KR20140144709A - 치환된 피리도피리미딘 화합물 및 flt3 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 비장 티로신 키나제를 포함하는 키나제를 억제하는 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 피검체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 개시한다:

Description

치환된 피리도피리미딘 화합물 및 FLT3 억제제로서의 이의 용도{SUBSTITUTED PYRIDOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS FLT3 INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 2012년 3월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/614,274호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
발명의 배경
FLT3(FMS-유사 티로신 키나제 3, Flk2로도 공지됨)는 타입 III 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리의 일원이며, 조혈 간세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 상기 수용체의 활성 돌연변이 또는 과발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발견된다. 활성 돌연변이에 더하여, 과발현된 야생형 FLT3의 자가분비 또는 주변분비 리간드 자극이 악성 표현형에 기여할 수 있다.
FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 다른 세포에 의해 발현되며, 줄기 세포, 프로제니터 세포, 수지상 세포, 및 자연살세포의 증식을 자극하기 위해 다른 성장인자와 협력한다. FLT3는 골수증식 장애, 예를 들어, 고혈소판증, 본태성 혈소판증가증(ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증(MF), 골수화생을 갖는 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 및 진성적혈구증가증 (PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수형성이상 증후군을 포함하는 전암성 장애인 조혈 장애와 관련되어 있다. 혈액학적 악성종양은 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종으로도 언급됨), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소성 골수단핵구 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 척수형성이상증을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합형 백혈병(MLL), 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식 장애(MPD), 다발골수종(MM) 및 골수성 육종을 포함한다. FLT3의 이상 발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계열 척수형성이상증을 갖는 AML(AML/TMDS), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 및 골수형성이상 증후군(MDS)을 포함하는 성인 및 아동기 백혈병 둘 모두에서 기록되어 있다.
FLT3 수용체는 또한 수지상 세포 프로제니터의 많은 부분에서 발현되며, 상기 수용체의 자극은 상기 프로제니터의 증식 및 수지상 세포(DC)로의 분화를 야기시킨다. 수지상 세포는 자가반응 면역 반응을 포함하는 T-세포 매개 면역 반응의 주요 개시인자이므로, FLT3 억제는 DC-매개 염증 및 자가면역 반응을 하향조절하기 위한 메커니즘이다. 한 연구는 FLT3 억제제 CEP-701이 다발경화증에 대한 마우스 모델인 실험 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 미엘린 손실을 감소시키는데 있어서 효과적인 것을 나타낸다. 높은 수준의 FLT3 리간드는 랑게르한스 세포 조직구증 및 전신 홍반 루푸스를 갖는 환자의 혈청에서 발견되며, 이는 자가면역 질병에서의 수지상 세포 프로제니터의 조절곤란에서 FLT3 신호전달과 추가로 관련된다(Rolland et al., J. Immunol., 2005, 174:3067-3071).
원종양유전자 수용체 티로신 키나제(RTK) MER (MERTK, Nyk, 및 Tyro 12로도 공지됨)은 MER/AXL/TYR03 수용체 키나제 패밀리의 일원이다. 조혈 계통 내에서, MER은 수지상 세포, 단핵구/대식세포, NK 세포, NKT 세포, 거대핵세포, 및 혈소판에서 발현된다. 그러나, MER은 정상 림프구에서 발현되지 않는다. T-세포 ALL의 연구에서, MER의 딴곳 발현이 림프모구 백혈병 및 림프종의 발생에 기여하는 것으로 밝혀졌다. MER RNA 발현이 또한 E2A-PBX1+ B-ALL에서 입증되었다. MER은 Akt 및 Erk 1/2를 포함하는 항-아폽토시스 신호전달 단백질을 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, 최근의 마이크로어레이 연구에서 혈청 제거 조건하에서 HEK-293 세포의 생존을 촉진하는 유전자로서 MER에 대한 리간드인 gas6을 확인하였다. MER의 딴곳 발현이 소아 B-세포 ALL에서 발견되었다. MER의 억제는 Erk 1/2 활성화를 방지하였고, 아폽토시스를 촉진함으로써 생체내에서 세포독성제에 대한 B-ALL 세포 민감성을 증가시켰고, 백혈병의 마우스 모델에서 질병 발병을 지연시켰다. 또한, MER과 라파마이신 신호전달 경로의 포유동물 표적(mTOR) 사이에서 교차-대화(cross-talk)를 발견하였다. MER은 최근에 ALL에서 신규한 치료 표적으로서 주목되고 있다(Linger et al., Blood, 2009, 114(13):2678-87). MER의 이상 발현 및 활성화는 백혈병 세포에 대한 생존 장점을 제공한다. 또한, MER의 억제는 세포독성제에 대한 백혈병 세포의 민감성을 향상시킬 수 있다.
VEGFR3(혈관 내피 성장인자 수용체 3, FLT4, PCL로도 공지됨)는 혈관 내피 성장인자(VEGF) C 및 D에 대한 VEGFR 1, 2, 3 패밀리의 티로신 키나제 수용체이며, 림프관신생(lymphangiogenesis) 및 림프관 내피의 유지에서 중요한 역할을 한다. VEGF는 혈관신생 및 혈관형성의 조절과 관련된 신호전달 단백질이다. 또한, VEGF-C/VEGFR-3 축은 림프관 내피 세포 뿐만 아니라 다양한 인간 종양 세포에 의해 발현된다. 림프관 내피 세포에서의 VEGF-C/VEGFR-3 축의 활성화는 종양 내 및 종양 주위에서 림프관의 형성(림프관신생)을 증가시킴으로써 전이를 촉진할 수 있다. VEGF-C/VEGFR-3 축은 백혈병 세포 증식, 생존, 및 화학요법에 대한 내성에서 중요한 역할을 한다. 또한, 활성화된 VEGF-C/VEGFR-3 축이 암세포 이동성 및 침습 능력을 향상시켜, 위암, 유방암, 비소세포폐암, 자궁경부암, 결장직장암, 전립선암, 카포시 육종, 두경부 편평세포 암종, 자궁내막 암종 및 중피종과 같은 여러 유형의 고형 종양에서 암세포 전이를 촉진하는 것이 밝혀졌다(Su et al., Br. J. Cancer. 2007 96(4):541-5).
