CN116940573A - 三环类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的三环类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中各变量如说明书中所定义。

Description

三环类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及三环类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。
背景技术
SHP2(Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸水解酶。SHP2含有N端和C端2个SH2结构域，1个催化结构域以及含有2个酪氨酸磷酸化位点的C端序列。非受体蛋白酪氨酸磷酸水解酶亚家族含有SHP1和SHP2两个成员。SHP1和SHP2蛋白氨基酸序列相似度为61％，催化结构域(PTP)的氨基酸一致性高达75％。SHP1主要表达在造血细胞和一些上皮细胞，主要参与细胞内信号传递的负调节过程。SHP2广泛表达在人体各个器官，在人体生长发育和稳态平衡过程中起到了重要的生理学作用。在受到生长因子或激素刺激后，SHP2参与了许多信号通路：包括RAS-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT、PD1-PD-L1的信号调节和传递过程，以此促进细胞的增殖、分化、迁移等诸多生物学功能。
SHP2的突变或者过表达会导致遗传性发育疾病和肿瘤。据报道在遗传性发育疾病中，90％的豹皮综合征(LEOPARD Syndrome)病例和50％的努南综合征(Noonan Syndrome)病例中都发现有PTPN11基因的功能获得性(GOF)突变。PTPN11基因的突变在血液肿瘤中也多有报道，譬如：骨髓增生异常综合征(10％)，B细胞急性淋巴细胞白血病(7％)，幼年急性髓细胞白血病(5％)等。SHP2的突变很少有在实体肿瘤中发现，但SHP2过表达/激活与多种肿瘤的发生有着密切关联，导管浸润性乳腺癌中SHP2的表达增加了70％，在10％-15％的乳腺癌中SHP2结合蛋白GAB2也检测到了过表达，在黑色素瘤中SHP2过表达往往与预后差密切相关。
SHP2与肿瘤的密切关系使得SHP2成为一个有吸引力的抗肿瘤药物靶点，目前有多个SHP2选择性抑制剂：TNO155(Novartis)，RMC-4630(Revolution Medicines/Sanofi)，JAB-3068(Jacobio)，RLY-1971(Relay Therapeutics)等都已经进入临床研究，但尚未有SHP2抑制剂获批上市。
因此，SHP2抑制剂代表着开发用于治疗相关疾病的有吸引力的方法，尤其是治疗癌症、努南综合征、豹皮综合征等。
发明简述
本发明提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中：
A环为苯环或吡啶环；
Z为CH2、O、S或NH；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基；R6选自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8环烃基)、-CO(4-8元杂环基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-CONH(4-8元杂环基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)-NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以上所述的C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R1’独立地选自卤素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
n为0、1、2或3；
R2选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代和-OH；
Cy1为5-12元杂环基或5-12元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基、苯基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基；
L不存在，或者L为S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
上述化合物和本发明在上下文中所公开的活性化合物(包括通式化合物和具体化合物)，以及其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，在本文中被称为“本发明的化合物”。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种体内或体外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的本发明的化合物与SHP2接触。
本发明还提供了一种治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症、努南综合征或豹皮综合征的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物在治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病中的用途。
本发明还提供了本发明的化合物在治疗或预防癌症、努南综合征或豹皮综合征中的用途。
本发明还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病。
本发明还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症、努南综合征或豹皮综合征。
本发明还提供了用于体内或体外抑制SHP2活性的本发明的化合物。
本发明还提供了用作药物的本发明的化合物。
本发明还提供了用作药物的本发明的化合物，其用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病，尤其是用于治疗或预防癌症、努南综合征或豹皮综合征。
本发明还提供了药物组合，其包括本发明的化合物以及至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂优选选自：抗肿瘤活性剂、抗炎剂或免疫调节剂，所述的抗肿瘤活性剂包括化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。
本发明还提供了用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病的药盒。所述药盒可以包含本发明的药物组合物和使用说明书，所述药物组合物包含本发明的化合物。
发明详述
定义
本申请中所用的下列词语、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接点。例如，-OR6指R6通过氧原子与分子的其余部分连接。
本文所用的术语“烷基”指具有1-18个碳原子(C1-18)、优选1-10个碳原子(C1-10)、特别优选1-6个碳原子(C1-6)、更优选1-4个碳原子(C1-4)或1-3个碳原子(C1-3)的直链或支链饱和烃基。当术语“烷基”带有前缀“Ca-b”时，该前缀表示烷基中碳原子的个数，其中a为烷基中的最小碳数，b为烷基中的最大碳数。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基，“C1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基等。当作为连接基团(例如在L的定义中)或位于两个短横(“-”)之间时(例如-(C1-6烷基)-OH)，所述的烷基表示亚烷基。
本文所用的术语“烯基”指含有一条或多条、例如1、2或3条碳碳双键(C＝C)的具有2-18个碳原子(C2-18)、优选2-10个碳原子(C2-10)、更优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)的直链或支链的不饱和烃基。当术语“烯基”带有前缀“Ca-b”时，该前缀表示烯基中碳原子的个数，其中a为烯基中的最小碳数，b为烯基中的最大碳数。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6个碳原子的烯基，“C2-4烯基”表示具有2-4个碳原子的烯基。C2-6烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的连接点可以在双键上，也可以不在双键上。当作为连接基团(例如在L的定义中)时，所述的烯基表示亚烯基。
本文所用的术语“炔基”指含有一条或多条、例如1、2或3条碳碳三键(C≡C)的具有2-18个碳原子(C2-18)、优选2-10个碳原子(C2-10)、更优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)的直链或支链的不饱和烃基。当术语“炔基”带有前缀“Ca-b”时，该前缀表示炔基中碳原子的个数，其中a为炔基中的最小碳数，b为炔基中的最大碳数。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6个碳原子的炔基，“C2-4炔基”表示具有2-4个碳原子的炔基。C2-6炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的连接点可以在三键上，也可以不在三键上。当作为连接基团(例如在L的定义中)时，所述的炔基表示亚炔基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
本文所用的术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个或全部氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个或全部氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个或全部氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。当术语“卤代烷基”带有前缀“Ca-b”时，该前缀表示卤代烷基中碳原子的个数，其中a为卤代烷基中的最小碳数，b为卤代烷基中的最大碳数。例如“C1-6卤代烷基”表示具有1-6个碳原子的如上文定义的卤代烷基，“C1-4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的如上文定义的卤代烷基。C1-6卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的术语“环烃基”指含有3-12个环碳原子(C3-12)(例如3-8个环碳原子(C3-8)、5-7个环碳原子(C5-7)、4-7个环碳原子(C4-7)或3-6个环碳原子(C3-6))的饱和或部分不饱和的环状烃基；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环。当术语“环烃基”带有前缀“Ca-b”时，该前缀表示环烃基中碳原子的个数，其中a为环烃基中的最小碳数，b为环烃基中的最大碳数。例如，“C3-8环烃基”或“3-8元环烃基”表示具有3-8个环碳原子的环烃基；“C3-6环烃基”或“3-6元环烃基”表示具有3-6个环碳原子的环烃基。环烃基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。环烃基的环可以是饱和的，其环上也可以含有一条或多条、例如一条或两条双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的“芳基”。C3-8环烃基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.2]戊烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”可以互换使用，指：具有3-12个环原子(例如5-12个环原子(5-12元杂环基)、3-8个环原子(3-8元杂环基)、4-8个环原子(4-8元杂环基)、4-6个环原子(4-6元杂环基)或4-5个环原子(4-5元杂环基))的饱和或部分不饱和的环，所述环原子包括一个或多个(例如1、2或3个、优选1或2个)独立地选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳原子；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环。其中，N和S可任选地被氧化成各种氧化状态。杂环基的连接点可以在N杂原子上或碳原子上。例如，“4-8元杂环基”表示具有4-8个(4、5、6、7或8个)环原子的杂环基，其包含至少一个、例如1、2或3个、优选1或2个独立地选自N、O和S的杂原子；“4-6元杂环基”表示具有4-6个(4、5或6个)环原子的杂环基，其包含至少一个、优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N和O)的杂原子，其优选是单环；“4-5元杂环基”表示具有4-5个环原子的杂环基，其包含至少一个、优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N和O)的杂原子，其为单环。杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环基的环可以是饱和的，其环上也可以含有一条或多条、例如一条或两条双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的“杂芳基”。杂环基的例子包括但不限于：3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基和4-5元杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡嗪基、吡唑烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基，优选氧杂环丁烷基(例如氧杂环丁烷-3-基)、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基(例如吗啉代)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、四氢吡啶基(例如1，2，3，6-四氢吡啶基)、二氢嘧啶基(例如1，6-二氢嘧啶基)。
本文所用的术语“芳基”或“芳香环”可以互换使用，指由一个环或多个如两个稠环组成的具有6-14个碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、菲基、茚基、茚满基、莫基，优选苯基和萘基。
本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳环”可以互换使用，指具有5-15个、优选5-14个、更优选5-12个、进一步优选5-10个、最优选5-6个或8-10个环原子的单-、二-或三环环系统，其中至少一个环是含有一个或多个、例如1至4个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环，其中S和N可以任选被氧化为各种氧化态。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。优选地，杂芳基是5-12元杂芳基。例如，所述杂芳基包括：
5-6元单环杂芳基，即，具有5或6个环原子的单环芳族烃基，所述环原子中包括一个或多个、例如1、2或3个独立地选自N、O和S(优选N)的杂原子，其余环原子是碳原子；其优选是三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、三嗪基、噁唑基、噻二唑基、哒嗪基，更优选是吡啶基(例如吡啶-4-基、吡啶-3-基)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1，2，4-三嗪基)，和
8-10元双环杂芳基，即，具有8、9或10个环原子的双环芳族烃基，所述环原子中包括一个或多个、例如1、2、3或4个、优选1、2或3个独立地选自N、O和S(优选N)的杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环；其优选是咪唑并[1，2-c]嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶基、1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶基。
杂芳基的例子包括但不限于：5-6元单环杂芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基(例如1,2,4-三嗪基、1，3，5-三嗪基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、哒嗪基；以及8-10元双环杂芳基，例如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,2-c]嘧啶基)、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1，5-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如咪唑并[1，2-b]哒嗪基)、吡咯并吡嗪基(例如吡咯并[1,2-a]吡嗪基)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吡咯并嘧啶基(例如吡咯并[3，4-d]嘧啶基)、吡唑并吡嗪基(例如吡唑并[1，5-a]吡嗪基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基和[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶基)、三唑并吡嗪基(例如[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪基)、三唑并吡啶基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基)、四唑并吡啶基(例如四唑并[1，5-a]吡啶基)、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶基。
本文所述的术语“-OH”指羟基基团。
本文所用的术语“-CN”指氰基基团。
本文所用的术语“氧代”是指＝O。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被一个或多个......取代”包括未被取代的和被1、2、3个或更多个所描述的取代基取代。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代”或“被......取代”意指给定原子或基团上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氢原子被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基、优选选自给定的取代基组或基团组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价，所述取代基可以彼此相同或不同。本文所用的术语“被一个或多个选自......的基团取代”或“被一个或多个......取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定取代基组或基团组的基团替换，其中所述基团可以彼此相同或不同。优选地，“被一个或多个选自......的基团取代”或“被一个或多个......取代”意指给定原子或基团被1、2、3或4个独立地选自给定取代基组或基团组的基团取代，其中所述基团可以彼此相同或不同。在一些实施方案中，当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。任选的取代基可以是各种基团，条件是取代基和/或变量的组合产生化学上正确的且稳定的化合物。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中分离出来。优选地，取代基是本申请的实施例化合物中所实施的那些。
