JP6878615B2 - Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶとして示されるＳＨＰ２阻害剤としての特定の新規なピラジン誘導体（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ）、それらの合成、及びＳＨＰ２介在性障害を処置するためのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ＳＨＰ２の阻害剤として有用な縮合複素環式誘導体、このような化合物の製造方法及びＳＨＰ２介在性障害の処置方法に向けられている。
ＳＨＰ２（Ｓｒｃ相同２ホスファターゼ）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、古典的チロシンホスファターゼドメイン及び２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン及びＣ末端尾部を有する。この２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能制御を制御する。その不活性な状態では、Ｎ末端ＳＨ２ドメインはＰＴＰドメインをブロックし、この自己抑制は、受容体又は受容体関連アダプタータンパク質上の特定のリン酸化チロシン部位にＳＨ２ドメインが結合することにより解放される。例えばサイトカイン又は成長因子による刺激は、触媒部位の露出につながり、ＳＨＰ２の酵素としての活性化を生じる。
ＳＨＰ２は、多細胞シグナル伝達プロセス、例えばＲａｓ−Ｅｒｋ、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ、Ｊａｋ−Ｓｔａｔ、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、ＥＧＦＲ、インスリン受容体及びＮＦ−ｋＢ経路で広く発現され、これらの経路に関与しており、これらの経路において、ＳＨＰ２は増殖、分化、細胞周期維持及び遊走において重要な役割を果たしている。
ＰＴＰＮ１１における生殖細胞系列変異又は体細胞変異のいずれかによって引き起こされるＳＨＰ２触媒活性の過剰活性化が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、及び急性骨髄性白血病の患者において特定されている。加えて、ＰＴＰＮ１１の活性化変異が、肺癌、結腸癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び肝細胞癌等の固形腫瘍でも見出されている。それゆえ、ヒトの癌及び他の疾患における活性化されたか又は上方制御されたＳＨＰ２タンパク質の存在のため、ＳＨＰ２は、新規な治療法の開発のための優れた標的となる。本発明の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害するために、小分子の必要性を満たす。
本発明は、ＳＨＰ２阻害剤として有用な、そしてＳＨＰ２が介在する（ＳＨＰ２に依存する、若しくはＳＨＰ２によって媒介される）状態の処置のために有用な複素環式ピラジン化合物に関する。本発明の化合物は、式Ｉの一般構造を有するか又は薬学的に許容できる塩である。
Figure 0006878615
 各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ３、カルボキシル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＣ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ５−１０複素環式であるか、又は
Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさってと組み合わさって、６−１０員のアリール、５−１０員のヘテロアリール若しくは５−１０員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
各Ｙ１は、独立にＮ又はＣＲ１ａであり、
各Ｒ１ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、ＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、若しくはＣ＝Ｎ−ＯＨを形成し、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３−１０員の複素環式若しくは５−１０員のヘテロアリール若しくはＣ＝ＮＲ５ｃを形成し、Ｒ５ｃは−Ｈ、若しくは−Ｃ１−６アルキルであり、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
Ｗは、存在しないか、−Ｏ、−Ｓ又は−ＮＲｗであり、Ｒｗは、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
環Ａは存在しないか、又は３−１０員環であり、
Figure 0006878615
 は、単結合又は二重結合を表し、
環Ａが存在しない場合、Ｙ２はＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲ２ａ又はＯであり、Ｙ３はＣＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ａ又はＯであり、
環Ａが３−１０員環である場合、
ｉ）
Figure 0006878615
 が単結合を表す場合、Ｙ２はＣＲ２ａ若しくはＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ若しくはＮであるか、又は
ｉｉ）
Figure 0006878615
 が二重結合を表す場合、Ｙ２はＣであり、Ｙ３はＣであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ３−１０炭素環式、−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ３−１０複素環式、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環式、−Ｏ−Ｃ３−１０複素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−ＮＲ６ａ−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＰＯ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＰＯ（Ｃ１−６アルコキシ）２、−Ｃ３−１０複素環式若しくは−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、ｎは０、１、２、３、４、５若しくは６であるか、又は
２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、−Ｃ３−６複素環式若しくは−Ｃ３−６炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルである。
本発明は、式Ｉの化合物に関していくつかの好ましい技術的解決策をさらに提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ３、カルボキシル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＣ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ５−１０複素環式であるか、又は
Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさって、５−１０員のヘテロアリール若しくは５−１０員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
各Ｙ１は、独立にＮ又はＣＲ１ａであり、
各Ｒ１ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、ＣＯを形成し、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３−１０員の複素環式若しくは５−１０員のヘテロアリールを形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
ｑは１、２、３又は４であり、
Ｗは、存在しないか、Ｏ、ＮＲｗ又はＳであり、
Ｒｗは、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＯＣ１−６アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
環Ａは存在しないか、又は３−１０員環であり、
Figure 0006878615
 は、単結合又は二重結合を表し、
環Ａが存在しない場合、Ｙ２は−ＣＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ２ａ又は−Ｏであり、Ｙ３は−ＣＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａ又はＯであり、
環Ａが３−１０員環である場合、
ｉ）
Figure 0006878615
 が単結合を表す場合、Ｙ２はＣＲ２ａ若しくはＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ若しくはＮであるか、又は
ｉｉ）
Figure 0006878615
 が二重結合を表す場合、Ｙ２はＣであり、Ｙ３はＣであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ３−１０複素環式、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＰＯ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ３−１０複素環式若しくは−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、ｎは０、１、２、３、４、５若しくは６であるか、又は
２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、−Ｃ３−６複素環式若しくは−Ｃ３−６炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたＣ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；又は各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される１以上の置換基で置換されたメチルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立に、−Ｃｌ、又は−Ｈである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；カルボキシル；−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＨＣ１−６アルキル；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル；−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２；−ＣＯＣ１−６アルキル；−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル；−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ５−１０複素環式；ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−ＮＨＣ１−３アルキル；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣ１−３アルキル；−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２；−ＣＯＣ１−３アルキル；−ＮＨＣＯＣ１−３アルキル；−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ５−１０複素環式；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−ＮＨＣＨ３；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ３；−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；−ＣＯＣＨ３；−ＮＨ−ＣＯＣＨ３；−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯＣＨ３；
Figure 0006878615
 −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたＣ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；又は各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される１以上の置換基で置換されたメチルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさって、５−１０員のヘテロアリール又は５−１０員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ５−１０複素環式又は−Ｃ５−１０ヘテロアリールで任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさって、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式又は９員の複素環式を形成し、上記ヘテロアリール又は複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換のＣ１−３アルコキシ、置換若しくは非置換のＣ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＨ３で任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさって、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式又は８員の複素環式を形成し、上記ヘテロアリール又は複素環式は、Ｎ又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；オキソ；＝Ｏ；−ＣＯＮＨ２；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２；−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３；−ＣＯ−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；−ＣＯＣＨ３；ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２若しくはカルボキシルで置換された−Ｃ１−３アルキル；又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２若しくはカルボキシルで置換された−Ｃ１−３アルコキシで任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、隣接するＲ１と組み合わさって、５員の複素環式を形成し、上記５員の複素環式は、任意に−Ｆ又は−ＣＯＣＨ３で置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２及び隣接したＲ１は，それらが結合する芳香環と共に、
Figure 0006878615
 を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｙ１は、独立に、Ｎ又はＣＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、若しくはＣ＝Ｎ−ＯＨを形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ又はＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたＣ１−３アルキル；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたＣ１−３アルコキシであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｐは０、１、２又は３である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシであるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式、９員の複素環式、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール若しくは９員のヘテロアリールを形成し、上記複素環式若しくはヘテロアリールの各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシであるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、５員のヘテロアリール若しくは６員のヘテロアリールを形成し、上記複素環式若しくはヘテロアリールの各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つのヘテロ原子を含有する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ又は−ＮＨ２である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｗは、存在しないか、Ｏ、又はＮＲｗである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＷはＮＲｗであり、Ｒｗは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＯＣ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＷはＮＲｗであり、Ｒｗは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；メチル−ＣＯ−メチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたＣ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、６員のアリール、７員のアリール、８員のアリール、９員のアリール、１０員のアリール；５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、１０員のヘテロアリール；３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式、９員の複素環式、１０員の複素環式；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、７員の炭素環式、８員の炭素環式、９員の炭素環式又は１０員の炭素環式であり、上記ヘテロアリールの各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、６員のアリール、７員のアリール、８員のアリール；５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール；３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、７員の炭素環式又は８員の炭素環式であり、上記ヘテロアリールの各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 0006878615
 である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 0006878615
 である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲ２ａ又はＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ又はＮである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲ２ａであり、Ｙ３はＣＲ３ａである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ又はメチルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは−Ｈ又はメチルであり、Ｒ２ｂは−Ｈである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはともに−Ｈである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨ又はＮであり、Ｙ３はＣＨ又はＮである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ５−１０複素環式、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ５−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ５−１０複素環式、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−Ｃ５−１０複素環式若しくは−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されているか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式；５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール；３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式若しくは６員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ（Ｃ１−６アルキル）２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ５−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ５−１０複素環式、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−１０複素環式若しくは−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで任意に置換されているか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール；５員の炭素環式、５員のヘテロアリール若しくは５員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ５−６複素環式、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ５−６ヘテロアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ５−６複素環式、−ＣＯ−Ｃ５−６複素環式、−Ｏ−Ｃ５−６炭素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６複素環式、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ５−６複素環式若しくは−Ｃ５−６ヘテロアリールであり、これらの各々は、各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される１以上の置換基で、独立に、任意に置換されているか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して６員のアリール；５員の炭素環式、５員のヘテロアリール若しくは５員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される１以上の置換基で、独立に、任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、
