JP2023503672A

JP2023503672A - 縮合ピリジン環誘導体、その調製方法及びその医薬的応用

Info

Publication number: JP2023503672A
Application number: JP2022531586A
Authority: JP
Inventors: 暁敏張; 偉民胡; 峰賀; 超百惠葉
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-11-29
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2023-01-31
Also published as: EP4067349A4; CN114929685A; WO2021104413A1; AU2020390305A1; TW202128660A; CA3162126A1; MX2022006489A; US20230023968A1; CN114929685B; EP4067349A1; BR112022010204A2; KR20220108086A

Abstract

本開示は縮合ピリジン環誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的には、本開示は、一般式（Ｉ）で表される縮合ピリジン環誘導体、その調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物、及びその治療剤としての使用、特に、HIV感染症を予防及び/又は治療するための医薬品の調製における使用に関する。そのうち、一般式（Ｉ）における各置換基は明細書と同じ定義である。TIFF2023503672000158.tif5144

Description

本開示は、医薬分野に属し、一般式（Ｉ）で表される縮合ピリジン環誘導体、その調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物、及びその治療剤としての使用、特に、HIV感染症を予防及び/又は治療するための医薬品の調製における使用に関する。

エイズは後天性免疫不全症候群（acquire immunodeficiency syndrome、AIDS）とも呼ばれ、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）により起こされた致死性の伝染病である。その発症機序は、主にHIVウイルスの直接的及び間接的な影響により、CD4⁺Tリンパ球の機能低下及び大量破壊が発生され、細胞の免疫不全が起こされて、更に、様々な重い日和見感染及び腫瘍が発症される。今まで、世界中のHIVウイルス感染者が3500万人を上回っている。

現在、HIV感染者向けの治療法は、高活性抗レトロウイルス薬（HAART）の併用によるものである。当該高活性抗レトロウイルス薬は主に、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTIs）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTIs）、プロテアーゼ阻害薬（PIs）、インテグラーゼ阻害剤（INIs）又は侵入阻害剤を含む。これらの医薬品は、HIVウイルスを標的として周期の各段階におけるウイルス酵素又はウイルスタンパク質を複製することにより、ウイルス量及び伝達速度が効果的に抑制され、病症の進行が明らかに遅らせられて、患者が延命される（Engelman, A., Cherepanov, P., Nature Reviews 2012, 10, 279-290；Flexner, C., Nature Rev. Drug Discov. 2007, 6, 959-966）。

ところが、これらの併用治療法では、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の高速複製及び高突然変異率により、薬剤耐性のあるHIVウイルス株が発生しやすいため、その結果、医薬品の効能がなくなり、ウイルスが免疫回避となり、病状が悪化する（Grant, R.M., Hecht, F.M., Warmerdam, M., JAMA 2002, 288, 181-188-559；Smith, R.J., Okano, J. T., Kahn, J. S., Bodine, E. N., Blower, S., Science 2010, 327, 697-701）。そのため、新たに発見された薬剤耐性HIV変異株に対応するための活性のある新型抗レトロウイルス薬の開発が必要とされている。特に、開発された新薬は薬剤耐性に対して高度的な遺伝遮断があるとともに、既存の医薬品よりも高い安全性及びペイシェントコンプライアンスが必要とされる。

現在開示されているHIV感染症の治療に関する特許出願は、WO2013006738、WO2014110297、WO2014134566、WO2018035359、WO2019035904及びWO2018203235などを含む。

本開示の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することであり、

そのうち、
環Aはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びアリール基から選ばれ、
L¹はアルキレン基であり、
L²は存在せず、又は-CH₂-、-O-、-S-及び-NR⁶-から選ばれ、
R¹はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R^1a及びR^1bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基及びハロアルキル基から選ばれ、
R²はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R³は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁹、-C（O）R⁹及び-C（O）NR¹⁰R¹¹から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁹、-OC（O）R⁹、-OC（O）NR¹⁰R¹¹、-NHS（O）_rR⁹、-NHS（O）₂OR⁹、-NHS（O）₂NR¹⁰R¹¹、-C（O）R⁹、-C（O）OR⁹、-C（O）NR¹⁰R¹¹、-S（O）_rR⁹、-S（O）_rNR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NHC（O）R⁹、-NHC（O）OR⁹、-NHC（O）NR¹⁰R¹¹及び-NHC（O）NHOR⁹から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁶及びR⁹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁷、R⁸、R¹⁰及びR¹¹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C（O）R⁶及び-S（O）_rR⁶から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
mは0、1、2、3、4、5又は6であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、且つ
rは0、1又は2である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ-1）又は一般式（Ｉ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、L¹はメチレン基である。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、L²は存在しない。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ-1）又は一般式（ＩＩ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^1a及びR^1bはそれぞれ独立的に水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R¹は

であり、好ましくは

であり、R^1c、R^1d及びR^1eは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R^1c及びR^1dは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、R^1eは水素原子、ハロゲン、C_1-6アルキル基及びハロC_1-6アルキル基から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R²は

であり、R^2a、R^2b及びR^2cは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、R⁶～R⁸及びrは一般式（Ｉ）に定義された通りであり、好ましくは、R^2aは水素原子、ハロゲン及びC_1-6アルキル基から選ばれ、R^2bは-NHS（O）₂R⁶であり、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基であり、R^2cはC_1-6アルキル基又はハロC_1-6アルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩ-1）又は一般式（ＩＩＩ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R^1c、R^1d及びR^1eは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、
R^2a、R^2b及びR^2cは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、且つ
環A、R³～R⁸、m、n及びrは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ-1a）又は一般式（ＩＩＩ-1b）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、前記構造

は

であり、R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲンである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、環Aはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びアリール基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、環AはC_3-6シクロアルキル基、フェニル基及び3-6員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、環Aは

から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、環AはC_3-6シクロアルキル基又は3-6員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは

であり、より好ましくは

である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＶ）、一般式（ＩＶ-1）又は一般式（ＩＶ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＶ-1a）又は一般式（ＩＶ-1b）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R^5a、R^5b及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^2bは-NHS（O）₂R⁶であり、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^2bは-NHS（O）₂R⁶であり、R⁶は一般式（Ｉ）に定義された通りであり、好ましくは、R⁶はアルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｖ）、一般式（Ｖ-1）又は一般式（Ｖ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基であり、
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＶＩ）、一般式（ＶＩ-1）又は一般式（ＶＩ-2）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

のうち、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基であり、
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^1c及びR^1dはそれぞれ独立的にハロゲンであり、好ましくはフッ素である。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^1eはハロアルキル基であり、好ましくは、R^1eはハロC_1-6アルキル基であり、より好ましくは、R^1eはCF₃である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^1eはハロアルキル基であり、好ましくはCF₃である。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^2aはハロゲンであり、好ましくは塩素である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^2cはハロアルキル基であり、好ましくは、R^2cはハロC_1-6アルキル基であり、より好ましくは、R^2cは-CH₂CF₃である。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^2cはハロアルキル基であり、好ましくは-CH₂CF₃である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲンであり、好ましくはフッ素である。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R⁶はアルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R³はC_2-12アルキニル基であり、前記C_2-12アルキニル基は任意的に1つ又は複数の-S（O）₂R⁹で置換され、R⁹はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R³は

であり、R⁹はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、より好ましくは、R⁹はC_1-6アルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R³はアルキニル基であり、前記アルキニル基は任意的に1つ又は複数の-S（O）₂R⁹で置換され、好ましくは、R³は

であり、R⁹はアルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンである。
本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R⁴は水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンから選ばれ、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフッ素である。

本開示の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。

アトロプ異性体の形態で存在する化合物の非制限的な実例は以下の化合物を含むが、これらに限定されない。

本開示の別の態様は、一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、

そのうち、
環Aはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びアリール基から選ばれ、
L¹はアルキレン基であり、
L²は存在せず、又は-CH₂-、-O-、-S-及び-NR⁶-から選ばれ、
R²はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R³は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁹、-C（O）R⁹及び-C（O）NR¹⁰R¹¹から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁹、-OC（O）R⁹、-OC（O）NR¹⁰R¹¹、-NHS（O）_rR⁹、-NHS（O）₂OR⁹、-NHS（O）₂NR¹⁰R¹¹、-C（O）R⁹、-C（O）OR⁹、-C（O）NR¹⁰R¹¹、-S（O）_rR⁹、-S（O）_rNR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NHC（O）R⁹、-NHC（O）OR⁹、-NHC（O）NR¹⁰R¹¹及び-NHC（O）NHOR⁹から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁶及びR⁹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁷、R⁸、R¹⁰及びR¹¹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C（O）R⁶及び-S（O）_rR⁶から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
mは0、1、2、3、4、5又は6であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、且つ
rは0、1又は2である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、一般式（ＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
環A、L¹、L²、R²～R⁵、m及びnは一般式（ＩA）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩA）又は一般式（ＩＩ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
環A、R²～R⁵、m及びnは一般式（ＩA）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩA）又は一般式（ＩＩＩ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R^2a、R^2b及びR^2cは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、且つ
環A、R³～R⁵、m、n及びrは一般式（ＩA）に定義された通りであり、好ましくは、R^2aは水素原子、ハロゲン及びC_1-6アルキル基から選ばれ、R^2bは-NHS（O）₂R⁶又は-N（S（O）₂R⁶）₂であり、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、R^2cはC_1-6アルキル基又はハロC_1-6アルキル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＶA）又は一般式（ＩＶ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ
R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＩＩA）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＶA）又は一般式（Ｖ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基であり、
R^2a、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩA）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、本開示に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＶＩA）又は一般式（ＶＩ-1A）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、

そのうち、
R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R⁶はC_1-6アルキル基であり、
R^2a、R^2c、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＩＩA）に定義された通りである。

本開示の一般式（ＩA）の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。

本開示の別の態様は、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを反応させて、一般式（Ｉ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、本開示に記載の一般式（Ｉ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（Ｉ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを反応させて、一般式（Ｉ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（Ｉ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＩＩA’）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＩＩA’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＩＩA’）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＩＩA’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＩＩ-1A’）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、
一般式（ＩＩＩ-1A’）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＩＩＩ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩ-1A’）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

一般式（ＩＩＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

一般式（ＩＩＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＩＩ-1A’a）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＩＩ-1A’a）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＩＩＩ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、n及びmは一般式（ＩＩＩ-1a）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＶ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＶA’）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＶA’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＶA’）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＶA’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＩＶ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＶ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＶ-1A’）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＶ-1A’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＶ-1A’）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＶ-1A’）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶を脱離させて、一般式（ＩＶ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

一般式（ＩＶA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

一般式（ＩＶ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＶ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＶ-1A’a）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＶ-1A’a）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶を脱離させて、一般式（ＩＶ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ-1a）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（Ｖ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＶA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（Ｖ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R³～R⁶、m及びnは一般式（Ｖ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（Ｖ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（Ｖ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（Ｖ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（Ｖ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R³～R⁶、m及びnは一般式（Ｖ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＶＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＶＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＶＩ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴、R⁶及びmは一般式（ＶＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＶＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＶＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＶＩ-1）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴、R⁶及びmは一般式（ＶＩ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、HIVキャプシドタンパク質阻害剤の調製における使用に関する。

本開示は、更に、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、ウィルス性感染症を予防及び/又は治療するための医薬品の調製における使用に関し、前記ウイルス性感染症はHIV感染症（例えば、HIV-1及び/又はHIV-2）である。
本開示は、また、必要とする患者に、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、HIVキャプシドタンパク質の阻害方法に関する。

