KR20230167347A - 트리사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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광시우 다이
쿤 샤오
웨이 덩
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허치메드 리미티드
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Abstract

하기 화학식 I의 트리사이클릭 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도로서, 화학식에서 각 변수는 설명에서 정의된 바와 같다.
화학식 I

Description

트리사이클릭 화합물 및 이의 용도
본 발명은 트리사이클릭 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.
SHP2(Src 상동성-2 도메인 함유 단백질 티로신 포스파타제-2)는 PTPN11 유전자에 의해 암호화된 비-수용체 단백질 티로신 포스포하이드롤라제이다. SHP2는 2개의 SH2 도메인(N-말단 SH2 도메인 및 C-말단 SH2 도메인), 촉매 도메인, 및 2개의 티로신 인산화 부위를 함유하는 C-말단 서열을 함유한다. 비-수용체 단백질 티로신 포스포하이드롤라제 서브패밀리는 2개의 구성원인 SHP1과 SHP2를 함유한다. SHP1 및 SHP2 단백질은 아미노산 서열에서 61%의 유사성을 가지며 촉매 도메인(PTP)에서 최대 75%의 아미노산 일치성을 갖는다. SHP1은 주로 조혈세포와 일부 상피세포에서 발현되며 주로 세포내 신호전달의 음성 조절에 관여한다. SHP2는 인체의 여러 기관에서 광범위하게 발현되며 인체의 성장 발달과 항상성에 중요한 생리학적 역할을 한다. SHP2는 성장 인자 또는 호르몬에 의해 자극을 받은 후 RAS-ERK, JAK-STAT, PI3K-AKT 및 PD1-PD-L1을 포함한 많은 신호전달 경로의 신호 조절 및 전달에 참여하여, 세포 증식, 분화 및 이동과 같은 다수의 생물학적 기능을 촉진한다.
SHP2의 돌연변이 또는 과발현은 유전성 발달 질환 및 종양으로 이어질 수 있다. 유전성 발달 질환 중, 레오파드(LEOPARD) 증후군 사례의 90% 및 누난(Noonan) 증후군 사례의 50%에서 PTPN11 유전자에 기능획득(GOF) 돌연변이가 있음이 밝혀진 것으로 보고되고 있다. PTPN11 유전자의 돌연변이는 골수이형성 증후군(10%), B-세포 급성 림프구성 백혈병(7%) 및 소아 급성 골수성 백혈병(5%)과 같은 혈액학적 악성종양에서도 보고되었다. SHP2의 돌연변이는 고형 종양에서는 거의 발견되지 않지만 SHP2의 과발현/활성화는 다양한 종양의 출현과 밀접한 관련이 있다. 침윤성 유관 유방암에서는 SHP2 발현이 70%까지 증가하였으며; SHP2 결합 단백질, GAB2의 과발현이 또한 유방암의 10%-15%에서 검출되었고; 흑색종에서 SHP2의 과발현은 종종 불량한 예후와 밀접한 관련이 있다.
SHP2는 종양과 밀접한 관련이 있으며, 이는 SHP2를 매력적인 항-종양 약물 표적이 되게 한다. 현재, 다수의 선택성 SHP2 억제제, 예를 들어 TNO155(Novartis), RMC-4630(Revolution Medicines/Sanofi), JAB-3068(Jacobio), 및 RLY-1971(Relay Therapeutics)가 임상 연구에 진입하였으나; 시판용으로 승인된 SHP2 억제제는 없다.
따라서 SHP2 억제제는 관련 질환, 특히 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군에 대한 매력적인 치료법의 개발을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
여기서
고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4, -SR5 및 -SR6 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 -(C1-6 알킬)-CN 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; R6은 -CO(C1-6 알킬), -CO(C3-8 사이클로알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴), -CONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -CONH(4-8원 헤테로사이클릴), -CON(C1-6 알킬)2, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-NH(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-N(C1-6 알킬)2 및 -(C1-6 알킬)-NHCO(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, 여기서 R6의 C1-6 알킬은 할로겐, -CN, -OH 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 상기 언급된 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴은 각각 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R1'은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 옥소 및 -OH 중에서 선택되고;
Cy1은 5-12원 헤테로사이클릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NR7R8, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 3-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S, O, NH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이다.
본 발명의 맥락에서 개시된 상기 언급된 화합물 및 활성 화합물(화학식의 화합물 및 특정 화합물 포함), 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체는 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 집합적으로 언급된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하고 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물과 SHP2를 접촉시키는 것을 포함하는, SHP2의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 암, 누난 증후군 또는 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암, 누난 증후군 또는 레오파드 증후군의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암, 누난 증후군 또는 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 SHP2의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 특히 암, 누난 증후군 또는 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학 조합을 제공하며, 여기서 추가 치료제는 바람직하게는 항종양 활성제, 소염제 또는 면역조절제 중에서 선택되고, 여기서 항종양 활성제는 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제, 및 표적 치료제를 포함한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 약학 조성물 및 사용 설명서를 포함할 수 있으며, 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 포함한다.
정의
본 출원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 단어, 구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 가리키는 경우를 제외하고는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도된다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -OR6은 산소 원자를 통한 분자의 나머지 부분에 대한 R6의 부착을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 1-18개의 탄소 원자(C1-18), 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자(C1-10), 보다 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자(C1-6), 및 더욱 더 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자(C1-4) 또는 1-3개의 탄소 원자(C1-3)를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬"이라는 용어에 "Ca-b"가 앞에 오는 경우, 이는 알킬의 탄소 원자 수를 의미하며, 여기서 a는 알킬의 최소 탄소 수이고 b는 알킬의 최대 탄소 수이다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. "C1-3 알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필, i-프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸), 펜틸(예를 들어, n-펜틸, i-펜틸, 네오-펜틸), 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 링커(예를 들어, L의 정의에서)로서 또는 2개의 대시("-") 사이에 사용되는 경우(예를 들어, -(C1-6 알킬)-OH), 알킬은 알킬렌을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합(C=C) 및 2-18개의 탄소 원자(C2-18), 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자(C2-10), 보다 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자(C2-6), 더욱 더 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자(C2-4)를 함유하는 직선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알케닐"이라는 용어에 "Ca-b"가 앞에 오는 경우, 이는 알케닐의 탄소 원자 수를 의미하며, 여기서 a는 알케닐의 최소 탄소 수이고 b는 알케닐의 최대 탄소 수이다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2-6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐을 지칭한다. "C2-4 알케닐"은 2-4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐을 지칭한다. C2-6 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐(예를 들어, 2-프로페닐) 및 부테닐(예를 들어, 2-부테닐) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알케닐의 부착점은 이중 결합 상에 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 링커로서 사용되는 경우(예를 들어, L의 정의에서), 알케닐은 알케닐렌을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "알키닐"이라는 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C) 및 2-18개의 탄소 원자(C2-18), 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자(C2-10), 보다 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자(C2-6), 더욱 더 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자(C2-4)를 함유하는 직선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알키닐"이라는 용어에 "Ca-b"가 앞에 오는 경우, 이는 알키닐의 탄소 원자 수를 의미하며, 여기서 a는 알키닐의 최소 탄소 수이고 b는 알키닐의 최대 탄소 수이다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2-6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐을 지칭한다. "C2-4 알키닐"은 2-4개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐을 지칭한다. C2-6 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 2-프로피닐) 및 부티닐(예를 들어, 2-부티닐) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알키닐의 부착점은 삼중 결합 상에 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 링커로 사용되는 경우(예를 들어, L의 정의에서), 알키닐은 알키닐렌을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 더욱 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "할로알킬"이라는 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 하나 초과의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 경우, 할로겐 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 "할로알킬"이라는 용어는 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4 또는 5개 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 할로겐 원자는 서로 동일하다. 또 다른 구현예에서, 본원에 사용되는 바와 같은 "할로알킬"이라는 용어는 2개 이상의 수소 원자, 예를 들어 2, 3, 4 또는 5개 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 할로겐 원자는 서로 상이하다. "할로알킬"이라는 용어에 "Ca-b"가 앞에 오는 경우, 이는 할로알킬의 탄소 원자 수를 의미하며, 여기서 a는 할로알킬의 최소 탄소 수이고 b는 할로알킬의 최대 탄소 수이다. 예를 들어, "C1-6 할로알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬을 지칭한다. "C1-4 할로알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬을 지칭한다. C1-6 할로알킬의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이라는 용어는 3-12개의 고리 탄소 원자(C3-12), 예를 들어 3-8개의 고리 탄소 원자(C3-8), 5-7개의 고리 탄소 원자(C5-7), 4-7개의 고리 탄소 원자(C4-7), 또는 3-6개의 고리 탄소 원자(C3-6)를 갖는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이들은 하나 이상의 고리, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 가질 수 있다. "사이클로알킬"이라는 용어에 "Ca-b"가 앞에 오는 경우, 이는 사이클로알킬의 탄소 원자 수를 의미하며, 여기서 a는 사이클로알킬의 최소 탄소 수이고 b는 사이클로알킬의 최대 탄소 수이다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬" 또는 "3-8원 사이클로알킬"은 3-8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 지칭하고; "C3-6 사이클로알킬" 또는 "3-6원 사이클로알킬"은 3-6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬은 축합되거나 가교된 고리, 또는 스피로사이클릭 고리를 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 고리는 포화되거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1개 또는 2개의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화됨)을 가질 수 있지만, 완전히 공액되지는 않으며, 본원에 정의된 바와 같은 아릴은 아니다. C3-8 사이클로 알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 스피로[2.2]펜틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고 각각은, 3-12개의 고리 원자, 예를 들어 5-12개의 고리 원자(5-12원 헤테로사이클릴), 3-8개의 고리 원자(3-8원 헤테로사이클릴), 4-8개의 고리 원자(4-8원 헤테로사이클릴), 4-6개의 고리 원자(4-6원 헤테로사이클릴) 또는 4-5개의 고리 원자(4-5원 헤테로사이클릴)를 갖고 고리에 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 라디칼을 지칭하고; 이는 하나 이상의 고리, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴은 또한 N 또는 S 헤테로원자가 다양한 산화 상태로 임의로 산화된 것을 포함한다. 헤테로사이클릴의 부착점은 N 헤테로원자 또는 탄소 상에 있을 수 있다. 예를 들어, "4-8원 헤테로사이클릴"은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 적어도 하나, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함는 4-8개(4, 5, 6, 7 또는 8개)의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 나타내고; "4-6원 헤테로사이클릴"은 N, O 및 S(바람직하게는 N 및 O) 중에서 독립적으로 선택된 적어도 하나, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-6개(4, 5 또는 6개)의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이는 바람직하게는 모노사이클릭 고리이고; "4-5원 헤테로사이클릴"은 N, O 및 S(바람직하게는 N 및 O) 중에서 독립적으로 선택된 적어도 하나, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-5개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이는 모노사이클릭 고리이다. 헤테로사이클릴은 또한 축합되거나 가교된 고리, 또는 스피로사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클릴의 고리는 포화되거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1개 또는 2개의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화됨)을 가질 수 있지만, 완전히 공액되지는 않으며, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다. 헤테로사이클릴의 예는 3-8원 헤테로사이클릴, 4-8원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴 및 4-5원 헤테로사이클릴, 예를 들어 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피페지닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리미딜, 디하이드로피라지닐, 피라졸리디닐 및 옥사스피로[3.3]헵틸, 바람직하게는 옥세타닐(예를 들어, 옥세탄-3-일), 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴리노), 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일), 테트라하이드로피리딜(예를 들어, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 디하이드로피리미딜(예를 들어, 1,6-디하이드로피리미딜)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "아릴" 또는 "방향족 고리"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고 각각 적어도 하나의 고리가 방향족 고리인 하나 이상의 축합된 고리로 이루어지는 6 내지 14개 탄소 원자의 카보사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 아릴의 예는 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 펜안트릴, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 바람직하게는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고 각각 5-15개의 고리 원자, 바람직하게는 5-14개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5-12개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 5-10개의 고리 원자, 및 가장 바람직하게는 5-6 또는 8-10개의 고리 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리-고리 시스템을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 여기서 S 및 N은 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 상기 S 및 O 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 바람직하게, 헤테로아릴은 5-12원 헤테로아릴이다. 예를 들어, 헤테로아릴은 하기를 포함한다:
5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 즉 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 고리 방향족 하이드로카빌, 여기서 고리 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(바람직하게는 N)를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며; 헤테로아릴은 바람직하게는 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴 및 피리다지닐, 보다 바람직하게는 피리딜(예를 들어, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일), 피라지닐, 피리미딜, 및 트리아지닐(예를 들어, 1,2,4-트리아지닐)이고,
8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 즉 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 하이드로카빌, 여기서 고리 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(바람직하게는 N)를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고; 바람직하게는 이미다조[1,2-c]피리미딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딜, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리디닐이다.
