KR20210089716A - 질소 함유 축합 헤테로고리 shp2억제제 화합물, 제조방법 및 용도 - Google Patents

질소 함유 축합 헤테로고리 shp2억제제 화합물, 제조방법 및 용도 Download PDF

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진구이 마
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Abstract

본 발명은 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제 화합물, 제조방법 및 용도를 개시하였다. 상기 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제 화합물은 하기 식I으로 표시된다. 상기 화합물은 SHP2효소 및 종양세포 증식에 높은 억제활성을 가지고 있으며 비교적 우수한 약물성을 가지고 있다.
<일반식 I>

Description

질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제제 화합물, 제조방법 및 용도
본 출원은 출원일이 2018년 11월 7일인 중국특허출원 201811317588.8, 2018년 12월 26일인 중국특허출원 201811594644.2 및 2019년 2월 22일인 중국특허출원 201910131491.6의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제제 화합물, 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
단백질티로신포스파타제(PTP)는 세포성장, 증식, 세포분화 및 발암성 형질전환과 같은 다양한 세포과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 단백질티로신포스파타제(PTP)에 의한 탈인산화와 그에 상응하는 티로신키나제에 의한 인산화사이의 균형은 정상적인 생리기능에 중요하다. PTP는 점점 더 가치있는 약물표적으로 간주되고 있다. 예를 들어, 티로신-단백질포스파타제 비수용체11형(PTPN11)에 의해 인코딩된 Src상동성-2(SH2)도메인을 포함하는 단백질티로신포스파타제-2(SHP2)는 두 개의 직렬 Src상동성-2(SH2)도메인을 포함하는 비수용체 단백질티로신 포스파타제이다. SHP2는 다양한 세포기능을 조절하기 위해 대부분의 조직에서 널리 발현되고 또한 성장인자 및 사이토카인 수용체 다운스트림의 다양한 신호전달경로에서 적극적인 역할을 한다. SHP2의 촉매활성은 기질의 SHP2촉매탈인산화에 의해 매개되는 Ras-ERK1/2캐스케이드의 완전한 활성화에 필요하며, 이는 티로신 인산화에 의해 네가티브 조절된다. SHP2는 진정한 발암유전자로 인식되며；기능획득성 SHP2돌연변이는 포스파타제 활성증가로 인한 Noonan증후군 및 다양한 형태의 백혈병(예: 연소성골수단핵구성백혈병, 급성골수성백혈병, 골수이형성증후군, 급성림프구성백혈병) 및 다양한 고형종양(예: 폐선암, 결장암, 신경모세포종, 교모세포종, 흑색종, 간세포암종 및 전립선암)을 유발한다. 따라서， SHP2는 다양한 암에 대한 유망한 표적이며(예: 삼중음성 및 HER2+유방암, 수용체단백질티로신키나제(PTK)의 비정상적인 활성화로 인한 암，그중 일부는 키나제억제제 단일요법에 대한 반응이 좋지 않음)，또한 SHP2 억제제 개발에 점점 더 많은 주목을 받고 있다.
따라서，약물성이 좋은 SHP2 억제제를 발견하고 찾는 것은 점차 산업 및 학계에서 뜨거운 연구분야가 되고 있다.
본 발명은 종래기술과 다른 일종의 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2 억제 화합물, 제조방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제 화합물은 SHP2효소 및 종양세포 증식에 높은 억제활성을 갖고 있고, 비교적 우수한 약물성을 갖고 있다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그를 제공한다.
<일반식 I>
Figure pct00001
식중：X1및 X2는 독립적으로 N 또는 CR1이고；
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미드기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
R2는 -L2-Ry이고；여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n- 또는 -NRb-이며，Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고； n=0 내지 2이며；Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기이고；
R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc이며，여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며；혹은 Rc가 Ra또는 Rb와 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기, 13 내지 20원 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 13 내지 20원 스피로고리 헤테로사이클로알킬기, 또는, 13 내지 20원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
상기 임의의 기상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, R2-1에 의해 치환된 아미노기, R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 또는,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
혹은 상기 기 중의 임의의 2개 수소 원자 및
Figure pct00004
로 형성된 4 내지 8원 사이클로알킬기이고；
R2-1은 C1-C4알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며；
R2-2는 할로겐 또는
Figure pct00005
이고；
R2-1-a, R2-1-b, R3-1-a및 R3-1-b는 독립적으로 C1-C4알킬기이며；
여기서，상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 포화 또는 불포화 고리계를 포함하며，상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 알콕시기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 I 또는 T-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그에서，특정 치환기의 정의는 하기에 설명된 바와 같을 수 있으며, 언급되지 않은 치환기의 정의는 상기 모든 실시형태에 설명된 것과 같다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그에서：
상기 A는 하기 기 중의 임의의 기이며：
Figure pct00006
；
Rd는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그에서：
상기 Ra는 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그는，하기 임의의 화합물이 아니다：
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R3이 -NRbRc일 경우，상기 -NRbRc는 3 내지 12원 모노헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 모노헤테로사이클로알킬기 또는 13 내지 20원 다중고리 헤테로사이클로알킬기이고，나아가
Figure pct00012
일 수 있고，더 한층 나아가
Figure pct00013
일 수 있다；
식중，R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록시기, 아미노기 또는 아미노메틸기이며；
R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
혹은 R5a및 R5b는 이와 연결된 탄소원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
상기 R5a, R5b, 또는, “5a및 R5b는 이와 연결된 탄소원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
M은 -O-，-S-, -SO2-, -CR9aR9b-또는 -NR10-이고；
R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 또는 알콕시기이며；
R9a및 R9b는 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고；
R10은 수소 또는 C1-C10알킬기이며；
R8a및 R8b는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기이고；
혹은，R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족 고리계를 형성하고；형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
상기 고리계 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 경우，상기 치환기는 R8a-1이고，R8a-1은 할로겐 또는 C1-C8알콕시기이다.
본 발명에서는 일반식 I-a으로 표시된 것과 같은 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그를 더 제공한다：
<일반식 I-a>
Figure pct00014
식중，L2는 직접결합 또는 S-이고；
X1은 N 또는 CR1이며；
X2는 CR1이고；
각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며；
A는
Figure pct00015
,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고；
Rd는 H 또는 C1-C6알킬기이며；
Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고；
R4a, R4b, R6a및 R6b는 독립적으로 수소이며；
R5a및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고；
혹은 ，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며； 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며，
상기 R1및 Ry상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, R2-1치환된 아미노기, R2-2치환된 C1-C4알킬기 또는,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
에서 선택되는 치환기에 의해 치환되며；
혹은 ，상기 R1및 Ry상의 2개 수소 원자는
Figure pct00020
에 의해 교체되어，4 내지 8원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
상기 R5a, R5b, 또는, “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 할로겐, 알콕시기 및 아미노기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그에서，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-a으로 표시된 바와 같다；
<일반식 I-a>
Figure pct00021
식중，L2는 직접결합 또는 -S-이고；
X1은 N 또는 CR1이며；
X2는 CR1이고；
각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며；
A는
Figure pct00022
,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고；
Rd는 H 또는 C1-C6알킬기이며；
Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고；
R4a, R4b, R6a및 R6b는 독립적으로 수소이며；
R5a및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고；
혹은，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며； 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며，
상기 R1및 Ry상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, R2-1에 의해 치환된 아미노기, R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 또는,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
혹은，상기 R1및 Ry상의 2개 수소 원자는
Figure pct00027
에 의해 교체되어，4 내지 8원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
상기 R5a, R5b, 또는, “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 할로겐, 알콕시기 및 아미노기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-a로 표시되는 바와 같은 화합물에서：
<일반식 I-a>
Figure pct00028
L2는 직접결합 또는 -S-이고；
X1은 N 또는 CR1이며；
X2는 CR1이고；
각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며；
A는
Figure pct00029
,
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고；
Rd는 H이며；
Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고；
R4a, R4b, R6a및 R6b는 독립적으로 수소이며；
R5a및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고；
혹은，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고； 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며；
상기 R1상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 독립적으로 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 할로겐 치환이고；
상기 Ry상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환될 경우，상기 치환기는 Ry-1이고，상기 Ry-1은 할로겐, 아미노기, R2-1에 의해 치환된 아미노기 및 R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 중의 하나 또는 다수이며；
R2-1은 3 내지 6원 사이클로알킬기이고；
R2-2는 할로겐이며；
R2-1-a, R2-1-b, R3-1-a및 R3-1-b는 독립적으로 C1-C4알킬기이고；
상기 “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 치환기에 치환될 수 있으며，상기 치환기는 R5a-1이고，상기 R5a-1은 할로겐, C1-C8알콕시기 및 아미노기 중의 하나 또는 다수이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기를 형성한다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，A는
Figure pct00032
이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，A는
Figure pct00033
이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，각각의 R1이 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우，상기 C1-C6알킬기는 치환되지 않을 수 있거나, 혹은, C1-C6알킬기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환기에 의해 치환될 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，각각의 R1이 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우，상기 C1-C6알킬기는 C1-C3알킬기일 수 있으며，더 한층 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기일 수 있으며，더 한층 메틸기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，각각의 R1상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 독립적으로 할로겐에 의해 치환될 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며，더 한층 F일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，각각의 R1상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 독립적으로 할로겐에 의해 치환될 경우，상기 C1-C6알킬기는 -CH2F일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 아릴기는 치환되지 않을 수 있거나, 혹은, 5 내지 10원 아릴기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환기에 의해 치환될 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기(페닐기 또는 나프틸기)일 수 있으며，더 한층 페닐기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기이고，또한 5 내지 10원 아릴기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되며，상기 치환기는 Ry-1이고，각각의 상기 Ry-1이 독립적으로 할로겐일 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있고，Cl일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기이고，또한 5 내지 10원 아릴기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환될 경우，상기 치환기의 개수는 1개 또는 2개일 수 있고，2개 일 수도 있다. 상기 치환기가 2개일 경우，상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기이고，또한 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 경우，상기 치환기는 L2의 오소(Ortho) 및/또는 메타(Meta) 에 위치할 수 있으며， L2의 오소(Ortho) 및 메타(Meta)에 위치할 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 아릴기의 고리계의 개수는 1개 또는 2개일 수 있으며，1개 일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 치환되지 않을 수 있거나, 혹은 , 5 내지 10원 헤테로아릴기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환된다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 6 내지 8원 헤테로아릴기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 헤테로원자는 N일 수 있고，개수는 1개일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우，상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 고리계 개수는 1개 또는 2개 일수 있으며，1개일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry-1이 할로겐일 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며，Cl일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry-1이 R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기일 경우，상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있으며，메틸기일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R2-1이 3 내지 6원 사이클로알킬기일 경우，상기 3 내지 6원 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 수 있으며，사이클로프로필기일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R2-2이 할로겐일 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며，F일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，Ry가 5 내지 10원 아릴기이고，또한 5 내지 10원 아릴기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환될 경우，상기 5 내지 10원 아릴기는
Figure pct00034
일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서， Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기이고，또한 5 내지 10원 헤테로아릴기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환될 경우， 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는
Figure pct00035
,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
일 수 있으며，
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서， Ry는
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이거나，
Figure pct00044
,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서， R5a및 R5b가 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 치환되지 않을 수 있으며, 혹은, C1-C6알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환된다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b가 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 C1-C3알킬기일 수 있으며，더 한층 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기일 수 있으며，더 한층 나아가 메틸기일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기는 치환되지 않을 수 있으며, 혹은, 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환된다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 알킬기일 경우, 상기 3 내지 12원 단일고리 포화 알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화 알킬기일 수 있으며，더 한층 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 수 있으며，더한층 나아가 사이클로펜틸기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는 치환되지 않을 수 있으며, 혹은, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환된다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기의 고리의 개수는 2개일 수 있고，더 한층 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기（예:
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
）일 수 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화 사이클로알킬기，더 한층 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 수 있으며，사이클로펜틸기일 수도 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 아릴기는 6 내지 10원 아릴기일 수 있으며，더 한층 페닐기일 수도 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 C원자를 통해
Figure pct00050
과 연결될 수 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴기 축합의 축합고리 알킬기이고，또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개일 수 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴기 축합의 축합고리 알킬기이고，또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 치환기는 단일고리 포화 사이클로알킬기상에 위치할 수 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴기 축합의 축합고리 알킬기이고，또한 R5a-1이 할로겐 및/또는 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개 또는 2개일 수 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 아릴기 축합의 축합고리 알킬기이고，또한 R5a-1이 할로겐 및/또는 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 R5a-1의 치환위치는 아릴기상에 있을 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는 6 내지 9원 축합고리 알킬기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성하고，또한 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 치환기에 의해 치환되고, 또한 치환 위치의 C원자가 키랄C원자인 경우, 상기 키랄C원자의 입체배치는 R배치 또는 S배치일 수 있으며, S배치일수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성하고，또한 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기의 개수는 1개, 2개 또는 3개일 수 있다. 상기 치환기가 2개 또는 3개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a-1이 할로겐일 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며，F일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a-1이 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 C1-C8알콕시기는 C1-C3알콕시기일 수 있으며，더 한층 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 이소프로폭시기일 수 있으며，더한층 나아가 메톡시기일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기이고，3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환될 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기는 치환되지 않거나, 혹은, 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기상의 하나 또는 다수의 수소 원자만 치환될 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기의 고리의 개수는 2개일 수 있으며，더 한층 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 헤테로고리기일 수 있으며，더한층 나아가 단일고리 포화 사이클로알킬기와 헤테로아릴기가 축합된 축합고리 헤테로고리기, 또는, 단일고리 포화헤테로고리 사이클로알킬기와 아릴기가 축합된 축합고리 헤테로고리기이다（예:
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
）.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화 사이클로알킬기일 수 있으며，더 한층 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 수 있으며，사이클로펜틸기일 수도 있다.
식중，상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 헤테로고리 포화 사이클로알킬기는 3 내지 6원 헤테로고리 포화 사이클로알킬기일 수 있으며，더 한층 테트라하이드로푸라닐기일 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 아릴기는 6 내지 10원 아릴기일 수 있으며，더 한층 페닐기 또는 페난트렌일기일 수 있으며，더한층 나아가 페닐기일 수도 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기일 경우, 상기 헤테로아릴기는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고, 헤테로원자는 S및/또는 N일 수 있으며，더 한층 피리딜기 또는
Figure pct00057
일 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”는 C원자를 통해
Figure pct00058
과 연결될 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기이며，또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개일 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화헤테로사이클로알킬기”와 “아릴기 또는 헤테로아릴기”로 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기이며， 또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 치환위치는 단일고리 포화 사이클로알킬기상에, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기상에 있을 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고，상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 6 내지 9원 축합고리 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고，또한 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 치환기에 의해 치환되고, 또한 치환 위치의 C원자가 키랄C원자인 경우, 상기 키랄C원자의 입체배치는 R배치 또는 S배치일 수 있으며, S배치일수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기 중의 헤테로원자는 O, S 및 N 중의 하나 또는 다수일 수 있으며，개수는 1개 또는 2개이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고，또한 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자는 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기의 개수는 1개일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고， 또한 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환될 경우, 상기 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，
Figure pct00062
는
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
일 수 있으며，
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 사이클로알킬기 중의 탄소원자는 산화되지 않는다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 헤테로고리기 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 산화되지 않고, 질소 원자는 4급화되지 않는다 .
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 헤테로아릴기 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 산화되지 않고, 질소원자는 4급화되지 않는다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 X1은 N이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 R1은 아미노기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 L2는 -S-이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 A는
Figure pct00076
이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고，더 바람직하게는 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-b으로 표시되는 화합물이다：
<일반식 I-b>
Figure pct00077
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-b으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-c으로 표시되는 화합물이다：
<일반식 I-c>
Figure pct00078
식중，R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물에서 Ry는
Figure pct00079
,
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고；
Figure pct00082
는
Figure pct00083
,
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-c으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-d으로 표시되는 화합물이다：
<일반식 I-d>
Figure pct00086
식중，R4a및 R6b는 수소이고；
R7은 아미노기이며；
M은 O 또는 C이고；
R8a및 R8b는 수소이며，
혹은，R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 방향족고리계를 형성하며；상기 헤테로원자는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며；
형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며；
상기 고리계상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 경우，상기 치환기는 R8a-1이고，R8a-1은 할로겐 및 또는 C1-C8알콕시기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-d으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-d-1으로 표시되는 화합물 및/또는 일반식 I-d-2으로 표시되는 화합물이다：
<일반식 I-d-1>
Figure pct00087
<일반식 I-d-2>
Figure pct00088
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 방향족고리계일 경우, 상기 방향족고리계는 1개 또는 2개의 방향족고리계일 수 있으며，1개의 방향족고리계일 수도 있다.
식중，R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 방향족고리계를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 방향족고리계는 3 내지 12원 아릴기 또는 3 내지 12원 헤테로아릴기일 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 방향족고리계가 3 내지 12원 아릴기일 경우, 상기 3 내지 12원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기일 수 있으며，더 한층 페닐기 또는 나프틸기일 수 있으며，더 한층 페닐기일 수도 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 방향족고리계가 4 내지 18원 헤테로아릴기일 경우, 상기 4 내지 18원 헤테로아릴기는 4 내지 6원 헤테로아릴기일 수 있다.
식중, 상기 3 내지 12원 방향족고리계는 4 내지 18원 헤테로아릴기일 경우, 상기 4 내지 18원 헤테로아릴기 중의 헤테로원자는 S 또는 N일 수 있으며，개수는 1개 또는 2개이다.
식중，R8a-1이 할로겐일 경우，상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며，F일 수도 있다.