本開示は、また、必要とする患者に、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ウィルス性感染症の予防及び/又は治療方法に関し、前記ウイルス性感染症はHIV感染症（例えば、HIV-1及び/又はHIV-2）である。
本開示は、更に、医薬品として用いられる、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、また、HIVキャプシドタンパク質阻害剤として用いられる、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、また、ウィルス性感染症を予防及び/又は治療するための医薬品として用いられる、本開示に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物に関し、前記ウイルス性感染症はHIV感染症（例えば、HIV-1及び/又はHIV-2）である。

活性化合物を任意の適切な経路による投与に適する形態にすることができ、活性化合物は単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表し方は錠剤、カプセル、カシェ、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。
本開示に係る治療方法に使用される化合物又は組成物の用量は、一般的に、疾患の重症度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によって変わる。ところが、一般的ガイドラインとして、好適な単位用量は0.1～1000 mgであってもよい。
本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、1種又は複数種の添加物が含まれてもよく、前記添加物は充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤又は賦形剤などの成分から選ばれる。投与方法によって、組成物は0.1～99重量%の活性化合物を含んでもよい。

活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適する形態であってもよく、例えば、錠剤、糖衣錠、錠剤、水若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤である。経口組成物は、医薬組成物を製造するための当該分野における任意の周知方法によって製造することができ、このような組成物は、見た目も口当たりも良い医薬製剤として提供されるように、甘味料、矯味薬、着色剤及び防腐剤から選ばれる1種又は複数種の成分を含んでもよい。錠剤は、活性成分と、錠剤の製造に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は、医薬品の味を隠したり胃腸管における崩壊や吸収を遅らせたりすることで長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。

その活性成分と不活性固体希釈剤、又はその活性成分と水溶性担体又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
水懸濁液は活性物質と、水懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤とを含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤である。水懸濁液は、1種又は複数種の防腐剤、1種又は複数種の着色剤、1種又は複数種の矯味薬及び1種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
油懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するためには、前記甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。

水が加えられることで、水懸濁液の調製に適する分散性粉末と顆粒は、活性成分、及び混合用の分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤又は1種若しくは複数種の防腐剤を提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤は、上記の例を説明することができる。甘味料、矯味薬及び着色剤のような他の賦形剤を加えてもよい。例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで、これらの組成物を保存する。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。

本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液が挙げられる。滅菌注射製剤は、その活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、局所で大量に注射することで注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するためには、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型輸液ポンプが挙げられる。

本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術によって、前記好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤、又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として都合よく使用することができる。このために、任意の配合用固定油を使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を製造することができる。

本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、医薬品と、常温では固体であるが直腸では液体であるため直腸で溶解して医薬品を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。
当業者によく知られているように、医薬品の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方法、排泄速度、医薬品の組合せなどを含むが、これらに限定されない。また、治療モード、一般式化合物（Ｉ）の1日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療方法は、従来の治療計画によって検証することができる。

用語定義
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は下記の意味を有する。
用語「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキル基である。その非制限的な実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは1～6個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、その非制限的な実施例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

用語「アルキレン基」とは、アルカン母体の同一の炭素原子又は2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を除去して誘導した2つの残基を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基であり、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非制限的な実例は、メチレン（-CH₂-）、1,1-エチレン（-CH（CH₃）-）、1,2-エチレン（-CH₂CH₂）-、1,1-プロピレン（-CH（CH₂CH₃）-）、1,2-プロピレン（-CH₂CH（CH₃）-）、1,3-プロピレン（-CH₂CH₂CH₂-）、1,4-ブチレン（-CH₂CH₂CH₂CH₂-）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

用語「アルケニル基」とは、分子に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合が含まれるアルキル基化合物であり、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的に水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換される1つ又は複数の基であることが好ましい。

用語「アルキニル基」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合が含まれる直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、2～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは2～12個の炭素原子を含み、より好ましくは2～6個の炭素原子を含む。アルキニル基の非制限的な実例は、-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃、-CH₂C≡CCH₂CH₃、-C≡CCH（CH₃）₂、-C（CH₃）₂C≡CH、-C（CH₃）₂C≡CCH₃などを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的に水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換される1つ又は複数の基であることが好ましい。

用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、シクロアルキル環は3～20個の炭素原子を含み、好ましくは3～12個の炭素原子を含み、より好ましくは3～8個の炭素原子を含み、更に好ましくは3～6個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非制限的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。

用語「スピロシクロアルキル基」とは、5～20員の単環同士が1つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10（例えば7、8、9又は10）員である。環同士が共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員モノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非制限的な実例は次のものを含む：

用語「縮合シクロアルキル基」とは、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、そのうちの1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員ビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非制限的な実例は次のものを含む：

用語「架橋シクロアルキル基」とは、5～20員で、任意の2つの環が直接連結していない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非制限的な実例は次のものを含む：

前記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環式、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合しており、そのうち母体構造に連結されている環がシクロアルキル基であるものを含み、その非制限的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含み、好ましくはインダニル基、テトラヒドロナフチル基である。
シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

用語「アルコキシ基」とは、-O-（アルキル基）及び-O-（非置換のシクロアルキル基）であり、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非制限的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換される1つ又は複数の基であることが好ましい。

用語「ヘテロシクリル基」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、3～20個の環原子を含み、そのうちの1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）₂から選ばれるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分が含まれず、残りの環原子が炭素である。好ましくは、1～4個（例えば1、2、3及び4個）がヘテロ原子である3～12個（例えば3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の環原子を含み、より好ましくは、1～3個がヘテロ原子である3～8個の環原子を含み、更に好ましくは、1～3個がヘテロ原子である3～6個の環原子を含み、最も好ましくは、1～3個がヘテロ原子である5又は6個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非制限的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、1,3-ジオキソラン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。

用語「スピロヘテロシクリル基」とは、5～20員の単環同士が1つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、そのうちの1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）₂から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員である。環同士が共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非制限的な実例は次のものを含む：

用語「縮合ヘテロシクリル基」とは、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、1つ又は複数の環が1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうちの1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）₂から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非制限的な実例は次のものを含む：

用語「架橋ヘテロシクリル基」とは、5～14員で、任意の2つの環で直接連結されていない2つの原子が共有される多環式ヘテロシクリル基であって、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）₂から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非制限的な実例は次のものを含む：

前記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環式、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち母体構造に連結されている環がヘテロシクリル基であるものを含み、その非制限的な実例は次のものを含む：

ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する6～14員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは6～10員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。前記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち母体構造に連結されている環がアリール環であるものを含み、その非制限的な実例は次のものを含む：

アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

用語「ヘテロアリール基」とは、1～4個（例えば1、2、3及び4個）のヘテロ原子、5～14個の環原子を含む複素芳香族系であり、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、5～10員（例えば5、6、7、8、9又は10員）であることが好ましく、5員又は6員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。前記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち母体構造に連結されている環がヘテロアリール環であるものを含み、その非制限的な実例は次のものを含む：

ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、前記置換基は、独立的に任意的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁶及び-NHS（O）_rR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されることが好ましい。

上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体の環原子から1つの水素原子を除去して誘導した1つの残基、又は母体の同一の環原子又は2つの異なる環原子から2つの水素原子を除去して誘導した2つの残基、即ち、「2価シクロアルキル基」、「2価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を有する。
用語「アミノ保護基」は、分子の他の部位が反応する時にアミノ基が変わらないように、アミノ基を保護する脱離しやすい基である。非制限的な実施例は、テトラヒドロピラニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びp-メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる1～3個の置換基で置換可能である。前記アミノ保護基は、テトラヒドロピラニル基が好ましい。

用語「シクロアルコキシ基」とは、シクロアルキル-O-であり、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
用語「ハロアルキル基」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
用語「ハロアルコキシ基」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基であり、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
用語「重水素化アルキル基」とは、1つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
用語「ヒドロキシ基」とは、-OH基である。

用語「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基の定義は上記に定義された通りである。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
用語「アミノ基」とは、-NH₂である。
用語「シアノ基」とは、-CNである。
用語「ニトロ基」とは、-NO₂である。
用語「オキソ」とは、＝Oである。
R⁶及びrは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本発明に係る化合物の化学構造において、結合

とは立体配置を指定していないことを表し、即ち、化学構造にキラリティー異性体が存在する場合、結合

は

又は

であってもよく、或いは

及び

の2種類の立体配置を同時に含む。

「任意」又は「任意的に」とは、その後に記載されること又は状況が生じてもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該表現はこのこと又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該表現は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合とヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合を含む。

「置換される」とは、基の中の1つ又は複数の水素原子、好ましくは5個以下、より好ましくは1～3個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることである。言うまでもないが、置換基は化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者は新規性のある作業をしなくても（実験又は理論により）可能な又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は不安定になる可能性がある。

「医薬組成物」とは1種又は複数種の本明細書に記載の化合物又は生理学的に/薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、他の成分として例えば、生理学的に/薬学的に許容される担体及び賦形剤とを含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して生物学の活性を更に発揮するためのものである。

「薬学的に許容される塩」とは、本開示に係る化合物の塩であり、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。

本開示に係る化合物にはその同位体誘導体が含まれてもよい。用語「同位体誘導体」とは、1種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけに関して、構造が異なる化合物である。例えば、本開示に係る構造を備えながら、水素が「重水素」又は「三重水素」で置き換えられ、又はフッ素が¹⁸F-フッ素標識（¹⁸F同位体）で置き換えられ、又は炭素原子が¹¹C-、¹³C-、又は¹⁴C-に富む炭素（¹¹C-、¹³C-又は¹⁴C-炭素標識、¹¹C-、¹³C-又は¹⁴C-同位体）で置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、医薬動態学的又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。重水素化物には一般に非重水素化化合物と同等な活性が保持され、且つ重水素化が幾つかの特定の部位に位置する場合により優れた代謝安定性があるため、治療上幾つかの利点（例えば、インビボ半減期の延長又は用量の低減）が得られる。本開示に係る各種の重水素化形態の式（Ｉ）化合物とは、炭素原子に連結されている各利用可能な水素原子が独立的に重水素原子で置換されることである。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を調製する場合に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、従来技術により重水素化試薬を使用して合成してもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化リチウムアルミニウム、重水素化ヨードエタンや重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。特に説明のない限り、1つの位置が重水素（D）に特別に指定される場合、当該位置に重水素の天然存在比（0.015%）よりも高い少なくとも1000倍の存在比の重水素が有する（即ち、少なくとも10%の重水素が混入される）と理解すべきである。例示される化合物の「重水素の天然存在比よりも高い」とは、少なくとも1000倍の存在比の重水素、少なくとも2000倍の存在比の重水素、少なくとも3000倍の存在比の重水素、少なくとも4000倍の存在比の重水素、少なくとも5000倍の存在比の重水素、少なくとも6000倍の存在比の重水素又はより高い存在比の重水素が有することである。

医薬品又は薬理学的活性剤について、用語「治療有効量」とは、無毒性でありながら、所望の効果が得られる医薬品又は薬剤の十分な用量である。有効量は人によって決定されるもので、被投与者の年齢と一般状況に依存し、活性物質種にも依存するが、個体での好適な有効量は、当業者が通常の試験により決定することができる。

本開示に係る化合物は、その全ての形態の回転異性体及び立体配座において制限される状態を含んでもよい。更に、アトロプ異性体を含んでもよい。用語「アトロプ異性体」とは、一重結合軸回りの回転が阻害されることにより形成される立体異性体であり、そのうち、個別の立体配座異性体が分離されるように、立体歪み又はその他の促進要素に起因するエネルギー差異により十分高い回転バリアが形成される。例えば、本開示に係る幾つかの化合物は、アトロプ異性体の混合物の形態で存在してもよく、精製により得られたアトロプ異性体の形態で存在してもよく、又は富むアトロプ異性体の形態で存在してもよい。アトロプ異性体の形態で存在する化合物の非制限的な実例は、以下の化合物を含む：