除非另有说明，取代基被命名入核心结构中。例如，应当理解，当(环烃基)烷基被列为一种可能的取代基时，其表示该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
如果本文的某个结构式包含星号“*”，则表示该化合物中“*”标记处的手性中心(或手性轴)为(R)构型或(S)构型的单一构型；其中所述标记“*”的单一构型的化合物的含量至少为90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、100％，或任何在这些列举的数值之间的数值)。再例如，本发明的一些化合物，为轴手性化合物，例如下式(a)化合物，其结构式中包含星号“*”，则表示该化合物为单一构型的式(b)化合物或式(c)化合物。
本领域技术人员应当理解，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心(或手性轴)，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心(或手性轴)时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
本文所用的术语“轴手性”是手性的一种特殊情形。分子内有一根手性轴，多个基团围绕轴排布，其排布方式使得分子无法与其镜像重合。轴手性最常见于旋转受限的不对称联芳环(如联苯)类化合物中，如1，1′-联(2-萘酚)。
本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”和“对映体”可互换使用，是指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”和“非对映体”可互换使用，是指具有两个或更多个手性中心(或手性轴)并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
在一些实施方案中，本发明提供了含有多种立体异构体纯度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的对映体或非对映体纯度。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60％ee(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、100％ee，或任何在这些列举的数值之间的数值)的对映体纯度。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大于99.9％ee的对映体纯度。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物有至少60％de(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、100％de，或任何在这些列举的数值之间的数值)的非对映体纯度。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物有大于99.9％de的非对映体纯度。
术语“对映体过量”或“ee”表示一种对映异构体相对于另一种对映异构体的多少。对于R和S对映异构体的混合物，对映体过量的百分数定义为|R-S|*100，其中R和S为混合物中各自对映异构体的摩尔或重量分数，R+S＝1。若已知一手性物质的旋光度，则对映体过量的百分数定义为([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs为对映异构体混合物的旋光度，[a]max为纯的对映异构体的旋光度。
术语“非对映体过量”或“de”表示一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体的多少，并用类推的方法根据对映体过量来定义。因此，对于非对映异构体D1和D2的混合物，非对映体过量的百分数定义为|D1-D2|*100，其中D1和D2为混合物中各自非对映异构体的摩尔或重量分数，D1+D2＝1。
非对映体过量和对映体过量的测定可采用多种分析技术(包括核磁共振光谱法、手性柱色谱法和/或光学旋光测定法)并根据本领域技术人员所熟悉的常规方案来完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，″Topics in Stereochemistry″，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以如下由混合物化学分离得到单个异构体：与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度>95％的异构体。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。互变异构体之间可以互相转换，例如烯醇式和酮式是典型的互变异构体。
“药学上可接受的盐”，指无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗或预防个体的式(I)化合物的游离酸或碱的盐。例如，酸加成盐包括例如衍生自无机酸和有机酸的加成盐。有关药学上可接受的盐的一般描述参见例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编，Wiley-VCHand VHCA，Zurich，2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物。当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个或少于一个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的术语“基团”和“基”是同义词，用于表示可与其它分子片段连接的官能团或分子片段。
术语“活性成分”用来表示具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是具有制药用途的化学物质。
本文所用的术语“药物组合”意指通过将两种或更多活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合，例如药盒、药物组合物。术语“固定组合”意指两种或更多活性成分(例如本发明的化合物和另外的治疗剂)以单个实体或剂量的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指两种或更多活性成分(例如本发明的化合物和另外的治疗剂)以分开的实体被同时、并行或相继施用于患者，其中所述施用在患者体内提供了所述化合物的治疗有效水平。
术语“处置”或“治疗”或“预防”疾病或障碍指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有易患所述疾病或障碍的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明的化合物，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状或者易患所述疾病或障碍的体质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症，例如实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。在另一些实施方案中，所述疾病或障碍是努南综合征或豹皮综合征。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对需要治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病或障碍的患者产生有益效果的SHP2抑制剂的量或剂量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药或施药的方式或途径、药物成分的药代动力学、疾病或障碍的严重程度和病程、个体先前的或正在进行的治疗、个体的健康状况和对药物的反应、以及主治医生的判断)来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。
典型的剂量范围是从约0.0001至约200毫克活性成分每千克个体体重每天，例如约为0.001至100毫克/千克/天，或者约为0.01至35毫克/千克/天，或者约为0.1至10毫克/千克，每日一次或分剂量单位服用(例如，每日两次、每日三次、每日四次)。对于70千克的人，合适剂量的示例范围是约0.05至约7克/天，或者约为0.2至约5克/天。一旦患者的疾病或障碍出现改善，可以调整剂量以维持效果。例如，根据症状的变化可以将给药剂量或给药次数或者将给药剂量和给药次数减少至维持所期望的治疗或预防效果的水平。当然，如果症状减轻到了适当的水平，可以停止治疗。然而，对于症状的复发，患者可能需要间歇性长期治疗。
术语“抑制”指生物活动或过程的基线活性的降低。术语“抑制SHP2活性”是用于本发明目的的实际药物活性，指相对于不存在本发明的化合物时的SHP2活性，对存在本发明的化合物的直接或间接响应导致的SHP2活性的降低。活性的降低可以是由本发明的化合物与SHP2直接相互作用引起的，或者是由本发明的化合物与一种或多种其它因子相互作用进而影响SHP2活性引起的。例如，本发明的化合物可通过直接与SHP2结合而降低SHP2的活性，可通过直接或间接地影响另一种因子来降低SHP2的活性，或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的SHP2的量来降低SHP2的活性。
本文所用的术语“个体”或“患者”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”或“患者”并不限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，个体或患者是人。
一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本文所有的数值范围应当被理解为公开了在该范围内的每个数值和数值子集，而不论其是否被具体另外公开。例如，提及任何一个数值范围时，应当视为提及了该数值范围内的每一个数值，例如该数值范围内的每一个整数，例如本文中的C1-6表示包括1、2、3、4、5或6个C。本发明涉及落入这些范围的所有值、所有更小的范围以及数值范围的上限或下限。
具体实施方式
实施方案1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中：
A环为苯环或吡啶环；
Z为CH2、O、S或NH；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基；R6选自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8环烃基)、-CO(4-8元杂环基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-CONH(4-8元杂环基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)-NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以上所述的C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R1’独立地选自卤素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
n为0、1、2或3；
R2选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代和-OH；
Cy1为5-12元杂环基或5-12元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基、苯基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基；
L不存在，或者L为S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，所述化合物是式(IA)化合物：
实施方案3.如实施方案1-2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Z为CH2或O；优选地，Z为CH2。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
实施方案5.如实施方案4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基和4-8元杂环基，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8元杂环基)和-CO(4-8元杂环基)-O-(C1-6烷基)；更优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(环丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮杂环丁烷基)或-CO(氮杂环丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最优选地，R1为乙炔基或被-CONH(C1-3烷基)取代的乙炔基。
实施方案6.如实施方案4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自-NR3R4和-SR5；所述的R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中，所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R2选自-NH2和氧代；优选地，R2为-NH2。
实施方案9.如实施方案1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1为5-12元杂环基或5-12元杂芳基，优选5-10元杂环基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂环基或5-9元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH。
实施方案10.如实施方案9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1选自1，6-二氢嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基和三唑并吡嗪基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH。
实施方案11.如实施方案10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；
优选地，Cy1选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；
更优选地，Cy1选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；
进一步优选地，Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2和C1-6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2和C1-6烷基。
实施方案12.如实施方案1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选苯基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN和C3-8环烃基。
实施方案13.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(II)化合物：
其中：
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CONH(CH3)或-CON(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R9和R10分别独立地选自氢、-NH2、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷基；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在。
实施方案14.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(III)化合物：
其中：
Z为CH2；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CONH(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2选自-NH2和氧代；优选地，R2为-NH2；
R11、R12和R13分别独立地选自氢、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R11、R12和R13分别独立地选自氢和C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13均为氢；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
实施方案15.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(IV)化合物：
其中：
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；其中，以上所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R14选自氢、-NH2和C1-6烷基；优选地，R14为氢或-NH2；更优选地，R14为氢；
R14’为C1-6烷基；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
实施方案16.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(V)化合物：
其中：
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1为C2-6炔基；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基和4-8元杂环基；其中，以上所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基和4-8元杂环基，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；更优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8元杂环基)和-CO(4-8元杂环基)-O-(C1-6烷基)；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(环丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮杂环丁烷基)或-CO(氮杂环丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最优选地，R1为被-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)或-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)取代的乙炔基；