식중，R8a-1이 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 C1-C8알콕시기는 C1-C3알콕시기일 수 있으며，더 한층 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 이소프로폭시기일 수 있으며，더한층 나아가 메톡시기일 수도 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 고리계상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 경우，상기 고리계는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I-d으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 일반식 I-e으로 표시된다：
<일반식 I-e>
Figure pct00093
식중，R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 방향족고리계를 형성하고，상기 3 내지 12원 방향족고리계는 3 내지 12원 아릴기 또는 3 내지 12원 헤테로아릴기이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물은 하기 임의의 화합물이다：
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물의 제조방법을 더 제공하며, 산성조건 하에，용매에서 II로 표시되는 화합물을 하기 식에 따른 탈보호반응을 수행하여，상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물을 얻는 단계를 포함한다；
Figure pct00130
여기서，P, Q는 아미노기 보호기이고，L2, X1, X2, Ry, A, M, R5a, R8a및 R8b의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
본 발명은 식 II-1으로 표시되는 화합물을 더 제공한다：
<식 II-1>
Figure pct00131
여기서，Q는 아미노기 보호기이고，X1, X2, Ry, A, M, R8a및 R8b의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
식 II-1에서，상기 아미노기 보호기는 바람직하게는
Figure pct00132
이다.
상기 식 II-1으로 표시되는 화합물은 바람직하게 하기 임의의 화합물이다：
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
및
Figure pct00153
.
본 발명은 식 II-2으로 표시되는 화합물을 더 제공한다：
<식 II-2>
Figure pct00154
여기서，P는 아미노기 보호기이고，X1, X2, Ry, A, M및 R5a의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
식 II-2에서，상기 아미노기 보호기는 바람직하게는
Figure pct00155
이다.
본 발명은 식 II-2으로 표시되는 화합물을 더 제공한다：
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
및
Figure pct00162
.
본 발명은 상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그，및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물A를 더 제공한다.
본 발명은 상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그，및 PD-1억제제를 포함하는 약학 조합을 더 제공한다.
여기서，상기 PD-1억제제는 PD-L1항체일 수 있으며，더한층 anti-mouse PD-L1(B7-H1)（Clone: 10F.9G2，Lot: 665717O1B）일 수 있다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그，및 상기 PD-1억제제는 동시에 투여하거나 또는 별도로 투여할 수 있다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그，및 상기 PD-1억제제는 주사로 투여할 수 있다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그는，예를 들어 2mg/kg（1회 투여량을 지칭）이 되게끔 피험자의 체중에 따라 투여 가능하다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그는 상기 투여량으로 하루에 1회 시행 가능하다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 PD-1억제제는，예를 들어 10 mg/kg(1회 투여량을 지칭)이 되게끔 피험자의 체중에 따라 투여 가능하다.
상기 약학 조합에 있어서，상기 PD-1억제제는，상기 투여량으로 일주일에 2회 시행 가능하다.
본 발명은 상기 약학 조합 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물B를 더 제공한다.
본 발명은 약물의 제조를 위한 상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B의 용도를 더 제공한다.
본 발명은，SHP2단백질의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B의 용도를 더 제공한다.
여기서，상기 SHP2단백질활성 및 발현과 관련된 질환은 종양, 면역성질환 및 염증성질환 중의 하나 또는 다수일 수 있다. 장기 종양은 바람직하게는 Ras-Raf-ERK 또는 PD1/L1의 비정상적인 신호경로로 인한 종양이며，더 한층 바람직하게는 식도암세포, 폐암세포, 결장직장암세포, 췌장암세포, 백혈병세포, 폐암세포, 폐암, 위암, 폐암 또는 위암, 가장 바람직하게는 식도암세포, 폐암세포, 결장직장암세포, 췌장암세포, 백혈병세포, 폐암세포, 폐암 또는 위암이다.
본 발명은 종양, 면역성질환 및 염증성질환 중의 하나 또는 다수와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B의 용도를 더 제공한다.
여기서，상기 종양, 면역성질환 및 염증성질환은 모두 상술된 바와 같다.
본 발명은 SHP2억제제의 제조를 위한 상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B의 용도를 더 제공한다.
본 발명에서는 치료가 필요한 대상에게 유효량의 상기 일반식 I 또는 I-a로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B를 투여하는 단계를 포함하는 SHP2단백질활성 또는 발현과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
상기 방법에 있어서，상기 질환은 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에서는 필요한 대상에게 유효량의 상기 일반식 I 또는 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 상기 약학 조성물, 상기 약학 조성물A 또는 상기 약학 조성물B를 투여하여 종양, 면역성질환 및 염증성질환 중의 하나 또는 다수의 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
상기 방법에 있어서，상기 종양, 면역성질환 및 염증성질환은 모두 상술된 바와 같다.
상기 방법에 있어서，상기 치료가 필요한 피험자에 대한 투여방법은 경구투여일 수 있다.
상기 방법에 있어서，상기 치료가 필요한 피험자에 대한 투여빈도는 하루 1회일 수 있다.
상기 방법에 있어서，상기 치료가 필요한 피험자에 대한 투여방법의 주기는 21일일 수 있다.
상기 방법에 있어서，상기 치료가 필요한 피험자에 대한 유효량은 피험자의 체중에 따라 투여할 수 있으며，예를 들어 0.8mg/kg, 2mg/kg, 2.5mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg인 2 내지 10mg/kg（1회 투여량）일 수 있다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，일반식 I-1으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서，
<일반식 I-1>
Figure pct00163
식중：
X1은 N, CRa에서 선택되고，Ra는 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 등에서 선택되며；
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미도기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고；
R2는 -L2-Ry에서 선택되고； 여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등이고，Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；n=0 내지 2이고；Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며；
R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되고，여기서Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며；Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며；
상기 임의의 기 중 하나 또는 다수의 수소 원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기에 의해 치환될 수 있으며； 여기서，상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화된 고리계를 포함하며，상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
더 한층의 실시형태에 있어서，일반식（I-1）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그를 가지며，이는 바람직하게 일반식（II）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서：
Figure pct00164
（II）
여기서，Rd는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고； R1, R2, R3, X1은 위에서 정의된 바와 같다.
더 한층 나아간 실시형태에 있어서，이는 바람직하게는 하기 일반식（III）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그이며：
Figure pct00165
III
여기서，R4a, R4b, R6a, R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 등에서 선택되고，또한 동일한 탄소원자상에서 동시에 하이드록시기로 치환되거나 또는 하이드록시기 및 불소로 동시에 치환될 수 없으며； R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 아미노메틸기 등에서 선택되고， R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기 등에서 선택되며；
혹은 R5a및 R5b는 탄소원자를 통해 연결되어 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며；
또한 상기 R5a, R5b기 상의 각 수소 원자는 각각 하기 중수소, 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 등 기에 의해 치환되며；
더 바람직하게는 일반식 IV 화합물이며：
Figure pct00166
IV
여기서，M은 -O-，-S-, -SO2-, -CR9aR9b-, -NR10-등에서 선택되고； R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 , 알콕시기 등에서 선택되며； R8은 하이드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되며； R9a, R9b는 각각 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬기 등에서 선택되고； R10은 수소, C1-C10알킬기 등에서 선택되고；R8a, R8b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되거나，혹은 R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 서로 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족고리계를 형성하며，형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며；R1, Ry, X1은 위에서 정의된 바와 같다.
식 I 화합물을 제조하는 방법에 있어서，상기 방법은 단계a 내지 b를 포함하는 것을 특징으로 하며：
a) 일반식（A）의 화합물 및 블록R2는 금속 촉매 결합반응을 통해 일반식 화합물B로 전환되며，여기서 R2단편은 보론산, 보레이트, 트리플루오로보레이트, 또는 황화물 등이며；및
b) 일반식 B의 화합물 및 블록 R3은 전이금속 촉매제의 존재 하에, 교차 커플링반응을 수행하여, 일반식（I）화합물을 얻으며，여기서 R3단편은 아민, 알코올, 알켄, 알킨, 금속알킬기 시약, 알킬보론산, 알킬보레이트 또는 알킬트리플루오로보레이트 등이며；
Figure pct00167
여기서， LG는 이탈기이고，할로겐, 트리플루오로메탄설포네이트, 벤젠설포네이 등에서 선택되며，상기 각 기의 정의는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 단계 a), b)는 각각 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜메틸에테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 또는 이의 조합에서 선택되는 용매에서 수행되며：
바람직하게는, 상기 전이금속 촉매제는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐아세테이트, 팔라듐클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐트리플루오로아세테이트, 팔라듐트리페닐포스핀아세테이트, [1, 1’비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐디클로라이드, 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐디클로라이드，또는 이의 조합에서 선택되며；상기 촉매 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-p-벤질포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-o-벤질포스핀，또는 이의 조합에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 무기염은 수소화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 플루오르화칼륨, 플루오르화세슘, 인산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨，또는 이의 조합에서 선택되고; 상기 유기염은 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔（DBU）, 헥사메틸 디실릴리튬, 헥사메틸디실릴나트륨, 디메틸피리딘，또는 이의 조합에서 선택된다.
본 발명에서 제공하는 일반식（I-1）의 바람직학 화합물은，하기 구조：
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 목표는 종양을 치료 또는 예방하는 약물 및 이의 조성물을 제공하는 것이다. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
종양을 치료하는 약학 조성물은，상기 일반식（I-1）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목표는 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
상기 일반식（I-1）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그는 특히 종양, 면역성질활 및 염증성질환에 대한 SHP2 등 단백질 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명은 일반식（I-1）의 구조적 특징을 갖는 화합물에 관한 것이며，다양한 종양세포를 억제할 수 있고, 특히 Ras-ERK，PD-L1 등 신호경로의 비정상과 관련된 종양을 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 새로운 작용기전을 갖는 새로운 종류의 치료약물이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，일반식 I-2으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서，
<일반식 I-2>
Figure pct00196
식중：
X1, X2는 각각 독립적으로 N, CR1에서 선택되고，R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미도기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；
R2는 -L2-Ry에서 선택되고；여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등에서 선택되며，Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며； n=0 내지 2이며； Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며；
R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되고，여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며； Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되거나；혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
상기 임의의 기 중 하나 또는 다수의 수소 원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며； 여기서，상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화된 고리계를 포함하며，상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
더 한층의 실시형태에 있어서， 일반식（I-2）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서， 이는 바람직하게 일반식（IIA）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그이다：
Figure pct00197
（IIA）
더 한층 바람직하게는 일반식 IIB이다：
Figure pct00198
（IIB）
여기서，Rd는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；R1, R2, R3, X1은 위에서 정의된 바와 같다.
더 한층 나아간 실시형태에 있어서， 이는 바람직하게는 일반식（III）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그이다：
Figure pct00199
III
여기서，R4a, R4b, R6a, R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 등에서 선택되며，또한 동일한 탄소원자상에서 동시에 하이드록시기로 치환되거나 또는 하이드록시기 및 불소로 동시에 치환될 수 없으며； R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 , 아미노메틸기 등에서 선택되고， R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기 등에서 선택되거나,
혹은 R5a및 R5b는 탄소원자를 통해 연결되어 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다；
또한 상기 R5a, R5b기 상의 각 수소 원자는 각각 중수소, 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 등 기에 의해 치환되며；
더 바람직하게는 일반식 IV화합물이다：
Figure pct00200
IV
여기서，M은 -O-，-S-, -SO2-, -CR9aR9b-, -NR10-등에서 선택되고；R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 알콕시기 등에서 선택되며；R8은 하이드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되고； R9a, R9b는 각각 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬기 등에서 선택되며； R10은 수소, C1-C10알킬기 등에서 선택되고；R8a, R8b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되거나，혹은 R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 서로 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분불포화 방향족고리계를 형성하며，형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며； R1, Ry, X1은 위에서 정의된 바와 같다.
식 I-2화합물을 제조하는 방법에 있어서，상기 방법은 단계a 내지 b를 포함하는 것을 특징으로 하며：
a) 일반식（A）의 화합물 및 블록R2는 금속 촉매 결합반응을 통해 일반식 화합물B로 전환되며，여기서 R2단편은 보론산, 보레이트, 트리플루오로보레이트, 주석 시약, 아연 시약 또는 황화물 등이며；및
b) 일반식B의 화합물 및 블록R3은 염기 촉매에 의해 치환되거나 혹은 전이금속 촉매제의 존재 하에, 교차 커플링반응을 수행하여，일반식（I）화합물을 얻으며，여기서 R3단편은 아민, 알코올, 알켄, 알킨, 금속알킬기 시약, 알킬보론산, 알킬보레이트 또는 알킬트리플루오로보레이트 등이다；
Figure pct00201
식중， LG는 이탈기이고，할로겐, 트리플루오로메탄설포네이트, 벤젠설포네이 등에서 선택되며，상기 각 기의 정의는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 단계 a), b)는 각각 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜메틸에테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 또는 이의 조합에서 선택되는 용매에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 전이금속 촉매제는 하기 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐트리플루오로아세테이트, 팔라듐트리페닐포스핀아세테이트, [1, 1’비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐디클로라이드, 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐디클로라이드，또는 이의 조합에서 선택되고； 상기 촉매 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-p-벤질포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-o-벤질포스핀，또는 이의 조합에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 무기염은 수소화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 플루오르화칼륨, 플루오르화세슘, 인산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨，또는 이의 조합에서 선택되고； 상기 유기염은 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔（DBU）, 헥사메틸 디실릴리튬, 헥사메틸디실릴나트륨, 디메틸피리딘，또는 이의 조합에서 선택된다.
본 발명에서 제공하는 일반식（I）의 바람직한 화합물은 하기 구조：
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 목표는 종양을 치료 또는 예방하는 약물 및 이의 조성물을 제공하는 것이며. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
종양을 치료하는 약학 조성물은，상기 일반식（I-2）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그와 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목표는 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
상기 일반식（I-2）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그는 특히 종양, 면역성질활 및 염증성질환인 SHP2 등 단백질 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명은 일반식（I-2）의 구조적 특징을 갖는 화합물에 관한 것이며，다양한 종양세포를 억제할 수 있고, 특히 Ras-ERK，PD-L1 등 신호경로의 비정상과 관련된 종양을 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 새로운 작용기전을 갖는 새로운 종류의 치료약물이다.
어느 한 바람직한 실시형태에 있어서，일반식 I-3으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서，
<일반식 I-3>
Figure pct00236
식중：X1, X2，X3，X4및 X5는 각각 독립적으로 N, CR1에서 선택되고； R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 아미드기, 치환 또는 비치환된 술폰아미드기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며；
R2는 -L2-Ry에서 선택되고； 여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등이며，Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며； n=0 내지 2이고； Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며；
R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되고， 여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며； Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되거나； 혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며；
C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에 있어서，상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화된 고리계를 포함하며，상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
더 한층의 실시형태에 있어서，일반식（I-3）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그에서， 이는 바람직하게 일반식（IIA）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그이다：
Figure pct00237
（IIA）；
더 바람직하게는 일반식（IIB）으로 표시되는 화합물이다：
Figure pct00238
（IIB）；여기서， R1, R2, R3, X1, X2는 위에서 정의된 바와 같다.
더 한층 나아간 실시형태에 있어서，이는 바람직하게는 하기 일반식（III）으로 표시되는 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그이다：
Figure pct00239
（III）
여기서， R4a, R4b, R6a, R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 등에서 선택되며， 또한 동일한 탄소원자상에서 동시에 하이드록시기로 치환되거나 또는 하이드록시기 및 불소로 동시에 치환될 수 없으며； R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 아미노메틸기 등에서 선택되고， R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기 등에서 선택되며；
혹은 R5a및 R5b는 탄소원자를 통해 연결되어 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며；
또한 상기 R5a, R5b기상의 각 수소 원자는 각각 중수소, 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 등 기에 의해 치환되며；
더 바람직하게는 일반식 IV 화합물이다：
Figure pct00240
Figure pct00241
IV
여기서，M은 -O-，-S-, -SO2-, -CR9aR9b-, -NR10-등에서 선택되며； R7a, R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 , 알콕시기 등에서 선택되며； R8a, R8b는 각각 독립적으로 하이드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되고； R9a, R9b는 각각 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬기 등에서 선택되며； R10a, R10b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기 또는 알콕시기 등에서 선택되고； R10는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된C1-C6알킬기 등에서 선택되며；
혹은 R7a, R7b, R8a, R8b, R9a및 R9b의 양자 사이에는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 서로 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족고리계를 형성하며， 형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며； Ry, X2, X3, X4, X5는 위에서 정의된 바와 같다.
식 I-3화합물을 제조하는 방법에 있어서，상기 방법은 단계a 내지 b를 포함하는 것을 특징으로 하며：
a) 일반식（A）의 화합물 및 블록R2는 금속 촉매 결합반응을 통해 일반식 화합물B로 전환되며， 여기서 R2단편은 보론산, 보레이트, 트리플루오로보레이트, 주석 시약, 아연 시약 또는 황화물 등이며；및
b) 일반식B의 화합물 및 블록R3은 염기 촉매에 의해 치환되거나 혹은 전이금속 촉매제의 존재 하에, 교차 커플링반응을 수행하여，일반식（I）화합물을 얻으며，여기서 R3단편은 아민, 알코올, 알켄, 알킨, 금속알킬기 시약, 알킬보론산, 알킬보레이트 또는 알킬트리플루오로보레이트 등이다；
Figure pct00242
식중， LG는 이탈기이고，할로겐, 트리플루오로메탄설포네이트, 벤젠설포네이 등에서 선택되며，상기 각 기의 정의는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 단계 a), b)는 각각 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜메틸에테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 또는 이의 조합에서 선택되는 용매에서 수행되며：.
바람직하게는, 상기 전이금속 촉매제는 하기 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐트리플루오로아세테이트, 팔라듐트리페닐포스핀아세테이트, [1, 1’비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐디클로라이드, 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐디클로라이드，또는 이의 조합에서 선택되며； 상기 촉매 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-p-벤질포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-o-벤질포스핀，또는 이의 조합에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 무기염은 하기 수소화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 플루오르화칼륨, 플루오르화세슘, 인산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨，또는 이의 조합에서 선택되고； 상기 유기염은 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔（DBU）, 헥사메틸 디실릴리튬, 헥사메틸 디실릴나트륨, 디메틸피리딘，또는 이의 조합에서 선택된다.
본 발명에서 제공하는 일반식（I-3）의 바람직한 화합물은 하기 구조：
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 목표는 종양을 치료 또는 예방하는 약물 및 이의 조성물을 제공하는 것이며. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
종양을 치료하는 약학 조성물은 상기 일반식（I-3）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목표는 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 목표를 달성하기 위한 실시형태는 다음과 같다：
일반식（I）으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물，또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그는 특히 종양, 면역성질활 및 염증성질환인 SHP2 등 단백질 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명은 일반식（I）구조적 특성을 갖는 화합물에 관한 것이며，다양한 종양세포를 억제할 수 있고, 특히 Ras-ERK，PD-L1 등 신호경로의 비정상과 관련된 종양을 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 새로운 작용기전을 갖는 새로운 종류의 치료약물이다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 과학적 기술용어가 갖는 의미는 청구범위의 주제가 속하는 분야의 기술자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다른 설명이 없으면, 본문의 전반에 걸쳐 인용된 모든 특허, 특허출원, 개시된 자료는 그 전문이 본문에 참조로 포함된다.
상기 간단한 설명 및 하기의 상세한 설명은 예시적인 것이며 본 발명의 주제를 제한하지 않으면서 설명을 위해서만 사용되는 것임을 이해해야 한다. 본 출원에서, 다른 구체적인 설명이 없는 한, 단수형의 사용은 복수형도 포함한다. 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 언급된 것의 복수 형태를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 또한 다른 설명이 없으면, "또는", "혹은"의 사용은 "및/또는"을 의미함에 주목해야 한다. 이외에, 용어 "포괄" 및 다른 형태는, 예를 들어 "포함", "함" 및 "함유"등 한정적이지 않다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌（Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함）에서 찾을 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 질량분석법, NMR, IR 및 UV/VIS분광법 및 약리학적 방법과 같은 당업자의 통상적인 방법이 사용된다, 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 분석화학, 유기합성화학 및 의약 및 의약화학의 관련 설명에서 본원에 사용된 용어는 당업계에 공지되어 있다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물준비, 제제와 전달 및 환자치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 및 정제는 키트에 대한 제조업체의 설명서를 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명에 기술된 방식으로 수행 될 수 있다. 상기 기술 및 방법은 일반적으로 본 명세서에서 인용되고 논의된 몇몇 요약 및 보다 구체적인 문헌의 설명에 기초하여 당업계에 널리 공지 된 통상적인 방법에 따라 구현 될 수 있다. 본 명세서에서, 기 및 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정적인 구조부분 및 화합물을 제공할 수 있다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 일반 화학식으로 기술될 때, 치환기는 또한 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 때 얻어진 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
본문에 사용된 장의 제목은 조직적인 목적으로만 사용되며 해당주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허출원, 문장, 서적, 사용 설명서 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 모두 참조로 본문에 포함된다.
본 문에 정의된 특정 화학기의 앞에 그 기에 존재하는 총 탄소원자수를 나타내기 위해 단순화된 기호를 사용한다. 예를 들어, C1-6알킬기는 총1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 단순화된 기호에서 총 탄소 원자 수는 상기 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 외에, 본 출원의 명세서 및 청구 범위에 사용될 때, 하기 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다.
