TW202241904A - 三環類化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式(I)的三環類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途，其中各變量如說明書中所定義。

Description

三環類化合物及其用途
本發明關於三環類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途。
SHP2(Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)是由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸水解酶。SHP2含有N端和C端2個SH2結構域，1個催化結構域以及含有2個酪胺酸磷酸化位點的C端序列。非受體蛋白酪胺酸磷酸水解酶亞家族含有SHP1和SHP2兩個成員。SHP1和SHP2蛋白胺基酸序列相似度為61%，催化結構域(PTP)的胺基酸一致性高達75%。SHP1主要表達在造血細胞和一些上皮細胞，主要參與細胞內信號傳遞的負調節過程。SHP2廣泛表達在人體各個器官，在人體生長發育和穩態平衡過程中起到了重要的生理學作用。在受到生長因子或激素刺激後，SHP2參與了許多信號通路：包括RAS-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT、PD1-PD-L1的信號調節和傳遞過程，以此促進細胞的增殖、分化、遷移等諸多生物學功能。
SHP2的突變或者過表達會導致遺傳性發育疾病和腫瘤。據報導在遺傳性發育疾病中，90%的豹皮綜合症(LEOPARD Syndrome)病例和50%的努南綜合症(Noonan Syndrome)病例中都發現有PTPN11基因的功 能獲得性(GOF)突變。PTPN11基因的突變在血液腫瘤中也多有報導，譬如：骨髓增生異常綜合症(10%)，B細胞急性淋巴細胞白血病(7%)，幼年急性髓細胞白血病(5%)等。SHP2的突變很少有在實體腫瘤中發現，但SHP2過表達/激活與多種腫瘤的發生有著密切關聯，導管浸潤性乳腺癌中SHP2的表達增加了70%，在10%-15%的乳腺癌中SHP2結合蛋白GAB2也檢測到了過表達，在黑色素瘤中SHP2過表達往往與預後差密切相關。
SHP2與腫瘤的密切關係使得SHP2成為一個有吸引力的抗腫瘤藥物靶點，目前有多個SHP2選擇性抑制劑：TNO155(Novartis)，RMC-4630(Revolution Medicines/Sanofi)，JAB-3068(Jacobio)，RLY-1971(Relay Therapeutics)等都已經進入臨床研究，但尚未有SHP2抑制劑獲批上市。
因此，SHP2抑制劑代表著開發用於治療相關疾病的有吸引力的方法，尤其是治療癌症、努南綜合症、豹皮綜合症等。
本發明提供了式(I)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0002-4
或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
A環為苯環或吡啶環；
Z為CH2、O、S或NH；
R1選自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基；R6選自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)-NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中所述的C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以上所述的C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R1’獨立地選自鹵素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、 -O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
n為0、1、2或3；
R2選自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、側氧和-OH；
Cy1為5-12員雜環基或5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基、苯基、3-8員雜環基和5-6員雜芳基；
L不存在，或者L為S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
上述化合物和本發明在上下文中所公開的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，以及其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合 物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，在本文中被稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種體內或體外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與SHP2接觸。
本發明還提供了一種治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了一種治療或預防癌症、努南綜合症或豹皮綜合症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防癌症、努南綜合症或豹皮綜合症中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防癌症、努南綜合症或豹皮綜合症。
本發明還提供了用於體內或體外抑制SHP2活性的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物。
本發明還提供了用作藥物的本發明的化合物，其用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病，尤其是用於治療或預防癌症、努南綜合症或豹皮綜合症。
本發明還提供了藥物組合，其包括本發明的化合物以及至少一種另外的治療劑，該另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
本發明還提供了用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病的藥盒。該藥盒可以包含本發明的醫藥組成物和使用說明書，該醫藥組成物包含本發明的化合物。
發明詳述
定義
本申請中所用的下列詞語、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-OR6指R6藉由氧原子與分子的其餘部分連接。
本文所用的術語“烷基”指具有1-18個碳原子(C1-18)、較佳1-10個碳原子(C1-10)、特別佳1-6個碳原子(C1-6)、更佳1-4個碳原子(C1-4)或1-3個碳原子(C1-3)的直鏈或支鏈飽和烴基。當術語“烷基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示烷基中碳原子的個數，其中a為烷基中的最小碳數，b為烷基中的最大碳數。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C1-3烷基”表示具有1-3個碳原子的烷基。C1-6烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二 丁基和第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基等。當作為連接基團(例如在L的定義中)或位於兩個短橫(“-”)之間時(例如-(C1-6烷基)-OH)，該烷基表示亞(伸)烷基。
本文所用的術語“烯基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳雙鍵(C=C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“烯基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示烯基中碳原子的個數，其中a為烯基中的最小碳數，b為烯基中的最大碳數。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基，“C2-4烯基”表示具有2-4個碳原子的烯基。C2-6烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。當作為連接基團(例如在L的定義中)時，該烯基表示亞(伸)烯基。
本文所用的術語“炔基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳三鍵(C≡C)的具有2-18個碳原子(C2-18)、較佳2-10個碳原子(C2-10)、更佳2-6個碳原子(C2-6)、更佳2-4個碳原子(C2-4)的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“炔基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示炔基中碳原子的個數，其中a為炔基中的最小碳數，b為炔基中的最大碳數。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基，“C2-4炔基”表示具有2-4個碳原子的炔基。C2-6炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。當作為連接基團(例如在L的定義中)時，該炔基表示亞(伸)炔基。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵”指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個或全部氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此不同。當術語“鹵烷基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示鹵烷基中碳原子的個數，其中a為鹵烷基中的最小碳數，b為鹵烷基中的最大碳數。例如“C1-6鹵烷基”表示具有1-6個碳原子的如上文定義的鹵烷基，“C1-4鹵烷基”表示具有1-4個碳原子的如上文定義的鹵烷基。C1-6鹵烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的術語“環烴基”指含有3-12個環碳原子(C3-12)(例如3-8個環碳原子(C3-8)、5-7個環碳原子(C5-7)、4-7個環碳原子(C4-7)或3-6個環碳原子(C3-6))的飽和或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。當術語“環烴基”帶有前綴“Ca-b”時，該前綴表示環烴基中碳原子的個數，其中a為環烴基中的最小碳數，b為環烴基中的最大碳數。例如，“C3-8環烴基”或“3-8員環烴基”表示具有3-8個環碳原子的環烴基；“C3-6環烴基”或“3-6員環烴基”表示具有3-6個環碳原子的環烴基。環烴基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烴基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。C3-8環烴基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基等。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環”可以互換使用，指：具有3-12個環原子(例如5-12個環原子(5-12員雜環基)、3-8個環原子(3-8員雜環基)、4-8個環原子(4-8員雜環基)、4-6個環原子(4-6員雜環基)或4-5個環原子(4-5員雜環基))的飽和或部分不飽和的環，該環原子包括一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和S可視需要地被氧化成各種氧化狀態。雜環基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如，“4-8員雜環基”表示具有4-8個(4、5、6、7或8個)環原子的雜環基，其包含至少一個、例如1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子；“4-6員雜環基”表示具有4-6個(4、5或6個)環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其較佳是單環；“4-5員雜環基”表示具有4-5個環原子的雜環基，其包含至少一個、較佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的雜原子，其為單環。雜環基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環基的例子包括但不限於：3-8員雜環基、4-8員雜環基、4-6員雜環基和4-5員雜環基，例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡嗪基、吡唑烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基，較佳氧雜環丁烷基(例如氧雜環丁烷-3-基)、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基(例如N-嗎啉基)、哌嗪 基(例如哌嗪-1-基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)、二氫嘧啶基(例如1,6-二氫嘧啶基)。
本文所用的術語“芳基”或“芳香環”可以互換使用，指由一個環或多個如兩個稠環組成的具有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、菲基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”和“雜芳環”可以互換使用，指具有5-15個、較佳5-14個、更佳5-12個、進一步佳5-10個、最佳5-6個或8-10個環原子的單-、二-或三環環系統，其中至少一個環是含有一個或多個、例如1至4個選自N、O和S的雜原子的5-或6-員芳族環，其中S和N可以視需要被氧化為各種氧化態。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜芳基是5-12員雜芳基。例如，該雜芳基包括：
5-6員單環雜芳基，即，具有5或6個環原子的單環芳族烴基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子；其較佳是三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三嗪基、噁唑基、噻二唑基、噠嗪基，更佳是吡啶基(例如吡啶-4-基、吡啶-3-基)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基)，和
8-10員雙環雜芳基，即，具有8、9或10個環原子的雙環芳族烴基，該環原子中包括一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環；其較佳是咪唑并[1,2-c]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、吡咯并[1,2- a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶基、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6員單環雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基；以及8-10員雙環雜芳基，例如苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,2-c]嘧啶基)、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1,5-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、吡咯并吡嗪基(例如吡咯并[1,2-a]吡嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基)、吡唑并吡嗪基(例如吡唑并[1,5-a]吡嗪基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶基)、三唑并吡嗪基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基)、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1,5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基。
本文所述的術語“-OH”指羥基基團。
本文所用的術語“-CN”指氰基基團。
本文所用的術語“側氧”是指=O。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“視需要地被一個或多個……取代”包括未被取代的和被1、2、3個或更多個所描述的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個(例如1、2、3或4個)氫原子被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基、較佳選自給定的取代基組或基團組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價，該取代基可以彼此相同或不同。本文所用的術語“被一個或多個選自……的基團取代”或“被一個或多個……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定取代基組或基團組的基團替換，其中該基團可以彼此相同或不同。較佳地，“被一個或多個選自……的基團取代”或“被一個或多個……取代”意指給定原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定取代基組或基團組的基團取代，其中該基團可以彼此相同或不同。在一些實施方案中，當取代基是側氧(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。視需要的取代基可以是各種基團，條件是取代基和/或變量的組合產生化學上正確的且穩定的化合物。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中分離出來。較佳地，取代基是本申請的實施例化合物中所實施的那些。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解，當(環烴基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心(或手性軸)為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中該標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。再例如，本發明的一些化合物，為軸手性化合物，例如下式(a)化合物，其結構式中包含星號“*”，則表示該化合物為單一構型的式(b)化合物或式(c)化合物。
Figure 111104077-A0202-12-0013-5
所屬技術領域具有通常知識者應當理解，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心(或手性軸)，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心(或手性軸)時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。所屬技術領域具有通常知識者還應當理解，本發明包括式(I)化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
本文所用的術語“軸手性”是手性的一種特殊情形。分子內有一根手性軸，多個基團圍繞軸排布，其排布方式使得分子無法與其鏡像重 合。軸手性最常見於旋轉受限的不對稱聯芳環(如聯苯)類化合物中，如1,1'-聯(2-萘酚)。
本文所用的術語“立體異構體”是指具有相同化學構成、但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體等。
本文所用的術語“對映異構體”和“對映體”可互換使用，是指化合物的彼此是不可重疊的鏡像的兩種立體異構體。
本文所用的術語“非對映異構體”和“非對映體”可互換使用，是指具有兩個或更多個手性中心(或手性軸)並且其分子彼此不是鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非對映異構體的混合物可以用高分辨率分析方法例如電泳和色譜例如HPLC分離。
