TW202246243A - 胺基嘧啶化合物及其使用方法 - Google Patents

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羅伯特 Ｌ 胡德金斯
丹尼爾 Ｃ 班森
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美商泰拉生物科學公司
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Abstract

本文中揭示式I之經取代胺基嘧啶化合物：
Figure 111107123-A0101-11-0001-1
， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar、R 1及R 2具有本文中所描述之含義；包括此類化合物之醫藥組合物，及使用此類化合物之方法。

Description

胺基嘧啶化合物及其使用方法
本文中揭示經取代之胺基嘧啶化合物、包括此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物之方法。
在過去已採用各種方法來阻斷酪胺酸激酶之活性。此等激酶抑制劑通常為小分子。此等小分子可用於靶向此等激酶以阻斷癌症之發展、生長或擴散。
纖維母細胞生長因子(FGF)及其受體(FGFR)調控各種生理細胞過程，諸如胚胎發育、分化、增殖、存活、遷移及血管生成。FGF家族包含18種分泌配位體(FGF)，其容易藉由硫酸肝素蛋白聚糖(HPSG)螯合至細胞外基質。對於信號傳播，FGF藉由蛋白酶或特異性FGF結合蛋白自胞外基質釋放，其中所釋放FGF隨後結合至由FGF、FGFR及HPSG組成的三元複合物中之細胞表面FGF受體(FGFR) (Beenken, A., Nat. Rev. Drug Discov. 2009；8:235-253)。
在人類癌症中頻繁改變FGFR信號傳導組分，且若干臨床前模型已為癌發生中之異常FGFR信號傳導之致癌潛能提供有力證據，由此驗證FGFR信號傳導作為癌症治療之有吸引力目標。
需要抑制FGFR之化合物。
本發明提供抑制FGFR之化合物。詳言之，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為： 包含6-5-稠環系統的9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；或 包含6-5-6稠環系統的13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代；或 12員或13員三環基團，其包含與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合的5員或6員環烷基或雜環烷基環，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代； 其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
亦提供醫藥組合物及使用及製造本發明化合物之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年2月26日申請之美國臨時專利申請案第63/154,409號、2021年6月30日申請之美國臨時專利申請案第63/216,868號及2022年1月26日申請之美國臨時專利申請案第63/303,284號之權益。前述申請案中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
以下術語用於描述本發明。在術語不在本文中具體定義的情況下，該術語由一般技術者在將該術語應用於描述本發明中之其用途的語境下給出此項技術中公認的含義。
如本文使用來描述本文所定義之取代基的術語「視情況經取代」意謂取代基可以但不一定經以下中之一或多者取代：鹵基(亦即，-F、-Cl、-Br、-I)、氰基(-CN)、-OH、-C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、5員至7員雜環烷基、5員至7員螺環烷基或5員至7員螺雜環烷基、橋連環烷基、橋連雜環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基(例如，-CF 3；-CHF 2、-CH 2CF 3及其類似者)、-C 1-C 6烷氧基(例如，-OC 1-C 6烷基；-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基))、-C 1-C 6鹵烷氧基(例如，-OCF 3；-OCHF 2、-OCH 2CF 3及其類似者)、C 1-C 6烷硫基(例如，-SCH 3；-SCH 2CH 3及其類似者)、C 1-C 6烷基胺基(例如，-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2及其類似者)、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2(例如，-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基))、-NH(C 1-C 6烷氧基)、-C(O)NHC 1-C 6烷基、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-COOH、-C 1-C 6烷基COOH、-C 3-C 6環烷基COOH、-C(O)NH 2、-C 1-C 6烷基CONH 2、-C 3-C 6環烷基CONH 2、C 1-C 6烷基CONHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基CON(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)OC 1-C 6烷基、-NHCO(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-S(O)C 1-C 6烷基、-S(O) 2C 1-C 6烷基、側氧基(亦即，=O)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)、SO 2NH(C 1-C 6烷基)、SO 2N(C 1-C 6烷基) 2、6員至12員芳基、4員至6員雜環烷基或5員至12員雜芳基。在一些實施例中，以上視情況選用之取代基中之每一者本身視情況經此等基團中之一或兩者取代。
在其中視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之C 1-C 6烷基)經鹵素取代的一些實施例中，該基團稱為鹵烷基。
在一些實施例中，「視情況經取代」所涵蓋的取代基不包括具有以下通式的取代基：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
， 其中W為-CH 2-、-C(O)-、-CH(OH)-或-N(R 10)-；R 10為-H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基或-C 3-C 6環烷基；且各R 9獨立地為情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基或C 3-C 6環烷基。
當在本文中使用碳原子範圍(例如「C 1-C 6」(等效為「C 1-6」))時，涵蓋所有範圍以及個別數目之碳原子。舉例而言，「C 1-C 3」包括C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 3、C 1、C 2及C 3。因此，例如，「C 1至C 4烷基」係指具有1至4個(例如1、2、3或4個)碳的所有烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。「C 1至C 6烷基」係指所有具有1至6個(例如1、2、3、4、5或6個)碳之烷基。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、二級丁基、三級丁基及其類似基團。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。烷基可具有1至30個碳原子(每當其出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如「1至30個碳原子」意謂烷基可由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個碳原子組成，儘管在未指定數值範圍的情況下，本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之出現)。「烷基」亦可為具有1至12個碳原子之中等尺寸烷基。「烷基」亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基可經取代或未經取代。僅藉助於實例，「C 1-C 5烷基」指示烷基鏈中存在一至五個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基(分支鏈及直鏈)等。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。在若干實施例中，「Me」為甲基(例如CH 3)。
當單獨或作為取代基之部分使用時，術語「C 1-C 6alk」係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的脂族連接子且包括例如-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-及-C(CH 3) 2-。術語「-C 0alk-」係指鍵。
