页中间体1E公开方法”制备而得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(38.0mg，0.07mmol，韶远科技上海有限公司)，碘化亚铜(65.0mg，0.34mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)和三乙胺(172.0mg，1.7mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3b(310.0mg，产率：88％)。MS m/z(ESI)：622.8[M+1]
第二步
((1S)-1-((R)-4-(3-氨基-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3c
将化合物3b(310.0mg，0.5mmol)和1k(281.0mg，0.75mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1.5mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷二氯化钯(71.0mg，0.1mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(317.0mg，1.5mmol，百灵威)。置换氮气三次，90℃搅拌反应16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3c(170.0mg，产率：43％)。
MS m/z(ESI)：791.8[M+1]
第三步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯3d
将化合物3c(110.0mg，0.14mmol)和三乙胺(85.0mg，0.84mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(2mL)，加入甲烷磺酰氯(48.0mg，0.42mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应1小时。加水(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶杜色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3d(130.0mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：947.5[M+1]
第四步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺3e
将化合物3d(100.0mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用碳酸氢钠水溶液中和后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩得到标题产物化合物3e(89.0g，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：847.6[M+1]
第五步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺3
将化合物3e(90.0mg，0.11mmol)，化合物1o(33.0mg，0.12mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(33.0mg，0.14mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(42.0mg，0.32mmol，adamas)。室温搅拌0.5小时。加入2N氢氧化钠(0.3mL)，室温搅拌1小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物3(43mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI)：1033.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，1H)，6.76(t，1H)，6.47(d，1H)，6.26(d，2H)，4.87-4.75(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.24(s，3H)，3.15(t，2H)，3.06-3.01(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.54-2.40(m，3H)，2.19-2.16(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.85(s，6H)，1.45-1.38(m，1H)，1.29-1.23(m，4H)，1.09-1.08(m，1H)。
实施例4
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺4
第一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(环丙磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯4a
将化合物3c(110.0mg，0.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(34.3mg，0.28mmol，adamas)溶于吡啶(1.5mL)。加入环丙磺酰氯(293.0mg，2.08mmol，上海毕得医药科技有限公司)，80℃搅拌反应16小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4a(90.0mg，产率：72％)。
MS m/z(ESI)：895.7[M+1]
第二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-环丙磺酰胺4b
将化合物4a(100.0mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用碳酸氢钠水溶液中和后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩得到标题产物化合物4b(80.0mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：795.8[M+1]
第三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(环丙磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-(环丙磺酰基)-3-甲基-丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺4
将化合物4b(80.0mg，0.1mmol)，化合物1o(32.0mg，0.11mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.0mg，0.15mmol，韶远科技上海有限公司))和1-羟基苯并三唑(21.0mg，0.16mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N-甲基吗啉(31.0mg，0.31mmol，上海沪试化工有限公司)。室温搅拌16小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物4(22.0mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI)：1059.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，1H)，6.76(t，1H)，6.48(d，1H)，6.26(d，2H)，4.87-4.75(m，3H)，4.63-4.57(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.17-3.13(m，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.82-2.73(m，1H)，2.53-2.42(m，3H)，2.21-2.14(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.85(s，6H)，1.45-1.40(m，1H)，1.29-1.21(m，4H)，1.11-1.09(m，3H)，1.00-0.96(m，2H)。
实施例5-1，5-2
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺5-1
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺5-2
第一步
1，8-二溴辛基-1，7-二炔5b
