TWI839363B - 嘧啶化合物及包括其之供預防或治療癌症的藥學組成物 - Google Patents

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Abstract

係為提供的是由式1所代表的一嘧啶化合物，製備該化合物的方法，及該化合物用於預防或治療癌症的藥學用途。

Description

嘧啶化合物及包括其之供預防或治療癌症的藥學組成物
交互參照相關申請案 本申請案主張2018年7月25日在韓國智慧財產局提伸的韓國專利申請案10-2018-0086768號案之權益，該者之揭露內容係以其整體併入本文以作為參考。
發明領域 本揭露內容有關一新型嘧啶化合物，製備該者的方法及其藥學用途。
發明背景 激酶介導一種反應，在該反應中來自高能分子，特別是ATP，的磷酸基係轉移到一受質。激酶穩定磷酸酐鍵，並將受質和該磷酸基定位在特定位置以提高反應速率。在大多數事例中，由與具有負電荷的磷酸基交互作用產生的過渡態係透過具有正電荷的周圍胺基酸靜電穩定，且一些激酶可能透過一金屬輔因子與磷酸基團配位。
根據受質和特徵，激酶可以分類為，舉例而言蛋白質激酶、脂質激酶和碳水化合物激酶。 蛋白質、脂質或碳水化合物在其活性、反應性、與其他分子結合的能力……等等中可能不同，取決於磷酸化狀態。激酶影響細胞內訊號傳遞並調節細胞內複雜的生物學機制。歸因於磷酸化，一些分子可能具有增強或降低的活性，並且可能控制它們與其他分子交互作用的能力。因為許多激酶回應環境情況或訊號，細胞可能取決於具體情況，藉由使用激酶來控制細胞內分子。因此，激酶在細胞生長、分化、增殖、存活、代謝、訊號傳遞、細胞轉運、分泌和許多其他細胞反應途徑中扮演關鍵角色。
已經在包括細菌、真菌、昆蟲和哺乳動物在內的多種物種中發現了激酶，且迄今為止已在人類中發現了500種或更多種激酶。
蛋白質激酶可能提高或減少一蛋白質的活性，成為穩定或降解的標記，將蛋白質置於特定的細胞隔室中，或啟動或干擾蛋白質與其他蛋白質的交互作用。已知蛋白激酶佔激酶的大多數並且被認為是重要的研究目標。蛋白質激酶與磷酸酶一起調節蛋白質和酵素以及細胞訊號傳遞。儘管細胞蛋白質經受眾多的共價鍵，但這些鍵中沒有多少是可逆的。因此，可以說蛋白質的磷酸化具有調節功能。蛋白質激酶可能經常具有多種受質，且有時，特定蛋白質可能充當至少一種激酶的受質。出於這個原因，蛋白質激酶係使用調節其活性的因子命名。舉例而言，鈣調蛋白依賴性蛋白激酶受鈣調蛋白調節。在一些事例中，激酶可以分類成子群。舉例而言，第I型和第II型環狀AMP依賴性蛋白激酶包括一致的酵素次單元，但它們與環狀AMP結合的調節次單元係不同於彼此。
蛋白質激酶係為一種催化位於蛋白質酪胺酸、絲胺酸和蘇胺酸殘基中之羥基磷酸化的酵素，且在誘導細胞生長、分化和增殖的訊號生長因子中扮演重要角色(Melnikova, I.等人之”Nature Reviews Drug Discovery, 3 (2004), 993”)，且係為報導的是，特異性激酶的異常表現或突變經常發生在癌症細胞中。
作為細胞識別外部刺激的方式之一，經由酪胺酸激酶(為細胞膜中的一受器)的識別可能使用的。受器酪胺酸激酶(RTK)由曝露於細胞外部的細胞外部分、曝露於細胞內細胞質的細胞內部分、和穿過細胞外部分與細胞內部分之間的原生質膜的跨膜部分組成。該受器的細胞外部分為特定配位子結合的部分，而細胞內部分作用以將由該配位子活化之受器的活化訊號傳達到細胞內。RTK在曝露於細胞內的C-末端區域具有具酪胺酸激酶活性的結構域，且當一特定配位子附接於該細胞外部分時，該受器蛋白質曝露於細胞質部分的C-末端酪胺酸激酶結構域的激酶酵素被活化，而該兩個RTK交叉磷酸化於相鄰RTK之C末端的酪胺酸。這種酪胺酸的磷酸化過程為對應於細胞外刺激進入細胞的訊號傳達中最重要的過程。有許多已知的受器具有酪胺酸激酶活性，用於基於此機制將細胞外刺激傳達到細胞內。此種受器的實例為FLT3、VEGFR和SYK。
這些之中，似FMS酪胺酸激酶3(FLT3)為一種受器酪胺酸激酶，該者正常係由造血芽細胞(hematopoietic blast cell)在造血前驅細胞中表現，並在正常幹細胞的表現和免疫系統中扮演重要角色。FLT3的異常過度表現和突變經常在白血病患者中發現。特別地，FLT3的各種突變，諸如D835V、D835Y和內部串聯重複(ITD)在急性骨髓性白血病(AML)中發現了。AML為一種造血幹細胞障礙，其特徵在於骨髓和外周血中的芽細胞的異常增殖和分化。FLT3最近被視為是AML治療層面中最重要的目標之一。
據報導，成人AML中RAS和p53基因突變分別約為成人AML的20%和5%，而約30%的成人AML中發現FLT3基因突變。AML最典型的問題為造成預後不良的FLT3突變被活化。FLT3突變分為兩種類型：一種是近膜結構域中的內部串聯重複(ITD)，另一種為酪胺酸激酶結構域(TKD)中的點突變。約23%的早期AML患者經歷了FLT3-ITD的活化，這是最常見的突變。ITD突變患者顯示預後不良和高復發率。另一種主要的FLT3突變為FLT3 TKD突變，其佔初始AML病例之約7%。天冬胺酸835(D835)殘基中的點突變被各種胺基酸取代，為最常發生的突變之一，儘管它們較諸ITD突變較少發生。此外，AML中FLT3的另一種主要活化方法為野生型FLT3蛋白質的過度表現。
FLT3中ITD突變的活化在約20%的急性骨髓性白血病患者中發生，這關聯於預後不良。研究已顯示的是，FLT3-ITD為造成惡性腫瘤發病機轉的驅使病變，且可以為人類AML中的一有效治療標靶(非專利文件1)。 FLT3基因中的突變經常在AML中發生，並且通常伴隨著近膜結構域編碼區中的ITD突變或酪胺酸激酶結構域(TKD)中的點突變。FLT3-ITD突變和FLT3-TKD突變歸因於組分的二聚體化和FLT3受器的活化造成非配位子依賴性的增殖。FLT3-ITD相對於野生型對偶基因的高突變率與成人和兒童的預後不良相關聯(非專利文件2)。其他類型的白血病，諸如慢性骨髓單核細胞白血病(CMML)，亦可能具有一FLT3的活化突變。因此，具活化突變的FLT3為數種癌症類型的重要標靶(非專利文件3和非專利文件4)。.