Aurora 패밀리 A, B, C 중 하나인 Aurora-B(세린/트레오닌 키나제 12 및 ARK2로도 공지됨)는 세포내 세린/트레오닌 키나제이며, 이는 극성 방추사 미세관의 분해를 조절하는 것과 직접 관련된 것으로 공지되어 있고, 유사분열 동안 세포질분열의 발생에 대한 중요 조절인자이다. Aurora B의 중요 표적은 염색체 응축의 중요한 조절인자인 히스톤 H3이다. Aurora 키나제는 인간 암의 진행과 강하게 연관되어 있다. Aurora A 및 B의 과발현은 많은 암, 예를 들어, 전립선암, 결장암, 췌장암, 유방암 및 갑상선암에서 관찰된다. 또한, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로부터의 혈액 악성 세포를 포함하는 혈액 악성 세포가 Aurora A 및 B 키나제를 이상 발현한 것이 발견되었다(Ikezoe et al., Blood, 2006, 108:563a).
단백질 키나제는 예로서 글리벡(Gleevec) 및 타르세바(Tarceva)와 같이 다양한 인간 질병을 치료하기 위한 신규한 치료제에 대한 매력적이고 증명된 표적이다. FLT-3, MER, VEGFR 및 Aurora-B 키나제는 이들의 다수의 인간 암, 특히 백혈병 및 림프종과의 관련성, 및 이들 암 세포의 증식에서의 이들의 역할로 인해 특히 매력적이다.
WO2011053861호에는 FLT3(FMS-유사 티로신 키나제)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 키나제에 대한 억제 활성을 나타내는 키나제 억제제가 개시되어 있다.
따라서, FLT3 효소에 대한 효능 있는 활성, 다른 키나제에 대한 더 높은 선택성, 및 FLT3 관련 질병을 치료하는데 유용한 우수한 약동학 프로파일을 갖는 화합물을 추가로 확인할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 이의 개별적 입체이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 R3로 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, C5-C6사이클로알킬 또는 C5-C6사이클로알킬 메틸이고;
R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C6알킬, 또는 CF3이고;
X는 F, Cl, Br, I, CH3, 또는 CF3이고;
Y는 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C3알킬 또는 페닐이고;
R2는 C3-C6사이클로알킬 또는 C4-C7헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C6사이클로알킬은 탄소 원자에서 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되고, C4-C7헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 탄소에서 R4 또는 질소에서 R5로 독립적으로 치환되고;
R4는 하이드록실, 하이드록실(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, NHC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬 또는 할로이고;
R5는 H, C1-C3알킬 또는 C(0)C1-C3알킬이고, 여기서 C1-C3알킬기는 1-3개의 플루오르 원자로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제를 억제하고, 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병 및 장애, 예를 들어, 암, 자가면역 질병, 감염, 심장혈관 질병, 및 신경변성 질병을 치료하는데 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 FLT3 관련 질병을 치료하기 위한 단백질 키나제를 억제하는데 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비내 스프레이 용액, 좌약, 용액, 젤, 에멀젼, 연고, 안구 점안액 또는 귀 점안액으로 제형화된다.
한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 조성물 또는 약제를 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 세포 증식 질병 또는 질환은, 예를 들어, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 위장관암을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 암세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 조성물 또는 약제를 단백질 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 단백질 키나제는 FLT3(FLT3 D835Y와 같은 돌연변이 형태를 포함함), MER, VEGF1 및 Aurora-B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 구체예에서, 단백질 키나제-매개 질병 또는 질환은 염증성 질병 또는 질환, 호흡기 질병 또는 자가면역 질병 또는 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄폐병(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류머티스 관절염, 다발경화증, 암, 유방암, HIV 관련 질병 또는 루푸스이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적 조성물을 단백질 키나제를 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제를 억제하기 위한 방법을 제공한다. 단백질 키나제는 FLT3, MER, VEGF1 및 Aurora-B 뿐만 아니라 돌연변이 형태, 예를 들어, FLT3-D835Y를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여함으로써 심장혈관 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 심장혈관 질병은 심장 또는 혈관에 영향을 미치며, 이는 예를 들어, 죽상경화증, 부정맥, 협심증, 심근 허혈, 심근경색증, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄 동맥병증, 기관 또는 조직의 허혈후 재관류 손상, 내독소, 외과적 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 또는 염증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제 2의 치료제와 조합된 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템으로 투여된다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 조성물 또는 약제는 인간 또는 동물 피검체에 투여된다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물의 사용을 통해 효소 활성, 특히 FLT3 및 이의 돌연변이 형태 FLT3 D835Y 키나제 활성을 억제하는 방법, 및 특히 키나제 활성의 억제가 질병 결과에 영향을 미칠 수 있는 경우에 포유동물에서 질병 또는 질병 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 단백질 키나제를 억제하고, 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병 또는 장애, 예를 들어, 세포 증식 질병을 치료하는데 유용한 4-페닐아미노-피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 그룹을 제공한다. 본 발명은 또한 4-페닐아미노-피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체를 합성하고 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 적어도 하나의 화합물과 함께 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 4-페닐아미노-피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체 화합물의 합성 동안 생성된 유용한 중간체를 제공한다.