R1’选自卤素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R15和R15’分别独立地选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；优选地，R15和R15’分别独立地选自氢、-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；更优选地，R15和R15’均为氢；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
实施方案17.如实施方案1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基或1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基。
实施方案18.如实施方案17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，
Cy2选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
优选地，Cy2选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
更优选地，Cy2选自其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基。
实施方案19.如实施方案18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；
或者
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；优选地，R7和R8均为氢；
或者
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；优选地，R7和R8均为氢。
实施方案20.如实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其选自：
实施方案21.药物组合物，其包含实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。
实施方案22.体内或体外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐与SHP2接触。
实施方案23.实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病，所述的药物优选用于治疗或预防癌症、努南综合征、豹皮综合征；所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
实施方案24.用于治疗或预防个体的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，所述疾病是由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病；所述疾病优选是癌症、努南综合征、豹皮综合征；所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
实施方案25.实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案26.实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病，优选用于治疗或预防癌症、努南综合征、豹皮综合征；所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
实施方案27.药物组合，其包括实施方案1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂优选选自：抗肿瘤活性剂、抗炎剂或免疫调节剂，所述的抗肿瘤活性剂包括化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。
本发明所述的各个实施方案(包括下文的实施例)以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的方法或本专利申请所公开的方法合成。流程1至4中所示的合成路线举例说明了本发明的化合物的通用合成方法。
流程1：
其中的A环、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如关于式(I)所定义，Pg是氨基保护基，R9和R10分别独立地选自氢、-NH2、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
如流程1所示，式II-A的化合物在氯化氢催化下与乙腈反应，得到式II-B的化合物。式II-B的化合物与相应的丙二酸酯在碱性条件(乙醇钠/乙醇)下反应，得到式II-C的化合物。式II-C的化合物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯反应，得到式II-D的化合物。式II-D的化合物与式II-E的化合物在碱性条件(Et3N或DIEA)下反应，得到式II-F的化合物。式II-F的化合物用酸脱除保护，得到式II-G的化合物。
流程2：
其中的A环、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如关于式(I)所定义，Pg是氨基保护基，R11、R12和R13分别独立地选自氢、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
如流程2所示，式III-A的化合物与式III-B的化合物在碱性条件(Et3N或DIEA)下，发生亲核取代反应得到式III-C的化合物。式III-C的化合物与硫钠盐或硼酸酯在钯催化下，发生偶联反应得到式III-D的化合物。钯催化的偶联反应在合适的条件下进行，所用的碱可以选自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化剂可以选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。式III-D的化合物用酸脱除保护，得到式III-E的化合物。
流程3：
其中的A环、Z、R1、R1’、n、L和Cy2如关于式(I)所定义，Pg是氨基保护基，R14选自氢、-NH2和C1-6烷基，R14’为C1-6烷基。
如流程3所示，式IV-A的化合物与式IV-B的化合物在BOP和DBU条件下，反应得到式IV-C的化合物。式IV-C的化合物与NIS反应得到式IV-D的化合物。式IV-D的化合物与硫钠盐或硼酸酯在钯催化下，发生偶联反应得到式IV-E的化合物。钯催化的偶联反应在合适的条件下进行，所用的碱可以选自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化剂可以选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。式IV-E的化合物用酸脱除保护，得到式IV-F的化合物。
流程4：
其中的A环、R1、R1’、n、L和Cy2如关于式(I)所定义，Pg是氨基保护基，R15选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH。
如流程4所示，式V-A的化合物与式V-B的化合物在碱性条件(Et3N或DIEA)下，反应得到式V-C的化合物。式IV-C的化合物与DIBAL-H反应得到式V-D的化合物。式V-D的化合物与硫钠盐或硼酸酯在钯催化下，发生偶联反应并用酸脱除保护，得到式V-E的化合物。钯催化的偶联反应在合适的条件下进行，所用的碱可以选自Cs2CO3、K2CO3、DIEA等，所用的催化剂可以选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等。
可以进一步修饰通过上述方法获得的化合物的取代基，从而得到其它的所需化合物。合成化学转化方法可参考例如：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
在使用前，本发明的化合物可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。
药物组合物和用途
本发明的化合物(例如本文中的任何实施例化合物)可单独或者与一种或多种另外的治疗剂联合配制成药物组合物。药物组合物包括：(a)有效量的本发明的化合物；(b)药学上可接受的赋形剂(例如，一种或多种药学上可接受的载体)；和任选的(c)至少一种另外的治疗剂。
药学上可接受的赋形剂指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的赋形剂。例如，增溶剂如环糊精(其能与本发明的化合物形成特定的、溶解性更强的复合物)可用作药物赋形剂来递送活性成分。其它赋形剂的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。合适的药学上可接受的赋形剂在本领域的标准参考书(Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol)中公开。
包含本发明的化合物的药物组合物可以以各种已知的方式、例如口服、局部、直肠、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
本文所述的药物组合物被制备成的形式可以是片剂、胶囊、袋装冲剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、含片、粉针剂、液体制剂或栓剂。在一些实施方案中，包含本发明的化合物的药物组合物可被配制成用于静脉滴注、局部给药或口服给药的形式。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂以及水性的混悬剂、分散剂和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也常加入到片剂中。以胶囊形式口服施用时，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂形式口服施用时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分混悬或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
在一些实施方案中，本发明的化合物在片剂中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些实施方案中，本发明的化合物在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如吐温80)以及助悬剂来配制。无菌可注射组合物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。药学上可接受的载体和溶剂尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理盐水。此外，无菌的不易挥发的油例如合成的单或二甘油酯通常用作溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介质。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、使用提高生物利用度的吸收促进剂、使用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备吸入组合物，也可将其制成在盐水中的溶液。
局部组合物可配制为油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子数大于12的醇)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分能溶解于其中的载体。如有需要，组合物还可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予其颜色或香味的物质。此外，局部制剂中还可加入透皮渗透促进剂。这类促进剂的例子可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，将溶解于少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏剂的一个例子包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油以及约1份杏仁油。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制。软膏剂的一个例子包含以重量计约30％杏仁油和约70％白软石蜡。
合适的体外实验可用于评价本发明的化合物抑制SHP2活性的效果。可进一步通过体内试验检测本发明的化合物在预防或治疗癌症中的另外的效果。例如，可将本发明的化合物施用给患有癌症的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。如果临床前试验的结果是成功的，还可以预测其对动物例如人的剂量范围和施用途径。
本发明的化合物显示有足够的临床前的实际用途以值得进行临床试验，并预期显示有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中显示有益的治疗或预防效果。
本文所用的术语“癌症”指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于：实体瘤和血液学恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”既包括原发性癌症，也包括转移性癌症、复发性癌症和顽固性癌症。
实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；结肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌；睾丸癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；子宫内膜癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如黑色素瘤和基底癌；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)；肾上腺癌；间皮瘤；间皮内膜癌；绒毛膜癌；肌肉癌；结缔组织癌；和甲状腺癌。
血液学恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓细胞性白血病(AML)；幼年急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)，包括高危型CLL；人急性单核细胞白血病(M(5))；毛细胞白血病；淋巴细胞白血病；慢性淋巴样白血病；髓细胞性白血病；急性淋巴母细胞性白血病；小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；淋巴母细胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；套细胞淋巴瘤(MCL)；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；大B细胞淋巴瘤(LBCL)；滤泡性淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤；结节外边缘区B细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；华氏巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括顽固性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞顽固性贫血(RARS)、过量芽细胞顽固性贫血(RAEB)和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(RAEB-T)；以及骨髓增生综合征(myeloproliferative syndrome)。
在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌。
在一些实施方案中，血液学恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
本发明的化合物可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中达到有益的治疗或预防效果。
此外，本发明的化合物(例如本文中的任何实施例化合物)可与另外的治疗剂联合用药，用于治疗本文所述的疾病或病症，例如癌症。另外的治疗剂可以与本发明的化合物分开给药，或者可以根据本公开内容将其包含在药物组合物中，例如固定剂量的复方药品。在一些实施方案中，另外的治疗剂是那些已知的或已被发现对治疗由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病有效的成分，例如其它SHP2抑制剂或能有效拮抗与该特定疾病相关的其它靶点的化合物。联合用药可用于提高疗效(例如，通过将能增强本发明的化合物的效力或有效性的化合物包含入联合用药中)，降低一种或多种副作用，或者减少所需的本发明的化合物的剂量。
在一些实施方案中，本发明的化合物(例如本文中的任何实施例化合物)可与另外的治疗剂联合用药，例如抗肿瘤活性剂、抗炎剂或免疫调节剂，所述的抗肿瘤活性剂包括化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。本文使用的术语“抗肿瘤活性剂”指给予患有癌症的对象的、用于治疗癌症目的的任何药剂，化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂等。
化疗剂的非限定性例子包括拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康、托泊替康、喜树碱及其类似物或代谢物以及阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔红霉素和道诺霉素)；烷化剂(例如美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、异环磷酰胺、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲霉素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如顺铂、奥沙利铂和卡波铂)；自由基产生剂如博来霉素；核苷类似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有关的类似物；长春新碱、长春碱及有关的类似物；镇静剂及有关的类似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫检查点抑制剂或激动剂的非限定性例子包括PD-1抑制剂，如抗PD-1抗体，例如潘利珠单抗(pembrolizumab)、尼伏单抗(nivolumab)和PDR001(spartalizumab)；PD-L1抑制剂，如抗PD-L1抗体，例如阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)；CTLA-4抑制剂，如抗CTLA-4抗体，例如易普利姆玛(ipilimumab)；以及BTLA抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM3抑制剂、TIGIT抑制剂、VISTA抑制剂、OX-40激动剂等。