헤테로아릴의 예는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, N-옥사이드 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 트리아지닐(예를 들어, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐), 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피라닐, 피롤릴 및 피리다지닐; 및 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이미다조피리미딜(예를 들어, 이미다조[1,2-c]피리미딜), 이미다조피라지닐(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피라지닐 및 이미다조[1,5-a]피라지닐), 이미다조피리딜(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리딜), 이미다조피리다지닐(예를 들어, 이미다조[1,2-b]피리다지닐), 피롤로피라지닐(예를 들어, 피롤로[1,2-a]피라지닐), 피롤로피리딜(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 피롤로피리미딜(예를 들어, 피롤로[3,4-d]피리미딜), 피라졸로피라지닐(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피라지닐), 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜), 피라졸로피리미딜(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딜), 트리아졸로피리미딜(예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딜 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딜), 트리아졸로피라지닐(예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐), 트리아졸로피리딜(예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜), 테트라졸로피리딜(예를 들어, 테트라졸로[1,5-a]피리딜), 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "-OH"라는 용어는 하이드록실 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "-CN"이라는 용어는 시아노 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "옥소"라는 용어는 =O를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "임의의" 또는 "임의로"라는 용어는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "하나 이상으로 임의로 치환된"은 치환되지 않은 및 기재된 바와 같은 1, 2, 3개 이상의 치환체로 치환됨을 포함한다. 당업자는 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 화학적으로 부정확하고, 합성적으로 실행 불가능하고, 및/또는 본질적으로 불안정한 어떠한 치환이나 치환 패턴도 도입하고자 하지 않음을 알 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "치환된" 또는 "…로 치환된"이라는 용어는 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소가 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체, 바람직하게는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 표시된 치환체 또는 라디칼 기 중에서 선택된 치환체로 대체됨을 의미한다. 상기 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된" 또는 "하나 이상으로 치환된"이라는 용어는 지정된 원자 또는 기에 있는 하나 이상의 수소가 표시된 치환체 또는 라디칼 기로부터의 하나 이상의 라디칼로 대체됨을 의미하며, 여기서 상기 라디칼은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게, "중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된" 또는 "하나 이상으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기가 표시된 치환체 또는 라디칼 기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 치환됨을 의미하고, 여기서 상기 라디칼은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환체가 옥소(즉, =O)인 경우, 단일 원자 상의 2개의 수소가 옥소로 대체된다. 임의의 치환체는 치환체 및/또는 변수의 조합이 화학적으로 정확하고 안정적인 화합물을 생성하는 한, 임의의 라디칼일 수 있다. 화학적으로 정확하고 안정한 화합물은 화합물의 화학적 구조를 식별할 수 있도록 반응 혼합물로부터의 충분한 분리를 견딜 수 있을 만큼 충분히 확고한 화합물을 의미한다. 바람직하게, 치환체는 본 출원의 실시예의 화합물에서 예시되는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 치환체는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 나열되는 경우, 코어 구조에 대한 이 치환체의 부착점은 알킬 부분에 있음을 이해해야 한다.
본원의 구조식이 별표 "*"를 갖는 경우, 이는 화합물에서 "*" 표시의 키랄 중심(또는 키랄 축)이 (R) 배열 또는 (S) 배열의 단일 배열임을 의미하며; 여기서 "*"로 표시된 단일-배열 화합물의 함량은 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99 %, 99.5%, 99.9%, 100% 또는 나열된 값 사이의 값)이다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물은 하기 화학식 a의 화합물과 같은 축 방향 키랄 화합물이고, 이의 구조식은 별표 "*"를 함유하는데, 이는 화합물이 단일 배열의 화학식 b 또는 화학식 c의 화합물임을 의미한다.
당업자("POSITA")는 화학식 I의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심( 또는 키랄 축)을 함유할 수 있고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 이성질체의 라세미체, 개별 이성질체 및 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물뿐만 아니라, 2개의 키랄 중심(또는 키랄 축)이 있는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. POSITA는 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 개별 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 분리된 혼합물, 및 적절한 경우 이의 개별 호변이성질체 형태를 포함함을 추가로 인지할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "축 키랄성"은 키랄성의 특수한 경우이다. 분자는 키랄 축을 가지고 있으며, 축 주위에 여러 기가 배열되어 있고 그 배열로 인해 분자가 그의 거울 이미지와 중첩될 수 없다. 축 키랄성은 1,1'-바이-(2-나프톨)과 같이, 제한된 회전을 갖는 비대칭 바이방향족 고리(예를 들어, 바이페닐) 화합물에서 가장 통상적으로 발견된다.
본원에 사용되는 바와 같은 "입체이성질체"라는 용어는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 그룹의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "거울상이성질체" 및 "거울상이성질체 형태"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "부분입체이성질체" 및 "부분입체이성질체 형태"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고 2개 이상의 키랄 중심(또는 키랄 축)을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성과 같은 물리적 특성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물을 전기영동과 같은 고분해능 분석 방법, 및 HPLC와 같은 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다양한 입체이성질체 순도, 즉 상이한 "ee" 또는 "de" 값으로 표현되는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 순도의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 적어도 60% ee(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100% ee 또는 이들 나열된 값 사이의 값)의 거울상이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 99.9% ee 초과의 거울상이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 적어도 60% de(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100% de 또는 이 나열된 값 사이의 값)의 부분입체이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 99.9% de 초과의 부분입체이성질체 순도를 갖는다.
"거울상이성질체 과잉" 또는 "ee"라는 용어는 다른 거울상이성질체에 대한 하나의 거울상이성질체의 양을 지칭한다. R 및 S 거울상이성질체의 혼합물에 대해, 거울상이성질체 과잉의 백분율은 │R - S│*100으로서 정의되며, 여기서 R 및 S는 혼합물 중의 각각의 거울상이성질체의 몰 또는 중량 분율이고, R + S = 1 이다. 키랄 물질의 선광도가 공지된 경우, 거울상이성질체 과잉의 백분율은 ([a]obs/[a]max)*100으로서 정의되며, 여기서 [a]obs는 거울상이성질체 혼합물의 선광도이고, [a]max는 순수한 거울상이성질체의 선광도이다.
"부분입체이성질체 과잉" 또는 "de"라는 용어는 다른 부분입체이성질체에 대한 하나의 부분입체이성질체의 양을 지칭하고, 거울상이성질체 과잉에 기초한 유추에 의해 정의된다. 따라서, 부분입체이성질체 D1 및 D2의 혼합물에 대해, 부분입체이성질체 과잉의 백분율은 │D1 - D2│*100으로서 정의되며, 여기서 D1 및 D2는 혼합물 중의 각각의 부분입체이성질체의 몰 또는 중량 분율이고, D1 + D2 = 1이다.
부분입체이성체 과잉 및 거울상이성체 과잉은 당업자에게 주지된 통상적인 프로토콜에 따라 다수의 분석 기술(핵자기 공명 분광법, 키랄 컬럼 크로마토그래피 및/또는 광학 편광측정법 포함)에 의해 측정될 수 있다.
라세미체는 그대로 사용되거나 개별 이성질체로 분해될 수 있다. 분해능은 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체 풍부 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체를 분리하는 방법은 주지되어 있으며(cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 개별 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 개별 이성질체는 하기에 의해 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다: 키랄산(예를 들어, 10-캄포르설폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상이성질체)과 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 분해된 염기 중 하나 또는 둘 모두를 유리시키고, 둘 중 어느 하나 또는 둘 다 실질적으로 없도록; 즉, >95%의 광학 순도를 갖는 형태로 수득하기 위해 공정을 임의로 반복한다. 대안적으로, 라세미체는 키랄 화합물(보조)에 공유 결합되어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체를 생성할 수 있으며, 이후 키랄 보조물질은 화학적으로 제거되어 순수한 거울상이성질체를 제공한다.
본원에 사용되되는 바와 같은 "호변이성질체"는 분자 내 두 위치에서 원자의 빠른 이동에 의해 생성된 화합물의 구성 이성질체를 지칭한다. 호변이성질체는 서로 쉽게 상호전환되며, 예를 들어 에놀 형태와 케톤 형태가 전형적인 호변이성질체이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용 가능하거나, 또는 달리 치료 또는 예방하고자 하는 피험자에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 산 부가염은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염과 같은 것을 포함한다. 예를 들어, 일반적으로 하기의 문헌을 참조하시오: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002.
또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 산 부가염 용액을 염기성화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가염, 특히 약학적으로 허용되는 산 부가염을, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 데 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성시킬 수 있다. POSITA는 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"용매화물"이라는 용어는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 고체 상태에 가두어 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물이면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올이면 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자 또는 하나 미만의 물 분자와, 물이 그의 분자 상태를 H2O로 유지하는 물질 한 분자와의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물, 예를 들어 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "기(들)" 및 "라디칼(들)"이라는 용어는 동의어이며 분자의 다른 단편에 부착될 수 있는 분자의 작용기 또는 단편을 나타내도록 의도된다.
"활성 성분"이라는 용어는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내는 데 사용된다. 일부 구현예에서, "활성 성분"은 약학적 유용성을 갖는 화학 물질이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약학 조합"이라는 용어는 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합을 포함하여, 2개 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 생성물, 예를 들어, 키트 및 약학 조성물을 의미한다. "고정 조합"이라는 용어는 2개 이상의 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 추가 치료제)이 단일 개체 또는 용량의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. "비-고정 조합"이라는 용어는 2개 이상의 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 추가 치료제)이 동시에, 병렬로 또는 연속적으로 환자에게 별도의 개체로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 투여는 환자에게 치료 유효 수준의 화합물을 제공한다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "예방"이라는 용어는 치료적 이점을 달성하는 것과 관련하여 하나 이상의 약학적 물질, 특히 본 발명의 화합물을, 질환 또는 장애를 갖거나, 또는 질환 또는 장애의 증상을 갖거나, 또는 질환 또는 장애의 소인이 있는 피험자에게, 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애의 소인을 치료, 치유, 경감, 경감, 변경, 치료, 개선, 향상시키거나 또는 이에 영향을 미칠 목적으로 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양 등의 암이다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 누난 증후군 또는 레오파드 증후군이다.
화학 반응의 맥락에서 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"이라는 용어는 지시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성시키기 위해 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 추가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응은 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접적으로 발생하지 않을 수도 있음을 이해해야 한다, 즉 최종적으로 지시된 및/또는 원하는 생성물의 형성으로 이어지는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "유효량"이라는 용어는 SHP2에 의해 매개되거나 SHP2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애에 대한 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 일반적으로 치료적 이점을 발생시키기에 충분한 SHP2 억제제의 양 또는 용량을 지칭한다. 본 개시내용의 활성 성분의 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 방법에 의해서, 및 인자, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 작용제의 약동학, 질환 또는 장애의 중증도 및 과정, 피험자의 이전 또는 진행 중인 요법, 피험자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단을 고려하여 확인될 수 있다.
예시적인 용량은 하루에 피험자의 체중 ㎏당 활성제 약 0.0001 내지 약 200 ㎎, 예를 들어 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.01 내지 35 ㎎/㎏/일, 또는 단일 또는 분할 투여량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 매일 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 적합한 투여량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 5 g/일이다. 환자의 질환이나 장애가 호전되면, 용량을 유지 치료를 위해 조절할 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘 모두를 증상의 함수로서, 원하는 치료 효과가 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 완화되면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
"억제" 또는 "억제하는"이라는 용어는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 나타낸다. "SHP2 활성의 억제"라는 용어는 본 개시내용의 목적을 위한 실질적인 약학적 활성이며, 본 발명의 화합물 부재 하의 SHP2의 활성과 비교된, 본 발명의 화합물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적인 반응으로서 SHP2 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 본 발명의 화합물과 SHP2와의 직접적인 상호작용에 기인하거나, 또는 본 발명의 화합물과 SHP2 활성에 차례로 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 존재는 SHP2에 직접적으로 결합함으로써, 또 다른 인자가 SHP2 활성을 감소시키게 (직접 또는 간접적으로) 함으로써, 또는 세포 또는 유기체 중에 존재하는 SHP2의 양을 (직접 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 SHP2 활성을 감소시킬 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "피험자" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지를 포함한 농장 동물; 토끼, 개, 고양이 등의 가축; 래트, 마우스 및 및 기니피그 등의 설치류를 포함한 실험실 동물; 등의 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "피험자" 또는 "환자"라는 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 피험자 또는 환자는 인간이다.