将1，7-辛二炔5a(5.0g，47.1mmol，TCI)，N-溴代丁二酰亚胺(17.5g，98.3mmol，adamas)和硝酸银(800mg，4.71mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于丙酮(100mL)中，氮气氛围下，室温避光反应2小时。加水(200mL)，正己烷(100mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5b(12.0g，产率：96.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25-2.23(m，4H)，1.64-1.60(m，4H)
第二步
1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯5d
将双(二苯磷)-1，1′-联萘(1.54g，2.47mmol，韶远科技上海有限公司)和双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(1.0g，2.46mmol，adamas)溶于无水二氯甲烷(50mL)，室温搅拌10分钟后置换成氢气氛围，室温继续搅拌1小时。旋去二氯甲烷，剩余物溶于1，2-二氯乙烷(150mL)，化合物5b(11.5g，5.91mmol)和氰基甲酸乙酯5c(8.7g，87.8mmol，伊诺凯)加入其中，氮气置换三次，80℃下搅拌反应18小时。加水(80mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5d(3.6g，产率：22.7％)。
MS m/z(ESI)：361.9[M+1]
第三步
1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-甲醛5e
将化合物5d(3.6g，9.92mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，-78℃滴加二异丁基氢化铝(1.0M，11.0mL，11.0mmol)，加完后，-78℃继续反应3小时。用饱和氯化铵(200mL)淬灭，二氯甲烷(150mL×3)萃取，干燥减压浓缩，得到标题产物粗品5e(3.2g，产率：101.2％)。
MS m/z(ESI)：317.9[M+1]
第四步
(S)-N-((1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5f
将化合物5e(3.2g，10.0mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(1.46g，12.0mmol，毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲炕(40mL)，加入碳酸铯(4.0g，12.4mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌反应16小时，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5f(3.4g，产率：80.3％)。
MS m/z(ESI)：422.8[M+1]
第五步
(S)-N-((S)1-(1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5g
向锌粉(2.0g，30.8mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液中，加入两滴1，2-二溴乙烷。在加热回流状态下，再加三滴三甲基氯硅烷，剧烈搅拌回流15分钟。反应液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(3.2g，15.5mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌4小时。将化合物5f(3.2g，7.58mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下滴加上述制得的锌试剂。室温搅拌反应16小时。加饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物5g(1.44g，产率：34.5％)。
MS m/z(ESI)：550.8[M+1]
第六步
(S)-1-(1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙胺盐酸盐5h
将化合物5g(1.44g，2.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(10mL)。室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到标题产物5h(1.26g，产率：99.8％)。
MS m/z(ESI)：446.8[M-35]
第七步
(S)-(1-(1，4-二溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5i
向化合物5h(1.26g，2.61mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浊液中，加入三乙胺(800mg，7.91mmol，上海沪试化工有限公司)和二碳酸二叔丁酯(800mg，3.67mmol，韶远科技上海有限公司)。室温搅拌反应16小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5i(1.2g，产率：84.1％)。
MS m/z(ESI)：546.7[M+1]
第八步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5j
将化合物5i(1.2g，2.20mmol)和化合物1i(480mg，3.28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(200mg，0.285mmol，百灵威)，碘化亚铜(250mg，1.31mmol，Alfa)和三乙胺(670mg，6.62mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5j(1.1g，产率：81.9％)。
MS m/z(ESI)：610.8[M+1]
第九步
((1S)-1-(-4-(3-氨基-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5k
将化合物5j(400mg，0.654mmol)和化合物1k(370mg，0.985mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦二氯化钯(90mg，0.127mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(420mg，1.28mmol，百灵威)。置换氮气三次，80℃微波反应3小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5k(120mg，产率：23.5％)。
MS m/z(ESI)：779.8[M+1]
第十步
((1S)-1-(-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5l
将化合物5k(120mg，0.154mmol)和三乙胺(90.0mg，0.891mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺酰氯(50.0mg，0.439mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应0.5小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5l(120mg，产率：83.3％)。
MS m/z(ESI)：935.6[M+1]
第十一步
N-(7-(-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐5m
将化合物5l(120mg，0.128mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物5m(110mg，产率：98.4％)。
MS m/z(ESI)：835.6[M-35]
第十二步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺5-1
N-((S)-1-((S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺5-2