靶向治疗剂包括各种小分子或大分子靶向治疗剂，其非限定性例子包括：蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；KRAS G12C抑制剂；ERK抑制剂；CDK4/6抑制剂；PI3Kδ抑制剂；SYK抑制剂；Bcl2抑制剂；IDO抑制剂；A2AR抑制剂；BRAF抑制剂(例如达拉菲尼)；MEK抑制剂(例如曲美替尼)；mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)；抗CD40抗体(例如APX005M、RO7009789)；与癌症中过度表达的蛋白结合从而下调细胞复制的抗体，例如抗CD20抗体(如利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗)，抗Her2单抗(如曲妥单抗)，抗EGFR抗体(如西妥昔单抗)和抗VEGF抗体(如贝伐单抗)；抗血管生成药物，例如来那度胺等；以及其他的蛋白或酶抑制剂，已知这些蛋白或酶在癌症中会被上调、过度表达或激活，并且对它们的抑制能够下调细胞复制。
实施例
下述实施例是对本发明的举例说明，不以任何方式限制本发明。所给出的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是本领域技术人员应当理解其会有一些实验误差和偏差。除非另外说明，否则所有份数均是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。所有核磁共振数据均由瓦里安(Varian)400MR测得。除了合成的中间体外，本发明所用的所有试剂和原料均为商业渠道获得。除试剂外所有化合物的名称均由Chemdraw 16.0生成。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便没有具体描绘的氢原子。
在本申请中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
以下实施例中使用的缩写列表：
AcOH 酸
(Boc)2O 碳酸二叔丁酯
BOP 苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CD3OD 氘代甲醇
CDCl3 氘代氯仿
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
DBU 1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DCM 氯甲烷
DIBAL-H 异丁基氢化铝
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EA/EtOAc 酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 醇
g 克
HMDSLi 六甲基二硅基氨基锂
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
KOAc 酸钾
L 升
LDA 异丙基氨基锂
M 摩尔/升
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeSO3H 甲磺酸
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
NaOMe 甲醇钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NFSI N-氟代双苯磺酰胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
Ti(OEt)4 钛酸乙酯
TMSCN 三甲基氰硅烷
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)氯化钯
PE 石油醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Xant-phos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
实施例1化合物的合成
中间体I-A1
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钠
步骤1：3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯
氮气保护下，将3-氯-4-碘吡啶-2-胺(10.0g，39.3mmol)，3-巯基丙酸甲酯(5.20g，42.8mmol)，乙酸钯(0.44g，1.97mmol)，Xant-phos(2.27g，3.93mmol)和DIEA(10.2g，78.6mmol)置于1，4-二氧六环(160mL)中。反应液回流搅拌2小时，冷却至室温，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(9.70g，收率100％)。[M+H]+201.1
步骤2：2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钠
氮气保护下，向3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(9.70g，39.3mmol)的四氢呋喃溶液中加入2M乙醇钠/乙醇溶液(20mL，40mmol)。反应在室温下搅拌2小时，真空减压浓缩，向所得残留物加入二氯甲烷并搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到目标产物(7.18g，收率100％)。[M+2H-Na]+161.0
参照中间体I-A1的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-A2
3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺
步骤1：3-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸甲酯
氮气保护下，将3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(500mg，2.4mmol)，3-巯基丙酸甲酯(317mg，2.6mmol)，Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)，Xant-phos(138mg，0.24mmol)和DIEA(620mg，4.8mmol)置于1，4-二氧六环(20mL)中。反应液回流搅拌16小时，冷却至室温，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(460mg，收率78％)。[M+H]+248.0
步骤2：3-氨基-5-氯吡嗪-2-硫醇钠
氮气保护下，向3-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸甲酯(460mg，1.87mmol)的四氢呋喃溶液中加入2M乙醇钠/乙醇溶液。反应在室温下搅拌2小时，真空减压浓缩，向所得残留物加入二氯甲烷并搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到目标产物(400mg，收率118％)。[M+2H-Na]+162.0
步骤3：3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺
氮气保护下，将3-氨基-5-氯吡嗪-2-硫醇钠(300mg，1.63mmol)，3-氯-4-碘吡啶-2-胺(414mg，1.63mmol)，Pd2(dba)3(75mg，0.08mmol)，Xant-phos(93mg，0.16mmol)和DIEA(0.55mL，3.26mmol)置于1，4-二氧六环(20mL)中。反应液回流搅拌4小时，冷却至室温。真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(300mg，收率65％)。[M+H]+288.0
参照中间体I-A2的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-A4
6-氨基-2-羟基-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
氮气保护下，将6-氨基-2-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.41g，10mmol)和NIS(2.47g，11mmol)置于四氢呋喃(20mL)中，并在室温下搅拌16小时。过滤，收集滤饼，得到目标产物(2.40g，收率90％)。[M+H]+267.9
中间体I-A8
(8-溴-5-(甲基亚磺酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4，6-二胺
在0℃下，向2-(甲硫基)嘧啶-4，6-二胺(5g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入NBS(6.2g，35mmol)。反应在室温搅拌12小时，倒入水(200mL)中，过滤，干燥得黄色固体目标产物(5.7g，收率76％)。[M+H]+234.9，236.9
步骤2：8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺
向5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4，6-二胺(5.7g，24.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入40％2-氯乙醛水溶液(7.1g，36mmol)。反应在80℃搅拌2小时，倒入水(500mL)中，用固体氢氧化钠调节pH值至10，乙酸乙酯萃取。收集合并有机相，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(3.0g，收率48％)。[M+H]+258.9，260.9
步骤3：(8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
向8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺(3.0g，11.6mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入(Boc)2O(7.6g，24.8mmol)和DMAP(283mg，2.3mmol)。反应在室温搅拌12小时，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯萃取。收集合并有机相，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(3.6g，收率68％)。[M+H]+459.2，461.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝1.4Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.42(s，18H)。
步骤4：(8-溴-5-(甲基亚磺酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向(8-溴-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(530mg，2.6mmol)。反应在0℃搅拌2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(2mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物粗品(500mg，收率120％)，直接用于下一步反应。[M+H]+475.0
中间体I-BI和I-B2
1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯对映异构体
步骤1：N-(2，3-二氯苯基)乙脒
将2，3-二氯苯胺(13.0g，80.0mmol)置于1M氯化氢/乙腈(160mL，160mmol)中。反应在120℃下搅拌16小时，真空减压浓缩，得到目标产物(19.5g，收率120％)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4，6(1H，5H)-二酮
将N-(2，3-二氯苯基)乙脒(19.5g，80mmol)和丙二酸二乙酯(25.6g，160mmol)置于乙醇(80mL)中，向该溶液中加入2M乙醇钠/乙醇溶液(120mL，240mmol)。反应在120℃下搅拌16小时，真空减压浓缩。将所得残留物溶于水(100mL)中，用6M盐酸调节pH至2，有固体析出。过滤，收集滤饼并减压干燥后得到目标产物(10.5g，收率49％)。[M+H]+271.0
步骤3：1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
向3-(2，3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(10.5g，38.7mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酸(17.7g，58.5mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入DMAP(240mg，1.9mmol)和三乙胺(9.9g，97.4mmol)。反应在室温下搅拌2小时，真空减压浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化得到目标产物(18.0g，收率87％)。[M+H]+537.2
步骤4：1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2,4，6-三异丙基苯磺酸酯对映异构体
1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4,6-三异丙基苯磺酸酯(19.0g)通过手性HPLC拆分得到一对对映异构体。手性HPLC拆分条件：柱：IG-H(0.46cmI.D.×15cm L)；流动相：二氧化碳/乙醇＝60：40；流速：2.5mL/分钟；检测器：UV 254nm。第一个洗脱液(中间体I-B2，8.66g，RT＝0.808分钟)，ee％＝100％。第二个洗脱液(中间体I-B1，9.66g，RT＝1.236分钟)，ee％＝99.94％。
参照中间体I-B1和I-B2的制备步骤1-3，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
参照中间体I-B1和I-B2的制备步骤1-3，采用相应的取代苯胺、2-甲基丙二酸二乙酯或2-氟丙二酸二乙酯及试剂，制备了下表中的中间体：
参照中间体I-B1和I-B2的制备步骤4，中间体I-B13通过手性拆分，制备了下表中的中间体：
手性HPLC拆分条件：柱：IG-H(0.46cm I.D.×15cm L)；流动相：二氧化碳/乙醇＝80：20；流速：2.5mL/分钟；检测器：UV 254nm。第一个洗脱液(中间体I-B21，RT＝2.784分钟)，ee％＝100％。第二个洗脱液(中间体I-B22，RT＝3.119分钟)，ee％＝99.92％。
中间体I-B26
1-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
步骤1：N-(2-氯吡啶-4-基)乙脒
将2-氯-4-碘吡啶(3.78g，15.8mmol)，乙脒盐酸盐(1.92g，20.3mmol)，碘化亚铜(301mg，1.58mmol)，碳酸铯(13.2g，40.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(22mL)置于封管中。反应在90℃下搅拌12小时，冷却至室温，加入乙腈(200mL)，过滤，滤液真空减压浓缩，得到目标产物(1.75g，收率70％)，直接用于下一步反应。[M+H]+170.0
步骤2：3-(2-氯吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)--酮
将N-(2-氯吡啶-4-基)乙脒(1.70g，10.0mmol)，双(2，4，6-三氯苯基)丙二酸酯(5.55g，12mmol)和四氢呋喃(20mL)置于封管中。反应在90℃下搅拌16小时，真空减压浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(1.19g，收率50％)。[M+H]+238.0
步骤3：1-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
参照中间体I-B1和I-B2的制备步骤3，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+504.2
参照中间体I-B26的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-B48
2-氨基-1-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯
步骤1：1-(2，3-二氯苯基)硫脲
将2,3-二氯苯胺(6.48g，40mmol)和异硫氰酸苯甲酰酯(9.79g，60mmol)的丙酮(20mL)溶液，于回流温度下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中，过滤，用冷的丙酮洗涤滤饼。收集滤饼，加入1M NaOH水溶液(50mL)，于80℃搅拌3小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集有机相，真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体目标产物(8.2g，收率93％)。
步骤2：3-(2，3-二氯苯基)-6-羟基-2-巯基嘧啶-4(3H)-酮
将1-(2，3-二氯苯基)硫脲(1.1g，5.0mmol)，丙二酸二乙酯(1.6g，10.0mmol)，18-冠-6(661mg，2.5mmol)和2M甲醇钠/甲醇(5.0mL，10.0mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)，于70℃搅拌3小时。反应液用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到黄色固体目标产物(1.8g，收率99％)。[M+H]+289.0
步骤3：3-(2，3-二氯苯基)-6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
0℃下，向3-(2，3-二氯苯基)-6-羟基-2-巯基嘧啶-4(3H)-酮(1.45g，5.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碘甲烷(1.42g，10.0mmol)，并于室温下搅拌3小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到黄色油状液体目标产物(1.18g，收率78％)。
步骤4：1-(2，3-二氯苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4,6-三异丙基苯磺酸酯
将3-(2，3-二氯苯基)-6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.18g，3.9mmol)，双(2，4,6-三氯苯基)丙二酸酯(1.77g，5.9mmol)，DMAP(24mg，0.20mmol)和三乙胺(790mg，7.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，室温下搅拌2小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体目标产物(500mg，收率22％)。[M+H]+568.4