본 출원에서， 용어"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하고; "하이드록실기"는 -OH기를 지칭하며; "하이드록시알킬기"는 하이드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고; "카르보닐기"는 -C(=O)-기를 지칭하며; "니트로기"는 -NO2를 지칭하고; "시아노기"는 -CN을 지칭하며; "아미노기"는 -NH2를 지칭하고; "치환된 아미노기"는 하기 정의된 바와 같은 한 개 또는 두 개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들어, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬아미도기, 아릴알킬아미노기, 헤테로아릴알킬아미노기를 지칭하며; "카르복실기"는 -COOH를 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분（예를 들어, 할로겐으로 치환된 알킬기 등 기에 사용됨）으로서, 용어 "알킬기"는 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 불포화 결합을 함유하지 않으며, 예를 들어 1 내지 12개（바람직하게 1 내지 8개, 더 바람직하게 1 내지 6개）의 탄소원자를 가지며 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알케닐기"는 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 이중결합을 포함하며, 예를 들어 2 내지 14개（바람직하게 2 내지 10개, 더 바람직하게 2 내지 6개）의 탄소원자를 갖고 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기, 펜트-1,4-디에닐기 등과 같지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알키닐기"는 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 한 개의 삼중결합 및 임의의 한 개 또는 다수의 이중결합을 함유하며, 예를 들어 2 내지 14개（ 바람직하게 2 내지 10개, 더 바람직하게 2 내지 6개） 탄소원자를 갖고 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예를 들어 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 부트-1-이닐기, 펜트-1-엔-4-이닐기 등과 같지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "사이클로알킬기"는 탄소 및 수소 원자로만 구성된 안정적인 비방향족 단일고리 또는 다중고리 탄화수소기를 의미하며, 이는 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가진 축합 고리계, 브릿지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 또한 이는 포화 또는 불포화 및 임의의 적합한 탄소원자를 통한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 사이클로알킬기의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸기, 8,9-디하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-6-일기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐기, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비사이클로[2.2.1]헵틸기, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵테닐기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.1.1]헵틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥테닐기, 비시클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타하이드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타하이드로-2,5-메틸렌-사이클로펜타디에닐기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어"헤테로사이클릴기"는 2 내지 14 개의 탄소 원자와 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로 사이클릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 이는 축합 고리계, 브릿지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로사이클릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며； 질소원자는 임의로 4급화 반응이 진행될 수 있으며； 또한 헤테로사이클릴기는 부분적 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 축합고리 함유 헤테로사이클릴기에서, 분자의 나머지 부분에 대한 연결점이 비방향족 고리원자인 경우, 하나 또는 다수의 고리는 하기 정의된 바와 같은 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 4 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리기이며, 더 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 4 내지 8원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리기이다. 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 피페리디닐기, 티오모르폴리닐기, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일기, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일기, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아제티디닐기, 피라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥사지닐기, 디옥소사이클릴기, 테트라하이드로이소퀴놀리닐기, 데카하이드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴나지닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이속사졸릴기, 디하이드로인돌릴기, 옥타하이드로인돌릴기, 옥타하이드로이소인돌릴기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 프탈이미도기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "아릴기"는 6 개 18개의 탄소원자（바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자）를 갖는 공액 탄화수소 고리계의 기를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 아릴기가 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 한, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기와 축합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴기, 2-벤조옥사졸리논, 2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-7-일기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로아릴기"는 고리 내에 1 내지 15 개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자)와 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 16 원 공액 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계일 수 있고, 헤테로아릴기가 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합에 의해 분자의 나머지에 연결되면, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기와 축합 될 수 있다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고； 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 5 내지 12원 방향족기이고, 더 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 5원 내지 10원 방향족기이며, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 방향족기이다. 헤테로아릴기의 예는 티에니기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조피라졸릴기, 인돌릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 트리아지닐기, 인다지닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 디아조나프틸기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프테리티닐기, 카르바졸릴기, 카르보리닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 페닐티오기, 인돌리디닐기, o-디아자페난트릴기, 이소옥사졸릴기, 페녹사디닐기, 페노티아디닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티에닐기, 나프토피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 헤테로 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 출원에서, "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술하는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 또한 이의 기재는 사건 또는 상황이 발생하거나 또는 발생하지 않는 상황을 모두 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기"는 아릴기가 치환 또는 비 치환됨을 의미하고, 이의 기재는 치환된 아릴기 및 비 치환된 아릴기를 모두 포함한다.
본문에 사용 된 용어 "부분", "구조부분", "화학부분", "기" 및 "화학기"는 분자의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학부분은 일반적으로 분자에 내장되거나 결합된 화학적 실체로 간주된다.
"입체이성질체"는 동일한 원자로 구성되고, 동일한 결합을 통해 결합되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 올레핀 이중결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 달리 언급되지 않는 한 E- 및 Z-기하이성질체를 포함하는 것으로 간주된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하여 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 다수의 키랄 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체화학에 기초하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 원료 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 선택하여 제조될 수 있다. 광학활성 이성질체는 키랄신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 결정화 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다.
개별 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 라세미체(또는 그의 염 또는 유도체의 라세미체) 분해를 포함하며, 예를 들어 Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염" 은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며； 유기산염은 포름산염, 아세테이트산염, 2,2-디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 운데실리네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 젖산염, 세바케이트, 아디페이트, 글루타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 구연산염, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 시나메이트, 라우레이트, 말레이트, 글루타메이트, 피로글루타메이트, 아스파테이트, 벤조산염, 메실레이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 나프탈렌디술포네이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기염기 또는 유기염기로 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연치환아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환수지를 포함하는 치환아민; 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민과, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등 염을 포함하나 이제 제한되지는 않는다. 바람직하게는 유기염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"결정다형체"는 본 발명의 일부 화합물이 고체상태에서 2개 또는 2개 이상의 상이한 분자배열의 존재로 형성된 상이한 고체결정 상을 지칭한다. 본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 다양한 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 결정화 작용은 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 또는 다수의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 다수의 용매분자를 포함하는 응집체를 의미한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기용매 일수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물을 형성할 수 있지만, 경우에 따라서는 불확실한 물 또는 물과 부분적 불확실한 용매의 혼합물만을 유지할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매 중에서 반응시키거나 용매 중에서 침전시키거나 결정화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 본 출원에서, 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 또는 용매 분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 대사 전구체를 지칭한다. 필요한 개인에게 투여 될 때, 프로드러그는 활성을 갖지 않지만 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다. 전구 약물은 일반적으로 체내에서 빠르게 전환되어, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 본 발명의 모체화합물을 생성한다. 프로드러그 화합물은 전형적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직적합성 또는 서방형의 이점을 제공한다. 프로드러그는 공지된 아미노기 보호기 및 카르복실기 보호기를 포함한다. 구체적인 프로드러그 제조방법은 Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1985-1990；Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475를 참조할 수 있다.
본 출원에서, "약학 조성물"은 본 발명의 화합물과 당업계에서 일반적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물을 인간과 같은 포유 동물에게 전달하기 위한 매질의 제형을 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학 조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진시키고, 활성성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하게 하는 것이다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않는 물질（예를 들어 담체 또는 희석제）, 또한 상대적으로 독성이 없으며, 즉 불리한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 조성물에 함유된 임의의 성분과 불리한 방식으로 상호 작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 물질임을 지칭한다.
본 출원에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 관련 정부관리기관에 의해 인간 또는 가축용으로 허용되는 것으로 승인된 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 기재된 "종양", "세포증식 이상 관련 질환" 등은 백혈병, 위장도 간질 종양, 조직세포림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 폐편평세포암종, 폐선암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피암, 자궁경부암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 골암, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암 등 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 문에 사용된 용어 "예방적", "예방" 및 "방지"는 환자가 질환 또는 장애를 발생시키거나 악화시킬 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "치료" 및 기타 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다：
（i）포유 동물에게서 나타나는 질환 또는 병증을 예방하고, 특히 이러한 포유 동물이 상기 질환 또는 병증에 취약하지만 해당 질환 또는 병증을 갖고 있음이 아직 진단되지 않은 경우；
（ii）질환 또는 병증을 억제, 즉 이의 발달을 억제하고；
（iii）질환 또는 병증을 완화, 즉 해당 질환 또는 병증의 상태를 퇴행시키거나; 또는
（iv）질환 또는 병증으로 인한 증상을 감소시킨다.
본문에 사용된 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 복용 후 어느 정도 치료하는 질환 또는 병증의 하나 또는 다수의 증상을 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 혹은 생물학적 시스템의 다른 원하는 변화 일 수 있다. 예를 들어, 치료에 사용하기 위한 "유효량"은 중요한 병증의 완화 효과를 제공하기 위해 임상적으로 요구되는 본 문에 개시된 화합물의 조성물의 양이다. 임의의 개별적 병례에 적합한 유효량은 용량점증시험과 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "복용", "투여", "투약" 등은 생물학적 효과를 위해 화합물 또는 조성물을 원하는 부위로 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구경로, 십이지장경로, 비경구주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 본문에 기술된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여기술을 숙지하고 있으며, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 논의된 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본문에 논의된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본문에 사용된 용어 "약물조합", "약물병용", "병용투여", "다른 치료의 실행", "다른 치료제의 투여" 등은 다수의 활성성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 약물치료제를 지칭하고, 활성성분의 고정 및 비고정적 조합이 포함된다. 용어 "고정 조합"은 본문에 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 약물을 단일 실체 또는 단일 제형의 형태로 환자에게 동시 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "비고정 조합"은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용 제제를 단일실체 형태로 환자에게 동시에, 조합하여 또는 변경가능한 시간간격으로 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 또한 3가지 또는 그 이상의 활성성분의 투여와 같은 칵테일 요법에도 적용된다.
당업자는 또한 하기에 기술한 방법에서 중간체 화합물 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 이해해야 한다, 이러한 작용기는 하이드록실기, 아미노기, 티올기와 카복실산을 포함한다. 적합한 하이드록실기 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기（예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기）, 테트라하이드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 아미디노기 및 구아니디노기의 보호기는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 티올기의 보호기는 -C(O)-R"（여기서R은 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기）, p-메톡시벤질기, 트리틸기 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬에스테르계를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본문에 기재된 표준기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W. 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley 상세히 기술되어 있다. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
아미노기 보호기는 당업계에 잘 알려져있으며 또한 유기합성 중의 보호기（Protecting Groups in Organic Synthesis，T .W .Greene 및 P .G .M .Wuts，제3판，죤 윌리국제출판사（John Wiley&Sons）에서，1999)에 상세히 기재되어 있으며，인용하는 방식으로 여기에 통합되었다. 예를 들어，질소보호기（예: 아미드기）는，포름아미드기，아세트아미드기， 및 벤즈아미드기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며； 질소보호기（예: 카바메이트기）는 메틸카바메이트, 에틸카바메이트, 9-플루오렌메틸카바메이트（Fmoc）, 2,7-디-tert-부틸-[9-（10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산텐）]메틸카바메이트（DBD-Tmoc）, 4-메톡시벤조일카바메이트（Phenoc）, 2,2,2-트리클로로에틸카바메이트（Troc）, 2-트리메틸실릴에틸카바메이트（Teoc）, 2-페네틸카바메이트（hZ）, 1-（1-아다만틸）-1-메틸에틸카바메이트（Adpoc）, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸카바메이트（DB-t-BOC）, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸카바메이트（TCBOC）, 1-메틸-1-（4-디페닐）에틸카바메이트（Bpoc）, 1-（3,5-디-tert-부틸페닐）-1-메틸에틸카바메이트（t-Bumeoc）, 2-（2′,4'-피리딜）에틸카바메이트（Pyoc）, Tert-부틸카바메이트（BOC）, 1-아다만틸카바메이트（Adoc）, 비닐카바메이트（Voc）, 알릴카바메이트（Alloc）, 1-이소프로필알릴카바메이트（ipaoc）, 신나밀카바메이트（Coc）, 4-니트로신나밀카바메이트（Noc）, 벤질카바메이트（Cbz）, p-메톡시벤질카바메이트（Moz）, 4-메틸설피닐벤질카바메이트（Msz）, [2-（1,3-디설파이드사이클로펜타닐）]메틸카바메이트（Dmoc）, 4-메틸페틸티오카바메이트（Mtpc）, 2,4-디메틸페닐티오카바메이트（Bmpc）, 2-에틸포스포카바메이트（Peoc）, 2-트리페닐이소프로필포스포카바메이트（Ppoc）, 5-벤즈이속사졸릴메틸카바메이트, 및 2-（트리플루오로메틸）-6-크로모닐메틸카바메이트（Tcroc）를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며； 질소보호기（예: 술폰아미드기）는 p-톨루엔술폰아미드기（Ts），벤젠술폰아미드기, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드기（Mtr）, 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드기（Mtb）, 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드기（Pme）, 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드기（Mte）, 4-메톡시벤젠술폰아미드기（Mbs）, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드기（Mts）, 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드기（iMds）, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드기（Pmc）, 메탄술폰아미드기（Ms）,
Figure pct00250
-트리메틸실릴에탄술폰아미드기（SES）, 및 4-（4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드기（DNMBS）를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며；기타 질소보호기는，N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴라자사이클로펜탄 부가물（STABASE）, N-[2-（트리메틸실릴）에톡시]메틸아민（SEM）, N-트리페닐메틸아민（Tr）, N-[（4-메톡시페닐）디페닐메틸]아민（MMTr）, N-9-페닐플루오렌아민（PhF）, N-페로세닐메틸아미노기（Fcm）, N-사이클로헥실리덴아민, N-보란유도체, N-구리킬레이트, N-아연킬레이트, N-니트라민, N-니트로사민, 아민N-산화물, 디페닐포스핀（Dpp）, 디메틸포스포로티오아민（Mpt）, 디페닐포스포로티오아민（Ppt）, o-니트로벤젠설핀아미드（Nps）, 및 3-니트로피리딘설핀아미드（Npys）를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 분야의 통상 지식을 위반하지 않은 기초에서, 상기 각 바람직한 조건은 임의로 조합하여, 본 발명의 각각의 비교적 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판 중에서 얻을 수 있다.
본 발명의 긍정적인 효과는 하기와 같다： 본 발명의 질소 함유 축합 헤테로고리 SHP2억제제 화합물은，SHP2효소 및 MV4-11세포 증식에 대해 모두 보다 높은 억제활성을 갖고 있으며，보다 좋은 약물성을 갖고 있다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 설명된 실시예의 범위로 제한받지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
중간체의 제조
특허WO2018172984A1의 합성경로 및 방법을 참조하여，아릴스피로 고리 중간체 1A 내지 1T를 제조하여 얻었다.
Figure pct00251
중간체 1A 내지 1T 및 기타 상용화된 시약을 원료로 사용하고，실시예의 합성방법을 각각 사용하여 하기 실시예 화합물을 순차적으로 제조 및 합성하여 얻었다.
실시예 1: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00252
단계 1: (R)-N-((S)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（488 mg, 1.6 mmol）, 5-브로모-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민（356 mg, 1.6 mmol） 및 탄산칼륨（662.3 mg, 4.8 mmol）을 N,N-디메틸포름아미드（DMF）（8 mL）에 현탁시키고, 100도까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물에 부어넣어, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하며, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(370 mg, 황색고체)를 얻었다. MS(ESI): m/z= 491.9/493.9[M+H].
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（450 mg, 0.92 mmol）, 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（1.8 g, 9.2 mmol） 및 아세트산나트륨（302 mg, 3.7 mmol）을 에탄올/인산 완충수용액（pH = 6.7）의 혼합용매（20 mL/20 mL）에 현탁시키고, 100도까지 가열하여 16시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하여, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(340 mg, 황색 오일상물질)를 얻었다. MS(ESI): m/z= 515.8/517.8[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ7.67 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.29-7.31 (m ,1H), 7.21-7.23 (m, 3H), 5.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.47 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.09-3.45 (m, 6H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
단계 3: (R)-N-((S)-1'-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（340 mg, 0.66 mmol）, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티오페놀나트륨염（121 mg, 0.66 mmol）, 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린（32 mg, 0.13 mmol）, 요오드화구리（요오드화구리（CuI））（25 mg, 0.13 mmol） 및 탄산칼륨（255 mg, 1. 8 mmol）을 디메틸설폭사이드DMSO（2 mL）에 현탁시키고, 질소 가스로 세 번 치환한 후, 120도까지 온도를 올려 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（56 mg, 무색 오일상물질）를 얻었다. MS(ESI): m/z= 596.2[M+H].
단계 4: (R)-N-((S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（56 mg, 0.094 mmol）를 2M 염화수소/메탄올（HCl/MeOH） 용액（5 mL）에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물 (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（27 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 492.1/494.1[M+H]; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 2: (S)-1'-(7-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00253
단계 1: (R)-N-((S)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（603 mg, 1.97 mmol）, 5-요오도-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민（530 mg, 1.97 mmol） 및 탄산칼륨（662.3 mg, 4.8 mmol）을 N,N-디메틸포름아미드（DMF）（15 mL）에 현탁시키고, 100도까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물에 부어넣고, 디클로로메탄으로 네 번 추출하였으며, 유기층을 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(670 mg, 황색고체)를 얻었다. MS(ESI): m/z= 540.3[M+H].
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（520 mg, 0.96 mmol）, 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（1.9 g, 9.6 mmol） 및 아세트산나트륨（524.7 mg, 6.4 mmol）을 에탄올/인산 완충수용액（pH = 6.7） 혼합용매（24 mL/24 mL）에 현탁시키고, 60도까지 가열하여 16시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하여, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(8-요오도-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(120 mg, 황색 오일상물질)를 얻었다. MS(ESI): m/z= 564.1[M+H].
단계 3: (R)-N-((S)-1'-(8-요오도-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（30.0 mg, 0.053 mmol）, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티오페놀（49.0 mg, 0.27 mmol）, 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린（2.64 mg, 0.011 mmol）, 요오드화구리（CuI）（2.13 mg, 0.011 mmol） 및 탄산칼륨（21.6 mg, 0.16 mmol）을 DMSO（2 mL）에 현탁시키고, 질소 가스로 치환한 후, 120도까지 온도를 올려 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(8-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（30 mg, 황색 오일상물질）를 얻었다. MS(ESI): m/z= 615.5 [M+H].
단계 4: (R)-N-((S)-1'-(8-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（30 mg, 0.049 mmol）를 메탄올（3 mL）에 용해시키고, 3M HCl/MeOH（1 mL）를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고, 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물 (S)-1'-(7-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（5 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 511.5[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.46(d, J=3.2Hz, 1H), 7.98-8.02(m, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.53(d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.44(m, 5H), 4.48(s, 1H), 4.11-4.28(m, 2H), 3.56-3.68(m, 2H), 3.25-3.33(m, 2H), 2.59(s, 3H), 1.72-2.20(m, 4H).
실시예 3: (S)-1'-(8-((3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00254