단백질 키나제를 억제하기 위한 하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 클래스의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 개별적 이성질체 및 이성질체의 혼합물이 본원에 개시된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 R3로 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, C5-C6사이클로알킬 또는 C5-C6사이클로알킬 메틸이고;
R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C6알킬, 또는 CF3이고;
X는 F, Cl, Br, I, CH3, 또는 CF3이고;
Y는 클로로, 브로모, 아이오도, -C1-C3알킬 또는 페닐이고;
R2는 C3-C6사이클로알킬 또는 C4-C7헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C6사이클로알킬은 탄소 원자에서 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되고, C4-C7헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 탄소에서 R4 또는 질소에서 R5로 독립적으로 치환되고;
R4는 하이드록실, 하이드록실(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, NHC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬 또는 할로이고;
R5는 H, C1-C3알킬 또는 C(0)C1-C3알킬이고, 여기서 C1-C3알킬기는 1-3개의 플루오르 원자로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R1은 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 메틸, 또는 사이클로헥실 메틸이다.
특정 구체예에서, R3은 플루오르, 클로르, CH3, 또는 이소프로필이다.
특정 구체예에서, R3은 H, 메틸 또는 F이다.
한 구체예에서, Y는 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸 또는 페닐이다. 추가 구체예에서, Y는 클로로 또는 브로모이다.
특정 구체예에서, R5는 메틸이다. 특정 구체예에서, R2는 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 구체예에서, R2는 N-메틸 피롤리디닐 또는 N-메틸 피페리디닐이다.
특정 구체예에서, R6는 하이드록실, 하이드록실(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, NHC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬 또는 할로이다. 특정 구체예에서, R6는 하이드록실, 아미노, 또는 N-메틸 아미노이다.
단독으로 또는 "아릴알킬" 또는 "사이클로알킬"과 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자 또는 1-8개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 기를 나타내며, 이는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 고리 시스템 내의 적어도 하나의 탄소 원자 일원의 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 황, 및 산소로의 대체를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황, 산소, 설폰, 또는 설폭시드로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 존재가 고리 기를 방향족이 되도록 하지 않는 한 고리 기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 가질 수 있다.
헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티디닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다. 또한, 알콕시는 폴리에테르, 예를 들어, -O-(CH2)2-O-CH3 등을 또한 나타낸다. 알콕시는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 나타내며, 이는, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 비-방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족 기" 및 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴기는 4 내지 14개의 원자를 가지며, 이 중 1 내지 9개는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴기는 5-8원의 방향족 기 내에 1-3개의 헤테로원자를 갖는다. 아릴 또는 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 기일 수 있다. 통상적인 아릴 및 헤테로아릴기는, 예를 들어, 페닐, 퀴놀리닐, 인다조일, 인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 피리미디닐, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐 원자에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 나타낸다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 라디칼의 임의의 하이드록실 유도체를 나타낸다. 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치환기"는 관심 분자 내의 원자에 공유적으로 결합되는 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 일원인 원자(바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유적으로 결합되는 다른 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유적으로 결합된다. 용어 "치환"은 지정된 원자 상의 원자가가 초과되지 않고, 화학적으로 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성규명되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)이 치환으로부터 발생하도록 분자 구조 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, 특정 기는 하나 이상의 이용가능한 위치, 통상적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 수소가 아닌 하나 이상의 적합한 기(동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우 특정 기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제"는 FLT3, MER, Aurora-B, VEGF1, 및 이들의 돌연변이 형태, 예를 들어, FLT3 D835Y를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 단백질 키나제의 목록을 나타낸다. 본원에 기재된 키나제를 함유하는 키나제 검정이 선택성에 대해 키나제 억제제를 생화학적으로 프로파일링하기 위해 상업적으로 이용가능하다. 특정 구체예에서, 키나제는 포유동물 키나제, 예를 들어, 인간 키나제이다.
본원에서 사용되는 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 나타낸다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예를 들어, 아토피 피부염, 물집 장애, 콜라겐증, 접촉 피부염, 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군(Sjogren-Larsso Syndrome), 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "호흡기 질병"은 호흡과 관련된 기관, 예를 들어, 코, 인후, 후두, 기관, 기관지, 및 폐에 영향을 미치는 질병을 나타낸다. 호흡기 질병은 천식, 성인성 호흡곤란 증후군 및 알레르기(외인성) 천식, 비-알레르기(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산 과호흡(isocapnic hyperventilation), 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 사계절 알레르기 비염, 만성 폐쇄폐병, 예를 들어, 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐동맥 고혈압, 간질 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 조절되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우에 전이되는 경향이 있는 세포의 이상 성장을 나타낸다. 암의 유형은 고형 종양, 예를 들어, 방광, 창자, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종)의 종양 또는 혈액학적 종양(예를 들어, 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 장애"는 부분적이거나 완전할 수 있고, 일시적이거나 영구적일 수 있는 동통(유해 물질의 생성 및 신경의 자극으로부터의 통증), 열(혈관확장으로부터의 열), 발적(혈관확장 및 증가된 혈류로부터의 발적), 종창(유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로부터의 종양), 및 기능의 상실의 증상 중 하나 이상을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 나타낸다. 염증은 많은 형태를 취하며, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성, 성형성, 생산성, 증식성, 위막성, 화농성(purulent), 경화성, 혈청성형성(seroplastic), 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성(suppurative), 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염증성 장애는 혈관(다발동맥염, 측두동맥염); 관절(관절염: 결정성, 뼈-, 건선성, 반응성, 류머티스성, 라이터(Reiter)); 위장관; 피부(피부염); 또는 다수의 기관 및 조직(전신홍반루푸스)에 영향을 미치는 것을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심장혈관 질병"은 죽상경화증, 부정맥, 협심증, 심근 허혈, 심근 경색, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄 동맥병증, 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상, 내독소, 외과적, 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 또는 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 미치는 질병을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 본원에 기재된 하나 이상의 키나제를 억제하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "FLT3 억제제"는 FLT3 수용체를 억제하거나 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기시키지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타낸다. 