如本文所用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙或參鍵)之單或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可含有3與12個之間的碳原子。舉例而言，C 3-C 6環烷基指示環中存在三至六個碳原子，亦即，環為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基可未經取代或經取代。
如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C 6-C 14香基、C 6-C 10芳基或C 6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經一或多個鹵素原子置換的烷基。鹵素原子包括氯、氟、溴及碘。本發明之鹵烷基之實例包括例如三氟甲基(-CF 3)、氯甲基(-CH 2Cl)及其類似基團。
如本文中所用，「雜芳基」係指含有一或多個為除碳以外之元素之雜原子的單環或多環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，該一或多個雜原子包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三𠯤。雜芳基環亦可包括橋頭氮原子。例如但不限於：吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶及吡唑并[1,5-a]嘧啶。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜環烷基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環烷基可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環烷基中之任何氮原子可經四級銨化。雜環烷基可未經取代或經取代。此類「雜環烷基」之實例包括(但不限於) 1,3-二㗁英(dioxin)、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二吩、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻𠯤、2H-1,2-㗁 𠯤、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫基巴比妥酸、二側氧基哌𠯤、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三㗁烷、六氫-1,3,5-三𠯤、咪唑啉、咪唑啶、異㗁唑啉、異㗁唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、㗁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、𠰌啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、噻𠰌啉、噻𠰌啉亞碸、噻𠰌啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啉二酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用，術語「胺基」係指-NH 2基團。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。
如本文所用，術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指為氟、氯、溴及/或碘之原子。
如本文所用，「烷氧基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)係指分別經由氧原子或硫原子連接至分子的其餘部分的烷基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之生物不產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的鹽。在若干實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應獲得，無機酸為諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸之有機酸反應而獲得。因此，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸塩、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽及甲苯磺酸鹽。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C 1-C 7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽)而獲得。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之本文所描述之任何化合物中，若未明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合組態。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。另外，應瞭解，在具有一或多個雙鍵(其產生可定義為E或Z之幾何異構體)之本文所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z型或其混合型。亦應理解，在本文所描述之任何化合物中，預想所包括原子之所有同位素。舉例而言，氫之任何實例可包括氫-1 (氕)、氫-2 (氘)、氫-3 (氚)或其他同位素；碳之任何實例可包括碳-12、碳-13、碳-14或其他同位素；氧之任何實例可包括氧-16、氧-17、氧-18或其他同位素；氟之任何實例可包括氟-18、氟-19或其他同位素中之一或多者；硫之任何實例可包括硫-32、硫-34、硫-35、硫-36或其他同位素中之一或多者。
當在本文中使用時，術語「守門突變」表示激酶中調節激酶ATP結合袋之可接近性的突變。
術語「目標序列」或「目標核酸序列」應被賦予其一般含義且亦應包括且亦係指待偵測(例如經由擴增)之目標核酸的特定核苷酸序列。目標序列可包括目標分子內所含的探針雜交區域，探針與該目標分子在所需條件下形成穩定雜交。「目標序列」亦可包括複合序列，寡核苷酸引子複合物與該等複合序列複合且使用目標序列作為模板延伸。在目標核酸最初為單股的情況下，術語「目標序列」亦指與目標核酸中所存在的「目標序列」互補的序列。若「目標核酸」最初為雙股的，則術語「目標序列」係指正(+)股及減(-)股。
如本文所用，術語「激酶抑制劑」意謂抑制或降低激酶活性之任何化合物、分子或組合物。抑制可藉由例如阻斷激酶磷酸化(例如與三磷酸腺苷(ATP)，磷酸化實體競爭)，藉由結合至活性位點外部之位點，藉由構形改變影響其活性或藉由剝奪進入分子伴侶系統之激酶來實現，該等激酶依賴於該等分子伴侶系統以獲得細胞穩定性，導致其泛素化及降解。
如本文所用，「個體」、「宿主」、「患者」及「個人」可互換使用且應賦予其一般含義且亦應係指具有FGFR蛋白質的生物體。其包括哺乳動物，例如人類、非人類靈長類動物、有蹄動物、犬科動物、貓科動物、馬科動物、小鼠、大鼠及其類似者。術語「哺乳動物」包括人類及非人類哺乳動物。在一些態樣中，「個體」、「宿主」、「患者」或「個人」係人類。
如本文所用之「診斷」應賦予其一般含義且亦應包括確定個體對疾病或病症之易感性、確定個體當前是否罹患疾病或病症、對罹患疾病或病症之個體的預後(例如鑑別癌症或癌狀態、癌症分級或癌症對療法之反應)及使用治療計量therametrics) (例如監測個體病況以提供關於治療效果或功效之資訊)。
術語「樣本」或「生物樣本」應賦予其一般含義且亦涵蓋自生物體獲得之多種樣本類型且可用於成像、診斷、預後或監測分析。該術語涵蓋血液及生物來源之其他液體樣本；實體組織樣本，諸如活組織檢查試樣或組織培養物或源自其之細胞，及其後代。該術語涵蓋已在樣本採購之後以任何方式操控的樣本，諸如藉由用試劑進行處理、溶解或對某些組分增濃來加以操控。該術語涵蓋臨床樣本且亦包括培養中之細胞、細胞上清液、細胞裂解物、血清、血漿、生物體液及組織樣本。
術語「治療(treatment/treating/treat)」應賦予其一般含義且在本文中亦應包括以總體上指代獲得所需藥理學及/或生理學效果。該效果就完全或部分預防疾病或其症狀而言可具預防性，及/或就部分或完全穩定或治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良影響而言可具治療性。如本文所用之「治療」應賦予其一般含義且亦應涵蓋哺乳動物、尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)預防可能易患該疾病或症狀但尚未診斷出患有該疾病或症狀之個體中發生該疾病或症狀；(b)抑制疾病症狀，例如遏制其發展；及/或(c)緩解疾病症狀，例如使疾病或症狀消退。
術語「癌症」、「贅瘤」及「腫瘤」在本文中可互換地使用，應賦予其一般含義且亦應係指展現相對自主生長之細胞，以使得其展現以細胞增殖對照之顯著損失為特徵的異常生長表型。大體而言，本申請案中用於偵測或治療之所關注細胞包括前驅體癌變前(例如，良性)、惡性、轉移前、轉移性及非轉移性細胞。如本文所用，「FGFR相關癌症」指示涉及突變型FGFR激酶活性增加，例如FGFR持續活化的彼等癌症。