步骤5：1-(2，3-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
0℃下，向1-(2，3-二氯苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(500mg，0.88mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加m-CPBA(757mg，4.4mmol)的二氯甲烷溶液，并于室温搅拌4小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(420mg，收率80％)。
步骤6：2-氨基-1-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
将1-(2，3-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(420mg，0.70mmol)溶于0.5M氨/四氢呋喃溶液(7.0mL，3.5mmol)，并于室温搅拌6小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色油状液体目标产物(120mg，收率48％)。[M+H]+538.2。
中间体I-C3
(R)-2-甲基-N-((S)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：1-叔丁基-4-乙基-4-(4-溴苄基)哌啶-1，4-二甲酸酯
于-78℃，氮气保护下，向1-叔丁基-4-乙基哌啶-1，4-二甲酸酯(20.6g，80mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中滴加2M LDA/四氢呋喃溶液(52mL，104mmol)。反应在-78℃下搅拌2小时，滴加1-溴-4-(溴甲基)苯(19.4g，80mmol)的无水四氢呋喃溶液。反应在-78℃下搅拌3小时，升至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，得到白色固体目标产物，直接用于下一步反应。
步骤2：4-(4-溴苄基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸
将1-叔丁基-4-乙基-4-(4-溴苄基)哌啶-1，4-二甲酸酯(80mmol)和氢氧化锂(18.7g，780mmol)置于乙醇(200mL)和水(100mL)中。反应在90℃下搅拌16小时，真空减压浓缩。残留物溶于水，乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)洗涤。收集水相，用6M盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，得到白色固体目标产物(34.0g，两步收率107％)，直接用于下一步反应。[M+H-56]+342.2
步骤3：6-溴-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴苄基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(34.0g，85mmol)置于多聚磷酸(200mL)中。反应在120℃下搅拌16小时，冷却至室温，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至9。向此溶液中加入(Boc)2O，室温搅拌16小时。乙酸乙酯萃取，收集有机相，真空减压浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体目标产物(23.4g，收率72％)。[M+H-56]+324.0
步骤4：(R，E)-6-溴-14(叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将6-溴-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(23.4g，62mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28.7g，237mmol)置于Ti(OEt)4(200mL)中。反应在80℃下搅拌16小时，倒入水/乙酸乙酯中，过滤。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，得到目标产物，直接用于下一步反应。
步骤5：(S)-6-溴-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(R，E)-6-溴-1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(62mmol)置于无水四氢呋喃(200mL)中，于-78℃分批次加入硼氢化钠(9.07g，240mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，升至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取。收集有机相，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体目标产物(14.5g，收率48％)。[M+H]+485.2
步骤6：(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(S)-6-溴-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(6.0g，12.4mmol)，乙炔基三甲基硅烷(20ml)，Pd(PPh3)2Cl2(0.87g，1.2mmol)，碘化亚铜(0.24g，1.2mmol)，三乙胺(40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)置于封管中。反应在90℃下搅拌16小时，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物。
步骤7：(R)-2-甲基-N-((S)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(12.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加甲烷磺酸(3.6g，37.1mmol)。反应在室温搅拌30分钟，冰浴冷却下用氨水调节pH至8，收集有机相，真空减压浓缩，得到棕色固体目标产物(3.9g，两步收率78％)。[M+H]+403.2
参照中间体I-C3的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-C20
3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
步骤1：(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-(甲氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(S)-6-溴-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(4.85g，10.0mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(701mg，0.1mmol)，碘化亚铜(380mg，0.2mmol)，乙酸钾(2.94g，30.0mmol)和二甲亚砜(100mL)置于三颈瓶中。于90℃搅拌下滴加N-甲基丙炔酰胺(2.49g，30.0mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液，2小时滴完，并继续搅拌3小时。将反应液倒入水中，过滤，所得固体用硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得到目标产物。
步骤2：3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
冰浴冷却下，向(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-(甲氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加甲磺酸(3.84g，40.0mmol)。反应在室温搅拌30分钟，冰浴冷却下用氨水调节pH至8，收集有机相，真空减压浓缩，得到黄色固体目标产物(2.2g，两步收率57％)。[M+H]+388.2
参照中间体I-C20的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-C35
3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙炔酰胺
步骤1：3-((S)-1′-(叔丁氧羰基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙炔酸
向(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(1.0g，2.05mmol；参照中间体I-C3的制备步骤1-6制备得到)的乙醇/水(10mL/2mL)溶液加入氢氧化锂(245mg，10.23mmol)，于85℃搅拌1小时，真空减压浓缩。残留物溶于水中，乙酸乙酯萃取。收集水相，乙酸调节pH至6，二氯甲烷萃取。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，得到白色固体目标产物(920mg，收率95％)。[M+H]+475.2。
步骤2：(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
向3-((S)-1′-(叔丁氧羰基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)丙炔酸(477mg，1.0mmol)，2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(178mg，2.0mmol)和HATU(760mg，2.0mmol)的DMF(5mL)溶液中滴加Et3N(202mg，2.0mmol)。反应液在室温搅拌1小时，倒入水中，过滤。收集所得固体，得到目标产物。
步骤3：3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙炔酰胺
参照中间体I-C3的制备步骤7，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物(380mg，两步收率85％)。[M+H]+446.2
中间体I-C1
(R)-N-((S)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(1.08g，2.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(5mL)。反应在室温搅拌5分钟，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(0.25g，收率35％)。[M+H]+331.2
参照中间体I-C1的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-C5
(R)-2-甲基-N-((R)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈
氮气保护下，向4-溴-2-氟苯甲醛(6.84g，33.7mmol)和DMAP(50mg)的乙腈(50mL)溶液中滴加TMSCN(3.78g，38.0mmol)。反应在室温搅拌4小时，真空减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。
步骤2：4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于-78℃，氮气保护下，将2-(4-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈溶于无水四氢呋喃(150mL)，滴加1M LiHMDS/四氢呋喃溶液(37.1mL，37.1mmol)。反应在-78℃搅拌1.5小时，滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.39g，37.1mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。反应在-78℃搅拌3小时，缓慢滴加1M盐酸(200mL)。升至室温，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，残留物直接用于下一步反应。
步骤3：6-溴-3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.56g，33.7mmoL)溶于1，4-二氧六环中，加入叔丁醇钾(4.16g，37.1mmol)。反应在85℃搅拌3小时，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到目标产物(6.6g，收率51.2％)。[M+H-56]+326.0
步骤4：(R)-2-甲基-N-((R)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
参照中间体I-C3的制备步骤4-7，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+405.2
参照中间体I-C5的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备了下表中的中间体：
中间体I-C8和I-C8’
(R)-N-((S)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-5-(3-(叔丁氧基)丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(S)-6-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙-1-炔-1-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
参照中间体I-C3的制备步骤6，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+575.2
步骤2：(R)-N-((S)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-5-(3-(叔丁氧基)丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
参照中间体I-C3的制备步骤7，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物I-C8和I-C8’的混合物。[M+H]+361.2，417.2
步骤3：(R)-N-((S)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
参照中间体I-C1的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+361.2
中间体I-C11
(R)-2-甲基-N-((S)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(S)-6-溴-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(485mg，1.0mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(135mg，1.4mmol)，Xant-phos(35mg，0.06mmol)，Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)和CsCO3(650mg，2.0mmol)置于1，4-二氧六环(15mL)中。反应在110℃搅拌16小时，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物。[M+H]+502.3
步骤2：(R)-2-甲基-N-((S)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺
参照中间体I-C1的制备步骤，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+402.2
化合物1
(S)-1′-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1-胺
步骤1：(R)-N-((S)-5-乙炔基-1′-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将中间体I-C1(149mg，0.45mmol)，5-氯-8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶(126mg，0.45mmol)和二异丙基乙基胺(116mg，0.90mmol)置于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应在室温搅拌30分钟。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(132mg，收率51％)。[M+H]+574.1
步骤2：(R)-N-((S)-1′-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将(R)-N-((S)-5-乙炔基-1′-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(132mg，0.23mmol)，中间体I-A1(42mg，0.23mmol)，Xant-phos(13.3mg，0.023mmol)，Pd2(dba)3(10.5mg，0.012mmol)和二异丙基乙基胺(59mg，0.46mmol)置于1，4-二氧六环(4mL)中。反应在100℃搅拌3小时，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(101mg，收率72％)。[M+H]+606.2
步骤3：(S)-1′-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
将(R)-N-((S)-1′-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(101mg，0.17mmol)溶于2M氯化氢/甲醇溶液。反应在室温搅拌3分钟，冰浴冷却下，二氯甲烷(15mL)稀释，氨水调节pH至8。收集有机相，真空减压浓缩，所得残留物用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝12/1)纯化得到目标产物(76mg，两步收率91％)。[M+H]+ 502.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.08-7.97(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.39-7.28(m，3H)，5.93-5.82(m，1H)，4.06-3.96(m，3H)，3.43-3.33(m，3H)，3.20-3.13(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)。