在一些實施方案中，本發明提供了含有多種立體異構體純度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的對映體或非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60% ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100% ee，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大於99.9% ee的對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60% de(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100% de，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的非對映體純度。在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大於99.9% de的非對映體純度。
術語“對映體過量”或“ee”表示一種對映異構體相對於另一種對映異構體的多少。對於R和S對映異構體的混合物，對映體過量的百分數定義為｜R-S｜*100，其中R和S為混合物中各自對映異構體的莫耳或重量分數，R+S=1。若已知一手性物質的旋光度，則對映體過量的百分數定義為([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs為對映異構體混合物的旋光度，[a]max為純的對映異構體的旋光度。
術語“非對映體過量”或“de”表示一種非對映異構體相對於另一種非對映異構體的多少，並用類推的方法根據對映體過量來定義。因此，對於非對映異構體D1和D2的混合物，非對映體過量的百分數定義為｜D1-D2｜*100，其中D1和D2為混合物中各自非對映異構體的莫耳或重量分數，D1+D2=1。
非對映體過量和對映體過量的測定可採用多種分析技術(包括核磁共振光譜法、手性管柱色譜法和/或光學旋光測定法)並根據所屬技術領域具有通常知識者所熟悉的常規方案來完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以如下由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將該鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的 異構體，即光學純度>95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。
“藥學上可接受的鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防個體的式(I)化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。所屬技術領域具有通常知識者無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物。當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個或多個或少於一個分子的水與一分子該物質形成的，其中水保留其H2O的分子 狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。
本文所用的術語“藥物組合”意指藉由將兩種或更多活性成分混合或合併所得的產品，包括活性成分的固定組合和非固定組合，例如藥盒、醫藥組成物。術語“固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以單個實體或劑量的形式被同時施用於患者。術語“非固定組合”意指兩種或更多活性成分(例如本發明的化合物和另外的治療劑)以分開的實體被同時、並行或相繼施用於患者，其中該施用在患者體內提供了該化合物的治療有效水平。
術語“處置”或“治療”或“預防”疾病或障礙指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀、或者具有易患該疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀或者易患該疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，該疾病或障礙是癌症，例如實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。在另一些實施方案中，該疾病或障礙是努南綜合症或豹皮綜合症。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加 入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”指通常足以對需要治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病或障礙的患者產生有益效果的SHP2抑制劑的量或劑量。可以藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥物代謝動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每千克個體體重每天，例如約為0.001至100毫克/千克/天，或者約為0.01至35毫克/千克/天，或者約為0.1至10毫克/千克，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於70千克的人，合適劑量的示例範圍是約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持效果。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療或預防效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制SHP2活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，指相對於不存在本發明的化合物時的SHP2活性，對存在本發明的化合物的直接或間接響應導致的SHP2活性的降低。活性的降低可以是由本發明的化合物與SHP2直接相互作用引起的，或者是由本發明的化合物與一種或多種其它因子相互作用進而影響SHP2活性引起的。例如，本發明的化合物可藉由直接與SHP2結 合而降低SHP2的活性，可藉由直接或間接地影響另一種因子來降低SHP2的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的SHP2的量來降低SHP2的活性。
本文所用的術語“個體”或“患者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”或“患者”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體或患者是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。
本文所有的數值範圍應當被理解為公開了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外公開。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數，例如本文中的C1-6表示包括1、2、3、4、5或6個C。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值範圍的上限或下限。
實施方案1.式(I)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0020-6
 或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
A環為苯環或吡啶環；
Z為CH2、O、S或NH；
R1選自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基；R6選自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)-NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中所述的C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以 上所述的C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R1’獨立地選自鹵素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
n為0、1、2或3；
R2選自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、側氧和-OH；
Cy1為5-12員雜環基或5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、 -O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基、苯基、3-8員雜環基和5-6員雜芳基；
L不存在，或者L為S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
實施方案2.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(IA)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0022-7
實施方案3.如實施方案1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2。
實施方案4.如實施方案1至3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地 選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
實施方案5.如實施方案4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8員雜環基)和-CO(4-8員雜環基)-O-(C1-6烷基)；更佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(環丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮雜環丁烷基)或-CO(氮雜環丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最佳地，R1為乙炔基或被-CONH(C1-3烷基)取代的乙炔基。
實施方案6.如實施方案4所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1選自-NR3R4和-SR5；該R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基，其中，該C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基。
實施方案7.如實施方案1至6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0。
實施方案8.如實施方案1至7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R2選自-NH2和側氧；較佳地，R2為-NH2。
實施方案9.如實施方案1至8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1為5-12員雜環基或5-12員雜芳基，較佳5-10員雜環基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜環基或5-9員雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：側氧、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH。
實施方案10.如實施方案9所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1選自1,6-二氫嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4- 三嗪基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基和三唑并吡嗪基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：側氧、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH。
實施方案11.如實施方案10所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1選自
Figure 111104077-A0202-12-0025-8
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
較佳地，Cy1選自
Figure 111104077-A0202-12-0025-9
，
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
更佳地，Cy1選自
Figure 111104077-A0202-12-0025-11
，
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；
進一步佳地，Cy1為
Figure 111104077-A0202-12-0025-12
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以 下的基團所取代：-NH2和C1-6烷基；或者Cy1為
Figure 111104077-A0202-12-0025-13
，其視需要地被 一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基；或者Cy1為
Figure 111104077-A0202-12-0026-14
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、C1-6烷基 和-(C1-6烷基)-OH；或者Cy1為
Figure 111104077-A0202-12-0026-15
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2和C1-6烷基。
實施方案12.如實施方案1至11中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳苯基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN和C3-8環烴基。
實施方案13.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(II)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0026-16
其中，
Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CONH(CH3)或-CON(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
R2為-NH2；
R9和R10分別獨立地選自氫、-NH2、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R9和R10分別獨立地選自氫和C1-6烷基；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳苯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其 中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
L不存在。
實施方案14.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(III)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0028-17
其中，
Z為CH2；
R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一 個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CONH(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
R2選自-NH2和側氧；較佳地，R2為-NH2；
R11、R12和R13分別獨立地選自氫、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R11、R12和R13分別獨立地選自氫和C1-6烷基；更佳地，R11、R12和R13均為氫；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
實施方案15.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IV)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0029-18
其中，
Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，以上所述的C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
R1’選自鹵素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
R2為-NH2；
R14選自氫、-NH2和C1-6烷基；較佳地，R14為氫或-NH2；更佳地，R14為氫；
R14’為C1-6烷基；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、- S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
實施方案16.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(V)化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0031-19
其中，
Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
R1為C2-6炔基；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，以上所述的C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1- 6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；更佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8員雜環基)和-CO(4-8員雜環基)-O-(C1-6烷基)；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(環丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮雜環丁烷基)或-CO(氮雜環丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最佳地，R1為被-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)或-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)取代的乙炔基；
R1’選自鹵素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
R2為-NH2；
R15和R15’分別獨立地選自氫、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；較佳地，R15和R15’分別獨立地選自氫、-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R15和R15’均為氫；
Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的 基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
實施方案17.如實施方案1至16中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基或1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基。
實施方案18.如實施方案17所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
Cy2選自
Figure 111104077-A0202-12-0033-20