일반적으로, "약"이라는 용어는 명시된 값의 위 또는 아래의 수치를 20%의 변동까지 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되며 구체적으로 정의되지 않은 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 POSITA에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본원에서 모든 숫자 범위는 구체적으로 달리 공개되는지 여부에 관계없이 범위 내의 각 수치 및 수치의 하위집합을 개시하는 것으로 해석될 것이다. 예를 들어, 어떤 값의 범위를 언급할 때, 그것은 값의 범위 내의 모든 값, 예를 들어 값의 범위 내의 모든 정수를 가리키는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 본원에 사용된 C1-6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C의 포함을 나타낸다. 본 발명은 범위내에 속하는 모든 값, 모든 하위 범위 및 숫자 범위의 상한 또는 하한과 관련된다.
구현예의 상세한 설명
구현예 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
화학식 I
여기서
고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4, -SR5 및 -SR6 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 -(C1-6 알킬)-CN 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; R6은 -CO(C1-6 알킬), -CO(C3-8 사이클로알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴), -CONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -CONH(4-8원 헤테로사이클릴), -CON(C1-6 알킬)2, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-NH(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-N(C1-6 알킬)2 및 -(C1-6 알킬)-NHCO(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, 여기서 R6의 C1-6 알킬은 할로겐, -CN, -OH 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 상기 언급된 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴은 각각 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R1'은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 옥소 및 -OH 중에서 선택되고;
Cy1은 5-12원 헤테로사이클릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NR7R8, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 3-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S, O, NH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이다.
구현예 2. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다:
[화학식 IA]
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이다.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴은 각각 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
구현예 5. 구현예 4에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -CON(C1-6 알킬)2, -CON(C1-6 알킬)(C1-6 알킬-O-C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -COOH, -COO(C1-6 알킬), -CO(C1-6 알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴) 및 -CO(4-8원 헤테로사이클릴)-O-(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHCONH2, -CONH(C1-3 알킬), -CONH(CH2CH2)-O-(CH3), -CON(CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3), -CONH(사이클로프로필), -COOH, -COO(CH3), -CO(CH3), -CO(아제티디닐) 또는 -CO(아제티디닐)-O-(CH3)로 치환되고; 가장 바람직하게, R1은 에티닐, 또는 -CONH(C1-3 알킬)로 치환된 에티닐이다.
구현예 6. 구현예 4에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, R1은 -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, R1'은 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이다.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, R2는 -NH2 및 옥소 중에서 선택되고; 바람직하게, R2는 -NH2이다.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Cy1은 5-12원 헤테로사이클릴 또는 5-12원 헤테로아릴, 바람직하게는 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5-6원 헤테로사이클릴 또는 5-9원 헤테로아릴이고, 이들은 옥소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
구현예 10. 구현예 9에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Cy1은 1,6-디하이드로피리미딜, 피라지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 이미다조피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 이미다조피라지닐, 피롤로피라지닐, 피라졸로피라지닐 및 트리아졸로피라지닐 중에서 선택되고, 이들 각각은 옥소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
구현예 11. 구현예 10에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Cy1은
중에서 선택되고, 이들 각각은 -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 바람직하게, Cy1은
중에서 선택되고,
이들 각각은 -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
보다 바람직하게, Cy1은
중에서 선택되고,
이들 각각은 -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
더욱 바람직하게, Cy1은 이고, 이는 -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1은 이고, 이는 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1은 이고, 이는 -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1은 이고, 이는 -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 페닐, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
구현예 13. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
여기서
Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CONH(CH3) 또는 -CON(CH3)2로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
R1'은 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
R2는 -NH2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 바람직하게, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않는다.
구현예 14. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
여기서
Z는 CH2이고;
R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CONH(CH3)로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
R1'은 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
R2는 -NH2 및 옥소 중에서 선택되고; 바람직하게, R2는 -NH2이고;
R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -NH2, -CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; 보다 바람직하게, R11, R12 및 R13은 모두 수소이고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
구현예 15. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
여기서
Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -OCH3, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
R1'은 할로겐, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
R2는 -NH2이고;
R14는 수소, -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R14는 수소 또는 -NH2이고; 보다 바람직하게, R14는 수소이고;
R14'는 C1-6 알킬이고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH 및 -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
구현예 16. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다:
[화학식 V]
여기서
Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -CON(C1-6 알킬)2, -CON(C1-6 알킬)(C1-6 알킬-O-C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -COOH, -COO(C1-6 알킬), -CO(C1-6 알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴) 및 -CO(4-8원 헤테로사이클릴)-O-(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHCONH2, -CONH(C1-3 알킬), -CONH(CH2CH2)-O-(CH3), -CON(CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3), -CONH(사이클로프로필), -COOH, -COO(CH3), -CO(CH3), -CO(아제티디닐) 또는 -CO(아제티디닐)-O-(CH3)로 치환되고; 가장 바람직하게, R1은 -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3) 또는 -CONH(CH2CH2)-O-(CH3)로 치환된 에티닐이고;
R1'은 할로겐, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
R2는 -NH2이고;
R15 및 R15'는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 선택되고; 바람직하게, R15 및 R15'은 각각 독립적으로 수소, -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 선택되고; 보다 바람직하게, R15 및 R15'이 모두 수소이고;
Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서, Cy2는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤로피리딜 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리디닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
구현예 18. 구현예 17에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서,
Cy2는 중에서 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
바람직하게, Cy2는 중에서 선택되고,
이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
보다 바람직하게, Cy2는 중에서 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
구현예 19. 구현예 18에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체에서,
Cy2는 이고, 상기는 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Cy2는 이고, 상기는 할로겐, C1-6 알킬, -O(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R7 및 R8이 모두 수소이거나; 또는
Cy2는 이고, 상기는 C1-6 알킬 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH 및 -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 중에서 선택되고; 바람직하게, R7 및 R8이 모두 수소이다.
구현예 20. 하기 중에서 선택되는, 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 약학 조성물.
구현예 22. SHP2를 유효량의 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, SHP2의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법.
구현예 23. SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 및 바람직하게는 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 여기서 암은 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암은 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택된다.
구현예 24. 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 유효량의 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피험자에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 여기서 질환은 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환이고, 질환은 바람직하게는 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군이며, 여기서 암은 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암은 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택된다.
구현예 25. 약제로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구현예 26. SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 및 바람직하게는 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 암은 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암은 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택된다.
구현예 27. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 약학 조합으로서, 여기서 추가 치료제는 바람직하게는 항종양제 활성제, 소염제 또는 면역조절제, 여기서 항종양 활성제는 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 작용제, 및 표적 치료제를 포함한다.
본 발명의 다양한 구현예(하기의 실시예 포함) 및 다양한 구현예의 특징은 서로 임의로 조합되는 것으로서 해석되어야 하며, 이러한 상호 조합으로부터 얻어지는 다양한 해법은, 문맥에서 달리 명확하게 언급되지 않는 한 여기에 구체적이고 개별적으로 제시된 상호 조합에서 획득되는 해법과 같이, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반적인 합성 방법
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 시판되는 출발 물질을 사용하여, 당업계에 공지된 방법 또는 본 특허 출원에 개시된 방법에 의해 합성할 수 있다. 반응식 1 내지 반응식 4에 나타낸 합성 경로는 본 발명의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시한다.
[반응식 1]
상기의 고리 A, Z, R1, R1', n, L 및 Cy2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; Pg는 아미노 보호기이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II-A의 화합물을 염화수소 촉매 하에서 아세토니트릴과 반응시켜 화학식 II-B의 화합물을 수득한다. 화학식 II-B의 화합물을 알칼리 조건(나트륨 에톡사이드/에탄올) 하에서 상응하는 말로네이트와 반응시켜 화학식 II-C의 화합물을 수득한다. 화학식 II-C의 화합물을 2,4,6-트리이소프로필 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 II-D의 화합물을 수득한다. 화학식 II-D의 화합물을 알칼리 조건(Et3N 또는 DIEA) 하에서 화학식 II-E의 화합물과 반응시켜 화학식 II-F의 화합물을 수득한다. 화학식 II-F의 화합물을 산으로 탈보호시켜 화학식 II-G의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
상기의 고리 A, Z, R1, R1', n, L 및 Cy2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; Pg는 아미노 보호기이고; R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -NH2, -CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 III-A의 화합물 및 화학식 III-B의 화합물을 알칼리 조건(Et3N 또는 DIEA) 하에서 친핵 치환 반응시켜 화학식 III-C의 화합물을 수득한다. 화학식 III-C의 화합물 및 황-함유 나트륨염 또는 보론산 에스테르를 팔라듐 촉매 하에서 커플링 반응시켜 화학식 III-D의 화합물을 수득한다. 팔라듐-촉매 커플링 반응을 적절한 조건 하에서 수행한다. 사용되는 염기는 Cs2CO3, K2CO3, DIEA 등에서 선택될 수 있고, 사용되는 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 등에서 선택될 수 있다. 화학식 III-D의 화합물을 산으로 탈보호시켜 식 III-E의 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
상기의 고리 A, Z, R1, R1', n, L 및 Cy2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; Pg는 아미노 보호기이고; R14는 수소, -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; R'14는 C1-6 알킬이다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV-A의 화합물을 BOP 및 DBU 조건 하에서 화학식 IV-B의 화합물과 반응시켜 화학식 IV-C의 화합물을 수득한다. 화학식 IV-C의 화합물을 NIS와 반응시켜 화학식 IV-D의 화합물을 수득한다. 화학식 IV-D의 화합물 및 황-함유 나트륨염 또는 보론산 에스테르를 팔라듐 촉매 하에서 커플링 반응시켜 화학식 IV-E의 화합물을 수득한다. 팔라듐-촉매 커플링 반응을 적절한 조건 하에서 수행한다. 사용되는 염기는 Cs2CO3, K2CO3, DIEA 등에서 선택될 수 있고, 사용되는 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 등에서 선택될 수 있다. 화학식 IV-E의 화합물을 산으로 탈보호시켜 식 IV-F의 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
상기의 고리 A, R1, R1', n, L 및 Cy2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; Pg는 아미노 보호기이고; R15는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 선택된다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 V-A의 화합물을 알칼리 조건(Et3N 또는 DIEA) 하에서 화학식 V-B의 화합물과 반응시켜 화학식 V-C의 화합물을 수득한다. 화학식 IV-C의 화합물을 DIBAL-H와 반응시켜 화합물 V-D의 화합물을 수득한다. 화학식 V-D의 화합물 및 황-함유 나트륨염 또는 보론산 에스테르를 팔라듐 촉매 하에서 커플링 반응시키고 산으로 탈보호시켜 화학식 V-E의 화합물을 수득한다. 팔라듐-촉매 커플링 반응을 적절한 조건 하에서 수행한다. 사용되는 염기는 Cs2CO3, K2CO3, DIEA 등에서 선택될 수 있고, 사용되는 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 등에서 선택될 수 있다.
이와 같이 수득된 화합물의 치환체를 추가로 변형시켜 다른 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 합성 화학 변환은 예를 들어 하기의 문헌 및 이의 후속 판에 기재되어 있다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
사용하기 전에, 본 발명의 화합물(들)을 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적합한 방법에 의해 정제할 수 있다.