, 3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-티오페놀나트륨염을 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z=532.6[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(br s, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.74(d, J=4.0Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 6.70(d, J=3.6Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.26-4.41(m, 2H), 3.68-3.72(m, 2H), 3.26-3.31(m, 2H), 2.73-2.76(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.73-2.23(m, 4H), 1.07-1.12(m, 2H), 0.84(br s, 2H).
실시예 4: (S)-1'-(7-아미노-8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00255
단계 1: 2,6-디클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（4.0 g, 12 mmol）을 디옥산（40 mL）에 용해시키고, 2M 암모니아/메탄올 용액（40 mL）을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-아미노-2-클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（2.4 g, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=313.7[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53 (brs, 1H), 7.38 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 6-아미노-2-클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（376 mg, 1.2 mmol） 및 (R)-N-((S)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（TFA salt, 420 mg, 1.0 mmol）를 N,N-디메틸포름아미드（DMF）（20 mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（690 mg, 5.0 mmol）을 가하며, 80도까지 가열하여 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 감압농축하여 6-아미노-2-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（황색고체）을 얻어, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS(ESI): m/z= 583.8[M+H].
단계 3: 6-아미노-2-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（조제품, 1.0 mmol）을 에탄올（40 mL）에 용해시키고, 인산염 완충용액（40 mL, pH = 6.7）을 가하며, 아세트산나트륨（848 mg, 10.3 mmol） 및 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（2.0 g, 10.3 mmol）을 100도까지 가열시키고 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하여 대부분의 유기용매를 제거하며, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸(167 mg, 황색고체)을 얻었다. MS(ESI): m/z= 607.8[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.88 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 5.69 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.48 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 3H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
단계 4: 5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（135 mg, 0.22 mmol）, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티오페놀（61 mg, 0.38 mmol）, 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린（10 mg, 0.042 mmol）, 요오드화구리（CuI）（8 mg, 0.042 mmol） 및 탄산칼륨（91 mg, 0.66 mmol）을 DMSO（20 mL）에 현탁시키고, 질소 가스로 치환한 후, 120도까지 온도를 높여 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（80 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 640.3[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 4H), 5.83 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15-3.34 (m, 3H), 2.76 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
단계 5: 8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（70 mg, 0.11 mmol）, Boc산무수물（Boc2O）（119 mg, 0.55 mmol）, N,N-디메틸아미노피리딘（DMAP）（1 mg, 0.01 mmol） 및 트리에틸아민（33 mg, 0.33 mmol）을 무수 디클로로메탄（10 mL）에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 반응시키며, 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（60 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 840.4 [M+H].
단계 6: 8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（50 mg, 0.06 mmol） 및 수산화나트륨（10 mg, 0.25 mmol）을 메탄올（10 mL）에 용해시키고, 물을（2 mL） 가하고, 50도까지 가열하여 1시간 동안 반응시키며, 2M의 희염산으로 중화시키고, 감압농축시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산（40 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 826.3[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 6.62 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.50 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 3H), 2.77 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 18H), 1.23 (s, 9H).
단계 7: 8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산（35 mg, 0.042 mmol）, 디페닐아지드포스페이트（DPPA）（35 mg, 0.13 mmol） 및 트리에틸아민（17 mg, 0.17 mmol）을 tert-부탄올（10 mL）에 용해시키고, 100도까지 가열하여 3시간 동안 반응시키며, LC-MS로 완전히 반응하였음을 나타낸 후, 감압농축하여 (R)-N-((S)-1'-(8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-tert-부톡시카르보닐아미노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（황색 오일상물질）를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS(ESI): m/z= 897.6[M+H].
단계 8: (R)-N-((S)-1'-(8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-tert-부톡시카르보닐아미노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（조제품, 0.042 mmol）를 2M의 HCl/MeOH（10 mL）에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축시키고 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물 (S)-1'-(7-아미노-8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（3 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 493.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d, J=5.6Hz, 1H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.20-7.29(m, 5H), 6.00(d, J=5.6Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 3.98-4.02(m, 2H), 3.33-3.42(m, 2H), 3.20(d, J=15.6Hz, 1H), 2.90(d, J=15.6Hz, 1H), 1.99-2.11(m, 2H), 1.55-1.72(m, 2H).
실시예 5: (S)-1'-(7-아미노-8-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00256
, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티오페놀을 원료로 하고, 조작은 실시예 4와 동일하다. MS(ESI): m/z= 512.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(t, J=2.4Hz, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.31-7.37(m, 5H), 7.23(d, J=1.6Hz, 1H), 4.31(d, J=2.8Hz, 1H), 3.98-4.07(m, 2H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.06-3.24(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 1.69-1.73(m, 2H).
실시예 6: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4’피페리딘]-5-아민
Figure pct00257
, 중간체 1B를 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z= 493.2/495.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d, 1H),7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 6.12(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 7: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-6-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00258
, 중간체 1E를 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z= 522.2/524.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 6.95-7.28(m, 3H), 6.20(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 8: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,6-디플루오로-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00259
, 중간체 1H를 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z= 528.2/530.2[M+H].
실시예 9: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)- 1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00260
(R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（1.5 mmol）를 테트라하이드로푸란（THF）（10 mL）에 용해시키고, 모노클로로아세톤（0.9 eq.）을 가하며, 실온에서 밤새 교반하여, 고체가 석출되면, 여과하였다. 수득된 고체를 에탄올（30 mL）에 용해시키고, 가열하여 4시간 동안 환류 및 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시키고 포화탄산나트륨 수용액을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하여, 메틸이미다졸 중간체（백색고체）를 얻었다. MS(ESI): m/z=578.1[M+H].
후속 조작단계는 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z= 506.2/508.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J=2.0Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 10: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4’피페리딘]-5-아민
Figure pct00261
, 조작은 실시예 9와 동일하다, MS(ESI): m/z=507.2/509.2[M+H].
실시예 11: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-6-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00262
, 조작은 실시예 9와 동일하다, MS(ESI): m/z=536.2/538.2[M+H].
실시예 12: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00263
단계 1: 8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（0.19 mmol）을 디클로로메탄（15 mL）에 용해시키고, -78도까지 냉각시키며, 천천히 DIBAL-H（0.56 mmol, 1M 톨루엔 용액）를 가하고, 실온까지 온도를 높여, 2시간 동안 교반시켰으며, 에틸에테르로 희석하고, 2방울의 15%의 수산화나트륨을 가하여 반응을 ??칭시키고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)메탄올（백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 812.3[M+H].
단계 2: (8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-((1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1'-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)메탄올（0.12 mmol）을 디클로로메탄（10 mL）에 용해시키고, 0도까지 냉각시키며, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)를（0.18 mmol）천천히 가하고, 실온까지 온도를 올려, 밤새 교반시키며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1'-(8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 814.3[M+H].
단계 3: (S)-1'-(8-((2-디-tert-부톡시카르보닐아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（0.04 mmol）을 2M HCl/MeOH（10 mL）에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 감압농축시키고 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물 (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=510.2/512.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.17(d, J=6.4Hz, 1H), 5.01-5.25(m, 2H), 4.50(s, 1H), 4.12-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 1.68-2.21(m, 4H).
실시예 13: (R)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4’피페리딘]-3-아민
Figure pct00264
, 중간체1D를 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다, MS(ESI): m/z= 494.2/496.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 6.92-7.38(m, 4H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.45(s, 1H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.40-3.54(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.62-2.10(m, 4H).
실시예 14: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4’피페리딘]-6-아민
Figure pct00265
, 중간체1K를 원료로 하고, 조작은 실시예 2와 동일하다, MS(ESI): m/z= 499.2/501.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.23-4.45(m, 3H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.40-3.54(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.62-2.10(m, 4H).
실시예 15: (S)-1'-(8-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00266
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(8-요오도-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（0.42 mmol） 및 2-아미노-3-클로로-4-피리딘보론산피나콜레이트（0.64 mmol）를 N,N-디메틸포름아미드（DMF）（15 mL）에 용해시키고, 인산칼륨（1.68 mmol） 및 테트라트리페닐포스핀팔라듐（Pd(PPh3)4）（0.042 mmol）을 가하며, 아르곤가스로 치환하고, 80도까지 가열하여 밤새 반응시키고, LCMS 검사로 완전히 반응하였음을 나타내었다. 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화식염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(8-(2-아미노-3-트리클로로피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（황색고체）를 얻었다. MS(ESI): m/z= 564.2/566.2[M+H].
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(8-(2-아미노-3-트리클로로피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드（0.07 mmol）를 2M HCl/MeOH（10 mL）에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축시키고 잔여물은 분취용 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물 (S)-1'-(8-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민（황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=460.2/462.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 7.28(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 16: (S)-1'-(7-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00267
, 2-트리플루오로메틸-3-피리딘보론산피나콜레이트를 원료로 하고, 조작은 실시예 15와 동일하다, MS(ESI): m/z= 479.2/481.2[M+H].
실시예 17: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00268
3-브로모-6-클로로-4-메틸피리딘-2-아민（400 mg, 1.82 mmol）을 에탄올（EtOH）（40 mL）에 용해시키고, 인산염완충액（pH = 6.7, 40 mL）, 아세트산나트륨（600 mg, 7.32 mmol） 및 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（1.42 g, 7.28 mmol）을 가하며, 90도까지 온도를 올려 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하며, 유기층을 모은 후 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-5-클로로-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘（360 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 244.9/246.9[M+H]. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
후속 단계의 조작은 실시예 1과 동일하다. MS(ESI): m/z=491.2/493.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.54(s, 1H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 18: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00269
2, 6-디클로로-3브로모-4-메틸피리딘（4.15 mmol）을 에탄올（10 mL)에 용해시키고, 85% 히드라진수화물용액（2 mL）을 가하며, 가열하여 환류시키면서 밤새 반응시키고, TLC 검사로 완전히 반응하였음을 나타내었다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시키며 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-히드라지노-3-브로모-4-메틸-6-클로로피리딘（백색고체）을 얻었다, MS(ESI): m/z= 236.1/238.1[M+H].
2-히드라지노-3-브로모-4-메틸-6-클로로피리딘（2.96 mmol）을 트리메틸오르토포르메이트（6 mL)에 용해시키고, 질소가스 보호하에 100도까지 온도를 올려 16시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘（백색고체）을 얻었다, MS(ESI): m/z=246.2/ 248.2[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
후속 조작은 실시예 1과 동일하다. MS(ESI): m/z=492.2/494.2[M+H].
실시예 19: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00270
2-아미노-3-브로모-4-메틸-6-클로로피리딘（5.4 mmol）을 60 mL의 메탄올에 용해시키고, 실온에서 상기 혼합물에 디메틸포름아미드-디메틸아세탈（3 eq.）을 드롭하였다. 드롭 완료 후, 반응액을 60도에서 밤새 교반시키고, 실온까지 냉각시키며, 다시 반응액에 염화히드록실암모늄（3 eq.）및 피리딘（3 eq.）을 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축시키고 잔여물은 무수테트라하이드로푸란（80 mL）에 현탁시키며, 빙욕으로 냉각시키고, 천천히 트리플루오로아세트산무수물（3 eq.）을 드롭하였다. 드롭 완료 후, 빙욕을 제거하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응액을 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리딘（백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 246.2/248.2[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40(s,1H),7.07(s,1H),2.58(s,3H).
후속 단계의 조작은 실시예 1과 동일하다. MS(ESI): m/z=492.2/494.2[M+H]. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.39(s,1H),7.65(d,J=1.6Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.34-7.45(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.19(d, J=6.4Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 4.13-4.24(m, 2H), 3.51-3.64(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 20: 1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4’피페리딘]-1-아민
Figure pct00271
, 조작은 실시예 2와 동일하다. MS(ESI): m/z= 492.1/494.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.18(d, J=6.4Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 4.11-4.25(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.64(s, 3H), 1.67-2.20(m, 4H).
실시예 21: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00272
단계 1: (1-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（120 mg, 0.3 mmol）을 메탄올에（10 mL）용해시키고, N,N-디메틸디메톡시아세탈（DMF-DMA）（72 mg, 0.6 mmol）을 가하며, 80도까지 가열하여, 1시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키며, 감압농축하였다. 잔여물 및 염화히드록실암모늄（62 mg, 0.9 mmol）을 메탄올에 용해시키고（5 mL）, 피리딘（71 mg, 09 mmol）을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압농축하였다. 잔여물을 무수테트라하이드로푸란（10 mL）에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산무수물（TFAA）（189 mg, 0.9 mmol）을 드롭하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（80 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 425.1/427.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),6.66(brs,1H),4.33-4.40(m,2H),3.50-3.56(m,2H),2.48(s,3H),2.14-2.18(m,2H),1.53-1.60(m,2H),1.39(s,9H),1.27(s,3H).
단계 2: (1-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（55 mg, 0.13 mmol） 및 2,3-디클로로페닐보론산（37 mg, 0.19 mmol）을 DMF（10 mL）에 용해시키고, 인산칼륨（83 mg, 0.39 mmol） 및 Pd(PPh3)4（15 mg, 0.013 mmol）를 가하며, 아르곤가스로 치환하고, 80도까지 가열하여 밤새 반응시키고, LCMS검사로 완전히 반응하였음을 나타내었다. 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민신tert-부틸（30 mg, 담황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 491.2/493.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.11(s, 1H), 7.55(dd, J=1.6,8.0 Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 7.23(dd, J=1.6,7.6Hz, 1H), 4.55-4.58(m, 2H), 3.54-3.58(m, 2H), 2.07-2.17(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.29(s,3H).
단계 3: (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（30 mg, 0.06 mmol）을 무수디클로로메탄（5 mL）에 용해시키고, 트리플루오로아세트산（TFA）（1 mL）을 드롭하였으며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하며 분취용 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（15 mg, 담황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=391.1/393.1; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s, 1H), 8.00(bs, 3H), 7.76(dd, J=1.6, 6.4Hz, 1H), 7.50(t, J=8.0Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.66-3.73(m,2H), 2.32(s, 3H), 1.84-1.93(m,4H), 1.43(s, 3H).
실시예 22: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00273
단계 1: 5-브로모-2,4-디클로로-6-메틸피리미딘（242 mg, 1 mmol）을 에탄올（10 mL）에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 천천히 85%의 히드라진수화물（59 mg, 1 mmol）을 가하고, 0도하에 1시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 석유에테르로 슬러리화시켜 정제하여 5-브로모-2-클로로-4-히드라지노-6-메틸피리미딘（150 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 236.9/238.9[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.88(brs, 1H), 4.61(brs, 2H), 2.35(s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-히드라지노-6-메틸피리미딘（150 mg, 0.64 mmol）을 트리메틸오르토포르메이트（5 mL）에 용해시키고, 100도까지 가열시키며 밤새 반응시켰다. 실온까지 냉각시키며, 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘（77 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 246.9/248.9[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.93(s, 1H), 2.67(s, 3H).
단계 3: 8-브로모-5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘（77 mg, 0.31 mmol） 및 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（100 mg, 0.47 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（DMF）（10 mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（86 mg, 0.62 mmol）을 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（70 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 425.1/427.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD):9.22(s,1H),3.75-3.80(m,2H),3.39-3.46(m,2H),2.55(s,3H),2.25-2.28(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.47(s,9H),1.40(s,3H).
단계 4: (1-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（55 mg, 0.13 mmol） 및 2,3-디클로로페닐보론산（37 mg, 0.19 mmol）을 DMF（10 mL）에 용해시키고, 인산칼륨（83 mg, 0.39 mmol） 및 Pd(PPh3)4（15 mg, 0.013 mmol）를 가하며, 아르곤가스로 치환하고, 80도까지 가열하여 밤새 반응시키고, LCMS검사로 완전히 반응하였음을 나타내었다. 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（15 mg, 담황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 491.1/493.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ 9.20(s, 1H), 7.68(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H), 7.46(t, J=8.0Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.6,8.0 Hz, 1H), 3.84-3.87(m, 2H), 3.46-3.52(m, 2H), 2.29-2.32(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.80-1.87(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.43(s, 3H).
단계 5: (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（15 mg, 0.03 mmol）을 무수디클로로메탄（5 mL）에 용해시키고, TFA를（1 mL）한방울씩 드롭하면서, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 농축하며, 분취용 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（3.5 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=391.0/393.0; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s, 1H), 7.70(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.46(t, J=8.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 3.95-3.99(m,2H), 3.57-3.63(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.96-2.08(m, 4H), 1.51(s, 3H).
실시예 23: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00274
단계 1: 8-브로모-5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘（50 mg, 0.20 mmol）을 1,4-디옥산/물의 혼합용매（2 mL, 4:1）에 용해시키고, 2,3-디클로로페닐보론산（43 mg, 0.22 mmol） 및 탄산수소나트륨（NaHCO3）（51 mg, 0.61 mmol）을 가하고, 질소 가스로 치환한 후 Pd(dppf)Cl2（8 mg, 0.01 mmol）을 가하고, 100도까지 온도를 올려 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키며, 여과시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘（32 mg, 갈색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 311.9/313.9[M+H].
단계 2: 5-클로로-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘（30 mg, 0.09 mmol）을 DMF（2 mL）에 용해시키고, (4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（18 mg, 0.08 mmol） 및 인산칼륨（K3PO4）（18 mg, 0.08 mmol）을 가하며, 100도까지 온도를 올려 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（황색고체）ㅇ,ㄹ 얻었다. MS(ESI): m/z= 490.4/492.4[M+H].