，
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
較佳地，Cy2選自
Figure 111104077-A0202-12-0033-21
其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
更佳地，Cy2選自
Figure 111104077-A0202-12-0034-22
，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基。
實施啷案19.如實施方案18所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
Cy2為
Figure 111104077-A0202-12-0034-23
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；
或者
Cy2為
Figure 111104077-A0202-12-0034-24
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；較佳地，R7和R8均為氫；
或者
Cy2為
Figure 111104077-A0202-12-0035-25
，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；較佳地，R7和R8均為氫。
實施方案20.如實施方案1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
Figure 111104077-A0202-12-0035-26
Figure 111104077-A0202-12-0036-27
Figure 111104077-A0202-12-0037-28
Figure 111104077-A0202-12-0038-29
Figure 111104077-A0202-12-0039-30
Figure 111104077-A0202-12-0040-31
Figure 111104077-A0202-12-0041-32
Figure 111104077-A0202-12-0042-33
Figure 111104077-A0202-12-0043-34
Figure 111104077-A0202-12-0044-35
Figure 111104077-A0202-12-0045-36
Figure 111104077-A0202-12-0046-37
Figure 111104077-A0202-12-0047-38
Figure 111104077-A0202-12-0048-39
Figure 111104077-A0202-12-0049-40
Figure 111104077-A0202-12-0050-41
Figure 111104077-A0202-12-0051-42
Figure 111104077-A0202-12-0052-43
Figure 111104077-A0202-12-0053-44
Figure 111104077-A0202-12-0054-45
Figure 111104077-A0202-12-0055-46
Figure 111104077-A0202-12-0056-47
Figure 111104077-A0202-12-0057-48
實施方案21.醫藥組成物，其包含實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
實施方案22.體內或體外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與SHP2接觸。
實施方案23.實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病，該藥物較佳用於治療或預防癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
實施方案24.用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，該疾病是由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病；該疾病較佳是癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸 癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
實施方案25.實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案26.實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病，較佳用於治療或預防癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
實施方案27.藥物組合，其包括實施方案1至20中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種另外的治療劑，該另 外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
本發明所述的各個實施方案(包括下文的實施例)以及各個實施方案中的特徵應當被理解為可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案均包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示並非如此。
通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。流程1至4中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
Figure 111104077-A0202-12-0060-49
其中的A環、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如關於式(I)所定義，Pg是胺基保護基，R9和R10分別獨立地選自氫、-NH2、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
如流程1所示，式II-A的化合物在氯化氫催化下與乙腈反應，得到式II-B的化合物。式II-B的化合物與相應的丙二酸酯在鹼性條件 (乙醇鈉/乙醇)下反應，得到式II-C的化合物。式II-C的化合物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應，得到式II-D的化合物。式II-D的化合物與式II-E的化合物在鹼性條件(Et3N或DIEA)下反應，得到式II-F的化合物。式II-F的化合物用酸脫除保護，得到式II-G的化合物。
Figure 111104077-A0202-12-0061-50
其中的A環、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如關於式(I)所定義，Pg是胺基保護基，R11、R12和R13分別獨立地選自氫、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
如流程2所示，式III-A的化合物與式III-B的化合物在鹼性條件(Et3N或DIEA)下，發生親核取代反應得到式III-C的化合物。式III-C的化合物與硫鈉鹽或硼酸酯在鈀催化下，發生偶聯反應得到式III-D的化合物。鈀催化的偶聯反應在合適的條件下進行，所用的鹼可以選自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化劑可以選自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2等。式III-D的化合物用酸脫除保護，得到式III-E的化合物。
Figure 111104077-A0202-12-0062-51
其中的A環、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如關於式(I)所定義，Pg是胺基保護基，R14選自氫、-NH2和C1-6烷基，R14’為C1-6烷基。
如流程3所示，式IV-A的化合物與式IV-B的化合物在BOP和DBU條件下，反應得到式IV-C的化合物。式IV-C的化合物與NIS反應得到式IV-D的化合物。式IV-D的化合物與硫鈉鹽或硼酸酯在鈀催化下，發生偶聯反應得到式IV-E的化合物。鈀催化的偶聯反應在合適的條件下進行，所用的鹼可以選自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化劑可以選自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2等。式IV-E的化合物用酸脫除保護，得到式IV-F的化合物。
流程4：
Figure 111104077-A0202-12-0063-52
其中的A環、R1、R1’、n、L和Cy2如關於式(I)所定義，Pg是胺基保護基，R15選自氫、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH。
如流程4所示，式V-A的化合物與式V-B的化合物在鹼性條件(Et3N或DIEA)下，反應得到式V-C的化合物。式IV-C的化合物與DIBAL-H反應得到式V-D的化合物。式V-D的化合物與硫鈉鹽或硼酸酯在鈀催化下，發生偶聯反應並用酸脫除保護，得到式V-E的化合物。鈀催化的偶聯反應在合適的條件下進行，所用的鹼可以選自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化劑可以選自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2等。
可以進一步修飾藉由上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本發明的化合物可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
醫藥組成物和用途
本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可單獨或者與一種或多種另外的治療劑聯合配製成醫藥組成物。醫藥組成物包括：(a)有效量的本發明的化合物；(b)藥學上可接受的賦形劑(例如，一種或多種藥學上可接受的載體)；和視需要的(c)至少一種另外的治療劑。
藥學上可接受的賦形劑指能與組成物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的賦形劑。例如，增溶劑如環糊精(其能與本發明的化合物形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它賦形劑的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的賦形劑在本領域的標準參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公開。
包含本發明的化合物的醫藥組成物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的醫藥組成物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含本發明的化合物的醫藥組成物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑 載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，本發明的化合物在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，本發明的化合物在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組成物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射組成物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組成物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組成物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組成物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或 油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組成物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本發明的化合物抑制SHP2活性的效果。可進一步藉由體內試驗檢測本發明的化合物在預防或治療癌症中的另外的效果。例如，可將本發明的化合物施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本發明的化合物顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並預期顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液學惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、 骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症、復發性癌症和頑固性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；結腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮瘤；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。
血液學惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；幼年急性髓細胞白血病；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)，包括高危型CLL；人急性單核細胞白血病(M(5))；毛細胞白血病；淋巴細胞白血病；慢性淋巴樣白血病；髓細胞性白血病；急性淋巴母細胞性白血病；小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；淋巴母細胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；大B細胞淋巴瘤(LBCL)；濾泡性淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；非伯基特高度惡性B細胞淋巴瘤；結節外邊緣區B細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；華氏巨球蛋白血症；骨髓增生異常綜合 症(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，實體瘤是乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌。
在一些實施方案中，血液學惡性腫瘤是急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
此外，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，用於治療本文所述的疾病或病症，例如癌症。另外的治療劑可以與本發明的化合物分開給藥，或者可以根據本發明內容將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，另外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病有效的成分，例如其它SHP2抑制劑或能有效拮抗與該特定疾病相關的其它靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將 能增強本發明的化合物的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明的化合物的劑量。
在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任何實施例化合物)可與另外的治療劑聯合用藥，例如抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。本文使用的術語“抗腫瘤活性劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；自由基產生劑如博來黴素；核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫檢查點抑制劑或激動劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)、尼伏單抗(nivolumab)和PDR001(spartalizumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，如抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪 (ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40激動劑等。
靶向治療劑包括各種小分子或大分子靶向治療劑，其非限定性例子包括：蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；KRAS G12C抑制劑；ERK抑制劑；CDK4/6抑制劑；PI3Kδ抑制劑；SYK抑制劑；Bcl2抑制劑；IDO抑制劑；A2AR抑制劑；BRAF抑制劑(例如達拉菲尼)；MEK抑制劑(例如曲美替尼)；mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)；抗CD40抗體(例如APX005M、RO7009789)；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體，例如抗CD20抗體(如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)，抗Her2單抗(如曲妥單抗)，抗EGFR抗體(如西妥昔單抗)和抗VEGF抗體(如貝伐單抗)；抗血管生成藥物，例如來那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是所屬技術領域具有通常知識者應當理解其會有一些實驗誤差和偏差。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian)400MR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑和原料均為商業渠道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 16.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫列表：
Figure 111104077-A0202-12-0071-53
Figure 111104077-A0202-12-0072-54
Figure 111104077-A0202-12-0073-55
實施例1 化合物的合成
中間體I-A1
2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉
Figure 111104077-A0202-12-0073-56
步驟1：3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯
氮氣保護下，將3-氯-4-碘吡啶-2-胺(10.0g,39.3mmol)，3-巰基丙酸甲酯(5.20g,42.8mmol)，乙酸鈀(0.44g,1.97mmol)，Xant-phos(2.27g,3.93mmol)和DIEA(10.2g,78.6mmol)置於1,4-二噁烷(160mL)中。反應液回流攪拌2小時，冷卻至室溫，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(9.70g，收率100%)。 [M+H]+ 201.1
步驟2：2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉
氮氣保護下，向3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(9.70g,39.3mmol)的四氫呋喃溶液中加入2M乙醇鈉/乙醇溶液(20mL, 40mmol)。反應在室溫下攪拌2小時，真空減壓濃縮，向所得殘留物加入二氯甲烷並攪拌，有固體析出，過濾，收集濾餅，得到目標產物(7.18g，收率100%)。[M+2H-Na]+ 161.0
參照中間體I-A1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0074-57
中間體I-A2
3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺
Figure 111104077-A0202-12-0074-58