이러한 물질은 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 함유된 조성물의 성분 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되는 유기체에서 유의한 자극을 야기시키지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기시키지 않는 화합물의 포뮬레이션을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합하거나 조합시키는 것으로부터 발생하는 생성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 성분, 예를 들어, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체내에서 활성 약물 또는 모(parent) 약물로 전환되는 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 본원에 기재된 단백질 키나제에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 질병 상태는 천식, 만성 폐쇄폐병(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 물집 장애, 콜라겐증, 접촉 피부염, 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군(Sjogren-Larsso Syndrome), 류머티스 관절염, 다발경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 루푸스, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암, 위장암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 뼈감소증, 뼈연화증, 뼈섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식 장애, 안구 질병, 심장혈관 질병, 재협착, 섬유증, 죽상경화증, 부정맥, 협심증, 심근 허혈, 심근경색증, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 말초 폐쇄 동맥병증, 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상, 내독소, 외과적 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 이식 거부 및 감염성 질병, 예를 들어, 바이러스 및 진균 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제-매개 질병" 또는 "키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 예를 들어, "FLT3-매개 질병"은 FLT3 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 FLT3-매개 질병 상태는 백혈병, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 염증성, 호흡 질병, 자가면역 질병, 다발경화증, 다른 골수증식 장애 암 또는 FLT3 키나제의 이상 증가된 수준과 관련된 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "MER-매개 질병" 또는 "부적절한 MER 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 MER 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조정되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 상기 질병 상태는 AML, ALL, 고형 종양, 다른 증식 장애, 또는 MER 키나제의 이상 증가된 수준과 관련된 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "VEGFR3-매개 질병" 또는 "부적절한 VEGFR3 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 VEGFR3 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조정되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 상기 질병 상태는 AML, ALL, 고형 종양, 다른 증식 장애, 또는 VEGFR3 키나제의 이상 증가된 수준과 관련된 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "Aurora B-매개 질병" 또는 "부적절한 Aurora B 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 Aurora B 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조정되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 상기 질병 상태는 AML, ALL, 고형 종양, 다른 증식 장애, 또는 Aurora B 키나제의 이상 증가된 수준과 관련된 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교시 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 화합물의 임의의 양을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환 증상을 경감시키거나, 약화시키거나, 개선시키거나, 추가 증상을 예방하거나, 증상의 기초적인 대사 원인을 개선시키거나, 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나, 질병 또는 질환을 경감시키거나, 질병 또는 질환의 회귀를 야기시키거나, 질병 또는 질환에 의해 야기되는 상태를 경감시키거나, 질병 또는 질환의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적상 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 및/또는 이의 프로드러그를 치료를 필요로 하는 피검체에 제공하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 통합을 촉진시키는 화학적 화합물 또는 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "허용되는"은 치료되는 피검체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 전달 전에 본원에 기재된 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 나타낸다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시킬, 투여되는 본원에 기재된 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 단지 예로서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
I. 인간 단백질 키나제
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에서 중추적 역할을 한다. 단백질 키나제는 인산화의 과정을 촉매작용하고 조절하며, 이에 의해 키나제는 다양한 세포외 신호에 반응하여 포스페이트기를 단백질 또는 지질 표적에 공유적으로 부착시킨다. 상기 자극의 예는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 사건, 환경 스트레스 및 영양 스트레스를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어, 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나제 패널에 대해 스크리닝되었고, 패널 상의 적어도 하나의 키나제의 활성을 억제하였다. 키나제의 예는 FLT3, MER, Aurora-B, VEGF1, 및 돌연변이 형태, 예를 들어, FLT3 D835Y 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 키나제가 상기 키나제와 관련된 질병 또는 장애의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질병 또는 장애를 치료하는 유용하다. 상기 질병 또는 장애는 췌장암, 유두 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선낭암종, 비소세포폐암, 분비 유방 암종, 선천성 섬유육종, 선천성 중배엽성 신장종, 급성 골수성 백혈병, 건선, 전이, 암-관련 동통 및 신경모세포종, 자가면역 질병, 염증성 질병, 뼈 질병, 대사성 질병, 신경 및 신경변성 질병, 암, 심장혈관 질병, 호흡기 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬 관련 질병, 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화로부터 발생하는 질병, 신경계의 부적절한 활성화로부터 발생하는 질병, 동종이식거부, 이식편대숙주병, 당뇨 망막병증, 연령-관련 황반변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 골관절염, 류머티스 관절염, 관절염에서의 활액 판누스 침습, 다발경화증, 중증근무력증, 당뇨병, 당뇨병 혈관병증, 미숙아 망막병증, 유아 혈관종, 비소세포폐암, 방광암 및 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암, 건선, 섬유증, 죽상경화증, 재협착, 자가 면역 질병, 알레르기, 호흡기 질병, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 대장염, 뼈 질병, 이식 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈성 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질병 또는 장애, 피부증식성 및 분화성 피부 질병 또는 장애, 중추신경계 질병, 신경변성 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상 이후의 신경 손상 및 축삭 변성과 관련된 장애 또는 질환, 급성 또는 만성 암, 안과 질병, 바이러스 감염, 심장 질병, 폐 또는 폐 질병 또는 신장 또는 신장 질병 및 기관지염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 키나제 활성의 억제제이며, 이는 부적절한 키나제 활성과 관련된 장애의 치료, 특히 키나제에 의해 매개되는 질병 상태의 치료 및 예방에서 치료적 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명은 키나제가 소정의 역할을 하는 신호전달 캐스케이드를 조절하고, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 신호전달 캐스케이드를 조절하거나 억제하기 위해 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 프로드러그, 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물의 유효량을 피검체에 투여하거나 이들과 키나제를 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 특정 키나제 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 유발된 다운스트림 과정 또는 세포 반응을 조절하고, 특히 억제하는데 사용된다. 상기 방법은 또한 키나제-의존성 신호전달 캐스케이드의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 야기되거나, 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 대한 치료적 접근법으로서 시험관내 상황 또는 생체내 상황에서 실시된다.