단계 3: (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（15 mg, 0.03 mmol）을 디클로로메탄（DCM）（1.5 mL）에 용해시키고, TFA（0.4 mL）를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 분취용 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（2 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=390.1/392.0; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s, 1H), 7.68(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.45(t, J=8.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.46(dd, J=5.2, 11.2Hz, 2H), 3.20-3.26(m, 2H), 2.13-2.20(m, 5H), 2.03-2.07(m, 2H), 1.54(s, 3H).
실시예 24: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00275
, 조작은 실시예 23과 동일하다. MS(ESI): m/z=389.1/391.0; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69(d, J=1.2Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.27(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.15-3.20(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.87-1.91(m, 4H), 1.34(s, 3H).
실시예 25: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)설파닐)-7-메틸이미다졸[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00276
단계 1: 5-브로모-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민（450 mg, 2.04 mmol） 및 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（514 mg, 2.40 mmol）을 DMF（12 mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（559 mg, 4.05 mmol）을 가하며, 60도까지 가열하여, 밤새 교반시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（550 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 400.3/402.3[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ6.53 (brs, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
단계 2: (1-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（226 mg, 0.57 mmol）을 에탄올（10 mL）에 용해시키고, 인산염완충용액（10 mL, pH = 6.7）, 아세트산나트륨（186 mg, 2.27 mmol） 및 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（1.1 g, 5.6 mmol）을 가하며, 100도까지 가열하고, 24시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하면서, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（180 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=424.3/426.3[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 3H).
단계 3: (1-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（240 mg, 0.57 mmol） 및 2,3-디클로로티오페놀（152 mg, 0.85 mmol）을 디옥산（15 mL）에 용해시키고, 인산칼륨（180 mg, 0.85 mmol）, 1,10-페난트롤린（21 mg, 0.11 mmol） 및 요오드화구리（CuI）（22 mg, 0.11 mmol）를 용해시키며, 질소가스로 치환시키고, 105도까지 가열하여 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-((2,3-디클로로페닐)설파닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（17 mg, 갈색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=522.2/524.2[M+H].
단계 4: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)설파닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트（17 mg, 0.03 mmol）를 DCM（1.5 mL）에 용해시키고, TFA（0.5 mL）를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 분취용 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-((2,3-디클로로페닐)설파닐)-7-메틸이미다졸[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（9 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=422.1/424.1; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.47(d, J=1.6Hz, 1H), 7.27(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.02(t, J=8.0Hz, 1H), 6.49(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 3.58-3.76(m, 4H), 2.57(s, 3H), 1.77-1.86(m,4H), 1.30(s, 3H).
실시예 26: (R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐)-7-메틸이미다졸[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]퀸-1-아민
Figure pct00277
, 실시예 1의 방법을 참조하여 표적화합물을 얻었다 . MS(ESI): m/z=444.1/446.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(d, J=6.4Hz, 1H), 6.27(t, J=7.2Hz, 1H), 4.15-4.24(m, 2H), 3.45-3.48(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.25-2.32(m, 1H), 1.67-2.03(m, 10H).
실시예 27: 5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다졸[1,2-c]피리미딘-7-아민
Figure pct00278
단계 1: 6-아미노-2-클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（572 mg, 1.83 mmol） 및 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（586 mg, 2.74 mmol）을 N,N-디메틸포름아미드（DMF）（50 mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（506 mg, 3.67 mmol）을 가하며, 60도까지 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 감압농축하며 6-아미노-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（710 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 491.8[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ6.82(brs, 2H), 6.55(brs, 1H), 3.89-3.93(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.22-3.27(m, 2H), 1.97-1.99(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.31-1.38(m, 2H), 1.22(s, 3H).
단계 2: 6-아미노-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-요오도피리미딘-4-카르복실산메틸（491 mg, 1.0 mmol）을 에탄올에 용해시키고（40 mL）, 인산염완충용액（40 mL, pH = 6.7）, 아세트산나트륨（848 mg, 10.3 mmol） 및 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（2.0 g, 10.3 mmol）을 가하고, 100도까지 가열시키고 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하여 대부분의 유기용매를 제거하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시키고, 감압농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸(395 mg, 황색고체)을 얻었다. MS(ESI): m/z= 516.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.01(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2 Hz, 1H), 6.64(brs, 1H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.17-3.23(m, 2H), 2.17-2.21(m, 2H), 1.61-1.68(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.29(s, 3H).
단계 3: 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（200 mg, 0.39 mmol） 및 수산화나트륨（31 mg, 0.78 mmol）을 메탄올（10 mL）에 용해시키고, 물（2 mL）을 가하며, 50도까지 가열하여 3시간 동안 반응시키고, 2M의 희염산으로 중화시키며, 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산（122 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=501.7[M+H]; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.63(brs, 1H), 3.38-3.42(m, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.29(s, 3H).
단계 4: 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산（100 mg, 0.2 mmol）, 디페닐아지드포스페이트（DPPA）（110 mg, 0.4 mmol） 및 트리에틸아민（61 mg, 0.6 mmol）을 tert-부탄올（10 mL）에 용해시키고, 100도까지 가열하여 2시간 동안 반응시키고, LC-MS로 완전히 반응하였음을 나타낸 후, 감압농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)카르바민산tert-부틸（15 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 573.2[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43(d, J=1.6 Hz, 1H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.20-3.24(m, 2H), 2.12-2.15(m, 2H), 1.64-1.71(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.28(s, 3H).
단계 5: (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)카르바민산tert-부틸（10 mg, 0.017 mmol） 및 2,3-디클로로페닐보론산（5 mg, 0.026 mmol）을 에탄올/물의 혼합용매（4 mL/0.2 mL）에 용해시키고, 탄산나트륨（5 mg, 0.048 mmol）을 가하며, 질소 가스로 치환한 후 Pd(dppf)Cl2（2 mg, 0.0027 mmol）을 가하고, 80도까지 온도를 올려 2시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키며, 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리딘-7-일)카르바민산tert-부틸（6 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 591.4/593.4[M+H].
단계 6: (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리딘-7-일)카르바민산tert-부틸（6 mg, 0.01 mmol）을 DCM（4 mL）에 용해시키고, TFA（1 mL）를 가하며, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 분취용 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다졸[1,2-c]피리미딘-7-아민（2 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=391.1/393.0; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(dd, J=1.2,8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=2.4Hz, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.31(dd, J=1.2,8.0Hz, 1H), 3.81-3.85(m, 2H), 3.38-3.45(m, 2H), 1.87-2.02(m, 4H), 1.45(s, 3H).
실시예 28: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸렌)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00279
단계 1: 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카르복실산메틸（137 mg, 0.27 mmol） 및 2,3-디클로로페닐보론산（101 mg, 0.53 mmol）을 에탄올/물의 혼합용매（10 mL/0.5 mL）에 용해시키고, 탄산나트륨（83 mg, 0.78 mmol）을 가하며, 질소 가스로 치환한 후 Pd(dppf)Cl2（27 mg, 0.04 mmol）을 가하고, 80도까지 온도를 올려 2시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시키며, 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)카르바민산tert-부틸（110 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 533.9/535.9[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.97(d, J=1.2Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.67(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.32(dd, J= 1.6,7.6Hz, 1H), 6.68(brs, 1H), 3.63(s, 3H), 3.60-3.63(m, 2H), 3.26-3.28(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(s, 3H).
단계 2: (5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)카르바민산tert-부틸（100 mg, 0.19 mmol）을 디클로로메탄（15 mL）에 용해시키고, -78도로 냉각시키며, 천천히 DIBAL-H（0.56 mL, 0.56 mmol, 1M 톨루엔 용액）를 가하고, 실온까지 온도를 올리고, 2시간 동안 교반시키며, 에틸에테르로 희석하고, 2방울의 15% 수산화나트륨을 드롭하여 반응을 ??칭시키고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 505.9/507.9[M+H].
단계 3: ((1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（80 mg,0.16 mmol）을 디클로로메탄（10 mL）에 용해시키고, 0도로 냉각시키며, 천천히 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST)（38 mg, 0.24 mmol）를 가하며, 실온까지 온도를 올리고, 밤새 교반시키며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（51 mg,황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 508.3/510.3[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88(d, J=1.2Hz, 1H), 7.76(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H), 7.57(d, J=1.2Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.40(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 6.67(brs, 1H), 5.15(dd, J=10.4, 34.0Hz, 1H), 5.03(dd, J=10.4, 34.0Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 2H), 3.25-3.28(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 1.67-1.73(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(s, 3H).
단계 4: ((1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（50 mg, 0.098 mmol）을 DCM（5 mL）에 용해시키고, TFA（1 mL）를 가하며, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압농축시키고 분취용 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸렌)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（22 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=408.1/410.1;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s, 1H), 7.70(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=1.2Hz, 1H), 7.45(t, J=8.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=1.6,8.0Hz, 1H), 5.01-5.25(m, 2H), 3.72-3.79(m, 2H), 3.53-3.61(m, 2H), 1.87-1.91(m, 4H), 1.37(s, 3H).
대조화합물 1: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00280
단계 1: 5-브로모-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민（300 mg, 1.35 mmol） 및 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（288 mg, 1.35 mmol）을 DMF（12 mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（372 mg, 2.7 mmol）을 가하였으며, 60도까지 가열하여 , 밤새 교반시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（261 mg, 백색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z= 400.3/402.3[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ6.53 (brs, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
단계 2: (1-(4-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（226 mg, 0.57 mmol）을 에탄올에（10 mL）용해시키고, 인산염 완충용액（10 mL, pH = 6.7）, 아세트산나트륨（186 mg, 2.27 mmol） 및 40%의 클로로아세트알데히드 수용액（1.1 g, 5.6 mmol）을 가하며, 100도까지 가열하고, 24시간 동안 교반시키고, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（180 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=424.3/426.3[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 3H).
단계 3: (1-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（180 mg, 0.42 mmol）및 (2,3-디클로로페닐)보론산（122 mg, 0.64 mmol）을 DMF（15 mL）에 용해시키고, 인산칼륨（356 mg, 1.68 mmol） 및 Pd(PPh3)4（50 mg, 0.043 mmol）을 가하고, 아르곤가스로 치환하고, 80도까지 가열하여 밤새 반응시켰으며, LCMS 검사로 완전히 반응하였음을 나타내었다. 실온까지 냉각시키며, 에틸아세테이트로 희석시키며, 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（35mg, 담황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=490.2[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.71-7.73 (m, 2H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).
단계 4: (1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바민산tert-부틸（35 mg, 0.072 mmol）을 무수디클로로메탄（5 mL）에 용해시키고, TFA（1 mL）를 한방울씩 가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 농축하며, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 동결건조시켜1-(8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민（7.6 mg, 황색고체）을 얻었다. MS(ESI): m/z=390.0/392.1[M+H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO_d6)δ7.69-7.74(m, 2H), 7.37-7.48(m, 3H), 3.42-3.50(m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.57-1.71(m, 4H), 1.17(s, 3H).
대조화합물 2: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00281
, 5-브로모-2-클로로피리미딘-4-아민을 원료로 하고, 조작은 대조화합물 1과 동일하다. MS(ESI): m/z=376.1/378.1[M+H]; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(d, J=1.6Hz, 1H),7.62(s, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.30-7.31(m, 2H), 3.52-3.55(m, 4H), 1.70-1.75(m, 4H), 1.20(s, 3H).
대조화합물 3:
Figure pct00282
, 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하여 표적화합물을 얻었다 . MS(ESI): m/z=460.4; 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(brs, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.56(d, J=4.8Hz, 1H), 6.22(d, J=6.4Hz, 1H), 4.32-4.35(m, 1H), 4.09-4.19(m, 2H), 4.03(d, J=8.8Hz, 1H), 3.92(d, J=9.2Hz, 1H), 3.30-3.53(m, 3H), 2.61(s, 3H), 1.82-2.11(m, 4H), 1.34(d, J=6.4Hz, 3H).
시험예 1: SHP2효소의 억제활성에 대한 실시예 화합물의 측정
(1) BPS Biosciences사의 SHP2효소 메뉴얼에 따라 1×Buffer를 조제하였다. (2)화합물의 농도구배 조제: 시험화합물의 측정농도는 10μM이고, 3배 희석으로 10개 농도를 만들고, 384웰 플레이트에서 최종농도 100배로 100% 디메틸설폭사이드용액으로 희석하고, Precision으로 화합물을 4배 희석으로 10개의 농도로 조제하였다. 디스펜서Echo 550을 사용하여 표적 플레이트OptiPlate-384F로 250 nL의 최종농도가 100배인 화합물을 옮겼다. 양성대조군에 250 nL 디메틸설폭사이드를 추가하고, 음성대조군에 250 nL 1 mM SHP099를 추가하였다. (3) 1×Buffer로 활성화펩타이드 용액의 최종농도의 5배를 조제하고, 반응플레이트에 각각 5μL를 추가하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. (4)1×Buffer를 사용하여 최종농도의 2.5배의 효소 용액을 조제하고, 반응플레이트에 각각 10μL를 추가하고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 60분 동안 배양하였다. (5) 1×Buffer를 사용하여 최종농도의 2.5배의 기질 펩타이드 용액을 준비하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. (6)30μL의 정지검출용액을 추가하여 반응을 중지시키고, 1000rpm에서 60초 동안 원심분리 한 다음, 진탕 및 혼합하였다. (7)Caliper EZ Reader로 전환율을 리딩하였다. （7）데이터분석:
Figure pct00283
여기서: Conversion%_sample은 샘플의 전환율의 판독 값을 의미하고; Conversion%_min은 음성대조웰의 평균값으로, 효소 활성이 없는 웰의 전환율 판독 값을 의미하며; Conversion%_max: 양성대조웰의 평균 비율로, 화합물의 억제가 없는 웰의 전환율 판독 값을 의미한다. （8）적합 용량-반응 곡선: 농도의 log값을 X축으로 하고, 백분억제율을 Y축으로 하며, 분석소프트웨어GraphPad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response -Variable slope는 용량-반응곡선에 맞추어, 각 효소활성에 대한 화합물의 IC50값을 얻었다（구체적인 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다）.
번호 SHP2효소 억제IC50값/nM 번호 SHP2효소억제IC50값/nM 번호 SHP2효소억제IC50값/nM
실시예 1 4.4 실시예 11 NT 실시예 21 >1 uM
실시예 2 6.3 실시예 12 2.9 실시예 22 >1 uM
실시예 3 1.0 실시예 13 1.8 실시예 23 >1 uM
실시예 4 1.9 실시예 14 3.1 실시예 24 706
실시예 5 0.8 실시예 15 12.1 실시예 25 65
실시예 6 1.3 실시예 16 9.5 실시예 26 6.1
실시예 7 2.1 실시예 17 9.1 실시예 27 287
실시예 8 3.7 실시예 18 24.6 실시예 28 53
실시예 9 NT 실시예 19 29.5 SHP099 73
실시예 10 NT 실시예 20 3.8
대조화합물 1 141 대조화합물 2 3460 대조화합물 3 6.8
결과: 본 발명의 축합 헤테로고리 실시예 화합물은 SHP2효소에 대해 보다 우수한 억제활성을 가지며, 이의 IC50값은 대부분 50 nM미만이며, 대조화합물 1, 2 및 SHP099와 비교 시, 유의한 장점이 있다.
시험예 2: MV4-11백혈병세포 증식에 대한 실시예 화합물의 억제활성 측정
구체적인 실험단계: 1) Day 0: 96접종세포를 트립신으로 소화시켜 세포배양배지에 현탁시키고, 세포자동계수기로 세포밀도를 측정하고 배양 배지로 세포를 적절한 밀도로 희석하며, 96웰 플레이트에 세포현탁액을 100μl씩 접종하고, 무세포 배지를 대조웰로 하며, 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다; 2) Day 1: 약물 처리 세포에 대해 총 8개 농도의 시험화합물을 시험하였고, 3배 희석하였으며, 시험화합물의 초기검출농도는 10μM이었다. 구체적인 단계: 200x화합물의 모액을 준비하고, 배양배지를 이용하여 화합물을 최종농도의 3배로 희석한 다음, 3μL의 200x 화합물을 197μL의 배양배지에 추가하고, 96웰 플레이트에 세포를 웰당 50μL의 희석된 화합물을 추가하고, 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다; 3) Day 4: 세포활성검사는 세포96웰 플레이트를 실온에서 평형시키고, 웰당 40μl의 CellTiter-Glo®시약을 가하고, 쉐이커에서 2분 동안 혼합하여 세포로 하여금 충분히 용해되게 하고, 실온에서 10분 동안 배양하여 발광신호를 안정화시키고, Envision마이크로플레이트로 발광값을 판독하였다; 4）데이타 처리는 GraphPad Prism 5.0소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 비선형S곡선 회귀를 사용하여 데이터를 피팅하여 용량-반응 곡선을 얻었으며, 이로부터 IC50값을 계산하였다. 억제율%=（DMSO를 처리한 세포웰-화합물을 처리한 세포웰）/ (DMSO를 처리한 세포웰-무세포배지웰)×100. IC50값은 마이크로플레이트리더에 연결된 소프트웨어를 사용하여 4모수 회귀를 통해 얻었다（구체적인 결과는 표 2에 기재된 바와 같다）.
번호 IC50값/nM 번호 IC50값/nM 번호 IC50값/nM
실시예 1 11.0 실시예 11 NT 실시예 21 >10 uM
실시예 2 31.3 실시예 12 24.7 실시예 22 >10 uM
실시예 3 2.8 실시예 13 39.2 실시예 23 >10 uM
실시예 4 4.7 실시예 14 18.4 실시예 24 5.4 uM
실시예 5 <1.5 실시예 15 135.3 실시예 25 1360
실시예 6 8.7 실시예 16 107.6 실시예 26 147
실시예 7 9.3 실시예 17 48.0 실시예 27 2546
실시예 8 12.0 실시예 18 860.2 실시예 28 2013
실시예 9 NT 실시예 19 687.4 SHP099 1669
실시예 10 NT 실시예 20 9.4
대조화합물 1 1412 대조화합물 2 >10000 대조화합물 3 43
비고: 표 1 및 표 2에 있어서 NT는 미측정을 의미한다.
결과: MV 4-11세포 증식에 대해 본 발명의 방향족고리 치환 스피로고리 치환 축합 헤테로고리계 실시예 화합물은 보다 우수한 억제활성을 가지며, 대부분 화합물의 IC50값은 모두 1000 nM미만이며, 부분 화합물의 세포활성 IC50은 심지어 10 nM미만이며, 대조화합물 1, 2 및 SHP099와 비교 시, 유의한 시험관 내 항종양 활성의 장점을 가지고 있다.
시험예 3: 상이한 세포 증식에 대한 부분 실시예 화합물의 억제활성의 측정
KYSE520（식도암세포）, H358（폐암세포）, Colo-205（결장직장암세포）, MiaPaca-2（췌장암세포）, MOLM 13（백혈병세포）, NCI-H 1666（폐암세포）, NCI-H 508（폐암）, KATO III（위암）, HEK 293A（정상세포）, H3255（폐암）, H1975（폐암）, PC-9（폐암）, A549（폐암）, SNU16（위암） 및 H1299（폐암）등 세포(100μL/웰, 20000개 세포/mL)를 96웰 배양플레이트에 접종하고, 10％의 소태아혈청 및 1％의 페니실린/스트렙토마이신설페이트를 보충하였다. 0.5％의 디메틸설폭사이드를 블랭크 대조군으로 하고, 초기농도 10μM의 시험화합물을 8개 구배로 3배 희석한 후 5％의 CO2인큐베이터에서 일정 기간동안 배양하였다. 배양이 완료된 후, 웰당 10μL의 MTT스톡용액(5mg/mL)을 추가하였다. 배양플레이트를 37°에서 4시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하였다. 디메틸설폭사이드 (100μL)를 각 웰에 추가한 다음, 충분히 흔들어주었다. Thermo Scientific Varioskan Flash 다중모드리더기에서, 570nm에서 포르마잔 생성물의 흡광도를 측정하였다. GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 용량 반응값을 3 모수 비선형회귀 모델에 피팅하여 IC50값을 얻었다.
결론: 실시예 1 및 실시예 4와 같은 본 발명의 부분 실시예는 KYSE520, H358, MOLM 13, NCI-H1666, NCI-H 508,SNU 16, KATO III 등 부동한 종양 세포주에 대해 모두 비교적 우수한 세포증식 억제활성을 가지고 있으며, IC50값은 1uM미만이고, 특히 수용체 티로신키나아제 기반 또는 혹은 Ras-Raf-MEK 돌연변이 기반 종양세포주에 특히 민감하며, 예를 들어 KYSE520, H358, MOLM 13, NCI-H1666, NCI-H 508와 같은 세포의 증식억제 IC50은 모두 100nM미만이고, 부분적으로 10 nM미만으로서, 보다 높은 시험관 내 항종양활성을 나타내었고; 또한 활성은 대조화합물 1, 2 및 SHP099보다 훨씬 높았다.
시험예 4: 부동한 효소에 대한 부분 실시예 화합물의 억제활성
실시예 화합물 용액（10μM, 8구배로 3배 희석）을 시험예 1에 기재된 유사한 방법으로 각각 SHP1, LMW-PTP, LYP, MKP3, PTP1B, PTPN2, PTPN6, VHR, CDC25A, PTPRR 등과 인산분해효소작용을 시켜, 상기 인산분해효소에 대한 화합물의 억제활성을 측정하였다.
결론: SHP1, PTP1B 등 인산분해효소에 대한 실시예1 및 실시예 4와 같은 본 발명의 부분 실시예의 억제활성은 비교적 약하며, 이의 IC50값은 500 nM이상이고, SHP2 효소와 비교 시 비교적 높은 선택성을 가지고 있다.
시험예 5: 부분 실시예 화합물의 ADME 측정
(1）대사안정성시험: 150μL의 간 마이크로솜（최종농도 0.5 mg/mL）시스템으로 대사안정성배양을 하였고, 시스템은 NADPH（최종농도 1mM）, 1μM 시험화합물 및 양성대조 미다졸람(midazolam) 또는 음성대조 아테놀올(atenolol)을 포함하며, 각각 0min, 5min, 10min 및 30min에 티니다졸(tinidazole)을 함유한 아세토니트릴로 반응을 정지시켰고, 10 min동안 볼텍싱하고, 15000rpm으로 10 min동안 원심분리하고, 50μL의 상청액을 96웰 플레이트에 추가하였다. 원래 약물의 상대적감소를 측정하여 화합물의 대사안정성을 계산하였다.
(2）직접억제실험（DI실험）: 100μL의 인간 간 마이크로솜（최종농도 0.2mg/mL）시스템으로 직접 억제배양을 하였고, 시스템은 NADPH（최종농도 1mM）, 10μM화합물, 양성억제제cocktail（케토코나졸 10μM, 퀴니딘 10μM, 설파메톡사졸 100μM, α-나프토플라본10μM, 트라닐시프로민1000μM）, 음성대조（0.1% 디메틸설폭사이드의 BPS）및 혼합 프로브기질（미다졸람10μM, 테스토스테론100μM, 덱스트로메토르판10μM, 디클로페낙20μM, 페나세틴100μM, 메페니토인100μM）을 함유하고, 20min동안 배양 후 반응을 정지시켰다. 대사산물의 상대 생산량을 측정하여 효소의 상대적 활성을 계산하였다.
결론: 부동한 종의 간 마이크로솜(마우스, 랫드, 견, 원숭이, 인간)에 대한 실시예 1 및 실시예 4와 같은 본 발명의 부분 실시예의 대사안정성이 높고, 반감기는 모두 60min보다 높으며, 대사안정성이 높고, 종 간의 차이가 작다.
CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4와 같은 일반적인 CYP효소에 대한 실시예1 및 실시예4와 같은 본 발명의 부분 실시예의 억제활성IC50은 모두 25 uM를 초과하며, 비교적 우수한 약물성을 나타내었다.
시험예 6: 랫드, 마우스, 견의 생체 내 약동학적 파라미터 측정
6마리의ㅣ SPF급 실험동물을 두 개 군으로 나누고, 시험화합물을 적합한 용액 또는 현택액으로 조제하였으며; 한 개 군은 정맥주사로 투여하고, 다른 한 군은 경구투여하였다. 경정맥 천자를 이용하여 혈액을 채취하고, 각 샘플은 약 0.2mL/시점으로 채취하고, 헤파린나트륨으로 항응고처리하였으며, 채혈시간은 투약전 및 투약 후 5, 15 및 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 h으로 하였고; 혈액샘플은 수집 후 얼음 위에 방치하고, 원심분리로 혈장을 분리하고(원심분리 조건: 8000rpm/분, 6분, 2 내지 8oC),수집된 혈장은 분석 전에 -80oC에 보관하였다. 혈장샘플은 LC-MS/MS로 분석을 수행하였다.
약물의 혈액약물농도 데이타에 따라, 약동학계산 소프트웨어WinNonlin5.2의 비구획 모델을 사용하여 약동학 파라미터 AUC0-t, AUC0-, MRT0-, Cmax, Tmax, T1/2 및 Vd 등 파라미터 및 평균값 및 표준편차를 계산하였다. 또한, 생체이용도(F)는 하기 공식에 의해 계산된다.
Figure pct00284
농도가 정량하한보다 낮은 샘플에 대해, 약동학적 파라미터를 계산할 경우, Cmax에 도달하기 전에 샘플링 된 샘플은 0으로 계산되어야 하며, Cmax 이후에 샘플링된 샘플은 비정량(BLQ)으로 계산되어야 한다（구체적인 결과는 표 3에 기재된 바와 같다）.