步驟1：3-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸甲酯
氮氣保護下，將3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(500mg,2.4mmol)，3-巰基丙酸甲酯(317mg,2.6mmol)，Pd2(dba)3(110mg,0.12mmol)，Xant-phos(138mg,0.24mmol)和DIEA(620mg,4.8mmol)置於1,4-二噁烷(20mL)中。反應液回流攪拌16小時，冷卻至室溫，真空減壓濃縮，所得 殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(460mg，收率78%)。[M+H]+ 248.0
步驟2：3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫醇鈉
氮氣保護下，向3-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸甲酯(460mg,1.87mmol)的四氫呋喃溶液中加入2M乙醇鈉/乙醇溶液。反應在室溫下攪拌2小時，真空減壓濃縮，向所得殘留物加入二氯甲烷並攪拌，有固體析出，過濾，收集濾餅，得到目標產物(400mg，收率118%)。[M+2H-Na]+ 162.0
步驟3：3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺
氮氣保護下，將3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫醇鈉(300mg,1.63mmol)，3-氯-4-碘吡啶-2-胺(414mg,1.63mmol)，Pd2(dba)3(75mg,0.08mmol)，Xant-phos(93mg,0.16mmol)和DIEA(0.55mL,3.26mmol)置於1,4-二噁烷(20mL)中。反應液回流攪拌4小時，冷卻至室溫。真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(300mg，收率65%)。[M+H]+ 288.0
參照中間體I-A2的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0075-59
Figure 111104077-A0202-12-0076-60
Figure 111104077-A0202-12-0077-61
中間體I-A4
6-胺基-2-羥基-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure 111104077-A0202-12-0077-62
氮氣保護下，將6-胺基-2-羥基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.41g,10mmol)和NIS(2.47g,11mmol)置於四氫呋喃(20mL)中，並在室溫下攪拌16小時。過濾，收集濾餅，得到目標產物(2.40g，收率90%)。[M+H]+ 267.9
中間體I-A8
(8-溴-5-(甲基亞磺醯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 111104077-A0202-12-0077-63
步驟1：5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺
在0℃下，向2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺(5g,32mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入NBS(6.2g,35mmol)。反應在室溫攪拌12小時，倒入水(200mL)中，過濾，乾燥得黃色固體目標產物(5.7g，收率76%)。[M+H]+ 234.9,236.9
步驟2：8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺
向5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺(5.7g,24.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(70mL)溶液中加入40% 2-氯乙醛水溶液(7.1g,36mmol)。反應在80℃攪拌2小時，倒入水(500mL)中，用固體氫氧化鈉調節pH值至10，乙酸乙酯萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(3.0g，收率48%)。 [M+H]+ 258.9,260.9
步驟3：(8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸第三丁酯
向8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺(3.0g,11.6mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入(Boc)2O(7.6g,24.8mmol)和DMAP(283mg,2.3mmol)。反應在室溫攪拌12小時，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(3.6g，收率68%)。[M+H]+ 459.2,461.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=1.4Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),2.72(s,3H),1.42(s,18H)。
步驟4：(8-溴-5-(甲基亞磺醯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸第三丁酯
0℃下，向(8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸第三丁酯(400mg,0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(530mg,2.6mmol)。反應在0℃攪拌2小時，加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8，二氯甲烷萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物粗品(500mg,收率120%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 475.0
中間體I-B1和I-B2
1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯對映異構體
Figure 111104077-A0202-12-0079-64
步驟1：N-(2,3-二氯苯基)乙脒
將2,3-二氯苯胺(13.0g,80.0mmol)置於1M氯化氫/乙腈(160mL，160mmol)中。反應在120℃下攪拌16小時，真空減壓濃縮，得到目標產物(19.5g，收率120%)，直接用於下一步反應。
步驟2：1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮
將N-(2,3-二氯苯基)乙脒(19.5g,80mmol)和丙二酸二乙酯(25.6g,160mmol)置於乙醇(80mL)中，向該溶液中加入2M乙醇鈉/乙醇 溶液(120mL,240mmol)。反應在120℃下攪拌16小時，真空減壓濃縮。將所得殘留物溶於水(100mL)中，用6M鹽酸調節pH至2，有固體析出。過濾，收集濾餅並減壓乾燥後得到目標產物(10.5g，收率49%)。[M+H]+ 271.0
步驟3：1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(10.5g,38.7mmol)和2,4,6-三異丙基苯磺酸(17.7g,58.5mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入DMAP(240mg，1.9mmol)和三乙胺(9.9g,97.4mmol)。反應在室溫下攪拌2小時，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化得到目標產物(18.0g，收率87%)。[M+H]+ 537.2
步驟4：1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯對映異構體
1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯(19.0g)藉由手性HPLC拆分得到一對對映異構體。手性HPLC拆分條件：管柱：IG-H(0.46cm I.D.×15cm L)；流動相：二氧化碳/乙醇=60：40；流速：2.5mL/分鐘；檢測器：UV 254nm。第一個沖提液(中間體I-B2，8.66g，RT=0.808分鐘)，ee%=100%。第二個沖提液(中間體I-B1，9.66g，RT=1.236分鐘)，ee%=99.94%。
參照中間體I-B1和I-B2的製備步驟1-3，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0081-65
Figure 111104077-A0202-12-0082-66
參照中間體I-B1和I-B2的製備步驟1-3，採用相應的取代苯胺、2-甲基丙二酸二乙酯或2-氟丙二酸二乙酯及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0082-67
Figure 111104077-A0202-12-0083-68
參照中間體I-B1和I-B2的製備步驟4，中間體I-B13藉由手性拆分，製備了下表中的中間體：
手性HPLC拆分條件：管柱：IG-H(0.46cm I.D.×15cm L)；流動相：二氧化碳/乙醇=80：20；流速：2.5mL/分鐘；檢測器：UV 254nm。第一個沖提液(中間體I-B21，RT=2.784分鐘)，ee%=100%。第二個沖提液(中間體I-B22，RT=3.119分鐘)，ee%=99.92%。
Figure 111104077-A0202-12-0083-69
中間體I-B26
1-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
Figure 111104077-A0202-12-0084-70
步驟1：N-(2-氯吡啶-4-基)乙脒
將2-氯-4-碘吡啶(3.78g,15.8mmol)，乙脒鹽酸鹽(1.92g,20.3mmol)，碘化亞銅(301mg,1.58mmol)，碳酸銫(13.2g,40.6mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(22mL)置於封管中。反應在90℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙腈(200mL)，過濾，濾液真空減壓濃縮，得到目標產物(1.75g，收率70%)，直接用於下一步反應。[M+H]+ 170.0
步驟2：3-(2-氯吡啶-4-基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
將N-(2-氯吡啶-4-基)乙脒(1.70g,10.0mmol)，雙(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(5.55g,12mmol)和四氫呋喃(20mL)置於封管中。反應在90℃下攪拌16小時，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(1.19g，收率50%)。[M+H]+ 238.0
步驟3：1-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
參照中間體I-B1和I-B2的製備步驟3，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 504.2
參照中間體I-B26的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0085-71
中間體I-B48
2-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
Figure 111104077-A0202-12-0086-72
步驟1：1-(2,3-二氯苯基)硫脲
將2,3-二氯苯胺(6.48g,40mmol)和異硫氰酸苯甲醯酯(9.79g,60mmol)的丙酮(20mL)溶液，於回流溫度下攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中，過濾，用冷的丙酮洗滌濾餅。收集濾餅，加入1M NaOH水溶液(50mL)，於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，收集有機相，真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(8.2g，收率93%)。
步驟2：3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-巰基嘧啶-4(3H)-酮
將1-(2,3-二氯苯基)硫脲(1.1g,5.0mmol)，丙二酸二乙酯(1.6g,10.0mmol)，18-冠-6(661mg,2.5mmol)和2M甲醇鈉/甲醇(5.0mL,10.0mmol)溶於1,4-二噁烷(15mL)，於70℃攪拌3小時。反應液用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色固體目標產物(1.8g，收率99%)。[M+H]+ 289.0
步驟3：3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
0℃下，向3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-巰基嘧啶-4(3H)-酮(1.45g,5.0mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入碘甲烷(1.42g,10.0mmol)，並於室溫下攪拌3小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到黃色油狀液體目標產物(1.18g，收率78%)。
步驟4：1-(2,3-二氯苯基)-2-(甲硫基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
將3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.18g,3.9mmol)，雙(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(1.77g,5.9mmol)，DMAP(24mg,0.20mmol)和三乙胺(790mg,7.8mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，室溫下攪拌2小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體目標產物(500mg，收率22%)。[M+H]+ 568.4
步驟5：1-(2,3-二氯苯基)-2-(甲磺醯基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
0℃下，向1-(2,3-二氯苯基)-2-(甲硫基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯(500mg,0.88mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加m-CPBA(757mg,4.4mmol)的二氯甲烷溶液，並於室溫攪拌4小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(420mg，收率80%)。
步驟6：2-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯
將1-(2,3-二氯苯基)-2-(甲磺醯基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基2,4,6-三異丙基苯磺酸酯(420mg,0.70mmol)溶於0.5M胺/四氫呋喃溶 液(7.0mL,3.5mmol)，並於室溫攪拌6小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色油狀液體目標產物(120mg,收率48%)。[M+H]+ 538.2。
中間體I-C3
(R)-2-甲基-N-((S)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0088-73
步驟1：1-第三丁基-4-乙基-4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二甲酸酯
於-78℃，氮氣保護下，向1-第三丁基-4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯(20.6g,80mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液中滴加2M LDA/四氫呋喃溶液(52mL,104mmol)。反應在-78℃下攪拌2小時，滴加1-溴-4-(溴甲基)苯(19.4g,80mmol)的無水四氫呋喃溶液。反應在-78℃下攪拌3小時，升至室溫，倒入水中，乙酸乙酯萃取。飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，得到白色固體目標產物，直接用於下一步反應。
步驟2：4-(4-溴苄基)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-甲酸
將1-第三丁基-4-乙基-4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二甲酸酯(80mmol)和氫氧化鋰(18.7g,780mmol)置於乙醇(200mL)和水(100mL)中。反應在90℃下攪拌16小時，真空減壓濃縮。殘留物溶於水，乙酸乙酯/石油醚(體積比1：1)洗滌。收集水相，用6M鹽酸調節pH至3，乙酸乙酯萃取。飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，得到白色固體目標產物(34.0g，兩步收率107%)，直接用於下一步反應。[M+H-56]+ 342.2
步驟3：6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將4-(4-溴苄基)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(34.0g,85mmol)置於多聚磷酸(200mL)中。反應在120℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，加水溶解，用氫氧化鈉調節pH至9。向此溶液中加入(Boc)2O，室溫攪拌16小時。乙酸乙酯萃取，收集有機相，真空減壓濃縮。所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(23.4g，收率72%)。[M+H-56]+ 324.0
步驟4：(R,E)-6-溴-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(23.4g,62mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28.7g,237mmol)置於Ti(OEt)4(200mL)中。反應在80℃下攪拌16小時，倒入水/乙酸乙酯中，過濾。飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，得到目標產物，直接用於下一步反應。
步驟5：(S)-6-溴-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將(R,E)-6-溴-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(62mmol)置於無水四氫呋喃(200mL)中，於-78℃分批次加入硼氫化鈉(9.07g,240mmol)，並在此溫度下攪拌30分鐘，升至室溫，倒入水中，乙酸乙酯萃取。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到黃色固體目標產物(14.5g，收率48%)。[M+H]+ 485.2
步驟6：(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將(S)-6-溴-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(6.0g,12.4mmol)，乙炔基三甲基矽烷(20ml)，Pd(PPh3)2Cl2(0.87g,1.2mmol)，碘化亞銅(0.24g,1.2mmol)，三乙胺(40mL)和N,N-二甲基甲醯胺(40mL)置於封管中。反應在90℃下攪拌16小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物。
