CN118005655A - 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本公开涉及一种通式(I)所示的稠环类化合物、其制备方法及含有该稠环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途,特别是作为EGFR抑制剂和/或降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。
Description
技术领域
本公开属于医药领域,是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)化合物,其制备方法,及其在医药上的应用。具体而言,本公开涉及一种通式(I)所示的稠环类化合物、其制备方法及含有该稠环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途,特别是作为EGFR抑制剂和/或降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶E3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近,形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物,接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统,特异性地降解靶蛋白,进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比,PROTAC展现出了独特的优势:1、PROTAC不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合,降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量,减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用,且不易发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点,例如转录因子,支架蛋白和调控蛋白等,PROTAC也具有治疗潜力(Cell Chem.Biol.2018,25,67-77)。
肺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,发病率约占肺癌总数的85%左右。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)属于具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体家族。EGFR突变是最常见的非小细胞肺癌驱动基因。EGFR的突变形式大约90%是19号外显子的缺失(Del19突变)和21号外显子的L858R点突变。
多个EGFR小分子抑制剂已经被批准上市,成功应用于具有EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗,成为晚期非小细胞肺癌病人的主要治疗手段之一。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂以吉非替尼和厄洛替尼为代表是可逆结合的靶向性药物,通过与ATP竞争结合EGFR激酶的结构域,达到抑制其活化的效果。但是大多数病人在经过10-12月的治疗后,会产生耐药,大约50%的病人耐药是由于产生了T790M的二次突变。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂以阿法替尼为代表是不可逆的靶向药物,但是不能够解决T790M突变耐药问题,并且由于对于野生型EGFR缺少选择性使得化合物毒性较大。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼的出现克服了由于EGFR T790M基因突变导致的耐药,且对野生型EGFR的抑制较弱、选择性好,在临床上取得了巨大成功,但是使用9-14个月之后会产生新的耐药,研究揭示6-26%的病人产生了C797X或其它EGFR依赖的基因突变(JAMAOncol.2018,4,1527-1534;Br JCancer.2019Oct;121(9):725-737.)。
目前在市场上尚缺少针对EGFR C797X基因突变的单独用药有效的EGFR抑制剂,因此有必要开发新的用于非小细胞肺癌的治疗手段。不同于EGFR抑制剂,利用PROTAC技术可以降解EGFR,能够更加有效地抑制EGFR信号通路,有可能成为有潜力的非小细胞肺癌治疗方法。已公开的EGFR蛋白靶向降解PROTAC化合物的专利申请包括WO2017185036A1、WO2018119441A1、WO2019121562A1、WO2019149922A1、WO2021121261A1、WO2021127561A1、WO2021039622A1、WO2022055181A1、WO2022012623A1、WO2022068849A1。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐:
PTM-L-E
(I)
其中:
E表示为
环A为环烷基或杂环基;所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代;R01选自卤素、羟基、氧代基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
W1选自键、氧原子、S(O)r1、C(O)、CRW10RW11、NRW12和(CRW10RW11)2;
W2选自键、氧原子、S(O)r2、C(O)、CRW20RW21、NRW22和(CRW20RW21)2;
W3选自键、氧原子、S(O)r3、C(O)、CRW30RW31、NRW32和(CRW30RW31)2;条件是,W1、W2和W3不同时为键;
各个RW10、RW11、RW20、RW21、RW30和RW31相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基;
或,RW10、RW11,或RW20、RW21,或RW30、RW31及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
RW12、RW22和RW32相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
Y选自氮原子、碳原子和CRY1;
RY1选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和羟烷氧基;
X1、X2、X3和X4中的一者为碳原子,其与U连接,余下的相同或不同且各自独立地为氮原子或CRX;
各个RX相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
U选自键、氧原子、亚烷基、S(O)r4、C(O)NRU、NRUC(O)和NRU;
V为氮原子或CRV;
RU选自氢原子、烷基和卤代烷基;
RV选自氢原子、烷基和卤代烷基;
R1、R2、R3和R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基和卤代烷基;
R’选自氢原子、烷基和卤代烷基;
PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体;
L为连接子,其一端连接环A,另一端连接PTM;
r1选自0、1和2,
r2选自0、1和2;
r3选自0、1和2;
r4选自0、1和2;且
m选自0、1和2。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中PTM为EGFR抑制剂。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中PTM为
其中:
表示该五元环为芳香的环或非芳香的环;
Q选自N、C(O)和CH;
环B为芳基或杂芳基;
R5、R5a、R6和R7相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基、环烷基和杂环基,所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代;
各个R8相同或不同,且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基;
J0选自键、炔基、芳基和杂芳基,所述的芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代;
R02选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
r选自0、1、2、3、4和5;
在一些实施方案中,PTM选自
在本公开一些实施方案中,所述的式(M)所示的化合物或其可药用的盐,其中J0为6至10元芳基或5至14元杂芳基,其任选被1个或多个选自R02的取代基所取代,R02如式(M)中所定义;优选地,J0为苯基或5或6元杂芳基,其任选被1个或多个选自R02的取代基所取代,R02如式(M)中所定义;进一步优选地,J0选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基,其任选被1个或多个选自R02的取代基所取代,R02如式(M)中所定义;更优选地,J0为苯基或吡啶基,其任选被1个或多个选自R02的取代基所取代,R02选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;最优选地,J0为苯基(优选)。
在本公开一些实施方案中,所述的式(M)中,J0为X5、X6相同或不同,且各自独立地为氮原子或CRX’,RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;优选地,J0为X5为氮原子,X6为CRX’;或X6为氮原子,X5为CRX’;或X5和X6均为氮原子;或X5和X6均为CRX’,RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐:
其中,
X5、X6相同或不同,且各自独立地为氮原子或CRX’,RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
Y2为氮原子或CRY2;RY2选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
各个RY相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
s1选自0、1、2、3、4和5;s2选自0、1和2;
环B、Q、R5至R8、R5a和r如式(M)中所定义,L、R1至R4、R’、W1至W3、Y、X1至X4、U、V和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)所示的化合物或其可药用的盐,其中L为自左向右连接;
J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、O、S、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ3)C(O)N(RJ4)、S(O)r5、S(O)r6N(RJ5)、N(RJ6)S(O)r7、N(RJ7)、-N(RJ8)-亚烷基-、-亚烷基-N(RJ9)-、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-杂环基-亚烷基-、芳基和杂芳基;所述的亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代;
RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ5、RJ6、RJ7、RJ8和RJ9相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基;
R03选自氧代基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基;
r5、r6和r7相同或不同,且各自独立地选自0、1和2。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或(I’)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐:
其中,
X5、X6相同或不同,且各自独立地为氮原子或CRX’,RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
环J2’为含氮杂环基,其任选地被1个或多个选自R03的取代基所取代;
Y2为氮原子或CRY2;
RY2选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
各个RY相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
s1选自0、1、2、3、4和5;
s2选自0、1和2;
环B、Q、R5至R8、R5a和r如式(M)中所定义,J1、J4、J5、J6和R03如式(a)中所定义,R1至R4、R’、W1至W3、Y、X1至X4、U、V和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐:
其中,环B、R5至R8、R5a、X5、X6、J1、环J2’、J4至J6、Y、Y2、RY、W1至W3、RX、U、V、m、s1、s2和r如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中环A为3至10元环烷基或3至10元杂环基,其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代,R01如通式(I)所定义;优选地,环A为5或6元环烷基或5或6元杂环基,其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代,R01如通式(I)所定义;进一步优选地,环A为哌啶基或哌嗪基,其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代,R01如通式(I)所定义;在一些实施方案中,环A为其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代,R01如通式(I)中所定义;在一些实施方案中,环A为/>
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐:
其中,
X5为N或CRX’,X6为N或CRX’;
R1x、R2x和RX’相同或不同,且各自独立地为氢原子或R02;
Y2为N或CRY2;RY2选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
RY为R01;
s1为0、1、2、3、4或5;s2为0、1或2;s3为0、1、2或3;
环B、R5至R8、R5a、R02和r如式(M)中所定义,J1、J2、J3、J4、J5和J6如式(a)中所定义,U、V、W1、W2、W3、RX、Y和R01如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中选自/> Y、Y2、RY、W1至W3、RX、U、V、m、s1和s2如通式(II)中所定义;优选地,/>选自 Y、Y2、RY、W1至W3、RX、s1和s2如通式(II)中所定义;
在一些实施方案中,选自/>
在一些实施方案中,选自/>
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中E为环A、Y、W1至W3、X1至X4、R1至R4、R’、U、V和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中E选自 Y2为氮原子或CRY2;RY2选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基;各个RY相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基;s1选自0、1、2、3、4和5;s2选自0、1和2;Y、W1至W3、RX、U、V和m如通式(I)中所定义;
在一些实施方案中,E选自 s3为0、1、2或3,Y2、Y、RY、s1、s2、W1至W3、RX、U和V如通式(IV)中所定义;
在一些实施方案中,E选自组A,组A: />
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中选自/>
在本公开一些实施方案中,所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中选自组A,组A如上所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中W1选自键、氧原子、C(O)、CRW10RW11和NRW12,RW10、RW11和RW12如通式(I)所定义;优选地,W1选自键、CH2、氧原子、C(O)和N(CH3);优选地,W1选自键、CH2和氧原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中W2选自CH2、氧原子、C(O)、CRW20RW21和NRW22,RW20、RW21和RW22如通式(I)所定义;优选地,W2选自CH2、氧原子、C(O)和N(CH3);进一步优选地,W2选自氧原子、CH2和N(CH3),条件是W1和W2不同时为氧原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中W3选自CH2、氧原子、C(O)、CRW30RW31和NRW32,RW30、RW31和RW32如通式(I)所定义;优选地,W3选自CH2、氧原子、C(O)和N(CH3);进一步优选地,W3为CH2或C(O)。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中-W3-W2-W1-为W3、W2、W1如通式(I)中所定义;在一些实施方案中,-W3-W2-W1-为-(CH2)a-RW-(CH2)b-,RW选自氧原子、C(O)、NRW’、C(O)NRW’和NRW’C(O),RW’为氢原子或C1-6烷基,a为0、1或2,b为0、1或2;优选地,-W3-W2-W1-选自/>
带*的键与芳环连接。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中X1为碳原子,其与U连接,X2、X3和X4相同或不同且各自独立地为N或CRX;或,X2为碳原子,其与U连接,X1、X3和X4相同或不同且各自独立地为N或CRX;或,X3为碳原子,其与U连接,X1、X2和X4相同或不同且各自独立地为N或CRX;或,X4为碳原子,其与U连接,X1、X2和X3相同或不同且各自独立地为N或CRX,RX如通式(I)所定义;优选地,X2为碳原子,其与U连接,X1、X3和X4相同或不同且各自独立地为N或CRX,RX如通式(I)所定义;进一步优选地,X2为碳原子,其与U连接,X1、X3和X4均为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中X1、X2、X3和X4中的一者为碳原子,其与U连接,余下的均为CRX,RX如通式(I)所定义;
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中U选自键、氧原子、S(O)r4、C(O)NRU、NRUC(O)和NRU,RU和r4如通式(I)所定义;优选地U选自键、氧原子、硫原子和NRU,RU如通式(I)所定义;进一步优选地,U为键或NRU,RU如通式(I)所定义;最优选地,U为键或NH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中V为CH或氮原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中U为键,且V为氮原子,或U为NRU,且V为CRV,RU和RV如通式(I)所定义;优选地,U为键,且V为氮原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中U为NH,且V为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)、(IV)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中选自/>