2. 약학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 프로드러그, 또는 이성질체를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 치료적 용도를 위해, 이러한 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서 치료적 유효량으로 투여된다. 따라서, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
상기 화합물 및 조성물의 투여 방법은 정맥내 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 눈 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근내 투여용 멸균 용액 또는 현탁액, 국소 투여용 로션, 젤, 연고 또는 크림 등을 포함하는 공지된 약학적 제형에 의해 투여된다.
치료적 유효량은 특히 지정된 질병, 질병의 중증도, 피검체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여 방식 및 요망되는 치료에 따라 다양할 것이다. 요망되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 다양할 것이다.
약학적으로 허용되는 염 형태는 약학적으로 허용되는 산/음이온 또는 염기/양이온 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산/음이온 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기/양이온 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 형태와 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적합한 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 형성된다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 자유 산 또는 자유 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 암모늄 하이드록시드 용액, 소듐 하이드록시드 등)로 처리함으로써 상응하는 자유 염기 형태로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)을 처리함으로써 상응하는 자유 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 추가 세부사항에 대해서는, Saulnier et al ., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, 1985 참조; 이의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함됨).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물과 광학적 활성 분할제의 반응으로 부분입체 이성질체 화합물의 쌍을 형성시키고, 부분입체 이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별적 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 이용하거나, 분리가능한 복합체(예를 들어, 결정성 부분입체 이성질체 염)를 이용함으로써 수행될 수 있다. 부분입체 이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 상기 차이를 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나, 용해도에서의 차이를 기초로 한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 이후 분할제와 함께 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트, 또는 부형제는, 예를 들어, 콜리돈(collidone) 또는 셸락(shellac), 아라비아 검(gum Arabic), 탤크(talc), 티타늄 디옥사이드 또는 당으로 제조된 정제(코팅된 정제), 캡슐(젤라틴), 용액(수성 또는 수성-에탄올성 용액), 활성 물질을 함유하는 시럽, 에멀젼 또는 흡입가능한 분말(다양한 당류, 예를 들어, 락토스 또는 글루코스, 이들 부형제와 또 다른 부형제의 염 및 혼합물의 분말) 및 에어로졸(분사제-함유 또는 분사제-비함유 흡입 용액)을 포함한다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예를 들어, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 자연 무기물 분말(예를 들어, 카올린, 점토, 탤크, 초크(chalk)), 합성 무기질 분말(예를 들어, 고도로 분산된 실리식산 및 실리케이트), 당(예를 들어, 등나무 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어, 리그닌, 소진된 설파이트 용액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 실시예에서 제조된다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (a) 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환시키고; (c) 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 임의로 전환시키고; (d) 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 약학적으로 허용되는 N-옥사이드로 임의로 전환시키고; (e) 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별적 이성질체를 임의로 분할시키고; (f) 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 약학적으로 허용되는 프로드러그 유도체로 임의로 전환시키고; (g) 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체를 이의 비-유도체화된 형태로 임의로 전환시킴으로써 제조된다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 단지 예시 목적이며, 이들은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것을 의도하지 않거나, 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 당업자는 변화 및 변형이 본 발명의 범위를 변경시키지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
액체 크로마토그래피-질량분광법(LC-MS) 방법:
1. 샘플을 1.5 mL/분의 유속으로 실온에서 Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 μ) 역상 컬럼(4.6 x 50 mm) 영동과 함께 Agilent Technologies 6120 MSD 시스템에서 영동시킨다.
2. 이동상은 5분 동안 용매 A(물/0.1% 포름산) 및 용매 B(아세토니트릴/0.1% 포름산): 95%/5% 내지 0%/100%(A/B)를 이용한다.
3. 질량 스펙트럼(m/z)은 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 기록되었다.
4. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림되었다.
본 발명은 PCT 공개 번호 WO2011053861호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 (a)로부터 시작하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1)을 제공한다.
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반응식 1.
화합물 (c)를 산성 조건하에서 화합물 (a)와 화합물 (b)를 반응시켜 제조하였다(반응식 1 참조). 이후, 화합물 (c)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMF DMA)로 처리한 후, 에탄올 중 암모니아로 처리하여 화합물 (d)를 생성시켰다. 화합물 (e)의 제조를 N-할로석신이미드를 이용하여 달성하였다. 화합물 (e)를 무기 산화제로 산화시켜 상응하는 설폰을 형성시켰다. 설폰 화합물을 유기 염기의 존재하에서 다양한 아민 R2NH2를 이용하여 커플링 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공하였다. 화합물 (238)의 상세한 합성 반응 조건은 하기 기재된다.
에틸 4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(238c); 40 mL 반응 바이얼에 10 mL 아세트산 중 화합물 (a)(1.85 g, 7.52 mmol), 및 4-(3-플루오로페녹시)아닐린(1.65 g, 8.10 mmol)을 충전시켰다. 2시간 동안 100℃에서 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 갈색 잔여물을 생성시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 갈색 잔여물로 화합물 (239c)를 생성시켰다. 생성된 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (222c); 화합물 (222c)를 실시예 (238c)의 방법에 의해 4-페녹시벤젠아민으로부터 제조하였다.
4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (238d); 미정제 잔여물 (238c)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 여기에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF/DMA, 15 mmol, 1.93 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 갈색 잔여물을 생성시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척하였다. 분리된 유기층을 응축시켜 갈색 오일을 생성시켰다. 생성된 오일성 잔여물을 40 mL 반응 바이얼에서 고온 에탄올에 용해시켰다. 여기에, 30% 암모늄 하이드록시드(2 mL) 수용액을 첨가한 후, 바이얼을 마개를 잘 닫고, 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체 침전물을 형성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에탄올로 세척하여, 오렌지색 고체로서 1.58 g의 화합물 (238d)(3 단계에 대해 53%)를 생성시켰다.