従来技術WO2019035904に開示された2つの軸性キラリティー異性体が互いに変換できる化合物1（異なる温度及びpH値において1：5～1：8の比率で存在し、半減期が約1～2時間である）と違って、本開示に係るアトロプ異性体について安定性試験を実施した結果、2つのアトロプ異性体が互いに変換することのない、異なる温度条件において、好ましくは室温～120℃の条件において、安定的に存在する単一立体配置化合物であることが分かった。具体的な内容は試験例1及び図2、3による。
陽性対照例1（従来技術WO2018035359における化合物24）と比較すれば、本開示に係る化合物は、大動物薬物動態におけるクリアランスがより低く、半減期がより長く、長時間作用型製剤に適する。具体的なデータは試験例2、試験例3及び図1による。

本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は次の技術案を採用する。

方案1
本開示に係る一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

方案2
本開示に係る一般式（Ｉ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（Ｉ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（Ｉ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（Ｉ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

方案3
本開示に係る一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

方案4
本開示に係る一般式（ＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＩ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

方案5
本開示に係る一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＩＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

方案6
本開示に係る一般式（ＩＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＩＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＩＩ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³～R⁵、m及びnは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

方案7
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

方案8
本開示に係る一般式（ＩＶ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＶA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

方案9
本開示に係る一般式（ＩＶ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＩＶ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＩＶ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ）に定義された通りである。

方案10
本開示に係る一般式（Ｖ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＶA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（Ｖ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R³～R⁶、m及びnは一般式（Ｖ）に定義された通りである。

方案11
本開示に係る一般式（Ｖ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（Ｖ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（Ｖ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（Ｖ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R³～R⁶、m及びnは一般式（Ｖ）に定義された通りである。

方案12
本開示に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＶＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＶＩ）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶＩA）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴、R⁶及びmは一般式（ＶＩ）に定義された通りである。

方案13
本開示に係る一般式（ＶＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

一般式（ＶＩ-1A）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを、縮合剤の存在及び塩基性の条件で反応させて、一般式（ＶＩ-1）の化合物を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＶＩ-1A）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴、R⁶及びmは一般式（ＶＩ）に定義された通りである。

方案14
本開示の別の態様は、一般式（ＩＶ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該調製方法は、

一般式（ＩＶ-1A’a）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＶ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、
一般式（ＩＶ-1A’a）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶を脱離させて、一般式（ＩＶ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＶ-1A’a）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^5a、R^5b、R³、R⁴及びmは一般式（ＩＶ-1a）に定義された通りである。

上記方案1～方案14において、塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、前記有機塩基類は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド及びナトリウムn-ブトキシドを含むが、これらに限定されず、前記無機塩基類は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及びこれらの水和物を含むが、これらに限定されず、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。

上記方案1～方案14において、前記縮合剤は、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びN-メチルモルホリン、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを含むが、これらに限定されず、好ましくは2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びN-メチルモルホリンである。

上記方案1～方案14における反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

イヌに6 mg/kgで皮下投与した場合の実施例1-1化合物の濃度-時間グラフである。実施例1-1a、1-1bのアトロプ異性体熱安定性試験LC-MSスペクトルである。そのうち、図2-Aは実施例1-1aと1-1bの混合サンプルの25℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図2-Bは実施例1-1aの40℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図2-Cは実施例1-1aの120℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図2-Dは実施例1-1bの40℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図2-Eは実施例1-1bの120℃安定性試験LC-MSスペクトルである。実施例5-1のアトロプ異性体熱安定性試験LC-MSスペクトルである。そのうち、図3-Aは実施例5-1と5-2の混合サンプルの25℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図3-Bは実施例5-1の37℃安定性試験LC-MSスペクトルである；図3-Cは実施例5-1の120℃安定性試験LC-MSスペクトルである。

以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び/又は質量分析（MS）によって決定される。NMRシフト（δ）は10^-6（ppm）単位で表記される。NMRの測定には核磁気共鳴装置Bruker AVANCE-400又はBruker AVANCE NEO 500Mが使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重水素化クロロホルム（CDCl₃）、重水素化メタノール（CD₃OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。

MSの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS（メーカー：Agilent、MS型番：6110/6120 Quadrupole MS）、waters ACQuity UPLC-QD/SQD（メーカー：waters、MS型番：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector）、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive（メーカー：THERMO、MS型番：THERMO Q Exactive）が使用される。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析には、高速液体クロマトグラフAgilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD及びWaters HPLC e2695-2489が使用される。

キラルHPLC分析測定には、高速液体クロマトグラフAgilent 1260 DADが使用される。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフWaters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP及びGilson-281が使用される。
キラル分取には、分取クロマトグラフShimadzu LC-20APが使用される。
CombiFlash高速分取クロマトグラフとしては、Combiflash Rf200（TELEDYNE ISCO）が使用される。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用されるシリカゲル板の仕様は、0.15 mm～0.2 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル製200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

キナーゼ平均阻害率及びIC₅₀値の測定には、マイクロプレートリーダーNovoStar（独BMG社製）が使用される。
本開示に係る既知の出発物質は、本分野の既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、又はABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例では、特別な説明がなければ、反応はいずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコに容量約1Lのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることである。
水素雰囲気とは、反応フラスコに容量約1Lの水素バルーンが接続されていることである。
加圧水素化反応には、Parr 3916EKX型水素化装置及び清藍QL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置が使用される。
水素化反応は、一般に真空排気して、水素を注入し、3回繰り返して操作する。

マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器が使用される。
実施例では、特別な説明がなければ、溶液とは水溶液である。
実施例では、特別な説明がなければ、反応温度は、20℃～30℃である室温である。

実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（TLC）が用いられ、反応で使用する展開溶剤、化合物を精製するために使用するカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶剤系は、A：n-ヘキサン/酢酸エチル系、B：ジクロロメタン/メタノール系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整されてもよいし、少量のトリエチルアミン及び酢酸等の塩基性又は酸性試薬を加えて調整されてもよい。

下記実施例において、化合物1m-1と化合物1m-1aとの構造が相同であり、化合物1n-1と化合物1n-1aとの構造が相同であり、化合物1-1と化合物1-1aとの構造が相同である。

実施例1-1
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1

ステップ1
（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）メタノール 1b
1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-カルボン酸エチル1a（7.2 g、20.6 mmol、文献「Advanced Synthesis & Catalysis. 2016, 358, 1916-1923」の周知方法により調製された）を無水テトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム（450 mg、20.6 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で18時間撹拌した。水（80 mL）を加え、酢酸エチル（80 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1b（6.0 g、収率：94.7%）を取得した。
MS m/z （ESI): 305.9 [M+1]

ステップ2
1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-ホルムアルデヒド 1c
オキサリルクロリド（750 mg、5.91 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、-78℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド（800 mg、10.2 mmol、adamas）を滴下しながら15分間攪拌した。化合物1b（1.5 g、4.9 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を反応液に滴下し、-78℃で攪拌しながら1時間反応させた。トリエチルアミン（1.25 g、12.4 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加え、-78℃で攪拌しながら30分間反応させた後に、0℃で攪拌しながら1.5時間反応させた。水（30 mL）を加え、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題生成物粗製品1c（1.5 g）を取得して、生成物を精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
MS m/z （ESI): 303.8 [M+1]

ステップ3
（S,Z）-N-（（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1e
化合物1c（5.0 g、16.4 mmol）及び（S）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド1d（1.99 g、16.4 mmol、畢特医薬科技有限公司）をジクロロメタン（50 mL）に溶解し、炭酸セシウム（6.4 g、19.6 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で攪拌しながら2時間反応させ、水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1e（4.5 g、収率：67%）を取得した。
MS m/z （ESI): 406.9 [M+1]

ステップ4
（S）-N-（1-（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1f
亜鉛粉末（1.3 g、20.0 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）の無水テトラヒドロフラン（15 mL）懸濁液に1滴の1,2-ジブロモエタンを加えた。加熱還流の状態で、2滴のトリメチルクロロシランを更に加え、激しく攪拌しながら15分間還流させた。反応液を0℃まで冷却し、1-（ブロモメチル）-3,5-ジフルオロベンゼン（2.1 g、10.0 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加えた。室温で4時間撹拌した。化合物1e（2.7 g、6.6 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（13 mL）に溶解し、0℃で得られた上記亜鉛試薬を滴下した。室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1f（2.6 g、収率：75%）を取得した。
MS m/z （ESI): 534.7 [M+1]

ステップ5
1-（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル-1-アミン塩酸塩 1g
化合物1f（2.6 g、6.6 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（40 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物化合物1g（2.3 g、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 430.8 [M-35]

ステップ6
（1-（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 1h
化合物1g（2.3 g、5.3 mmol）のジクロロメタン（30 mL）懸濁液にトリエチルアミン（3.3 g、32.7 mmol、上海滬試化工有限公司）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（2.4 g、11.0 mmol、韶遠科技上海有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら3時間反応させた。水（30 mL）を加え、ジクロロメタン（30 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1h（2.1 g、収率：74%）を取得した。
MS m/z （ESI): 530.8 [M+1]

ステップ7
（1-（4-ブロモ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1j
化合物1h（500.0 mg、0.9 mmol）及び化合物1i（207.0 mg、1.4 mmol、特許出願「WO2018035359A1の第83ページの中間体im-14開示方法」により調製された）をN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（80.0 mg、0.1 mmol、韶遠科技上海有限公司）、ヨウ化銅（108.0 mg、0.6 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）及びトリエチルアミン（286.0 mg、2.8 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1j（500 mg、収率：89%）を取得した。
MS m/z （ESI): 596.8 [M+1]

ステップ8
（1-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1l
化合物1j（400.0 mg、0.7 mmol）及び化合物1k（378.0 mg、1 mmol、特許出願「WO2018035359A1の第82ページの中間体im-12開示方法」により調製された）をジオキサン（12 mL）及び水（2 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（15.0 mg、0.02 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（426.0 mg、2.0 mmol、J&K Scientific）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、90℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1l（160.0 mg、収率：31%）を取得した。
MS m/z （ESI): 765.8 [M+1]

ステップ9
（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1m-1
（（R）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1m-2
化合物1l（160.0 mg、0.2 mmol）及びトリエチルアミン（127.0 mg、1.3 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（72.0 mg、0.6 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら1時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、ラセミ体を取得した。当該ラセミ体（170 mg、0.18 mmol）をキラル分取し（分離条件：CHIRALPAK ODキラル分取カラム、5.0 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：n-ヘキサン/イソプロピルアルコール＝70/30（V/V）、流速：60 mL/min）、対応する成分を収集し、減圧濃縮し、表題生成物1m-1（92 mg、収率：48%）及び1m-2（66 mg、収率：34%）を取得した。

単一立体配置化合物（短い保持時間）1m-1：
MS m/z （ESI):921.8 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間4.471分間、キラル純度：100%（カラム：CHIRALPAK OD 0.46 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：n-ヘキサン/エタノール/ジクロロメタン/ジエチルアミン＝60/30/10/0.1（V/V/V/V））。
単一立体配置化合物（長い保持時間）1m-2：
MS m/z （ESI):921.8 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間6.579分間、キラル純度：100%（カラム：CHIRALPAK OD 0.46 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：n-ヘキサン/エタノール/ジクロロメタン/ジエチルアミン＝60/30/10/0.1（V/V/V/V））。

ステップ10
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 1n-1
化合物1m-1（92.0 mg、0.1 mmol）をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（3 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物1n-1（86 mg、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 821.8 [M-35]