将化合物5m(110mg，0.126mmol)，化合物1o(40.0mg，0.142mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(40.0mg，0.170mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(50.0mg，0.387mmol，adamas)，室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠(0.3mL)，室温搅拌1小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物5-1(30mg，产率：23％)和5-2(5.0mg，产率3.9％)。
单一构型化合物(较长保留时间)5-1：
MS m/z(ESI)：1021.6[M+1]
LCMS分析：保留时间3.123分钟。色谱柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流动相：水(0.1％甲酸)：乙腈(0.1％甲酸)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(d，1H)，6.78(t，1H)，6.49(d，1H)，6.33(d，2H)，4.84-4.72(m，3H)，4.60-4.54(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.25(s，3H)，3.24(s，3H)，3.10-3.05(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.85(s，6H)，1.76-1.70(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)，1.11-1.08(m，1H)。
单一构型化合物(较短保留时间)5-2：
MS m/z(ESI)：1021.6[M+1]
LCMS分析：保留时间3.018分钟。色谱柱：HD 2.1*50mm 1.8-Micron；流动相：水(0.1％甲酸)：乙腈(0.1％甲酸)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18-7.16(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.51-6.49(m，2H)，4.69-4.66(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.24(s，3H)，3.14(s，3H)，2.99-2.90(m，4H)，2.40-2.38(m，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.75(s，6H)，1.66-1.63(m，2H)，1.55-1.50(m，1H)，1.32-1.30(m，1H)，1.06-1.03(m，1H)。
实施例6
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺6
第一步
1-羟基异喹啉-3-羧酸甲酯6c
将2-乙酰氨基-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯6b(10.0g，41.8mmol，毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却到0℃。加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(12.0g，47.6mmol，韶远科技上海有限公司)，在0℃搅拌反应30分钟。加入2-甲酰苯甲酸甲酯6a(6.5g，39.6mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌反应16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6c(5.55g，产率：69％)。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]
第二步
4-溴-1-羟基异喹啉-3-羧酸甲酯6d
将化合物6c(5.55g，27.3mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(6.0g，33.7mmol，adamas)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，室温搅拌反应2小时。加水(100mL)，析出固体，减压过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到标题产物6d(7.38g，产率：95.8％)。
MS m/z(ESI)：281.9[M+1]
第三步
1，4-二溴异喹啉-3-羧酸甲酯6e
将化合物6d(7.38g，26.2mmol)和三溴氧磷(22.0g，77.5mmol，adamas)溶于甲苯(100mL)中，100℃搅拌反应16小时。加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6e(6.35g，产率：70.4％)。
MS m/z(ESI)：345.9[M+1]
第四步
1，4-二溴异喹啉-3-甲醛6f
将化合物6e(6.35g，18.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，-78℃滴加二异丁基氢化铝(1.0M，12.0mL，12.0mmol)，滴加完成后，-78℃继续反应3小时。用饱和氯化铵(200mL)淬灭，二氯甲烷(150mL×3)萃取，干燥减压浓缩，得到标题产物粗品6f(5.79g，产率：99.9％)。
MS m/z(ESI)：315.8[M+1]
第五步
(S)-N-((1，4-二溴异喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6g
将化合物6f(5.79g，18.4mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(2.5g，20.6mmol，毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(100mL)，加入碳酸铯(7.0g，21.5mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌反应16小时，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6g(5.8g，产率：75.5％)。
MS m/z(ESI)：418.9[M+1]
第六步
(S)-N-((S)1-(1，4-二溴异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺6h
向锌粉(1.0g，15.3mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液中，加入两滴1，2-二溴乙烷。在加热回流状态下，再加三滴三甲基氯硅烷，剧烈搅拌回流20分钟。反应液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(1.5g，7.25mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌3小时。将化合物6g(1.5g，3.59mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下滴加上述制得的锌试剂。室温搅拌反应16小时。加饱和氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物6h(620mg，产率：31.6％)。
MS m/z(ESI)：546.9[M+1]
第七步
(S)-1-(1，4-二溴异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙胺盐酸盐6i
将化合物6h(620mg，1.14mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(5.0mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物化合物6i(543mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：442.3[M-35]
第八步
(S)-(1-(1，4-二溴异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6j
向化合物6i(543g，21.13mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浊液中，加入三乙胺(300mg，2.96mmol，上海沪试化工有限公司)和二碳酸二叔丁酯(700mg，3.21mmol，韶远科技上海有限公司)。室温搅拌反应16小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6j(300mg，产率：48.8％)。
MS m/z(ESI)：544.9[M+1]
第九步
(S)-(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6k