Figure 0006878615
 −ＣＨ３、
Figure 0006878615
 −ＣＦ３、
Figure 0006878615
 −ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 0006878615
 −ＮＨＣＯＣＨ３、
Figure 0006878615
 −ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、
Figure 0006878615
 であるか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して
Figure 0006878615
 を形成してもよい。
式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、＝Ｏ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、
Figure 0006878615
 である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａ及び上記２つの隣接するＲ６は、一緒になって
Figure 0006878615
Figure 0006878615
 を形成し、上記環Ａの各々は、独立に、別の１以上のＲ６で任意に置換されている。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２又は３である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルコキシである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシル；メチル；エチル；イソプロピル；メトキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたメチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたエチル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたプロピルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、当該化合物は式ＩＩの化合物である。
Figure 0006878615
 Ｒ３は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４ａ又はＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ、若しくはＣ＝Ｎ−ＯＨを形成し、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ５ａ又はＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３−１０員の複素環式若しくは５−１０員のヘテロアリールを形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
環Ａは存在しないか、又は３−１０員環であり、
Figure 0006878615
 は、単結合又は二重結合を表し、
環Ａが存在しない場合、Ｙ２はＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲ２ａ又はＯであり、Ｙ３はＣＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ａ又はＯであり、
環Ａが３−１０員環である場合、
ｉ）
Figure 0006878615
 が単結合を表す場合、Ｙ２はＣＲ２ａ若しくはＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ若しくはＮであるか、又は
ｉｉ）
Figure 0006878615
 が二重結合を表す場合、Ｙ２はＣであり、Ｙ３はＣであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−ＮＲ６ａ−Ｃ３−１０複素環式、−ＣＯ−Ｃ３−１０複素環式、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ６ａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環式、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０複素環式、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＰＯ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ３−１０複素環式若しくは−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、ｎは０、１、２若しくは３であるか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、−Ｃ３−６複素環式若しくは−Ｃ３−６炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ又はＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ又はＲ４ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシル；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたメチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたエチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたメトキシ；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたエトキシであるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは０、１又は２である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；カルボキシル；−Ｃ１−３アルキル；−Ｃ１−３アルコキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−３アルキル若しくは−Ｃ１−３アルコキシで置換された−Ｃ１−３アルコキシであるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式若しくは６員の複素環式を形成し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−Ｃ１−６アルキル、若しくは−Ｃ１−６アルコキシで任意に置換されている。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＯＨ；カルボキシル；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたメチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたエチル；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたメトキシ；若しくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたエトキシであるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは、それら両方が結合する炭素原子と共に、
Figure 0006878615
 を形成し、＊Ｃは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが結合する炭素原子を表す。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、６員のアリール、７員のアリール、８員のアリール、９員のアリール；５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール；３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式、９員の複素環式；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、７員の炭素環式、８員の炭素環式又は９員の炭素環式であり、上記ヘテロアリールの各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、６員のアリール、７員のアリール、８員のアリール；５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール；３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、７員の炭素環式又は８員の炭素環式であり、上記ヘテロアリールの各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲ２ａ又はＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ又はＮである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；イソプロポキシ；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルキル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された−Ｃ１−３アルコキシである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、独立に、−Ｈ又はメチルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはすべて−Ｈである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨ又はＮであり、Ｙ３はＣＨ又はＮである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣであり、Ｙ３はＣである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキレン−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ５−１０複素環式、−ＣＯ−５員の複素環式、−ＣＯ−６員の複素環式、−Ｏ−５員の炭素環式、−Ｏ−６員の炭素環式、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ６ａ−ＣＯ−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ５−１０複素環式、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、５員の複素環式、６員の複素環式、５員のヘテロアリール、若しくは６員のヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されているか、又は２つの隣接するＲ６は一緒に結合して、６員のアリール；３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、５員のヘテロアリール、３員の複素環式、４員の複素環式若しくは５員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、オキソ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯＣＨ３、
Figure 0006878615
 であり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立に、メチル、メトキシ、＝Ｏ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａ及び２つの隣接するＲ６は、一緒になって
Figure 0006878615
Figure 0006878615
 を形成し、上記環Ａの各々は、独立に、１以上のＲ６で任意に置換されている。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、−ＯＨで置換されたメチル、又は−ＯＨで置換されたエチルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの各々は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは０、１又は２である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、当該化合物は式ＩＩＩの化合物である。
Figure 0006878615
 Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、５−１０員の複素環式環を形成し、上記５−１０員の複素環式環は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル、若しくは−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されており、
Ｙ１はＮ又はＣＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
環Ｂは、６員のアリール、５−６員のヘテロアリール、３−６員の炭素環式又は３−６員の複素環式であり、
Ｙ３はＣＨ、Ｎ又はＣであり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＣＨ３、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、ｍは０、１又は２である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式、９員の複素環式又は１０員の複素環式を形成し、上記複素環式の各々は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキル、又は−ＣＯ−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、
Figure 0006878615
 を形成し、上記環系は、独立に、−Ｆ又は−ＣＯＣＨ３で任意に置換されている。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、
Figure 0006878615
 を形成する。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式又は６員の複素環式であり、上記ヘテロアリール又は複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＣＨ３、メチル又はメトキシである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｍは０又は１である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、当該化合物は式ＩＶの化合物である。
Figure 0006878615
 Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又は
Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、５−１２員の複素環式環を形成し、上記５−１２員の複素環式環は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル、若しくは−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されており、
Ｙ１はＮ又はＣＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
環Ｄは、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式、又は６員の複素環式であり、
Figure 0006878615
 は、単結合又は二重結合を表し、
ｉ）
Figure 0006878615
 が単結合を表す場合、Ｙ２はＣＲ２ａ若しくはＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ若しくはＮであるか、又は
ｉｉ）
Figure 0006878615
 が二重結合を表す場合、Ｙ２はＣであり、Ｙ３はＣであり、
Ｒ２ａ及びＲ３ａの各々は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＰＯ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＰＯ（Ｃ１−６アルコキシ）２、−ＮＲ８ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ８ａ−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−Ｏ−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ５−１０複素環式又は−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ５−１０アリール、−Ｃ１−６アルコキシ、又は−Ｃ１−６アルキルであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、ｔは０、１、２又は３であり、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂの各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、５−１０員の複素環式環を形成し、上記５−１０員の複素環式環は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−６アルキル、若しくは−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、５員、６員、若しくは７員の複素環式環を形成し、上記５員、６員、若しくは７員の複素環式環は、Ｎ若しくはＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、−ＣＯ−メチル、若しくは−ＣＯ−エチルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、エトキシ、メチル、若しくはエチルであるか、又はＲ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、Ｎ若しくはＯから選択される１つのヘテロ原子を含有する５員の複素環式、若しくはＮ若しくはＯから選択される１つのヘテロ原子を含有する６員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＣＯＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、−ＣＯ−メチル、若しくは−ＣＯ−エチルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する芳香環と共に、
Figure 0006878615
 を形成し、環Ｆ１又は環Ｆ２は、独立に、−Ｆ又は−ＣＯＣＨ３で任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、隣接するＲ２と組み合わさって、
Figure 0006878615
 を形成する。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、若しくはメチルであるか、又はハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたメチルである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＮＨ２；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；カルボキシル；メチル；又は−Ｆ、−Ｃｌ、若しくは−Ｂｒから選択される１以上の置換基で置換されたメチルである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、環Ｄは、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、６員の炭素環式、３員の複素環式、４員の複素環式、５員の複素環式又は６員の複素環式であり、上記ヘテロアリール又は複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、環Ｄは、６員のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、３員の炭素環式、４員の炭素環式、５員の炭素環式、５員の複素環式又は６員の複素環式であり、上記ヘテロアリール又は複素環式の各々は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、環Ｄは、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲ２ａ又はＮであり、Ｙ３はＣＲ３ａ又はＮである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａの各々は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａの各々は、−Ｈ、メチル又はメトキシである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨ又はＮであり、Ｙ３はＣＨ又はＮである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｙ２及びＹ３はともにＣである。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ａ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ８ａ−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルコキシ、又は−Ｃ１−６アルキルであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルコキシ、又は置換若しくは非置換の−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−Ｃ５−１０複素環式、−Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−３アルコキシ、又は−Ｃ１−３アルキルであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、−Ｃ１−３アルコキシ、又は−Ｃ１−３アルキルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、カルボキシル、オキソ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｏ−Ｃ５−１０炭素環式、−Ｃ５−１０複素環式又は−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで任意に置換されている。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、上記Ｃ５−１０炭素環式は、５員の炭素環式、６員の炭素環式、７員の炭素環式、８員の炭素環式、９員の炭素環式又は１０員の炭素環式であり、上記Ｃ５−１０複素環式は、５員の複素環式、６員の複素環式、７員の複素環式、８員の複素環式、９員の複素環式又は１０員の複素環式であり、上記Ｃ５−１０ヘテロアリールは、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、７員のヘテロアリール、８員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール又は１０員のヘテロアリールであり、上記複素環式又はヘテロアリールの各々は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含有する。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯＮＨＣＨ３、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝Ｏ、メチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯＮＨＣＨ３、