ステップ11
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1
化合物1n-1（86.0 mg、0.1 mmol）、化合物1o（29.0 mg、0.1 mmol、特許出願「WO2018035359A1の第80ページの中間体im-8a開示方法」により調製された）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（50.0 mg、0.13 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（65.0 mg、0.5 mmol、adamas）を加えた。室温で1時間撹拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物1-1（33 mg、収率：30%）を取得した。
MS m/z （ESI): 1007.5 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.20 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.49 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 4.92-4.75 （m, 3H), 4.66-4.59 （m, 1H), 4.01-3.95 （m, 1H), 3.24 （s, 3H), 3.23 （s, 3H), 3.17-3.13 （m, 2H), 3.05-3.00 （m, 1H), 2.91-2.86 （m, 1H), 2.82-2.74 （m, 1H), 2.57-2.41 （m, 3H) , 2.18-2.15 （m, 1H), 2.07-1.99 （m, 1H), 1.83 （s, 6H), 1.45-1.40 （m, 1H), 1.09 （s, 1H)。

実施例1-2
N-（（R）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-2

ステップ1
N-（7-（（S）-3-（（R）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 1n-2
化合物1m-2（66.0 mg、0.07 mmol）をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物1n-2（62 mg、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 821.8 [M-35]

ステップ2
N-（（R）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-2
化合物1n-2（62.0 mg、0.07 mmol）、化合物1o（21.0 mg、0.07 mmol、特許出願「WO2018035359A1の第80ページの中間体im-8a開示方法」により調製された）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（38.0 mg、0.1 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（45.0 mg、0.4 mmol、adamas）を加えた。室温で1時間撹拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物1-2（27 mg、収率：34 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 1007.5 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.21 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.52 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 4.91-4.76 （m, 3H), 4.63-4.57 （m, 1H), 4.04-3.96 （m, 1H), 3.26 （s, 3H), 3.23 （s, 3H), 3.17-3.13 （m, 2H), 3.04-2.99 （m, 1H), 2.90-2.85 （m, 1H), 2.82-2.73 （m, 1H), 2.54-2.41 （m, 3H) , 2.18-2.15 （m, 1H), 2.07-1.99 （m, 1H), 1.83 （s, 6H), 1.44-1.39 （m, 1H), 1.14 （s, 1H)。

実施例1-1a、1-1b
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1a
N-（（S）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1b

ステップ1
（S）-tert-ブチル（1-（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸エステル 1h-1
（R）-tert-ブチル（1-（1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸エステル 1h-2
ラセミ体1h（2.1 g、3.96 mmol）をキラル分取し（分離条件：CHIRALPAK IGキラル分取カラム、2.5 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：メタノール＝100%、流速：60 mL/min）、対応する成分を収集し、減圧濃縮し、表題生成物1h-1（1.23 g、収率：48%）及び1h-2（620 mg、収率：24%）を取得した。

単一立体配置化合物1h-1：
MS m/z （ESI):530.8 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間7.144分間、キラル純度：100%（カラム：CHIRALPAK IG-3（IG30CD-WE016） 0.46 cm I.D.×15 cmL、10 μm、流動相：メタノール＝100%）。
単一立体配置化合物1h-2：
MS m/z （ESI): 530.8 [M+1]
キラルHPLC分析：保持時間3.739分間、キラル純度：100%（カラム：CHIRALPAK IG-3（IG30CD-WE016） 0.46 cm I.D.×15 cmL、10 μm、流動相：メタノール＝100%）。

ステップ2
（S）-（1-（4-ブロモ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1j-1
化合物1h-1（620.0 mg、1.16 mmol）及び化合物1i（255.5 mg、1.75 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（98.0 mg、0.14 mmol、韶遠科技上海有限公司）、ヨウ化銅（133.2 mg、0.7 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）及びトリエチルアミン（353.7 mg、3.5 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1j-1（670.0 mg、収率：96%）を取得した。
MS m/z （ESI): 596.8 [M+1]

ステップ3
（（S）-1-（（R）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1l-1a
（（S）-1-（（S）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1l-1b
化合物1j-1（320.0 mg、0.54 mmol）及び1k（301.8 mg、0.8 mmol）をジオキサン（10 mL）及び水（1.5 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（75.9 mg、0.11 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（340.7 mg、1.6 mmol、J&K Scientific）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、90℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1l-1a（140 mg、収率：34%）及び1l-1b（60.0 mg、収率：14.6%）を取得した。

単一立体配置化合物（長い保持時間）1l-1a：
MS m/z （ESI):765.8 [M+1]
LCMS分析：保持時間3.146分間。カラム：HD 2.1*50mm 1.8-Micron、流動相：水（0.1%ギ酸）：アセトニトリル（0.1%ギ酸）。
単一立体配置化合物（短い保持時間）1l-1b：
MS m/z （ESI):765.8 [M+1]
LCMS分析：保持時間3.019分間。カラム：HD 2.1*50mm 1.8-Micron、流動相：水（0.1%ギ酸）：アセトニトリル（0.1%ギ酸）。

ステップ4及びステップ7
（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1m-1a
（（S）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル1m-1b

化合物1l-11a/1l-1b（140.0 mg/60 mg、0.18 mmol/0.08 mmol）及びトリエチルアミン（110.8 mg/47.5 mg、1.1 mmol/0.47 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（2 mL/1.5 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（62.5 mg/26.8 mg、0.55 mmol/0.24 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら1時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物1m-1a（140.0 mg収率：83%）及び1m-1b（70.0 mg、収率：97%）を取得した。
単一立体配置化合物1m-1a：
MS m/z （ESI):921.8 [M+1]
単一立体配置化合物1m-1b：
MS m/z （ESI):921.8 [M+1]

ステップ5及びステップ8
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 1n-1a
N-（7-（（S）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 1n-1b

化合物1m-1a/1m-1b（140.0 mg/70 mg、0.15 mmol/0.08 mmol）をジクロロメタン（1 mL/0.5 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（4 mL/2 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物1n-1a（130.0 mg、収率：104%）及び1n-1b（60.0 mg、収率：96%）を取得した。
単一立体配置化合物1n-1a
MS m/z （ESI): 821.8 [M-35]
単一立体配置化合物1n-1b
MS m/z （ESI): 821.8 [M-35]

ステップ6及びステップ9
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1a
N-（（S）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 1-1b
化合物1n-1a/1n-1b（130.0 mg/60.0 mg、0.15 mmol/0.07 mmol）、化合物1o（43.0 mg/20 mg、0.15 mmol/0.07 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（75.0 mg/35 mg、0.2 mmol/0.09 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL/3 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（98.0 mg/46.0 mg、0.8 mmol/0.36 mmol、adamas）を加えた。室温で1時間撹拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.7 mL/0.4 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物1-1a（46.0 mg収率：30%）及び1-1b（20.0 mg、収率：28%）取得した。

単一立体配置化合物1-1a
MS m/z （ESI): 1007.5 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.19 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.48 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 4.88-4.75 （m, 3H), 4.68-4.58 （m, 1H), 4.02-3.92 （m, 1H), 3.24 （s, 3H), 3.23 （s, 3H), 3.19-3.13 （m, 2H), 3.05-3.00 （m, 1H), 2.91-2.86 （m, 1H), 2.82-2.74 （m, 1H), 2.55-2.40 （m, 3H) , 2.18-2.15 （m, 1H), 2.06-1.99 （m, 1H), 1.83 （s, 6H), 1.45-1.40 （m, 1H), 1.09 （s, 1H)。
単一立体配置化合物1-1b
MS m/z （ESI): 1007.5 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.25 （d, 1H), 7.16 （d, 1H), 6.73 （t, 1H), 6.64 （d, 2H), 4.92-4.88 （m, 1H), 4.66-4.55 （m, 2H), 4.13-4.05 （m, 1H), 3.99-3.89 （m, 1H), 3.30-3.26 （m, 3H), 3.23 （s, 4H), 3.17-3.09 （m, 3H), 2.71-2.63 （m, 1H), 2.53-2.48 （m, 3H), 2.16-2.04 （m, 2H), 1.82 （s, 6H), 1.44-1.39 （m, 1H), 1.09 （s, 1H)。

実施例2
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 2

ステップ1
（（1S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 2b
化合物1l-1a（90.0 mg、0.12 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（14.5 mg、0.12 mmol、adamas）をピリジン（1 mL）溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（199.0 mg、1.42 mmol、上海畢特医薬科技有限公司）を加え、80℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物2b（100.0 mg、収率：98%）を取得した。
MS m/z （ESI): 869.7 [M+1]

ステップ2
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-シクロプロパンスルホンアミド 2c
化合物2b（100.0 mg、0.12 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、表題生成物2c（88.0 mg、収率：99%）を取得した。
MS m/z （ESI): 769.7 [M+1]

ステップ3
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロピル[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 2
化合物2c（88.0 mg、0.11 mmol）、化合物1o（32.3 mg、0.11 mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（32.8 mg、0.17 mmol、韶遠科技上海有限公司））及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（23.2 mg、0.17 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、N-メチルモルホリン（34.7 mg、0.34 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。室温で16時間撹拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物2（20.0 mg、収率：15%）を取得した。
MS m/z （ESI): 1034.0 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ7.20 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.49 （d, 1H), 6.25 （d, 2H), 4.87-4.75 （m, 3H), 4.63-4.57 （m, 1H), 4.02-3.96 （m, 1H), 3.23 （s, 3H), 3.15 （t, 2H), 3.00-2.98 （m, 1H), 2.92-2.85 （m, 2H), 2.82-2.74 （m, 1H), 2.53-2.42 （m, 3H) , 2.18-2.15 （m, 1H), 2.07-1.99 （m, 1H), 1.83 （s, 6H), 1.45-1.40 （m, 1H), 1.13-1.09 （m, 3H), 1.03-0.96 （m, 2H)。

実施例3
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）- 3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 3

ステップ1
（S）-（1-（4-ブロモ-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル3b
化合物1h-1（300.0 mg、0.56 mmol）及び化合物3a（146.0 mg、0.85 mmol、特許出願「WO2019/161017 A1の第80ページの中間体1E開示方法」により調製された）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（38.0 mg、0.07 mmol、韶遠科技上海有限公司）、ヨウ化銅（65.0 mg、0.34 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）及びトリエチルアミン（172.0 mg、1.7 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物3b（310.0 mg、収率：88 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 622.8 [M+1]

ステップ2
（（1S）-1-（（R）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル3c
化合物3b（310.0 mg、0.5 mmol）及び1k（281.0 mg、0.75 mmol）をジオキサン（10 mL）及び水（1.5 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（71.0 mg、0.1 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（317.0 mg、1.5 mmol、百霊威）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、90℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物3c（170.0 mg、収率：43 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 791.8 [M+1]

ステップ3
（（1S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル3d
化合物3c（110.0 mg、0.14 mmol）及びトリエチルアミン（85.0 mg、0.84 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（48.0 mg、0.42 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら1時間反応させた。水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物3d（130.0 mg、収率：99%）を取得した。
MS m/z （ESI): 947.5 [M+1]

ステップ4
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）- N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド3e
化合物3d（100.0 mg、0.12 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、表題生成物化合物3e（89.0 g、収率：99%）を取得した。
MS m/z （ESI): 847.6 [M+1]

ステップ5
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）- 3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 3
化合物3e（90.0 mg、0.11 mmol）、化合物1o（33.0 mg、0.12 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（33.0 mg、0.14 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（42.0 mg、0.32 mmol、adamas）を加えた。室温で0.5時間撹拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物3（43 mg、収率：35%）を取得した。
MS m/z （ESI): 1033.6 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.19 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.47 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 4.87-4.75 （m, 3H), 4.68-4.58 （m, 1H), 4.02-3.92 （m, 1H), 3.24 （s, 3H), 3.15 （t, 2H), 3.06-3.01 （m, 1H), 2.99-2.95 （m, 1H), 2.91-2.86 （m, 1H), 2.82-2.73 （m, 1H), 2.54-2.40 （m, 3H), 2.19-2.16 （m, 1H), 2.08-1.99 （m, 1H), 1.85 （s, 6H), 1.45-1.38 （m, 1H), 1.29-1.23 （m, 4H), 1.09-1.08 （m, 1H)。