8-브로모-4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (238e); 40 mL 반응 바이얼에 15 mL의 DMF 중 화합물 (238d)(1.00g, 2.53 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 투명한 용액이 될때까지 서서히 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 N-브로모석신이미드(NBS, 498 mg, 2.80 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 오렌지색 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 아세토니트릴로 세척하여, 1.04 g(87%)의 요망되는 생성물 (238e)을 생성시켰다.
8-브로모-4-(4-(3-플루오로페녹시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드 (238); 40 mL 반응 바이얼에 15 mL DMF 중 화합물 (238e)(0.90 g, 1.90 mmol)를 충전시켰다. 투명한 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 여기에 -10℃에서 m-CPBA(1.48 g, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 TEA(0.83 mL, 6.00 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(685 mg, 6.00 mmol)을 첨가한 후, LC-MS에 의해 반응을 모니터하면서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 밝은 갈색의 오일성 잔여물을 생성시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 고체를 생성시켰다. 고체를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 과량의 n-헥산으로 처리하여, 담황색 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, n-헥산으로 헹군 후, 공기 중에서 건조시켜, 담황색 고체를 생성시켰다. 고체를 DCM 및 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 투명한 용액에 디옥산 중 4N HCl(12.0 mL)을 첨가한 후, 이를 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 요망되는 생성물 (238, 90% 수율)을 생성시켰다.
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드 (226); 화합물 (238)의 방법에 의해 화합물 (226c)로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 521 [M+1]+, 523 [M+3]+. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ (ppm) 11.62(s, 0.7H), 11.42(s, 0.3H), 11.09(b, 1H), 7.70-7.79(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.02-7.14(m, 5H), 5.79(d, J=7.32Hz, 0.7H), 5.43(d, J=7.04Hz, 0.3H), 3.88(m, 0.3H), 3.75(m, 0.7H), 2.90(m, 2H), 2.01-2.37(m, 7H), 1.66(m, 2H).
표 1.
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Figure pct00006
Figure pct00007
표 1은 화학식 (I)의 화합물의 구조를 나타낸다. 화학식 (I)의 특정 화합물은 다음과 같이 명명된다: 4-((4-(벤질옥시)페닐)아미노)-8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도 [4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(사이클로헥실메톡시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-(p-톨릴옥시)페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(사이클로펜틸메톡시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(사이클로헥실옥시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-클로로-4-((4-(사이클로헥실옥시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(4-이소프로필페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-(p-톨릴옥시)페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(4-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-yl)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(사이클로헥실옥시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 4-((4-(벤질옥시)페닐)아미노)-8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(사이클로펜틸메톡시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도 [4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(4-이소프로필페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-(o-톨릴옥시)페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(4-클로로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((4-(3-플루오로페녹시)-3-메틸페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((3-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((3-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 8-브로모-4-((3-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((3-메틸-4-페녹시페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 8-브로모-4-((3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드; 및 8-브로모-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((4-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드, 8-브로모-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 8-브로모-2-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온.
생물학적 검정
1. 키나제 억제 검정
본 발명의 화합물을 FLT3 및 JAK2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 키나제를 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 검정하였다.
FLT3는 타입 III 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리의 일원이다. FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 다른 세포에 의해 발현되며, 줄기 세포, 프로제니터 세포, 수지상 세포, 및 자연살세포의 증식을 자극하기 위해 다른 성장 인자와 협력한다. FLT3는 골수증식 장애, 예를 들어, AML 및 ALL을 포함하는 전암성 장애인 조혈 장애와 관련되어 있다.
JAK2는 타입 II 사이토카인 수용체 패밀리(예를 들어, 인터페론 수용체), GM-CSF 수용체 패밀리(IL-3R, IL-5R 및 GM-CSF-R), gp130 수용체 패밀리(예를 들어, IL-6R), 및 단쇄 수용체(예를 들어, Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R)의 일원에 의해 신호전달과 관련되어 있다. TEL(ETV6)(TEL-JAK2) 및 PCM1 유전자와의 JAK2 유전자 융합체가 백혈병 환자에서 발견되었다. 추가로, JAK2에서의 돌연변이는 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 및 다른 골수증식 장애와 관련되어 있다. 이러한 돌연변이, 617 위치에서의 발린의 페닐알라닌으로의 변화는 조혈 세포가 성장 인자, 예를 들어, 에리트로포이어틴 및 트롬보포이어틴에 더욱 민감하게 만든다.