術語「對照」應賦予其一般含義且亦應包括用於與正經檢驗、處理、表徵、分析等之樣本比較的樣本或標準。在若干實施例中，對照為獲自健康患者之樣本或獲自診斷患有腫瘤之患者的非腫瘤組織樣本。在若干實施例中，對照為歷史對照或標準參考值或值範圍。在若干實施例中，對照為與野生型FGFR排列或情境的比較。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為以任何方式限制所描述之主題。本申請案中所引用之所有文獻及類似材料(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文及網際網路網頁)出於任何目的明確地以全文引用之方式併入。當所併入參考文獻中之術語定義似乎不同於本發明教示中所提供之定義時，本發明教示中所提供之定義應為準。應瞭解，在本發明教示中所論述之溫度、濃度、時間等之前存在隱含的「約」，使得略微偏離及非實質偏離在本文本發明教示之範疇內。在本申請案中，除非另有特定陳述，否則單數之使用包括複數。此外，「包含(comprise/comprises/comprising)」、「含有(contain/contains/containing)」及「包括(include/includes/including)」之使用不希望具有限制性。應理解，以下一般描述及以下詳細描述兩者僅為例示性及解釋性的，且並非限制性的。術語「及/或」表示所提供之可能性可一起使用或替代使用。因此，術語「及/或」表示針對該可能性集合存在兩個選項。
除非另外明確規定，否則本申請案中所用、尤其隨附申請專利範圍中所用之術語及片語及其變化形式應視為開放性的(與限制性相反)。作為前述內容的實例，應理解術語「包括」意謂「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或其類似者；如本文所利用之術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義，且為包括性的或開放的且不排除額外的未敍述之元素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包括」應解釋為「包括但不限於」；術語「實例」用於提供論述中之項目之例示性個例，而非其詳盡或限制性清單。且類似「較佳地(preferably)」、「較佳(preferred)」、「所需(desired)」或「理想的(desirable)」之術語的使用不應理解為暗示某些特徵對於本發明之結構或功能為關鍵、必需或甚至重要的，而實情為僅意欲強調可或可不用於本發明之特定實施例中之替代或其他特徵。另外，術語「包含」應解釋為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當在方法之上下文中使用時，術語「包含」意謂該方法至少包括所敍述之步驟，但可包括其他步驟。當在化合物、組合物或裝置之上下文中使用時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所敍述之特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。同樣，除非另外明確說明，否則與連接詞「及」關聯之一組項目不應理解為需要彼等項目中之每一者均存在於群組中，而應理解為「及/或」。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞「或」關聯之一組項目不應理解為在彼群組中需要相互排他性，而應理解為「及/或」。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可將複數解釋為單數及/或將單數解釋為複數(若對於上下文及/或申請案而言適當)。為清晰起見，本文中可明確闡述不同之單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數個。在彼此不同之依附請求項中敍述某些手段的純粹實情並非表明此等手段不能有利地組合使用。申請專利範圍中之任何參考符號均不應視為限制範疇。
在一些態樣中，本發明係關於式I化合物：
Figure 02_image011
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為包含6-5-稠環系統的9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；或包含6-5-6稠環系統的13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代；或12員或13員三環基團，其包含與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合的5員或6員環烷基或雜環烷基環；其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2；R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的其他實施例中，Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2；R 2為包含6-5-6-稠環系統之13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代；其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的其他實施例中，Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2；R 2為12員或13員三環基團，其包含與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合的5員或6員環烷基或雜環烷基環；其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在一些態樣中，式I中之Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，Ar為視情況經取代之6員至10員芳基。在一些實施例中，Ar為未經取代之6員至10員芳基，例如未經取代之苯基或未經取代之萘基。
在其他實施例中，Ar為經取代之6員至10員芳基，例如經取代之苯基或經取代之萘基。
在一些實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，Ar為經取代之苯基。
在其中Ar為經取代苯基之一些實施例中，苯基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素取代。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-C 1-6alk-環丙基、-CH 2-環丙基、-C 1-6alk-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2CH 2OH。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為異丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CF 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CHF 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CF 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2-環丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)，諸如
Figure 02_image013
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OH。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丁基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image015
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image017
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image019
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image021
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image023
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image025
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代之經取代苯基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image027
。
在其中Ar為經一或多個N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代之經取代苯基的一些實施例中，N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image029
。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代之經取代苯基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