実施例4
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 4

ステップ1
（（1S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（シクロプロピルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 4a
化合物3c（110.0 mg、0.14 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（34.3 mg、0.28 mmol、adamas）をピリジン（1.5 mL）に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロリド（293.0 mg、2.08 mmol、上海畢特医薬科技有限公司）を加え、80℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物4a（90.0 mg、収率：72%）を取得した。
MS m/z （ESI): 895.7 [M+1]

ステップ2
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）-3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-シクロプロパンスルホンアミド 4b
化合物4a（100.0 mg、0.1 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、表題生成物化合物4b（80.0 mg、収率：100 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 795.8 [M+1]

ステップ3
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（シクロプロパンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-（シクロプロピルスルホニル）- 3-メチル-ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 4
化合物4b（80.0 mg、0.1 mmol）、化合物1o（32.0 mg、0.11 mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（29.0 mg、0.15 mmol、韶遠科技上海有限公司）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（21.0 mg、0.16 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、N-メチルモルホリン（31.0 mg、0.31 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。室温で16時間撹拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物4（22.0 mg、収率：19%）を取得した。
MS m/z （ESI): 1059.6 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.20 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.48 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 4.87-4.75 （m, 3H), 4.63-4.57 （m, 1H), 4.01-3.95 （m, 1H), 3.17-3.13 （m, 2H), 3.04-2.95 （m, 2H), 2.91-2.86 （m, 2H), 2.82-2.73 （m, 1H), 2.53-2.42 （m, 3H) , 2.21-2.14 （m, 1H), 2.06-1.99 （m, 1H), 1.85 （s, 6H), 1.45-1.40 （m, 1H), 1.29-1.21 （m, 4H), 1.11-1.09 （m, 3H), 1.00-0.96 （m, 2H)。

実施例5-1、5-2
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 5-1
N-（（S）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 5-2

ステップ1
1,8-ジブロモオクチル-1,7-ジイン 5b
1,7-オクタジイン5a（5.0 g、47.1 mmol、TCI）、N-ブロモスクシンイミド（17.5 g、98.3 mmol、adamas）及び硝酸銀（800 mg、4.71 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をアセトン（100 mL）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、室温且つ暗所で2時間反応させた。水（200 mL）を加え、n-ヘキサン（100 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5b（12.0 g、収率：96.5%）を取得した。
¹H NMR （400 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.23 （m, 4H), 1.64-1.60 （m, 4H)

ステップ2
1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチル 5d
ビス（ジフェニルホスフィン）-1,1'-ビナフチル（1.54 g、2.47 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びビス（1,5-シクロオクタジエン）テトラフルオロほう酸ロジウム（Ｉ）（1.0 g、2.46 mmol、adamas）を無水ジクロロメタン（50 mL）に溶解し、室温で10分間攪拌した後、水素ガス雰囲気に置換し、室温で1時間攪拌し続けた。ジクロロメタンを旋回除去し、残留物を1,2-ジクロロエタン（150 mL）に溶解し、その中に化合物5b（11.5 g、5.91 mmol）及びシアノ基ギ酸エチル5c（8.7 g、87.8 mmol、Innochem）を加え、窒素ガスで3回置換した後、80℃で攪拌しながら18時間反応させた。水（80 mL）を加え、ジクロロメタン（100 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5d（3.6 g、収率：22.7 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 361.9 [M+1]

ステップ3
1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-ホルムアルデヒド5e
化合物5d（3.6 g、9.92 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0 M、11.0 mL、11.0 mmol）を滴下し、滴下完了後、-78℃で3時間反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム（200 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（150 mL×3）で抽出し、乾燥減圧濃縮し、表題生成物粗製品5e（3.2 g、収率：101.2%）を取得した。
MS m/z （ESI): 317.9 [M+1]

ステップ4
（S）-N-（（1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド5f
化合物5e（3.2 g、10.0 mmol）及び（S）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド1d（1.46 g、12.0 mmol、畢特医薬科技有限公司）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、炭酸セシウム（4.0 g、12.4 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5f（3.4 g、収率：80.3%）を取得した。
MS m/z （ESI): 422.8 [M+1]

ステップ5
（S）-N-（（S）1-（1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 5g
亜鉛粉末（2.0 g、30.8 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）の無水テトラヒドロフラン（20 mL）懸濁液に2滴の1,2-ジブロモエタンを加えた。加熱還流の状態で、3滴のトリメチルクロロシランを更に加え、激しく攪拌しながら15分間還流させた。反応液を0℃まで冷却し、1-（ブロモメチル）-3,5-ジフルオロベンゼン（3.2 g、15.5 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で4時間攪拌した。化合物5f（3.2 g、7.58 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、0℃で得られた上記亜鉛試薬を滴下した。室温で攪拌しながら16時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物5g（1.44 g、収率：34.5%）を取得した。
MS m/z （ESI): 550.8 [M+1]

ステップ6
（S）-1-（1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩 5h
化合物5g（1.44 g、2.62 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（10 mL）を加えた。室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物5h（1.26 g、収率：99.8%）を取得した。
MS m/z （ESI): 446.8 [M-35]

ステップ7
（S）-（1-（1,4-ジブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 5i
化合物5h（1.26 g、2.61 mmol）のジクロロメタン（20 mL）懸濁液にトリエチルアミン（800 mg、7.91 mmol、上海滬試化工有限公司）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（800 mg、3.67 mmol、韶遠科技上海有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5i（1.2 g、収率：84.1 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 546.7 [M+1]

ステップ8
（S）-（1-（4-ブロモ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル5j
化合物5i（1.2 g、2.20 mmol）及び化合物1i（480 mg、3.28 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（200 mg、0.285 mmol、J&K Scientific）、ヨウ化銅（250 mg、1.31 mmol、Alfa）及びトリエチルアミン（670 mg、6.62 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×4）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5j（1.1 g、収率：81.9%）を取得した。
MS m/z （ESI): 610.8 [M+1]

ステップ9
（（1S）-1-（-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル5k
化合物5j（400 mg、0.654 mmol）及び化合物1k（370 mg、0.985 mmol）をジオキサン（6 mL）及び水（2 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（90 mg、0.127 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（420 mg、1.28mmol、J&K Scientific）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、80℃で3時間マイクロ波反応させた。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5k（120 mg、収率：23.5%）を取得した。
MS m/z （ESI): 779.8 [M+1]

ステップ10
（（1S）-1-（-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル5l
化合物5k（120 mg、0.154 mmol）及びトリエチルアミン（90.0 mg、0.891 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（50.0 mg、0.439 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら0.5時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物5l（120 mg、収率：83.3%）を取得した。
MS m/z （ESI): 935.6 [M+1]

ステップ11
N-（7-（-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 5m
化合物5l（120 mg、0.128 mmol）をジクロロメタン（3.0 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（1 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物5m（110 mg、収率：98.4%）を取得した。
MS m/z （ESI): 835.6 [M-35]

ステップ12
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 5-1
N-（（S）-1-（（S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 5-2
化合物5m（110 mg、0.126 mmol）、化合物1o（40.0 mg、0.142 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（40.0 mg、0.170 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（50.0 mg、0.387 mmol、adamas）を加え、室温で1時間攪拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物5-1（30 mg、収率：23%）及び5-2（5.0 mg、収率3.9%）を取得した。

単一立体配置化合物（長い保持時間）5-1：
MS m/z （ESI): 1021.6 [M+1]
LCMS分析：保持時間3.123分間。カラム：HD 2.1*50mm 1.8-Micron、流動相：水（0.1%ギ酸）：アセトニトリル（0.1%ギ酸）。
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.23 （d, 1H), 6.78 （t, 1H), 6.49 （d, 1H), 6.33 （d, 2H), 4.84-4.72 （m, 3H), 4.60-4.54 （m, 1H), 3.93-3.87 （m, 1H), 3.25 （s, 3H), 3.24 （s, 3H), 3.10-3.05 （m, 2H), 2.93-2.88 （m, 2H), 2.55-2.50 （m, 2H), 2.46-2.38 （m, 1H), 2.14-2.09 （m, 1H), 1.94-1.90 （m, 1H), 1.85 （s, 6H), 1.76-1.70 （m, 2H), 1.58-1.46 （m, 1H), 1.44-1.42 （m, 1H), 1.11-1.08 （m, 1H)。
単一立体配置化合物（短い保持時間）5-2：
MS m/z （ESI): 1021.6 [M+1]
LCMS分析：保持時間3.018分間。カラム：HD 2.1*50mm 1.8-Micron、流動相：水（0.1%ギ酸）：アセトニトリル（0.1%ギ酸）。
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.18-7.16 （m, 1H), 7.08-7.03 （m, 1H), 6.65-6.61 （m, 1H), 6.51-6.49 （m, 2H), 4.69-4.66 （m, 1H), 4.65-4.55 （m, 2H), 3.91-3.87 （m, 1H), 3.71-3.67 （m, 1H), 3.24 （s, 3H), 3.14 （s, 3H), 2.99-2.90 （m, 4H), 2.40-2.38 （m, 2H), 2.29-2.23 （m, 1H), 2.08-2.03 （m, 1H), 1.92-1.88 （m, 1H), 1.75 （s, 6H), 1.66-1.63 （m, 2H), 1.55-1.50 （m, 1H), 1.32-1.30 （m, 1H), 1.06-1.03 （m, 1H)。

実施例6
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 6

ステップ1
1-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボン酸メチル 6c
2-アセトアミド-2-（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル6b（10.0 g、41.8 mmol、畢特医薬科技有限公司）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、0℃まで冷却した。1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン（12.0 g、47.6 mmol、韶遠科技上海有限公司）を加え、0℃で攪拌しながら30分間反応させた。2-ホルミル安息香酸メチル6a（6.5 g、39.6 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で攪拌しながら16時間反応させた。減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製し、表題生成物6c（5.55 g、収率：69%）を取得した。
MS m/z （ESI): 204.1 [M+1]

ステップ2
4-ブロモ-1-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボン酸メチル 6d
化合物6c（5.55 g、27.3 mmol）及びN-ブロモスクシンイミド（6.0 g、33.7 mmol、adamas）をN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶解し、室温で攪拌しながら2時間反応させた。水（100 mL）を加え、固体を析出させ、減圧濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥した後、表題生成物6d（7.38 g、収率：95.8%）を取得した。MS m/z （ESI): 281.9 [M+1]

ステップ3
1,4-ジブロモイソキノリン-3-カルボン酸メチル 6e
化合物6d（7.38 g、26.2 mmol）及びリン酸オキシブロミド（22.0 g、77.5 mmol、adamas）をトルエン（100 mL）に溶解し、100℃で攪拌しながら16時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6e（6.35 g、収率：70.4%）を取得した。
MS m/z （ESI): 345.9 [M+1]

ステップ4
1,4-ジブロモイソキノリン-3-ホルムアルデヒド6f
化合物6e（6.35 g、18.4 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0 M、12.0 mL、12.0 mmol）を滴下し、滴下完了後、-78℃で3時間反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム（200 mL）でクエンチし、ジクロロメタン（150 mL×3）で抽出し、乾燥減圧濃縮し、表題生成物粗製品6f（5.79 g、収率：99.9%）を取得した。
MS m/z （ESI): 315.8 [M+1]

ステップ5
（S）-N-（（1,4-ジブロモイソキノリン-3-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド6g
化合物6f（5.79 g、18.4 mmol）及び（S）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド1d（2.5 g、20.6 mmol、畢特医薬科技有限公司）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、炭酸セシウム（7.0 g、21.5 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6g（5.8 g、収率：75.5%）を取得した。
MS m/z （ESI): 418.9 [M+1]