시험항목		 마우스 랫드 비글견
po, 5 mg/kg po,5 g/kg po, 5 mg/kg
실시예 1 실시예 4 실시예 1 실시예 1
피크농도C max(nM) 306 79 211 907
곡선하면적AUC(uM*h) 5845 557 3541 18248
반감기T1/2(h) 11.8 10.9 22.3 10.9
생물이용도F 61% 20% 64% 162%
시험예 7: 누드마우스 이식종양 성장억제에 대한 부분 실시예 화합물의 측정
실험방법: 1）MV 4-11/KYSE520/NCI-H358의 세포를 10%의 태아소혈청이 함유된 배지에서 배양하였다. 대수성장기의 종양세포를 수집하고, 적합한 농도의 PBS로 재현탁시켜 누드마우스의 피하에 종양을 접종하였다. 2）1: 1의 PBS 및 매트리젤에 재현탁된 2 내지 8×107종양세포를 실험마우스의 우측 등의 피하에 접종하고, 정기적으로 종양의 성장 상황을 관찰하였으며, 종양의 평균 부피가 약 120 mm3내지 1800mm3에 도달하면 종양의 크기 및 마우스의 체중에 따라 무작위로 군을 나누어 약물을 투여하였다. 종양세포 접종 당일을 0일째로 정의하였다. 약물 투여시작 전, 모든 동물의 무게를 측정하고 버니어캘리퍼스로 종양 부피를 측정하였다. 3）실시예 화합물(1% Tween80이 함유된 주사용 물로 필요한 농도가 되게끔 조제하여 따로 보관)은 정해진 용량으로 연속 3주간 매일 경구 투여하였으며, 용매대조군에는 같은 양의 용매를 투여하였다. 모든 실험과정에서, 매주 2회 이식종양의 직경을 측정하는 동시에, 마우스의 무게를 측정하였다.
종양부피(tumor volume, TV)의 계산공식은 TV = 1/2×a×b2이고, 여기서 a, b는 각각 길이, 너비를 나타낸다. 측정된 결과로 상대적 종양의 부피(relative tumor volume, RTV)를 계산하고, 계산공식은 RTV=Vt/V0이고. 여기서, V0은 케이지를 나누어 투여 시(즉 d0) 측정한 종양의 부피이고, Vt는 매번 측정 시 종양의 부피이다. 항종양 활성의 평가지표는1)상대적 종양증식율T/C(%)의 계산공식은 하기와 같다: T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%, TRTV: 치료군 RTV; CRTV: 음성대조군 RTV; 2)종양부피증가 억제율GI%의 계산공식은 하기와 같다: GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100%, TVt는 매회 측정한 치료군의 종양부피; TV0은 치료군을 케이지를 나누어 투약 시 얻은 종양부피; CVt는 매회 측정한 대조군의 종양부피; CV0은 대조군을 케이지를 나누어 투약 시 얻은 종양부피이다（구체적인 데이타는 표 4에 기재된바와 같음）.
종양세포이식 종양모델 투여용량, 방법, 빈도 T/C
MV 4-11 실시예 1 2 mg/kg,경구투어, 1일1회, 연속21일
5 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일		 28%
3.0%
SHP099 30 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일 47%
KYSE520 실시예 1 2 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일
6 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일		 30%
18%
SHP099 30 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일 43%
NCI-H358 실시예 1 0.8 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일
2．5 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일		 39%
13%
대조화합물 3 10 mg/kg,경구투여, 1일1회 연속 21일 39%
결론: 누드마우스 MV 4-11/KYSE520/NCI-H358 종양세포이식 종양에 대해 실시예 화합물1은 우수한 억제작용을 가지며, 유효용량이 적고, 용량 효과관계가 분명하며, 또한 약물이 오래 지속되는 효과가 있다（종양조직의 westernblot 검사, 마지막 투여 24시간 후, 실험약물은 종양조직 내 신호경로를 지속적으로 억제할 수 있음）, 실험동물의 내성이 양호하고; 상기 3종 종양에 대한 실시예 화합물의 생체내 억제효과는 화합물3 및 SHP099보다 훨씬 강하다.
시험예 8: C57BL-6마우스 MC38 결장직장암 종양 성장에 대한 실시예 화합물의 억제 시험
실험방법: 1）MC38세포를 10% 태아소혈청이 함유된 배지에서 배양하였다. 대수성장기의 종양세포를 수집하고, 적당한 농도가 되게끔 PBS에 재현탁하여 누드마우스의 피하 종양 접종에 사용하였다. 2）1:1의 PBS 및 매트리젤에 재현탁된 5×107종양세포를 실험마우스의 우측 등 피하에 접종하고, 정기적으로 종양의 성장상황을 모니터링하였으며, 종양의 평균부피가 약 50mm3내지 60mm3로 성장했을 경우 종양의 크기 및 마우스의 몸무게에 따라 무작위하게 군을 나누어 투약하였다. 3）종양세포 접종당일을 0일째로 정의하였다. 약물 투여시작 전, 모든 동물의 무게를 측정하고 버니어캘리퍼스로 종양 부피를 측정하였다. 3）실시예 화합물(1% Tween80이 함유된 주사용 물로 필요한 농도가 되게끔 조제하여 따로 보관)은 정해진 용량으로 매일 경구 투여하고, anti PD-L1항체를 복강내 주사하였으며, 주 2회, 연속 2주간 투여하고, 용매대조군은 같은 양의 용매를 투여하였다. 모든 실험과정에서, 매주 2회 이식종양의 직경을 측정하는 동시에, 마우스의 무게를 측정하였다.
종양부피(tumor volume, TV)의 계산공식은 TV = 1/2×a×b2이고, 여기서, a, b는 각각 길이, 너비를 나타낸다. 측정된 결과로 상대적 종양의 부피(relative tumor volume, RTV)를 계산하고, 계산공식은 RTV=Vt/V0이다. 여기서, V0은 케이지를 나누어 투여 시(즉 d0) 측정한 종양체적의 부피이고, Vt는 매번 측정한 종양의 부피이다. 항종양활성의 평가지표는 1)상대적 종양증식율T/C(%), 계산공식은 하기와 같다: T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%, TRTV: 치료군RTV; CRTV: 음성대조군RTV; 2)종양부피증가억제율GI%, 계산공식은 하기와 같다: GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100%, TVt는 매회 측정한 치료군의 종양부피; TV0은 치료군을 케이지를 나누어 투약 시 얻은 종양부피; CVt는 매회 측정한 대조군의 종양부피; CV0은 대조군을 케이지를 나누어 투여 시 얻은 종양부피이다（구체적인 데이타는 표 5에 기재된바와 같음）.
번호 투여용량, 방법, 빈도 T/C
실시예 1 1 mg/kg, 경구투여, 1일1회 60%
Anti PD-L1 10 mg/kg, 복강 주사, 주 2회 39%
실시예 1 + Anti PD-L1 1 mg/kg, 경구복용, 1일1회+10 mg/kg, 복강주사, 주 2회 13%
결론: C57BL-6마우스 모델에서, MC38종양세포 이식종양의 성장에 대한 실시예 화합물1 및 PD-L1항체（InVivoMab anti-mouse PD-L1/B7-H1, Clone: 10F.9G2; Lot: 665717O1B）의 억제효과는 유의한 시너지 효과가 있으며, 또한 실험동물의 내성이 양호하였다.
비록 위에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명했지만, 당업자는 이들이 단순한 예이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제하에, 이들 실시형태에 대하여 다양한 변경 및 수정이 가능할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (30)