Figure 0006878615
 である。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ｔは０、１又は２である。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶのいくつかの実施形態では、当該化合物は、下記のものである。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
本発明は、また、少なくとも１つの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。さらには、当該組成物において、上記式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容できる塩の上記賦形剤に対する重量比は、約０．０００１〜約１０の範囲にある。
本発明は、医薬の調製のための上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、上記医薬は、ＳＨＰ２の活性が介在する（ＳＨＰ２の活性に依存する、若しくはＳＨＰ２の活性によって媒介される）疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される１以上である。
本発明は、医薬の調製のための、少なくとも１つの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、上記医薬は、ＳＨＰ２の活性が介在する疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される１以上である。
本発明は、医薬の調製のための、少なくとも１つの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は上記の医薬組成物の使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、上記医薬は、ＳＨＰ２の活性が介在する疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記疾患又は障害は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される１以上である。
本発明は、ＳＨＰ２の活性が介在する状態を有する患者の処置方法であって、上記患者に治療上有効量の、少なくとも１つの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は上記の医薬組成物を投与する工程を備える方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記状態は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２の活性が介在する上記状態は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせである。
本発明は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される癌の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の、少なくとも１つの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は上記の医薬組成物を投与する工程を備える方法をさらに提供する。
用語「ハロゲン」は、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロゲン基としてはＦ、Ｃｌ及びＢｒが挙げられる。用語「ハロＣ１−６アルキル」、「ハロＣ２−６アルケニル」、「ハロＣ２−６アルキニル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１以上の（特に、１つ、２つ又は３つの）水素原子がハロゲン原子、とりわけフッ素又は塩素原子によって置き換えられているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルコキシを意味する。いくつかの実施形態では、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ２−６アルケニル、フルオロＣ２−６アルキニル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３及びフルオロＣ１−３アルコキシ基が好ましく、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、なおとりわけＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が好ましい。
本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、アルキルは、直鎖状、分枝状又は環状の部分を有する飽和の一価の炭化水素ラジカルを包含する。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。同様に、Ｃ１−８アルキルの場合のようなＣ１−８は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を直鎖状若しくは分枝状の配置で有する基を特定すると定義される。
アルキレンは、上で定義されたアルキル基から１つの水素原子を除くことにより得られる二官能性基を意味する。例えば、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−）及びプロピレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）。
アルコキシラジカルは、これまでに記載された直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
用語「アリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、単環式又は多環式の芳香族炭化水素を指す。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
用語「複素環式」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、１以上のヘテロ原子を含有する、非置換及び置換の単環式又は多環式の非芳香族の部分的不飽和又は完全飽和の環系を指す。好ましいヘテロ原子としてはＮ、Ｏ、及びＳが挙げられ、Ｎ−オキシド、硫黄のオキシド及びジオキシドを含む。好ましくは、上記環は、３〜８員のものであり、完全飽和であるか又は１以上の不飽和度を有する。多置換度、好ましくは１、２又は３が、上記の定義のうちに含まれる。
このような複素環式基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、炭素（１又は複数）及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。ヘテロアリールは、単環式又は多環式の、置換若しくは非置換のものであってもよい。単環式ヘテロアリール基は１〜４個のヘテロ原子を環内に有するのに対し、多環式ヘテロアリールは１〜１０個のヘテロ原子を含有してもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環又は橋架け環の結合部分を含有してもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個のメンバー原子を含有してもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個のメンバー原子（炭素原子及びヘテロ原子）を含有することができる。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル又はイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、置換若しくは非置換の単環式、二環式又は多環式の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の炭化水素基を指し、このシクロアルキルは、そのシクロアルキルが結合する際に介するアルキレンリンカーを含んでもよい。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボニル」、「−Ｃ＝Ｏ」、「Ｃ＝Ｏ」、「−ＣＯ」、「−Ｃ（Ｏ）」、及び「ＣＯ」は、基
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 を指す。
用語「オキソ」はラジカル＝Ｏを指す。
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はそれらの接頭辞根（ｐｒｅｆｉｘ ｒｏｏｔ）のいずれかが置換基の名前（例えば、アラルキル又はジアルキルアミノ）において、特段の記載がない限り、それ自体で又は別の置換基の一部として現れる場合はいつも、それらは、「アルキル」及び「アリール」に対して上で与えられた限定を含むと解釈されることになる。指定された炭素原子の数（例えば、Ｃｌ−６）は、独立に、アルキル部分における、又はアルキルが接頭辞根として現れているより大きい置換基のアルキル部分における炭素原子の数を指すことになる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの置換基である２つの「Ｒ１」は、同じであってもよいし異なっていてもよい。「Ｒ１」と同様に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの２つの「Ｙ１」は、同じであってもよいし異なっていてもよい。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの特定の化合物等の本願明細書に記載される化合物は、Ｒ配置又はＳ配置の非対称に（不斉に）置換された炭素原子（すなわち、キラル中心）を含有してもよい。本発明は、ラセミ混合物、相対的及び絶対的な立体異性体、並びに相対的及び絶対的な立体異性体の混合物を包含する。
化合物名であっても化学式であってもＲ−異性体又はＳ−異性体と具体的に指定されている場合、本願明細書に記載される化合物は、それぞれ、濃縮されたＲ−異性体又はＳ−異性体として理解されたい。例えば、本願明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、そのような濃縮されたＲ−又はＳ−と指定された異性体は、それぞれのキラル中心についての他の異性体を実質的に含まないことができる（キラルＨＰＬＣによって測定される場合に、例えば５％未満、１％未満含むか、又は検出不可能である）。この濃縮されたＲ−異性体又はＳ−異性体は、本願で例示される方法により、例えば合成プロセスでＲ−又はＳ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド等のキラル補助剤を使用することにより、調製することができる。本発明の濃縮されたＲ−異性体又はＳ−異性体を調製する他の方法としては、立体異性体混合物、例えばラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ精製が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＰＬＣを使用して立体異性体（例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマー）を分離するための一般的方法は、当該技術分野で公知である。
本願明細書に記載される化合物は、自然界で最も豊富に見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１以上の原子を含有する、同位体標識又は同位体濃縮された形で存在することができる。同位体は、放射性同位体であってもよく、非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。いくつかの実施形態では、本願明細書に記載される化合物のうちのいずれの化合物もその１以上の水素原子が、重水素で置換され、対応する重水素標識化合物又は重水素濃縮化合物を与えてもよい。
用語「被験者」（あるいは、本明細書中で「患者」と呼ばれる）は、本願明細書で使用する場合、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
用語「環系」は、本願明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、炭素環式環、複素環式環、ヘテロ芳香環などを含むがこれらに限定されず、複素環式環、及び／又はヘテロ芳香環などのみを含むこともあり、本文に従って決定される必要がある環を具体的に含むが、いずれにしても、上記「環系」は、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−３アルキル基に基づくシクロアルキルを含まず、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基に基づくシクロアルコキシを含まない。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物は、異なる異性体を有してもよい。例えば、（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置又は（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置のいずれの不斉炭素原子が存在してもよい。二重結合又はとりわけ環の置換基は、シス（＝Ｚ−）体又はトランス（＝Ｅ−）体で存在してもよい。従って、当該化合物は、異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマー若しくは純粋な鏡像異性体として存在してもよい。
複数形（例えば、化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、塩（ｓａｌｔｓ））が使用される場合、これは、単数のもの（例えば、１つの化合物、１つの塩）を含む。「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、（例えば医薬処方物において）複数の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物（又はその塩）が存在することを排除せず、この「ａ」は、単に不定冠詞を表すにすぎない。このように、「ａ」は、好ましくは「１以上の」と読むことができ、「１つの」と読まれることはあまり好ましくない。
「ＳＨＰ２」は「Ｓｒｃ相同２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰｌＤ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２又はＰＴＰＮ１１としても知られる。
「ＰＴＰＮ１１変異」を持つ癌としては、Ｎ５８Ｙ、Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ：Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３１；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３１；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｑ；Ｅｌ３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）、Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺癌）、Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「組成物」は、本願明細書で使用する場合、特定された量の特定された成分を含む物、及び特定された量の特定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じるあらゆる物を包含することが意図されている。従って、本発明の化合物を活性成分（有効成分）として含有する医薬組成物、及び本発明の化合物の調製方法も本発明の一部である。さらには、当該化合物についての結晶形態のいくつかが、多形として存在してもよく、従って、それらは本発明に包含されることが意図されている。加えて、当該化合物のいくつかは、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。医学において使用するために、本発明の化合物の塩は、無毒な「薬学的に許容できる塩」を指す。この薬学的に許容できる塩形態は、薬学的に許容できる酸性／アニオン性塩又は塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容できる酸性／アニオン性塩は、一般に、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化されている形態をとる。代表的な有機酸又は無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。薬学的に許容できる塩基性／カチオン性塩は、限定はされないが、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を含む。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換される当該化合物の機能的誘導体ということになる。従って、本発明の処置方法では、用語「投与する（こと）」は、具体的に開示された化合物又は具体的に開示されてはいないかもしれないが、被験者への投与後にインビボで上記特定の化合物へ変換される化合物を用いた、記載された種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
分子中の特定の場所でのいずれの置換基又は可変要素の定義も、その分子の他の箇所におけるその置換基又は可変要素の定義とは独立しているということが意図されている。本発明の化合物上での置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり当該技術分野で公知の手法及び本明細書中に示された方法によって容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者が選択することができると理解される。
本発明は、記載された化合物を含み、その化合物は、１以上の不斉中心を含有することができ、従って、ジアステレオマー及び光学異性体を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、及びそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
上記式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶは、特定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶのすべての立体異性体及びその薬学的に許容できる塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も包含される。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化の手順を使用する際には、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物となりうる。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特段の記載がない限り、すべての可能性のある互変異性体及びその薬学的に許容できる塩、並びにこれらの混合物を包含する。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物及びその薬学的に許容できる塩が溶媒和物又は多形の形態で存在する場合、本発明は、あらゆる可能性のある溶媒和物及び多形を包含する。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、その溶媒が薬理学的に許容できる限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が使用できる。