Figure 02_image031
。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代之經取代苯基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代之經取代苯基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 2CH 3。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代之經取代苯基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image033
。
在其中Ar為經取代之苯基的一些實施例中，苯基經-CN取代。
在其中Ar為經一或多個鹵素取代之經取代苯基的一些實施例中，至少一個鹵素為-F。
在一些實施例中，式I中之Ar為
Figure 02_image035
Figure 02_image037
。
在一些態樣中，式I中之Ar為視情況經取代之5員至10員雜芳基，諸如各自視情況經取代之呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉或三𠯤。
在一些實施例中，視情況經取代之5員至10員雜芳基為各自視情況經取代之吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑并吡啶。
在一些實施例中，Ar為未經取代之5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，Ar為經取代之5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，Ar為經取代吡唑基。
在其中Ar為經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，經取代之5員至10員雜芳基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。
在其中Ar為經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，經取代之5員至10員雜芳基經一或多個-C(O)-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)(諸如-C(O)O-三級丁基)取代。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2CH 2OH。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH(OH)CH 3、-C(CN)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、CH 2CH(OCH 3)CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2-視情況經取代之環丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個視情況經取代之C 1-C 6烷基為異丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CF 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個經取代之C 1-C 6烷基為-CHF 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個經取代之C 1-C 6烷基為-CF 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，至少一個經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2-環丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)，諸如
Figure 02_image039
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OH。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH(OH)CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-C(CN)(CH 3) 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2CH 2OH。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OCH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2C(OH)(CH 3) 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH(OCH 3)CH 3。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CHF 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)，諸如
Figure 02_image041
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2-視情況經取代之環丙基，諸如
Figure 02_image043
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之C 3-C 6環烷基取代之經取代5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丁基。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image049
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image051
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image053
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image055
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image057
。
在其中Ar為經一或多個視情況經取代之4員至6員雜環烷基取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image059
。
在其中Ar為經一或多個N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image061
。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
Figure 02_image063
。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 2CH 3。
在其中Ar為經一或多個-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image065
。
在其中Ar為經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，苯基經-CN取代。
在其中Ar為經一或多個鹵素取代的經取代之5員至10員雜芳基的一些實施例中，鹵素為-F。
在一些實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image071
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image073
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image075
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image077
Figure 02_image079
.
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image087
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image089
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image091
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image093
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image095
。
在其他實施例中，式I化合物中之Ar為
Figure 02_image097
。
在一些態樣中，式I中之R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2。
在一些實施例中，R 1為H、-Cl、-F、-CH 3或-CN。
在一些實施例中，R 1為-Cl或-CH 3。
在一些實施例中，R 1為H。
在一些實施例中，R 1為F，其限制條件為當R 1為F時，Ar不為
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，R 1為Cl。在一些實施例中，R 1為Br。