参照化合物1的制备步骤，采用相应的中间体及试剂，制备了下表中的化合物：
化合物4
(S)-6-氨基-2-(1-氨基-5-乙炔基-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6-氨基-2-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(170mg，1.20mmol)，BOP(1.06g，2.40mmol)和DBU(366mg，2.40mmol)置于无水乙腈(10mL)中，反应在室温搅拌30分钟。加入中间体I-C6(242mg，0.60mmol)，反应在室温搅拌16小时。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(95mg，收率15％)。[M+H]+526.3
步骤2：(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-5-碘-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95mg，0.18mmol)和NIS(45mg，0.20mmol)置于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应在室温搅拌1小时，反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(70mg，收率60％)。[M+H]+652.3
步骤3：(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-5-碘-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，0.11mmol)，1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(36mg，0.14mmol)，Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)和碳酸钾(45mg，0.32mmol)置于1，4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中。反应在100℃反应1小时，反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(10mg，收率14％)。[M+H]+656.3
步骤4：(S)-6-氨基-2-(1-氨基-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
将(R)-N-((S)-1′-(4-氨基-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10mg，0.015mmol)溶于2M氯化氢/甲醇溶液。反应在室温搅拌3分钟，冰浴冷却下，二氯甲烷(15mL)稀释，氨水调节pH至8。收集有机相，真空减压浓缩，将所得残留物和碳酸钾(10mg，0.072mmol)置于甲醇(0.5mL)中，室温下搅拌10分钟，用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到目标产物(5.5mg，收率75％)。[M+H]+480.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26-8.20(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.11-7.07(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，3.54-3.49(m，2H)，3.47(s，3H)，3.41-3.39(m，1H)，3.16-3.07(m，3H)，2.78-2.72(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.65-1.59(m，1H)，1.44-1.37(m，1H)。
参照化合物4的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物299
(S)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-2-(1-氨基-6-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R)-N-((S)-1′-(5-碘-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将中间体I-C3(0.88g，2.19mmol)，2-氯-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.59g，2.19mmol)和二异丙基乙基胺(0.57g，4.38mmol)置于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中。反应在90℃搅拌3小时。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(0.82g，收率59％)。[M+H]+637.2
步骤2：(R)-N-((S)-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将(R)-N-((S)-1′-(5-碘-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(637mg，1.0mmol)，中间体I-A1(337mg，1.85mmo1)，4,7-二甲氧基-1，10-啡咯啉(156mg，0.65mmol)，碘化亚铜(43mg，0.23mmol)和无水磷酸钾(420mg，1.98mmol)置于1，4-二氧六环(10mL)中。反应在100℃搅拌3小时，真空减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(506mg，收率76％)。[M+H]+669.2
步骤3：(S)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-2-(1-氨基-6-乙炔基-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将(R)-N-((S)-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(506mg，0.76mmol)溶于2M氯化氢/甲醇溶液(6mL)。反应在室温搅拌5分钟，冰浴冷却下，二氯甲烷(15mL)稀释，氨水调节pH至8。收集有机相，真空减压浓缩，所得残留物溶于甲醇(5mL)，加入碳酸钾粉末(522mg，3.78mmol)，在室温搅拌15分钟。反应液用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝12/1)纯化得到目标产物(96mg，收率26％)。[M+H]+493.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.16-8.11(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.17-6.10(m，1H)，3.99(s，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.53(s，3H)，3.42(s，1H)，3.29-3.19(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.46-1.38(m，1H)。
参照化合物299的制备步骤，采用相应的中间体及试剂，制备了下表中的化合物：
化合物12
(S)-6-(1-氨基-6-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)--酮
步骤1：(R)-N-((S)-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将中间体I-B1(2.0g，3.73mmoL)，中间体I-C3(1.5g，3.73mmoL)和DIEA(1.9g，14.9mmoL)置于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应在100℃搅拌3小时，反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物。
步骤2：(R)-N-((S)-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-5-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于2M氯化氢/甲醇溶液(5mL，10mmol)。反应在室温搅拌10分钟，冰浴冷却下，加入氨水(3mL)和水(30mL)，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相，真空减压浓缩得到粗品目标产物。[M+H]+551.2
步骤3：(S)-6-(1-氨基-6-乙炔基-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)--酮
将(R)-N-((S)-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-5-乙炔基-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺粗品和碳酸钾(2.1g，14.9mmol)置于甲醇(15mL)中，室温下搅拌30分钟。加入水，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相，真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标产物(490mg，三步收率27％)。[M+H]+479.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.70(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.38(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.51-4.05(m，2H)，3.92(s，1H)，3.39(s，1H)，3.26-3.12(m，3H)，2.77(d，J＝16.1Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.89-1.67(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)。
参照化合物12的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物81
(S)-6-(1-氨基-6-(氧杂环丁-3-基硫基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)--酮
步骤1：(R)-N-((S)-5-溴-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
参照化合物12的制备步骤1，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+639.1
步骤2：3-(((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)硫基)丙酸乙酯
参照中间体I-A1的制备步骤1，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+691.1
步骤3：(S)-3-((1-氨基-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)硫基)丙酸乙酯
参照化合物12的制备步骤2，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+587.2
步骤4：(S)-1-氨基-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2.甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-硫醇钠
参照中间体I-A1的制备步骤2，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。
步骤5：(S)-6-(1-氨基-6-(氧杂环丁-3-基硫基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)--酮
将(S)-1-氨基-1′-(1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-硫醇钠溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入3-溴氧杂环丁烷(93mg，0.68mmoL)。反应在室温搅拌30分钟，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相，真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标产物(13mg，收率7.0％)。[M+H]+543.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.71(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.10(m，2H)，5.48(s，1H)，5.04(t，J＝6.8Hz，2H)，4.58-4.47(m，3H)，4.44-4.10(m，2H)，3.91(s，1H)，3.25-3.20(m，2H)，3.13(d，J＝15.9Hz，1H)，2.75(d，J＝15.9Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.39-1.32(m，1H)。
参照化合物81的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物87
(S)-(3-(1-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-6-((2-氨基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
步骤1：6-溴-3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
参照化合物1的制备步骤1，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+589.1
步骤2：(R)-N-((S)-1′-(5-溴-3-(羟甲基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，于-78℃，向6-溴-3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(380mg，0.64mmol)的无水THF(15mL)溶液中，滴加1.0M DIBAL-H溶液(3.2mL，3.2mmol)。于-78℃搅拌2小时，反应混合物升至室温并搅拌20分钟。加入Na2SO4·10H2O和水(20mL)，过滤，水层用二氯甲烷萃取。收集合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(186mg，收率52％)。[M+H]+561.2
步骤3：(S)-(3-(1-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-6-((2-氨基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
参照化合物1的制备步骤2-3，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物。[M+H]+504.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(s，1H)，7.90(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.28(d，J＝5.5，1H)，4.66(s，2H)，4.30(s，2H)，3.93(s，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.41(s，3H)，3.26-3.17(m，2H)，3.13(d，J＝16.0Hz，1H)，2.76(d，J＝16.1Hz，1H)，2.03-1.83(m，2H)，1.61(d，J＝12.2Hz，1H)，1.39(d，J＝12.6Hz，1H)。
参照化合物87的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物159
(S)-1-(3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)脲
步骤1：N，N-双(4-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺
向丙炔胺(550mg，10mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入对甲氧基氯苄(3.4g，22mmol)和碳酸钾(4.1g，30mmol)，反应混合物升至60℃并搅拌16小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。收集合并有机相，真空减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(2.1g，收率71％)。[M+H]+296.1
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)氰胺
将N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺(2.1g，7.1mmol)，溴化氰(1.5g，14.2mmol)和碳酸钾(2.2g，16.3mmol)置于1，4-二氧六环(70mL)中，于室温搅拌20小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。收集合并有机相，真空减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(750mg，收率50％)。[M+Na]+223.2
步骤3：(R)-N-((S)-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氰氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将(R)-N-((S)-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(424mg，0.67mmol；由中间体I-A2和I-C4参照化合物1的制备步骤1制备得到)，N-(4-甲氧基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)氰胺(200mg，1mmol)，Pd(PPh3)2C12(94mg，0.13mmol)，碘化亚铜(25mg，0.13mmol)和DIEA(1mL)置于DMF(3mL)中，反应混合物升至90℃并搅拌20小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化得到目标产物(70mg，收率14％)。[M+H]+756.3