血管內皮生長因子受器(VEGFR)為一種已知涉及血管增生過程調節的激酶。固態腫瘤較諸正常組織需要更多的營養和氧氣。所以，相較於正常狀態，血液供應不足發生，而VEGFR的過度表現或活化誘導血管新生，該者涉及腫瘤細胞生長和增殖所需的血管增生(非專利文件5)。所以，透過抑制血管增生以治療腫瘤的各種臨床研究已經執行了，並且已經獲得了數種有希望的結果。此外，VEGF在血癌中扮演重要角色，並且在各種惡性固態腫瘤中過度表現。VEGF的過度表現已知與惡性腫瘤的疾病進展具有高度相關性。VEGFR根據亞型分類，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2(KDR)對具有VEGFR表現的腫瘤疾病為一典型的標靶。由VEGFR-2過度表現造成的代表性疾病為肺癌、乳癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、胰臟癌等……等等。VEGF為VEGFR的配位子，其可能具有血管增生活性並藉由腫瘤細胞的直接促存活功效促進腫瘤生長(非專利文件)。
脾酪胺酸激酶(SYK)主要在血液細胞中表現，並且在其他免疫受器(諸如B細胞受器和肥大細胞)的訊號傳遞途徑中扮演重要角色。 SYK在非造血細胞諸如神經細胞和血管內皮細胞中表現。最近的研究顯示，SYK作用於各種細胞刺激的氧化，包括IL-1、TNF-α和ITGB1。SYK已知為各種血液學惡性腫瘤、自體免疫疾病和其他發炎反應的良好潛在標靶(非專利文件7和非專利文件8)。
先前技藝文獻
非專利文件
(非專利文件1)Catherine等人之”Nature, 2012, 485： 260-263”
(非專利文件2)A S Moore等人之” Leukemia, 2012, 26: 1462-1470”
(非專利文件3)”Cancer Cell, (2007), 12: 367-380”
(非專利文件4)” Current Pharmaceutical Design (2005), 11: 3449-3457”
(非專利文件5)Kliche, S.等人之”J., Life, 52, (2001), 61”
(非專利文件6)  Simons, M.等人之”Nature Reviews molecular cell biology, 17, (2016), 611”
(非專利文件7)Liu等人之”Journal of Hematology & Oncology (2017) 10：145”
(非專利文件8)Yamada T等人之”J. Immunol., (2001) 167, 283-288”
係為提供的是具有激酶抑制活性的新型嘧啶化合物。
係為提供的是製備該嘧啶化合物的方法。
係為提供的是該嘧啶化合物的藥學用途。
額外的層面部分地將在下面的說明中陳述，且部分地從該說明將為顯而易見的，或者可能藉由實踐所呈現的實施例而學習。
根據一實施例之一層面，提供了選自由式1所代表之化合物的一化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽：
[式1]
其中，在式1中，
R1可能為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基或-NRaRb，
其中Ra和Rb每一者可能獨立地為氫或C1-C4烷基；
R2可能為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、羧醯胺基、甲醯基、鹵代C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R3可能為氫、鹵素、羥基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R4每一者可能獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、S(=O)l -Rc 、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷氧基、羥基C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C2- C4 烯基、C2- C4 炔基、-NRd Re 、-CO2 Re 、或-CO-NRd Re ，
其中Rc係為C1-C4烷基或-NRdRe，
Rd和Re每一者係獨立地為氫或C1-C4烷基，且
I可能為從0至2之整數；
k可能為從0至4之整數；
R5和R6每一者可能獨立地為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
R7可能為羥基C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C2- C4 烯基、C2- C4 炔基、C3- C7 環烷基或C3- C9 雜環烷基，
其中該C3- C7 環烷基或該C3- C9 雜環烷基可能未經取代或經一鹵素、C1- C4 烷基或鹵代C1- C4 烷基取代；且
X為H或OH；
其中，當X為OH時，式1所代表的該化合物可能包括由式2所代表的一互變異構結構，
式2
式2中的R3、R4和k可能相同於關於式1中所述者；
Y為-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-NR8-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
其中R8為氫或C1-C4烷基,
m和n每一者獨立地為從0至2之整數；且
Z係由式3所代表；
式3
其中，在式3中，
為C3-C10環烷基或C2-C11雜環烷基；
R9為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、硫醇基、甲醯基、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷氧基、直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基、直鏈或支鏈C1- C4 烷基、C2- C4 烯基、C2- C4 炔基、C3- C10 環烷基、C2- C9 雜環烷基、羥基C2- C9 雜環烷基、直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基羰基、-NR10 R11 、-COR12 、-COOR12 或-SO2 R13 ，
q可能為從0到5之整數，
其中，當為哌嗪或哌啶時，q不為0， 且
二或多個R9係連接或與稠合，以形成一7至12員雙環烷基、雜雙環烷基、螺環烷基(spirocycloalkyl)或螺雜環烷基；
R10 和R11每一者可能獨立地為氫、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R12為氫、羥基、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、C3-C10環烷基或C2-C9雜環烷基；
R13可能為羥基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10環烷基、C2-C9雜環烷基、芳基或-NRfRg，且
Rf和Rg每一者可能獨立地為氫或C1-C4烷基。
根據另一實施例之一層面，提供製備該等化合物的方法。
根據另一實施例之一層面，用於預防或治療癌症的藥學組成物包括該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
根據另一實施例之一層面，用於預防或治療FLT3介導之疾病的藥學組成物包括該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
根據另一實施例之一層面，用於抑制FLT3激酶活性的藥學組成物包括該化合物質或其藥學上可接受的鹽和一藥學上可接受的賦形劑。
根據另一實施例之一層面，提供藉由使用該化合物減低有需要之受試者的FLT3活性的方法。
根據另一實施例之一層面，提供藉由使用該化合物治療FLT3介導之疾病的方法。
較佳實施例之詳細說明 本揭露內容將進一步詳細說明。
除非另有界定，否則本文所使用的所有術語(包括技術和科學術語)具有與本揭露內容所屬技藝之普通技術人員普遍理解的相同含義。儘管本文列出了示範性方法或材料，其他類似或等同的方法或材料亦在本揭露內容的範圍內。還有，除非明確聲明，否則本文所陳述的數值被認為包括「約」的含義。本文作為參考文獻揭露的所有出版物係以其整體併入以作為參考。
本揭露內容之一層面提供了一種選自由式1所代表之化合物的化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
由R1 至R17 、X、Y、Z、Z'、A、B、Q、L或Ea 至Ed 表示的殘基可能以與該技藝之普通技術人員所理解的相同方式理解。
除非另有說明，術語「鹵素」包括氟、氯、溴或碘，且可能為，舉例而言氟或氯，但不限於此。
術語「烷基」意指一飽和的單價烴基。本文所使用的術語「烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵的單價烴基，其中每一個雙鍵可能具有E-或Z-立體構形。本文所使用的術語「炔基」意指含有至少一個碳-碳三鍵的單價烴基。此一種烷基、烯基和炔基可能為線性的，即直鏈或側鏈。如上文所界定，烷基中的碳原子數目可能為1、2、3、4、5或6；或1、2、3或4。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、正丁基、仲丁基、丁基(包括異丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基)。烯基的雙鍵和炔基的三鍵每一者可能在任何位置。烯基和炔基之實例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-烯基(=炔丙基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-4-烯基和己-5-烯基。在化合物之每一者足夠穩定並且適合於所欲用途的事例中，舉例而言，藥學物質，一經取代的烷基、經取代的烯基和經取代的炔基可能在任何位置取代。
除非另有聲明，術語「環烷基」意指一經取代或未經取代的環烷基，且單環或多環基團的實例為單環或雙環脂族基團。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、2,5-環己二烯基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基(adamant-1-yl)、十氫萘基、氧代環己基、二氧代環己基、硫代環己基、2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基、或其任何適合的異構物，但不限於此。
除非另有聲明，本文所使用的術語「雙環烷基」意指包括兩個環的一飽和碳環，並且包括一稠合碳環，在該者中該二環共用兩個相鄰原子作為環的一部分，並且包括一橋接碳環，在該者中該二環共用兩個不相鄰的原子作為環的一部分。舉例而言，一7至12員雙環烷基意指一稠合的碳環或一橋接的碳環，每一者具有總共由7至12個原子構成的兩個環。
除非另有聲明，本文所使用的術語「雜環烷基」意指一經取代或未經取代的單環或多環烷基，其含有選自O、N和S中的至少一者，舉例而言，1至4個雜原子。單雜環基烷基的例子為哌嗪基、哌啶基、哌嗪基-1-氧化物、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、二氮雜雙環庚烷基、二氮雜雙環辛烷和二氮雜螺辛烷、及與其類似的基團，但不限於此。
除非另有聲明，本文所使用的術語「雜雙環烷基」意指含有一或多個選自O、N和S之雜原子的雙環烷基，並且包括一稠合的雜雙環烷基和一橋接的雜雙環烷基。本文所使用的術語「橋接」意指連接分子內兩個不同部分的一價鍵、單原子或非支鏈原子。還有，透過橋鏈接的一對三級或更多碳原子被稱為「橋頭(bridge heads)」。換言之，同時作為二或多個環之一部分參與的碳原子稱為橋頭，而與這些橋頭連接的鍵稱為橋。本文所使用的術語「橋接化合物」意指其中二或多個環共用一或多對碳原子的化合物。
稠合雜雙環烷基的實例包括吲哚、喹啉、噻唑並[4,5-b]-吡啶、喹啉及之類，但不限於此。橋接的雜雙環烷基的實例包括7至12員雜雙環烷基，諸如二氮雜雙環[2.2.1]庚烷或二氮雜雙環[3.2.1]辛烷，但不限於此。
除非另有界定，否則本文所使用的術語「螺」意指兩個共用一個原子的環，其中該二環係不藉由橋連接彼此。 除非另有界定，本文所使用的術語「螺環烷基」意指由兩個環組成的一飽和碳環，其僅共用一個碳原子作為環的一部分。螺環烷基的實例包括7至12員的螺環烷基，諸如二氮雜螺[2.5]辛烷，但不限於此。除非另有界定，術語「雜螺環烷基」意指含有至少一個選自O、N和S之雜原子的螺環烷基。本文所使用的表述「螺連接」意指共用一個原子的鏈接基(linker)，除非另有界定。
除非另有聲明，本文所使用的術語「芳基」意指一可能經取代或未經取代的芳族基團，諸如苯基、二苯基、萘基(naphthyl)、甲苯基、萘基(naphthalenyl)、蒽基、或其任何適合的異構物但不受限。
除非另有聲明，本文所使用的術語「雜芳基」意指含有至少一個選自O、N和S之雜原子的單環或雙環或更高級的芳族基團，舉例而言，從1至4個雜原子。單環雜芳基的實例為噻唑基、噁唑基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及之類，但其實例不限於此。雙環雜芳基的實例為吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、呋喃並吡啶基及之類，但不限於此。
除非另有界定，術語「伸烷基橋」意指連接兩個具有一致環結構之不同碳的一直鏈或支鏈二價烴橋，可能由碳和氫組成的，非不飽和的，且可能具有，舉例而言，3至6個碳原子，且其實例為丙烯、正丁烯及之類。一伸烷基橋可能鏈接一環結構中的任何兩個碳。在該伸烷基橋中的至少一個甲烯可能以選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 - 和-N(R')-中的至少一者取代，其中R'可能為氫、C1- C6 烷基、C3- C7 環烷基或芳基。在本說明書中，使用術語「至」表示的數值範圍意指包括在術語之前和之後描述分別作為下限和上限之數值的一範圍。