将化合物6j(300mg，0.55mmol)和化合物1i(100mg，0.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(40mg，0.06mmol，百灵威)，碘化亚铜(60mg，0.32mmol，Alfa)和三乙胺(170mg，1.68mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6k(280mg，产率：83.3％)。
MS m/z(ESI)：608.9[M+1]
第十步
((1S)-1-((R)-4-(3-氨基-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6l
将化合物6k(240mg，0.40mmol)和化合物1k(250mg，0.67mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦二氯化钯(30mg，0.04mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(250mg，1.18mmol，百灵威)。置换氮气三次，95℃搅拌反应16小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×4)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6l(90mg，产率：29.3％)。
MS m/z(ESI)：776.0[M+1]
第十一步
((1S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6m
将化合物6l(90mg，0.116mmol)和三乙胺(75.0mg，0.743mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(3mL)，加入甲烷磺酰氯(40.0mg，0.351mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应16小时。加水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6m(90mg，产率：83.2％)。
MS m/z(ESI)：932.1[M+1]
第十二步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐6n
将化合物6m(90mg，0.097mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(2.0mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物6n(84mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：831.9[M-35]
第十三步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺6
将化合物6n(84mg，0.97mmol)，化合物1o(35.0mg，0.124mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(29.0mg，0.123mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(38.0mg，0.294mmol，adamas)，室温搅拌30分钟。加入2N氢氧化钠(0.4mL)，室温搅拌30分钟。加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Gilson-281，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵，水，乙腈)，得到标题产物6(5.0mg，产率：5.08％)。
MS m/z(ESI)：1019.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，1H)，7.73(t，1H)，7.62(t，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，1H)，6.65(m，1H)，6.34(d，1H)，6.25-6.24(d，2H)，4.84(d，1H)，4.78(d，1H)，4.67(d，1H)，4.00(m，1H)，3.70(m，1H)，3.20(s，3H)，3.13(s，3H)，3.10(m，1H)，2.94(m，1H)，2.40(m，2H)，1.84(s，6H)，1.31(m，1H)，0.96(m，1H)。
实施例7-1，7-2
N-((1S)-1-((4R，6R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺7-1
N-((1S)-1-((4R，6S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺7-2
/>
第一步
叔丁基((1，7-二溴庚-1，6-二炔-4-基)氧基)二甲基硅烷7b
将叔丁基(庚-1，6-二炔-4-基氧基)二甲基硅烷7a(6.5g，29.2mmol，采用文献Organic Letters，14(9)，2406-2409，2012公知方法制备而得)，N-溴代丁二酰亚胺(11.5g，64.6mmol，adamas)和硝酸银(500mg，2.94mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于丙酮(100mL)中，氮气氛围下，室温避光反应2小时。加水(200mL)，正己烷(200mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7b(9.2g，产率：82.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(m，1H)，2.40-2.28(m，4H)，0.79(s，9H)，0.10(s，6H)。
第二步
1，4-二溴-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯7c
将氯(五甲基环戊二烯)(环辛二烯)钌(II)(500mg，1.32mmol，江苏艾康生物医药研发有限公司)和氰基甲酸乙酯5c(2.73g，27.6mmol，伊诺凯)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)，置换成氩气氛围后室温搅拌10分钟。化合物7b(5.0g，13.2mmol)加入其中，室温下搅拌反应18小时。加水(80mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7c(4.2g，产率：66.6％)。
MS m/z(ESI)：477.9[M+1]
第三步
1，4-二溴-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-甲醛7d
将化合物7c(7.0g，14.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，-78℃滴加二异丁基氢化铝(1.0M，17.5mL，17.5mmol)，加完后，-78℃继续反应2.5小时。用酒石酸钠钾水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，干燥减压浓缩，得到标题产物粗品7d(6.35g，产率：99.9％)。
MS m/z(ESI)：434.0[M+1]
第四步
(S)-N-((1，4-二溴-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7e
将化合物7d(6.35g，14.6mmol)和化合物1d(2.12g，17.5mmol，毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(60mL)，加入碳酸铯(9.5g，29.2mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌反应16小时，加水(150mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7e(5.4g，产率：68.7％)。
MS m/z(ESI)：537.0[M+1]
第五步
(S)-N-(1-(1，4-二溴-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7f