ステップ6
（S）-N-（（S）1-（1,4-ジブロモイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 6h
亜鉛粉末（1.0 g、15.3 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）の無水テトラヒドロフラン（20 mL）懸濁液に2滴の1,2-ジブロモエタンを加えた。加熱還流の状態で、3滴のトリメチルクロロシランを更に加え、激しく攪拌しながら20分間還流させた。反応液を0℃まで冷却し、1-（ブロモメチル）-3,5-ジフルオロベンゼン（1.5 g、7.25 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で3時間攪拌した。化合物6g（1.5 g、3.59 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、0℃で得られた上記亜鉛試薬を滴下した。室温で攪拌しながら16時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物6h（620 mg、収率：31.6%）を取得した。
MS m/z （ESI): 546.9 [M+1]

ステップ7
（S）-1-（1,4-ジブロモイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩 6i
化合物6h（620 mg、1.14 mmol）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（5.0 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物化合物6i（543 mg、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 442.3 [M-35]

ステップ8
（S）-（1-（1,4-ジブロモイソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 6j
化合物6i（543 g、21.13 mmol）のジクロロメタン（20 mL）懸濁液にトリエチルアミン（300 mg、2.96 mmol、上海滬試化工有限公司）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（700 mg、3.21 mmol、韶遠科技上海有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6j（300 mg、収率：48.8 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 544.9 [M+1]

ステップ9
（S）-（1-（4-ブロモ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル6k
化合物6j（300 mg、0.55 mmol）及び化合物1i（100 mg、0.68 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（40 mg、0.06 mmol、J&K Scientific）、ヨウ化銅（60 mg、0.32 mmol、Alfa）及びトリエチルアミン（170 mg、1.68 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×4）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6k（280 mg、収率：83.3%）を取得した。
MS m/z （ESI): 608.9 [M+1]

ステップ10
（（1S）-1-（（R）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル6l
化合物6k（240 mg、0.40 mmol）及び化合物1k（250 mg、0.67 mmol）をジオキサン（6 mL）及び水（2 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（30 mg、0.04 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（250 mg、1.18mmol、J&K Scientific）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、95℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×4）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6l（90 mg、収率：29.3%）を取得した。
MS m/z （ESI): 776.0 [M+1]

ステップ11
（（1S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル6m
化合物6l（90 mg、0.116 mmol）及びトリエチルアミン（75.0 mg、0.743 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（40.0 mg、0.351 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物6m（90 mg、収率：83.2%）を取得した。
MS m/z （ESI): 932.1 [M+1]

ステップ12
N-（7-（（R）-3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 6n
化合物6m（90 mg、0.097 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（2.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物6n（84 mg、収率：100 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 831.9 [M-35]

ステップ13
N-（（S）-1-（（R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）イソキノリン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 6
化合物6n（84 mg、0.97 mmol）、化合物1o（35.0 mg、0.124 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（29.0 mg、0.123 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（38.0 mg、0.294 mmol、adamas）を加え、室温で30分間攪拌した。2 N水酸化ナトリウム（0.4 mL）を加え、室温で30分間攪拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Gilson-281、溶出系：10 mmol/L炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）、表題生成物6（5.0 mg、収率：5.08%）を取得した。
MS m/z （ESI): 1019.0 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 （d, 1H), 7.73 （t, 1H), 7.62 （t, 1H), 7.22 （d, 1H), 7.14 （d, 1H), 6.65 （m, 1H), 6.34 （d, 1H), 6.25-6.24 （d, 2H), 4.84 （d, 1H), 4.78 （d, 1H), 4.67 （d, 1H), 4.00 （m, 1H), 3.70 （m, 1H), 3.20 （s, 3H), 3.13 （s, 3H), 3.10 （m, 1H), 2.94 （m, 1H), 2.40 （m, 2H), 1.84 （s, 6H), 1.31 （m, 1H), 0.96 （m, 1H)。

実施例7-1、7-2
N-（（1S）-1-（（4R, 6R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）- 1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 7-1
N-（（1S）-1-（（4R, 6S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）- 1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 7-2

ステップ1
tert-ブチル（（1,7-ジブロモヘプチル-1,6-ジイン-4-イル）オキシ）ジメチルシラン 7b
tert-ブチル（ヘプチル-1,6-ジイン-4-イルオキシ）ジメチルシラン7a（6.5 g、29.2 mmol、文献Organic Letters, 14（9）, 2406-2409, 2012公知方法により調製された）、N-ブロモスクシンイミド（11.5 g、64.6 mmol、adamas）及び硝酸銀（500 mg、2.94 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をアセトン（100 mL）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、室温且つ暗所で2時間反応させた。水（200 mL）を加え、n-ヘキサン（200 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物7b（9.2 g、収率：82.8 %）を取得した。
¹H NMR （400 MHz, CDCl₃) δ 3.83 （m, 1H), 2.40-2.28 （m, 4H), 0.79 （s, 9H), 0.10 （s, 6H)。

ステップ2
1,4-ジブロモ-6-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-カルボン酸エチル7c
クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエン）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（500 mg、1.32 mmol、江蘇艾康生物医薬研発有限公司）及びシアノ基ギ酸エチル5c（2.73 g、27.6 mmol、Innochem）を1,2-ジクロロエタン（200 mL）に溶解し、アルゴンガス雰囲気に置換した後、室温で10分間攪拌した。そのうちに化合物7b（5.0 g、13.2 mmol）を加え、室温で攪拌しながら18時間反応させた。水（80 mL）を加え、ジクロロメタン（100 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物7c（4.2 g、収率：66.6 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 477.9[M+1]

ステップ3
1,4-ジブロモ-6-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-ホルムアルデヒド7d
化合物7c（7.0 g、14.6 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0 M、17.5 mL、17.5 mmol）を滴下し、滴下完了後、-78℃で2.5時間反応させ続けた。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（100 mL）でクエンチし、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、乾燥減圧濃縮し、表題生成物粗製品7d（6.35 g、収率：99.9%）を取得した。
MS m/z （ESI): 434.0 [M+1]

ステップ4
（S）-N-（（1,4-ジブロモ-6-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド7e
化合物7d（6.35 g、14.6 mmol）及び化合物1d（2.12 g、17.5 mmol、畢特医薬科技有限公司）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、炭酸セシウム（9.5 g、29.2 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（150 mL）を加え、ジクロロメタン（80 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物7e（5.4 g、収率：68.7%）を取得した。
MS m/z （ESI): 537.0 [M+1]

ステップ5
（S）-N-（1-（1,4-ジブロモ-6-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド7f
亜鉛粉末（3.4 g、60.7 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）の無水テトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液に1,2-ジブロモエタン（0.1 mL）を加えた。加熱還流の状態で、トリメチルクロロシラン（0.2 mL）を更に加え、激しく攪拌しながら15分間還流させた。反応液を0℃まで冷却し、1-（ブロモメチル）-3,5-ジフルオロベンゼン（6.2 g、30.1 mmol、畢特医薬科技有限公司）を加え、室温で4時間攪拌した。化合物7e（5.4 g、10.1 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（26 mL）に溶解し、0℃で得られた上記亜鉛試薬を滴下した。室温で攪拌しながら16時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物7f（6.7 g、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 664.7 [M+1]

ステップ6
3-（1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-1,4-ジブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-オール塩酸塩 7g
化合物7f（1.44 g、2.62 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液（68 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物7g（4.9 g、収率：100%）を取得した。
MS m/z （ESI): 446.8 [M-35]

ステップ7
（1-（1,4-ジブロモ-6-ヒドロキシ- 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル 7h
化合物7g（4.9 g、10.1 mmol）のジクロロメタン（50 mL）懸濁液にトリエチルアミン（6.2 g、61.4 mmol、上海滬試化工有限公司）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（3.2 g、15.1 mmol、韶遠科技上海有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら16時間反応させた。水（30 mL）を加え、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物7h（4.2 g、収率：72.2 %）を取得した。
MS m/z （ESI): 546.8 [M+1]

ステップ8
（（S）-1-（（R） -（1,4-ジブロモ-6-フルオロ- 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7i-1
（（S）-1-（（S） -（1,4-ジブロモ-6-フルオロ- 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7i-2
化合物7h（2.0 g、3.7 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解した。0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（884.6 mg、5.5 mmol、上海畢特医薬科技有限公司）を加えた。0℃で攪拌しながら30分間反応させた。水（30 mL）を加え、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物の成分1及び成分2をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、成分1をキラル分取し（分離条件：CHIRALPAK IHキラル分取カラム、5.0 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：メタノール＝100（V/V）、流速：60 mL/min）、減圧濃縮し、成分A（332.8 mg、2.348 min）及び成分B（588.5 mg、2.869 min）を取得し、成分2をキラル分取し（分離条件：CHIRALPAK IGキラル分取カラム、5.0 cm I.D.×25 cmL、10 μm、流動相：メタノール＝100（V/V）、流速：60 mL/min）、減圧濃縮し、成分C（165.6 mg、2.547 min）及び成分D（452.6 mg、3.492 min）を取得した。

単一立体配置化合物（保持時間2.869 min）
MS m/z （ESI): 492.5 [M-56]
キラルHPLC分析：保持時間2.869 min、キラル純度：99.3%（カラム：CHIRALPAK IH 0.46 cm I.D.×15 cmL、流速：1.0 mL/min、流動相：メタノール＝100（V/V））
単一立体配置化合物（保持時間3.492 min）
MS m/z （ESI): 492.5 [M-56]
キラルHPLC分析：保持時間3.492 min、キラル純度：100%（カラム：CHIRALPAK IG 0.46 cm I.D.×15 cmL、流速：1.0 mL/min、流動相：メタノール＝100（V/V））。

ステップ9及びステップ14
（（S）-1-（（S）-（4-ブロモ6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7k-1
（（S）-1-（（R）-（4-ブロモ6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7k-2
化合物成分B/D（588.5 mg/450.0 mg、1.1 mmol/0.8 mmol）及び1i（236.0 mg/179.8 mg、1.6 mmol/1.2 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（9 mL/7 mL）に溶解した。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（91.0 mg/69.1 mg、0.13 mmol/0.1 mmol、韶遠科技上海有限公司）、ヨウ化銅（123.0 mg/93.6 mg、0.7 mmol/0.5 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）及びトリエチルアミン（326.0 mg/248.8 mg、3.2 mmol/2.5 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、室温で攪拌しながら4時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物（590.0 mg、427.0 mg）を取得した。
単一立体配置化合物（590.0 mg）
MS m/z （ESI): 614.5 [M+1]
単一立体配置化合物（427.0 mg）
MS m/z （ESI): 614.5 [M+1]

ステップ10及びステップ15
（（1S）-1-（（4R, 6R）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7l-1
（（1S）-1-（（4R, 6S）-4-（3-アミノ-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7l-2
化合物7k（200.0 mg/200 mg、0.3 mmol/0.3 mmol）及び化合物1k（183.1 mg/183.1 mg、0.5 mmol/0.5mmol）をジオキサン（7 mL/7 mL）及び水（1.5 mL/1.5 mL）に溶解した。ジ-tert-ブチル-（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム（46.1 mg/46.1 mg、0.07 mmol/0.07 mmol、韶遠科技上海有限公司）及びリン酸カリウム（137.8 mg/137.8 mg、0.7 mmol/0.7 mmol、J&K Scientific）を加えた。窒素ガスで3回置換した後、90℃で攪拌しながら16時間反応させた。水（20 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物（170.0 mg、120.0 mg）を取得した。
単一立体配置化合物（170.0 mg）
MS m/z （ESI): 783.5 [M+1]
単一立体配置化合物（120.0 mg）
MS m/z （ESI): 783.5 [M+1]