在本揭露內容之一層面的一示範實施例中，式1化合物中的R1可能為氫、C1-C4烷氧基或羥基。
在一實施例中，式1化合物中的R1可能為氫、鹵素、羥基或C1-C4烷氧基。
在一實施例中，式1化合物中的R2 可能為氫、鹵素、C1- C4 烷基或鹵代C1-4 烷基。
在一實施例中，式1化合物中的R3可能為氫、羥基、或C1-C4烷基。在一實施例中，R3可能為氫。
在一實施例中，式1化合物中的 R4可能為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、鹵代C1-4烷基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C 4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一實施例中，R4可能為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基或C1-C4烷基。
在一實施例中，式1化合物中的R5和R6每一者可能獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、或C1-C4烷基。在一實施例中，R5和R6每一者可能獨立地為氫或羥基。
在一實施例中，式1化合物中的R7可能為一C3-C7環烷基。在一實施例中，R7可能為環丙基。
在一實施例中，式1化合物中的Y可能為-(CH2)m-、-(CH2 )m -O-(CH2 )n -或-(CH2 )m -CO-(CH2 )n -，其中m和n每一者可能獨立地為從0至2之一整數。在一實施例中，Y可能為-(CH2 )m -，其中m可能為選自從1和2之一整數。
在一實施例中，式1化合物中的Z可能為由式3所代表的化合物。
式3
其中,在式3中，
可能為C3-C10環烷基或C2-C11雜環烷基；
R9可能為鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、硫醇基、甲醯基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈羥基C1-C4烷基、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10環烷基、C2-C9雜環烷基、羥基C2-C9雜環烷基、直鏈或支鏈羥基C1-4烷基羰基、-NR10R11、-COR12、-COOR12或-SO2R13，
q每一者可能獨立地為從0至5之一整數，
其中，當為哌嗪或哌啶時，q可能不為0，且
二或多個R9可能彼此連接或與稠合，以形成一7至12員雙環烷基；
R10 和R11 每一者可能獨立地為氫、羥基C1- C4 烷基、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C2- C4 烯基或C2- C4 炔基；
R12 為氫、羥基、羥基C1- C4 烷基、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C2- C4 烯基、C2- C4 炔基、C3- C10 環烷基或C2- C9 雜環烷基；
R13 為羥基、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C2- C4 烯基、C2- C4 炔基、C3- C10 環烷基、C2- C9 雜環烷基、芳基或-NRf Rg ，且
Rf 和Rg 每一者獨立地為氫或C1- C4 烷基。
在式3之一實例中，
可能為包括一或二個選自於O、N和S之雜原子的C3 -C6 雜環烷基；
R9 每一者可能獨立地為氫、羥基、直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基、直鏈或支鏈C1- C4 烷基、C3- C10 環烷基、C2- C9 雜環烷基、羥基C2- C9 雜環烷基、-NR10 R11 或 -COR12 ，
R10 和R11 每一者可能獨立地為氫、羥基C1- C4 烷基或C1- C4 烷基；且
R12 可能為氫、羥基、羥基C1- C4 烷基、鹵代C1- C4 烷基或C1- C4 烷基。
在一示範實施例中，式1化合物中，
X為H或OH，
其中，當X為OH時，由式1所代表之該化合物可能包括由式2所代表的一互變異構結構：
式2
式2中的R3 、R4 和k係相同於關於式1中所述者，
在一示範實施例中，式1化合物中，
X為H或OH，
其中，當X為OH時，由式1所代表之該化合物可能包括由式2所代表的一互變異構結構：
R1 可能為氫、羥基、C1- C4 烷氧基或C1- C4 烷基；
R2 可能為氫、鹵素、C1- C4 烷基或鹵代C1- C4 烷基；
R3 可能為氫；
R4 可能為氫、鹵素、羥基、C1- C4 烷氧基、羥基C1- C4 烷基或C1- C4 烷基；
k可能為從0至2之一整數；
R5 和R6 每一者可能獨立地為氫或羥基；
R7 可能為環丙基；
Y可能為-(CH2 )m -、-(CH2 )m -O-(CH2 )n -或-(CH2 )m -CO-(CH2 )n -；
m和n每一者獨立地為從0至2之一整數；且
Z可能為式3；
式3
其中，在式3中，
可能為包括一或二個選自於O、N和S之雜原子的C3 -C6 雜環烷基；
R9 每一者可能獨立地為羥基、羥基C1- C4 烷基、C1- C4 烷基、C3- C10 環烷基、C2- C9 雜環烷基、羥基C2- C9 雜環烷基、-NR10 R11 或-COR12 ，
R10 和R11 每一者可能獨立地為氫、羥基C1- C4 烷基或C1- C4 烷基；
R12 可能為氫、羥基C1- C4 烷基、鹵代C1- C4 烷基或C1- C4 烷基，且
q每一者可能獨立地為從0至3之一整數 。
在由式1所代表之化合物的一實例中，
當為哌嗪或哌啶時，q可能不為0。
在由式1所代表之化合物的一實例中，Z可能為選自式11至式13中之任一者。
式11
式12
式13
其中，在式11至13中，
V和W每一者可能獨立地為N或CH，但有條件是，V和W每一者不同時為CH，
R14 可能為氫、鹵素、直鏈或支鏈C1- C4 烷基、直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基、羥基、-NR16 R17 、直鏈或支鏈羥基C1 -C4 烷基羰基、C2 -C9 雜環烷基、羥基C2 -C9 雜環烷基、直鏈或支鏈鹵代C1- C4 烷基和直鏈或支鏈C1- C4 烷氧基，
R15 每一者可能獨立地為直鏈或支鏈C1- C4 烷基、直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基或鹵素，
R14 和R15 彼此可能連接，或者R14 或R15 與由式11至13之一中所代表之該環狀化合物稠合，以形成一7至12員的雙環烷基、雜雙環烷基、螺環烷基或螺雜環烷基，
R16 和R17 每一者可能獨立地為氫、直鏈或支鏈C1- C4 烷基或直鏈或支鏈羥基C1- C4 烷基，
p可能為從0至4之一整數，且
當R14 為氫時，s和t每一者可能獨立地為從0至5之一整數，而當R14 不為氫時，為從0至4之一整數。
藉由將R14 和R15 彼此連接，或將R14 或R15 與式11至13中任一者所代表的該環狀化合物稠合所形成的7至12員雙環烷基的實例為二氮雜雙環庚基和二氮雜雙環辛基。在一實施例中，該7至12員雙環烷基可能為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基或3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基。藉由將R14 和R15 彼此連接，或將R14 或R15 與式11至13中任一者所代表的該環狀化合物稠合所形成的7至12員螺環烷基的實例可能為一二氮雜螺辛基(dazaspirooctayl group)，舉例而言，二氮雜螺 [2.5] 辛烷基。
在由式1所代表之化合物的一實例中，R7 可能為一C3- C7 環烷基，而Z可能為一經取代或未經取代的C2- C11 雜環烷基。該C3- C7 環烷基可能為，舉例而言，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，但不限於此。Z可能是，舉例而言，未經取代或經鹵素、羥基、氰基、硝基、胺、鹵代C1- C4 烷基、C1- C4 烷氧基、羥基C1- C4 烷基或C1- C4 烷基取代的C3- C7 環烷基，但不限於此。該C3- C7 環烷基可能為哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啶基或四氫呋喃基，但不限於此。
在根據一實施例的化合物中，R7 可能為環丙基且Z可能為經C1- C4 烷基取代的哌嗪基，舉例而言，二甲基哌嗪基。根據一實施例之該化合物可能具有改善的藥物動力學量變曲線和代謝穩定性，諸如微粒體穩定性。
在一實施例中，式1之化合物可能選自由式14所代表的一化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽：
式14
其中，在式14中，
Ea 可能為氫、羥基或C1- C4 烷氧基；
Eb 可能為氫、鹵素、C1- C4 烷基或C1- C4 氟烷基；
Ec 和Ed 每一者可能獨立地為氫或羥基；
X'可能為氫或羥基；
k可能從0至4之一整數；
Q每一者可能獨立地為羥基、鹵素、C1- C4 烷基、羥基C1- C4 烷基或C1- C4 烷氧基；且
Z'為可能由式15所代表的單價官能基；
式15
其中，在式15中，n可能為從1至8之一整數；
A每一者可能獨立地為選自羥基、C1- C4 烷基和羥基C1- C4 烷基之一官能基，其中當n為二或更大時，二個A可能彼此鏈接，形成一伸烷基橋，以形成一7至12員橋接的雜雙環烷基環Z'，或者兩個A可能螺旋連接以形成一7至12員螺雜環烷基環；
L可能為氫、C1- C4 烷基、羥基或羥基C1- C4 烷基。
選自式14化合物之該化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽相較於其它具有類似化學結構的化合物可能具有經改善的性質，在藥物動力學量變曲線層面中，適用於口服投藥，和在代謝穩定性層面中，諸如微粒體穩定性。
本文所使用的術語「藥物動力學量變曲線」意指藥物的吸收、分佈、體內變化和排泄量變曲線，從藥物動力學量變曲線，藥物在生物體上的生理和生化作用及其作用機制，即：生物體在藥物上的反應可能鑑定的。
術語「代謝穩定性」諸如本文所使用的微粒體穩定性意指在投遞該藥後代謝器官的穩定程度，且可能影響該藥物的藥物動力學參數，諸如清除率、半衰期和口服生物可用率。作為預測主要器官藥物代謝程度的體外實驗，一代謝活性系統，諸如肝微粒體或肝細胞，可能用於測量代謝穩定性。
在一實施例中，Eb 可能為鹵素，n可能為從2至4之一整數，且A可能為烷基，舉例而言，甲基、乙基、或丙基。
在一實施例中，Eb 可能為鹵素，n可能為2，且A可能為甲基。
在一實施例中，Z'可能為3,5-二甲基哌嗪-1-基。
在一實施例中， Eb 可能為氯。
選自式14化合物之該化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的化合物可能有效地控制涉及細胞內訊號傳遞和細胞內複雜生物機制的一或多種激酶。舉例而言，該所選擇的化合物可能作用於受器酪胺酸激酶(RTK)上，以有效地控制細胞外刺激的細胞內遞送。在一實施例中，該所選擇的化合物可能有效地控制在白血病患者中經常異常過度表現或突變的似fms酪胺酸激酶3(FLT3)，和作用於內皮生長因子受器(VEGFR)之訊號途徑上和其他免疫受器(諸如B細胞受器和肥大細胞)的脾酪胺酸激酶(SYK)，其中內皮生長因子受器(VEGFR)涉及血管增生過程的控制。根據一實施例之該化合物有效地壓制FLT3的突變或過度表現，並同時壓制VEGFR的過度表現或過度活化，從而阻斷供應營養和氧氣給腫瘤並壓制SYK。因此，該化合物對於對FLT3抑制劑顯示抗性的急性骨髓性白血病(AML)之治療可能為有用的。本文所使用的術語「總存活(OV)」意指臨床試驗中從隨機分配到死亡的時間段。FLT3-ITD陽性急性骨髓性白血病(AML)是一種OV很低的疾病。SYK在血液系統惡性腫瘤中過度表現並活化，並且在具有非常低OV的 FLT3-ITD陽性急性骨髓性白血病(AML)中通常發現高活化的SYK。所以，作為治療AML疾病的標靶，SYK需要與FLT3一起被認為是一個重要因子。
根據一實施例的化合物顯示對SYK以及FLT3的有效選擇性抑制活性，從而大大改善了急性骨髓性白血病(AML)的治療功效並提高了OV時間。
在一實施例中，L為氫、C1- C4 烷基、羥基或羥基C1- C4 烷基；
Eb 為鹵素，舉例而言，氯，n為2，且A為甲基；
選自式14化合物的化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽其中Z'為3,5-二甲基哌嗪-1-基者顯示對FLT3優異的抑制活性，並且可能有效地壓制VEGFR和SYK的過度表現或過度活化。此外，該化合物可能有效地用於防治或治療由FLT3、VEGFR和SYK的異常活性造成的細胞增殖性疾病，以增強腫瘤治療功效。所以，該化合物對於治療對相關技藝的FLT3抑制劑具有抗性的癌症或白血病，舉例而言，AML，可能為有用的。
在一實施例中，式1之化合物可能為選自表1中所列化合物的一化合物：
【表1】
本文所使用的術語「異構物」意指具有相同分子式和不同結構的化合物。根據本揭露內容之一層面，式1化合物可能以在三維層面中具有異構物關係的各種化合物存在，且這些異構物和混合物係在本揭露內容的範圍內。在一或多個實施例中，根據本揭露內容之一層面的式1化合物可能以立體異構物或結構異構物存在，舉例而言，互變異構物。
本文所使用的術語「立體異構物」意指具有相同分子式和相同原子連接順序並且在立體或光學層面中不同的化合物。也就是說，立體異構物意指具有相同化學組成物但在三維排列層面上不同的化合物，即原子或基團的排列不同。立體異構物包括幾何異構物、對映異構物和部分立體異構物。
本文所使用的術語「幾何異構物」意指取決於分子中官能基的方向的立體異構物的類型，並且可能稱為順式-反式異構物。一般地，這些異構物含有不可旋轉的雙鍵，且含有雙鍵的化合物之取代基可能為E形式或Z形式。舉例而言，當化合物含有2-取代的環烷基時，該化合物可能具有順式-反式形式。當式1的化合物含有一橋接環時，該化合物可能以外型或內型異構物存在。