向锌粉(3.4g，60.7mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)的无水四氢呋喃(50mL)悬浊液中，加入1，2-二溴乙烷(0.1mL)。在加热回流状态下，再加三甲基氯硅烷(0.2mL)，剧烈搅拌回流15分钟。反应液降至0℃，加入1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(6.2g，30.1mmol，毕得医药科技有限公司)，室温搅拌4小时。将化合物7e(5.4g，10.1mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(26mL)中，在0℃下滴加上述制得的锌试剂。室温搅拌反应16小时。加饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7f(6.7g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：664.7[M+1]
第六步
3-(1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-1，4-二溴-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-6-醇盐酸盐7g
将化合物7f(1.44g，2.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(68mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物7g(4.9g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：446.8[M-35]
第七步
(1-(1，4-二溴-6-羟基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7h
向化合物7g(4.9g，10.1mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浊液中，加入三乙胺(6.2g，61.4mmol，上海沪试化工有限公司)和二碳酸二叔丁酯(3.2g，15.1mmol，韶远科技上海有限公司)。室温搅拌反应16小时。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7h(4.2g，产率：72.2％)。
MS m/z(ESI)：546.8[M+1]
第八步
((S)-1-((R)-(1，4-二溴-6-氟-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7i-1
((S)-1-((S)-(1，4-二溴-6-氟-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7i-2
将化合物7h(2.0g，3.7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)。0℃下，加入二乙胺基三氟化硫(884.6mg，5.5mmol，上海毕得医药科技有限公司)。0℃搅拌反应30分钟。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物组分一和组分二，组分一进行手性制备(分离条件分别为：CHIRALPAK IH手性制备柱，5.0cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：甲醇＝100(V/V)，流速：60mL/min)，减压浓缩，得到组分A(332.8mg，2.348min)和组分B(588.5mg，2.869min)；组分二进行手性制备CHIRALPAK IG手性制备柱，5.0cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：甲醇＝100(V/V)，流速：60mL/min，减压浓缩，得到组分C(165.6mg，2.547min)和组分D(452.6mg，3.492min)。
单一构型化合物(保留时间2.869min)
MS m/z(ESI)：492.5[M-56]
手性HPLC分析：保留时间2.869min，手性纯度：99.3％(色谱柱：CHIRALPAK IH0.46cm I.D.×15cmL；流速：1.0ml/min；流动相：甲醇＝100(V/V))
单一构型化合物(保留时间3.492min)
MS m/z(ESI)：492.5[M-56]
手性HPLC分析：保留时间3.492min，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IG0.46cm I.D.×15cmL；流速：1.0ml/min；流动相：甲醇＝100(V/V))。
第九步和第十四步
((S)-1-((S)-(4-溴6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7k-1
((S)-1-((R)-(4-溴6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7k-2
将化合物组分B/D(588.5mg/450.0mg，1.1/0.8mmol mmol)和1i(236.0mg/179.8mg，1.6mmol/1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9mL/7mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(91.0mg/69.1，0.13mmol/0.1mmol，韶远科技上海有限公司)，碘化亚铜(123.0mg/93.6mg，0.7mmol/0.5mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)和三乙胺(326.0mg/248.8mg，3.2mmol/2.5mmol，上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次，室温搅拌反应4小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(590.0mg，427.0mg)。
单一构型化合物(590.0mg)
MS m/z(ESI)：614.5[M+1]
单一构型化合物(427.0mg)
MS m/z(ESI)：614.5[M+1]
第十步和第十五步
((1S)-1-((4R，6R)-4-(3-氨-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7l-1
((1S)-1-((4R，6S)-4-(3-氨-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7l-2
将化合物7k(200.0mg/200mg，0.3mmol/0.3mmol)和化合物1k(183.1mg/183.1mg，0.5mmol/0.5mmol)溶于二氧六环(7mL/7mL)和水(1.5mL/1.5mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷二氯化钯(46.1mg/46.1mg，0.07mmol/0.07mmol，韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(137.8mg/137.8mg，0.7mmol/0.7mmol，北京百灵威科技有限公司)。置换氮气三次，90℃搅拌反应16小时。加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(170.0mg，120.0mg)。
单一构型化合物(170.0mg)
MS m/z(ESI)：783.5[M+1]
单一构型化合物(120.0mg)
MS m/z(ESI)：783.5[M+1]
第十一步和第十六步
((1S)-1-((4R，6R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7m-1
((1S)-1-((4R，6S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯7m-2
将化合物7l(170.0mg/120mg，0.2mmol/0.15mmol)和三乙胺(134.1mg/92.8mg，1.3mmol/0.9mmol，上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(3mL/2mL)，加入甲烷磺酰氯(74.2mg/52.4mg，0.7mmol/0.5mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应1小时。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(130.0mg，80.0mg)。单一构型化合物(130.0mg)
MS m/z(ESI)：940.2[M+1]
单一构型化合物(80.0mg)
MS m/z(ESI)：940.2[M+1]
第十二步和第十七步
N-(7-((4R，6R)-(3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐7n-1
N-(7-((4R，6S)-(3-((S)-1-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐7n-2