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる無毒な塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容できる無毒な、無機塩基及び有機塩基を含めた塩基から簡便に調製することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容できる無毒な、無機酸及び有機酸を含めた酸から簡便に調製することができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物は医薬用途を意図したものであるので、それらは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、とりわけ少なくとも純度９８％（％は重量基準に対する重量に関する）で提供されることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表される化合物（又はその薬学的に許容できる塩）、薬学的に許容できる担体及び任意に他の治療成分又はアジュバント（佐剤）を含む。当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの与えられた場合の最も好適な経路も、特定の宿主、及び上記活性成分が投与される対象の状態の性質及び重篤度に依存することになる。当該医薬組成物は、単位剤形として簡便に提示されてもよく、薬学の技術分野で周知の方法のいずれによって調製されてもよい。
実際には、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶによって表される化合物、又はそのプロドラッグ、若しくは代謝産物、若しくは薬学的に許容できる塩は、活性成分として、従来の医薬品調合技術に従って医薬担体との完全混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）として組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば、経口投与又は非経口（静脈内を含む）投与のために所望の調剤の形態に応じて、実に様々な形態をとってよい。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な個別単位、例えば１つ１つが所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤として提示されてもよい。さらに、当該組成物は、散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁剤として、非水液剤として、水中油型乳剤として、又は油中水型乳剤として提示されてもよい。上に示された一般的な剤形に加えて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、制御放出手段及び／又は供給装置によって投与されてもよい。当該組成物は、薬学の方法のいずれによって調製されてもよい。一般に、このような方法は、上記活性成分を１以上の必要な成分を構成する担体と合わせる工程を備える。一般に、当該組成物は、上記活性成分を液体担体又は微粉化された固体担体又はその両方と均一かつ完全に混合することにより調製される。次に、生成物は、所望の提示物へと簡便に成形することができる。
このように、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体及び式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又は薬学的に許容できる塩を含んでもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、１以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれてもよい。
採用される医薬担体は、例えば、固体、液体、又は気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース（乳糖）、白土、スクロース（ショ糖）、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム（アカシア）、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、落花生油、オリーブ油、及び水である。気体状担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。経口用剤形のために当該組成物を調製する際には、いずれの簡便な医薬媒体が採用されてもよい。例えば、水、グリコール類、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤等が使用されて、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤等の経口用液体調剤が形成されてもよいし、他方、デンプン、糖類、微結晶セルロース等の担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤が使用されて、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口用固体調剤が形成されてもよい。投与しやすさのため、錠剤及びカプセル剤は、好ましい経口用投薬単位であり、それには固体医薬担体が採用される。任意に、錠剤は、標準的な水系技術又は非水系技術によってコーティングされてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１以上の付属成分又はアジュバントと共に、圧縮又は型による成形によって調製されてもよい。圧縮錠は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒等の良流動性形態の上記活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製されてもよい。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らされた当該粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製されてもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇ（すなわち約０．０５ｍｇ以上約５ｇ以下）の上記活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの上記活性成分を含有する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された配合物は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤を含有してもよく、この活性薬剤は、適切かつ簡便な量の担体材料と配合されていてもよく、この量は、全組成物の約５〜約９５パーセントの範囲にわたってよい。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの上記活性成分を含有することになる。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水の中に上記活性化合物が存在する液剤又は懸濁剤として調製されてもよい。好適な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、が含まれてもよい。分散剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及び油中のこれらの混合物の中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために防腐剤を含めることができる。
注射剤としての使用に好適な本発明の医薬組成物としては、無菌の水性液剤又は水性分散剤が挙げられる。さらには、当該組成物は、そのような無菌の注射可能な液剤又は分散剤の即時調製のための無菌粉末の形態にあってもよい。すべての場合において、最終の注射剤形態は、無菌である必要があり、容易注射可能性のために有効に流動的である必要がある。当該医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定である必要がある。従って、当該医薬組成物は、好ましくは、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して守られているべきである。上記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、植物油、及び好適なこれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等の局所使用に好適な形態にあってもよい。さらに、当該組成物は、経皮装置での使用に好適な形態にあってもよい。これらの配合物は、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を利用して、従来の加工方法によって調製されてもよい。一例として、クリーム又は軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の当該化合物と共に親水性材料及び水を混合し、所望の粘稠度を有するクリーム又は軟膏剤を生成することにより調製される。
本発明の医薬組成物は、直腸投与に好適な形態にあってもよく、上記担体は固体である。上記混合物が単位用量の座薬を形成することが好ましい。好適な担体としては、カカオバター及び当該技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。この座薬は、まず上記組成物を軟化又は融解された担体（１又は複数）と混合し、次いで型の中で冷却し成形することにより簡便に形成されてもよい。
上述の担体成分に加えて、上記の医薬処方物は、適宜、希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１以上のさらなる担体成分を含んでもよい。さらには、配合物を意図されたレシピエントの血液と等張性にするために、他のアジュバントを含めることができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって記述される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末又は液状濃縮物形態で調製されてもよい。
一般に、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇの桁の投薬量レベル、あるいは１日あたり、患者一人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇの桁の投薬量レベルが、上記の状態の処置において有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１〜５０ｍｇの当該化合物、あるいは１日あたり患者一人あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に処置されうる。
しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルも、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた様々な要因に依存することになるということは理解される。
これらの態様及び他の態様は、本発明の以下の説明から明らかになる。
以下の実施例は、本発明をより十分に説明するために提供される。明示的に特段の記載がない限り、すべての部数及び百分率は重量に基づき、すべての温度はセ氏度である。実施例では以下の略語を使用した。
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中間体Ａ１
Figure 0006878615
 窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１．１１ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を６０℃に加熱し、この温度で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−クロロエチル）カルバメート（２．４６ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を８５分間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１２、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５５７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ２
Figure 0006878615
 工程ａ：アセトニトリル（２０００ｍＬ）中の２，２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール）（１９８．１５ｇ、１．８８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２０．９５ｇ、３．７７ｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（３８６．７９ｇ、２．２６ｍｏｌ）の溶液を９０℃で２．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この反応混合物を濾過し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、２，２’−（ベンジルアザンジイル）ビス（エタン−１−オール）（８９．４４ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：トルエン（３００ｍＬ）中の２，２’−（ベンジルアザンジイル）ビス（エタン−１−オール）（３０．６６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の０℃溶液にトリブロモホスファン（６９．１３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値をＮａＯＨで９に調整した。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）エタン−１−アミン（４１．５８ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オン（１．７０ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、９８２ｍｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、この混合物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次に、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）エタン−１−アミン（４．５４ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、１’−ベンジルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン（１．１４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１’−ベンジルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン（１．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（９０３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１．３３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４３８ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ３
Figure 0006878615
 工程ａ：窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（８．１４ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、２４ｍＬ、４８．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で７０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７．９１ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を−７０℃で３時間撹拌し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水層を分離し、ＥＡ（１×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１４．５５ｇ）を褐色油状物として得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１４．５５ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８．１２ｇ、２０３．００ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１６．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（４−ブロモベンジル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６．８７ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：４−（４−ブロモベンジル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６．８７ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（６０ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水（３００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ｐＨ値をＮａＯＨで１０に調整した。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．８６ｇ、６３．５３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１６．８７ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ４
Figure 0006878615
 ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．０６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びフェロシアン化カリウム三水和物（１．１６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２２．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で洗浄した。この濾液をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．８６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ５
Figure 0006878615
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．９３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．６０ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０４ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ６
Figure 0006878615
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．５７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．９１ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ３Ｉ（１ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１７時間撹拌した。この反応をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ジメチルカルバモイル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．８２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ７
Figure 0006878615
 工程ａ−ｃ：中間体Ａ３の工程（ａ−ｃ）を適用して、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ８
Figure 0006878615
 ５０ｍＬ密封チューブにｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（９９８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）、水（４ｍＬ）、ＣｕＩ（２１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２５％、４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１００℃で５日間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（７５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ９
Figure 0006878615
 窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３７１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２３時間撹拌した。追加分のメタンスルホンアミド（３７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに７時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：３、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（メチルスルホンアミド）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５６２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１０
Figure 0006878615
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．６６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のシアン酸ナトリウム（０．２８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物のｐＨ値を水酸化アンモニウム（２５％）で１２に調整し、ＤＣＭ（６０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−６−ウレイド−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．３９ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ１１
Figure 0006878615