步驟7：(R)-2-甲基-N-((S)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
向(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(12.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加甲烷磺酸(3.6g,37.1mmol)。反應在室溫攪拌30分 鐘，冰浴冷卻下用胺水調節pH至8，收集有機相，真空減壓濃縮，得到棕色固體目標產物(3.9g，兩步收率78%)。[M+H]+ 403.2
參照中間體I-C3的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0091-74
Figure 111104077-A0202-12-0092-75
中間體I-C20
3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0092-76
步驟1：(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-(甲胺基)-3-側氧丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將(S)-6-溴-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(4.85g,10.0mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(701mg,0.1mmol)，碘化亞銅(380mg,0.2mmol)，乙酸鉀(2.94g,30.0mmol)和二甲亞碸(100mL)置於三頸瓶中。於90℃攪拌下滴加N-甲基丙炔醯胺(2.49g,30.0mmol)的二甲亞碸(50mL)溶液，2小時滴完，並繼續攪 拌3小時。將反應液倒入水中，過濾，所得固體用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化得到目標產物。
步驟2：3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
冰浴冷卻下，向(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-(甲胺基)-3-側氧丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加甲磺酸(3.84g,40.0mmol)。反應在室溫攪拌30分鐘，冰浴冷卻下用胺水調節pH至8，收集有機相，真空減壓濃縮，得到黃色固體目標產物(2.2g，兩步收率57%)。[M+H]+ 388.2
參照中間體I-C20的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0093-77
Figure 111104077-A0202-12-0094-78
中間體I-C35
3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0094-79
步驟1：3-((S)-1'-(第三丁氧羰基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸
向(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-甲氧基-3-側氧丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.0g,2.05mmol；參照中間體I-C3的製備步驟1-6製備得到)的乙醇/水(10mL/2mL)溶液加入氫氧化鋰(245mg,10.23mmol)，於85℃攪拌1小時，真空減壓濃縮。殘留物溶於水中，乙酸乙酯萃取。收集水相，乙酸調節pH至6，二 氯甲烷萃取。收集有機相並用無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，得到白色固體目標產物(920mg，收率95%)。[M+H]+ 475.2。
步驟2：(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-3-側氧丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
向3-((S)-1'-(第三丁氧羰基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸(477mg,1.0mmol)，2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(178mg,2.0mmol)和HATU(760mg,2.0mmol)的DMF(5mL)溶液中滴加Et3N(202mg,2.0mmol)。反應液在室溫攪拌1小時，倒入水中，過濾。收集所得固體，得到目標產物。
步驟3：3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙炔醯胺
參照中間體I-C3的製備步驟7，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物(380mg，兩步收率85%)。[M+H]+ 446.2
中間體I-C1
(R)-N-((S)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0095-80
向(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.08g,2.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(5mL)。反應在室溫攪拌5分鐘，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(0.25g,收率35%)。[M+H]+ 331.2
參照中間體I-C1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0096-81
中間體I-C5
(R)-2-甲基-N-((R)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0096-82
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈
氮氣保護下，向4-溴-2-氟苯甲醛(6.84g,33.7mmol)和DMAP(50mg)的乙腈(50mL)溶液中滴加TMSCN(3.78g,38.0mmol)。反應在室溫攪拌4小時，真空減壓濃縮，殘留物直接用於下一步反應。
步驟2：4-(4-溴-2-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
於-78℃，氮氣保護下，將2-(4-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈溶於無水四氫呋喃(150mL)，滴加1M LiHMDS/四氫呋喃溶液(37.1mL，37.1mmol)。反應在-78℃攪拌1.5小時，滴加4-側氧哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.39g，37.1mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液。反應在-78℃攪拌3小時，緩慢滴加1M鹽酸(200mL)。升至室溫，收集有機相，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，真空減壓濃縮，殘留物直接用於下一步反應。
步驟3：6-溴-3-側氧-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將4-(4-溴-2-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13.56g,33.7mmoL)溶於1,4-二噁烷中，加入第三丁醇鉀(4.16g,37.1mmol)。反應在85℃攪拌3小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標產物(6.6g，收率51.2%)。[M+H-56]+ 326.0
步驟4：(R)-2-甲基-N-((R)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
參照中間體I-C3的製備步驟4-7，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 405.2
參照中間體I-C5的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備了下表中的中間體：
Figure 111104077-A0202-12-0098-83
中間體I-C8和I-C8’
(R)-N-((S)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺和(R)-N-((S)-5-(3-(第三丁氧基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0098-84
步驟1：(S)-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷)氧基)丙-1-炔-1-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
參照中間體I-C3的製備步驟6，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 575.2
步驟2：(R)-N-((S)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺和(R)-N-((S)-5-(3-(第三丁氧基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
參照中間體I-C3的製備步驟7，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物I-C8和I-C8’的混合物。[M+H]+ 361.2,417.2
步驟3：(R)-N-((S)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
參照中間體I-C1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 361.2
中間體I-C11
(R)-2-甲基-N-((S)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0099-85
步驟1：(S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
氮氣保護下，將(S)-6-溴-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(485mg,1.0mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(135mg,1.4mmol)，Xant-phos(35mg,0.06mmol)， Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)和CsCO3(650mg,2.0mmol)置於1,4-二噁烷(15mL)中。反應在110℃攪拌16小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物。[M+H]+ 502.3
步驟2：(R)-2-甲基-N-((S)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺
參照中間體I-C1的製備步驟，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 402.2
化合物1
(S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
Figure 111104077-A0202-12-0100-87
步驟1：(R)-N-((S)-5-乙炔基-1'-(8-碘咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將中間體I-C1(149mg,0.45mmol)，5-氯-8-碘咪唑并[1,2-c]嘧啶(126mg,0.45mmol)和二異丙基乙基胺(116mg,0.90mmol)置於 N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。反應在室溫攪拌30分鐘。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(132mg，收率51%)。[M+H]+ 574.1
步驟2：(R)-N-((S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，將(R)-N-((S)-5-乙炔基-1'-(8-碘咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(132mg,0.23mmol)，中間體I-A1(42mg,0.23mmol)，Xant-phos(13.3mg,0.023mmol)，Pd2(dba)3(10.5mg,0.012mmol)和二異丙基乙基胺(59mg,0.46mmol)置於1,4-二噁烷(4mL)中。反應在100℃攪拌3小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(101mg,收率72%)。[M+H]+ 606.2
步驟3：(S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
將(R)-N-((S)-1'-(8-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(101mg,0.17mmol)溶於2M氯化氫/甲醇溶液。反應在室溫攪拌3分鐘，冰浴冷卻下，二氯甲烷(15mL)稀釋，胺水調節pH至8。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到目標產物(76mg，兩步收率91%)。[M+H]+ 502.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08-7.97(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.39-7.28(m,3H),5.93-5.82(m,1H),4.06-3.96 (m,3H),3.43-3.33(m,3H),3.20-3.13(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.53-1.42(m,1H)。
參照化合物1的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0103-88
Figure 111104077-A0202-12-0104-89
Figure 111104077-A0202-12-0105-90
Figure 111104077-A0202-12-0106-91
Figure 111104077-A0202-12-0107-92
Figure 111104077-A0202-12-0108-93
Figure 111104077-A0202-12-0109-94
Figure 111104077-A0202-12-0110-342
參照化合物1的製備步驟1和3，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0111-96
Figure 111104077-A0202-12-0112-97
Figure 111104077-A0202-12-0113-98
Figure 111104077-A0202-12-0114-99
Figure 111104077-A0202-12-0115-100
Figure 111104077-A0202-12-0116-101
Figure 111104077-A0202-12-0117-102
Figure 111104077-A0202-12-0118-103
Figure 111104077-A0202-12-0119-104
Figure 111104077-A0202-12-0120-105
Figure 111104077-A0202-12-0121-106
Figure 111104077-A0202-12-0122-107
Figure 111104077-A0202-12-0123-108
Figure 111104077-A0202-12-0124-109
Figure 111104077-A0202-12-0125-110
化合物4
(S)-6-胺基-2-(1-胺基-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure 111104077-A0202-12-0126-228
步驟1：(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6-胺基-2-羥基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(170mg,1.20mmol)，BOP(1.06g,2.40mmol)和DBU(366mg,2.40mmol)置於無水乙腈(10mL)中，反應在室溫攪拌30分鐘。加入中間體I-C6(242mg,0.60mmol)，反應在室溫攪拌16小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(95mg，收率15%)。[M+H]+ 526.3
步驟2：(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，將(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(95mg,0.18mmol)和NIS(45mg,0.20mmol)置於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。反應在室溫攪拌1小時，反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(70mg，收率60%)。[M+H]+ 652.3
步驟3：(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，將(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-5-碘-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70mg,0.11mmol)，1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36mg,0.14mmol)，Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)和碳酸鉀(45mg,0.32mmol)置於1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中。反應在100℃反應1小時，反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(10mg，收率14%)。[M+H]+ 656.3
步驟4：(S)-6-胺基-2-(1-胺基-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
將(R)-N-((S)-1'-(4-胺基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10mg,0.015mmol)溶於2M氯化氫/甲醇溶液。反應在室溫攪拌3分鐘，冰浴冷卻下，二氯甲烷(15mL)稀釋，胺水調節pH至8。收集有機相，真空減壓濃縮，將所得 殘留物和碳酸鉀(10mg,0.072mmol)置於甲醇(0.5mL)中，室溫下攪拌10分鐘，用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=15/1)純化得到目標產物(5.5mg，收率75%)。[M+H]+ 480.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.26-8.20(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.11-7.07(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.54-3.49(m,2H),3.47(s,3H),3.41-3.39(m,1H),3.16-3.07(m,3H),2.78-2.72(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.44-1.37(m,1H)。
參照化合物4的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0129-229