在一些實施例中，R 1為C 1-6烷基，諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在一些實施例中，R 1為-CH 3。
在一些實施例中，R 1為CN。
在一些實施例中，R 1為C 1-6鹵烷基，諸如C 6鹵烷基、C 5鹵烷基、C 4鹵烷基、C 3鹵烷基、C 2鹵烷基、C 1鹵烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 1為-C(O)NH 2。
在一些實施例中，R 1為-C(O)NH(C 1-6烷基)，諸如-C(O)NH(C 6烷基)、-C(O)NH(C 5烷基)、-C(O)NH(C 4烷基)、-C(O)NH(C 3烷基)、-C(O)NH(C 2烷基)、-C(O)NH(C 1烷基)、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)NH(CH 2CH 3)、-C(O)NH(CH 2CH 2CH 3)及其類似基團。
在一些實施例中，R 1為-C(O)N(C 1-6烷基) 2，其中各C 1-6烷基可相同或不同，諸如-C(O)N(C 6烷基) 2、-C(O)N(C 5烷基) 2、-C(O)N(C 4烷基) 2、-C(O)N(C 3烷基) 2、-C(O)N(C 2烷基) 2、-C(O)N(C 1烷基) 2、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 3)(CH 3)及其類似基團。
在一些態樣中，式I中之R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。例示性E基團描述於本文中。
在R 2之此等實施例中，包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基為其中5員環含有至少一個氮原子之任何完全芳族6-5稠環系統。5員環亦可含有除氮以外的一或多個其他雜原子，其可為另一個氮、氧或硫。6員環可含有一或多個氮原子。
在其他態樣中，式I中之R 2為包含6-5-6-稠環系統之13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在R 2之此等實施例中，包含6-5-6-稠環系統之13員三環雜芳基為其中5員環含有至少一個氮原子之任何完全芳族6-5-6-稠環系統。5員環亦可含有除氮以外的一或多個其他雜原子，其可為另一個氮、氧或硫。6員環可含有一或多個氮原子。
在其他態樣中，式I中之R 2為12員或13員三環基團，其包含與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合的5員或6員環烷基或雜環烷基環；其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；其中E為能夠與親核劑反應以在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在R 2之此等實施例中，包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基為其中5員環含有至少一個氮原子之任何完全芳族6-5稠環系統。5員環亦可含有除氮以外的一或多個其他雜原子，其可為另一個氮、氧或硫。6員環可含有一或多個氮原子。5員或6員環烷基或雜環烷基環與6-5環系統之5員環稠合。
在式I之一些實施例中，R 2為
Figure 02_image101
，其中 Q 1為N或C-R 3A； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； 或當Q1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A時，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)； 或當Q 1為C-R 3A時，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成5員或6員雜環烷基環。
在式I之一些實施例中，R 2為
Figure 02_image103
，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。
在式I之一些實施例中，R 2為
Figure 02_image105
。
在R 2之一些實施例中，Q 1為N。
在R 2之其他實施例中，Q 1為C-R 3A。在此類實施例中，R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基。
在R 2之其他實施例中，Q 1為C-H。
在R 2之其他實施例中，Q 1為C-CH 3。
在R 2之一些實施例中，Q 2為N。
在R 2之其他實施例中，Q 2為C-R 3A。
在一些實施例中，R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3A為H。
在其他實施例中，R 3A為C 1-6烷基，諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為甲基。
在一些實施例中，R 3A為乙基。
在一些實施例中，R 3A為-CN。
在其他實施例中，R 3A為C 1-6鹵烷基，諸如C 6鹵烷基、C 5鹵烷基、C 4鹵烷基、C 3鹵烷基、C 2鹵烷基、C 1鹵烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為鹵基，亦即，-F、-Cl、Br或-I。
在一些實施例中，R 3A為-CON(R) 2，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-CON(R) 2之一些實施例中，R 3A為例如-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-CON(CH 2CH 3) 2、-CONH(CH 3)、-CONH(CH 2CH 3)、-CON(CH 3)(CH 2CH 3)及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-NR 2，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-NR 2之一些實施例中，R 3A為例如-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3)(CH 2CH 3)及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-CH 2環烷基，諸如-CH 2環丙基、-CH 2環丁基、-CH 2環戊基、-CH 2環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-COR，其中R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-COR之一些實施例中，R 3A為例如-COH、-COCH 3、-COCH 2CH 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-CH(OH)R，其中R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-CH(OH)R之一些實施例中，R 3A為例如-CH 2(OH)、-CH(OH)CH 3、-CH(OH)CH 2CH 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-CO-環烷基。因此，在其中R 3A為-CO-環烷基之一些實施例中，R 3A為例如-CO-環丙基、-CO-環丁基、-CO-環戊基、-CO-環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-CH(OH)-環烷基。因此，在其中R 3A為-CH(OH)-環烷基之一些實施例中，R 3A為例如-CH(OH)-環丙基、-CH(OH)-環丁基、-CH(OH)-環戊基、-CH(OH)-環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-SR，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-SR之一些實施例中，R 3A為例如-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 3A為-SO 2R，其中各R獨立地為H或C 1-C 6烷基(諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團)。因此，在其中R 3A為-SO 2R之一些實施例中，R 3A為例如-SO 2H、-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CH 2CH 2CH 3及其類似基團。
在R 2之一些實施例中，Q 3為N或C-R 3B。
在其中Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A皆為-CH 3。
在其中Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或6員苯基環。
在其中Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員環烷基環。因此，在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image107
。