本文所使用的術語「手性」意指具有非重疊對映異構物搭檔的分子，而本文中所使用的術語「非手性」意指具有重疊對映異構物搭檔的分子。本文使用的術語「對映異構物」意指兩個分子具有光學活性是鏡像對稱的事例。也就是說，對映異構物表示不與原始分子重疊的異構物，並且不具有包括對稱平面和對稱中心的任何對稱元素，並且具有立體中心(手性中心)。本文所使用的術語「非對映異構物」意指在具有二或更多個手性中心之分子的事例中不是對映異構物而是立體異構物者。由於根據本揭露內容之一層面的式1化合物可能具有手性中心或不對稱碳中心(不存在碳)，該化合物可能以對映異構物(R或S異構物)、外消旋體、非對映立體異構物或其混合物存在，且所有這些異構物和混合物都包括在本揭露內容的範圍內。光學活性的(R)-和(S)-異構物可能藉由使用相關技藝的技術或手性合成子(synthon)或手性試劑來分解。
本文所使用的術語「結構異構物」意指具有相同分子式但不同的原子連接順序的異構物，並且可能包括互變異構。本文所使用的術語「互變異構物」意指具有透過低能量障壁交換之不同能量結構的結構異構物。舉例而言，光子互變異構物(也是質子互變異構物)包括透過光子轉移的相互轉換，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化作用。價互變異構物(Valence tautomer) 包括藉由重新排列束縛電子中的某些電子而相互轉換。根據一層面的式1化合物，及其立體異構物或互變異構物可能以溶劑合物的形式存在。術語「溶劑合物」可能包括分子複合物，該者包括該化合物和至少一種藥學上可接受的溶劑分子，例如乙醇或水。其中該溶劑分子為水的複合物亦意指為「水合物」。
根據一層面之式1化合物，及其立體異構物、互變異構物和溶劑合物可能以藥學上可接受的鹽的形式存在。本文所使用的術語「藥學上可接受的鹽」意指對人體毒性低並且不會不利地影響該母體化合物的生物活性和物理化學性質的鹽。藥學上可接受的鹽包括由式1所代表之該化合物的藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽，該者係為熟習該項技藝者所理解的。
藥學上可接受的鹽可能藉由常規方法製備。舉例而言，式1的化合物可能溶於一溶劑中，該溶劑能與水混合，例如甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二噁烷，然後遊離酸或遊離鹼可能加入其中用於結晶，從而製備一藥學上可接受的鹽。
本揭露內容的另一層面提供了一種製備該化合物的方法。
根據本揭露內容的另一層面，提供了一種製備式1化合物的方法，該方法包括使式6的化合物與式7的化合物反應：
式6
式7
其中式6和7中的R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X、Y、Z和k可能相同於關於式1和2所述者，且V2 可能為鹵素。
有機鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及之類；無機鹼，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及之類；有機酸，例如， 三氟乙酸、甲苯磺酸及之類；或無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸及之類，在執行該反應時可能會或可能不會加入到反應溶液中。在該反應中使用的溶劑可能為任何不抑制反應的溶劑，舉例而言，極性非質子溶劑諸如二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃(THF)；極性質子溶劑諸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；或非極性非質子溶劑諸如甲苯或1,4-二噁烷。反應溫度可能在0℃至150℃的範圍內，舉例而言，從室溫到約100℃。
在一示範實施例中，式1之化合物可能如反應方案1中所顯示般製備：
反應方案1
式4和式5之化合物可能藉由使用有機化學領域中的常規知識製備。
其中，在反應方案1中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X、Y、Z和k可能分別與式1和2中者相同地界定，而V1 和V2 每一者可能獨立地為鹵素。
在藉由使式4的化合物與式5的化合物反應製備式6的化合物時，該反應可能藉由加入一有機金屬化合物而執行。舉例而言，該有機金屬化合物可能為一烷基鎂化合物或一烷基鋰化合物。
反應中使用的溶劑可能為任何不會抑制該反應的溶劑，舉例而言，極性非質子溶劑諸如二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或THF等；或非極性非質子溶劑，諸如甲苯或1,4-二噁烷。反應溫度可能在0℃至100℃的範圍內，舉例而言，從0℃至60℃。
在製備式7之化合物時，
當Y為-(CH2 )m -時，m可能為從1至2之一整數，
當Y為-(CH2 )m -O-(CH2 )n -時，m可能為0且n 每一者可能獨立地為從0至2之一整數，
當Y為-(CH2 )m -CO-(CH2 )n -時，m和n每一者可能為0，且
該化合物係基於相應的有機化學領域的常識製備的，如關於製備方案1至3所闡明。
製備方案1
在Y為-(CH2 )m -的事例中：
在製備方案1中，R5 、R6 、R7 、R9 、和q 係相同於關於式1和式3所描述者，且V3 可能為鹵素而L可能為Cl、Br、I、OMs、OTs或之類。
製備方案2
在Y為-(CH2 )m -O-(CH2 )n -的事例中：
在製備方案2中，R5 、R6 、R7 、R9 、和q 係相同於關於式1和式3所描述者，且L可能為Cl、Br、I、OMs、OTs或之類。
製備方案3
在Y為-(CH2 )m -CO-(CH2 )n -的事例中：
在製備方案3中，R5 、R6 、R7 、R9 、和q 係相同於關於式1和式3所描述者。
本揭露內容之另一層面提供了，
一種製備由式1a所代表之化合物的方法，該方法包括由式10所代表之一化合物和由式3所代表之一化合物：
式10
式3
式1a
式10、式3和式1a中的R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 、、X、k和q可能相同於關於式1、式2和式3所述者。
該反應可能藉由在反應溶液中加入或不加入下列試劑而實行，還原劑諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉和之類；有機鹼，諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺和吡啶；無機鹼，諸如碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉；有機酸，諸如三氟乙酸、甲苯磺酸和之類；或無機酸，諸如鹽酸、硫酸和磷酸。反應中使用的溶劑可能為任何不抑制該反應的溶劑，且溶劑的實例為極性非質子溶劑，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃；極性質子溶劑，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；和非極性非質子溶劑，諸如甲苯或1,4-二噁烷。反應溫度可能在0℃至150℃的範圍內，舉例而言，室溫。
式10的化合物可能使用有機化學領域的常規知識製備。
在一實施例中，由式1a所代表的化合物可能藉由使用在反應方案2中例示的方法製備。
反應方案2
在反應方案2中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R9 、、X、k和q係相同於關於式1、式2和式3所述者，且V2 為鹵素。
為了從式9的化合物製備式10之化合物，使用諸如MnO2 氧化劑氧化式9的化合物，且然後以一有機溶劑(諸如二氯甲烷)洗滌，繼之濃縮並純化該所獲得的有機層。
藉由使式8的化合物與式6的化合物反應製備式9的化合物，反應中使用的溶劑可能為任何不抑制該反應的溶劑。舉例而言，該反應可能藉由在反應溶液中加入或不加入下列試劑而實行，有機鹼諸如三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶；無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉；有機酸諸如三氟乙酸、甲苯磺酸和之類；或無機酸，諸如鹽酸、硫酸和磷酸，且鹼或酸當量可能為0.1至5當量，基於1當量的式B化合物1。反應中使用的溶劑可能為極性非質子溶劑，諸如二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃或之類；極性質子溶劑，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；或非極性非質子溶劑，諸如甲苯或1,4-二噁烷。反應溫度可能在0℃至150℃的範圍內，舉例而言，從50℃至約100℃。
雖然製備式1的方法已經藉助於具體實例描述，具體的反應條件，諸如使用的反應溶劑、鹼和反應物的數量，係不限於本說明書中所描述的那些者，且不能解釋為限制本揭露內容的範圍。
本揭露內容之另一層面提供用於防治或治療癌症的一藥學組成物，該組成物包括該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
該癌症可能包括白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、毛細胞白血病、慢性嗜中性白血病(CNL)、或之類。
在一實施例中，該癌症可能為白血病。
在一實施例中，該白血病可能包括AML、ALL或CML。
本揭露內容之另一層面提供用於防治或治療FLT3-介導疾病的一藥學組成物，該組成物包括該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
本揭露內容之另一層面提供用於抑制FLT3激酶活性的一藥學組成物，該藥學組成物包括根據一層面之該化合物或其藥學上可接受的鹽，及一藥理學上可接受的賦形劑。
在一示範實施例中，該藥學組成物可能包含一藥學上可接受的賦形劑或添加劑。 本揭露內容的藥學組成物可能根據一常規方法調配，並且可能調配成各種口服劑型，諸如片劑、丸劑、粉劑、膠囊、糖漿、乳劑和微乳劑；或者非經口劑型，諸如肌肉注射、靜脈注射或皮下注射。
當本揭露內容的藥學組成物以口服調配物形式製備時，所用載體或添加劑的實例包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、懸浮液和乳化劑。當本揭露內容的藥學組成物以注射劑形式製備時，載體或添加劑的實例可能包括水、食鹽水溶液、葡萄糖溶液、偽糖溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮液和乳化劑。此等調配方法為藥學技藝中普通技術人員所熟知的。
在一實施例中，包括在該藥學組成物中作為活性成分，式1之該化合物可能以用於治療或防治的一有效數量投至受試者或患者。根據目的，式1之該化合物可能口服或非經口投藥。當該化合物口服投藥時，活性成分每天每公斤體重可能以0.01毫克(mg)至1,000毫克範圍中的一數量投藥，舉例而言，0.01 mg至500 mg，舉例而言，0.1 mg至300 mg，舉例而言，0.1至100 mg。當該化合物非經口投藥時，活性成分可能投藥一次至數次，以每天每公斤體重0.01mg至100mg範圍中的一數量，舉例而言，0.1mg至50mg。該組成物可能一次投藥全部或分幾次劑量。用於受試者或患者的劑量應按照患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投藥時間、投藥方法、疾病嚴重度……等等確定。係為理解的是，劑量可能由從業者適當地調整。該劑量在任何層面中並非旨在限制本揭露內容的範圍。
本揭露內容之另一層面提供了一種藉由使用根據該層面之化合物預防或治療癌症的方法。在一實施例中，該方法可能包括投藥根據一層面選自式1之化合物的該化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽至一受試者。該受試者可能為一患者。本揭露內容之另一層面提供了一種藉由使用根據該層面的該化合物抑制目標受試者的FLT3活性的方法。
本揭露內容之另一層面提供了一種藉由使用根據該層面之該化合物治療FLT3介導之疾病的方法。
預防或治療方法的細節可能與上文參照至根據本揭露內容之一層面之該藥學組成物所述的相同。
在一實施例中，用於治療之該化合物的劑量、投藥次數或投藥方法可能取決於待治療的受試者、疾病或病症的嚴重程度、投藥速度和處方醫生的判斷而變化。體重70kg之人的劑量每天可能在0.1至2,000mg該範圍內，舉例而言，1至1,000mg或10至2,000mg。投藥次數可能投藥一次至數次，舉例而言，1至4次或根據開/關時間表，且投藥方法可能投於口服或非經口途徑。在一或多個實施例中，劑量可能小於上述範圍。在一或多個實施例中，劑量可能大於上述範圍而不會造成有害的副作用。在後一種事例中，劑量可能在一整天內以數個小部分施給。相關技藝中具有普通技術的內科醫生可能根據目的確定和處方化合物的劑量。舉例而言，內科醫生可能以低於實現目標治療效果所需的劑量的量使用根據本揭露內容之實施例的該化合物，且然後逐漸提高劑量直至獲得目標效果。
在一實施例中，根據該方法，作為活性成分，根據本揭露內容之一層面的該化合物可能單獨使用，或與一或多種已知治療癌症、腫瘤或白血病的其他藥學藥物或藥學載體組合使用。在一實施例中，選自由式1所代表之化合物的該化合物，及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽可能與其他FLT3激酶活性抑制劑或其他提高FLT3激酶活性抑制功效或展現協同作用的各種機制的試劑一起投用，以減低FLT3活性或增強FLT3介導疾病的治療效果。
本文所使用的術語「治療」包括疾病的治療、改善、改良或掌握。本文使用的術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意指抑制疾病，舉例而言，抑制疾病、病症或障礙，預防病理和/或症狀的進一步發展，改善疾病或逆轉病理和/或症狀，舉例而言，在經歷或顯示疾病、病症或障礙之病理或症狀的受試者中降低疾病的嚴重程度。
本文所使用的術語「預防(preventing)」或「防治(prevention)」意指疾病防治，舉例而言，在可能易患該疾病、病症或障礙，但尚未經歷或展現疾病病理或症狀的受試者中防治該疾病、病症或障礙。