약학 조성물 및 유용성
본 발명의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 실시예 중 어느 하나의 화합물)을 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 사용하여 약학 조성물을 제형화한다. 약학 조성물은 (a) 유효량의 본 발명의 화합물; (b) 약학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체); 및 임의로 (c) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
약학적으로 허용되는 부형제는 조성물의 활성 성분과 양립가능하고(및 일부 구현예에서, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료하고자 하는 피험자에게 유해하지 않은 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 가용화제, 예를 들어 사이클로덱스트린(본 발명의 화합물과 특이적이고 보다 가용성인 복합체를 형성한다)을, 활성 성분의 전달을 위한 약학적 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 부형제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 D&C Yellow # 10과 같은 안료를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 당업계의 표준 참고 문헌인 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어 경구, 국소, 직장, 비경구, 흡입 스프레이에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "비경구"라는 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
본원에 기재된 약학 조성물을 정제, 캡슐, 사쉐, 당의정, 분말, 과립, 로젠지, 재구성용 분말, 액체 제제 또는 좌제의 형태로 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 정맥내 주입, 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화한다.
경구용 조성물은 정제, 캡슐, 유화액 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 정제에 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 정제에 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기에 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 유화액을 경구 투여할 때, 활성 성분을 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일상에 현탁하거나 용해할 수 있다. 원하는 경우 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정제 중에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 ㎎의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 캡슐 중에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 ㎎의 양으로 존재할 수 있다.
멸균 주사성 조성물(예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액)을 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사성 조성물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예를 들어, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로서 사용된다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체, 및 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브 오일 또는 피마자 오일이 멸균 주사성 매질로서 사용될 수 있다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다.
흡입 조성물을 약학적 제형 분야에 주지된 기법에 따라 제조할 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로 제조할 수 있다.
국소 조성물을 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제형화할 수 있다. 조성물에 적합한 담체는 식물성 또는 무기 오일, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고 분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분이 가용성인 담체이다. 유화제, 안정제, 습윤제 및 산화방지제뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향을 부여하는 작용제도 포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 촉진제가 이러한 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 촉진제의 예는 미국특허 제 3,989,816 호 및 제 4,444,762 호에서 찾을 수 있다.
크림을, 아몬드 오일과 같은 소량의 오일에 용해된 활성 성분이 혼합된, 무기 오일, 자기-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화할 수 있다. 이러한 크림의 예는 중량 기준으로 물 약 40부, 밀랍 약 20부, 무기 오일 약 40부 및 아몬드 오일 약 1부를 포함하는 것이다. 연고는 아몬드 오일과 같은 식물성 오일 중의 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물을 냉각시켜 제형화할 수 있다. 이와 같은 연고의 예는 아몬드 오일 약 30 중량% 및 백색 연질 파라핀 약 70 중량%를 포함하는 것이다.
SHP2의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 효과를 평가하기 위해 적합한 시험관내 분석을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 생체내 분석에 의해 암을 예방하거나 치료하는 추가 효과에 대해 추가로 조사할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 암이 있는 동물(예를 들어, 마우스 모델)에게 투여할 수 있으며 그 치료 효과를 평가할 수 있다. 전임상 결과가 성공적인 경우, 동물, 예를 들어 인간에 대한 투여량 범위 및 투여 경로를 추정할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예를 들어 암이 있는 피험자에서 유익한 치료 또는 예방 효과를 입증하기를 희망하는 임상 시험을 치를만한 충분한 전임상 실용성을 갖는 것으로 볼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "암"이라는 용어는 제어되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주변 조직을 침범하는 부적절한 능력, 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립시키는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 지칭한다. "암"이라는 용어는 백혈병, 림프종 또는 골수종과 같은 고형 종양 및 혈액학적 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "암"이라는 용어는 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. "암"이라는 용어는 추가로 원발성 암 및 전이성 암, 재발성 암 및 난치성 암을 포함한다.
고형 종양의 비제한적인 예는 췌장암; 방광암; 대장암; 결장암; 전이성 유방암을 포함한 유방암; 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비-의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 고환암; 예를 들어, 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 요로상피암종; 간암; 간세포암; 예를 들어, 비-소세포 폐암(NSCLC), 세기관지폐포 암종(BAC) 및 폐의 선암종을 포함하는 폐암; 예를 들어 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 자궁내막암; 위암; 식도암; 예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종을 포함하는 두경부암; 예를 들어 흑색종 및 기저 암종을 포함하는 피부암; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예를 들어, 신경아교종, 역형성 핍지교종, 다형성 성인 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌 종양; 골암; 예를 들어, 카포시 육종을 포함하는 육종; 부신 암종; 중피종; 중피 암종; 융모막암종; 근육 암종; 결합 조직 암종; 및 갑상선 암종을 포함한다.
혈액학적 악성종양의 비제한적인 예는 급성 골수성 백혈병(AML); 소아 급성 골수성 백혈병; 가속기 CML 및 CML 모세포기(CML-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프구성 백혈병(ALL); B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL); 고위험 CLL을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL); 인간 급성 단핵구 백혈병(M(5)); 털 세포 백혈병; 림프구성 백혈병; 만성 림프성 백혈병; 골수성 백혈병; 급성 림프모구성 백혈병; 소림프성 림프종(SLL); 림프모구성 림프종; 호지킨 림프종; 비-호지킨 림프종(NHL); 맨틀 세포 림프종(MCL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 거대 B-세포 림프종(LBCL); 여포성 림프종; 변연부 림프종; 버킷 림프종; 비-버킷 고도 B-세포 악성 림프종; 결절외 변연부 B-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 불응성 철적아구성 빈혈(RARS), 불응성 빈혈 과잉모세포(RAEB) 및 불응성 과잉돌발빈혈(RAEB-T)을 포함하는 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식 증후군을 포함한다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신 암종이다.
일부 구현예에서, 혈액학적 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군, 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)이다.
본 발명의 화합물을, 예를 들어 암 환자에서 유익한 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 실시예 중 어느 하나의 화합물)을, 암과 같은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 위한 추가 치료제와 함께 투여할 수 있다. 추가 치료제는 본 발명의 화합물과 별도로 투여되거나, 또는 본 개시내용에 따른 약학 조성물, 예를 들어 고정-용량 조합 약물 생성물 중에 상기와 같은 성분과 함께 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환의 치료에 유효한 것으로 공지되거나 밝혀진 것, 예를 들어 또 다른 SHP2 억제제 또는 특정 질환과 연관된 또 다른 표적에 대해 활성인 화합물이다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 화합물의 효능 또는 유효성을 강화시키는 화합물을 조합에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명의 화합물의 필요한 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 실시예 중 어느 하나의 화합물)을 추가 치료제, 예를 들어 항-종양 활성제, 소염제 또는 면역조절제와 함께 투여할 수 있으며, 여기서 항-종양 활성제는 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제, 및 표적 치료제를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "항-종양 활성제"라는 용어는 암을 치료할 목적으로 암이 있는 피험자에게 투여되는 임의의 작용제, 예를 들어 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제 및 표적 치료제를 지칭한다.
화학요법제의 비제한적 예는 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신 및 다우노루비신); 알킬화제(예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 및 사이클로포스파미드); DNA 삽입제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 블레오마이신과 같은 자유 라디칼 발생제; 뉴클레오시드 모방체(예를 들어, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 아자시티딘, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 하이드록시우레아); 파클리탁셀, 도세탁셀 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련 유사체; 탈리도마이드 및 관련 유사체(예를 들어, CC-5013 및 CC-4047)를 포함한다.
면역 체크포인트 억제제 또는 효능제의 비제한적 예는 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 PDR001(스파르탈리주맙); PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙 및 아벨루맙; 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 같은 CTLA-4 억제제; 및 BTLA 억제제, LAG-3 억제제, TIM3 억제제, TIGIT 억제제, VISTA 억제제, OX-40 효능제 등을 포함한다.
표적 치료제는 다양한 소분자 또는 거대분자 표적 치료제를 포함하며, 이의 비제한적 예는 단백질 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 이마티닙 메실레이트 및 제피티닙); 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉); IκB 키나제 억제제를 포함하는 NF-κB 억제제; KRAS G12C 억제제; ERK 억제제; CDK4/6 억제제; PI3Kδ 억제제; SYK 억제제; Bcl2 억제제; IDO 억제제; A2AR 억제제; BRAF 억제제(예를 들어, 다브라페닙); MEK 억제제(예를 들어, 트라메티닙); mTOR 억제제(예를 들어, 라파마이신); 항-CD40 항체(예를 들어 APX005M, RO7009789); 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄 및 토시투모맙), 항-Her2 단클론 항체(예를 들어, 트라스투주맙), 항-EGFR 항체(예를 들어, 세툭시맙) 및 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙)와 같은, 암에서 과발현된 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향조절하는 항체; 레날리도마이드와 같은 혈관형성-방지 약물; 및 기타 단백질 또는 효소 억제제를 포함하며, 이러한 단백질 또는 효소는 암에서 상향조절되거나, 과발현되거나 또는 활성화되는 것으로 공지되어 있으며, 이들의 억제는 세포 복제를 하향조절할 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 순전히 예시적인 것으로 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 당업자는 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 함을 이해해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고 온도는 섭씨 온도이며 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 모든 MS 데이터는 Agilent 6120 또는 Agilent 1100에 의해 결정되었다. 모든 NMR 데이터는 Varian 400 MR 기계를 사용하여 생성되었다. 합성된 중간체를 제외하고, 본 발명에 사용되는 모든 시약 및 물질은 상업적으로 입수할 수 있는 것이다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 Chemdraw 16.0에서 생성된다.
본원에 개시된 구조 중 어느 하나에 빈 원자가(들)를 갖는 임의의 원자가 있는 경우, 빈 원자가(들)는 편의상 생략된 수소 원자(들)이다.
본 출원에서, 화합물의 명칭과 구조가 일치하지 않는 경우, 이 둘이 모두 화합물에 대해 주어지면, 문맥상 화합물의 구조가 정확하지 않고 명칭이 정확한 경우를 제외하고, 화합물의 구조에 따른다.