ステップ11及びステップ16
（（1S）-1-（（4R, 6R）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸tert-ブチル7m-1
（（1S）-1-（（4R, 6S）-4-（4-クロロ-3-（N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）カルバミン酸エステル7m-2
化合物7l（170.0 mg/120 mg、0.2 mmol/0.15 mmol）及びトリエチルアミン（134.1 mg/92.8 mg、1.3 mmol/0.9 mmol、上海滬試化工有限公司）をジクロロメタン（3 mL/2 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（74.2 mg/52.4 mg、0.7 mmol/0.5 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加えた。室温で攪拌しながら1時間反応させた。水（20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製し、表題生成物（130.0 mg、80.0 mg）を取得した。
単一立体配置化合物（130.0 mg）
MS m/z （ESI): 940.2 [M+1]
単一立体配置化合物（80.0 mg）
MS m/z （ESI): 940.2 [M+1]

ステップ12及びステップ17
N-（7-（（4R, 6R）-（3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 7n-1
N-（7-（（4R, 6S）-（3-（（S）-1-アミノ-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル）-4-クロロ-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-3-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 7n-2
化合物7m（130.0 mg/80 mg、0.14 mmol/0.09 mmol）に4 M塩化水素ジオキサン溶液（3 mL/3 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物（116.0 mg、72.0 mg）を取得した。
単一立体配置化合物（116.0 mg）
MS m/z （ESI): 839.8 [M-35]
単一立体配置化合物（72.0 mg）
MS m/z （ESI): 839.8 [M-35]

ステップ13及びステップ18
N-（（1S）-1-（（4R, 6R）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）- 1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 7-1
N-（（1S）-1-（（4R, 6S）-4-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）- 1H-インダゾール-7-イル）-6-フルオロ-1-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド 7-2
化合物7n（116.0 mg/72 mg、0.14 mmol/0.09 mmol）、1o（51.4 mg/31.3 mg、0.18 mmol/0.1 mmol）及び2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（79.9 mg/48.6 mg、0.21 mmol/0.13 mmol、上海国薬集団化学試剤有限公司）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（905.2 mg/549.9 mg、7 mmol/4.3 mmol、上海滬試化工有限公司）を加えた。室温で7時間撹拌した。水（10 mL）を加え、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Sharpsil-T C18 150*30 mm、5 μm、溶出系：H₂O（0.1%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル）、表題生成物（25.0 mg、25.0 mg）を取得した。

単一立体配置化合物（25.0 mg）
MS m/z （ESI): 1025.7 [M+1]
¹H NMR （500 MHz, CD₃OD) δ 8.87 （d, 1H), 7.24 （d, 1H), 6.76 （t, 1H), 6.54 （d, 1H), 6.26 （d, 2H), 5.51 （s, 1H), 5.41 （s, 1H), 4.88 （d, 1H), 4.77 （d, 1H), 4.66-4.56 （m, 1H), 4.02-3.94 （m, 1H), 3.49-3.40 （m, 2H), 3.29 （s, 3H), 3.24 （s, 3H), 3.04-2.85 （m, 4H), 2.54-2.49 （m, 2H), 1.84 （s, 6H), 1.44-1.40 （m, 1H), 1.09-1.07 （m, 1H)。
単一立体配置化合物（25.0 mg）
MS m/z （ESI): 1025.7 [M+1]
¹H NMR （500 MHz, CD₃OD) δ 8.82 （d, 1H), 7.20 （d, 1H), 6.74 （t, 1H), 6.50 （d, 1H), 6.24 （d, 2H), 5.49 （t, 1H), 5.38 （t, 1H), 4.90 （d, 1H), 4.78 （d, 1H), 4.68-4.59 （m, 1H), 4.08-3.99 （m, 1H), 3.55-3.37 （m, 2H), 3.28-3.14 （m, 7H), 3.03-2.98 （m, 1H), 2.89-2.85 （m, 1H), 2.72-2.64 （m, 1H), 2.55-2.47 （m, 2H), 1.84 （s, 6H), 1.46-1.41 （m, 1H), 1.11-1.07 （m, 1H)。

陽性対照例1
N-（（S）-1-（3-（4-クロロ-3-（メタンスルホンアミド）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1H-インダゾール-7-イル）-6-（3-メチル-3-（メチルスルホニル）ブト-1-イン-1-イル）ピリジン-2-イル）-2-（3,5-ジフルオロフェニル）エチル）-2-（（3bS,4aR）-5,5-ジフルオロ-3-（トリフルオロメチル）-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル）アセトアミド

特許出願「WO2018035359」に開示された方法により調製された表題化合物である。
MS m/z （ESI): 967.6 [M+1]
¹H NMR （400 MHz, CD₃OD) δ 7.68 （t, 2H), 7.19 （d, 1H), 6.77 （t, 1H), 6.48 （d, 1H), 6.30 （d, 2H), 4.88-4.74 （m, 3H), 4.67-4.57 （m, 1H), 3.97-3.93 （m, 1H) 3.23 （s, 6H), 3.13-3.06 （m, 1H), 2.96-2.91 （m, 1H), 2.53-2.49 （m, 2H), 1.82 （s, 6H), 1.46-1.39 （m, 1H), 1.07 （s, 1H)。

試験例1、本開示に係る化合物のアトロプ異性体熱安定性試験
1.1 実施例1-1a、1-1b化合物のアトロプ異性体熱安定性試験
1.1.1、実験機器
Agilent 1200 DAD型番LC-MS、カラム：waters sunfire C18 4.6*75 mm、3.5um、流動相：水（0.1%トリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（0.1%トリフルオロ酢酸）。
1.1.2、試験試料
実施例1-1a、1-1b化合物（化合物1-1a、1-1bとも呼ばれる）

1.1.3、実験操作
実施例1-1a、1-1b化合物は互いにアトロプ異性体であり、LC-MSスペクトルにおいて異なる保持時間を有し、LC-MSによりアトロプ異性体の相互変換状況を検出した。
化合物1-1a（1.5 mg）をアセトニトリル（1.0 mL）に溶解し、40℃で1.0時間加熱し、LC-MSにより化合物1-1aの純度変化を検出した。また、化合物1-1a（1.5 mg）をジメチルスルホキシド（1.0 mL）に溶解し、120℃で3.0時間加熱し、LC-MSにより化合物1-1aの純度変化を検出した。
同様な方法により40℃及び120℃条件における化合物1-1bの純度変化について試験を実施した。

1.1.4、実験結果
LC-MS検出結果（図2）によれば、40℃及び120℃加熱条件における実施例1-1a、1-1b化合物が共に安定的に存在する単一立体配置化合物であり、アトロプ異性体の相互変換が発生しない。

1.2 実施例5-1化合物のアトロプ異性体熱安定性試験
1.2.1、実験機器
Agilent 1200 DAD型番LC-MS、カラム：waters sunfire C18 4.6*75 mm、3.5um、流動相：水（0.1%トリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（0.1%トリフルオロ酢酸）。
1.2.2、試験試料
実施例5-1化合物（化合物5-1とも呼ばれる）

1.2.3、実験操作
実施例5-1、5-2化合物は互いにアトロプ異性体であり、LC-MSスペクトルにおいて異なる保持時間を有し、LC-MSによりアトロプ異性体の相互変換状況を検出した。
化合物5-1（1.0 mg）をDMSO（1.0 mL）に溶解し、それぞれ37℃及び120℃で3.0時間加熱し、LC-MSにより化合物5-1の純度変化を検出した。
1.2.4、実験結果
LC-MS検出結果（図3）によれば、37℃及び120℃加熱条件における実施例5-1化合物が共に安定的に存在する単一立体配置化合物であり、アトロプ異性体の相互変換が発生しない。

生物学的評価
試験例2、本開示に係る化合物のインビトロHIV-1キャプシドタンパク質の多量体化に対する影響
一、実験の材料と機器
1. MAb Anti GST-Eu cryptate（Cisbio）
2. MAb Anti 6HIS-XL665（Cisbio）
3. HisラベルHIV-1キャプシドタンパク質（以下His-CAとする）
4. GSTラベルHIV-1キャプシドタンパク質（以下GST-CAとする）
5. 384-ウェル非結合表面マイクロウェルプレート、白（Corning）
6. マイクロプレートリーダー（BMG）

二、実験の手順
HIV-1キャプシドタンパク質が高塩濃度溶液において自発的に凝集する。HIV-1 NL4-3株由来のキャプシドタンパク質配列（GeneBank AF324493.2）がそれぞれC末端に6Hisラベル及びGSTラベル配列を添加し、pET30担体にクローニングすると共に、大腸菌系において発現し、それぞれ発現を標識して、精製した。高塩濃度において、His-CAとGST-CAを混合させ、Eu3+ -Cryptate（エネルギー供与体）標識付きのGST抗体及びXL665（エネルギー受容体）標識付きのHis抗体により、キャプシドタンパク質の多量体化レベルを検出した。Eu3+ -Cryptateの発光スペクトルとXL665の励起スペクトルが重なるため、2種ラベル付きのキャプシドタンパク質により多量体化合物が形成される場合、エネルギー供与体とエネルギー受容体を十分近い距離まで近づけ、外来光源（例えばキセノンランプ又はレーザー）による励起によって、エネルギー供与体により捕獲されたエネルギーを部分的に放出する。その発光波長が620nMである。共振を部分的にエネルギー受容体に移動して、エネルギー受容体を励起させる。その発光波長が665nMである。光シグナルを発生するが、そのシグナル強度とラベルタンパク質多量体化の進行とが正比例する。

清潔なチューブにおいて、タンパク質希釈液（50mM Tris-HCl、pH8.0、50 mM NaCl、0.4mM MgCl₂、0.05% Triton X-100、2%グリセリン）でHis-CAを2 μMとなるまで希釈しながら、最終濃度260 nMのMAb Anti 6HIS-XL665を加えた。もう1つの清潔なチューブにおいて、タンパク質希釈液でGST-CAを20 nMとなるまで希釈しながら、最終濃度3.33 nMのMAb Anti GST-Eu cryptateを加え、氷で30分間インキュベートした。まずDMSOで化合物を20 mMとなるまで調製し、更にDMSOで始発の濃度2 mMとなるまで希釈し、5倍勾配で8つの濃度を希釈した。対照するウェルを設けて、DMSOを加え、希釈された化合物を更にタンパク質希釈液で10倍作業濃度となるまで20倍希釈した。2倍濃度のキャプシドタンパク質多量体化反応液：50mM Tris-HCl、pH8.0、1M NaCl、800 mM Kfを調製した。予冷された白い円形底の384ウェルプレートに、4 μl His-CA-His抗体混合物、4 μl GST-CA-GST抗体混合物、2 μl 10倍濃度の化合物、10 μl 2倍濃度のキャプシドタンパク質多量体化反応液を加え、均一に混合した後、プレートを遮光フィルムでシールし、反応プレートを37℃インキュベータで2時間インキュベートした。インキュベートした後、337 nM励起光でサンプルを励起させ、620 nM及び665 nMシグナル値を検出して収集し、シグナル値からRatio値＝（シグナル665 nM/シグナル620 nM）*10000を算出した。Graphpad Prismソフトウェアにより化合物の各濃度及び対応するRatio値から化合物のIC₅₀値を算出した。

本開示に係る化合物によるHIV-1キャプシドタンパク質多量体化に対する抑制によって測定されたIC₅₀値について表1を参照する。
表1 本開示に係る化合物によるHIV-1キャプシドタンパク質多量体化に対する抑制のIC₅₀値

結論：本開示に係る化合物はHIV-1キャプシドタンパク質の多量体化に対して明らかな抑制効果を有する。

薬物動態評価
試験例3、本開示に係る化合物のイヌ薬物動態試験
1、要約
ビーグルを被験動物とし、LC/MS/MS法により実施例1-1化合物及び陽性対照例1をイヌ胃内投与（ig）/皮下注射（sc）/静脈注射（iv）で投与した後の異なる時点における血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のイヌ体内における薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態的特徴を評価した。