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中Y和Y2均为氮原子;或Y为氮原子,且Y2为CRY1;或Y为CRY2,且Y2为氮原子,RY1和RY2如通式(II)所定义;在一些实施方案中,Y和Y2均为氮原子;或Y为氮原子,且Y2为CRY1;或Y为CRY2,且Y2为氮原子,RY1和RY2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C1-6烷基;在一些实施方案中,Y和Y2均为氮原子;或Y为氮原子,且Y2为CH;或Y为CH,且Y2为氮原子;在一些实施方案中,Y和Y2均为氮原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中Y为氮原子或CH,且Y2为氮原子或CRY2,RY2选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RY1选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;优选地,RY1为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RY2选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个RY相同或不同,且各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个RY相同或不同,且各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基,和/或s1为0、1或2。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中s1选自0、1和2;优选地,s1为0或1;更优选为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)、(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中s2为0或1;优选地,s2为1。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、3至12环烷基和3至12元杂环基,所述的3至12环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个所取代;在一些实施方案中,J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、C1-6亚烷基、C(O)和3至12元杂环基,所述的3至12元杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个所取代;在一些实施方案中,J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、CH2、C(O)和3至10元杂环基,所述的3至10元杂环基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个所取代;在一些实施方案中,J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、CH2、C(O)、
在本公开一些实施方案中,所述的通式(a)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J1选自键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、O、S、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ7)、3至12元环烷基、3至12元杂环基、-C1-6亚烷基-3至12元杂环基、-3至12元杂环基-C1-6亚烷基-、6至10元芳基和5至14元杂芳基;所述的C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至12元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至14元杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03、RJ1、RJ2和RJ7如式(a)所定义;优选地,J1选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、N(Rj1)、C(O)N(Rj1)、N(R j1)C(O)、3至10元环烷基和3至10元杂环基,R j1为氢原子或C1-6烷基;所述的3至10元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J1选自键、O、-CH2-、-CH2CH2-、C(O)、N(H)、N(CH3)、C(O)N(H)和N(H)C(O);最优选地,J1为键。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J2选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、N(Rj2)、C(O)N(Rj2)、N(Rj2)C(O)、3至12元环烷基和3至12元杂环基,Rj2为氢原子或C1-6烷基;所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J2为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的3至12元环烷基或3至12元杂环基,R03如式(a)所定义;更进一步优选地,J2为任选被1或多个选自R03的取代基所取代的4至7元单环杂环基或7至14元螺杂环基,R03如式(a)所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J2选自/>
上述的环任选被1个或多个选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基所取代,其中带*的键与J3连接;优选地,J2选自在一些实施方案中,J2选自/>更优选地,J2为/>
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J3选自键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、O、S、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ7)、3至10元环烷基、3至10元杂环基、-C1-6亚烷基-3至10元杂环基、-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-、6至10元芳基和5至14元杂芳基;所述的C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03、RJ1、RJ2和RJ7如式(a)所定义;优选地,J3选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、N(Rj3)、C(O)N(Rj3)、N(R j3)C(O)、3至10元环烷基和3至10元杂环基,R j3为氢原子或C1-6烷基;所述的3至10元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J3选自键、O、-CH2-、-CH2CH2-、C(O)、N(H)、N(CH3)、C(O)N(H)和N(H)C(O);在一些实施方案中,J3选自键、-CH2-和C(O);最优选地,J3为C(O)。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J4选自键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、O、S、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ7)、3至10元环烷基、3至10元杂环基、-C1-6亚烷基-3至10元杂环基、-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-、6至10元芳基和5至14元杂芳基;所述的C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03、RJ1、RJ2和RJ7如式(a)所定义;优选地,J4选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、N(Rj4)、C(O)N(R j4)、N(R j4)C(O)、3至10元环烷基和3至10元杂环基,R j4为氢原子或C1-6烷基;所述的3至10元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J4选自键、O、-CH2-、-CH2CH2-、C(O)、N(H)、N(CH3)、C(O)N(H)和N(H)C(O);在一些实施方案中,J4选自键、-CH2-和C(O);最优选地,J4为-CH2-。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(a)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J5选自键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、O、S、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ7)、3至10元环烷基、3至10元杂环基、-C1-6亚烷基-3至10元杂环基、-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-、6至10元芳基和5至14元杂芳基;所述的C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03、RJ1、RJ2和RJ7如式(a)所定义;优选地,J5选自键、O、C1-6亚烷基、C(O)、N(Rj5)、C(O)N(Rj5)、N(Rj5)C(O)、3至10元环烷基和3至10元杂环基,Rj5为氢原子或C1-6烷基;所述的3至10元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J5选自键、O、-CH2-、-CH2CH2-、C(O)、N(H)、N(CH3)、C(O)N(H)和N(H)C(O);在一些实施方案中,J5为键。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(a)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中J6选自键、O、S、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C(O)、N(Rj6)、C(O)N(Rj6)、N(Rj6)C(O)、3至10元环烷基和3至10元杂环基,Rj6为氢原子或C1-6烷基;所述的3至10元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)所定义;进一步优选地,J6选自键、O、-CH2-、-CH2CH2-、C(O)、N(H)、N(CH3)、C(O)N(H)和N(H)C(O);在一些实施方案中,J6为键。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中-J3-J4-J5-J6-选自C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、-C(O)-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-C(O)-和-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6亚烷基-;优选为-C(O)-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-C(O)-;在一些实施方案中,-J3-J4-J5-J6-选自键、-C(O)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-C(O)-;在一些实施方案中,-J3-J4-J5-J6-选自键、-C(O)-CH2-和-CH2-C(O)-。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中-J4-J5-J6-选自C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-、-C1-6亚烷基-S-、C2-6烯基和C2-6炔基;优选地,-J4-J5-J6-为C1-6亚烷基;进一步优选-CH2-。
在本公开一些实施方案中,所述的式(a)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中-J1-J2-选自3至12元环烷基、3至12元杂环基、-C1-6亚烷基-3至12元杂环基、-3至12元杂环基-C1-6亚烷基-、-C(O)-3至12元杂环基-和-3至12元杂环基-3至12元杂环基-,所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03如式(a)中所定义;优选地,-J1-J2-为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的3至12元杂环基,R03如式(a)中所定义;进一步优选地,-J1-J2-为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的5或6元单环杂环基或7至14元螺杂环基,R03如式(a)中所定义;在一些实施方案中,-J1-J2-选自
在本公开一些实施方案中,所述的通式(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中选自3至12元含氮杂环基、-C16亚烷基-3至12元含氮杂环基、-C(O)-3至12元含氮杂环基-和-3至12元杂环基-3至12元含氮杂环基-,所述的3至12元含氮杂环基各自独立地任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03如通式(II)所定义;优选地,为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的3至12元含氮杂环基,R03如通式(II)所定义;进一步优选地,/>为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的5或6元含氮单环杂环基或7至14元含氮螺杂环基,R03如通式(II)中所定义;更优选地,为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的5或6元含氮单环杂环基或7至14元含氮螺杂环基,R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)或(I’)所示的化合物或其可药用的盐,其中L选自-杂环基-亚烷基-C(O)-、-杂环基-C(O)-亚烷基-、-杂环基-和-杂环基-亚烷基-,所述的杂环基和亚烷基各自独立地任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个取代;在一些实施方案中,L为-3至12元杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-或-3至12元杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-,所述的3至12元杂环基任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03如通式(a)中所定义;优选地,L为-3至12元杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-或-3至12元杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-,所述的3至12元杂环基任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;在一些实施方案中,L选自 进一步优选地,L选自优选为自左向右连接;
在一些实施方案中,L选自-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-、-3至10元杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-、-3至10元杂环基-和-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-,所述的3至10元杂环基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个取代;在一些实施方案中,L选自-3至10元杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-、-3至10元杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-和-3至10元杂环基-,所述的3至10元杂环基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个取代;
在一些实施方案中,L选自
在本公开一些实施方案中,所述的通式(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中为-3至12元含氮杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-或-3至12元含氮杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-,所述的3至12元含氮杂环基任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03如通式(II)中所定义;优选地,/>选自优选为带*的键与环A连接。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(a)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至10元环烷基和3至10元杂环基;优选地,R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;在一些实施方案中,各个R03相同或不同,且各自独立地选自氧代基、卤素、羟基和C1-6烷基;在一些实施方案中,R03为羟基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(a)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ5、RJ6、RJ7、RJ8和RJ9相同或不同,且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中为/>优选为/>
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中为/> 其中环B、R7、R8和r如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中环B为五元或六元杂芳基;优选地,环B为噻唑基,和/或r为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中环B为五元或六元杂芳基;优选地,环B为吡啶基或噻唑基;更优选地,环B为噻唑基,最优选地,环B为与NH连接。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中r为0或1;优选地r为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中X5为氮原子,且X6为CRX’;或,X5为CRX’,且X6为氮原子;或,X5和X6均为CRX’;优选地,X5和X6均为CRX’,RX’如通式(II)中所定义;进一步优选地,X5和X6均为CH。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R1x、R2x和RX’相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和3至6元环烷基;在一些实施方案中,R1x、R2x和RX’相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;在一些实施方案中,R1x、R2x和RX’均为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R1x和R2x相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;在一些实施方案中,R1x和R2x均为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个R8相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和氨基;优选地,各个R8相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R5为卤素;和/或R5a和R6均为氢原子;和/或R7为氢原子或者氟原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和氨基;优选地,R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;进一步优选地,R5为卤素;更优选地,R5为F。