  1. 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:}
    <일반식 I>
    Figure pct00285

    식중: X1및 X2는 독립적으로 N 또는 CR1이며;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미드기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
    R2는 -L2-Ry이고; 여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n- 또는 -NRb-이며, Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고; n=0 내지 2이며; Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기이고;
    R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc이며, 여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며; Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되거나; 혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기, 13 내지 20원 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 13 내지 20원 스피로고리 헤테로사이클로알킬기, 또는, 13 내지 20원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    상기 임의의 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기, R2-1이 치환된 아미노기, R2-2가 치환된 C1-C4알킬기 또는,
    Figure pct00286
    또는
    Figure pct00287
    에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    혹은, 상기 임의의 기의2개 수소원자는
    Figure pct00288
    와 4 내지 8원 사이클로알킬기를 형성하고;
    R2-1은 C1-C4알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    R2-2는 할로겐 또는
    Figure pct00289
    이고;
    R2-1-a, R2-1-b, R3-1-a및 R3-1-b는 독립적으로 C1-C4알킬기이며;
    여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 포화 또는 불포화 고리계를 포함하며, 상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 알콕시기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A는 하기 기 중의 임의의 기이며:
    Figure pct00290

    Rd는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    상기 Ra는 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기이며;
    R3이 -NRbRc일 경우, 상기 -NRbRc는 3 내지 12원 모노헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 모노헤테로사이클로알킬기 또는 13 내지 20원 다중고리 헤테로사이클로알킬기이고, 더 한층
    Figure pct00291
    일 수 있고, 더 한층 나아가
    Figure pct00292
    일 수 있으며;
    여기서, R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 또는 아미노메틸기이고;
    R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
    혹은, R5a및 R5b는 이와 연결된 탄소원자와 함께 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    상기 R5a, R5b, 또는, “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    M은 -O-, -S-, -SO2-, -CR9aR9b- 또는 -NR10-이고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 또는 알콕시기이며;
    R9a및 R9b는 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고;
    R10은 수소 또는 C1-C10알킬기이며;
    R8a및 R8b는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬기이고;
    혹은, R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족고리계를 형성하며; 형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 고리계상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 R8a-1이고, R8a-1은 할로겐 또는 C1-C8알콕시기인것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  3. 제2항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 치환되지 않거나, 혹은, C1-C6알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환기에 의해 치환되며;
    및/또는 각각의 R1이 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 C1-C3알킬기이며, 더 한층 메틸기일 수 있고;
    및/또는, 각각의 R1상의 하나 또는 다수의 수소원자가 독립적으로 치환기에 의해 치환되고, 상기 치환기가 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며, F일 수도 있으며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 아릴기는 치환되지 않거나, 혹은, 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 치환기에 의해 치환되며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 아릴기는 6 내지 10원 아릴기이고, 더 한층 페닐기일 수도 있으며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기이며, 또한 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 Ry-1이고, 각각의 상기 Ry-1이 독립적으로 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며, 또는 Cl일 수도 있으며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기이며, 또한 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기의 개수는 1 또는 2개이며, 또는 2개 일 수도 있으며
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기이며, 또한 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 L2의 오소(Ortho) 및/또는 메타(Meta)에 위치하며, 또는 L2의 오소(Ortho) 및 메타(Meta)에 위치할 수 있으며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 아릴기의 고리계의 개수는 1개 또는 2개이고, 또는 1개일 수도 있으며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는 치환되거나, 혹은, 5 내지 10원 헤테로아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환되며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 헤테로원자는 N이고, 개수는 1개이며;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기일 경우, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기의 고리계의 개수는 1개 또는 2개이고, 또는 1개일 수도 있으며;
    및/또는, Ry-1이 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이고, 또는 Cl일 수 있으며;
    및/또는, Ry-1이 R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기일 경우, 상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이고, 또는 메틸기일 수 있으며;
    및/또는, R2-1이 3 내지 6원 사이클로알킬기일 경우, 상기 3 내지 6원 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이고, 또는 사이클로프로필기일 수 있으며;
    및/또는, R2-2이 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이고, 또는 F일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b가 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 치환되지 않거나, 혹은, C1-C6알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환되며;
    및/또는, R5a및 R5b가 독립적으로 C1-C6알킬기일 경우, 상기 C1-C6알킬기는 C1-C3알킬기이고, 더 한층 메틸기일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b가 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기는 치환되지 않거나, 혹은, 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환되며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 단일고리 포화알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화알킬기이고, 더 한층 사이클로펜틸기일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b가 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는 치환되지 않거나, 혹은, 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환되며;
    및/또는, R5a및 R5b가 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기의 고리의 개수는 2개이고, 더 한층 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b가 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는 6 내지 9원 축합 사이클로알킬기이고;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성하고, 또한 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환되며, 또한 치환 위치의 C원자가 키랄C원자인 경우, 상기 키랄C원자의 입체배치는 R배치 또는 S배치일 수 있고, S배치일수도 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b가 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성하고, 또한 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기의 개수는 1개, 2개 또는 3개이며;
    및/또는, R5a-1이 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이고, F일 수 있으며;
    및/또는, R5a-1가 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 C1-C8알콕시기는 C1-C3알콕시기이고, 더 한층 메톡시기일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 치환되지 않거나, 혹은, 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환되며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기의 고리의 개수는 2개이고, 더 한층 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 헤테로고리기일 수 있으며; 더 한층 나아가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 헤테로아릴기가 축합된 축합고리 헤테로고리기, 또는, 단일고리 포화 헤테로고리 사이클로알킬기 및 아릴기가 축합된 축합고리 헤테로고리기일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 6 내지 9원 축합고리 헤테로사이클로알킬기이고;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 또한 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 치환기에 의해 치환되며, 또한 치환 위치의 C원자가 키랄C원자인 경우, 상기 키랄C원자의 입체배치는 R배치 또는 S배치일 수 있고, S배치일수도 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기 중의 헤테로원자는 O, S 및 N 중의 하나 또는 다수이고, 개수는 1개 또는 2개이며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 또한 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기의 개수는 1개이며;
    및/또는, 상기 사이클로알킬기 중의 탄소원자는 산화되지 않으며;
    및/또는, 상기 헤테로고리기 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 산화되지 않고 질소 원자는 4급화되지 않으며;
    및/또는, 상기 헤테로아릴기 중의 질소, 탄소 또는 황원자는 산화되지 않고 질소원자는 4급화되지 않는 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 또는, 상기 일반식 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화 사이클로알킬기이고, 더 한층 사이클로펜틸기일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 아릴기는 6 내지 10원 아릴기이고, 더 한층 페닐기일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 C원자를 통해
    Figure pct00293
    와 연결되고;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기이고, 또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개이며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기이고, 또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 치환위치는 단일고리 포화 사이클로알킬기상에 있을 수 있고;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기이고, 또한 R5a-1가 할로겐 및/또는 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개 또는 2개이며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기가 단일고리 포화 사이클로알킬기 및 아릴 축합의 축합고리 알킬기이고, 또한 R5a-1가 할로겐 및/또는 C1-C8알콕시기일 경우, 상기 R5a-1의 치환위치는 아릴기상에 있고;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로고리기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 사이클로알킬기는 3 내지 6원 단일고리 포화 사이클로알킬기이고, 더 한층 사이클로펜틸기일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 6원 헤테로고리 포화 사이클로알킬기이고, 더 한층 테트라하이드로푸라닐기일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 아릴기는 6 내지 10원 아릴기이고, 더 한층 페닐기일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기일 경우, 상기 헤테로아릴기는 5 내지 10원 헤테로아릴기, 헤테로원자는 S 및/또는 N일 수 있으며, 더 한층 피리딜기 또는
    Figure pct00294
    일 수 있으며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 알킬기일 경우, 상기 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”는 C원자를 통해
    Figure pct00295
    와 연결되며;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기가 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기이고, 또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 개수는 1개이고;
    및/또는, 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 “단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기”및 “아릴기 또는 헤테로아릴기”의 축합된 축합고리 헤테로사이클로알킬기이고, 또한 R5a-1이 아미노기일 경우, 상기 R5a-1의 치환위치는 단일고리 포화 사이클로알킬기, 또는, 단일고리 포화 헤테로사이클로알킬기상에 있는 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  5. 제4항에 있어서,
    Ry가 5 내지 10원 아릴기이고, 또한 5 내지 10원 아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환될 경우, 상기 5 내지 10원 아릴기는
    Figure pct00296
    이고;
    및/또는, Ry가 5 내지 10원 헤테로아릴기이며, 또한 5 내지 10원 헤테로아릴기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환될 경우, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴기는
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    또는
    Figure pct00299
    이고,
    Figure pct00300
    또는
    Figure pct00301
    일 수 있으며;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기를 형성하고, 또한 3 내지 12원 축합고리 알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자만 치환될 경우, 상기 3 내지 12원 축합고리 알킬기는
    Figure pct00302
    또는
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    이고;
    및/또는, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 또한 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환될 경우, 상기 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    또는
    Figure pct00307
    일 수 있는 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  6. 제1항에 있어서,
    이는 하기 임의의 화합물:
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    및
    Figure pct00312
    이 아닌 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 I-a으로 표시되는 화합물이고, 상기 일반식 I-a으로 표시되는 화합물의 정의는 하기에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:
    <일반식 I-a>
    Figure pct00313