방법
효소 FLT3 및 JAK2 키나제 활성의 억제
본 발명의 화합물을 먼저 저장을 위해 100% DMSO(CALBIOCHEM™) 중에서 10 mM로 희석시키고, 키나제 완충액 중에서 제조하여, 1uM 내지 10uM 범위의 농도의 화합물을 생성시켰다. 본 발명의 화합물의 연속 희석액을 각각 6μL로 96-웰 플레이트(GREINER BIOSCIENCES™)에 분배시켰다. 트렁케이션된 인간 FLT3 야생형, 돌연변이 D835Y, 및 JAK2(CARNA BIOSCIENCES™)를 키나제 완충액에 희석시키고, 화합물 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 다음으로, ATP(TEKNOVA™) 및 기질 용액(PerkinElmer™의 권장 제조 기질, 예를 들어, FLT3 야생형 및 돌연변이 D835Y에 대해 Ulight™-TK 펩티드 및 JAK2에 대해 Ulight™-JAK1(PERKINELMER™))을 화합물 용액 및 효소를 함유하는 웰에 첨가(각각 12uL)하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, EDTA, 물, 및 Lance 검출 완충액(PERKINELMER™)으로 제조된 중지 용액을 인산화를 중지시키기 위해 첨가(각각 12μL)하였다. 중지 용액의 첨가 및 5분의 진탕 후, 유로퓸-표지된 항체(PerkinElmer™의 권장된 제조 기질, 예를 들어, FLT3 및 JAK2에 대해 PT66), 물, 및 Lance 검출 완충액을 함유하는 검출 용액을 반응 혼합물에 첨가(각각 12μL)하고, 50분 동안 다시 인큐베이션하였다. 기질 인산화는 검출 용액의 첨가 및 50분의 인큐베이션 후에 측정된 665nm 방출의 함수였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제 활성의 효능(nM)을 기재하는 방식은 표 2에 제시된 바와 같이 50%에서의 억제 활성(IC50)의 값이다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 활성을 판단하기 위해 FLT3에 대해 참조 화합물, AC220(Quizartinib, Ambit), PKC412(Midostaurin, Novartis) 및 스타우로스포린(staurosporine)(범-키나제(pan-kinase) 억제제)을 이용하였다. 화학식 (I)의 화합물의 선택성 및 억제 활성을 판단하기 위해 JAK2에 대해 참조 화합물, 스타우로스포린, 범-키나제 억제제를 독립적으로 이용하였다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 (238), 즉, 8-브로모-4-(4-(3-플루오로페녹시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드는 FLT3 야생형 및 AML 환자에서 발견되는 FLT3의 키나제 도메인에서 발생하는 가장 빈번한 돌연변이인 돌연변이 D835Y의 키나제 활성의 강한 억제를 나타내었다. 생화학 검정에서의 이의 효능은 임상 개발 FLT3 억제제, AC220 및 PKC412의 효능보다 우수하다. 또한, 이는 이의 JAK2 키나제에 대해 큰 선택성을 나타내며, 이는 참조 PKC412보다 우수하다. 표 2는 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 FLT3 및 JAK2의 IC50 값을 예시한다. 표 2에 제시된 바와 같이, 참조 화합물, 스타우로스포린 및 PKC-412는 키나제 전체에 걸쳐 선택성이 없음을 나타내는 다능성인 반면, 본 발명의 화합물은 참조 화합물보다 나은 효능 및 나은 선택성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 WO2011053861호 및 PCT/US2010/056583호의 종래 기술에 기재되고 별표에 의해 표시된 화합물보다 나은 선택성을 또한 나타낸다. 표 2에 제시된 바와 같이, 화합물 *8 및 *136은 PKC-412와 유사한 멀티-키나제 억제 활성을 나타낸다. PKC-412는 또한 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 널리 공지된 길항제이다. 종합적으로, 상기 데이터는 본 발명의 화합물이 기존에 보고된 화합물에 비해 선택성, 뿐만 아니라 공지된 FLT3 억제제, AC220 및 PKC-412에 비해 FLT3 야생형 및 D835Y 돌연변이에서의 억제 효능을 유의하게 개선시키는 것을 암시한다.
WO2011053861호에 기재된 화합물 *8 및 *136은 JAK2를 포함하는 다양한 시험된 키나제에 대해 다수의 억제 활성을 나타내었다. 특히, 이들은 10 mg/kg의 경구 투여 후에 래트에서 약물 노출을 나타내지 않았고, 이는 이들이 장에서 흡수되지 않았거나 신체로부터 극도로 신속히 제거된 것을 암시한다.
표 2는 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 FLT3 및 JAK2 의 생화학적 억제를 예시한다.
Figure pct00008
* 3개의 화합물 번호 8, 136 및 203은 WO2011053861호 및 PCT/US2010/056583호에 기재되었다.
모든 데이터는 IC50 값으로 나열된다.
2. 세포 생활력 검정: FLT3 - ITD -양성 세포의 억제
본 발명의 화합물을 인간 급성 백혈병 세포주(MV4-11)에서 FLT3-ITD(내부 직렬 중복)의 억제에 대한 이들의 효과에 대해 시험하였다. FLT3는 주로 미성숙 조혈 프로제니터 뿐만 아니라 성숙 골수 세포에서 발현된다. 이는 KIT, FMS, 및 PDGFR을 포함하는 타입 III 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리에 속한다. 이는 FL로의 결합에 의해 활성화되어, 증가된 키나제 활성 및 STAT5, Ras, 및 PI3Kinase를 포함하는 다운스트림 신호전달 경로의 활성화를 발생시킨다.
막근접(juxtamembrane) 도메인 내의 FLT3-ITD 돌연변이가 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 빈번히 관찰되는 분자 결함이다. FLT3-ITD는 리간드-독립적 이합체화, 자가인산화 및 항시적 활성화를 유도하며, 조혈 세포를 형질전환시킬 수 있다. 임상적으로, FLT3-ITD는 증가된 백혈구증가증, 증가된 모세포 수, 증가된 재발률, 감소된 질병-없는 생존, 및 불량한 전체 생존에 대해 공지되어 있다. 따라서, FLT3-ITD는 AML 요법을 위한 매력적인 분자 표적이다.
방법
본 발명의 화합물을 MV4-11 세포에 대한 세포 생활력 효과에 대해 시험하였다. 세포 생활력 검정을 위해, 인간 FLT3-ITD를 발현하는 MV4-11 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, Manassas, VA)로부터 수득하였다. 이러한 세포주를 철이 보충된 10개의 우아혈청(bovine calf serum)(BCS; Hyclone™)을 함유하는 로즈웰 파크 기념연구소(RPMI) 배지(HyClone™)를 이용하여 유지시켰다. MV4-11 세포를 96-웰 배양 플레이트 중에 2 x 104개의 세포로 시딩한 후, 연속 희석된 화합물을 이후에 첨가하였다. 37℃에서 72시간의 인큐베이션 기간 후, 세포 생활력을 살아있는 세포로부터의 ATP의 정량을 기초로 한 ATPLite 1 step 검정(Perkin- Elmer™)을 이용하여 측정하였다. CellTiter Aqueous 검정(Promega™)을 또한 직교 검정(orthogonal assay)으로서 동시에 수행하였다. IC50 값을 비선형 회귀를 이용하여 계산하였고, 미처리된 대조군 세포에 비한 처리된 세포에서의 발광 또는 흡광에서의 50의 감소에 필요한 농도로 정의하였다(Prism™ 소프트웨어).