向化合物7m(130.0mg/80mg，0.14mmol/0.09mmol)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(3mL/3mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物(116.0mg，72.0mg)。
单一构型化合物(116.0mg)
MS m/z(ESI)：839.8[M-35]
单一构型化合物(72.0mg)
MS m/z(ESI)：839.8[M-35]
第十三步和第十八步
N-((1S)-1-((4R，6R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺7-1
N-((1S)-1-((4R，6S)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-氟-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺7-2
将化合物7n(116.0mg/72mg，0.14mmol/0.09mmol)，1o(51.4mg/31.3mg，0.18mmol/0.1mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(79.9mg/48.6mg，0.21mmol/0.13mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(905.2mg/549.9mg，7mmol/4.3mmol，上海沪试化工有限公司)。室温搅拌7小时。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm，5μm，洗脱体系：H2O(0.1％三氟乙酸)、乙腈)，得到标题产物(25.0mg，25.0mg)。
单一构型化合物(25.0mg)
MS m/z(ESI)：1025.7[M+1]
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87(d，1H)，7.24(d，1H)，6.76(t，1H)，6.54(d，1H)，6.26(d，2H)，5.51(s，1H)，5.41(s，1H)，4.88(d，1H)，4.77(d，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.49-3.40(m，2H)，3.29(s，3H)，3.24(s，3H)，304-2.85(m，4H)，2.54-2.49(m，2H)，1.84(s，6H)，1.44-1.40(m，1H)，1.09-1.07(m，1H)。
单一构型化合物(25.0mg)
MS m/z(ESI)：1025.7[M+1]
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.82(d，1H)，7.20(d，1H)，6.74(t，1H)，6.50(d，1H)，6.24(d，2H)，5.49(t，1H)，5.38(t，1H)，4.90(d，1H)，4.78(d，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.55-3.37(m，2H)，3.28-3.14(m，7H)，3.03-2.98(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.55-2.47(m，2H)，1.84(s，6H)，1.46-1.41(m，1H)，1.11-1.07(m，1H)。
阳性对照例1
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙
基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊并[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
采用专利申请“WO2018035359”公开的方法制备得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：967.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(t，2H)，7.19(d，1H)，6.77(t，1H)，6.48(d，1H)，6.30(d，2H)，4.88-4.74(m，3H)，4.67-4.57(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)3.23(s，6H)，3.13-3.06(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.53-2.49(m，2H)，1.82(s，6H)，1.46-1.39(m，1H)，1.07(s，1H)。
测试例1、本公开化合物的阻转异构热力学稳定性测试
1.1实施例1-1a，1-1b化合物阻转异构热力学稳定性测试
1.1.1、实验仪器
Agilent 1200 DAD型号LC-MS；色谱柱：waters sunfire C18 4.6*75mm，3.5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)：乙腈(0.1％三氟乙酸)。
1.1.2、测试样品
实施例1-1a，1-1b化合物(也称为化合物1-1a，1-1b)
1.1.3、实验操作
实施例1-1a，1-1b化合物互为阻转异构体，在LC-MS谱图中具有不同的保留时间，通过LC-MS可以检测阻转异构体的互变情况。
化合物1-1a(1.5mg)溶于乙腈(1.0mL)，40℃加热1.0小时，LC-MS检测化合物1-1a的纯度变化。另取化合物1-1a(1.5mg)溶于二甲基亚砜(1.0mL)，120℃加热3.0小时，LC-MS检测化合物1-1a的纯度变化。
同样的方法测试化合物1-1b在40℃和120℃条件下的纯度变化。
1.1.4、实验结果
LC-MS检测结果显示(见图2)，实施例1-1a，1-1b化合物在40℃和120℃加热条件下均为稳定存在的单一构型化合物，不会发生阻转异构体的互相转化。
1.2实施例5-1化合物阻转异构热力学稳定性测试
1.2.1、实验仪器
Agilent 1200 DAD型号LC-MS；色谱柱：waters sunfire C18 4.6*75mm，3.5um；流动相：水(0.1％三氟乙酸)：乙腈(0.1％三氟乙酸)。
1.2.2、测试样品
实施例5-1化合物(也称为化合物5-1)
1.2.3、实验操作
实施例5-1，5-2化合物互为阻转异构体，在LC-MS谱图中具有不同的保留时间，通过LC-MS可以检测阻转异构体的互变情况。
化合物5-1(1.0mg)溶于DMSO(1.0mL)，分别在37℃和120℃加热3.0小时，LC-MS检测化合物5-1的纯度变化。
1.2.4、实验结果
LC-MS检测结果显示(见图3)，实施例5-1化合物在37℃和120℃加热条件下为稳定存在的单一构型化合物，不会发生阻转异构体的互相转化。
生物学评价
测试例2、本公开化合物对体外HIV-1衣壳蛋白多聚的影响
一、实验材料及仪器
1. MAb Anti GST-Eu cryptate(Cisbio)
2. MAb Anti 6HIS-XL665(Cisbio)
3. His标签HIV-1衣壳蛋白(以下称His-CA)
4. GST标签HIV-1衣壳蛋白(以下称GST-CA)
5. 384-孔非结合表面微孔板，白色(Corning)
6. 酶标仪(BMG)
二、实验步骤
HIV-1衣壳蛋白在高盐溶液中会自发聚集。将来源于HIV-1 NL4-3毒株的衣壳蛋白序列(GeneBank AF324493.2)分别在C端添加用6His标签和GST标签序列，克隆到pET30载体中，并在大肠杆菌系统中表达和分别标记表达，并纯化。在高盐浓度下，混合His-CA和GST-CA，用带Eu3+-Cryptate(能量供体)标记的GST抗体和带XL665(能量受体)标记的His抗体，去检测衣壳蛋白的多聚水平。由于Eu3+-Cryptate的发射光谱与XL665的激发光谱重叠，当带两种标签的衣壳蛋白形成多聚复合物，可以使能量供体和能量受体拉到足够近的距离，能量供体在外来光源激发(例如氙灯或激光)下，捕获的能量部分释放，发射波长为620nM，部分共振转移到能量受体上使其激发，发射波长为665nM产生光信号，其信号强度与标签蛋白多聚化程度呈正比例。
在干净的管子中用蛋白稀释液(50mM Tris-HCl，pH8.0，50mM NaCl，0.4mM MgCl2，0.05％Triton X-100，2％甘油)稀释His-CA至2μM，同时加入终浓度为260nM的MAb Anti6HIS-XL665；在另一个干净的管子中用蛋白稀释液稀释GST-CA至20nM，同时加入终浓度为3.33nM的MAb Anti GST-Eu cryptate，冰上孵育半小时。化合物先用DMSO配制成20mM，再用DMSO稀释至首个浓度2mM，并以5倍依次稀释成8个浓度，设置对照的孔加入DMSO，系列稀释的化合物再用蛋白稀释液稀释20倍成10倍工作浓度。配制2倍浓度衣壳蛋白多聚反应液：50mM Tris-HCl，pH8.0，1M NaCl，800mM KF；在预冷的白色圆底384孔板中，加入4μl His-CA-His抗体混合物，4μl GST-CA-GST抗体混合物，2μl 10倍浓度的化合物，10μl 2倍浓度衣壳蛋白多聚反应液，混匀后将板子用避光封板膜密封，反应板置于37度培养箱孵育2个小时。孵育后用337nM激发光激发样品，检测收集620nM和665nM信号值，根据信号值计算Ratio值＝(信号665nM/信号620nM)*10000。用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的Ratio值计算化合物的IC50值。