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（メチルチオ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３３６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（２９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝４：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（メチルスルフィニル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２８５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１２
Figure 0006878615
 ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．５１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ジメチル（オキソ）ホスファニウム（５０３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃で１６．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ジメチルホスホリル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．８１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１３
Figure 0006878615
 ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−ヒドロキシキノリン（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で２３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１４２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１４
Figure 0006878615
 ＤＭＦ中の１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸（３４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ１５
Figure 0006878615
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．６７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃で２３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−モルホリノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４６７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ１６
Figure 0006878615
 １，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２７０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で０．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．８７ｇ、粗製）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ１７
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１５．５２ｇ、６０．３１ｍｍｏｌ）の−６０℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、４５．００ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−２０℃まで加温し、５０分間撹拌した。この混合物を−５０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（８．５６ｇ、６０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物をこの温度で５０分間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１７．７０ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１７．７０ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、９８．００ｍＬ、１９６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、水（１００ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１２．９０ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １７４（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１０．７１ｇ、８４．３８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１０．９９ｇ、１４０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この温度で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１２．９０ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２２．７７ｇ、２２５．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−２０℃まで加温し、４０分間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（１×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１１．８２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １７２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−クロロピリジン（２．２５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１１．００ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−６０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．９５ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で滴下した。１時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＥＡ（６０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−クロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８．１０ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−クロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８．１０ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２０．１２ｇ、４７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５％、１×８０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１×８０ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．８１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：１，３，５−メシチレン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６．３１ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５７１ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＣｙ３ＰＨ・ＢＦ４（０．７０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１４０℃で７２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この混合物を濾過し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．８２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１８
Figure 0006878615
 工程ａ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロピコリン酸（９．９８ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８％、１０．００ｍＬ）を滴下した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物のｐＨ値を水酸化アンモニウム（２５％）によって９に調整した。揮発物を減圧下で除去した。この混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル ３−ブロモ−６−クロロピコリネート（１０．１４ｇ）をオフオワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のメチル ３−ブロモ−６−クロロピコリネート（１０．１４ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（４．６２ｇ、１２２．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（１１０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ、８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（８．３１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（８．３１ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６３ｇ、７５．４０ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液に、ＭｓＣｌ（４．７１ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を分離した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（８．５４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９．６６ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、２３．００ｍＬ、４６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（８．５４ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物をまでＲＴまで加温し、１時間撹拌した。反応混合物をブライン（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１７．７３ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１７．７３ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８．０３ｇ、２００．７５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨ値をｓａｔ．ａｑ．クエン酸で６に調整した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、４−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸及び４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８．２４ｇ）の混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸及び４−（（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．８０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．４２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この温度で１時間撹拌した後、この混合物を−６０℃まで冷却した。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ溶液、５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル ２−メトキシ−５−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．４８ｇ）の混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ１９
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．８３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、６．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（３ｍＬのＴＨＦ中、１．６９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−オキソ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（８３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２０
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メチルニコチン酸（４．５６ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬＡＨ（１．５１ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた混合物を濾過し、有機抽出液を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物としての（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１．４２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１．４１ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、ＰＢｒ３（１．８６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、ａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、１０ｍＬ）を用いてｐＨ ８にした。水層を分離し、有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物としての３−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン（３．５２ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．６３ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１２．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で１時間撹拌した。３−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン（３．２５ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴまで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で注意深く希釈した。水層を分離し、有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．８７ｇ）を赤色油状物として得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１２．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴまで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（５０ｍＬ）で注意深く希釈した。水層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ７’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−キノリン］−１−カルボキシレート（１．２３ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２１
Figure 0006878615
 工程ａ：１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（５．９２ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ）の−６０℃混合物に、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の２−トシルアセトニトリル（５．０８ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物に、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモニコチンアルデヒド（４．８１ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃で滴下した。この温度で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを加え（５０ｍＬ）、得られた混合物をＲＴまで加温し、１時間撹拌し、８５℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、２−（２−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．２１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．２１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１．１２ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を６０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−クロロエチル）カルバメート（３．２６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモピリジン−３−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモピリジン−３−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．０７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。追加分の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２．１５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃でさらに３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８％、４５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を還流温度で１８時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を氷／水（２００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ｐＨ値をｓａｔ．ａｑ．ＮａＯＨで９に調整した。この混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．００ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−メチル ４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４６７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＴＨＦ（１０．５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−メチル ４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、３．５時間撹拌し、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２２
Figure 0006878615