결과
화학식 (I)의 대표적 화합물의 IC50 억제 데이터가 표 3에 제시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 IC50 농도에서 10 nM 미만의 억제를 나타냈다. 특히, 화합물 237, 8-브로모-4-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드는 FLT3 ITD 유도된 MV4-11 암 세포주에서 참조 PKC-412에 의해 나타난 것보다 큰 억제 수준을 나타내었다. 상기 강한 항-종양 활성은 본 발명의 화합물이 참조 및 종래 기술(PCT file no: PCT/US2010/056583)에 기재된 별표로 표시된 화합물 (203)보다 나은 치료적 가치가 있는 것을 암시한다.
표 3. 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 FLT3 - ITD 유도된 암 세포주에 의한 세포 생활력.
Figure pct00009
*번호의 화합물은 WO2011053861호 및 PCT/US2010/056583호에 기재되었다.
3. 이종이식 모델: 전임상 효능 모델
본 발명의 화합물이 충분한 생체내 효능을 나타내는지 시험하기 위해, 이들을 MV4-11 암 세포주를 이용한 이종이식 마우스 모델에서 시험하였다.
방법
본 발명의 화합물을 FLT3-ITD의 MV4-11 세포주를 이용한 이종이식 마우스 모델에서 시험하였다. 6주령의 Balb/C 누드 마우스의 모든 수컷 동물을 옥수수속을 함유하는 플라스틱 우리(4-6마리의 마우스/우리)에서 사육하고, 12시간의 명:암 주기로 병원체가 없는 시설(20-25℃, 30-70% 습도)에서 유지시켰다. MV4-11 세포 현탁액을 이용한 피하 주사에 의해 종양 모델을 확립시켰다. 평균 종양 부피가 약 400 mm3(종양 이식 약 5주 후)에 도달하는 경우, 종양을 갖는 마우스를 2개의 그룹(각 그룹 당 9마리의 마우스)으로 할당하였다. 매일 30 mg/kg의 화합물 (238) 처리를 개시하고, 28일 동안 지속시켰다. 비히클로 20% 하이드록실-β-사이클로덱스트린을 이용하였다. 종양 부피를 매주 2회 측정하였다. 적용가능한 경우, 각 그룹에 대해 종양 회귀 퍼센트(PTR)가 하기 식에 의해 계산될 것이다:
PTR = 100 × (종양 부피최초 - 종양 부피최종)/(종양 부피최초).
결과
화학식 (I)의 대표적 화합물 (238)은 표 4에서 단지 4일 처리 후에 74.6% 종양 회귀를 나타내며, 궁극적으로 화합물 처리 11일 후에 완전한 종양 회귀를 나타낸다. 이러한 결과는 상기 대표적 화합물이 이종이식 마우스 모델에서 매우 효능 있는 항종양 활성을 갖는 것을 암시하며, 이는 본 발명의 화합물이 조절곤란 및/또는 과다활성 FLT3 유도 질병, 예를 들어, AML 및 ALL에 대한 중요한 치료적 선택임을 암시한다.
표 4.
종양 부피의 평균(mm3)
Figure pct00010
종양 회귀 퍼센트(PTR %)
Figure pct00011
본원에 나열된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물의 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 이의 구체예를 예시하기 위해 특별히 제시되고 기재되었으나, 당업자는 하기 첨부되는 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    R1은 R3로 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, C5-C6사이클로알킬 또는 C5-C6사이클로알킬 메틸이고;
    R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C6알킬, 또는 CF3이고;
    X는 F, Cl, Br, I, CH3, 또는 CF3이고;
    Y는 클로로, 브로모, 아이오도, -C1-C3알킬 또는 페닐이고;
    R2는 C3-C6사이클로알킬 또는 C4-C7헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C3-C6사이클로알킬은 탄소 원자에서 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되고, C4-C7헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 탄소에서 R4 또는 질소에서 R5로 독립적으로 치환되고;
    R4는 하이드록실, 하이드록실(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, NHC1-C3알킬, N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬 또는 할로이고;
    R5는 H, C1-C3알킬 또는 C(0)C1-C3알킬이고, 여기서 C1-C3알킬기는 1-3개의 플루오르 원자로 임의로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 R2로 임의로 치환된 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 메틸, 또는 사이클로펜틸 메틸인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 질소에서 R5로 치환된 피페리딘 또는 피롤리딘인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸, 에틸, 트리플루오로에틸, 또는 이소-프로필인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 F인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 8-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-((3-페녹시페닐)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드 또는 8-브로모-4-((3-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 브로모인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, X가 플루오르 또는 메틸인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 화합물이 8-브로모-4-((3-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 하이드로클로라이드인 화합물.
  10. 제 1항의 이성질체 화합물.
  11. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합된 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제형.
  12. FLT3, MER, VEGRF3 및 Aurora-B 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 혈액학적 악성종양, 예를 들어, 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종으로도 언급됨), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소성 골수단핵구 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 척수형성이상증을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합형 백혈병(MLL), 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식 장애(MPD), 다발골수종(MM) 및 골수성 육종, 성인 및 아동기 백혈병 둘 모두에서 기록된 이상 발현 FLT3, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계열 척수형성이상증을 갖는 AML(AML/TMDS), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 및 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 자가면역 질병, 예를 들어, 자가면역 뇌척수염, 다발경화증, 랑게르한스 세포 조직구증 및 전신 홍반 루푸스의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 악성 고형 종양, 예를 들어, 위암, 유방암, 비소세포폐암, 자궁경부암, 결장직장암, 전립선암, 카포시 육종, 두경부 편평세포 암종, 자궁내막 암종 및 중피종의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 유효량의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 FLT3, MER, VEGRF3 또는 Aurora-B에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, FLT3, MER, VEGRF3 또는 Aurora-B에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물이 단독으로 투여되거나 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여되는 방법.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 또는 설하 투여를 통해 투여되는 방법.
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