在其中Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A的其他實施例中，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成6員環烷基環。因此，在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image109
。
在其中Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A的其他實施例中，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成苯基環。因此，在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，Q 3為N。
在一些實施例中，Q 3為C-R 3B。
在一些實施例中，Q 4為N。
在一些實施例中，Q 4為C-R 3B。
在一些實施例中，Q 5為N。
在一些實施例中，Q 5為C-R 3B。
在一些實施例中，Q 6為N。
在一些實施例中，Q 6為C-R 3B。
在Q 3、Q 4、Q 5及/或Q 6為C-R 3B之實施例中，各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E。
在一些實施例中，R 3B為H。
在其他實施例中，R 3B為C 1-6烷基，諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3B為甲基。
在一些實施例中，R 3B為-CN。
在其他實施例中，R 3B為C 1-6鹵烷基，諸如C 6鹵烷基、C 5鹵烷基、C 4鹵烷基、C 3鹵烷基、C 2鹵烷基、C 1鹵烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 3B為-C 3-C 7環烷基，諸如-C 3環烷基、-C 4環烷基、-C 5環烷基、-C 6環烷基、-C 7環烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 3B為E，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。例示性E基團進一步描述於本文中。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基，諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在一些實施例中，R 4為C 1-6鹵烷基，諸如C 6鹵烷基、C 5鹵烷基、C 4鹵烷基、C 3鹵烷基、C 2鹵烷基、C 1鹵烷基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
在一些實施例中，R 4為-C 3-C 7環烷基，諸如-C 3環烷基、-C 4環烷基、-C 5環烷基、-C 6環烷基、-C 7環烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
在一些實施例中，R 4為-SO 2(C 1-C 6烷基)，諸如-SO 2(C 1烷基)、-SO 2(C 2烷基)、-SO 2(C 3烷基)、-SO 2(C 4烷基)、-SO 2(C 5烷基)、-SO 2(C 6烷基)、-SO 2(CH 3)、-SO 2(CH 2CH 3)、-SO 2(CH 2CH 2CH 3)及其類似基團。
在其中Q 1為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成5員或6員雜環烷基環。
在其中Q 1為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成5員雜環烷基環。因此，在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image113
。
在其中Q 1為C-R 3A的一些實施例中，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成6員雜環烷基環。因此，在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image115
。
在其中Q 3為C-R 3B的一些實施例中，R 3B為-CH 3。
在Q 5為C-R 3B之一些實施例中，R 3B為-CH 3。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image117
Figure 02_image119
及其類似基團。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image131
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image133
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image135
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image137
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image141
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image145
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image147
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image149
。
在一些態樣中，本發明化合物中之E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。此類親電子部分包括(但不限於) α-β不飽和醯胺、α-β不飽和酯、α-β不飽和酮、α-β不飽和亞碸、α-β不飽和碸、α-β不飽和亞磺酸鹽、α-β不飽和磺酸鹽、α-β不飽和亞磺醯胺、α-β不飽和磺醯胺、α-β不飽和丁二醯亞胺、α-β環氧醯胺、α-β環氧酯、α-β環氧酮、α-鹵基醯胺、α-鹵基酯、α-鹵基酮及其類似物。
在一些實施例中，E為
Figure 02_image151
Figure 02_image153
，其中各R 5及各R 6獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或鹵素；R 8為H或C 1-C 6烷基；且X為鹵素。
在一些實施例中，R 5為H。
在其他實施例中，R 5為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如視情況經取代之C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在其他實施例中，R 5為鹵素，亦即，-F、-Cl、-Br或I。
在一些實施例中，R 6為H。
在其他實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如視情況經取代之C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在其他實施例中，R 6為鹵素，亦即，-F、-Cl、-Br或I。
在一些實施例中，R 8為H。
在其他實施例中，R 8為C 1-6烷基，諸如C 6烷基、C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及其類似基團。
在一些實施例中，X為鹵素，亦即，-F、-Cl、-Br或I。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image155
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image157
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image159
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image161
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image163
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image165
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image167
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image169
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image171
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image173
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image175
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image177
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image179
。
在本發明化合物之一些實施例中，E為
Figure 02_image181
。
在本發明之一些實施例中，式I化合物為式IA化合物：