本公开化合物通过对HIV-1衣壳蛋白多聚抑制，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物抑制HIV-1衣壳蛋白多聚的IC50值
结论：本公开化合物对HIV-1衣壳蛋白的多聚具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例3、本公开化合物的犬药代动力学测试
1、摘要
以比格犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了犬灌胃(ig)/皮下注射(sc)/静脉注射(iv)给予实施例1-1化合物和阳性对照例1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1-1化合物和阳性对照例1。
2.2试验动物
比格犬，体重为7-12kg，18只，3只为一组，美迪西普亚储备动物库：999M-004。
2.3药物配制
灌胃给药组：称取一定量药物，加入终体积5％体积的乙醇、20％PG、45％PEG300、30％体积的去离子水(用0.01N HCl调pH约为2)，超声搅拌使充分混匀后，得到浓度为0.8mg/mL的给药溶液。
皮下注射给药组：称取一定量药物，加入适宜体积2％泊洛沙姆188水溶液，超声搅拌使充分混匀后，得到浓度为200mg/mL的混悬给药溶液。
静脉注射给药组：称取一定量药物，加入5％体积的DMSO、30％PG、30％PEG400、35％体积的生理盐水，涡旋超声搅拌使充分混匀后，得到浓度为0.5mg/mL的给药溶液。
2.4 给药
犬禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为4.0mg/kg，给药体积均为5.0mL/kg。
犬禁食过夜后皮下注射给药，给药剂量均为6.0mg/kg，给药体积均为0.03mL/kg。
犬禁食过夜后静脉注射给药，给药剂量均为1.0mg/kg，给药体积均为2mL/kg。
3.操作
犬灌胃给药实施例1-1化合物/阳性对照例1，于给药前及给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24，32，48，56，72小时由眼眶采血1mL，置于EDTA-K2抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力2200g，离心10min，2-8℃)，于-80℃保存，给药后3小时恢复进食。
犬皮下注射给药实施例1-1化合物/阳性对照例1，于给药前及给药后1.0，3.0，8.0，24，48，72，96，168，336，432和504小时采血1mL，置于EDTA-K2抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力2200g，离心10min，2-8℃)，于-80℃保存，给药后3小时恢复进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后犬血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的犬血浆20μL，加入200μL甲醇含有内标物(100ng/mL)，涡旋混合1分钟，离心7分钟(离心力18000g)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
犬静脉注射给药实施例1-1化合物/阳性对照例1，于给药前及给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，12.0，24，32，48，56，72小时由眼眶采血1mL，置于EDTA-K2抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力2200g，离心10min，2-8℃)，于-80℃保存，给药后3小时恢复进食。
4、药代动力学参数结果
表2.本公开化合物的药代动力学参数如下：
注：皮下注射给药，由于血药浓度还在上升，软件无法给出T1/2。
结论：本公开化合物在犬体内均具有很好的药代吸收活性，特别是半衰期T1/2更长，表观分布容积Vz大和清除率CL低，更有利于长效用药。皮下注射给药后随时间的药物浓度变化情况见图1，如图1所示在同等剂量的药代实验下，给药后相同时间，本公开化合物的血药浓度比阳性对照例高，特别是随着时间的增长，两者的差距在变大，说明本公开化合物更有利于长效用药。
测试例4、本公开化合物的猴药代动力学测试
1、摘要
以食蟹猴为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了猴静脉注射(iv)给予实施例1-1化合物和阳性对照例1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在猴体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1-1化合物和阳性对照例1。
2.2试验动物
食蟹猴，2-5kg，6只，3只为一组，美迪西普亚储备动物库：999M-004。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％体积的DMSO、30％PG、30％PEG400、35％体积的生理盐水，涡旋超声搅拌使充分混匀后，得到浓度为0.5mg/mL的澄清给药溶液。
2.4给药
猴禁食过夜后静脉注射给药，给药剂量均为1.0mg/kg，给药体积均为2mL/kg。
3.操作
猴静脉注射给药实施例1-1化合物和阳性对照例1，于给药前及给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，12.0，24，32，48，56，72小时经股静脉采血1mL，置于EDTA-K2抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力2200g，离心10min，2-8℃)，于-80℃保存，给药后3小时恢复进食。
4、药代动力学参数结果
表3.本公开化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物静脉注射在猴体内的清除率低，在同等剂量的药代实验下，暴露量AUC明显高于阳性对照例，更适合做长效缓释制剂。

Claims (30)

1.一种通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A为C3-6环烷基或苯基；
R1c和R1d相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
R1e选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2a选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R2b为-NHS(O)2R6，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2c为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3为C2-12炔基，所述的C2-12炔基任选被一个或多个-S(O)2R9所取代；R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
R5相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、环A、R3～R5、m和n如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A选自
5.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV-1)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；且
R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4和m如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5a、R5b和m如权利要求6中所定义。
8.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1c和R1d各自独立地为卤素。