2、試験計画
2.1 試験薬物
実施例1-1化合物及び陽性対照例1。
2.2 試験動物
ビーグル、Non-naive、体重7～12kg、18匹、3匹を1組とし、Medicilon/MPIアニマルバンク：999M-004。
2.3 薬物調製
胃内投与組：一定量の医薬品を秤量し、最終体積5%体積のエタノール、20%PG、45%PEG300、30%体積の脱イオン水（0.01N HClでpH値が約2となるように調製）を加え、十分均一に混合させるように超音波攪拌した後、濃度0.8 mg/mLの投与溶液を取得した。
皮下注射組：一定量の医薬品を秤量し、適切な体積の2%ポロキサマー188水溶液を加え、十分均一に混合させるように超音波攪拌した後、濃度200 mg/mLの混合懸濁投与溶液を取得した。
静脈注射組：一定量の医薬品を秤量し、5%体積のDMSO、30%PG、30%PEG400、35%体積の生理食塩水を加え、十分均一に混合させるようにボルテックスで超音波攪拌した後、濃度0.5 mg/mLの投与溶液を取得した。

2.4 投与
イヌを一晩断食させた後に胃内投与し、投与量がいずれも4.0 mg/kgであり、投与体積がいずれも5.0 mL/kgであった。
イヌを一晩断食させた後に皮下注射し、投与量がいずれも6.0 mg/kgであり、投与体積がいずれも0.03 mL/kgであった。
イヌを一晩断食させた後に静脈注射し、投与量がいずれも1.0 mg/kgであり、投与体積がいずれも2 mL/kgであった。

3、操作
イヌに実施例1-1化合物/陽性対照例1を胃内投与し、投与前及び投与してから0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72時間後に眼窩から1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、血漿を遠心分離し（遠心力2200 g及び2～8℃で10 min遠心分離）、-80℃で保存し、投与してから3時間後に摂食させた。
イヌに実施例1-1化合物/陽性対照例1を皮下注射し、投与前及び投与してから1.0、3.0、8.0、24、48、72、96、168、336、432及び504時間後に1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、血漿を遠心分離し（遠心力2200 g及び2～8℃で10 min遠心分離）、-80℃で保存し、、投与してから3時間後に摂食させた。

異なる濃度の医薬品を胃内投与した後のイヌの血漿中の被検化合物含有量を測定した。投与後の各時点におけるイヌ血漿20 μLを採取し、200 μLのメタノール含有内部標準物（100 ng/mL）を加え、ボルテックスで1分間混合させ、7分間遠心分離し（遠心力18000 g）、血漿サンプルから上清液1 μLを取って、LC/MS/MS分析を行った。
イヌに実施例1-1化合物/陽性対照例1を静脈注射し、投与前及び投与してから5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72時間後に眼窩から1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、血漿を遠心分離し（遠心力2200 g及び2～8℃で10 min遠心分離）、-80℃で保存し、投与してから3時間後に摂食させた。

4、薬物動態パラメータの結果
表2. 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータは、以下の通りである。

注：皮下注射は、血中濃度が上昇し続けるため、ソフトウェアによりT1/2が示すことができない。

結論：本開示に係る化合物は、イヌ体内においていずれも良好な薬物動態的吸収活性を有し、特に半減期T1/2がより長く、見かけの分布容積Vzが大きく、クリアランスCLが低いため、長期投与により適する。皮下注射した後の医薬品濃度の経時変化は図1に示される通りである。図1に示されるように、同じ用量の薬物動態実験において、投与してから同じ時間後に、本開示に係る化合物は陽性対照例よりも血中濃度が高く、特に経時により両者の差異が大きくなるため、本開示に係る化合物が長期投与により適する。

試験例4、本開示に係る化合物のサル薬物動態試験
1、要約
カニクイザルを被験動物とし、LC/MS/MS法により実施例1-1化合物及び陽性対照例1をサル静脈注射（iv）で投与した後の異なる時点における血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のサル体内における薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態的特徴を評価した。

2、試験計画
2.1 試験薬物
実施例1-1化合物及び陽性対照例1。
2.2 試験動物
カニクイザル、Non-naive、2～5 kg、6匹、3匹を1組とし、Medicilon/MPIアニマルバンク：999M-004。
2.3 薬物調製
一定量の医薬品を秤量し、5%体積のDMSO、30%PG、30%PEG400、35%体積の生理食塩水を加え、十分均一に混合させるようにボルテックスで超音波攪拌した後、濃度0.5 mg/mLの澄清な投与溶液を取得した。
2.4 投与
サルを一晩断食させた後に静脈注射し、投与量がいずれも1.0 mg/kgであり、投与体積がいずれも2 mL/kgであった。

3、操作
サルに実施例1-1化合物及び陽性対照例1を静脈注射し、投与前及び投与してから5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24、32、48、56、72時間後に大腿静脈から1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、血漿を遠心分離し（遠心力2200 g及び2～8℃で10 min遠心分離）、-80℃で保存し、投与してから3時間後に摂食させた。

4、薬物動態パラメータの結果
表3. 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータは、以下の通りである。

結論：本発明に係る化合物を静脈注射した場合、サル体内におけるクリアランスが低く、同じ用量の薬物動態実験において、陽性対照例よりも暴露量AUCが明らかに高く、長期徐放製剤により適する。

Claims

一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、
環Aはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びアリール基から選ばれ、
L¹はアルキレン基であり、
L²は存在せず、又は-CH₂-、-O-、-S-及び-NR⁶-から選ばれ、
R¹はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R^1a及びR^1bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基及びハロアルキル基から選ばれ、
R²はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R³は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁹、-C（O）R⁹及び-C（O）NR¹⁰R¹¹から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁹、-OC（O）R⁹、-OC（O）NR¹⁰R¹¹、-NHS（O）_rR⁹、-NHS（O）₂OR⁹、-NHS（O）₂NR¹⁰R¹¹、-C（O）R⁹、-C（O）OR⁹、-C（O）NR¹⁰R¹¹、-S（O）_rR⁹、-S（O）_rNR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NHC（O）R⁹、-NHC（O）OR⁹、-NHC（O）NR¹⁰R¹¹及び-NHC（O）NHOR⁹から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁶及びR⁹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁷、R⁸、R¹⁰及びR¹¹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C（O）R⁶及び-S（O）_rR⁶から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
mは0、1、2、3、4、5又は6であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、且つ
rは0、1又は2である、
一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
L¹はメチレン基である、請求項1に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
L²は存在しない、請求項1又は2に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、
環A、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは請求項1に定義された通りである、請求項1～3の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R¹は

であり、R^1c、R^1d及びR^1eは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R^1c及びR^1dは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、R^1eは水素原子、ハロゲン、C_1-6アルキル基及びハロC_1-6アルキル基から選ばれる、請求項1～4の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R²は

であり、R^2a、R^2b及びR^2cは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、R⁶～R⁸及びrは請求項1に定義された通りであり、好ましくは、R^2aは水素原子、ハロゲン及びC_1-6アルキル基から選ばれ、R^2bは-NHS（O）₂R⁶であり、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、R^2cはC_1-6アルキル基又はハロC_1-6アルキル基である、請求項1～5の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、
R^1c、R^1d及びR^1eは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、
R^2a、R^2b及びR^2cは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、且つ
環A、R³～R⁸、m、n及びrは請求項1に定義された通りである、請求項1～6の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＩＩ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、n及びmは請求項7に定義された通りである、請求項1～7の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
環AはC_3-6シクロアルキル基、フェニル基及び3-6員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、環Aは

から選ばれる、請求項1～8の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＶ）又は一般式（ＩＶ-1）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、
R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ
R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴及びmは請求項7に定義された通りである、請求項1～7及び9の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩＶ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R^5a、R^5b及びmは請求項10に定義された通りである、請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^1c及びR^1dはそれぞれ独立的にハロゲンである、請求項5～11の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^1eはハロアルキル基であり、好ましくは、R^1eはハロC_1-6アルキル基である、請求項5～12の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^2aはハロゲンである、請求項6～13の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^2bは-NHS（O）₂R⁶であり、R⁶はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基である、請求項6～14の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^2cはハロアルキル基であり、好ましくは、R^2cはハロC_1-6アルキル基である、請求項6～15の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R^5a及びR^5bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲンである、請求項10～16の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R³はC_2-12アルキニル基であり、前記C_2-12アルキニル基は任意的に1つ又は複数の-S（O）₂R⁹で置換され、R⁹はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、好ましくは、R³は

であり、R⁹はC_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基である、請求項1～17の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンである、請求項1～18の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンである、請求項1～9及び12～19の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
化合物は、

から選ばれる、請求項1～20の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
化合物は、

から選ばれる、請求項1～21の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、

そのうち、
環Aはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基及びアリール基から選ばれ、
L¹はアルキレン基であり、
L²は存在せず、又は-CH₂-、-O-、-S-及び-NR⁶-から選ばれ、
R²はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R³は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-S（O）_rR⁹、-C（O）R⁹及び-C（O）NR¹⁰R¹¹から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にオキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁹、-OC（O）R⁹、-OC（O）NR¹⁰R¹¹、-NHS（O）_rR⁹、-NHS（O）₂OR⁹、-NHS（O）₂NR¹⁰R¹¹、-C（O）R⁹、-C（O）OR⁹、-C（O）NR¹⁰R¹¹、-S（O）_rR⁹、-S（O）_rNR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NHC（O）R⁹、-NHC（O）OR⁹、-NHC（O）NR¹⁰R¹¹及び-NHC（O）NHOR⁹から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁴は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁵は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R⁶及びR⁹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R⁷、R⁸、R¹⁰及びR¹¹は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C（O）R⁶及び-S（O）_rR⁶から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
mは0、1、2、3、4、5又は6であり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、且つ
rは0、1又は2である、
一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる、請求項23に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる、請求項23に記載の一般式（ＩA）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
請求項1に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

一般式（ＩA）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩB）の化合物とを反応させて、一般式（Ｉ）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
Rは水素原子又はアルキル基であり、且つ
環A、L¹、L²、R¹～R⁵、R^1a、R^1b、m及びnは請求項1に定義された通りである、
方法。
請求項8に記載の一般式（ＩＩＩ-1a）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

一般式（ＩＩＩ-1A’a）におけるR^2b’と最終生成物におけるR^2bとが相同である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させて、一般式（ＩＩＩ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップ、そのうち、R^2b’は水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR⁶、-OC（O）R⁶、-OC（O）NR⁷R⁸、-NHS（O）_rR⁶、-NHS（O）₂OR⁶、-NHS（O）₂NR⁷R⁸、-C（O）R⁶、-C（O）OR⁶、-C（O）NR⁷R⁸、-S（O）_rR⁶、-S（O）_rNR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC（O）R⁶、-NHC（O）OR⁶、-NHC（O）NR⁷R⁸及び-NHC（O）NHOR⁶から選ばれ、
一般式（ＩＩＩ-1A’a）におけるR^2b’が

である場合、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物又はその薬学的に許容される塩と一般式（ＩC）の化合物とを縮合反応させながら、1つの-S（O）₂R⁶基を脱離させて、一般式（ＩＩＩ-1a）の化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を取得するステップを含み、
そのうち、
好ましくは、一般式（ＩＩＩ-1A’a）の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩であり、
Rは水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子であり、且つ
環A、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、n及びmは請求項8に定義された通りである、
方法。
請求項1～22の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
請求項1～22の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項28に記載の医薬組成物の、HIVキャプシドタンパク質阻害剤の調製における使用。
請求項1～22の何れか1項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項28に記載の医薬組成物の、ウィルス性感染症を予防及び/又は治療するための医薬品の調製における使用であり、好ましくは、前記ウィルス性感染症はHIV感染症である。