 工程ａ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．００ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、リチウム２−メチルプロパン−２−オーレート（６．７５ｇ、８４．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に０℃で３−ブロモプロパ−１−エン（９．７３ｇ、８０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（７．０１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（７．０１ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６３．５５ｍＬ、６３．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アリル−４−（１−ヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アリル−４−（１−ヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２．６６ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＲＴで１．５時間撹拌した後、反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３０、ｖ／ｖ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（５．６３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（５．６３ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（４２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、８５℃で３．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート（３．６１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．７９ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、７３０ｍｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート（ＤＭＳＯ溶液、３．６１ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３．６０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２３
Figure 0006878615
 工程ａ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３．５４ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、ＭｓＣｌ（４．６１ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル メタンスルホネート（６．７４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１’−ベンジル−６−メトキシスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（４．３５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、１５．００ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１３時間撹拌した。追加分のＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０．００ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１’−ベンジル−６−ヒドロキシスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（２．８０ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１’−ベンジル−６−ヒドロキシスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（２．８０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル メタンスルホネート（３．４０ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．２３ｇ、５９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。追加分のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル メタンスルホネート（１．１０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）を加え、１１０で１．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、この混合物を水（３００ｍＬ）及びＥＡ（６００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥＡ（１×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×３００ｍＬ）及びブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１’−ベンジル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）スピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（１．７０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＭｅＯＨ中の１’−ベンジル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）スピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（１．７０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（１０％炭素担持、１．２１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濾過した。この濾液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．４５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２４
Figure 0006878615
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１０１７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ホスホン酸ジエチル（５６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１５６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃で２１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ジエトキシホスホリル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３４ｍｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２５
Figure 0006878615
 Ｙ．Ｕｔｏら／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０（２０１０）７４６−７５４の手順に従って、中間体Ａ２５を調製した。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ａ２６
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５．２３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）の−６５℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１２．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１．０時間撹拌した。２−ブロモベンズアルデヒド（３．４４ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。１時間撹拌した後、この混合物をブライン（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９．１５ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（９．１５ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の−５℃溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．０２ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物を、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５％、１×８０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１×８０ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（２−ブロモベンゾイル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（７．１６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（２−ブロモベンゾイル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の−８０℃溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２．５Ｍ溶液、１．８０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２７
Figure 0006878615
 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，５５０４−５５１０の手順に従って、中間体Ａ２７を調製した。
中間体Ａ２８
Figure 0006878615
 工程ａ：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のエチル ２−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２４．９５ｇ、１３０．１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（１７．２９ｇ、４５６．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、揮発物を減圧下で除去した。得られた混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（２−クロロチアゾール−４−イル）メタノール（１８．８８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２−クロロチアゾール−４−イル）メタノール（１８．８８ｇ、１３０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．５６ｇ、２５２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１５．９６ｇ、１３９．３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物をＲＴで２５分間撹拌した。反応混合物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、水層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル メタンスルホネートを得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３５．６７ｇ、１３８．６２ｍｍｏｌ）の−６０℃溶液に、窒素雰囲気下でＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、７５．００ｍＬ、１５０．００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル メタンスルホネートの溶液を滴下し、得られた混合物をＲＴまで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をブライン（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３８．１２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（８．５１ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の−６０℃溶液に、窒素雰囲気下でＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１１．００ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。終了すると、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−６−オキソ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．９３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ２９
Figure 0006878615
 工程（ａ−ｃ）：中間体Ａ２８の工程（ｂ−ｃ）及び中間体Ａ３の工程（ｂ）を適用し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
工程ｄ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．９２ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（３０．１２ｇ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷／水（１００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ｐＨ値をＮａＯＨで１０に調整した。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．０５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．７０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．８８ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＰＰＡ（２１．１５ｇ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷／水（１００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ｐＨ値をＮａＯＨで１０に調整した。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．１２ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．７１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ａ３０
Figure 0006878615
 工程ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のフェニルメタノール（５．１５ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、３．０１ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２０分間撹拌した。４−クロロピコリン酸（２．６８ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で３．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：上記混合物をＮａＨＣＯ３（７．５１ｇ、８９．３９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。０．５時間撹拌した後、追加分のＣＨ３Ｉ（１．５ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、メチル ４−（ベンジルオキシ）ピコリネート（１．５０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル ４−（ベンジルオキシ）ピコリネート（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、９．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡを用いて溶出する）によって精製し、（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（０．５０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ３、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィによって精製し、４−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（０．４０ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．５２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中２Ｍ溶液、１．３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（０．４０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を−１５℃まで加温し、３０分間撹拌し、次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１を用いて溶出する）によって精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｇ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（１０％炭素担持、０．１２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いてＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシ（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｈ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシ（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びリン酸トリフェニル（１７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（１５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この反応をシリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：７、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−ヒドロキシ−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル １−ヒドロキシ−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．７２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３５ｍＬ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。得られた混合物を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（１×２０ｍＬ）及びｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １，７−ジオキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．３３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ｂ１
Figure 0006878615
 国際公開第２０１７２１１３０３Ａ１号パンフレットの手順に従って、中間体Ｂ１を、４−ヨードインドリン−２，３−ジオンから３工程で調製した。
中間体Ｂ２
Figure 0006878615
 国際公開第２０１７２１１３０３Ａ１号パンフレットの手順に従って、中間体Ｂ２を３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミンから２工程で調製した。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ｂ３
Figure 0006878615
 ３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０．１０ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を密封チューブに加え、水酸化アンモニウム（２５％、５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）の中へと注ぎ込み、得られた沈殿物を集め、ＤＣＭ（２８０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（７．０１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
中間体Ｂ４
Figure 0006878615
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（２５．５３ｇ、１００．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウム３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオーレート（２０．１８ｇ、１０９．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．４７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５．８１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６．１２ｇ、２０２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次いで１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を４０分間撹拌した。沈殿物を集め、真空オーブン中で乾燥し、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１３．８６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
実施例１