步骤4：(S)-N-(3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)氰胺
向(R)-N-((S)-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5-(3-(N-(4-甲氧基苄基)氰氨基)丙-1-炔-1-基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，0.09mmol)加入2M氯化氢/甲醇溶液(1mL)，于室温下搅拌10分钟。氨水调节pH至9，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合并有机相，真空减压浓缩，得到目标产物(50mg，收率85％)。[M+H]+652.2
步骤5：(S)-1-(3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)脲
向(S)-N-(3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙-2-炔-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)氰胺(50mg，0.07mmol)加入三氟乙酸(2mL)，于50℃搅拌1小时。冷却至室温，真空减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。收集合并有机相，真空减压浓缩，残留物用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标产物(10mg，收率25％)。[M+H]+ 550.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.59-7.56(m，2H)，7.42(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，5.94-5.86(m，1H)，4.33-4.24(m，2H)，4.09(s，2H)，3.96(s，1H)，3.25-3.13(m，3H)，2.84-2.80(m，1H)，1.88-1.67(m，2H)，1.58-1.56(m，1H)，1.40-1.38(m，1H)。
化合物222
(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
步骤1：3-((S)-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
向3-((S)-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺(96mg，0.15mmol；由中间体I-A2和I-C20参照化合物1的制备步骤1制备得到)的DMF(3mL)溶液加入NCS(40mg，0.30mmol)，于室温下搅拌30分钟。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化，得到目标产物。
步骤2：(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氯吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
参照化合物1的制备步骤3，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物(26mg，两步收率31％)。[M+H]+569.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，5.94(d，J＝5.5Hz，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.94(s，1H)，3.22-3.12(m，3H)，2.81-2.74(m，4H)，1.99-1.82(m，2H)，1.58(d，J＝13.4Hz，1H)，1.36(d，J＝13.2Hz，1H)。
参照化合物222的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物239
(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
于0℃下，向(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺(化合物229；165mg，0.31mmol)的DMF(2mL)和乙腈(3mL)溶液加入NFSI(97mg，0.31mmol)，并于室温搅拌3小时。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化，再用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到目标产物(28mg，收率16％)。[M+H]+553.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.63-7.57(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，5.99(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30-4.26(m，2H)，3.94(s，1H)，3.34-3.32(m，1H)，3.26-3.01(m，2H)，2.82-2.78(m，4H)，1.95-1.72(m，2H)，1.59-1.55(m，1H)，1.35-1.31(m，1H)。
化合物240
(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺
向(S)-3-(1-氨基-1′-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-甲基丙炔酰胺(化合物229；60mg，0.093mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入NBS(33mg，0.188mmol)，并于室温搅拌1小时。反应液用硅胶柱色谱(水/甲醇)纯化，再用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到目标产物(15mg，收率26％)。[M+H]+613.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09-3.91(m，3H)，3.24-3.09(m，3H)，2.87-2.73(m，4H)，2.04-1.80(m，2H)，1.62-1.58(m，1H)，1.41-1.37(m，1H)。
化合物243
(S)-3-(1-氨基-1′-(5-(3，4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔酰胺
步骤1：3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1′-(5-(3，4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔酰胺
氮气保护下，将3-((S)-1′-(5-溴吡嗪-2-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔酰胺(80mg，0.14mmol；由2,5-二溴吡嗪和中间体I-C23参照化合物1的制备步骤1制备得到)，1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶(37mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)，Xant-phos(12mg，0.02mmol)和碳酸铯(91mg，0.28mmol)置于1，4-二氧六环(10mL)中，反应混合物升至100℃并搅拌16小时。真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(水/甲醇，0.05％甲酸)纯化得到目标产物。
步骤2：(S)-3-(1-氨基-1′-(5-(3，4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)-N-乙基丙炔酰胺
参照化合物1的制备步骤3，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物(25mg，收率35％)。[M+H]+ 508.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.06(d，J＝2.4Hz，2H)，7.83(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.03-6.95(m，1H)，4.25-4.12(m，2H)，3.95(s，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.29-3.14(m，5H)，2.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.81(d，J＝16.3Hz，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.96-1.75(m，2H)，1.60(d，J＝12.5Hz，1H)，1.37(d，J＝12.7Hz，1H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)。
参照化合物243的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物279
(S)-3-(1-氨基-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙炔酸
步骤1：3-((S)-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙炔酸
向3-((S)-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙炔酸乙酯(320mg，0.5mmol；由中间体I-A15和I-C30参照化合物1的制备步骤1制备得到)的乙醇/水溶液加入氢氧化锂(120mg，5.0mmol)，于70℃搅拌1小时。甲磺酸调节pH至5，真空减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标产物(80mg，收率26％)。
步骤2：(S)-3-(1-氨基-1′-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-6-基)丙炔酸
参照化合物1的制备步骤3，采用相应的原料及试剂，制备得到目标产物(30mg，收率45％)。[M+H]+ 507.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45-8.30(m，2H)，7.73-7.54(m，3H)，7.49-7.38(m，1H)，6.00-5.91(m，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.41-4.34(m，1H)，3.46-3.38(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，1.91-1.67(m，4H)。
参照化合物279的制备步骤，采用相应的中间体和试剂，制备了下表中的化合物：
化合物56和57
(S)-6-(1-氨基-6-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮非对映异构体
(S)-6-(1-氨基-6-乙炔基-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(化合物42)通过手性HPLC拆分得到一对非对映异构体。手性HPLC条件：柱：IC(2×25cm)；流动相：乙腈/乙醇＝10：90；流速：15mL/分钟；检测器：UV 254nm。
第一个洗脱液(化合物56，RT＝6.942分钟)，de％＝100％，[M+H]+445.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.65-7.59(m，1H)，7.53-7.46(m，3H)，7.41-7.36(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.48(s，1H)，4.27(br，2H)，3.92(s，1H)，3.39(s，1H)，3.27-3.13(m，3H)，2.82-2.74(m，1H)，2.04(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.39-1.32(m，1H)。
第二个洗脱液(化合物57，RT＝9.352分钟)，de％＝100％，[M+H]+445.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.66-7.60(m，1H)，7.54-7.45(m，3H)，7.41-7.36(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.48(s，1H)，4.27(br，2H)，3.93(s，1H)，3.39(s，1H)，3.27-3.12(m，3H)，2.83-2.74(m，1H)，2.04(s，3H)，1.88-1.78(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)。
参照化合物56和57的手性拆分条件，制备了下表中的化合物：
下表中的化合物参照以上化合物的制备步骤，采用相应的中间体和试剂制备：
实施例2全长SHP2磷酸酶活性测定
1.试剂和材料
·人全长SHP2重组蛋白：BPS Bioscience，Cat# 79018；
·SHP2底物DiFMUP(1mM)：BPS Bioscience，Cat#79769；
·SHP2激活肽(100μM)：BPS Bioscience，Cat# 79319-2；
·DTT：Merck，Cat#DTT-RO；
·384孔板：Coming，Cat#3575；
·96孔板：Thermo Fisher Scientific，Cat#249952；
·仪器：EnVision2104，PerkinElmer。
2.配制反应液
·将待测化合物溶解于DMSO中，用DMSO将化合物稀释到100.0μm，进一步用DMSO将化合物3倍稀释为：100.00、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05μM。随后将4μL不同稀释浓度的化合物加入96μL酶促反应缓冲液中配置成4X待测化合物，DMSO的浓度为4％(DMSO的终浓度为1％)；
·配制1X酶促反应缓冲液：将5X反应缓冲液(250mM HEPES，500mM NaCl，2.5mMEDTA，0.005％Brij-35和0.01％BSA，pH 7.2)用去离子水稀释5倍。然后加入DTT使得1X酶促反应缓冲液中含有5mM DTT；
·配置4X SHP2酶/激活肽混合液：将SHP2酶(75.5nM)和激活肽(100μM)用酶促反应缓冲液稀释成4X SHP2酶/激活肽混合液(0.12nM SHP2和2μM激活肽)，使得SHP2酶和激活肽反应终浓度分别为0.03nM和0.5μM；
·配置2X DiFMUP底物：将1mM DiFMUP用酶促反应缓冲液稀释100倍，配置成2X底物(10μM)，使得底物DiFMUP反应终浓度为5μM。
3.实验步骤
·在384孔板相应的孔中，加入2.5μL 4X待测化合物或2.5μL 4％DMSO溶液，1000rpm离心30秒；
·在化合物测试孔和阳性对照孔中加入2.5μL 4X SHP2酶/激活肽混合液，在阴性对照孔中加入2.5μL 1X酶促反应缓冲液，1000rpm离心30秒，室温孵育30分钟；
·在各个孔中加入5μL 2X DiFMUP底物以启动酶促反应，瞬时振荡，1000rpm离心30秒，用封板膜密封384孔板并将其放在25℃，100rpm低速摇床上避光孵育60分钟；
·在EnVision2104上检测各孔的荧光值(RFU)，激发光波长：355nm，发射光波长：460nm。
4.数据分析
其中：
·化合物孔的荧光值是指含有待测化合物孔的460nm荧光读值；
·阴性对照孔的荧光值是指含有1％DMSO和酶促反应缓冲液的背景孔的460nm荧光读值；
·阳性对照孔的荧光值是指含有1％DMSO和SHP2酶/激活肽混合液孔的460nm荧光读值。
IC50值：应用XL-Fit 5.0软件，用公式205：y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))计算获得。
5.测试结果
实施例3细胞内pERK1/2(Thr202/Tyr204)磷酸化测定
1.试剂和材料
·pERK1/2(Thr202/Tyr204)HTRF试剂盒：Cisbio，Cat#64ERKPEH；
·细胞株：Miapaca2，ATCC，CRL-1420；
·OptiPlateTM-384孔板：PerkinElmer，Cat#6007299；
·96孔板：Corning，Cat#353072；
·仪器：EnVision2104，PerkinElmer。
2.配制反应液
·将待测化合物溶解于DMSO中，用DMSO将化合物稀释到600.0μM，进一步用DMSO将化合物3倍稀释为：600.0、200.0、66.7、22.2、7.4、2.5、0.82、0.27μM。随后将10μL不同稀释浓度的化合物加入190μL DMEM培养基中配置成10X待测化合物，DMSO的浓度为5％(DMSO的终浓度为0.5％)；
·1X细胞裂解液：将4X细胞裂解储存液(由试剂盒提供)用去离子水稀释4倍后，再加入1％100X封闭储存液(由试剂盒提供)；
·pERK1/2检测液(现配)：将pERK1/2 d2抗体(由试剂盒提供)和pERK1/2Cryptate抗体(由试剂盒提供)用检测液(由试剂盒提供)按1∶1∶38比例稀释。
3.实验步骤
·将Miapaca2细胞以10000/孔的密度种到96孔板中，90μL/孔，于5％CO2，37℃的细胞培养箱中过夜培养；
·将10μL 10X待测化合物加入到90μL细胞培养96孔板中，在细胞阳性对照孔中加入10μL 5％DMSO培养液，于5％CO2，37℃的细胞培养箱中培养2小时；
·去除96孔板中培养基，每孔加入50μL 1X细胞裂解液，置于微孔板摇床，室温900rpm震荡裂解1小时；
·将96孔板中裂解液取16μL转移到384孔板中，1000rpm离心30秒，随后每孔加入4μL pERK1/2检测液，1000rpm离心30秒，用封板膜密封384孔板并将其放在低速摇床上25℃，100rpm避光孵育2小时；
·在EnVision2104上检测各孔的荧光值(RFU)，发射光波长1：665nm，发射光波长2：615nm。
4.数据分析
其中：
·化合物孔的荧光比值是指含有待测化合物孔的荧光比值；
·阴性对照孔的荧光比值是指含有细胞裂解液，不含有Miapaca2细胞的背景荧光比值；
·阳性对照孔的荧光比值是指含有0.5％DMSO Miapaca2细胞孔的荧光比值。IC50值：应用XL-Fit 5.0软件，用公式205：y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))计算获得。
5.测试结果
实施例4Miapaca2细胞3D球形增殖检测
1.试剂与材料
·3D细胞增殖检测试剂盒：Promega，Cat#G9683；
·CellCarrier Spheroid低吸附96孔板：Corning，Cat#4515；
·仪器：Envision，Perkinelmer；
·细胞株：Miapaca2，ATCC，Cat#CRL-1420。
2.配制反应液
·将待测化合物溶解于DMSO中，用DMSO将化合物稀释到3000.0μM，进一步用DMSO将化合物3倍稀释为：1000.0、333.3、111.1、37.0、12.3、4.1和1.4μM。随后将2μL不同稀释浓度的化合物加入198μL 1640培养基中配置成10X待测化合物，DMSO的浓度为1％(DMSO的终浓度为0.1％)。