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R5a选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和氨基;优选地,R5a选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;进一步优选地,R5a为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基和氨基;优选地,R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;进一步优选地,R6为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R5a和R6均为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(M)、(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R7选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,R7为氢原子或氟原子;更优选地,R7为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW10选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW10为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW10为氢原子或CH3;最优选地,RW10为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW11选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW11为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW11为氢原子或CH3;最优选地,RW11为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW12为氢原子或C1-6烷基;优选地,RW12为氢原子或CH3;最优选地,RW12为CH3。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW20选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW20为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW20为氢原子或CH3;最优选地,RW20为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW21选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW21为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW21为氢原子或CH3;最优选地,RW21为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW22为氢原子或C1-6烷基;优选地,RW22为氢原子或CH3;最优选地,RW22为CH3。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW30选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW30为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW30为氢原子或CH3;最优选地,RW30为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW31选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,RW31为氢原子或C1-6烷基;进一步优选地,RW31为氢原子或CH3;最优选地,RW31为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中RW32为氢原子或C1-6烷基;优选地,RW32为氢原子或CH3;最优选地,RW32为CH3。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(IV)、(i1)至(i8)或(i2-1)至(i2-10)所示的化合物或其可药用的盐,其中各个RX相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和C1-6羟烷氧基;优选地,RX选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;进一步优选地,RX为氢原子或卤素,最优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的式(M)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中R02选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6羟烷基;优选地R02选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基卤和代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(II)、(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6羟烷基;在一些实施方案中,RX’选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地RX’为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)或(I)至(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中RU为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)或(I)至(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中RV为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R1为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R2为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R3为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R4为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R’为氢原子或C1-6烷基,优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐,其中R1、R2、R3、R4和R’均为氢原子。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中m为0或1,优选为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)、(I)至(III)或(i1)至(i8)所示的化合物或其可药用的盐,其中r4为0或2;优选为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(I’)所示的化合物或其可药用的盐,其中,R1、R2、R3、R4和R’均为氢原子;U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH;X2为碳原子,其与U连接,X1、X3和X4均为CH;W1选自键、CH2和氧原子;W2选自氧原子、CH2和N(CH3),条件是W1和W2不同时为氧原子;W3为CH2或C(O);Y为氮原子或CH,且Y2为氮原子或CRY2,RY2选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;L为-3至12元杂环基-C(O)-C1-6亚烷基-或-3至12元杂环基-C1-6亚烷基-C(O)-,所述的3至12元杂环基任选被1个或多个选自R03的取代基所取代,R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;X5和X6均为CH;R5为卤素;R5a和R6均为氢原子;R7为氢原子;环B为噻唑基;r为0;s1为0;s2为1;m为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐,其中,U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH;RX为氢原子;W1选自键、CH2和氧原子;W2选自氧原子、CH2和N(CH3),条件是W1和W2不同时为氧原子;W3为CH2或C(O);Y为氮原子或CH,且Y2为氮原子或CRY2,RY2选自氢原子、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的5或6元含氮单环杂环基或7至14元含氮螺杂环基;R03选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;-J4-J5-J6-选自C1-6亚烷基;X5和X6均为CH;R5为卤素;R5a和R6均为氢原子;R7为氢原子;环B为噻唑基;r为0;s1为0;s2为1;m为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中,U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH;W1选自键、CH2和氧原子;W2选自氧原子、CH2和N(CH3),条件是W1和W2不同时为氧原子;W3为CH2或C(O);Y和Y2均为氮原子;s1为0;s2为1;s3为0;J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、CH2、C(O)和3至10元杂环基,所述的3至10元杂环基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个所取代;X5和X6均为CH;R1x和R2x均为氢原子;R5为卤素;R5a和R6均为氢原子;R7为氢原子;环B为噻唑基;且r为0。
在本公开一些实施方案中,所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐,其中,U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH;-W3-W2-W1-选自
带*的键与芳环连接;Y和Y2均为氮原子;s1为0;s2为1;s3为0;-J1-J2-为任选被1个或多个选自R03的取代基所取代的5或6元单环杂环基或7至14元螺杂环基,各个R03相同或不同,且各自独立地选自氧代基、卤素、羟基和C1-6烷基;-J3-J4-J5-J6-选自键、-C(O)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-C(O)-;X5和X6均为CH;R1x和R2x均为氢原子;R5为卤素;R5a和R6均为氢原子;R7为氢原子;环B为噻唑基;且r为0。
表A本公开的典型化合物包括但不限于:
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本公开的另一方面涉及通式(I-A)所示的化合物或其盐,
其中,
J3选自键、O、S、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ3)C(O)N(RJ4)、S(O)r5、S(O)r6N(RJ5)、N(RJ6)S(O)r7、N(RJ7)、-N(RJ8)-亚烷基-、-亚烷基-N(RJ9)-、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-杂环基-亚烷基-、芳基和杂芳基;所述的亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代;
RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ5、RJ6、RJ7、RJ8和RJ9相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基;
R03选自氧代基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基;
r5、r6和r7相同或不同,且各自独立地选自0、1和2;
J4、J5、J6、R03、Y2、Y、RY、W1至W3、X1至X4、U、V、R1至R4、R’、s1、s2和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(II-A)所示的化合物或其盐,
其中,
Rj选自C1-6烷氧基、羟基和卤素;
J4、J5、J6、Y2、Y、RY、W1至W3、X1至X4、U、V、R1至R4、R’、s1、s2和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(III-A)所示的化合物或其盐,
其中,
Rj选自C1-6烷氧基、羟基和卤素;
J4、J5、J6、Y2、Y、RY、W1至W3、U、V、RX、s1、s2和m如通式(III)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于:
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本公开另一方面涉及一种制备上述通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(II-B)所示的化合物或其盐与通式(II-A)所示的化合物或其盐,发生缩合反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐;
其中:
Rj为羟基或卤素,优选羟基;
环B、Q、R1至R8、R5a、R’、J1、环J2’、J4、J5、J6、Y2、RY、Y、W1至W3、X1至X6、U、V、s1、s2、m和r如通式(II)所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(III-B)所示的化合物或其盐与通式(III-A)所示的化合物或其盐,发生缩合反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐;
其中:
Rj为羟基或卤素,优选羟基;
环B、R5至R8、R5a、X5、X6、J1、环J2’、J4、J5、J6、Y2、RY、Y、W1至W3、RX、U、V、s1、s2、m和r如通式(III)所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有本公开上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物在制备用于调节受试者体内的EGFR蛋白泛素化和降解的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途;优选地,所述的癌症优选选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌;进一步优选为肺癌;更优选为非小细胞肺癌。
本公开还涉及一种调节受试者体内的EGFR蛋白泛素化和降解的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物;优选地,所述的癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌;进一步优选为肺癌;更优选为非小细胞肺癌。
本公开进一步涉及一种上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用作药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用作调节受试者体内的EGFR蛋白泛素化和降解的药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用作治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物。
本公开进一步涉及上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用于调节受试者体内的EGFR蛋白泛素化和降解。
本公开进一步涉及上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种上述通式(I’)、(I)至(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗和/或预防癌症;优选地,所述的癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌;进一步优选为肺癌;更优选为非小细胞肺癌。
优选地,本公开中所述的由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症为癌症;所述的疾病或病症优选选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌;进一步优选为肺癌;更优选为非小细胞肺癌。
本公开所述的癌症优选为具有L858R、T790M和/或C797X突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有L858R突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有T790M突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有C797X突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有L858R和T790M突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有L858R和C797X突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有T790M和C797X突变的EGFR蛋白。
本公开所述的癌症优选为具有L858R、T790M和C797X突变的EGFR蛋白。
本公开所述的C797X突变优选为C797S突变;其中X代表包括S的任何氨基酸。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式,通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此,本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药,吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导,本公开的活性化合物优选是以单位剂量的方式,或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1~1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外,可含有一种或多种辅料,所述辅料选自以下成分:填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同,组合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
在一些实施方案中,所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中,基于组合物的总重量,所述的药物组合物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有1%-99%的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有2%-98%的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中,基于组合物的总重量,所述的药物组合物含有0.01%-99.99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.1%-99.9%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有1%-99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有2%-98%的药学上可接受的赋形剂。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收,因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油,或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油,或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂,乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射,将注射液或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术,用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用任何调和固定油。此外,脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定于以下因素:所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基,其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基),更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基,其中烷基如上所定义,其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基),更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括:-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基,其中烷基的定义如上所述,其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括:乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基,其中烷基的定义如上所述,其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基),其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基),其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基),更优选具有3至10个环原子的环烷基(即3至10元环烷基),进一步优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基),更进一步优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基),最优选具有5或6个环原子的环烷基(即5或6元环烷基)。