本文所使用的術語「受試者」或「患者」意指任何動物，包括哺乳類動物，舉例而言，小鼠、大鼠、其他囓齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物和人類。
術語「具有」、「可能具有」、「包括」、或「可能包括」可能意指一特性(例如，組分諸如數字、組件……等等)的存在，而不是排除額外特性的存在。
在下文中，藉由參照至下列實例和實驗實例，本揭露內容將更詳細地描述。然而，實例和實驗實例旨在幫助理解本揭露內容，且本揭露內容的範圍在任何意義上都不限於此。
實例1：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
製程1)製備3-溴-5-硝基苯甲酸
將500g(2991.86mmol)的3-硝基苯甲酸溶於1.4L濃縮(濃)硫酸(H2 SO4 )中，並將溫度升至60℃。加入652g(3590.23mmol)的N-溴代琥珀醯亞胺三次至其中，計1小時，並將結果於60℃溫度下攪拌2小時。一旦反應完成，將冰加入該反應混合物中。透過過濾獲得所得到的固體，並在40℃溫度的烘箱中乾燥16小時，以獲得730g目標化合物，產率99.2%。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )： δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
製程2)製備(3-溴-5-硝基苯基)甲醇
將製程1)中製備之200g(812.94mmol)的3-溴-5-硝基苯甲酸溶於1.25L四氫呋喃(THF)中，並將溫度降至0℃。逐滴緩慢地加入1.6L(3251.76mmol)的硼烷-二甲基硫醚(2.0M溶於THF中)至其中達1.5小時。將混合物於室溫下攪拌16小時，且然後於80℃溫度回流下攪拌1小時。一旦反應完成，將所得物冷卻至室溫，並逐滴加入飽和碳酸氫鈉至其中。使用乙酸乙酯對其執行三次萃取過程，並以鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用管柱層析法(氯亞甲基：甲醇= 10：1(v/v))純化所獲得殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，然後使用己烷結晶，從而獲得180g目標化合物，產率95.4%。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )： δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.63 (s, 2H)。
製程3)製備(3-環丙基-5-硝基苯基)甲醇
將根據製程2)製備之100g(431.00mmol)的(3-溴-5-硝基苯基)甲醇和111g(1293.00mmol)的硼酸環丙酯、9.7g(43.10mmol)Pd(OAc)2 、274.5g(1293.00mmol)磷酸鉀和33.92g(129.30mmol)三苯基膦溶解在甲苯和H2 O的混合溶劑中(2：1，1.35L)，且然後以氮沖洗5分鐘。密封該反應混合物，並將溫度升至100℃，繼之在回流下攪拌20小時。一旦反應完成，將混合溶液冷卻至室溫，並使用矽藻土過濾器過濾該混合溶液。以乙酸乙酯洗滌該矽藻土層。從該進行過濾後的混合溶液中萃取有機層三次，並用鹽水洗滌該有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用管柱層析法(乙酸乙酯：己烷= 1：5(v/v))純化所獲得的殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而獲得62g目標化合物，產率為74.5%。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )： δ 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)。
製程4)製備(3R , 5S )-1-(3-環丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪
將根據製程3)製備的2g(10.35mmol) (3-環丙基-5-硝基苯基)甲醇溶於包括四氫呋喃和水的混合溶劑(1：1，66mL)中，並將溫度降至0℃。加入氫氧化鈉(NaOH； 829mg，20.70mmol)和3.95g(20.70mmol)對甲苯磺醯氯至其中。於0℃的溫度下攪拌1小時後，於室溫下逐滴加水至其中。使用乙酸乙酯對其執行三次萃取過程，並用鹽水洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所獲得殘餘物溶於11mL之N,N-二甲基甲醯胺，並加入796mg(5.76mmol)碳酸鉀(K2 CO3 )和394mg(3.45mmol)(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪至其中，將所得混合物於100℃溫度的回流下攪拌1小時。一旦反應完成，將混合溶液冷卻至室溫，並逐滴加入乙酸乙酯和水到其中。從其中萃取一有機層，用鹽水洗滌該有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用MPLC(氯仿：甲醇= 10：1(v/v))純化所獲得殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而獲得645mg目標化合物，產率為77%。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.39 (t, 4H), 1.45 (m, 9H), 1.04 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。
製程5) 製備3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺
將11mL 50%乙醇加入到622mg(11.14mmol)之Fe粉末中，並逐滴緩慢地加0.1mL(0.89mmol)的濃縮鹽酸(濃HCl)至其中，並於溫度110℃的回流下攪拌所得混合物1.5小時。將根據製程4)製備之(3R,5S)-1-(3-環丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪(645mg，2.23mmol)加入到該活化的Fe混合物中，並將所得混合物於110℃溫度的回流下攪拌1小時。一旦反應完成，使用矽藻土過濾器對其執行過濾過程。將氯仿和甲醇的混合溶液和飽和碳酸氫鈉溶液逐滴加入到該濾液中。從該混合物溶液中分離出一有機層，以鹽水洗滌，使用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，從而獲得518mg目標化合物，產率為90%。
製程6)製備5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
將根據製程5)製備之46mg(0.17mmol)3-環丙基-5-(((3R, 5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺和50mg(0.17mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚，其製備方法於WO2013014448中揭露，溶於2mL的2-丁醇，並加入34mg(0.17mmol)對甲苯磺酸(p-TsOH)至其中。將此反應混合物在120℃溫度的回流下攪拌21小時。一旦反應完成，將該混合物冷卻至室溫，並逐滴加入飽和碳酸氫鈉溶液至其中，繼之使用氯仿兩次萃取過程。用鹽水洗滌該萃取出的有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用管柱層析法(氯仿：甲醇= 9：1(v/v))純化所獲得的殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而以獲得11mg目標化合物，產率12%。
MS (ESI+ , m/z)： 505 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.94 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.70 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.44 (m, 2), 0.92 (m, 8H), 0.60 (m, 2H)。
實例2： 5-氯-4-(6-氯-1H -吲哚-3-基)-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以69%的產率得到97mg目標化合物，除了使用89mg(0.30mmol)的6-氯-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替在實例1之製程6)中的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS (ESI+ , m/z)： 521 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (d, 7H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)。
實例3：2-((2R , 6S )-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以63%的產率獲得38mg目標化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R, 6S)-4-(3-胺-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-環丙基-5- (((3R, 5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺。
MS (ESI+ , m/z)： 549 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.94 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.89 (m, 8H), 0.57 (m, 2H)。
實例4：2-((2R , 6S )-4-(3-((5-氯-4-(1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以31%的產率獲得18mg目標化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R,6S)-4-(3-胺-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-環丙基-5-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用31mg(0.11mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 531 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.90 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.89 (m, 8H), 0.59 (m, 2H)。
實例5：2-((2R , 6S )-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以47%的產率獲得28mg目標化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R,6S)-4-(3-胺-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-環丙基-5- ((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用31 mg(0.11 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 545 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.76 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.89 (m, 8H), 0.59 (m, 2H)。
實例6：(R )-5-氯-N -(3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以17%的產率獲得32mg目標化合物，除了使用100mg(0.41mmol)的(R)-3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用108mg(0.41mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 473 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.93 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.63 (m, 2H)。
實例7：(R )-5-氯-N -(3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以38%的產率獲得39mg目標化合物，除了使用53 mg(0.21 mmol)的(R )-3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺 代替3-環丙基-5-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺, 和使用66 mg(0.24 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 487 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (m, 5H), 1.04 (m, 4H), 0.92 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)、