3.实验步骤
·第0天：消化细胞和计数细胞数量。将Miapaca2细胞以300/孔的密度种到低吸附96孔板中，100μL/孔，于5％CO2，37℃的细胞培养箱中培养；
·第2天：培养2天后待细胞形成球形，将10μL 10X待测化合物加入到96孔板中，在细胞阳性对照孔中加入10μL 1％DMSO 1640培养液，于5％CO2，37℃的细胞培养箱中继续培养5天；
·细胞活力检测：每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，置于微孔板摇床，室温900rpm震荡裂解5分钟，然后室温避光孵育30分钟；
·在EnVision2104上检测各孔的冷光值。
4.数据分析
·细胞存活率(％)＝(冷光值(化合物d7)-冷光值(细胞d2))/(冷光值(细胞d7)-冷光值(细胞d2))×100
其中：
·冷光值(化合物d7)是指含有待测化合物孔第7天的冷光值；
·冷光值(细胞d2)是指含有0.1％DMSO Miapaca2细胞孔第2天的冷光值；
·冷光值(细胞d7)是指含有0.1％DMSO Miapaca2细胞孔第7天的冷光值。IC50值：应用XL-Fit 5.0软件，用公式205：y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))计算获得。
5.测试结果

Claims (27)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中:
A环为苯环或吡啶环；
Z为CH2、O、S或NH；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4、-SR5和-SR6；其中，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-CN；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基；R6选自-CO(C1-6烷基)、-CO(C3-8环烃基)、-CO(4-8元杂环基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-CONH(4-8元杂环基)、-CON(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-N(C1-6烷基)2和-(C1-6烷基)-NHCO(C1-6烷基)，其中，R6中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH和-O(C1-6烷基)；其中，以上所述的C3-8环烃基、苯基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R1’独立地选自卤素、-CN、-CONH2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
n为0、1、2或3；
R2选自-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代和-OH；
Cy1为5-12元杂环基或5-12元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-NR7R8、-NHCO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基、苯基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基；
L不存在，或者L为S、O、NH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，所述化合物是式(IA)化合物：
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Z为CH2或O；优选地，Z为CH2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8
元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-
N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-
CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-
O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CONH2、-OH、氧代、-NH2、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-
CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基和4-8元杂环基，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-
O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-
CO(C1-6烷基)、-CO(4-8元杂环基)和-CO(4-8元杂环基)-O-(C1-6烷基)；更优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-
NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-
CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(环丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-
CO(CH3)、-CO(氮杂环丁烷基)或-CO(氮杂环丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最优选地，R1为乙炔基或被-CONH(C1-3烷基)取代的乙炔基。
6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自-
NR3R4和-SR5；所述的R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基，其中，所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R2选自-NH2和氧代；优选地，R2为-NH2。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1为5-12元杂环基或5-12元杂芳基，优选5-10元杂环基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂环基或5-9元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH。
10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1选自1,6-二氢嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基和三唑并吡嗪基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1
选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；
优选地，Cy1选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；
更优选地，Cy1选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；
进一步优选地，Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2和C1-6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-NH2和C1-6烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选苯基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN和C3-8环烃基。
13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(II)化合物：
其中:
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CONH(CH3)或-CON(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R9和R10分别独立地选自氢、-NH2、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷基；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在。
14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(III)化合物：
其中:
Z为CH2；
R1选自C2-6炔基、-NR3R4和-SR5；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8
元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-
N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-
COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-
(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；R3独立地选自氢和C1-6烷基；R4和R5分别独立地选自C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基；其中，以上所述的C3-8环烃基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-
O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-
CONH(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-CN、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2选自-NH2和氧代；优选地，R2为-NH2；
R11、R12和R13分别独立地选自氢、-NH2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R11、R12和R13分别独立地选自氢和C1-6烷基；更优选地，R11、R12和R13均为氢；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
15.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(IV)化合物：
其中:
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、C3-8环烃基和4-8元杂环基；其中，以上所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)和-CON(C1-6烷基)2；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；更优选地，R1为乙炔基；
R1’选自卤素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R14选自氢、-NH2和C1-6烷基；优选地，R14为氢或-NH2；更优选地，R14为氢；
R14’为C1-6烷基；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
16.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(V)化合物：
其中:
Z为CH2或O；优选地，Z为CH2；
R1为C2-6炔基；所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-8环烃基、4-8元杂环基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、-O(C3-8环烃基)、-O(4-8元杂环基)、-S(C1-6烷基)、-S(C3-8环烃基)、-S(4-8元杂环基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CN、-NHCONH2、-NHCO(C1-6烷基)、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、C3-8环烃基和4-8元杂环基；其中，以上所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONRaRb、-COORc和-CORd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基和4-8元杂环基，其中，所述的C3-8环烃基和4-8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-O(C1-6烷基)；更优选地，R1为C2-6炔基，所述的C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、-CONH2、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHCONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基-O-C1-6烷基)、-CONH(C3-8环烃基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-CO(4-8元杂环基)和-CO(4-8元杂环基)-O-(C1-6烷基)；进一步优选地，R1为未取代的或被-OH、-CONH2、-OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHCONH2、-CONH(C1-3烷基)、-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、-CONH(环丙基)、-COOH、-COO(CH3)、-CO(CH3)、-CO(氮杂环丁烷基)或-CO(氮杂环丁烷基)-O-(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最优选地，R1为被-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)或-CONH(CH2CH2)-O-(CH3)取代的乙炔基；
R1’选自卤素、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0；
R2为-NH2；
R15和R15’分别独立地选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH；优选地，R15和R15’分别独立地选自氢、-NH2、C1-6烷基和-(C1-6烷基)-OH；更优选地，R15和R15’均为氢；
Cy2为苯基或5-14元杂芳基，优选苯基或5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
L不存在，或者L为S；优选地，L为S。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基或1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基。
18.如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，
Cy2选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
优选地，Cy2选自
其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；
更优选地，Cy2选自其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基。
19.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；
或者
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和C3-8环烃基；优选地，R7和R8均为氢；或者
Cy2为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基和-NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；优选地，R7和R8均为氢。
20.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其选自：
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。
22.体内或体外抑制SHP2活性的方法，其包括使有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐与SHP2接触。
23.权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病，所述的药物优选用于治疗或预防癌症、努南综合征、豹皮综合征；
所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
24.用于治疗或预防个体的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，所述疾病是由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病；所述疾病优选是癌症、努南综合征、豹皮综合征；所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
25.权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用作药物。
26.权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由SHP2介导或至少部分由SHP2介导的疾病，优选用于治疗或预防癌症、努南综合征、豹皮综合征；所述癌症优选为实体瘤或血液学恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤；所述的癌症更优选选自乳腺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肝癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、肾上腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、幼年急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。
27.药物组合，其包括权利要求1-20中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂优选选自：抗肿瘤活性剂、抗炎剂或免疫调节剂，所述的抗肿瘤活性剂包括化疗剂、免疫检查点抑制剂或激动剂、以及靶向治疗剂。
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