所述的单环环烷基,非限制性的实例包括:环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括:螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统,其环内可以含有一个或多个双键,或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上,其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基),更优选具有7至14个环原子的螺环烷基(即7至14元螺环烷基),最优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等),优选单螺环烷基或双螺环烷基,更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括:
其连接点可在任意位置;
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统,其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合,或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合,其中连接点在单环环烷基上,其环内可以含有一个或多个双键,且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基),更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等),优选双环稠环烷基或三环稠环烷基,更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括:其连接点可在任意位置;/>等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统,其环内可以含有一个或多个双键,且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基),更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等),优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括:其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基),其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基);进一步优选具有3至10个环原子的杂环基(即3至10元杂环基);更优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基);更优选具有4至7个环原子的杂环基(即4至7元杂环基);最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
所述的单环杂环基,非限制性的实例包括:吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的含氮单环杂环基,即单环杂环基中至少一个杂原子为氮原子,所述的单环杂环基如上所定义。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统,其环内可以含有一个或多个双键,且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上,其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基),更优选具有7至14个环原子的螺杂环基(即7至14元螺杂环基),最优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等),优选单螺杂环基或双螺杂环基,更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括:
等。
所述的含氮螺杂环基,即螺杂环基中至少一个杂原子为氮原子,所述的螺杂环基如上所定义。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统,其环内可以含有一个或多个双键,且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合,或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合,其中连接点在单环杂环基上,且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基),更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等),优选双环稠杂环基或三环稠杂环基,更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括:
等。/>
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统,其环内可以含有一个或多个双键,并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基),更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等),优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括:
等。
杂环基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基),其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基,例如苯基。所述的多环芳基,非限制性的实例包括:萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合,或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合,其中连接点在苯基或萘基上,并且在这种情况下,环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数,非限制性的实例包括:
等。
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基),其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化,即形成氮氧化物;所述的硫可任选被氧代,即形成亚砜或砜,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-),其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基),更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。
所述的单环杂芳基,非限制性的实例包括:呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基,非限制性的实例包括:吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合,其中连接点在芳香环上,并且在这种情况下,环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合,其中连接点在单环杂芳环上,并且在这种情况下,环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括:
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点被取代,取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括:(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团,用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括:三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“炔基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时乙炔或末端炔烃中的活泼氢保持不变,在炔基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括:三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-,其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-,其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-,其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-,其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代,其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代,其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代,其中烷基如上所定义。
术语“羟烷氧基”指烷氧基被一个或多个羟基取代,其中烷氧基如上所定义。
术语“甲叉基”指=CH2。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“=O”。
术语“羰基”指C=O。
术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
术语“酰胺基”指-C(O)NH2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-,其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中,靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质,包括以下各者中涉及的蛋白质:催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质,所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者,包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫,其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物,均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体,可以通过不对称合成或者手性助剂来制备,或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,得到纯的异构体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中,键表示未指定构型,即如果化学结构中存在手性异构体,键/>可以为/>或者同时包含/>和/>两种构型。本公开所述化合物的化学结构中,键/>并未指定构型,即可以为Z构型或E构型,或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键,即使仅命名了一个构型,Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在,并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体,即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括:酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。
内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示:
如当提及吡唑基时,应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物:
所有的互变异构形式在本公开的范围内,且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素,例如分别为2H(氘,D)、3H(氚,T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等,优选氘。
相比于未氘代药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换,其中氘的替换可以是部分或完全的,部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
本公开的化合物,当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时,该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015%)大至少1000倍(即至少15%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99%的氘掺入)。在一些实施方案中,每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5%的氘掺入)。
“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生,其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选1~6个,更优选1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐,可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中,或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱,例如氢氧化钠和氢氧化钾,以及有机碱,例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型,在合理的医学判断范围内,适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症,具有合理的获益/风险比,并且对预期的用途是有效。
本文所使用的,单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用,反之亦然,除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时,表明该参数可以变化±10%,并且有时更优选地在±5%之内。如本领域技术人员将理解的,当参数不是关键时,通常仅出于说明目的给出数字,而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的,本公开采用如下技术方案:
方案一
本公开提供通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(II-B)所示的化合物或其盐与通式(II-A)所示的化合物或其盐,在碱性条件下缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐;
其中:
Rj为羟基或卤素,优选羟基;
环B、Q、R1至R8、R5a、R’、J1、环J2’、J4、J5、J6、Y2、RY、Y、W1至W3、X1至X6、U、V、s1、s2、m和r如通式(II)所定义。
方案二
本公开提供通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法,该方法包括:
通式(III-B)所示的化合物或其盐与通式(III-A)所示的化合物或其盐,在碱性条件下缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐;
其中:
Rj为羟基或卤素,优选羟基;
环B、R5至R8、R5a、X5、X6、J1、环J2’、J4、J5、J6、Y2、RY、Y、W1至W3、RX、U、V、s1、s2、m和r如通式(III)所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、氟化铯和氢氧化钾;优选为二异丙基乙胺。
上述反应中所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷;优选为HATU。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行,所用的溶剂包括但不限于:吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开,但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商:Agilent,MS型号:6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商:waters,MS型号:waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商:THERMO,MS型号:THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系,B:正己烷/乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)
苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺1
第一步
(R)-3-((5-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c
称取4-溴-1,2-二氟苯1a(5g,25.91mmol,韶远科技(上海)有限公司)和(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1b(5.04g,23.30mmol,上海毕得医药有限公司)到100mL单口瓶中,加入二甲基亚砜(20mL)和氢氧化钾(2.18g,38.85mmol),反应16小时。加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物1c(5.1g,产率:51%)。MS m/z(ESI):389.0[M+1]。
第二步
(R)-8-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯1d
将化合物1c(4.73g,12.14mmol)溶于四氢呋喃(40mL),冰浴下加入双三甲基硅基胺基锂(1M,14mL),升温到60℃反应2小时。加入水(20mL),用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物1d(390mg,产率:9%)。
MS m/z(ESI):315.0[M-55]。
第三步
(R)-8-溴-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]哌嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪盐酸盐1e
将化合物1d(388mg,1.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,5mL),反应2小时。将反应液浓缩,真空干燥,得粗产品标题化合物1e(280mg,产率:87%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):269.1[M+1]。
第四步
(R)-2-(8-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸叔丁酯1f