Figure 111104077-A0202-12-0130-230
化合物299
(S)-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-2-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure 111104077-A0202-12-0131-231
步驟1：(R)-N-((S)-1'-(5-碘-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將中間體I-C3(0.88g,2.19mmol)，2-氯-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.59g,2.19mmol)和二異丙基乙基胺(0.57g,4.38mmol)置於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中。反應在90℃攪拌3小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(0.82g，收率59%)。[M+H]+ 637.2
步驟2：(R)-N-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，將(R)-N-((S)-1'-(5-碘-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(637mg,1.0mmol)，中間體I-A1(337mg,1.85mmol)，4,7-二甲氧基-1,10-啡咯啉(156mg,0.65mmol)，碘化亞銅(43mg,0.23mmol)和無水磷酸鉀(420mg,1.98mmol)置於1,4-二噁烷(10mL)中。反應在100℃攪拌3小時，真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(506mg，收率76%)。[M+H]+ 669.2
步驟3：(S)-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-2-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
將(R)-N-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)-5-((三甲基矽基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(506mg,0.76mmol)溶於2M氯化氫/甲醇溶液(6mL)。反應在室溫攪拌5分鐘，冰浴冷卻下，二氯甲烷(15mL)稀釋，胺水調節pH至8。收集有機相，真空減壓濃縮，所得殘留物溶於甲醇(5mL)，加入碳酸鉀粉末(522mg,3.78mmol)，在室溫攪拌15分鐘。反應液用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到目標產物(96mg，收率26%)。[M+H]+ 493.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16-8.11(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.17-6.10(m,1H),3.99(s,1H),3.77-3.69(m,2H),3.53(s,3H),3.42(s,1H),3.29-3.19(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.46-1.38(m,1H)。
參照化合物299的製備步驟，採用相應的中間體及試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0134-232
化合物12
(S)-6-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure 111104077-A0202-12-0135-233
步驟1：(R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將中間體I-B1(2.0g,3.73mmoL)，中間體I-C3(1.5g,3.73mmoL)和DIEA(1.9g,14.9mmoL)置於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應在100℃攪拌3小時，反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物。
步驟2：(R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺溶於2M氯化氫/甲醇溶液(5mL,10mmol)。反應在 室溫攪拌10分鐘，冰浴冷卻下，加入胺水(3mL)和水(30mL)，用二氯甲烷萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮得到粗品目標產物。[M+H]+ 551.2
步驟3：(S)-6-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
將(R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-5-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺粗品和碳酸鉀(2.1g,14.9mmol)置於甲醇(15mL)中，室溫下攪拌30分鐘。加入水，用二氯甲烷萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(490mg，三步收率27%)。[M+H]+ 479.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.70(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.38(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),5.48(s,1H),4.51-4.05(m,2H),3.92(s,1H),3.39(s,1H),3.26-3.12(m,3H),2.77(d,J=16.1Hz,1H),2.06(s,3H),1.89-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.39-1.31(m,1H)。
參照化合物12的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0137-234
Figure 111104077-A0202-12-0138-235
Figure 111104077-A0202-12-0139-236
Figure 111104077-A0202-12-0140-237
Figure 111104077-A0202-12-0141-238
Figure 111104077-A0202-12-0142-239
Figure 111104077-A0202-12-0143-240
Figure 111104077-A0202-12-0144-241
Figure 111104077-A0202-12-0145-242
Figure 111104077-A0202-12-0146-243
Figure 111104077-A0202-12-0147-244
Figure 111104077-A0202-12-0148-245
Figure 111104077-A0202-12-0149-246
Figure 111104077-A0202-12-0150-247
Figure 111104077-A0202-12-0151-248
Figure 111104077-A0202-12-0152-249
Figure 111104077-A0202-12-0153-250
Figure 111104077-A0202-12-0154-251
Figure 111104077-A0202-12-0155-252
Figure 111104077-A0202-12-0156-253
Figure 111104077-A0202-12-0157-254
Figure 111104077-A0202-12-0158-255
Figure 111104077-A0202-12-0159-256
Figure 111104077-A0202-12-0160-257
表中光學純非對映體的手性HPLC條件如下(流速：15mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
Figure 111104077-A0202-12-0161-258
化合物81
(S)-6-(1-胺基-6-(氧雜環丁-3-基硫基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure 111104077-A0202-12-0162-259
步驟1：(R)-N-((S)-5-溴-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
參照化合物12的製備步驟1，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 639.1
步驟2：3-(((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)硫基)丙酸乙酯
參照中間體I-A1的製備步驟1，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 691.1
步驟3：(S)-3-((1-胺基-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)硫基)丙酸乙酯
參照化合物12的製備步驟2，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 587.2
步驟4：(S)-1-胺基-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-硫醇鈉
參照中間體I-A1的製備步驟2，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。
步驟5：(S)-6-(1-胺基-6-(氧雜環丁-3-基硫基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
將(S)-1-胺基-1'-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-硫醇鈉溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入3-溴氧雜環丁烷(93mg,0.68mmoL)。反應在室溫攪拌30分鐘，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。收集合併有機相，真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(13mg，收率7.0%)。[M+H]+ 543.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.71(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.21-7.10(m,2H),5.48(s,1H),5.04(t,J=6.8Hz,2H),4.58-4.47(m,3H),4.44-4.10(m,2H),3.91(s,1H),3.25-3.20(m,2H),3.13(d,J=15.9Hz,1H),2.75(d,J=15.9Hz,1H),2.06(s,3H),1.90-1.79(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.39-1.32(m,1H)。
參照化合物81的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0164-260
Figure 111104077-A0202-12-0165-261
化合物87
(S)-(3-(1-胺基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
Figure 111104077-A0202-12-0166-262
步驟1：6-溴-3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
參照化合物1的製備步驟1，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 589.1
步驟2：(R)-N-((S)-1'-(5-溴-3-(羥甲基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，於-78℃，向6-溴-3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(380mg,0.64mmol)的無水THF(15mL)溶液中，滴加1.0M DIBAL-H溶液(3.2mL,3.2mmol)。於-78℃攪拌2小時，反應混合物升至室溫並攪拌20分鐘。加入Na2SO4．10H2O和水(20mL)，過濾，水層用二氯甲烷萃取。收集合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾 燥，真空減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(186mg，收率52%)。[M+H]+ 561.2
步驟3：(S)-(3-(1-胺基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
參照化合物1的製備步驟2-3，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物。[M+H]+ 504.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(s,1H),7.90(d,J=5.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),6.28(d,J=5.5,1H),4.66(s,2H),4.30(s,2H),3.93(s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.41(s,3H),3.26-3.17(m,2H),3.13(d,J=16.0Hz,1H),2.76(d,J=16.1Hz,1H),2.03-1.83(m,2H),1.61(d,J=12.2Hz,1H),1.39(d,J=12.6Hz,1H)。
參照化合物87的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0168-263
化合物159
(S)-1-(3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)脲
Figure 111104077-A0202-12-0169-264
步驟1：N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺
向丙炔胺(550mg,10mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入對甲氧基氯苄(3.4g,22mmol)和碳酸鉀(4.1g,30mmol)，反應混合物升至60℃並攪拌16小時。冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到目標產物(2.1g，收率71%)。[M+H]+ 296.1
步驟2：N-(4-甲氧基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)氰胺
將N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺(2.1g,7.1mmol)，溴化氰(1.5g,14.2mmol)和碳酸鉀(2.2g,16.3mmol)置於1,4-二噁烷(70 mL)中，於室溫攪拌20小時，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到目標產物(750mg，收率50%)。[M+Na]+ 223.2
步驟3：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氰胺基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氮氣保護下，將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-溴-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(424mg,0.67mmol；由中間體I-A2和I-C4參照化合物1的製備步驟1製備得到)，N-(4-甲氧基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)氰胺(200mg,1mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(94mg,0.13mmol)，碘化亞銅(25mg,0.13mmol)和DIEA(1mL)置於DMF(3mL)中，反應混合物升至90℃並攪拌20小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化得到目標產物(70mg，收率14%)。[M+H]+ 756.3
步驟4：(S)-N-(3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)氰胺
向(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氰胺基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70mg,0.09mmol)加入2M氯化氫/甲醇溶液(1mL)，於室溫下攪拌10分鐘。胺水調節pH至9，加入水 (10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，得到目標產物(50mg，收率85%)。[M+H]+ 652.2
步驟5：(S)-1-(3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)脲
向(S)-N-(3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)氰胺(50mg,0.07mmol)加入三氟乙酸(2mL)，於50℃攪拌1小時。冷卻至室溫，真空減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合併有機相，真空減壓濃縮，殘留物用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(10mg，收率25%)。[M+H]+ 550.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.59-7.56(m,2H),7.42(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.94-5.86(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.09(s,2H),3.96(s,1H),3.25-3.13(m,3H),2.84-2.80(m,1H),1.88-1.67(m,2H),1.58-1.56(m,1H),1.40-1.38(m,1H)。
化合物222
(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0172-265
步驟1：3-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
向3-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺(96mg,0.15mmol；由中間體I-A2和I-C20參照化合物1的製備步驟1製備得到)的DMF(3mL)溶液加入NCS(40mg,0.30mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化，得到目標產物。
步驟2：(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
參照化合物1的製備步驟3，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物(26mg，兩步收率31%)。[M+H]+ 569.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.60(d,J=5.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),5.94(d,J=5.5Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.94 (s,1H),3.22-3.12(m,3H),2.81-2.74(m,4H),1.99-1.82(m,2H),1.58(d,J=13.4Hz,1H),1.36(d,J=13.2Hz,1H)。