하기의 실시예에 사용된 약어 목록:
AcOH 아세트산
(Boc)2O 디-3급-부틸 디카보네이트
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CD3OD 중수소화된 메탄올
CDCl3 중수소화된 클로로포름
m-CPBA m-클로로퍼옥시벤조산
DBU 1,8-디아자바이사이클로-운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화된 디메틸 설폭사이드
EA/EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
g 그램
HMDSLi 리튬 헥사메틸디실라지드
HATU 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
KOAc 칼륨 아세테이트
L 리터
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰/리터
MeCN 아세토니트릴
MeI 요오도메탄
MeOH 메탄올
MeSO3H 메탄설폰산
㎎ 밀리그램
㎖ 밀리리터
mmol 밀리몰
mol 몰
NaOMe 나트륨 메톡사이드
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NFSI N-플루오로비스벤젠설폰아미드
NIS N-요오도숙신이미드
Ti(OEt)4 에틸 티타네이트
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드
PE 석유 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
Xant-phos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
실시예 1 화합물의 합성
중간체 I-A1
나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트
단계 1: 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
질소 하에서, 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(10.0 g, 39.3 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(5.20 g, 42.8 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.44 g, 1.97 mmol), Xant-phos(2.27 g, 3.93 mmol) 및 DIEA(10.2 g, 78.6 mmol)를 1,4-디옥산(160 ㎖)에 넣었다. 반응 용액을 2시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물(9.70 g, 수율 100%)을 제공하였다. [M+H]+ 201.1
단계 2: 나트륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트
질소 하에서, 테트라하이드로푸란 중의 메틸 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(9.70 g, 39.3 mmol)의 용액에 2 M 나트륨 에톡사이드/에탄올 용액(20 ㎖, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 고체가 침전되었으며 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 표적 생성물(7.18 g, 수율 100%)을 제공하였다. [M+2H-Na]+ 161.0
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-A1을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-A2
3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민
단계 1: 메틸 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)프로파노에이트
질소 하에서, 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(500 ㎎, 2.4 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(317 ㎎, 2.6 mmol), Pd2(dba)3(110 ㎎, 0.12 mmol), Xant-phos(138 ㎎, 0.24 mmol) 및 DIEA(620 ㎎, 4.8 mmol)를 1,4-디옥산(20㎖)에 넣었다. 반응 용액을 16시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물(460 ㎎, 수율 78%)을 제공하였다. [M+H]+ 248.0
단계 2: 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트
질소 하에서, 테트라하이드로푸란 중의 메틸 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)프로파노에이트(460 ㎎, 1.87 mmol)의 용액에 2 M 나트륨 에톡사이드/에탄올 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 고체가 침전되었으며 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 표적 생성물(400 ㎎, 수율 118%)을 제공하였다. [M+2H-Na]+ 162.0
단계 3: 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민
질소 하에서, 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(300 ㎎, 1.63 mmol), 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(414 ㎎, 1.63 mmol), Pd2(dba)3(75 ㎎, 0.08 mmol), Xant-phos(93 ㎎, 0.16 mmol) 및 DIEA(0.55 ㎖, 3.26 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에 넣었다. 반응 용액을 4시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(300 ㎎, 수율 65%)을 제공하였다. [M+H]+ 288.0
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-A2를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-A4
6-아미노-2-하이드록시-5-요오도-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
질소 하에서, 6-아미노-2-하이드록시-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(1.41 g, 10 mmol) 및 NIS(2.47 g, 11 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 ㎖)에 넣고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 표적 생성물(2.40 g, 수율 90%)을 제공하였다. [M+H]+ 267.9
중간체 I-A8
3급-부틸 (8-브로모-5-(메틸설포닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)(3급-부톡시카보닐)카바메이트
단계 1: 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4,6-디아민
0℃에서, N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 2-(메틸티오)피리미딘-4,6-디아민(5 g, 32 mmol)의 용액에 NBS(6.2 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 물(200 ㎖)에 붓고 여과 및 건조시켜 표적 생성물을 황색 고체(5.7 g, 수율 76%)로서 제공하였다. [M+H]+ 234.9, 236.9
단계 2: 8-브로모-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민
N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖) 중의 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4,6-디아민(5.7 g, 24.2 mmol)의 용액에 40% 2-클로로아세트알데히드 수용액(7.1 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 물(500 ㎖)에 붓고 고체 수산화나트륨으로 pH 값을 10으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물(3.0 g, 수율 48%)을 제공하였다. [M+H]+ 258.9, 260.9
단계 3: 3급-부틸 (8-브로모-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)(3급-부톡시카보닐)카바메이트
테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중의 8-브로모-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민(3.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 (Boc)2O(7.6 g, 24.8 mmol) 및 DMAP(283 ㎎, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 반응 용액을 물(200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물(3.6 g, 수율 68%)을 제공하였다. [M+H]+ 459.2, 461.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.42 (S, 18H)
단계 4: 3급-부틸 (8-브로모-5-(메틸설포닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)(3급-부톡시카보닐)카바메이트
0℃에서, 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3급-부틸(8-브로모-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)(3급-부톡시카보닐)카바메이트(400 ㎎, 0.87mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(530 ㎎, 2.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 포화 아황산수소나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 8로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조 표적 생성물(500 ㎎, 수율 120%)을 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. [M+H]+ 475.0
중간체 I-B1 및 I-B2
1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트의 거울상이성질체
단계 1: N-(2,3-디클로로페닐)아세트이미드아미드
2,3-디클로로아닐린(13.0 g, 80.0 mmol)을 1 M 염화수소/아세토니트릴(160 ㎖, 160 mmol)에 넣었다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물(19.5 g, 수율 120%)을 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4,6(1H,5H)-디온
N-(2,3-디클로로페닐)아세트아미드(19.5 g, 80 mmol) 및 디에틸 말로네이트(25.6 g, 160 mmol)를 에탄올(80 ㎖)에 넣고, 용액에 2 M 나트륨 에톡사이드/에탄올 용액(120 ㎖, 240 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물(100 ㎖)에 용해하고, 용액을 6 M 염산으로 pH 2로 조절하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에서 건조시켜 표적 생성물(10.5 g, 수율 49%)을 제공하였다. [M+H]+ 271.0
단계 3: 1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 3-(2,3-디클로로페닐)-6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(10.5 g, 38.7 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설폰산(17.7 g, 58.5 mmol)의 용액에 DMAP(240 ㎎, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민(9.9 g, 97.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3)로 정제하여 표적 생성물(18.0 g, 수율 87%)을 제공하였다. [M+H]+ 537.2
단계 4: 1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트의 거울상이성질체
1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트(19.0 g)를 키랄 HPLC로 분해하여 한 쌍의 거울상이성질체를 수득하였다. 키랄 HPLC 분해 조건: 컬럼: IG-H(0.46 ㎝ ID × 15 ㎝ L); 이동상: 이산화탄소/에탄올 = 60:40; 유량: 2.5 ㎖/분; 검출기: UV 254 ㎚. 1차 용출제(중간체 I-B2, 8.66 g, RT = 0.808분), ee% = 100%. 2차 용출제(중간체 I-B1, 9.66 g, RT = 1.236분), ee% = 99.94%.
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-B1 및 I-B2를 제조하는 단계 1-3에 따라 제조하였다:
하기 표의 중간체를 상응하는 치환된 아닐린, 디에틸 2-메틸말로네이트 또는 디에틸 2-플루오로말로네이트, 및 시약으로부터 중간체 I-B1 및 I-B2를 제조하는 단계 1-3에 따라 제조하였다:
하기 표의 중간체를 중간체 I-B1 및 I-B2를 제조하는 단계 4에 따라 키랄 분해에 의해 중간체 I-B13으로부터 제조하였다:
키랄 HPLC 분해 조건: 컬럼: IG-H(0.46 ㎝ ID × 15 ㎝ L); 이동상: 이산화탄소/에탄올 = 80:20; 유량: 2.5 ㎖/분; 검출기: UV 254 ㎚. 1차 용출제(중간체 I-B21, RT = 2.784분), ee% = 100%. 2차 용출제(중간 I-B22, RT = 3.119분), ee% = 99.92%.
중간체 I-B26
1-(2-클로로피리딘-4-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
단계 1: N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트이미드아미드
2-클로로-4-요오도피리딘(3.78 g, 15.8 mmol), 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(1.92 g, 20.3 mmol), 요오드화 제1구리(301 ㎎, 1.58 mmol), 탄산세슘(13.2 g, 40.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(22 ㎖)를 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고, 여기에 아세토니트릴(200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물(1.75 g, 수율 70%)을 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. [M+H]+ 170.0
단계 2: 3-(2-클로로피리딘-4-일)-6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트이미드아미드(1.70 g, 10.0 mmol), 비스(2,4,6-트리클로로페닐)말로네이트(5.55 g, 12 mmol) 및 테트라하이드로푸란(20 ㎖)을 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(1.19 g, 수율 50%)을 제공하였다. [M+H]+ 238.0
단계 3: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-B1 및 I-B2를 제조하는 단계 3에 따라 제조하였다. [M+H]+ 504.2
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-B26을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-B48
2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
단계 1: 1-(2,3-디클로로페닐)티오우레아
아세톤(20 ㎖) 중의 2,3-디클로로아닐린(6.48 g, 40 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트(9.79 g, 60 mmol)의 용액을 30분 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 빙-수에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 저온 아세톤으로 세척하고, 수집하고, 1 M NaOH 수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 진공 하에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 백색 고체(8.2 g, 93% 수율)로서 제공하였다.
단계 2: 3-(2,3-디클로로페닐)-6-하이드록시-2-머캅토피리미딘-4(3H)-온
1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 1-(2,3-디클로로페닐)티오우레아(1.1 g, 5.0 mmol), 디에틸 말로네이트(1.6 g, 10.0 mmol), 18-크라운-6(661 ㎎, 2.5 mmol) 및 2 M NaOMe/MeOH(5.0 ㎖, 10.0 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 황색 고체(1.8 g, 99% 수율)로서 제공하였다. [M+H]+ 289.0
단계 3: 3-(2,3-디클로로페닐)-6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온
0℃에서, THF(10 ㎖) 중의 3-(2,3-디클로로페닐)-6-하이드록시-2-머캅토피리미딘-4(3H)-온(1.45 g, 5.0 mmol)의 용액에 MeI(1.42 g, 10.0 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 황색 오일(1.18 g, 78% 수율)로 제공하였다.
단계 4: 1-(2,3-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
DCM(25 ㎖) 중의 3-(2,3-디클로로페닐)-6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온(1.18 g, 3.9 mmol), 비스(2,4,6-트리클로로페닐) 말로네이트(1.77 g, 5.9 mmol), DMAP(24 ㎎, 0.20 mmol) 및 Et3N(790 ㎎, 7.8 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 백색 고체(500 ㎎, 22% 수율)로 제공하였다. [M+H]+ 568.4
단계 5: 1-(2,3-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
0℃에서, DCM(30 ㎖) 중의 1-(2,3-디클로로페닐)-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트(500 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 DCM 중의 m-CPBA(757 ㎎, 4.4 mmol)의 용액을 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물(420 ㎎, 80% 수율)을 제공하였다.
단계 6: 2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트
1-(2,3-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트(420 ㎎, 0.70 mmol)를 0.5 M NH3/THF 용액(7.0 ㎖, 3.5 mmol)에 용해하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 황색 오일(120 ㎎, 48% 수율)로 제공하였다. [M+H]+ 538.2.
중간체 I-C3
(R)-2-메틸-N-((S)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
단계 1: 1-(3급-부틸) 4-에틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1,4-디카복실레이트
-78℃에서, 질소 하에 무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 1-3급-부틸-4-에틸피페리딘-1,4-디카복실레이트(20.6 g, 80 mmol)의 용액에 2 M LDA/테트라하이드로푸란 용액(52 ㎖, 104 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 무수 테트라하이드로푸란 중의 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(19.4 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 가온하고, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물을 백색 고체로 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
단계 2: 4-(4-브로모벤질)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산
1-(3급-부틸) 4-에틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1,4-디카복실레이트(80 mmol) 및 수산화리튬(18.7 g, 780 mmol)을 에탄올(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)에 넣었다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트/석유 에테르(부피비 1:1)로 세척하였다. 수성상을 수집하고, 6 M 염산을 사용하여 pH 값을 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 백색 고체의 표적 생성물(34.0 g, 2단계 수율 107%)을 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. [M+H-56]+ 342.2
단계 3: 3급-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
4-(4-브로모벤질)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(34.0 g, 85 mmol)을 폴리인산(200 ㎖)에 넣었다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 용해하고, 혼합물을 수산화나트륨으로 pH 값 9로 조절하였다. 용액에 (Boc)2O를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 수집하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물을 황색 고체(23.4 g, 수율 72%)로 제공하였다. [M+H-56]+ 324.0
단계 4: 3급-부틸 (R,E)-6-브로모-1-((3급-부틸설피닐)이미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
질소 하에서, 3급-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(23.4 g, 62 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(28.7 g, 237 mmol)를 Ti(OEt)4(200 ㎖)에 넣었다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 물/에틸 아세테이트에 붓고 여과하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물을 제공하였으며, 이를 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 5: 3급-부틸 (S)-6-브로모-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
질소 하에서, 3급-부틸 (R,E)-6-브로모-1-((3급-부틸설피닐)이미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(62 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 넣었다. 붕수소화 나트륨(9.07 g, 240 mmol)을 -78℃에서 혼합물에 배치로 첨가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물을 황색 고체(14.5 g, 수율 48%)로 제공하였다. [M+H]+ 485.2
단계 6: 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
질소 하에서, 3급-부틸 (S)-6-브로모-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(6.0 g, 12.4 mmol), 에티닐트리메틸실란(20 ㎖), Pd(PPh3)2Cl2(0.87 g, 1.2 mmol), 요오드화 제1구리(0.24 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민(40 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)를 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 7: (R)-2-메틸-N-((S)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
디클로로메탄(60 ㎖) 중의 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(12.4 mmol)의 용액에 메탄설폰산(3.6 g, 37.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 빙욕 냉각 하에서 수성 암모니아로 pH 값 8 로 조절하였다. 유기상을 수집하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물을 갈색 고체(3.9 g, 2-단계 수율 78%)로 제공하였다. [M+H]+ 403.2
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C3를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-C20
3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸 프로피올아미드
단계 1: 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
N2 하에서, 3급-부틸 (S)-6-브로모-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(4.85 g, 10.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(701 ㎎, 0.1 mmol), CuI(380 ㎎, 0.2 mmol), KOAc(2.94 g, 30.0 mmol) 및 DMSO(100 ㎖)를 3-목 플라스크에 넣었다. 90℃에서, 교반된 혼합물에 DMSO(50 ㎖) 중의 N-메틸프로피올아미드(2.49 g, 30.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 적가하고, 이어서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 여과하였다. 고체를 수집하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 2: 3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드
빙욕에서, DCM(15 ㎖) 중의 3급-부틸(S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 용액에 MeSO3H(3.84 g, 40.0 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙욕에서 수성 암모니아로 pH를 8로 조절하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물을 황색 고체(2.2 g, 2단계 수율 57%)로서 제공하였다. [M+H]+ 388.2
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C20을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-C35
3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸프로피올아미드
단계 1: 3-((S)-1'-(3급-부톡시카보닐)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로피올산
EtOH/수(10 ㎖/2 ㎖) 중의 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.0 g, 2.05 mmol; 중간체 I-C3을 제조하는 단계 1-6에 따라 제조됨)의 용액에 LiOH(245 ㎎, 10.23 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 EA로 추출하였다. 수성층을 수집하고, AcOH로 pH를 6으로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 표적 생성물을 백색 고체(920 ㎎, 95% 수율)로 제공하였다. [M+H]+ 475.2.