Figure 02_image183
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar、R 1、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5及E具有上文針對式I所描述之定義。
在式IA化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-1化合物：
Figure 02_image185
， 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image187
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image193
、-CN或-F。
在式IA-1化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-1化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-1化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-1化合物之一些實施例中，R 7a中之四者為H，且其他R 7a為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image195
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image201
或-F。
在式IA-1化合物之一些實施例中，R 7a中之三者或四者為H，且其他R 7a為-CH 3、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image209
或-F。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-2化合物：
Figure 02_image211
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image221
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image223
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image225
。
在式IA-2化合物之一些實施例中，R 7c為-CH 2CHF 2、-CH 2-CH(OH)-CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image227
。
在式IA-2化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-2化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-2化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-2化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為H、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3或-CN；且R 7c為-CH 3、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image229
Figure 02_image231
。
在式IA-2化合物之其他實施例中，各R 7b獨立地為H或-CH 3；且R 7c為-CH 2CHF 2、-CH 2-CH(OH)-CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image233
Figure 02_image235
。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3A獨立地為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3B獨立地為H或-CH 3；且Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-3化合物：
Figure 02_image237
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image247
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image249
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image251
。
在式IA-3化合物之一些實施例中，R 7c為-C(O)OC(CH 3) 3。
在式IA-3化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-3化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-3化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-3化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為H或-CH 3；且R 7c為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、環丙基或
Figure 02_image253
。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-4化合物：
Figure 02_image255
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image261
,
Figure 02_image263
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image265
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image267
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image269
。
在式IA-4化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-4化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-4化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-4化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為H或-CH 3且R 7c為-CH 3。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-5化合物：
Figure 02_image271
， 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image281
、-CN或-F。
在式IA-5化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-5化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-5化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-5化合物之一些實施例中，R 7a中之三者為H，且其他R 7a為
Figure 02_image283
。
在式IA-5化合物之其他實施例中，R 7a中之三者為H，且其他R 7a為-CH 3或-F。
在一些實施例中，式IA化合物為式IA-6化合物：
Figure 02_image285
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image291
,
Figure 02_image293
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image295
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image297
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image299
。
在式IA-6化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-6化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
在式IA-6化合物之其他實施例中，Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IA-6化合物之一些實施例中，各R 7b為H且R 7c為-CH 3。
在本發明之一些實施例中，式I化合物為式IB化合物：
Figure 02_image301
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar、R 1、Q 1、R 4、Q 3、Q 4、Q 5及E具有上文針對式I所描述之定義。
在式IB化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-1化合物：