實例8：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以7%的產率獲得30mg目標化合物，除了使用222 mg(0.80 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替實例1製程6中的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 501 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.76 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.45 (t, 2H), 0.91 (m, 8H), 0.62 (m, 2H)。
實例9：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3S , 5R )-3-ethyl-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以29%的產率獲得30mg目標化合物，除了使用55 mg(0.20 mmol)的3-環丙基-5-(((3S, 5R )-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-環丙基-5-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用61 mg(0.22 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 515 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.93 (m, 11H), 0.61 (m, 2H)。
實例10：5-氯-N -(3-環丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以52%的產率獲得100mg目標化合物，除了使用100 mg (0.36 mmol)的3-環丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用150 mg (0.54 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 501 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.45 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.47 (t, 1H), 0.88 (s, 8H), 0.64 (m, 2H)。
實例11：N -(3-環丙基-5-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以31%的產率獲得409mg目標化合物，除了使用700 mg (2.80 mmol)的3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 467 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.63 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 0.90 (m, 6H), 0.62 (m, 2H)。
實例12：N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以77%的產率獲得101mg目標化合物，除了使用78 mg (0.30 mmol)的3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+ , m/z)： 485 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.83 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.08 (d, 7H), 0.96 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)。
實例13：N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H -吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以79%的產率獲得99mg目標化合物，除了使用73 mg(0.30 mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 467 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.74 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.95 (d, 7H), 0.91 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)。
實例14：N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以73%的產率獲得135mg目標化合物，除了使用150 mg (0.58 mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.64 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (t, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.05 (t, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (t, 2H)。
實例15：N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以28%的產率獲得289mg目標化合物，除了使用600 mg (1.92 mmol)的3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 535 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.63 (bs, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.89 (m, 8H), 0.57 (m, 2H)。
實例16：(3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1H -吲哚-6-基)甲醇
製程1)製備(3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1-對甲苯磺醯基-1H -吲哚-6-基)甲醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以46%的產率獲得30mg目標化合物，除了使用51 mg (0.11 mmol)的(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吲哚-6-基)甲醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29-8.03 (m, 2H), 7.53-7.09 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.39 (brs, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.61 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.49 (t, 1H), 0.88 (m, 10H), 0.55 (m, 2H)。
製程2)製備(3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1H -吲哚-6-基)甲醇
將根據實例16之製程1)製備的18 mg(0.03 mmol)(3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-6-基)甲醇溶於包括甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中(1mL，1：1)，且然後把溫度提高至60℃。加入18mg(0.06mmol)碳酸銫至其中，並將所得混合物於60℃下攪拌2小時。一旦反應完成，將溫度降至室溫並加入氯化銨水溶          液到其中。使用氯仿對其執行三次萃取過程。將結果使用無水硫酸鈉乾燥，然後並於減壓下濃縮。使用中壓液相層析法(MPLC)(氯仿：甲醇= 100：5(v/v))純化所獲得殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而以獲得10mg目標化合物，產率72%。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.51 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 1.945 (m, 4H), 1.11 (d, 2H), 0.93 (m, 4H), 0.64 (m, 2H)。
實例17：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以13%的產率獲得11mg目標化合物，除了使用50 mg (0.16 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 531 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.64 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.07 (m, 6H), 0.82 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)。
實例18：3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚-5-醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以15%的產率獲得10mg目標化合物，除了使用39 mg (0.13 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚-5-醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.17 -2.56 (m, 4H), 2.26 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.86 (m, 8H), 0.57 (m, 2H)。
實例19：3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以3%的產率獲得5mg目標化合物，除了使用70 mg (0.24 mmol) 的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚-2-酮代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 10.65 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 6H), 0.90 (m, 2H), 0.52 (m, 2H)。
實例20：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以17%的產率獲得17mg目標化合物，除了使用60 mg (0.19 mmol)的3-(2,5-二氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 531 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.66 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.08 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。
實例21：5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)-6-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-4-醇
將根據實例20製備之19mg (0.04 mmol)的5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺溶於1mL乙醇中，且然後加入0.2mL鹽酸到其中，繼之在80℃的溫度下攪拌16小時。一旦反應完成，將該混合物冷卻至室溫，且然後加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉至其中。從其分離出一有機層，然後使用無水硫酸鈉乾燥該者，並於減壓下濃縮。使用管柱層析法(氯仿：甲醇= 5：1(v / v))純化所獲得的殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而獲得1.4mg目標化合物，產率為7%。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.56 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.23 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。