将化合物1e(280mg,0.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入二异丙基乙胺(356mg,2.75mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(270mg,1.38mmol),反应2小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物1f(335mg,产率:95%)。MS m/z(ESI):383.1[M+1]。
第五步
(R)-2-(8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸叔丁酯1h
称取化合物1f(335mg,0.87mmol),二氢尿嘧啶1g(149mg,1.31mmol,上海毕得医药),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(80mg,0.088mmol,上海毕得医药),碳酸铯(570mg,1.75mmol)到50mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(5mL)。氮气氛围下100℃反应6小时。硅藻土过滤,收集滤液,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物1h(200mg,产率:55%)。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]。
第六步
(R)-2-(8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸三氟乙酸盐1i
将化合物1h(200mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(2mL),反应4小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物1i(100mg,产率:58%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):361.4[M+1]。
第七步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)
苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺1
将化合物1i(56mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(67mg,0.18mmol)和二异丙基乙胺(46mg,0.53mmol)。反应20分钟,加入(±)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-1-氧代-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐1j(70mg,0.12mmol,采用专利申请“WO2020002487A1”中说明书第70页的实施例16”公开的方法制备而得),反应20分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:35%-95%,流速:30mL/min),得到标题化合物1(2个非对映体混合物,1:1,25mg,产率:24%)。
MS m/z(ESI):900.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.23(s,1H),7.76(s,1H),7.73(d,1H),7.67(d,2H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.06(d,2H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.68(d,1H),6.14(s,1H),4.79(d,1H),4.25(dd,1H),4.21(d,1H),4.05-3.93(m,2H),3.89(dd,1H),3.78-3.70(m,3H),3.66(t,2H),3.62(t,2H),3.30-3.19(m,7H),3.08-3.01(m,1H),2.96(d,1H),2.89(d,1H),2.80-2.73(m,1H),2.65(t,3H),2.57-2.53(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.89(t,1H)。
实施例2
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)
苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺2
第一步
(R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b
将1,2-二氟-4-硝基苯2a(5g,31.42mmol,上海毕得医药)和化合物1b(6.79g,31.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,加入二异丙基乙胺(8.12g,62.83mmol),升温到110℃反应16小时。加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物2b(3.5g,产率:31%)。
MS m/z(ESI):300.1[M-55]。
第二步
(R)-8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯2c
称取化合物2b(3.5g,9.85mmol)到100mL单口瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。降温到0℃,缓慢加入钠氢(566mg,14.77mmol,60%纯度)。升温到80℃反应三小时。待反应冷却至室温,在冰浴冷却下,加入水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,真空干燥,得到粗产品标题化合物2c(3.3g,产率:99%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):336.2[M+1]。
第三步
(R)-8-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪盐酸盐2d
将化合物2c(3.29g,9.81mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,10mL),反应2小时。将反应液浓缩,真空干燥,得粗产品标题化合物2d(2.66g,产率:99%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):236.2[M+1]。
第四步
(R)-2-(8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸叔丁酯2e
将化合物2d(2.3g,8.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,加入2-溴乙酸叔丁酯(2.47g,12.66mmol)和二异丙基乙胺(2.19g,16.94mmol),反应2小时。向体系中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物2e(2.8g,产率:95%)。MS m/z(ESI):350.1[M+1]。
第五步
(R)-2-(8-氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸叔丁酯
2f
化合物2e(2.8g,8.01mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(15mL,V/V=1/2)中,加入10%干钯碳(86mg,0.81mmol,百灵威科技有限公司)。氢气氛下反应16小时。硅藻土过滤,滤液浓缩,真空干燥,得到粗产品标题化合物2f(2.29g,产率:89%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):320.4[M+1]。
第六步
2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪
-3(4H)-基)乙酸叔丁酯2h
将化合物2f(230mg,0.72mmol)溶于乙腈(5mL)中,加入碳酸氢钠(242mg,2.88mmol)和(±)-3-溴-2,6-哌啶二酮2g(166mg,0.86mmol,江苏艾康有限公司),升温到80℃反应。反应2小时,补加化合物2g(166mg,0.86mmol),反应2小时,再补加化合物2g(166mg,0.86mmol),反应12小时。反应液减压浓缩,过滤,用乙酸乙酯洗涤(15mL),滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物2h(2个非对映异构体混合物,1:1,150mg,产率:48%)。
MS m/z(ESI):431.1[M+1]。
第七步
2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酸三氟乙酸盐2i
将化合物2h(150mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL),反应4小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物2i(2个非对映异构体混合物,1:1,150mg,产率:88%),不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):375.3[M+1]。
第八步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺2
将化合物2i(54mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg,0.22mmol)和二异丙基乙胺(56mg,0.43mmol)。反应20分钟,加入化合物1j(80mg,0.14mmol),反应20分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:35%-95%,流速:30mL/min),得到标题化合物2(4个异构体的混合物,1:1:1:1,70mg,产率:53%)。MS m/z(ESI):914.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.73(s,1H),7.76(d,1H),7.73(dd,1H),7.67(d,2H),7.61(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.06(d,2H),6.63(d,1H),6.18(dt,1H),6.16-6.11(m,2H),5.30(d,1H),4.79(d,1H),4.22(d,1H),4.18-4.10(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.84(t,1H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.54(m,4H),3.28-3.13(m,6H),2.99-2.82(m,3H),2.80-2.65(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.46-2.41(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.11-2.03(m,1H),2.03-1.71(m,3H)。
实施例3
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺3
第一步
(2-溴-5-硝基苯基)甲醇3b
将2-溴-5-硝基苯甲酸3a(5.35g,21.75mmol,韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(75mL),滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M,44.0mL,44.0mmol),升温到60℃反应1小时。反应液冷却至室温,滴加甲醇(10mL)淬灭反应。加入水(100mL),用1M盐酸调节反应液pH到3,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3b(5.0g,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯3c
将化合物3b(5.0g,,21.55mmol),三苯基膦(8.66g,33.02mmol)溶于二氯甲烷(50mL),冰浴冷却,分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.84g,44.05mmol),冰浴反应1.5小时。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释,用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物3c(4.2g,产率:65%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,1H),8.10(dd,1H),7.08(d,1H),4.87(s,2H)。
第三步
4-苄基1-(叔丁基)(R)-2-(((2-溴-5-硝基苄基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯3e
称取化合物3c(1.38g,4.68mmol),4-苄基1-(叔丁基)(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯3d(1.1g,3.14mmol,上海毕得医药有限公司),四丁基碘化铵(522mg,1.57mmol),氧化银(872mg,3.76mmol)到50mL单口瓶中,加入二氯甲烷(18mL),反应50分钟。反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物3e(1.31g,产率:74%)。
MS m/z(ESI):508.0[M-55]。
第四步
(R)-3-(((2-溴-5-硝基苄基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯盐酸盐3f
将化合物3e(1.31g,2.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,10.2mL),反应2小时。反应液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3f(1.16g,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):464.1[M+1]。
第五步
(R)-9-硝基-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯3g
称取化合物3f(2.1g,4.19mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(702mg,0.84mmol),碳酸铯(4.1g,12.58mmol)到100mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(30mL),升温到100℃反应16小时。反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3g(1.0g,产率:62%)。
MS m/z(ESI):384.2[M+1]。
第六步
(R)-9-氨基-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯3h
将化合物3g(1.0g,2.61mmol)溶于乙醇(10mL)中,加入水(2mL),还原铁粉(437mg,7.83mmol),氯化铵(698mg,13.05mmol)。升温到85℃反应5小时。反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3h(700mg,产率:76%)。
MS m/z(ESI):354.3[M+1]。
第七步
(R)-3-((3-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-9-基)氨基)丙酸3i
称取化合物3h(140mg,0.40mmol),丙烯酸(43mg,0.60mmol)到25mL单口瓶中,升温到100℃反应6小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3i(140mg,产率:83%)。MS m/z(ESI):426.4[M+1]。
第八步(R)-9-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯3j
将化合物3i(140mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(7mL,V/V=5/2)中,加入三甲基硅基重氮甲烷(2M,0.8mL,1.58mmol),反应16小时。补加三甲基硅基重氮甲烷(2M,0.8mL,1.58mmol),反应1小时。继续补加三甲基硅基重氮甲烷(2M,0.8mL,1.58mmol),反应2小时。加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL),分层,有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3j(135mg,产率:93%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):440.4[M+1]。
第九步(R)-9-(1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]
吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯3k
将化合物3j(135mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL),冰浴冷却,加入三氯乙酰基异氰酸酯(57mg,0.30mmol),反应10分钟。加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL),分层,有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3k(186mg,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):627.1[M+1]。
第十步
(R)-9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]
氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯3l
将化合物3k(186mg,0.30mmol)溶于甲醇(5mL),加入无水碳酸钾(123mg,0.90mmol),升温到50℃反应3小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3l(60mg,产率:44%)。MS m/z(ESI):451.5[M+1]。
第十一步
(R)-1-(1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-9-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮3m
将化合物3l(60mg,0.133mmol)溶于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(5mL,V/V=3/2)中,加入10%干钯碳(22mg,0.21mmol),氢气置换三次,升温到60℃,氢气球气氛下反应2小时。反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3m(40mg,产率:95%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):317.3[M+1]。
第十二步
(R)-2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并
[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酸叔丁酯3n
将化合物3m(42mg,0.133mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入二异丙基乙胺(34mg,0.26mmol),溴乙酸叔丁酯(38mg,0.20mmol)。反应1小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3n(50mg,产率:87%)。
MS m/z(ESI):431.5[M+1]。
第十三步
(R)-2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并
[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酸三氟乙酸盐3o