    식중, L2는 직접결합 또는 -S-이고;
    X1은 N 또는 CR1이며;
    X2는 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며;
    A는
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    또는
    Figure pct00316
    이고;
    Rd는 H 또는 C1-C6알킬기이며;
    Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    R4a, R4b, R6a및 R6b는 독립적으로 수소이며;
    R5a및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고;
    혹은, R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며,
    상기 R1및 Ry상의 하나 또는 다수의 수소원자는 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, R2-1에 의해 치환된 아미노기, R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 또는,
    Figure pct00317
    또는
    Figure pct00318
    에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    혹은, 상기 R1및 Ry상의 2개 수소원자는
    Figure pct00319
    에 의해 교체되어, 4 내지 8원의 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    상기 R5a, R5b, 또는, “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 할로겐, 알콕시기 및 아미노기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 I-a으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:
    <일반식 I-a>
    Figure pct00320


    식중, L2는 직접결합 또는 -S-이고;
    X1은 N 또는 CR1이며;
    X2는 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며;
    A는
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    또는
    Figure pct00323
    이고;
    Rd는 H 또는 C1-C6알킬기이며;
    Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    R4a, R4b, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소이며;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고;
    혹은, R5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며,
    상기 R1및 Ry상의 하나 또는 다수의 수소원자는 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, R2-1에 의해 치환된 아미노기, R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 또는,
    Figure pct00324
    또는
    Figure pct00325
    에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    혹은, 상기 R1및 Ry상의 2개 수소원자는
    Figure pct00326
    에 의해 교체되어, 4 내지 8원의 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    상기 R5a, R5b, 또는, “5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 할로겐, 알콕시기 및 아미노기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 I-a으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:
    <일반식 I-a>
    Figure pct00327

    식중, L2는 직접결합 또는 -S-이고;
    X1은 N 또는 CR1이며;
    X2는 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 아미노기 또는 C1-C6알킬기이며;
    A는
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    또는
    Figure pct00330
    이고;
    Rd는 H이며;
    Ry는 5 내지 10원 아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    R4a, R4b, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소이며;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고;
    혹은, R5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 상기 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며;
    상기 R1상의 하나 또는 다수의 수소원자가 독립적으로 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 할로겐에 의해 치환되고;
    상기 Ry상의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 Ry-1이고, 상기 Ry-1은 할로겐, 아미노기, R2-1에 의해 치환된 아미노기 및 R2-2에 의해 치환된 C1-C4알킬기 중의 하나 또는 다수이며;
    R2-1은 3 내지 6원 사이클로알킬기이고;
    R2-2는 할로겐이며;
    R2-1-a, R2-1-b, R3-1-a 및 R3-1-b는 독립적으로 C1-C4알킬기이고;
    상기 “5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기, 3 내지 12원 축합고리 알킬기, 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성”하는 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 R5a-1이고, 상기 R5a-1은 할로겐, C1-C8 알콕시기 및 아미노기 중의 하나 또는 다수이다.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 독립적으로 아미노기 또는 C1-C6알킬기이고;
    또는, R5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 단일고리 포화 사이클로알킬기를 형성하며;
    또는, R5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 3 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    또는, A는
    Figure pct00331
    이며;
    또는, A는
    Figure pct00332
    이다.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X1은 N이고;
    및/또는, 상기 R1은 아미노기이며;
    및/또는, 상기 L2는 -S-이고;
    및/또는, 상기 A는
    Figure pct00333
    이며;
    및/또는, 상기 R5a및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 바람직하게는 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물이 일반식 I-c으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:
    <일반식 I-c>
    Figure pct00334

    식중, R5a 및 R5b는 이와 연결된 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬기, 5 내지 12원 축합고리 알킬기 또는 5 내지 12원 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 I-a으로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물에서,
    Ry는
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    또는
    Figure pct00337
    이고;
    Figure pct00338
    는
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    또는
    Figure pct00341
    인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그.
  14. 제1항에 있어서,
    일반식 I-1으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    <일반식 I-1>
    Figure pct00342

    식중:
    X1은 N, CRa에서 선택되고, Ra는 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 등에서 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미도기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고;
    R2는 -L2-Ry에서 선택되며; 여기서, L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등 이고, Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; n=0 내지 2이고; Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며;
    R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되며, 여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되고; Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며; 혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    상기 임의의 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 하기 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환기에서 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있으며: 여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화 고리계를 포함하며, 상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
  15. 제14항에 있어서
    하기 식으로 표시되는 화합물인 상기 일반식 I-1으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    <식 II>
    Figure pct00343

    식중, Rd는 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기이며; R1, R2, R3, Rc, X1의 정의는 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서
    상기 일반식 I-1으로 표시되는 화합물이 식 III으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    :
    <식 III>
    Figure pct00344

    식중, R4a, R4b, R6a, R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 등에서 선택되고, 또한 동일한 탄소원자상에서 동시에 하이드록실기로 치환되거나 또는 하이드록실기 및 불소로 동시에 치환될 수 없으며; R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 아미노메틸기 등에서 선택되고, R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기 등에서 선택되며;
    혹은 R5a및 R5b는 탄소원자를 통해 연결되어 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
    또한 상기 R5a, R5b기상의 각 수소원자는 각각 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 등 기에 의해 치환되며;
    더 바람직하게는 일반식 IV 화합물이며,
    <일반식 IV>
    Figure pct00345

    식중, M은 -O-, -S-, -SO2-, -CR9aR9b-, -NR10-등에서 선택되고; R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 알콕시기 등에서 선택되고; R8은 하이드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되며; R9a, R9b는 각각 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬기 등에서 선택되고; R10은 수소, C1-C10알킬기 등에서 선택되며; R8a, R8b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되고, 혹은 R8a및 R8b는 탄소원자 혹은 헤테로원자와 서로 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족고리계를 형성하고, 형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; R1, Ry, X1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서,
    일반식 I-2으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    <일반식 I-2>
    Figure pct00346

    식중:
    X1, X2는 각각 독립적으로 N, CR1에서 선택되고, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아미도기, 술폰아미드기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며;
    R2는 -L2-Ry에서 선택되고; 여기서， L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등에서 선택되며, Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며; n=0 내지 2이고; Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되고;
    R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되며, 여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되고; Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되며; 혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    상기 임의의 기상의 하나 또는 다수의 수소원자는 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 사이클릭아미노기, 시아노기, 니트로기, 설폰기 또는 설폭사이드기, C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기에 의해 치환될 수 있으며: 여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화 고리계를 포함하며, 상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
  18. 제1항에 있어서,
    일반식 I-3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    <일반식 I-3>
    Figure pct00347

    식중: X1, X2, X3, X4및 X5는 각각 독립적으로 N, CR1에서 선택되고; R1은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 아미드기, 치환 또는 비치환된 술폰아미드기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 시아노기, 알케닐기, 알키닐기, 3 내지 8원 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며;
    R2는 -L2-Ry에서 선택되고; 여기서 L2는 직접결합, -O-, -S（O）n-, -NRb-등에서 선택되고, Ry는 5 내지 10원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며; n=0 내지 2이고; Rb는 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며;
    R3은 -ORc, -SRc, -C(RaRb)Rc, -NRbRc, -CORc, -CONRbRc, -NRbCORc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -NRbCONRbRc, -NRbSO2NRbRc, -NRbCSNRbRc, -COORc, -OOCRc, -OCONRbRc, -NRbCOORc, -NRbCSRc, -CSNRbRc등에서 선택되고, 여기서 Rb가 나타날 때마다 독립적으로 수소, C1-C6알킬기 또는 알콕시기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기 등에서 선택되며; Rc는 독립적으로 C1-C6알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고; 혹은 Rc는 Ra또는 Rb와 함께 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 알킬기, 3 내지 12원 단일고리 또는 다중고리 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    C1-C8알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기 또는 설포닐기, 우레아 또는 설포닐우레아, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기에 있어서; 여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클로아릴기는 N, O, P 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리계는 스피로고리, 브릿지고리, 축합고리, 집합고리 등 포화 또는 부분 불포화 고리계를 포함하며, 상기 고리계는 더 한층 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, 알콕시기 등에 의해 치환된다.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 일반식 I-3으로 표시되는 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 결정다형체 또는 프로드러그:
    <일반식 III>
    Figure pct00348

    여기서, R4a, R4b, R6a, R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 등에서 선택되고, 또한 동일한 탄소원자상에서 동시에 하이드록실기로 치환되거나 또는 하이드록실기 및 불소로 동시에 치환될 수 없으며; R5a는 C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 , 아미노메틸기 등에서 선택되고, R5b는 하이드록실기, 아미노기, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 8원 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시아실기, 5 내지 8원 아릴기 또는 헤테로아릴기 등에서 선택되며;
    혹은, R5a 및 R5b는 탄소원자를 통해 연결되어 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 알킬기, 3 내지 12원의 단일고리 또는 다중고리 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬기, 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 알킬기 및 3 내지 12원 스피로고리 또는 축합고리 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;
    또한 상기 R5a, R5b기 상의 각 수소원자는 각각 중수소, 할로겐, 하이드록실기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 등 기에 의해 치환되며;
    더 바람직하게는 일반식 IV 화합물이며:
    <일반식 IV>
    Figure pct00349

    여기서, M은 -O-, -S-, -SO2-, - CR10aR10b-, -NR10-등에서 선택되고; R7a, R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 하이드록실기, 아미노기 , 알콕시기 등에서 선택되며; R8a, R8b는 각각 독립적으로 하이드록실기, 할로겐, C1-C6알킬기 등에서 선택되고; R9a, R9b는 각각 독립적으로 중수소, 수소, 산소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬기 등에서 선택되며; R10a, R10b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6알킬기 또는 알콕시기 등에서 선택되고; R10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기 등에서 선택되며;
    혹은, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b의 둘 사이는 탄소원자 또는 헤테로원자와 서로 연결되어 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 방향족고리계가 형성되고, 형성된 고리계는 계속하여 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; Ry, X2, X3, X4, X5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물는 하기 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00350

    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354

    Figure pct00355
  21. 식 II-1 또는 식 II-2로 표시되는 화합물:
    <식 II-1>
    Figure pct00356

    <식 II-2>
    Figure pct00357

    여기서, P 및 Q는 독립적으로 아미노기 보호기이며, X1, X2및 Ry의 정의는 모두 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고; 상기 A, M, R8a및 R8b의 정의는 모두 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서,
    하기 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 식 II-1 또는 식 II-2으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00358

    Figure pct00359

    및
    Figure pct00360
    .
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물A.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 및 PD-1억제제를 포함하는 약학 조합.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 PD-1억제제는 PD-L1항체이며, 더 한층 anti-mouse PD-L1일 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조합.
  26. 제24항 또는 제25항에 따른 약학 조합, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물B.
  27. 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 제24항 또는 제25항에 따른 약학 조성물, 제23항에 기재된 약학 조성물A 또는 제26항에 기재된 약학 조성물B의 용도.
  28. 약물 또는 SHP2억제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 제24항 또는 제25항에 따른 약학 조성물, 제23항에 따른 약학 조성물A 또는 제26항에 기재된 약학 조성물B의 용도:
    상기 약물은 SHP2단백질활성 또는 발현과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되거나; 또는 상기 약물은 종양, 면역성질환 및 염증성질환 중의 하나 또는 다수와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 SHP2단백질활성 또는 발현과 관련된 질환은 종양이며, 상기 종양은 바람직하게는 Ras-Raf-ERK 또는 PD1/L1 신호경로의 비정상으로 인한 종양이며, 더 한층 바람직하게는 식도암세포, 폐암세포, 결장직장암세포, 췌장암세포, 백혈병세포, 폐암세포, 폐암, 위암, 폐암 또는 위암이고, 더 한층 더 바람직하게는 식도암세포, 폐암세포, 결장직장암세포, 췌장암세포, 백혈병세포, 폐암세포, 폐암 또는 위암인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식 I로 표시되는 질소 함유 축합 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 용매화물, 이의 결정다형체 또는 이의 프로드러그, 제24항 또는 제25항에 따른 약학 조성물, 제23항에 기재된 약학 조성물A 또는 제26항에 따른 약학 조성물B를 투여하는 단계를 포함하며;
    여기서, 상기 질환은 “단백질활성 또는 발현과 관련된 질환”혹은, “종양, 면역성질환 및 염증성질환 중의 하나 또는 다수”인 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
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