（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１Ｈ−インデン（１１．６２ｇ，０．１０ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（２２０ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を−５０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−クロロエチル）カルバメート（２４．２１ｇ、０．１０ｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、−５０℃で１時間撹拌した。この反応をブライン（３００ｍＬ）でクエンチした。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを黄色固体として得た（１０．３６ｇ、３６％）。ＭＳ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１１７．０２ｇ、０．４１ｍｏｌ）及びボラン−メチルスルフィド錯体（１０ｍｏｌ／Ｌ、２２０ｍＬ）の混合物を０℃で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ、１．２Ｌ）及びＨ２Ｏ２（３００ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。有機抽出液を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの混合物を黄色油状物として得た（１３０．３３ｇ、粗製）。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３０．０２ｇ、０．４３ｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６４．７６ｇ、０．８６ｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）によって洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを白色固体として得た（４１．７５ｇ、３４％、２工程）。ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：チタン（ＩＶ）エトキシド（８０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４１．０１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｒ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４９．４６ｇ、０．４１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＥＡ（０．５Ｌ）及び水（０．５Ｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を濾過し、有機抽出液を集めた。水溶液をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３２．０５ｇ粗製）を得た。ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。精製せず次の工程へ移した。
工程ｅ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３２．０２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を−５０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（７．７１ｇ、０．５１ｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、室温まで戻した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機抽出液を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを白色固体として得た（２７．２５ｇ、４９％、２工程）。ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３．６ｍＬ）の混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１．０３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６０ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
工程ｇ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）に分散し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ｐＨ＞１０に調整した。この混合物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミンを黄色固体として得た（５３０ｍｇ、４２％）。ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＮａＨ（６０％）（３．６３ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．００ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１６℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−クロロエチル）カルバメート（８．０６ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．２１ｇ、１３％）を暗赤色油状物として得た。ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：チタン（ＩＶ）エトキシド（１２．００ｇ）を９０℃まで加温した後、化合物ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．２１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１９時間撹拌した後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ブライン（２００ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、固形分を濾別した。液体分を分離した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固形分を濾別し、濾液を減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０１ｇ、６２％）を黒色固体として得た。ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を、室温まで自然に加温しながら１５．５時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）の中へと注ぎ込んだ。この混合物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５８０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を２０℃で４０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５２０ｍｇ、９０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＮＭＰ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）の中へと注ぎ込み、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を滴下した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（５ｍＬ）を加えた。固形分を濾過によって集め、化合物（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン（１２３ｍｇ、５４％）をオフオワイトの固体として得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、２００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−クロロエチル）カルバメート（１１．００ｇ，４５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２．９５ｇ、２２７．１４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（７．２３ｇ、６８．１４ｍｍｏｌ）を、この混合物に加えた。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．０７ｇ、１１３．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を２０℃で５４時間撹拌し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）を加えた。有機層を減圧下、真空中で濃縮した。残渣をＨＣｌ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２００ｍＬ）に溶解させ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調整した。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタン−１−アミン（８．５２ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。
工程ｂ：ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタン−１−アミン（８．５２ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（４．８８ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（９．３６ｇ、８３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−オン（２．３２ｇ、２１％）を黒色油状物として得た。ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：チタン（ＩＶ）エトキシドに、化合物１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−オン（２．３２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７６ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１９時間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。固形分を濾別した。液体混合物を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６６０ｍｇ、２１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃まで冷却した。次いでＮａＢＨ４（１２２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を、室温まで自然に加温しながら１８時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：メタノール（５ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０％、１２０ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気下、４０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９２ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した。３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、Ｐｒｅ−ＴＬＣを用いて精製し、化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｍｇ、１１％）をオフオワイトの固体として得た。
工程ｇ：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥＡで２回洗浄した。固形分を高真空中で乾燥し、化合物（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン（１４ｍｇ、８８％）をオフオワイトの固体として得た。ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−６−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＮａＨＭＤＳ（３８ｍｌ、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２−フルオロ−３−メチルピリジン（５．５６ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１４．１５ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下し、次いで２０℃まで自然に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６．３２ｇ、３６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−エチル ４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ，１７ｍＬ）の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下、真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．９５ｇ、２３％）を赤色油状物として得た。ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：チタン（ＩＶ）エトキシド（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．９４ｇ、３．１１ｍｏｌ）の溶液に、Ｒ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．１３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を、この反応混合物に加えた。反応混合物を濾過し、有機抽出液を集めた。水溶液をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．５１ｇ、粗製）を赤色油状物として得た。精製せず次の工程へ移した．ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．１２ｇ、粗製）の溶液を−５０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（１７６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、自然に室温まで加温した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機抽出液を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−６−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．２１ｇ、１７％、２工程）を黄色固体として得た。ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｅ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−６−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）の混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を、この反応混合物に加えた。この水溶液をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、真空中で濃縮し、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−６−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０２ｍｇ、粗製）を得た。精製せず次の工程へ移した。ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｆ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−６−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、濾過し、化合物（Ｒ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−６−アミン（１６３ｍｇ、７１％、２工程）を黄色固体として得た。ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．６７（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６１（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、次いでＥＡで洗浄した。濾液をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．９８ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．９８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、ＲＴで１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（３０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５４ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３ｍＬ）を滴下し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた沈殿物を真空オーブン中で乾燥し、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン（２２１ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
以下の実施例を、対応する中間体Ａ及び中間体Ｂを使用し、上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
以下の実施例は、遊離塩基を有する化合物又は薬学的に許容できる塩である。
Figure 0006878615
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Figure 0006878615
Figure 0006878615
実施例８２
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−７−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（９３６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１０４５ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、次いでＥＡで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．４１ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＥＡ（１×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で１５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−７−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０９ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−７−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中４Ｍ溶液、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−７−アミン（２２７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−７−アミン（ＨＣｌ塩、２２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（２４９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４９ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で４４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−７−アミン（７７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），４．４９−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
以下の実施例を、対応する中間体Ａ及び中間体Ｂを使用して、上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの代わりに２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを実施例８２の工程（ａ）で使用して、ラセミ化合物を得た。
以下の実施例は、遊離塩基を有する化合物又は薬学的に許容できる塩である。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
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Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
実施例１３３
（Ｓ）−４−（（５−（１−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−オール
Figure 0006878615