9.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1e为卤代C1-6烷基。
10.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2a为卤素。
11.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6为C1-6烷基。
12.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2c为卤代C1-6烷基。
13.根据权利要求5至7中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5a和R5b相同或不同，且各自独立地为卤素。
14.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为R9为C1-6烷基或C3-6环烷基。
15.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
16.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5相同或不同，且各自独立地为卤素。
17.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
18.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
19.一种通式(IIIA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A为C3-6环烷基或苯基；
R2a选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R2b为-NHS(O)2R6，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2c为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3为C2-12炔基，所述的C2-12炔基任选被一个或多个-S(O)2R9所取代；R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
R5相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4或5。
20.根据权利要求19中所述的通式(IIIA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物或其可药用的盐选自：
21.根据权利要求19中所述的通式(IIIA)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物或其可药用的盐选自：
22.一种制备根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
当通式(IIIA’)中的R2b’与通式(III)中的R2b相同时，通式(IIIA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’为-NHS(O)2R6，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；
当通式(IIIA’)中的R2b’为时，通式(IIIA’)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
R为氢原子或C1-6烷基；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如权利要求1中所定义。
23.根据权利要求22所述的方法，其中通式(IIIA’)的化合物的可药用的盐为盐酸盐。
24.一种制备根据权利要求3所述的通式(III-1a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
当通式(III-1A’a)中的R2b’与通式(III-1a)中的R2b相同时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2b’为-NHS(O)2R6，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基；
当通式(III-1A’a)中的R2b’为时，通式(III-1A’a)的化合物或其可药用的盐和通式(IC)的化合物，发生缩合反应，同时脱去一个-S(O)2R6基团得到通式(III-1a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
R为氢原子或C1-6烷基；且
环A、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、n和m如权利要求3中所定义。
25.根据权利要求22或24中所述的方法，其中R为氢原子。
26.根据权利要求24中所述的方法，其中通式(III-1A’a)的化合物的可药用的盐为盐酸盐。
27.一种药物组合物，其含有根据权利要求1～18中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
28.根据权利要求1～18中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求27所述的药物组合物在制备HIV衣壳蛋白抑制剂中的用途。
29.根据权利要求1～18中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求27所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途。
30.根据权利要求1～18中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求27所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HIV感染的药物中的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247942A1 (zh) 2021-05-28 2022-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稠合吡啶环衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110297A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. (hetero) arylacetamide derivatives as antiretroviral agents
WO2016033243A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
CN105705500A (zh) * 2013-03-01 2016-06-22 吉利德科学公司 用于治疗hiv的酰胺化合物
WO2018203235A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN109890808A (zh) * 2016-08-19 2019-06-14 吉利德科学公司 用于预防性或治疗性治疗hiv病毒感染的治疗性化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1441734T1 (sl) * 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
US7642277B2 (en) * 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
CA3089590C (en) 2018-02-15 2022-12-06 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110297A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. (hetero) arylacetamide derivatives as antiretroviral agents
CN105705500A (zh) * 2013-03-01 2016-06-22 吉利德科学公司 用于治疗hiv的酰胺化合物
WO2016033243A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
CN109890808A (zh) * 2016-08-19 2019-06-14 吉利德科学公司 用于预防性或治疗性治疗hiv病毒感染的治疗性化合物
WO2018203235A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

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