단계 2: 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
DMF(5 ㎖) 중의 3-((S)-1'-(3급-부톡시카보닐)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로피올산(477 ㎎, 1.0 mmol), 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(178 ㎎, 2.0 mmol) 및 HATU(760 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 Et3N(202 ㎎, 2.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 여과하였다. 고체를 수집하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 3: 3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸프로피올아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C3를 제조하는 단계 7에 따라 제조하였다(380 ㎎, 2 단계의 수율 85%). [M+H]+ 446.2
중간체 I-C1
(R)-N-((S)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.08 g, 2.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고 진공 하에서 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(0.25 g, 수율 35%)을 제공하였다. [M+H]+ 331.2
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C1을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-C5
(R)-2-메틸-N-((R)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴
질소 하에서, 아세토니트릴(50 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(6.84 g, 33.7 mmol) 및 DMAP(50 ㎎)의 용액에 TMSCN(3.78 g, 38.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공 하에서 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
-78℃에서, 질소 하에 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴을 무수 테트라하이드로푸란(150 ㎖)에 용해하고, 여기에 1 M LiHMDS/테트라하이드로푸란 용액(37.1 ㎖, 37.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여기에 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.39 g, 37.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 1 M 염산(200 ㎖)을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 유기상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 6-브로모-3-옥소-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
3급-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(13.56 g, 33.7 mmoL)를 1,4-디옥산에 용해하고, 칼륨 t-부톡사이드(4.16 g, 37.1 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 생성물(6.6 g, 수율 51.2%)을 제공하였다. [M+H-56]+ 326.0
단계 4: (R)-2-메틸-N-((R)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C3를 제조하는 단계 4-7에 따라 제조하였다. [M+H]+ 405.2
하기 표의 중간체를 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C5를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
중간체 I-C8 및 I-C8'
(R)-N-((S)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (R)-N-((S)-5-(3-(3급-부톡시)프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
단계 1: 3급-부틸 (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C3를 제조하는 단계 6에 따라 제조하였다. [M+H]+ 575.2
단계 2: (R)-N-((S)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (R)-N-((S)-5-(3-(3급-부톡시)프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
표적 생성물 I-C8 및 I-C8'의 혼합물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C3를 제조하는 단계 7에 따라 제조하였다. [M+H]+ 361.2, 417.2
단계 3: (R)-N-((S)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C1을 제조하는 단계에 따라 제조하였다. [M+H]+ 361.2
중간체 I-C11
(R)-2-메틸-N-((S)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
단계 1: 3급-부틸 (S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-((1-메틸-1H-피라 졸-4-일)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
질소 하에서, 3급-부틸 (S)-6-브로모-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(485 ㎎, 1.0 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(135 ㎎, 1.4 mmol), Xant-phos(35 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(27 ㎎, 0.03 mmol) 및 CsCO3(650 ㎎, 2.0 mmol)을 1,4-디옥산(15 ㎖)에 넣었다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에서 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다. [M+H]+ 502.3
단계 2: (R)-2-메틸-N-((S)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)프로판-2-설핀아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-C1을 제조하는 단계에 따라 제조하였다. [M+H]+ 402.2
화합물 1
(S)-1'-(8- ((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 -5-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
단계 1: (R)-N-((S)-5-에티닐-1'-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
중간체 I-C1(149 ㎎, 0.45 mmol), 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘(126 ㎎, 0.45 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(116 ㎎, 0.90 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 넣었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(132 ㎎, 수율 51%)을 제공하였다. [M+H]+ 574.1
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
질소 하에서, (R)-N-((S)-5-에티닐-1'-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(132 ㎎, 0.23 mmol), 중간체 I-A1(42 ㎎, 0.23 mmol), Xant-phos(13.3 ㎎, 0.023mmol), Pd2(dba)3(10.5 ㎎, 0.012 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(59 ㎎, 0.46 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖)에 넣었다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(101 ㎎, 수율 72%)을 제공하였다. [M+H]+ 606.2
단계 3: (S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
(R)-N-((S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(101 ㎎, 0.17 mmol)를 2 M 염화수소/메탄올 용액에 용해하였다. 반응물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 빙욕 냉각 하에서, 반응 용액을 디클로로메탄(15 ㎖)으로 희석하고 수성 암모니아로 pH 값을 8로 조절하였다. 유기상을 수집하고 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 12/1)로 정제하여 표적 생성물(76 ㎎, 2-단계 수율 91%)을 제공하였다. [M+H]+ 502.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08-7.97 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 5.93-5.82 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1 및 3에 따라 제조하였다:
화합물 4
(S)-6-아미노-2-(1-아미노-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
6-아미노-2-하이드록시-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(170 ㎎, 1.20 mmol), BOP(1.06 g, 2.40 mmol) 및 DBU(366 ㎎, 2.40 mmol)를 무수 아세토니트릴(10 ㎖)에 넣고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 중간체 I-C6(242 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(95 ㎎, 수율 15%)을 제공하였다. [M+H]+ 526.3
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로 피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
질소 하에서, (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(95 ㎎, 0.18 mmol) 및 NIS(45 ㎎, 0.20 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(70 ㎎, 수율 60%)을 제공하였다. [M+H]+ 652.3
단계 3: (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
질소 하에서, (R)-N-((S)-1'-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(70 ㎎, 0.11 mmol), 1-메틸-3-(4,4 ,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(36 ㎎, 0.14 mmol), Pd(PPh3)4(12 ㎎, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨(45 ㎎, 0.32 mmol)을 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)에 넣었다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(10 ㎎, 수율 14%)을 제공하였다. [M+H]+ 656.3
단계 4: (S)-6-아미노-2-(1-아미노-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온
(R)-N-((S)-1'-(4-아미노-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10 ㎎, 0.015 mmol)를 2 M 염화수소/메탄올 용액에 용해하였다. 반응물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 빙욕 냉각 하에서, 반응 용액을 디클로로메탄(15 ㎖)으로 희석하고 수성 암모니아로 pH 값을 8로 조절하였다. 유기상을 수집하고 진공 하에서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물 및 탄산칼륨(10 ㎎, 0.072 mmol)을 메탄올(0.5 ㎖)에 넣었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1)로 정제하여 표적 생성물(5.5 ㎎, 수율 75%)을 제공하였다. [M+H]+ 480.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26-8.20 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 4를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 299
(S)-5-((2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일) 티오 )-2-(1-아미노-6- 에티닐 -1,3- 디하이드로스피로 [인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
중간체 I-C3(0.88 g, 2.19 mmol), 2-클로로-5-요오도-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(0.59 g, 2.19 mmol) 및 DIEA(0.57 g, 4.38 mmol)를 DMA(5 ㎖)에 넣고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(0.82 g, 59% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 637.2
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에서, (R)-N-((S)-1'-(5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(637 ㎎, 1.0 mmol), 중간체 I-A1(337 ㎎, 1.85 mmol), 4,7-디메톡시-1,10-펜안트롤린(156 ㎎, 0.65 mmol), CuI(43 ㎎, 0.23 mmol) 및 무수 K3PO4(420 ㎎, 1.98 mmol)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 넣었다. 반응 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(506 ㎎, 76% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 669.2
단계 3: (S)-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2-(1-아미노-6-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
(R)-N-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(506 ㎎, 0.76 mmol)를 2 M HCl/MeOH 용액(6 ㎖)에 용해하였다. 반응 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, DCM(15 ㎖)으로 희석하고 빙욕에서 수성 암모니아로 pH를 8로 조절하였다. 유기층을 수집하고 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 ㎖)에 용해하고, K2CO3 분말(522 ㎎, 3.78 mmol)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH = 12/1로 용출)로 정제하여 표적 생성물(96 ㎎, 26% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 493.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.11 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 299를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 12
(S)-6-(1-아미노-6-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
중간체 I-B1(2.0 g, 3.73 mmol), 중간체 I-C3(1.5 g, 3.73 mmol) 및 DIEA(1.9 g, 14.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 넣었다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
(R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 2 M 염화수소/메탄올 용액(5 ㎖, 10 mmol)에 용해하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고 빙욕 냉각 하에서 여기에 수성 암모니아(3 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켜 조 표적 생성물을 제공하였다. [M+H]+ 551.2
단계 3: (S)-6-(1-아미노-6-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
조 (R)-N-((S)-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-5-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 탄산칼륨(2.1 g, 14.9 mmol)을 메탄올(15 ㎖)에 넣고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(490 ㎎, 3-단계 수율 27%)을 제공하였다. [M+H]+ 479.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.51-4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.26- 3.12 (m, 3H), 2.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.63-1.54(m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 12를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
하기 표의 광학적으로 순수한 부분입체이성질체에 대해 하기 조건(유량: 15 ㎖/분; 검출기: UV 254 ㎚) 하에서 키랄 HPLC를 수행한다:
화합물 81
(S)-6-(1-아미노-6-( 옥세탄 -3- 일티오 )-1,3- 디하이드로스피로 [ 인덴 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
단계 1: (R)-N-((S)-5-브로모-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 12를 제조하는 단계 1에 따라 제조하였다. [M+H]+ 639.1
단계 2: 에틸 3-(((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)티오)프로파노에이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-A1을 제조하는 단계 1에 따라 제조하였다. [M+H]+ 691.1
단계 3: 에틸 (S)-3-((1-아미노-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)티오)프로파노에이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 12를 제조하는 단계 2에 따라 제조하였다. [M+H]+ 587.2
단계 4: 나트륨 (S)-1-아미노-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-티올레이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 중간체 I-A1을 제조하는 단계 2에 따라 제조하였다.
단계 5: (S)-6-(1-아미노-6-(옥세탄-3-일티오)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
나트륨 (S)-1-아미노-1'-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-티올레이트를 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 3-브로모옥세탄(93 ㎎, 0.68 mmoL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 진공 하에서 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(13 ㎎, 수율 7.0%)을 제공하였다. [M+H]+ 543.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58-4.47 (m, 3H), 4.44-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 81을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 87
(S)-(3-(1-아미노-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
단계 1: 메틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복실레이트
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1에 따라 제조하였다. [M+H]+ 589.1
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
질소 하에서, -78℃에서, 무수 THF(15 ㎖) 중의 메틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복실레이트(380 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 1.0 M DIBAL-H 용액(3.2 ㎖, 3.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 여기에 Na2SO4·10H2O 및 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/메탄올)로 정제하여 표적 생성물(186 ㎎, 수율 52%)을 제공하였다. [M+H]+ 561.2
단계 3: (S)-(3-(1-아미노-6-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스 피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)피라진-2-일)메탄올
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 2-3에 따라 제조하였다. [M+H]+ 504.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.5, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.84- 3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 87을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 159
(S)-1-(3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로프-2-인-1-일)우레아
단계 1: N,N-비스(4-메톡시벤질)프로프-2-인-1-아민
MeCN(30 ㎖) 중의 프로파길아민(550 ㎎, 10 mmol) 용액에 p-메톡시벤질 클로라이드(3.4 g, 22 mmol) 및 K2CO3(4.1 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(100㎖)을 첨가하고, EA(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 합하고, 진공 하에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물(2.1 g, 71% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 296.1
단계 2: N-(4-메톡시벤질)-N-(프로프-2-인-1-일)시안아미드
N,N-비스(4-메톡시벤질)프로프-2-인-1-아민(2.1 g, 7.1 mmol), BrCN(1.5 g, 14.2 mmol) 및 K2CO3(2.2 g, 16.3 mmol)을 1,4-디옥산(70 ㎖)에 넣고,, 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)을 첨가하고, EA(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 합하고, 진공 하에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출)로 정제하여 표적 생성물(750 ㎎, 50% 수율)을 제공하였다. [M+Na]+ 223.2
단계 3: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-(3-(N-(4-메톡시벤질)시안아미도)프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에서, (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-브로모-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(424 ㎎, 0.67 mmol; 중간체 I-A2 및 I-C4로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1에 따라 제조됨), N-(4-메톡시벤질)-N-(프로프-2-인-1-일)시안아미드(200 ㎎, 1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(94 ㎎, 0.13 mmol), CuI(25 ㎎, 0.13 mmol) 및 DIEA(1 ㎖)를 DMF(3 ㎖)에 넣었다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(70 ㎎, 14% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 756.3
단계 4: (S)-N-(3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로프-2-인-1-일)-N-(4-메톡시벤질)시안아미드
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-(3-(N-(4-메톡시벤질)시안아미도)프로프-1-인-1-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(70 ㎎, 0.09 mmol)를 2 M HCl/MeOH 용액(1 ㎖)에 용해하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 암모니아로 pH = 9로 조절하고, 물(10 ㎖)을 첨가하고, DCM(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기층을 수집하여 합하고, 진공 하에서 감압 하에 농축시켜 표적 생성물(50 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 652.2
단계 5: (S)-1-(3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로프-2-인-1-일)우레아
(S)-N-(3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로프-2-인-1-일)-N-(4-메톡시벤질)시안아미드(50 ㎎, 0.07 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10 ㎖)을 첨가하고, DCM(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기층을 수집하여 합하고, 진공 에서서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(10 ㎎, 25% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 550.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H).