實例22：3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚-7-醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以41%的產率獲得25mg目標化合物，除了使用50 mg (0.17 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚-7-醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.50 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.44 (t, 2H), 0.92 (m, 9H), 0.61 (m, 2H)。
實例23：2-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-4-環丙基-6-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以5%的產率獲得5mg目標化合物，除了使用56 mg (0.20 mmol) 的2-胺-4-環丙基-6-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚代替3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用85 mg (0.31 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.72 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.70 (d, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (t, 2H), 0.84 (d, 6H), 0.79 (m, 2H), 0.50 (m, 2H)。
實例24：4-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-2-環丙基-6-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以53%的產率獲得200mg目標化合物，除了使用200 mg (0.73 mmol)的4-胺-2-環丙基-6-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚代替3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用303 mg(1.09 mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.72 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.77 (d, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 0.92 (d, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)。
實例25：(R )-5-氯-N -(3-環丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
製程1) (3-胺-5-環丙基苯基)甲醇
用與實例1之製程5)基本相同的方式，以95%的產率獲得5.8mg目標化合物，除了使用7.2 g (37.27 mmol)的(3-環丙基-5-硝基苯基)甲醇代替(3R , 5S )-1-(3-環丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 6.31 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.94 (m, 3H), 4.28 (d, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
製程2) (3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基苯基)甲醇
用與實例1之製程6)基本相同的方式，以49%的產率獲得3.5mg目標化合物，除了使用2.9 g (17.77 mmol)的(3-胺-5-環丙基苯基)甲醇代替3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用7.4 g(26.65 mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H -吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H -吲哚。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.50 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.42 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
製程3) 3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基苯甲醛
將根據實施例25製程2)製備之5.67 g(14.00 mmol)的(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基苯基)甲醇溶解在200mL的二氯甲烷中，然後加入14.3g(140.00mmol)的二氧化錳至其中。 將所得混合物於室溫下攪拌18小時。當反應完成時，將所得混合物透過填充有矽藻土的過濾器過濾並以二氯甲烷洗滌。於減壓下濃縮所獲得之該有機層。使用MPLC(乙酸乙酯：己烷= 1：4(v/v))純化所獲得的殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而獲得2.1g目標化合物，產率為37%。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.81 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.50 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)。
製程4)製備(R )-5-氯-N -(3-環丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
將根據實例25製程3)製備之140 mg(0.35 mmol)的3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基苯甲醛和140mg(0.70mmol)的(R)-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽溶於2mL的1,2-二氯乙烷中，並加入200mg(0.75mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉和0.3mL(1.74mmol)的二異丙胺到其中。在室溫下攪拌該混合物3小時。當反應完成時，逐滴地加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液到其中。從其中萃取一有機層，並用鹽水洗滌該有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。使用MPLC(二氯甲烷：甲醇= 25：1(v/v))純化所獲得的殘餘物，並將所得溶液在減壓下濃縮，從而獲得140mg目標化合物，產率為78%。
MS (ESI+, m/z)： 515 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (d, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.63 (m, 2H)。
實例26：((2R , 6R )-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以24%的產率獲得22mg目標化合物，除了使用55 mg (0.27 mmol)的((2R , 6R )-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.80 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.48 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
實例27： (R )-5-氯-N -(3-環丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以60%的產率獲得150mg目標化合物，除了使用188 mg (1.49 mmol)的(R )-5-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.71 (d, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.50 (q, 2H), 1.23 (q, 2H), 0.92 (m, 8H), 0.62 (m, 2H)。
實例28：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以9%的產率獲得17mg目標化合物，除了使用149 mg (0.80 mmol)的(2R , 6R )-2,6-二甲基哌嗪鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
MS (ESI+, m/z)： 501 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.91 (m, 4H), 0.62 (m, 2H)。
實例29：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3S , 5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以15%的產率獲得25mg目標化合物，除了使用75 mg (0.66 mmol)的(2S , 6S )-2,6-二甲基哌嗪鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
MS (ESI+, m/z)： 501 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.76 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.01 (d, 6H), 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)。
實例30：5-氯-N -(3-環丙基-5-(((3R , 5S )-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以79%的產率獲得70mg目標化合物，除了使用168 mg (0.70 mmol)的(2R , 6S )-1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽代替 (R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
MS (ESI+, m/z)： 515 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.76 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.08 (m, 8H), 0.62 (m, 2H)。
實例31：(2R , 6S )-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
用與實例25之製程4)基本相同的方式，以94%的產率獲得60mg目標化合物，除了使用62 mg (0.37 mmol)的(2R ,6S )-2,6-二甲基哌嗪-1-醇鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽。
MS (ESI+, m/z)： 517 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.77 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.05 (t, 2H), 0.95 (m, 8H), 0.62 (m, 2H)。
實例32：(2R , 6S )-4-(3-環丙基-5-((4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
用與實例25基本相同的方式，以51%的產率獲得1.5mg目標化合物，除了在實例25之製程4)使用2.5 g (12.16 mmol)的(2R , 6S )-2,6-二甲基哌嗪-1-醇鹽酸鹽代替(R )-2,2,6-三甲基哌嗪鹽酸鹽，和2.24 g(6.08 mmol)的3-環丙基-5-((4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯甲醛代替3-((5-氯-4-(6-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基苯甲醛。
MS (ESI+ , m/z)： 483 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 11.63 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 0.96 (m, 8H), 0.64 (m, 2H)。
實驗實例
在該等實例中製備之前述化合物的激酶抑制活性和細胞生長抑制活性係評估。其結果如下。
實驗實例1：激酶抑制活性的評估
上述一些化合物對FLT3-ITD、FLT3野生型(WT)、VEGFR2(KDR)和SYK激酶的抑制活性係測量。