将化合物3n(50mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三氟乙酸(2mL),反应1小时。反应液减压浓缩,得到粗产品标题化合物3o(56mg,产率:98%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):375.3[M+1]。
第十四步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺3
将化合物1j(15mg,0.025mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL),加入化合物3o(9mg,0.024mmol),二异丙基乙胺(12mg,0.093mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12mg,0.032mmol)。反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:35%-55%,流速:30mL/min),得到标题化合物3(2个非对映体混合物,1:1,3mg,产率:14%)。
MS m/z(ESI):914.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),10.31(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.69(d,2H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.20(dd,1H),7.13(d,1H),7.07(d,2H),6.97(d,1H),6.14(s,1H),4.80(d,1H),4.73(d,1H),4.62(d,1H),4.22(d,1H),4.04-3.92(m,2H),3.79-3.59(m,8H),3.25-3.13(m,5H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.73(m,3H),2.71-2.64(m,3H),2.58-2.53(m,2H),2.47-2.36(m,3H),2.03-1.95(m,2H)。
实施例4
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-9-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺4
第一步
(4aR)-9-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]
氧杂氮杂庚环-3(4H)-羧酸苄酯4a
将化合物3h(100mg,0.28mmol)溶于乙腈(3mL)中,加入碳酸氢钠(71mg,0.86mmol)和化合物2g(163mg,0.85mmol),升温到80℃反应过夜。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物4a(2个非对映体混合物,1:1,120mg,产率:91%)。
MS m/z(ESI):465.5[M+1]。
第二步
3-(((R)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-9-基)氨基)哌啶-2,6-二酮4b
将化合物4a(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL),加入10%干钯碳(50mg,0.22mmol)和甲酸铵(95mg,1.51mmol)。升温到80℃反应2小时。反应液减压浓缩,得到粗产品标题化合物4b(2个非对映体混合物,1:1,70mg,产率:98%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):331.4[M+1]。
第三步
2-((4aR)-9-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]
氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酸叔丁酯4c
将化合物4b(71mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入溴乙酸叔丁酯(63mg,0.32mmol),二异丙基乙胺(56mg,0.43mmol),反应2小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物4c(2个非对映体混合物,1:1,90mg,产率:94%)。
MS m/z(ESI):445.4[M+1]。
第四步
2-((4aR)-9-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酸4d
将化合物4c(95mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三氟乙酸(2mL),反应1小时。反应液减压浓缩,得到粗产品标题化合物4d(2个非对映体混合物,1:1,107mg,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):389.4[M+1]。
第五步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-9-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺4
将化合物1j(59mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL),加入化合物4d(50mg,0.099mmol),二异丙基乙胺(38mg,0.29mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(45mg,0.12mmol)。反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:40%-60%,流速:30mL/min),得到标题化合物4(4个异构体的混合物,1:1:1:1,12mg,产率:13%)。
MS m/z(ESI):928.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.75(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.69(d,2H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.76(d,1H),6.60(dt,1H),6.53(t,1H),6.14(s,1H),5.55(t,1H),4.80(d,1H),4.73(d,1H),4.44(dd,1H),4.22(d,2H),4.04-3.93(m,2H),3.74(s,2H),3.62(s,4H),3.30-3.12(m,6H),3.00(t,1H),2.80-2.68(m,4H),2.64-2.53(m,3H),2.47-2.35(m,3H),2.13-2.05(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.88-1.79(m,1H)。
实施例5
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺5
/>
第一步
(R)-1-叔丁基3-甲基4-(4-溴-2-硝基苯基)哌嗪-1,3-二羧酸酯5c
将4-溴-1-氟-2-硝基苯5a(2.0g,9.09mmol,上海毕得医药)溶于二甲基亚砜(20mL)中,加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯5b(2.66g,10.90mmol,上海毕得医药),二异丙基乙胺(2937mg,22.72mmol),升温到120℃反应16小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物5c(720mg,产率:17%)。
MS m/z(ESI):388.1[M-55]。
第二步
(R)-8-溴-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-羧酸叔丁酯5d
将化合物5c(720mg,1.62mmol)溶于30mL乙酸中,加入铁粉(452mg,8.10mmol),升温到80℃反应16小时。硅藻土过滤,滤液减压浓缩,向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到粗产品标题化合物5d(583mg,产率:94%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):326.1[M-55]。
第三步
(R)-8-溴-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-羧酸叔丁酯5e
将化合物5d(583mg,1.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碘甲烷(648mg,4.57mmol),碳酸铯(993mg,3.05mmol),反应2小时。向反应液中加入水(25mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物5e(450mg,产率:74%)。
MS m/z(ESI):340.0[M-55]。
第四步
(R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-羧酸叔丁酯5f
称取化合物5e(116mg,0.29mmol),化合物1g(66mg,0.59mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(39mg,0.044mmol),碳酸铯(190mg,0.59mmol)到50mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(5mL)。氮气置换三次,升温到100℃反应16小时。硅藻土过滤,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物5f(55mg,产率:43%)。
MS m/z(ESI):374.1[M-55]。
第五步
(R)-1-(6-甲基-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-基)二氢嘧啶
-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐5g
将化合物5f(55mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(0.2mL),反应1小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物5g(56mg,产率:100%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):330.1[M+1]。
第六步
(R)-2-(8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-基)乙酸叔丁酯5h
将化合物5g(56mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入二异丙基乙胺(97mg,0.76mmol),加入2-溴乙酸叔丁酯(49mg,0.25mmol),反应2小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物5h(45mg,产率:80%)。MS m/z(ESI):444.6[M+1]。
第七步
(R)-2-(8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-基)乙酸三氟乙酸盐5i
将化合物5h(45mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1mL),反应2小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物5i(49mg,产率:100%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):388.3[M+1]。
第八步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3(2H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺5
将化合物5i(41mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(61mg,0.16mmol),加入二异丙基乙胺(69mg,0.54mmol)和化合物1j(60mg,0.11mmol),反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:35%-95%,流速:30mL/min),得到标题化合物5(2个非对映异构体的混合物,1:1,20mg,产率:20%)。
MS m/z(ESI):927.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.31(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,1H),7.67(d,2H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.18(s,1H),7.08-7.03(m,3H),6.97(dd,1H),6.88(d,1H),6.10(s,1H),4.84(d,1H),4.21(d,1H),4.04-3.92(m,2H),3.76-3.68(m,4H),3.65-3.56(m,3H),3.48(dd,1H),3.42-3.34(m,3H),3.28-3.15(m,7H),3.04-2.94(m,1H),2.78-2.66(m,5H),2.57-2.45(m,2H),2.30-2.19(m,2H)。
实施例6
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺6
第一步
(R)-8-((二苯基甲亚基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-羧酸叔丁酯6a
称取化合物5e(145mg,0.37mmol),二苯基亚胺(99mg,0.55mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(36mg,0.040mmol),叔丁醇钠(70mg,0.73mmol)到50mL单口瓶中,加入甲苯(5mL)。氮气置换三次,升温到100℃微波反应2小时。硅藻土过滤,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物6a(135mg,产率:74%)。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]。
第二步
(R)-8-氨基-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-羧酸叔丁酯6b
将化合物6a(135mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,冰水浴下加入1M稀盐酸(1mL),反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节反应液pH至7到8,用二氯甲烷(10mL×3)萃取,分离出有机相,用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物6b(64mg,产率:71%)。
MS m/z(ESI):277.1[M-55]。
第三步
(4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3-羧酸叔丁酯6c
将化合物6b(64mg,0.19mmol)溶于乙腈(5mL)中,加入碳酸氢钠(65mg,0.77mmol)和化合物2g(111mg,0.58mmol),升温到80℃反应12小时。待反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物6c(2个非对映异构体混合物,比例1:1,85mg,产率:99%)。
MS m/z(ESI):388.2[M-55]。
第四步
3-(((R)-6-甲基-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-基)氨基)哌啶
-2,6-二酮三氟乙酸盐6d
将化合物6c(85mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)中,加入三氟乙酸(0.3mL),反应1小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物6d(2个非对映异构体混合物,比例1:1,87mg,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):344.3[M+1]。
第五步
2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3-基)乙酸叔丁酯6e
将化合物6d(87mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入二异丙基乙胺(147mg,1.14mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(55mg,0.29mmol),反应2小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物6e(2个非对映异构体混合物,比例1:1,87mg,产率:99%)。
MS m/z(ESI):458.6[M+1]。
第六步
2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并
[1,2-a]喹喔啉-3-基)乙酸三氟乙酸盐6f
将化合物6e(87mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1mL),反应2小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物6f(2个非对映异构体混合物,比例1:1,76mg,产率:80%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):402.4[M+1]。
第七步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((4aR)-8-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺6
将化合物6f(43mg,0.084mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg,0.13mmol),加入二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)和化合物1j(50mg,0.084mmol),反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:40%-60%,流速:30mL/min),得到标题化合物6(4个异构体的混合物,比例1:1:1:1,2.5mg,产率:3%)。
MS m/z(ESI):939.3[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.76(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,1H),7.67(d,2H),7.56(s,1H),7.39(s,1H),7.05(d,2H),6.66(d,1H),6.53(t,1H),6.37(dd,1H),6.05(s,1H),5.54(d,1H),5.32(t,1H),4.98-4.81(m,1H),4.31-4.24(m,1H),4.19(d,1H),4.03-3.90(m,3H),3.76-3.68(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.51-3.16(m,10H),2.98-2.92(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.64-2.41(m,3H),2.30-2.15(m,2H),2.14-2.07(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.49-1.41(m,1H)。
实施例7
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7
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第一步
(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-(叔丁基)2-(2-羟基乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7b