參照化合物222的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0174-266
化合物239
(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0175-267
於0℃下，向(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺(化合物229；165mg,0.31mmol)的DMF(2mL)和乙腈(3mL)溶液加入NFSI(97mg,0.31mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化，再用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇)純化，得到目標產物(28mg，收率16%)。[M+H]+ 553.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.63-7.57(m,1H),7.54(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.94(s,1H),3.34-3.32(m,1H),3.26-3.01(m,2H),2.82-2.78(m,4H),1.95-1.72(m,2H),1.59-1.55(m,1H),1.35-1.31(m,1H)。
化合物240
(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0175-268
向(S)-3-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔醯胺(化合物229；60mg,0.093mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入NBS(33mg,0.188mmol)，並於室溫攪拌1小時。反應液用矽膠管柱色譜(水/甲醇)純化，再用薄層色譜(二氯甲烷/甲醇)純化，得到目標產物(15mg，收率26%)。[M+H]+ 613.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.62(d,J=5.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),5.96(d,J=5.6Hz,1H),4.09-3.91(m,3H),3.24-3.09(m,3H),2.87-2.73(m,4H),2.04-1.80(m,2H),1.62-1.58(m,1H),1.41-1.37(m,1H)。
化合物243
(S)-3-(1-胺基-1'-(5-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔醯胺
Figure 111104077-A0202-12-0176-269
步驟1：3-((S)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1'-(5-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔醯胺
氮氣保護下，將3-((S)-1'-(5-溴吡嗪-2-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔醯胺(80mg,0.14mmol；由2,5-二溴吡嗪和中間體I-C23參照化合物1的製備步驟1製備得到)，1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(37mg,0.28mmol)，Pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)，Xant-phos(12mg,0.02mmol)和碳酸銫(91mg,0.28mmol)置於1,4-二噁烷(10mL)中，反應混合物升至100℃並攪拌16小時。真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(水/甲醇，0.05%甲酸)純化得到目標產物。
步驟2：(S)-3-(1-胺基-1'-(5-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔醯胺
參照化合物1的製備步驟3，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物(25mg，收率35%)。[M+H]+ 508.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.06(d,J=2.4Hz,2H),7.83(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.95(s,1H),3.72-3.65(m,2H),3.29-3.14(m,5H),2.99(t,J=6.5Hz,2H),2.81(d,J=16.3Hz,1H),2.18-2.09(m,2H),1.96-1.75(m,2H),1.60(d,J=12.5Hz,1H),1.37(d,J=12.7Hz,1H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
參照化合物243的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0178-270
Figure 111104077-A0202-12-0179-271
化合物279
(S)-3-(1-胺基-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸
Figure 111104077-A0202-12-0180-272
步驟1：3-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸
向3-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸乙酯(320mg,0.5mmol；由中間體I-A15和I-C30參照化合物1的製備步驟1製備得到)的乙醇/水溶液加入氫氧化鋰(120mg,5.0mmol)，於70℃攪拌1小時。甲磺酸調節pH至5，真空減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇)純化得到目標產物(80mg，收率26%)。
步驟2：(S)-3-(1-胺基-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)丙炔酸
參照化合物1的製備步驟3，採用相應的原料及試劑，製備得到目標產物(30mg，收率45%)。[M+H]+ 507.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45-8.30(m,2H),7.73-7.54(m,3H),7.49-7.38(m,1H),6.00- 5.91(m,1H),4.55-4.46(m,2H),4.41-4.34(m,1H),3.46-3.38(m,2H),3.27-3.21(m,2H),1.91-1.67(m,4H)。
參照化合物279的製備步驟，採用相應的中間體和試劑，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0182-273
化合物56和57
(S)-6-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮非對映異構體
Figure 111104077-A0202-12-0183-274
(S)-6-(1-胺基-6-乙炔基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(化合物42)藉由手性HPLC拆分得到一對非對映異構體。手性HPLC條件：管柱：IC(2×25cm)；流動相：乙腈/乙醇=10：90；流速：15mL/分鐘；檢測器：UV 254nm。
第一個沖提液(化合物56，RT=6.942分鐘)，de%=100%，[M+H]+ 445.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.65-7.59(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.48(s,1H),4.27(br,2H),3.92(s,1H),3.39(s,1H),3.27-3.13(m,3H),2.82-2.74(m,1H),2.04(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.39-1.32(m,1H)。
第二個沖提液(化合物57，RT=9.352分鐘)，de%=100%，[M+H]+ 445.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.66-7.60(m,1H),7.54-7.45(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.48(s,1H),4.27(br,2H),3.93(s,1H),3.39(s,1H),3.27-3.12(m,3H),2.83-2.74(m,1H),2.04(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.40-1.33(m,1H)。
參照化合物56和57的手性拆分條件，製備了下表中的化合物：
Figure 111104077-A0202-12-0185-275
Figure 111104077-A0202-12-0186-276
Figure 111104077-A0202-12-0187-277
Figure 111104077-A0202-12-0188-278
Figure 111104077-A0202-12-0189-279
Figure 111104077-A0202-12-0190-280
Figure 111104077-A0202-12-0191-281
Figure 111104077-A0202-12-0192-282
Figure 111104077-A0202-12-0193-283
Figure 111104077-A0202-12-0194-284
表中非對映異構體的手性HPLC條件如下(流速：15mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)：
Figure 111104077-A0202-12-0195-285
Figure 111104077-A0202-12-0196-286
下表中的化合物參照以上化合物的製備步驟，採用相應的中間體和試劑製備：
Figure 111104077-A0202-12-0197-287
Figure 111104077-A0202-12-0198-288
Figure 111104077-A0202-12-0199-289
實施例2 全長SHP2磷酸酶活性測定
1.試劑和材料
˙人全長SHP2重組蛋白：BPS Bioscience,Cat# 79018；
˙SHP2受質DiFMUP(1mM)：BPS Bioscience,Cat# 79769；
˙SHP2激活肽(100μM)：BPS Bioscience,Cat# 79319-2；
˙DTT：Merck,Cat# DTT-RO；
˙384孔板：Corning,Cat# 3575；
˙96孔板：Thermo Fisher Scientific,Cat# 249952；
˙儀器：EnVision2104,PerkinElmer。
2.配製反應液
˙將待測化合物溶解於DMSO中，用DMSO將化合物稀釋到100.0μM，進一步用DMSO將化合物3倍稀釋為：100.00、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05μM。隨後將4μL不同稀釋濃度的化合物加入96μL酶促反應緩衝液中配置成4X待測化合物，DMSO的濃度為4%(DMSO的終濃度為1%)；
˙配製1X酶促反應緩衝液：將5X反應緩衝液(250mM HEPES,500mM NaCl,2.5mM EDTA,0.005% Brij-35和0.01% BSA,pH 7.2)用去離子水稀釋5倍。然後加入DTT使得1X酶促反應緩衝液中含有5mM DTT；
˙配置4X SHP2酶/激活肽混合液：將SHP2酶(75.5nM)和激活肽(100μM)用酶促反應緩衝液稀釋成4X SHP2酶/激活肽混合液(0.12nM SHP2和2μM激活肽)，使得SHP2酶和激活肽反應終濃度分別為0.03nM和0.5μM；
˙配置2X DiFMUP受質：將1mM DiFMUP用酶促反應緩衝液稀釋100倍，配置成2X受質(10μM)，使得受質DiFMUP反應終濃度為5μM。
3.實驗步驟
˙在384孔板相應的孔中，加入2.5μL 4X待測化合物或2.5μL 4% DMSO溶液，1000rpm離心30秒；
˙在化合物測試孔和陽性對照孔中加入2.5μL 4X SHP2酶/激活肽混合液，在陰性對照孔中加入2.5μL 1X酶促反應緩衝液，1000rpm離心30秒，室溫孵育30分鐘；
˙在各個孔中加入5μL 2X DiFMUP受質以啟動酶促反應，瞬時振盪，1000rpm離心30秒，用封板膜密封384孔板並將其放在25℃，100rpm低速搖床上避光孵育60分鐘；
˙在EnVision2104上檢測各孔的螢光值(RFU)，激發光波長：355nm，發射光波長：460nm。
4.數據分析
Figure 111104077-A0202-12-0201-290
其中，
˙化合物孔的螢光值是指含有待測化合物孔的460nm螢光讀值；
˙陰性對照孔的螢光值是指含有1% DMSO和酶促反應緩衝液的背景孔的460nm螢光讀值；
˙陽性對照孔的螢光值是指含有1% DMSO和SHP2酶/激活肽混合液孔的460nm螢光讀值。
IC 50 值：應用XL-Fit 5.0軟體，用公式205：y=A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))計算獲得。
5.測試結果
Figure 111104077-A0202-12-0202-291
Figure 111104077-A0202-12-0203-292
Figure 111104077-A0202-12-0204-293
實施例3 細胞內pERK1/2(Thr202/Tyr204)磷酸化測定
1.試劑和材料
˙pERK1/2(Thr202/Tyr204)HTRF試劑盒：Cisbio,Cat# 64ERKPEH；
˙細胞株：Miapaca2,ATCC,CRL-1420；
˙OptiPlateTM-384孔板：PerkinElmer,Cat# 6007299；
˙96孔板：Corning,Cat# 353072；
˙儀器：EnVision2104,PerkinElmer。
2.配製反應液
˙將待測化合物溶解於DMSO中，用DMSO將化合物稀釋到600.0μM，進一步用DMSO將化合物3倍稀釋為：600.0、200.0、66.7、22.2、7.4、2.5、0.82、0.27μM。隨後將10μL不同稀釋濃度的化合物加入190μL DMEM培養基中配置成10X待測化合物，DMSO的濃度為5%(DMSO的終濃度為0.5%)；
˙1X細胞裂解液：將4X細胞裂解儲存液(由試劑盒提供)用去離子水稀釋4倍後，再加入1% 100X封閉儲存液(由試劑盒提供)；
˙pERK1/2檢測液(現配)：將pERK1/2 d2抗體(由試劑盒提供)和pERK1/2 Cryptate抗體(由試劑盒提供)用檢測液(由試劑盒提供)按1：1：38比例稀釋。
3.實驗步驟
˙將Miapaca2細胞以10000/孔的密度種到96孔板中，90μL/孔，於5% CO2，37℃的細胞培養箱中過夜培養；
˙將10μL 10X待測化合物加入到90μL細胞培養96孔板中，在細 胞陽性對照孔中加入10μL 5% DMSO培養液，於5% CO2，37℃的細胞培養箱中培養2小時；
˙去除96孔板中培養基，每孔加入50μL 1X細胞裂解液，置於微孔板搖床，室溫900rpm震盪裂解1小時；
˙將96孔板中裂解液取16μL轉移到384孔板中，1000rpm離心30秒，隨後每孔加入4μL pERK1/2檢測液，1000rpm離心30秒，用封板膜密封384孔板並將其放在低速搖床上25℃，100rpm避光孵育2小時；
˙在EnVision2104上檢測各孔的螢光值(RFU)，發射光波長1：665nm，發射光波長2：615nm。
4.數據分析
Figure 111104077-A0202-12-0206-294
其中，
˙化合物孔的螢光比值是指含有待測化合物孔的螢光比值；
˙陰性對照孔的螢光比值是指含有細胞裂解液，不含有Miapaca2細胞的背景螢光比值；
˙陽性對照孔的螢光比值是指含有0.5% DMSO Miapaca2細胞孔的螢光比值。
IC 50 值：應用XL-Fit 5.0軟體，用公式205：y=A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))計算獲得。
5.測試結果
Figure 111104077-A0202-12-0207-295
Figure 111104077-A0202-12-0208-296
Figure 111104077-A0202-12-0209-297
實施例4 Miapaca2細胞3D球形增殖檢測
1.試劑與材料
˙CellTiter-Glo ® 3D細胞增殖檢測試劑盒：Promega,Cat# G9683；
˙CellCarrier Spheroid低吸附96孔板：Corning,Cat# 4515；
˙儀器：Envision,Perkinelmer；
˙細胞株：Miapaca2,ATCC,Cat# CRL-1420。
2.配製反應液
˙將待測化合物溶解於DMSO中，用DMSO將化合物稀釋到3000.0μM，進一步用DMSO將化合物3倍稀釋為：1000.0、333.3、111.1、37.0、12.3、4.1和1.4μM。隨後將2μL不同稀釋濃度的化合物加入198μL 1640培養基中配置成10X待測化合物，DMSO的濃度為1%(DMSO的終濃度為0.1%)。
3.實驗步驟
˙第0天：消化細胞和計數細胞數量。將Miapaca2細胞以300/孔的密度種到低吸附96孔板中，100μL/孔，於5% CO2，37℃的細胞培養箱中培養；
˙第2天：培養2天後待細胞形成球形，將10μL 10X待測化合物加入到96孔板中，在細胞陽性對照孔中加入10μL 1% DMSO 1640培養液，於5% CO2，37℃的細胞培養箱中繼續培養5天；
˙細胞活力檢測：每孔加入50μL CellTiter-Glo試劑，置於微孔板搖床，室溫900rpm震盪裂解5分鐘，然後室溫避光孵育30分鐘；
˙在EnVision2104上檢測各孔的冷光值。
4.數據分析
˙細胞存活率(%)=(冷光值(化合物d7)-冷光值(細胞d2))/(冷光值(細胞d7)-冷光值(細胞d2))×100
其中，
˙冷光值(化合物d7)是指含有待測化合物孔第7天的冷光值；
˙冷光值(細胞d2)是指含有0.1% DMSO Miapaca2細胞孔第2天的冷光值；
˙冷光值(細胞d7)是指含有0.1% DMSO Miapaca2細胞孔第7天的冷光值。
IC 50 值：應用XL-Fit 5.0軟體，用公式205：y=A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))計算獲得。
5.測試結果
Figure 111104077-A0202-12-0211-298
Figure 111104077-A0202-12-0212-299
Figure 111104077-A0202-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，
    Figure 111104077-A0202-13-0001-300
    其中，
    A環為苯環或吡啶環；
    Z為CH2、O、S或NH；
    R1選自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基；R6選自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8環烴基)、-CO(4-8員雜環基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-CONH(4-8員雜環基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)- NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中該C1-6烷基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以上所述的C3-8環烴基、苯基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
    R1’獨立地選自鹵素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
    n為0、1、2或3；
    R2選自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、側氧和-OH；