화합물 222
(S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-클로로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드
단계 1: 3-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-클로로피라진-2-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸 프로피올 아미드
DMF(3 ㎖) 중의 3-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드(96 ㎎, 0.15 mmol; 중간체 I-A2 및 I-C20으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1에 따라 제조됨)의 용액에 NCS(40 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 2: (S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-클로로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N- 메틸 프로피올아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 3에 따라 제조하였다(26 ㎎, 2-단계의 수율 31%). [M+H]+ 569.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 3H), 2.81-2.74 (m, 4H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 222를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 239
(S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드
0℃에서, DMF(2 ㎖) 및 MeCN(3 ㎖) 중의 (S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드(화합물 229; 165 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 NFSI(97 ㎎, 0.31 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출) 및 박층 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(28 ㎎, 16% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 553.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63-7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.26-3.01 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H).
화합물 240
(S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드
DMF(1.5 ㎖) 중의 (S)-3-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-메틸프로피올아미드(화합물 229; 60 ㎎, 0.093 mmol)의 용액에 NBS(33 ㎎, 0.188 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH로 용출) 및 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(15 ㎎, 26% 수율)을 제공하였다. [M+H]+ 613.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.24-3.09 (m, 3H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.04-1.80 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H).
화합물 243
(S)-3-(1-아미노-1'-(5-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-에틸프로피올아미드
단계 1: 3-((S)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1'-(5-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-에틸프로피올아미드
N2 하에서, 3-((S)-1'-(5-브로모피라진-2-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-에틸프로피올아미드(80 ㎎, 0.14 mmol; 2,5-디브로모피라진 및 중간체 I-C23으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1에 따라 제조됨), 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딘(37 ㎎, 0.28 mmol), Pd2(dba)3(9 ㎎, 0.01 mmol), Xant-phos(12 ㎎, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(91 ㎎, 0.28 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 넣었다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(물/MeOH, 0.05% 포름산으로 용출)로 정제하여 표적 생성물을 제공하였다.
단계 2: (S)-3-(1-아미노-1'-(5-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)-N-에틸프로피올아미드
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 3에 따라 제조하였다(25 ㎎, 35% 수율). [M+H]+ 508.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 5H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 243을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 279
(S)-3-(1-아미노-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2, 4'-피페리딘]-6-일)프로피올산
단계 1: 3-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로피올산
EtOH/물 중의 에틸 3-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1-(((R)-3급-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로피올레이트(320 ㎎, 0.5 mmol; 중간체 I-A15 및 I-C30으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 1에 따라 제조됨)의 용액에 LiOH(120 ㎎, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, MeSO3H로 pH를 5로 조절하였다. 감압 하에서 진공 하에 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용출)로 정제하여 표적 생성물(80 ㎎, 26% 수율)을 제공하였다.
단계 2: (S)-3-(1-아미노-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)프로피올산
표적 생성물을 상응하는 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 1을 제조하는 단계 3에 따라 제조하였다(30 ㎎, 45% 수율). [M+H]+ 507.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45-8.30 (m, 2H), 7.73-7.54 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 4H).
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 화합물 279를 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
화합물 56 및 57
(S)-6-(1-아미노-6-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온의 부분입체이성질체
(S)-6-(1-아미노-6-에티닐-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로페닐)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(화합물 42)을 키랄 HPLC로 분리하여 한 쌍의 부분입체이성질체를 제공하였다. 키랄 HPLC 조건: 컬럼: IC(2 x 25 ㎝); 이동상: 아세토니트릴/에탄올 = 10:90; 유량: 15 ㎖/분; 검출기 : UV 254 ㎚.
1차 용출제(화합물 56, RT = 6.942분), [M+H]+ 445.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.27 (br, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H).
2차 용출제(화합물 57, RT = 9.352분), [M+H]+ 445.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.66-7.60 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.27 (br, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.27-3.12 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 화합물 56 및 57의 키랄 분해 조건에 따라 제조하였다:
하기 표의 부분입체이성질체에 대해 하기 조건(유량: 15 ㎖/분; 검출기: UV 254 ㎚) 하에서 키랄 HPLC를 수행한다:
하기 표의 화합물을 상응하는 중간체 및 시약으로부터 상기 화합물을 제조하는 단계에 따라 제조하였다:
실시예 2 전장 SHP2 포스파타제 활성의 분석
1. 시약 및 물질
· 인간 전장 SHP2 재조합 단백질: BPS Bioscience, Cat# 79018;
· SHP2 기질 DiFMUP(1 mM): BPS Bioscience, Cat# 79769;
· SHP2 활성화 펩티드(100 μM): BPS Bioscience, Cat# 79319-2;
· DTT: Merck, Cat# DTT-RO;
· 384-웰 플레이트: Corning, Cat# 3575;
· 96-웰 플레이트: Thermo Fisher Scientific, Cat# 249952;
· 장비: Instrument: EnVision 2104, PerkinElmer.
2. 반응 용액의 제조
· 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 DMSO로 100.0 μM로 희석하고, 화합물을 DMSO로 100.00, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14 및 0.05 μM으로 추가로 3배 희석하였다. 이어서 상이한 희석 농도의 화합물 4 ㎕를 효소 반응 완충액 96 ㎕에 첨가하여 4X 시험 화합물을 제조하였으며, 여기서 DMSO의 농도는 4%이었다(DMSO의 최종 농도는 1%이었다).
· 1X 효소 반응 완충액의 제조: 5X 반응 완충액(250 mM HEPES, 500 mM NaCl, 2.5 mM EDTA, 0.005% Brij-35 및 0.01% BSA, pH 7.2)을 탈이온수로 5배 희석하고, 이어서 1X 효소 반응 완충액이 5 mM DTT를 함유하도록 여기에 DTT를 첨가하였다.
· SHP2 효소/활성화 펩티드의 4X 혼합 용액의 제조: SHP2 효소(75.5 nM) 및 활성화 펩티드(100 μM)를, SHP2 효소 및 활성화 펩티드의 최종 농도가 효소 반응 시스템에서 각각 0.03 nM 및 0.5 μM이도록 효소 반응 완충액으로 희석하여 SHP2 효소/활성화 펩티드(0.12 nM SHP2 및 2 μM 활성화 펩티드)의 4X 혼합 용액을 제조하였다.
· 2X DiFMUP 기질의 제조: 1 mM DiFMUP를, 기질 DiFMUP이 효소 반응 시스템에서 최종 농도가 5 μM이도록 효소 반응 완충액으로 100배 희석하여 2X 기질(10 μM)을 제조하였다.
3. 실험 단계
· 384-웰 플레이트의 해당 웰에 2.5 ㎕의 4X 시험 화합물 또는 2.5 ㎕의 4% DMSO 용액을 첨가하고 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리를 수행하였다.
· 시험 화합물 웰 및 양성 대조용 웰에 SHP2 효소/활성화 펩티드의 4X 혼합 용액 2.5 ㎕를 첨가한 반면 음성 대조용 웰에는 1X 효소 반응 완충액 2.5 ㎕를 첨가하였고; 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리를 수행하고 실온에서 30분 동안 배양을 수행하였다.
· 각 웰에 5 ㎕의 2X DiFMUP 기질을 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 이어서 플레이트를 일시적으로 진동시키고 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리시키고, 384-웰 플레이트를 밀봉 멤브레인으로 밀봉하고 암실에서 60분 동안 저속 진탕기(100 rpm)상에서 25℃에서 배양하였다.
· 각 웰의 형광 값(상대 형광 단위, RFU)을 EnVision2104에서 검출하였다(여기: 355 ㎚, 방출: 460 ㎚).
4. 데이터 분석
여기서
· 화합물 웰의 RFU는 시험 화합물을 함유하는 웰의 460 ㎚에서의 형광 판독을 지칭하고;
· 음성 대조용 웰의 RFU는 1% DMSO 및 효소 반응 완충액을 함유하는 배경 웰의 460 ㎚에서의 형광 판독을 지칭하고;
· 양성 대조용 웰의 RFU는 1% DMSO 및 SHP2 효소/활성화 펩티드의 혼합 용액을 함유하는 웰의 460 ㎚에서의 형광 판독을 지칭한다.
IC 50 값을 XL-Fit 5.0 소프트웨어를 사용하여, 하기 식 205: y = A + ((B-A)/(1 + ((C/X)^D)))에 따라 계산하였다.
5. 시험 결과
실시예 3 세포내 pERK1/2(Thr202/Tyr204) 인산화의 분석
1. 시약 및 물질
· pERK1/2(Thr202/Tyr204) HTRF 키트: Cisbio, Cat# 64ERKPEH;
· 세포주: Miapaca2, ATCC, CRL-1420;
· OptiPlateTM-384-웰 플레이트: PerkinElmer, Cat# 6007299;
· 96-웰 플레이트: Corning, Cat# 353072;
· 장비: EnVision2104, PerkinElmer.
2. 반응 용액의 제조
· 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 DMSO로 600.0 μM로 희석하고 화합물을 DMSO로 600.0, 200.0, 66.7, 22.2, 7.4, 2.5, 0.82 및 0.27 μM으로 추가로 3배 희석하였다. 이어서 상이한 희석 농도의 화합물 10 ㎕를 190 ㎕의 DMEM 배지에 첨가하여 10X 시험 화합물을 제조하였으며, 여기서 DMSO의 농도는 5% 농도이었다(DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다).
· 1X 세포 용해 완충액: 4X 세포 용해 모액(키트에 의해 제공됨)을 탈이온수로 4배 희석하고, 이어서 1% 100X 차단 모액(키트에 의해 제공됨)을 여기에 첨가하였다.
· pERK1/2 검출 용액(사용 직전에 제조됨): pERK1/2 d2 항체(키트에 의해 제공됨) 및 pERK1/2 Cryptate 항체(키트에 의해 제공됨)를 검출 용액(키트에 의해 제공됨)으로 1:1:38의 비율로 희석하였다.
3. 실험 단계
· Miapaca2 세포를 90 ㎕/웰에서 10000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고 세포 배양기에서 5% CO2 및 37℃에서 밤새 배양하였다.
· 10X 시험 화합물 10 ㎕를 90 ㎕ 세포 배양 96-웰 플레이트에 첨가하고; 세포 양성 대조용 웰에 10 ㎕의 5% DMSO 배양 용액을 첨가하고; 플레이트를 5% CO2 및 37℃의 세포 배양기에서 2시간 동안 배양하였다.