将(±)-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(3.00g,13.02mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(60mL,V/V=2/1),加入碳酸钠(2.76g,26.05mmol)。冰浴下加入9-芴甲氧羰酰氯(4.08g,15.76mmol),反应2小时。加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物7b(外消旋体混合物,4.5g,产率:76%)。
MS m/z(ESI):397.1[M-55]。
第二步
(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-(叔丁基)2-(2-(5-溴-2-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7d
将化合物7b(2.50g,5.52mmol)和5-溴-2-碘苯酚7c(1.50g,5.02mmol,韶远科技有限公司)溶于二氯甲烷(30mL),加入三苯基膦(1.58g,6.02mmol)。冰浴下加入偶氮二甲酸二苄酯(2.21g,6.02mmol),反应2小时。加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物7d(外消旋体混合物,2.7g,产率:73%)。
MS m/z(ESI):677.0[M-55]。
第三步
(±)-3-(2-(5-溴-2-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7e
将化合物7d(2.70g,3.68mmol)溶于乙腈(27mL),加入二乙基胺(2.69g,36.83mmol),反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL),用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物7e(外消旋体混合物,1.6g,产率:85%)。
MS m/z(ESI):511.2[M+1]。
第四步
(±)-9-溴-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-羧酸叔丁酯7f
称取化合物7e(1.0g,1.96mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(260mg,0.27mmol),叔丁醇钠(376mg,3.91mmol)到50mL单口瓶中,加入甲苯(35mL)。氮气置换三次,升温到100℃反应6小时。硅藻土过滤,收集滤液并减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物7f(外消旋体混合物,625mg,产率:83%)。
MS m/z(ESI):383.2[M+1]。
第五步
(±)-9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并
[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-羧酸叔丁酯7g
称取化合物7f(600mg,1.57mmol),二氢尿嘧啶1g(268mg,2.35mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(212mg,0.23mmol),碳酸铯(999mg,3.13mmol)到50mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(13mL)。氮气置换三次,升温到100℃反应6小时。硅藻土过滤,收集滤液,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物7g(外消旋体混合物,490mg,产率:75%)。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]。
第六步
(±)-1-(2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-9-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐7h
将化合物7g(80mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(0.5mL),反应1小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物7h(外消旋体混合物,81mg),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):317.0[M+1]。
第七步
(±)-2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并
[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-基)乙酸叔丁酯7i
将化合物7h(71mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol),加入2-溴乙酸叔丁酯(49mg,0.25mmol),反应2小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物7i(外消旋体混合物,72mg,产率:99%)。
MS m/z(ESI):375.1[M-55]。
第八步
(±)-2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并
[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-基)乙酸三氟乙酸盐7j
将化合物7i(70mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1mL),反应2小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物7j(外消旋体混合物,77mg),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):375.1[M+1]。
第九步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-(9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂庚环-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7
将化合物7j(74mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg,0.16mmol),加入二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)和化合物1j(90mg,0.15mmol),反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:40%-60%,流速:30mL/min),得到标题化合物7(4个异构体的混合物,比例1:1:1:1,60mg,产率:43%)。
MS m/z(ESI):914.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.27(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.69(d,2H),7.59(s,1H),7.45(d,1H),7.20(s,1H),7.07(d,2H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),6.74(d,1H),6.12(s,1H),4.83(d,1H),4.40-4.33(m,1H),4.21(d,1H),4.16-4.10(m,1H),4.04-3.89(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.69(t,2H),3.65-3.59(m,2H),3.36-3.27(m,3H),3.26(s,2H),3.23-3.19(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.65(t,2H),2.62-2.57(m,1H),2.55-2.41(m,3H),2.35-2.28(m,1H),2.05-1.93(m,2H)。
实施例8
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶
-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)-7-氮杂螺[3.5]壬
-7-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺8
第一步(R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪
-3(4H)-羧酸叔丁酯8a
称取化合物1d(335mg,0.87mmol),二氢尿嘧啶1g(149mg,1.31mmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(80mg,0.088mmol),碳酸铯(570mg,1.75mmol)到50mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(5mL)。氮气置换三次,升温到100℃反应6小时。硅藻土过滤,收集滤液,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物8a(200mg,产率:55%)。
MS m/z(ESI):347.2[M-55]。
第二步
(R)-1-(1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-
二酮盐酸盐8b
将化合物8a(70mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL),反应4小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物8b(59mg,产率:93%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):303.3[M+1]。
第三步
7-氮杂螺[3.5]壬-2-酮盐酸盐8d
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯8c(3.0g,12.54mmol,上海毕得医药)溶于二氯甲烷(30mL),加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(25.1mL),反应3小时。减压除去溶剂,真空干燥,得到粗产品标题化合物8d(2.19g,产率:99%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
第四步
7-(4-溴苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-酮8e
将化合物8d(2.19g,12.45mmol),(4-溴苯基)硼酸(5.0g,24.90mmol,上海皓鸿生物科技有限公司),三乙胺(6.30g,62.24mmol),醋酸铜(4.52g,24.90mmol)依次加入到二氯甲烷(50mL)中,反应4小时。浓缩反应液,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物8e(0.76g,产率:21%)。
MS m/z(ESI):294.0[M+1]。
第五步
7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-酮8f
将化合物8e(760mg,2.58mmol),联硼酸频那醇酯(1.05g,4.13mmol,上海毕得医药),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(187.5mg,0.26mmol),乙酸钾(760.6mg,7.75mmol)和1,4-二氧六环(15mL)置于25mL单口瓶中,氮气置换,升温至90℃反应16小时。加水(10mL)淬灭,反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3),合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物8f(0.7g,产率:79%)。
MS m/z(ESI):342.0[M+1]。
第六步
(±)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-1-氧代-6-(4-(2-氧代-7-氮杂螺
[3.5]壬-7-基)苯基)异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺8h
将(±)-2-(6-(4-溴苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺8g(310mg,0.65mmol,采用专利申请“WO2020002487A1”中说明书第61页的实施例10”公开的方法制备而得),化合物8f(266.5mg,0.78mmol),2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(55.3mg,0.13mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(47.2mg,0.065mmol),碳酸钠(172.5mg,1.63mmol),1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)置于微波管中,氮气置换,温度升至100℃,微波反应2小时。加水(5mL)淬灭反应,反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物8h(外消旋体混合物,比例1:1,143mg,产率:36%)。
MS m/z(ESI):611.2[M+1]。
第七步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶
-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)-7-氮杂螺[3.5]壬
-7-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺8
将化合物8b(18mg,0.053mmol)溶于4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(V/V=3/1),加入无水乙酸钠(40mg,0.49mmol),反应10分钟。加入化合物8h(30mg,0.049mmol)和乙酸(8.5mg,0.14mmol),反应1小时。加入氰基硼氢化钠(5.9mg,0.099mmol),反应1小时。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:50%-70%,流速:30mL/min),得到标题化合物8(2个非对映异构体混合物,比例1:1,10mg,产率:23%)。
MS m/z(ESI):449.2[M/2+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.24(s,1H),7.75(s,1H),7.72(d,1H),7.64(d,2H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.02(d,2H),6.87-6.80(m,1H),6.73(d,1H),6.70-6.66(m,1H),6.15(s,1H),4.79(d,1H),4.30-4.24(m,1H),4.22(d,1H),4.05-3.93(m,2H),3.89(t,1H),3.77-3.70(m,1H),3.67(t,2H),3.26-3.19(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.82(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.69-2.58(m,3H),2.56-2.43(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.71-1.42(m,7H)。
实施例9
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺9
第一步
哌啶-4-酮三氟乙酸盐9b
向500mL单口瓶中加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮9a(20g,100.50mmol,韶远科技有限公司),用210mL二氯甲烷溶解,然后加入70mL三氟乙酸,反应4小时。反应液减压浓缩,真空干燥,向残留物中加入550mL乙酸乙酯和正庚烷(V/V=1/1)的混合溶剂,搅拌30分钟,过滤,收集滤饼,滤饼用正庚烷洗涤(20mL),真空干燥,得到粗产品标题化合物9b(18g,产率:91%),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮9c
将化合物9b(4.25g,19.92mmol)和(4-溴苯基)硼酸(8g,39.84mmol)溶于45mL二氯甲烷,加入三乙胺(10.08g,99.59mmol)和醋酸铜(7.24g,39.84mmol),反应4小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物9c(3.0g,产率:24%)。
MS m/z(ESI):254.0[M+1]。
第三步
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-酮9d
称取化合物9c(3g,11.81mmol),联硼酸频那醇酯(4.80g,18.89mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(856.7mg,1.18mmol)和醋酸钾(3.48g,35.42mmol)到100mL单口瓶中,加入1,4-二氧六环(30mL)。氮气置换三次,升温到90℃反应16小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物,得到标题化合物9d(1.5g,产率:42%)。
MS m/z(ESI):302.2[M+1]。
第四步
(±)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-1-氧代-6-(4-(4-氧代哌啶-1-
基)苯基)异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺9e
将化合物9d(253mg,0.84mmol),化合物8g(400mg,0.84mmol),2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(71mg,0.17mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(61mg,0.084mmol)和碳酸钠(223mg,2.10mmol)置于微波管中,加入12mL的1,4-二氧六环和水的混合溶剂(V/V=5/1)。氮气置换三次,升温到100℃微波反应2小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物9e(外消旋体混合物,0.64g,产率:44%)。MS m/z(ESI):571.2[M+1]。
第五步
(±)-2-(1-(4-(2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯9f
将乙酸叔丁酯(31mg,0.27mmol)溶于5mL四氢呋喃中,降温到-78℃,滴加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃/正己烷溶液(0.2mL),反应1小时。然后加入化合物9e(30mg,0.53mmol),反应30分钟。加入5mL水,用乙酸乙酯(8mL×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,所得残余物经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物9f(外消旋体混合物,18mg,产率:50%)。
MS m/z(ESI):687.2[M+1]。
第六步
(±)-2-(1-(4-(2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)
乙基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸9g
称取化合物9f(18mg,0.026mmol)到25mL单口瓶中,加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL),反应4小时。将反应液浓缩,真空干燥,得到粗产品标题化合物9g(外消旋体混合物,16mg),粗产品不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):631.3[M+1]。
第七步
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-8-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺9