該等化合物對諸如FLT3 WT和ITD等突變蛋白的抑制活性係基於Thermo Fisher Scientific Inc.開發的LanthaScreen技術評估。此檢驗係基於AlexaFluor®647標記、ATP競爭性激酶抑制劑(激酶示蹤劑(tracer) -236)與激酶的結合，並在銪綴合的抗體存在下測量螢光共振能量轉移(FRET)的訊號。此實驗係在384孔板上，在包括50mM HEPES pH 7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl2 、1mM EGTA和1%DMSO的條件下實行。 在缺乏諸如FLT3或FLT3-ITD蛋白質下測量背景訊號，並藉由僅添加溶劑(1%DMSO)測量非抑制訊號，評估的化合物係於設定濃度下使用(舉例而言，50 nM至0.05nM，1：10稀釋)以計算該評估之化合物的激酶抑制活性IC50 。結果係於下方表2中顯示。
表2
嘧啶化合物在FLT3 ITD和WT上的激酶抑制活性
如表2所示，本揭露內容的化合物對FLT3 ITD和WT顯示優異的激酶抑制活性。
化合物的SYK抑制活性係基於Thermo Fisher Scientific Inc.開發的z-LYTE技術評估。根據此評估方法， FRET-胜肽的螢光訊號係測量，其中藉由該化合物與標靶的結合磷酸化之FRET-胜肽的螢光，並測量非磷酸化胜肽的螢光，以鑑定激酶方面的活性。此實驗係在384孔板上，在包括50mM HEPES pH 7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl2 、1mM EGTA和1%DMSO的條件下實行。在缺乏蛋白質下測量背景訊號；非抑制訊號係測量的當僅添加溶劑(1%DMSO)時；並且以100nM的濃度使用評估的化合物，以百分比(%)計算評估化合物的SYK抑制活性。z-lyte激酶檢驗試劑盒(Life Technologies，PV 3190)係使用於VEGFR，且試驗係由Life Technologies Inc.執行。表3顯示了當化合物濃度為100 nM時，化合物對相應激酶的抑制活性百分比(%)。
表3
嘧啶化合物對VEGFR2和SYK激酶的抑制活性(百分比，%)
如表3中所顯示，根據本揭露內容的化合物具有優異的VEGFR2和SYK激酶抑制活性。
實驗實例2：細胞生長抑制活性之評估
人類急性骨髓性白血病(ALL)細胞株MOLM-13(DSMZ編號ACC 554)係在補充以20%加熱去活化的FBS的RPMI1640培養基中於37℃下培育。該培育的細胞株係以2.0×104 細胞/100μL的數量製備，然後接種在96孔板上。測試化合物係用RPMI1640培養基以1:10的比率序列稀釋成1μM至0.01nM範圍的濃度。隨後，在其上執行培育計三天。對於人類急性骨髓性白血病細胞株MV-4-11細胞株(ATCC® CRL-9591 ™)，細胞係於37℃的溫度下在補充以10%FBS的IMDM培養基中培育。該培育的細胞株係以2.0×104 細胞/100μL的數量製備，然後接種在96孔板上。用三種試驗化合物的級聯稀釋液處理IMDM培養基，以1/10的比率在1μM至0.01nM濃度範圍內。隨後，在其上執行培育三天。執行MTS試驗以測量細胞活力，並使用GraphPad Prism軟體計算細胞株的生長抑制(GI50 )值。每一細胞株的結果係顯示於下方表4中。
表4
嘧啶化合物之細胞生長抑制活性
如表4中所顯示，本揭露內容的化合物係發現在急性骨髓性白血病(ALL)細胞株上具有優異的生長抑制活性。
實驗實例3：藥物動力學量變曲線的評估
在使用所選溶劑調配試驗物質後，每一者係口服(po)和靜脈注射(iv)一次，並在預定時間取一定量的血液，並從該血液分離出血漿，藉由LC-MS/MS對其執行濃度分析。藉由使用WinNonlin程式的非隔室分析透過血漿濃度隨時間曲線，根據線性-對數梯形總和式計算AUC(藥物濃度和曲線下面積)。藉由將計算的AUC值應用於下式來計算生物可用率(BA)。 BA(%)=(AUC p.o./ AUC i.v.)×(劑量i.v. /劑量p.o.)×100
表5
嘧啶化合物的生物可用率和曲線下面積
表6
嘧啶化合物的生物可用率和曲線下面積
如表5和表6中所顯示，根據本揭露內容之一實施例的化合物較諸具有類似該化合物之化學結構的對照化合物顯示更適於口服投藥的吸收性特徵，諸如生物可用率和曲線下面積。
實驗實例4：微粒體穩定性測量方法
為了確認試驗物質與肝內CYP450酵素的反應性，5μM試驗物質和1 mg/ml的人類肝臟微粒體係於37℃溫度下在NADPH再生系統存在下培育1小時。1小時後，加入乙腈終止反應，且藉由離心所獲得的上清液係以HPLC分析。使用下列等式計算剩餘數量%，使用1小時反應樣品的值相對於0分鐘樣品的值，以獲得的峰值作為分析結果。(反應1小時樣品的峰值/樣品在0分鐘的峰值)×100 =殘留量%
表7
嘧啶化合物之微粒體穩定性
如表7所示，相較於具有與其相似化學結構之對照化合物，根據本揭露內容之一實施例的化合物具有改善的微粒體穩定性。
透過實例數據，可以看出，根據本揭露內容之一實施例的化合物較諸具有與其相似之取代基和可比擬的立體障礙水準的對照化合物發現具有較好的藥物動力學性質。
根據本揭露內容之一層面的化合物在FLT3抑制活性中為優異的，且因此可有效地用於預防或治療由異常FLT3活性造成的細胞增殖性疾病諸如癌症，舉例而言，白血病等。
雖然此揭露內容已經藉由參照至其實例實施例特別地顯示和說明了，熟習該項技藝者將理解的是，在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可能在形式和細節上做各種改變而不背離如所附請求項所界定之本揭露內容的精神和範圍。該等實例實施例應僅被視為描述性意義，而非出於限制的目的。所以，本揭露內容的範圍不是由本揭露內容的詳細說明界定，而是由所附請求項界定，並且範圍內的所有差異將被解釋為包括在本揭露內容中。
(無)

Claims (21)

  1. 一種化合物，其選自由式14所代表之一化合物，及其之一立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
    Figure 108124118-A0305-02-0082-1
     其中，在式14中，Ea為氫、羥基或C1-C4烷氧基；Eb為氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；Ec和Ed每一者獨立地為氫或羥基；X'為氫或羥基；k為從0至4之一整數；Q每一者獨立地為羥基、鹵素、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；且Z'為由式15所代表的單價官能基；
    Figure 108124118-A0305-02-0082-2
     其中，在式15中，n為從1至8之一整數；A每一者獨立地為選自羥基、C1-C4烷基和羥基C1-C4烷 基之一官能基，其中當n為二或更大時，該二或多個A中之兩者係彼此鏈接，形成一伸烷基橋，以形成一7至12員橋接的雜雙環烷基環Z'，或者兩個A係螺旋連接以形成一7至12員螺雜環烷基環；且L為氫、C1-C4烷基、羥基或羥基C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之該化合物，其中Eb為鹵素，n為2，且A為甲基。
  3. 如請求項1之該化合物，其中Z'為3,5-二甲基哌嗪-1-基。
  4. 如請求項1之該化合物，其中Eb為氯或氟。
  5. 如請求項1之該化合物，其中，式1化合物係選自下列化合物：1)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺；3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇； 5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；6)(R)-5-氯-N-(3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；7)(R)-5-氯-N-(3-環丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；8)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；9)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；10)5-氯-N-(3-環丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；11)N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；12)N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；13)N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；14)N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；15)N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 16)(3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇；17)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；18)3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇；19)3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮；20)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；21)5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇；22)3-(5-氯-2-((3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇；23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-4-環丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-2-環丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；25)(R)-5-氯-N-(3-環丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺； 26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇；27)(R)-5-氯-N-(3-環丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；28)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；29)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；30)5-氯-N-(3-環丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-環丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇；及32)(2R,6S)-4-(3-環丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇，或其等之藥學上可接受的鹽。
  6. 一種具有下式的化合物或其之藥學上可接受的鹽：
    Figure 108124118-A0305-02-0086-3
  7. 一種具有下式的化合物或其之藥學上可接受的鹽：
    Figure 108124118-A0305-02-0087-4
  8. 一種具有下式的化合物或其之藥學上可接受的鹽：
    Figure 108124118-A0305-02-0087-5
  9. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至8中任一項的化合物或其之藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
  10. 一種用於預防或治療癌症的藥學組成物，該組成物包含如請求項1至8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
  11. 如請求項10之該藥學組成物，其中該癌症為白血病。
  12. 如請求項11之該藥學組成物，其中該白血病為急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病或慢性骨髓性白血病。
  13. 如請求項10至12中任一項之藥學組成 物，其中該癌症與突變之FLT3相關聯。
  14. 如請求項13之藥學組成物，其中該突變之FLT3具有內部串聯重複(ITD)突變。
  15. 如請求項13之藥學組成物，其中該突變之FLT3包含在FLT3之酪胺酸激酶結構域(TKD)中的至少一個點突變。
  16. 如請求項15之藥學組成物，其中該點突變為D835V或D835Y。
  17. 一種藥學組成物，其用於抑制FLT3激酶活性，該藥學組成物包含：如請求項1至8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽；和一藥學上可接受的賦形劑。
  18. 如請求項17之藥學組成物，其用於抑制突變之FLT3激酶活性。
  19. 如請求項18之藥學組成物，其中該突變之FLT3具有內部串聯重複(ITD)突變。
  20. 如請求項18之藥學組成物，其中該突變之FLT3包含在FLT3之酪胺酸激酶結構域(TKD)中的至少一個點突變。
  21. 如請求項20之藥學組成物，其中該點突變為D835V或D835Y。
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