    Cy1為5-12員雜環基或5-12員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個鹵素取代；
    Cy2為苯基或5-14員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基、苯基、3-8員雜環基和5-6員雜芳基；
    L不存在，或者L為S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，該化合物是式(IA)化合物：
    Figure 111104077-A0202-13-0003-301
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地 選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CONH2、-OH、側氧、-NH2、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
  5. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8員雜環基)和-CO(4-8員雜環基)-O-(C1-6烷基)；更佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(環丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮雜環丁烷基)或-CO(氮 雜環丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最佳地，R1為乙炔基或被-CONH(C1-3烷基)取代的乙炔基。
  6. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1選自-NR3R4和-SR5；該R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基，其中，該C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，R2選自-NH2和側氧；較佳地，R2為-NH2。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1為5-12員雜環基或5-12員雜芳基，較佳5-10員雜環基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜環基或5-9員雜芳基，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：側氧、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH。
  10. 如請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1選自1,6-二氫嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基、咪唑并 嘧啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基和三唑并吡嗪基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：側氧、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH。
  11. 如請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy1選自
    Figure 111104077-A0202-13-0006-302
    其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；較佳地，Cy1選自
    Figure 111104077-A0202-13-0006-306
    其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；
    更佳地，Cy1選自
    Figure 111104077-A0202-13-0006-303
    ，
    其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；
    進一步佳地，Cy1為
    Figure 111104077-A0202-13-0006-304
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2和C1-6烷基；或者Cy1為
    Figure 111104077-A0202-13-0006-305
    ，其視需要地被 一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基；或者Cy1為
    Figure 111104077-A0202-13-0007-307
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；或者Cy1為
    Figure 111104077-A0202-13-0007-308
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-NH2和C1-6烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳苯基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN和C3-8環烴基。
  13. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(II)化合物：
    Figure 111104077-A0202-13-0007-309
    其中，
    Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
    R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CONH(CH3)或-CON(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
    R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
    R2為-NH2；
    R9和R10分別獨立地選自氫、-NH2、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R9和R10分別獨立地選自氫和C1-6烷基；
    Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳苯基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其 中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
    L不存在。
  14. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(III)化合物：
    Figure 111104077-A0202-13-0009-310
    其中，
    Z為CH2；
    R1選自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；R3獨立地選自氫和C1-6烷基；R4和R5分別獨立地選自C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基；其中，以上所述的C3-8環烴基、4-8員雜環基和5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一 個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CONH(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
    R1’選自鹵素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
    R2選自-NH2和側氧；較佳地，R2為-NH2；
    R11、R12和R13分別獨立地選自氫、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，R11、R12和R13分別獨立地選自氫和C1-6烷基；更佳地，R11、R12和R13均為氫；
    Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
    L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
  15. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(IV)化合物：
    Figure 111104077-A0202-13-0010-311
    其中，
    Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
    R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，以上所述的C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更佳地，R1為乙炔基；
    R1’選自鹵素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
    R2為-NH2；
    R14選自氫、-NH2和C1-6烷基；較佳地，R14為氫或-NH2；更佳地，R14為氫；
    R14’為C1-6烷基；
    Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、- S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
    L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
  16. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中該化合物是式(V)化合物：
    Figure 111104077-A0202-13-0012-312
    其中，
    Z為CH2或O；較佳地，Z為CH2；
    R1為C2-6炔基；該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C3-8環烴基、4-8員雜環基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-8環烴基)、-O(4-8員雜環基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8環烴基)、-S(4-8員雜環基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8環烴基和4-8員雜環基；其中，以上所述的C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；較佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷 基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地選自氫、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8環烴基和4-8員雜環基，其中，該C3-8環烴基和4-8員雜環基各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；更佳地，R1為C2-6炔基，該C2-6炔基視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8環烴基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8員雜環基)和-CO(4-8員雜環基)-O-(C1-6烷基)；進一步佳地，R1為未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(環丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮雜環丁烷基)或-CO(氮雜環丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最佳地，R1為被-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)或-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)取代的乙炔基；
    R1’選自鹵素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n為0或1；較佳地，R1’為鹵素，且n為0或1；更佳地，n為0；
    R2為-NH2；
    R15和R15’分別獨立地選自氫、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和-(C1-6烷基)-OH；較佳地，R15和R15’分別獨立地選自氫、-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；更佳地，R15和R15’均為氫；
    Cy2為苯基或5-14員雜芳基，較佳苯基或5-10員雜芳基，更佳5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的 基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
    L不存在，或者L為S；較佳地，L為S。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，Cy2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基或1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基。
  18. 如請求項17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
    Cy2選自
    Figure 111104077-A0202-13-0014-313
    ，
    其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
    較佳地，Cy2選自
    Figure 111104077-A0202-13-0014-314
    其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；
    更佳地，Cy2選自
    Figure 111104077-A0202-13-0015-315
    ，其各自視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基。
  19. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其中，
    Cy2為
    Figure 111104077-A0202-13-0015-316
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；
    或者
    Cy2為
    Figure 111104077-A0202-13-0015-317
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8環烴基；較佳地，R7和R8均為氫；
    或者
    Cy2為
    Figure 111104077-A0202-13-0016-318
    ，其視需要地被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-6烷基和-NR7R8；其中，R7和R8分別獨立地選自氫、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；較佳地，R7和R8均為氫。
  20. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其選自：
    Figure 111104077-A0202-13-0016-319
    Figure 111104077-A0202-13-0017-320
    Figure 111104077-A0202-13-0018-321
    Figure 111104077-A0202-13-0019-322
    Figure 111104077-A0202-13-0020-323
    Figure 111104077-A0202-13-0021-324
    Figure 111104077-A0202-13-0022-325
    Figure 111104077-A0202-13-0023-326
    Figure 111104077-A0202-13-0024-327
    Figure 111104077-A0202-13-0025-328
    Figure 111104077-A0202-13-0026-329
    Figure 111104077-A0202-13-0027-330
    Figure 111104077-A0202-13-0028-331
    Figure 111104077-A0202-13-0029-332
    Figure 111104077-A0202-13-0030-333
    Figure 111104077-A0202-13-0031-334
    Figure 111104077-A0202-13-0032-335
    Figure 111104077-A0202-13-0033-336
    Figure 111104077-A0202-13-0034-337
    Figure 111104077-A0202-13-0035-338
    Figure 111104077-A0202-13-0036-339
    Figure 111104077-A0202-13-0037-340
    Figure 111104077-A0202-13-0038-341
  21. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
  22. 一種體內或體外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體與SHP2接觸。
  23. 一種如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防由SHP2 介導或至少部分由SHP2介導的疾病，該藥物較佳用於治療或預防癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
  24. 一種用於治療或預防個體的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，該疾病是由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病；該疾病較佳是癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
  25. 如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用作藥物。
  26. 如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，其用於治療或預防由SHP2介導或至少部分由SHP2介導的疾病，較佳用於治療或預防癌症、努南綜合症、豹皮綜合症；該癌症較佳為實體瘤或血液學惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；該癌症更佳選自乳腺癌、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、肝癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎上腺癌、急性髓細胞性白血病(AML)、幼年急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、大B細胞淋巴瘤(LBCL)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。
  27. 一種藥物組合，其包括如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體，以及至少一種另外的治療劑，該 另外的治療劑較佳選自：抗腫瘤活性劑、抗炎劑或免疫調節劑，該抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。
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