将化合物9g(60mg,0.095mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29mg,0.076mmol),二异丙基乙胺(37mg,0.29mmol)。反应20分钟后,加入化合物8b(36mg,0.11mmol),反应30分钟。反应液过滤,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:40%-60%,流速:30mL/min),得到标题化合物9(两个非对映异构体混合物,比例1:1,13mg,产率:15%)。MS m/z(ESI):915.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.25(s,1H),7.75(s,1H),7.72(dd,1H),7.66-7.59(m,3H),7.48(d,1H),7.26(d,1H),7.03(d,2H),6.93-6.86(m,1H),6.76(dd,1H),6.71(d,1H),6.15(s,1H),4.90(s,1H),4.79(d,1H),4.53(dd,1H),4.37-4.29(m,1H),4.25-4.13(m,2H),4.05-3.90(m,4H),3.81(t,1H),3.67(t,2H),3.56-3.48(m,3H),3.17(t,2H),2.81-2.73(m,2H),2.69-2.60(m,4H),2.57-2.52(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.74-1.63(m,4H)。
实施例10
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(6-(4-(4-(2-((R)-9-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂庚环-3(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺10
采用实施例9的方法,将第七步原料化合物8b替换为化合物3m,经高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545,洗脱体系:10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈,乙腈的梯度:35%-48%,流速:30mL/min),制得标题化合物10(2个非对映异构体混合物,比例1:1,5mg,产率:17%)。
MS m/z(ESI):929.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.27(s,1H),7.75(s,1H),7.72(d,1H),7.67-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.10(dd,1H),7.06-6.95(m,3H),6.65(s,1H),6.14(s,1H),4.86-4.75(m,2H),4.40-4.35(m,1H),4.21(d,1H),4.04-3.93(m,2H),3.87-3.59(m,8H),3.57-3.12(m,9H),2.78-2.72(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.74-1.61(m,4H)。
生物学评价
测试例1、本发明化合物对H1975/EGFR L858R-T790M-C797S细胞和A431/EGFR WT细胞的增殖抑制测定1.实验材料与仪器
H1975/EGFR L858R-T790M-C797S(也即H1975/LTC)为内部构建的稳转细胞株Pool,在NCI-H1975细胞(ATCC CRL-5908)中通过慢病毒感染导入pCDH-CMV-T790M-C797S-L858R基因,然后通过嘌呤霉素筛选获得;A431/EGFR WT(CRL-1555)购于ATCCRPMI1640培养基(美仑,PWL015)
嘌呤霉素(10mg/ml)(ThermoFisher,A11138-03)
0.25%胰蛋白酶-EDTA(1×)(Gibco,25200-072)
青霉素-链霉素(Gibco,15140-122)
DPBS(1×)(Gibco,14190-144)
FBS(Gibco,10091148)
T75 Flask(TITAN,02055020)
384细胞培养板(白色不透明384孔微孔板,无菌和组织培养处理)(PE,6007680)
96孔圆底配药板(未处理)(JET BIOFIL,TCP-002-096)
CellTiter-Glo缓冲液(Promega,G756B)
CellTiter-Glo底物(Promega,G755B)
自动细胞计数仪(Countstar,IC1000)
恒温培养箱(Thermo,I160)
EnVision多模式读板仪(PerkinElmer,EnVision 2105)
2.实验方法
2.1细胞铺板(第0天)
a.显微镜下观察细胞状态,确保细胞的融合度在~90%。
b.弃去细胞的上清,PBS润洗一次,倒去PBS。加入适量胰蛋白酶消化细胞,37℃静置约5分钟。
c.用等体积含10% FBS的1640培养基终止消化,收集细胞悬液。300g,离心3分钟。用适量新鲜培养基悬浮细胞。
d.取重悬的细胞悬液进行计数。
e.H1975/LTC组:根据细胞计数结果,用含10% FBS和2μg/ml嘌呤霉素的1640培养基稀释细胞悬液到相应铺板密度,加入384细胞培养板中,20μL/孔。H1975/EGFR L858R-T790M-C797S铺板密度为300个细胞/孔。
A431/EGFR WT组:根据细胞计数结果,用含10% FBS的DMEM的1640培养基稀释细胞至相应铺板密度,按照每孔2000个细胞的密度将细胞接种于384孔培养板中,每孔20μL。
f.将细胞培养板放在37℃,5%二氧化碳的培养箱中培养过夜。
2.2加药(第1天)
a.H1975/LTC组:用DMSO将每个化合物梯度稀释成10个浓度点(起始浓度3.3mM,3倍稀释;不同化合物根据IC50的不同最高浓度可作相应调整)。例如,在96孔圆底配药板中,将3μL化合物依次梯度稀释至6μL DMSO中。
A431/EGFR WT组化合物起始浓度为10mM,其他参考H1975/LTC组。
b.将每个化合物各浓度点按500倍稀释到相应体积1640细胞培液中。
c.向每个细胞板中20μL/孔的细胞上清中依次加入20μL上述稀释好的化合物溶液。
d.将加完药的细胞板放置在37℃,5%二氧化碳的培养箱培养。
2.3CTG检测(第4天)
a.使用前将CellTiter-Glo缓冲液和冻干的CellTiter-Glo底物放置平衡到室温,两者混合充分混匀配制成100mL的CellTiter-Glo试剂(或将已混好的CellTiter-Glo试剂从-20℃拿出平衡到室温)。
b.将待检测的板子从培养箱中取出,平衡至室温,每孔加入20μL CellTiter-Glo试剂。
c.振荡混匀2分钟使细胞充分裂解。
d.室温放置28分钟待信号稳定后在EnVision上进行检测发光信号值(RLU)。
2.4IC50值计算
a.通过下列公式计算化合物各浓度的抑制率,使用XLfit根据化合物的对数浓度和抑制率进行曲线拟合并计算IC50值。
b.抑制率(%)=100-100*(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照)
本发明化合物生物活性由上述分析所得,计算所得的IC50值如下表:
表1、本公开化合物对H1975/EGFR L858R-T790M-C797S细胞的增殖抑制活性
结论:本公开化合物对H1975/EGFR L858R-T790M-C797S细胞具有明显的选择性增殖抑制活性。
测试例2、本发明化合物对BaF3/EGFR L858R-C797S和BaF3/EGFR L858R-T790M-C797S细胞的增殖抑制测定
1.实验材料与仪器:参考测试例1
BaF3/EGFR L858R-T790M-C797S(也即BaF3/LTC,KC-0122)购于康源博创,BaF3/EGFR L858R-C797S(也即BaF3/LC,CBP73047)购于南京科佰。
2.实验方法
2.1悬浮细胞铺板(第1天):
a、显微镜下观察细胞状态。
b、将细胞悬液收集至15mL离心管中,300g,离心4分钟。用适量新鲜培养基悬浮细胞。
c、取重悬的细胞悬液20μL进行细胞计数,确保细胞活率大于90%。
d、根据细胞计数结果,用含10% FBS的1640培养基稀释细胞至相应铺板密度,按照每孔400个细胞(BaF3/EGFR L858R-T790M-C797S、BaF3/EGFR L858R-C797S)的密度将细胞接种于384孔培养板中,每孔20μL。
2.2加药(第1天)
a.用DMSO将每个化合物梯度稀释成10个浓度点(起始浓度3.3mM,3倍稀释;不同化合物根据IC50的不同最高浓度可作相应调整)。例如,在96孔圆底配药板中,将3μL化合物依次梯度稀释至6μL DMSO中。
b.将每个化合物各浓度点按500倍稀释到相应体积1640细胞培液中。
c.向每个细胞板中20μL/孔的细胞上清中依次加入20μL上述稀释好的化合物溶液。
d.将加完药的细胞板放置在37℃,5%二氧化碳的培养箱培养。
2.3CTG检测(第4天)
a.使用前将CellTiter-Glo缓冲液和冻干的CellTiter-Glo底物放置平衡到室温,两者混合充分混匀配制成100mL的CellTiter-Glo试剂(或将已混好的CellTiter-Glo试剂从-20℃拿出平衡到室温)。
b.将待检测的板子从培养箱中取出,平衡至室温,每孔加入20μL CellTiter-Glo试剂。
c.振荡混匀2分钟使细胞充分裂解。
d.室温放置28分钟待信号稳定后在EnVision上进行检测发光信号值(RLU)。
2.4IC50值计算
a.通过下列公式计算化合物各浓度的抑制率,使用XLfit根据化合物的对数浓度和抑制率进行曲线拟合并计算IC50值。
b.抑制率(%)=100-100*(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照)
本公开化合物生物活性由上述分析和计算所得的IC50如下表2所示。
表2、本公开化合物对BaF3/LC和BaF3/LTC细胞的增殖抑制活性
实施例编号 | BaF3/LC IC50(nM) | BaF3/LTC IC50(nM) |
9 | 67.6 | 14.9 |
10 | 50.0 | 9.9 |
结论:本公开化合物对BaF3/LC和BaF3/LTC细胞具有明显的选择性增殖抑制活性。
Claims (21)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐:
PTM——L——E
(I)
其中:
E表示为
环A为环烷基或杂环基;所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代;R01选自卤素、羟基、氧代基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
W1选自键、氧原子、S(O)r1、C(O)、CRW10RW11、NRW12和(CRW10RW11)2;
W2选自键、氧原子、S(O)r2、C(O)、CRW20RW21、NRW22和(CRW20RW21)2;
W3选自键、氧原子、S(O)r3、C(O)、CRW30RW31、NRW32和(CRW30RW31)2;条件是,W1、W2和W3不同时为键;
各个RW10、RW11、RW20、RW21、RW30和RW31相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基;
或RW10、RW11,或RW20、RW21,或RW30、RW31及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
RW12、RW22和RW32相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
Y选自氮原子、碳原子和CRY1;
RY1选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和羟烷氧基;
X1、X2、X3和X4中的一者为碳原子,其与U连接,余下的相同或不同且各自独立地为氮原子或CRX;
各个RX相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
U选自键、氧原子、亚烷基、S(O)r4、C(O)NRU、NRUC(O)和NRU;
V为氮原子或CRV;
RU选自氢原子、烷基和卤代烷基;
RV选自氢原子、烷基和卤代烷基;
R1、R2、R3和R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基和卤代烷基;
R’选自氢原子、烷基和卤代烷基;
PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体;
L为连接子,其一端连接环A,另一端连接PTM;
r1选自0、1和2,
r2选自0、1和2;
r3选自0、1和2;
r4选自0、1和2;且
m选自0、1和2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中PTM为
其中:
表示该五元环为芳香的环或非芳香的环;
Q选自N、C(O)和CH;
环B为芳基或杂芳基;
R5、R5a、R6和R7相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基、环烷基和杂环基,所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代;
各个R8相同或不同,且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基;
J0选自键、炔基、芳基和杂芳基,所述的芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代;
R02选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
r选自0、1、2、3、4和5;
优选地,PTM选自
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中L为自左向后连接;
J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、O、S、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ3)C(O)N(RJ4)、S(O)r5、S(O)r6N(RJ5)、N(RJ6)S(O)r7、N(RJ7)、-N(RJ8)-亚烷基-、-亚烷基-N(RJ9)-、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-杂环基-亚烷基-、芳基和杂芳基;所述的亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代;
RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ5、RJ6、RJ7、RJ8和RJ9相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基;
R03选自氧代基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基;
r5、r6和r7相同或不同,且各自独立地选自0、1和2;
优选地,J1、J2、J3、J4、J5和J6相同或不同,且各自独立地选自键、CH2、C(O)和3至10元杂环基,所述的3至10元杂环基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷基中的一个或多个所取代;
更优选地,L选自 自左向右连接。
4.根据权利要求1至3任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐:
其中,
X5、X6相同或不同,且各自独立地为氮原子或CRX’,RX’选自氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
环J2’为含氮杂环基,其任选地被1个或多个选自R03的取代基所取代;
Y2为氮原子或CRY2;
RY2选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
各个RY相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基;
s1选自0、1、2、3、4和5;
s2选自0、1和2;
环B、Q、R1至R8、R5a、R’、J1、J4、J5、J6、R03、W1至W3、Y、X1至X4、U、V、m和r如权利要求3所定义。
5.根据权利要求1至3所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中环A为哌啶基或哌嗪基,其任选地被1个或多个选自R01的取代基所取代,R01如权利要求1所定义;优选地,环A为
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中W1选自键、CH2和氧原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中W2选自氧原子、CH2和N(CH3),条件是W1和W2不同时为氧原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中W3为CH2或C(O)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中X2为碳原子,其与U连接,X1、X3和X4均为CH。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中U为键,且V为氮原子,或U为NH,且V为CH。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中R1、R2、R3、R4和R’均为氢原子。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中环B为噻唑基,和/或r为0;优选地,环B为与NH连接。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其中R5为卤素;和/或R5a和R6均为氢原子;和/或R7为氢原子或者氟原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐,其为如下化合物:
15.一种通式(I-A)所示的化合物或其盐:
其中,
J3选自键、O、S、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、C(O)、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、C(O)N(RJ1)、N(RJ2)C(O)、N(RJ3)C(O)N(RJ4)、S(O)r5、S(O)r6N(RJ5)、N(RJ6)S(O)r7、N(RJ7)、-N(RJ8)-亚烷基-、-亚烷基-N(RJ9)-、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-杂环基-亚烷基-、芳基和杂芳基;所述的亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代;
RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ5、RJ6、RJ7、RJ8和RJ9相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基;
R03选自氧代基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基;
r5、r6和r7相同或不同,且各自独立地选自0、1和2;
J4、J5、J6、R03、Y2、Y、RY、W1至W3、X1至X4、U、V、R1至R4、R’、s1、s2和m如权利要求4所定义。
16.根据权利要求15所述的通式(I-A)所示的化合物或其盐,其为如下化合物:
/>
/>
/>
/>
17.一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法,该方法包括:
通式(II-B)所示的化合物或其盐与通式(II-A)所示的化合物或其盐,发生缩合反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐;
其中:
Rj为羟基或卤素,优选羟基;
环B、Q、R1至R8、R5a、R’、J1、环J2’、J4、J5、J6、Y2、RY、Y、W1至W3、X1至X6、U、V、s1、s2、m和r如权利要求4所定义。
18.一种药物组合物,所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于调节EGFR蛋白泛素化和降解的药物中的用途。
20.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由EGFR介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
21.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途;其中所述的癌症优选选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌;进一步优选为肺癌;更优选为非小细胞肺癌。
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