· 96-웰 플레이트의 배지를 제거하고; 50 ㎕의 1X 세포 용해 완충액을 각 웰에 첨가하고; 플레이트를 미세플레이트 진탕기에 넣고; 용해를 진탕 하에 실온에서 900 rpm으로 1시간 동안 수행하였다.
· 96-웰 플레이트 중의 용해 완충액 16 ㎕를 채취하여 384-웰 플레이트로 옮기고, 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리를 수행하고; 이어서 4 ㎕의 pERK1/2 검출 용액을 각 웰에 첨가하고 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리를 수행하고; 384-웰 플레이트를 밀봉 멤브레인으로 밀봉하고 암실에서 2시간 동안 저속 진탕기(100 rpm)상에서 25℃에서 배양하였다.
· 각 웰의 형광 값(상대 형광 단위, RFU)을 EnVision2104에서 검출하였다(방출 1: 665 ㎚, 방출 2: 615 ㎚).
4. 데이터 분석
여기서
· 화합물 웰의 형광 비는 시험 화합물을 함유하는 웰의 형광 비를 지칭하고;
· 음성 대조용 웰의 형광 비는 세포 용해 완충액을 함유하고 Miapaca2 세포가 없는 배경의 형광 비를 지칭하고;
· 양성 대조용 웰의 형광 비는 0.5% DMSO 및 Miapaca2 세포를 함유하는 웰의 형광 비를 지칭한다.
IC 50 값을 XL-Fit 5.0 소프트웨어를 사용하여, 하기 식 205: y = A + ((B-A)/(1 + ((C/X)^D)))에 따라 계산하였다.
5. 시험 결과
실시예 4 Miapaca2 3D 회전타원체 상의 세포 증식의 분석
1. 시약 및 물질
· CellTiter-Glo ® 3D 세포 생존력 분석 키트: Promega, Cat# G9683;
· CellCarrier Spheroid ULA 96-웰 플레이트: Corning, Cat# 4515;
· 장비: Envision, Perkinelmer;
· 세포주: Miapaca2, ATCC, Cat# CRL-1420.
2. 반응 용액의 제조
· 시험 화합물을 DMSO에 용해하고 DMSO로 3000.0 μM로 희석하고, 화합물을 DMSO로 1000.0, 333.3, 111.1, 37.0, 12.3, 4.1 및 1.4 μM로 추가로 3배 희석하였다. 이어서 상이한 희석 농도의 화합물 2 ㎕를 198 ㎕의 1640 배지에 첨가하여 10X 시험 화합물을 제조하였으며, 여기서 DMSO의 농도는 1%이었다(DMSO의 최종 농도는 0.1%이었다).
3. 실험 방법
· 0일차: 세포를 절단하고 세포 수를 세었다. Miapaca2 세포를 회전타원체 ULA 96-웰 플레이트에 300 세포/웰의 밀도로 100 ㎕/웰로 접종하고 세포 배양기에서 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다.
· 2일차: 세포 회전타원체가 2일차에 형성되었다. 96-웰 플레이트에 10X 시험 화합물 10 ㎕를 첨가하였다. 세포 양성 대조용 웰에 10 ㎕의 1% DMSO 1640 배지를 첨가하였다. 5% CO2 및 37℃ 세포 배양기에서 세포 회전타원체를 추가로 5일 동안 배양한다.
· 세포 생존력 분석: CellTiter-Glo 시약 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 미세플레이트 진탕기에 넣고, 실온에서 5분 동안 900 rpm으로 진탕 하에서 용해한다. 이어서 플레이트를 실온의 암실에서 30분 동안 배양한다.
· 각 웰의 발광을 Envision2104에서 검출하였다.
4. 데이터 분석
· 세포 생존% = (Lum(d7 처리) - Lum(d2 세포))/(Lum(d7 세포) - Lum(d2 세포)) x 100
여기서
· Lum(d7 처리)는 7일차에 시험 화합물 처리된 세포의 발광을 지칭하고;
· Lum(d2 세포)는 2일차에 0.1% DMSO 처리된 Miapaca2 세포의 발광을 지칭하고;
· Lum(d7 세포)는 7일차에 0.1% DMSO 처리된 Miapaca2 세포의 발광을 지칭한다.
IC 50 값을 XL-Fit 5.0 소프트웨어를 사용하여, 하기 식 205: y = A + ((B-A)/(1 + ((C/X)^D)))에 따라 계산하였다.
5. 시험 결과

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 I

    여기서
    고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
    Z는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4, -SR5 및 -SR6 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 -(C1-6 알킬)-CN 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; R6은 -CO(C1-6 알킬), -CO(C3-8 사이클로알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴), -CONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -CONH(4-8원 헤테로사이클릴), -CON(C1-6 알킬)2, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-NH(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-N(C1-6 알킬)2 및 -(C1-6 알킬)-NHCO(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, 여기서 R6의 C1-6 알킬은 할로겐, -CN, -OH 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 상기 언급된 C3-8 사이클로알킬, 페닐, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴은 각각 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R1'은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 옥소 및 -OH 중에서 선택되고;
    Cy1은 5-12원 헤테로사이클릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -NR7R8, -NHCO(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 3-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S, O, NH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 IA
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z가 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3이 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-12원 헤테로아릴이 각각 할로겐, -CN, -CONH2, -OH, 옥소, -NH2, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐이 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴이 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1이 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐이 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -CON(C1-6 알킬)2, -CON(C1-6 알킬)(C1-6 알킬-O-C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -COOH, -COO(C1-6 알킬), -CO(C1-6 알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴) 및 -CO(4-8원 헤테로사이클릴)-O-(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게, R1이 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHCONH2, -CONH(C1-3 알킬), -CONH(CH2CH2)-O-(CH3), -CON(CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3), -CONH(사이클로프로필), -COOH, -COO(CH3), -CO(CH3), -CO(아제티디닐) 또는 -CO(아제티디닐)-O-(CH3)로 치환되고; 가장 바람직하게, R1이 에티닐, 또는 -CONH(C1-3 알킬)로 치환된 에티닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 R3이 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1'이 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n이 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'이 할로겐이고, n이 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -NH2 및 옥소 중에서 선택되고; 바람직하게, R2가 -NH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1이 5-12원 헤테로사이클릴 또는 5-12원 헤테로아릴, 바람직하게는 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5-6원 헤테로사이클릴 또는 5-9원 헤테로아릴이고, 이들이 옥소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    Cy1이 1,6-디하이드로피리미딜, 피라지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 이미다조피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 이미다조피라지닐, 피롤로피라지닐, 피라졸로피라지닐 및 트리아졸로피라지닐 중에서 선택되고, 이들 각각이 옥소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  11. 제10항에 있어서,
    Cy1이
    중에서 선택되고, 이들 각각이 -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 바람직하게, Cy1이 중에서 선택되고,
    이들 각각이 -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    보다 바람직하게, Cy1이 중에서 선택되고,
    이들 각각이 -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    더욱 바람직하게, Cy1이 이고, 상기가 -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1이 이고, 상기가 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1이 이고, 상기가 -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Cy1이 고, 상기가 -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2가 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 페닐, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각이 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-CN 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 II

    여기서
    Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
    R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CONH(CH3) 또는 -CON(CH3)2로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
    R1'은 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
    R2는 -NH2이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -NH2, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 바람직하게, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
    Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    L은 존재하지 않는다.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 III

    여기서
    Z는 CH2이고;
    R1은 C2-6 알키닐, -NR3R4 및 -SR5 중에서 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R3은 수소 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CONH(CH3)로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
    R1'은 할로겐, -CN, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
    R2는 -NH2 및 옥소 중에서 선택되고; 바람직하게, R2는 -NH2이고;
    R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -NH2, -CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; 보다 바람직하게, R11, R12 및 R13은 모두 수소이고;
    Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
  15. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 IV

    여기서
    Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
    R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -CONH(C1-6 알킬) 및 -CON(C1-6 알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -OCH3, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 에티닐이고;
    R1'은 할로겐, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
    R2는 -NH2이고;
    R14는 수소, -NH2 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R14는 수소 또는 -NH2이고; 보다 바람직하게, R14는 수소이고;
    R14'는 C1-6 알킬이고;
    Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH 및 -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 중에서 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
  16. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    화학식 V

    여기서
    Z는 CH2 또는 O이고; 바람직하게, Z는 CH2이고;
    R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, C3-8 사이클로알킬, 4-8원 헤테로사이클릴, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-8 사이클로알킬), -O(4-8원 헤테로사이클릴), -S(C1-6 알킬), -S(C3-8 사이클로알킬), -S(4-8원 헤테로사이클릴), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NH-CN, -NHCONH2, -NHCO(C1-6 알킬), -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-CN, C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 상기-언급된 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONRaRb, -COORc 및 -CORd 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기서 C3-8 사이클로알킬 및 4-8원 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 -OH, -CONH2, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHCONH2, -CONH(C1-6 알킬), -CONH(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬), -CON(C1-6 알킬)2, -CON(C1-6 알킬)(C1-6 알킬-O-C1-6 알킬), -CONH(C3-8 사이클로알킬), -COOH, -COO(C1-6 알킬), -CO(C1-6 알킬), -CO(4-8원 헤테로사이클릴) 및 -CO(4-8원 헤테로사이클릴)-O-(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게, R1은 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -OH, -CONH2, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHCONH2, -CONH(C1-3 알킬), -CONH(CH2CH2)-O-(CH3), -CON(CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3), -CONH(사이클로프로필), -COOH, -COO(CH3), -CO(CH3), -CO(아제티디닐) 또는 -CO(아제티디닐)-O-(CH3)로 치환되고; 가장 바람직하게, R1은 -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3) 또는 -CONH(CH2CH2)-O-(CH3)로 치환된 에티닐이고;
    R1'은 할로겐, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이고; 바람직하게, R1'은 할로겐이고, n은 0 또는 1이고; 보다 바람직하게, n은 0이고;
    R2는 -NH2이고;
    R15 및 R15'는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 선택되고; 바람직하게, R15 및 R15'은 각각 독립적으로 수소, -NH2, C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬)-OH 중에서 선택되고; 보다 바람직하게, R15 및 R15'이 모두 수소이고;
    Cy2는 페닐 또는 5-14원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 L은 S이고; 바람직하게, L은 S이다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤로피리딜 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리디닐이고, 이들 각각이 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  18. 제17항에 있어서,
    Cy2가 중에서 선택되고, 이들 각각이 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    바람직하게, Cy2가 중에서 선택되고,
    이들 각각이 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    보다 바람직하게, Cy2가 중에서 선택되고, 이들 각각이 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -S(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  19. 제18항에 있어서,
    Cy2가 이고, 상기가 할로겐, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬) 및 -S(C1-6 알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    Cy2가 이고, 상기가 할로겐, C1-6 알킬, -O(C1-6 알킬) 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH, -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 및 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고; 바람직하게, R7 및 R8이 모두 수소이거나; 또는
    Cy2가 이고, 상기가 C1-6 알킬 및 -NR7R8 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, -(C1-6 알킬)-OH 및 -(C1-6 알킬)-O-(C1-6 알킬) 중에서 선택되고; 바람직하게, R7 및 R8이 모두 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
  20. 제1항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:





















  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 약학 조성물.
  22. SHP2를 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, SHP2의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법.
  23. SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 및 바람직하게는 암, 누난 증후군(Noonan Syndrome) 및 레오파드 증후군(LEOPARD Syndrome)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 여기서 암이 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암이 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택되는 용도.
  24. 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피험자에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 여기서 질환이 SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환이고, 질환이 바람직하게는 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군이며, 여기서 암이 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암이 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택되는, 방법.
  25. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. SHP2에 의해 또는 적어도 부분적으로 SHP2에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 및 바람직하게는 암, 누난 증후군 및 레오파드 증후군을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 암이 바람직하게는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이고; 암이 보다 바람직하게는 유방암, 흑색종, 교모세포종, 식도암, 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 간암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 자궁내막암, 갑상선암, 육종, 부신암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 거대 B-세포 림프종(LBCL), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 골수이형성 증후군 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종) 중에서 선택되는, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학 조합으로서, 여기서 추가 치료제가 바람직하게는 항종양제 활성제, 소염제 또는 면역조절제 중에서 선택되고, 여기서 항종양 활성제가 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제, 및 표적 치료제를 포함하는, 약학 조합.
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