 工程ａ−ｃ：実施例５の工程（ａ−ｃ）を適用して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（５−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−（５−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍＬ）の混合物をＲＴで１７時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃でさらに２３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）に懸濁させ、得られた沈殿物を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、（Ｓ）−４−（（５−（１−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−オール（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
以下の実施例は、化合物、又は薬学的に許容できる塩である。
Figure 0006878615
実施例１３７
（Ｓ）−１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−オール
Figure 0006878615
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．７１ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＲＴで６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水に懸濁させ、得られた固形分を濾別し、濾液のｐＨ値をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で７に調整した。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空オーブン中で乾燥し、（Ｓ）−１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−オール（７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
実施例１３９
１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：実施例５の工程（ａ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．４９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の−６０℃溶液に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．３Ｍ溶液、１４ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を集め、ＮａＯＨ（１．００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−メチル−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（８２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程（ｃ−ｄ）：実施例５の工程（ｃ−ｄ）を適用して、１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，４’−ピペリジン］−５−アミン（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５０−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４０
１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−ヒドロキシ−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、ＭｓＣｌ（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１５５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間、８５℃で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−アジド−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−アジド−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（１０％炭素担持、１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いてＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、ＲＴで３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶解し、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［インドリジン−２，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン（２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
実施例１４２
３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（１−イミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：実施例５の工程（ａ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、ＲＴで１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（１−イミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
実施例１４８
１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４８ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＮａ（８２２ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、有機層を分離し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（３０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、６０℃で１７時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＥＡ（４５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、ｐＨ値を固体Ｋ２ＣＯ３で１０にした。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０２ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、ＲＴで１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で３時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，１Ｈ）。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
実施例１５０
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−４−アミン
Figure 0006878615
 工程（ａ−ｂ）：実施例５の工程（ａ−ｂ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４０３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３５８ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、ａｑ．クエン酸の添加によりｐＨ値を７にした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−メトキシ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程（ｄ−ｅ）：実施例５の工程（ｃ−ｄ）を適用して、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メトキシ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−４−アミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−４−アミン
Figure 0006878615
 工程（ａ−ｂ）：実施例５の工程（ａ−ｂ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．５０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＰｄ（１０％炭素担持、６９０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、４０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、追加分のＰｄ（１０炭素担持、１．３２ｇ）を濾液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で、５０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１、ｖ／ｖを用いて溶出する）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．２８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程（ｄ−ｅ）：実施例５の工程（ｃ−ｄ）を適用して、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−４−アミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの代わりに、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを実施例５の工程（ａ）で使用し、ラセミ化合物を得た。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
実施例１５５
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−６−アミン
Figure 0006878615
 工程ａ：実施例５の工程（ａ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｚ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−クロロ−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４．２５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３０．００ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２、ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−６−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程（ｃ−ｄ）：実施例５の工程（ｃ−ｄ）を適用して、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール−５，４’−ピペリジン］−６−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｄ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
実施例１５７
（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン
Figure 0006878615
 （Ｓ）−１−（４−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３，３−ジフルオロインドリン−１−イル）エタン−１−オン（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０．５０ｍＬ）の混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃でさらに２１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、圧力下で濃縮した。ＥＡ（５ｍＬ）及びＨｅｘ（３ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、減圧下で乾燥し、（Ｓ）−１’−（６−アミノ−５−（（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１−アミン（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，１Ｈ）ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８
（Ｓ）−１−（１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）エタン−１−オン
Figure 0006878615
 工程ａ−ｂ：実施例５の工程（ａ−ｂ）を適用して、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−６−シアノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−６−シアノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／Ｈｅｘ中３Ｍ溶液、０．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴまで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ）−６−アセチル−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．７２ｇ）を得て、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程ｄ−ｅ：実施例５の工程（ｃ−ｄ）を適用して、（Ｓ）−１−（１−アミノ−１’−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）エタン−１−オンを得た。ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、対応する出発物質とともに上記の手順又は改変手順を使用して合成した。
Figure 0006878615
以下の実施例は、上記の方法及び適切な出発物質を使用して合成することができる。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
Figure 0006878615
薬理学的試験
実施例Ａ：ホスファターゼアッセイ（単回投与阻害）
アッセイプロトコル
リン酸６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）を基質として使用する単回投与阻害アッセイのために、ＳＨＰ２試料（反応緩衝液中で０．５ｎＭに希釈した）を、反応緩衝液［６０ｍＭ ３，３−ジメチルグルタル酸（ｐＨ７．２）、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭ ＫＣｌ、及び１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）］中で、ｄＰＥＧ８ペプチドとともに３０分間インキュベーションし、ＰＴＰを活性化した。ＤＭＳＯ［０．５％（ｖ／ｖ）］又は化合物（１００ｎＭ）をこの混合物に加え、室温で３０分間インキュベーションした。ＤｉＦＭＵＰ（１２μＭ；１００μＬの全反応体積）の添加によって反応を開始し、３０分後に、得られた溶液の蛍光（３４０ｎｍの励起、４５０ｎｍの発光）を２１０４−００２０ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｘｃｉｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（パーキンエルマー））で測定した。この実験を三重に実施する。対照試料（ＤＭＳＯ）に対する値を１００％に設定し、化合物で処置した試料に対する値を対照試料に対する活性として表現した。本発明の化合物によるＳＨＰ２の阻害を表Ａに示した。
Figure 0006878615
Figure 0006878615
実施例Ｂ：ホスファターゼアッセイ（ＩＣ５０）
リン酸６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）を基質として使用してＩＣ５０値を推定し、ＳＨＰ２試料（反応緩衝液中で０．５ｎＭに希釈した）を、反応緩衝液［６０ｍＭ ３，３−ジメチルグルタル酸（ｐＨ７．２）、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭ ＫＣｌ、及び１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）］中で、ｄＰＥＧ８ペプチドとともに３０分間インキュベーションし、ＰＴＰを活性化した。ＤＭＳＯ［０．５％（ｖ／ｖ）］又は化合物（０．３ｎＭ〜１μＭの範囲の濃度）をこの混合物に加え、室温で３０分間インキュベーションした。ＤｉＦＭＵＰ（１２μＭ；１００μＬの全反応体積）の添加によって反応を開始し、３０分後に、得られた溶液の蛍光（３４０ｎｍの励起、４５０ｎｍの発光）を２１０４−００２０ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｘｃｉｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。本発明の化合物のＩＣ５０結果を表Ｂによって示した。
Figure 0006878615
実施例Ｃ：細胞増殖アッセイ
ＭＶ−４−１１（４０００細胞／ウェル）を、１００μＬ培地（３％ＦＢＳを含有するＩＭＤＭ、Ｇｉｂｃｏ（ギブコ））中で９６穴プレートにプレーティングした。薬物処置のために、種々の濃度の本発明の化合物を、細胞プレーティングの２４時間後に添加した。８日目に、３０μＬ ＭＴＳ／ＰＭＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（プロメガ）／Ｓｉｇｍａ（シグマ））を添加し、吸光度値を、供給業者の使用説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って測定した。本発明の化合物のＩＣ５０結果を表Ｃによって示した。
Figure 0006878615
実施例Ｄ：ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
ＥＲＫ１／２活性化を、抗ｐ−ＥＲＫ１／２抗体を用いて、細胞溶解液の免疫ブロット分析によって測定した。手短に言えば、ＭＶ−４−１１細胞を、一系列の化合物（０．３ｎＭ〜１００ｎＭの範囲の濃度）で２時間処置した。Ｈａｌｔ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、イリノイ州、米国）と共にＲＩＰＡ緩衝液を使用して全タンパク質を抽出した。１０μＬの全タンパク質を、還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分割し、ポリビニリデンジフルオリド膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ（バイオラッド））上に移した。５％ＢＳＡを含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水中でのブロッキングの後、この膜を一次抗体と共に４℃で一晩インキュベーションし、次いでセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合二次抗体と共に１時間インキュベーションした。結合した二次抗体を、化学発光を使用して検出した。
実施例Ｅ：ＭＶ−４−１１異種移植モデル
ＭＶ−４−１１細胞を、培養液中で広げ、回収し、５〜８週齢のメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへ皮下注射した（５×１０６細胞／各マウス、ｎ＝６〜１０／群）。引き続く強制経口投与（０．１〜１０ｍｐｋ／用量）による化合物の投与を、平均腫瘍サイズがおよそ１００〜２００ｍｍ３に到達したときに、開始した。処置（１日１回又は２回を２〜４週間）の間、ノギスを用いて腫瘍量（腫瘍体積）を測定した。群間の腫瘍量の差の統計解析を、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した。ビヒクルのみが陰性対照であった。
本発明の化合物は、好ましくは、様々な経路によって投与される医薬組成物として処方される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与用である。このような医薬組成物及びその調製方法は、当該技術分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物は、一般に広い投薬量範囲にわたって有効である。
要約すれば、本明細書中に記載された化合物の多くは、非常に強力かつ選択的であり、ＩＣ５０は１０ｎＭ未満である。これらの化合物は、インビボモデルにおいて大きい抗腫瘍性活性も示した。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、１日あたりの全用量で約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日あたりの全用量で０．２ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは１日あたりの全用量で０．２ｍｇ〜２０ｍｇの範囲にある。いくつかの例では、上記の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分である場合があり、他方、他の場合では、なお大きい用量が採用されることがある。上記の投薬量範囲は、決して、本発明の範囲を限定することは意図されていない。現実に投与される当該化合物の量は、治療されるべき状態，選ばれた投与経路、現実の投与される化合物（１又は複数）、年齢、体重、及び個々の患者の反応、及び患者の症候の重篤度を含めた関連する状況を考慮して、医師によって決定されることになるということは理解されるであろう。

Claims (2)

  1. 化合物：
    Figure 0006878615
    又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 化合物：
    Figure 0006878615
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