Figure 02_image303
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image305
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image311
、-CN或-F。
在式IB-1化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-1化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-1化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為H、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
或-OCH 3。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-2化合物：
Figure 02_image317
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image319
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image325
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image327
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image329
。
在式IB-2化合物之一些實施例中，R 7c為-CH 2CHF 2。
在式IB-2化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-2化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-2化合物之一些實施例中，各R 7b為H且R 7c為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2-環丙基或-CH 2CH 2OH。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-3化合物：
Figure 02_image331
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image333
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image339
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image341
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image343
。
在式IB-3化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-3化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-3化合物之一些實施例中，R 7b獨立地為H或-CH 3且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、CH 2CH 2OH或環丙基。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-4化合物：
Figure 02_image345
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image347
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image350
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image352
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image354
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image356
。
在式IB-4化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-4化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-4化合物之一些實施例中，R 7b獨立地為H或-CH 3且R 7c為-CH 3。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-5化合物：
Figure 02_image358
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image347
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image362
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image364
、-CN或-F。
在式IB-5化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-5化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-5化合物之一些實施例中，R 7a中之三者為H，且其他R 7a為
Figure 02_image366
。
在一些實施例中，式IB化合物為式IB-6化合物：
Figure 02_image368
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image347
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image372
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image374
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image376
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image378
。
在式IB-6化合物之一些實施例中，Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-6化合物之一些實施例中，Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
在式IB-6化合物之一些實施例中，各R 7b為H且R 7c為-CH 3。
在一些實施例中，式I化合物包括以下：
Figure 02_image380
。
在一些態樣中，本發明係關於式(II)化合物，
Figure 02_image382
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； Q 7為N或CH； Q 8為N或C-R 1； Q 9為N或CH； 其中當Q 9為N時，Q 7及Q 8中之至少一者亦為N； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 7為N。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 7為CH。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 8為N。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 8為C-R 1。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 9為N。
在式(II)化合物之一些實施例中，Q 9為CH。
在本發明之一些實施例中，式II化合物為式IIA化合物：
Figure 02_image384
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar、R 1、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5及E具有上文針對式I所描述之定義。
在一些實施例中，式IIA化合物為式IIA-2化合物：
Figure 02_image386
， 其中R 7b、R 7c、R 1、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5及E具有上文針對式I所描述之定義。
在式IIA-2化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為H或-CH 3；R 7c為H或-CH 3；Q 1、Q 3、Q 4及Q 5各自為CH；Q 2為C-CH 3且E為-NHC(O)CH=CH 2。
在本發明之一些實施例中，式II化合物為式IB化合物：
Figure 02_image388
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar、R 1、Q 1、R 4、Q 3、Q 4、Q 5及E具有上文針對式I所描述之定義。
在一些實施例中，式(II)化合物包括以下：
Figure 02_image390
Figure 02_image392
本文中對式(I)或式(II)或其亞屬之提及意欲涵蓋經鑑別之式及本文中所揭示之彼等化學式的任何亞屬。
本發明亦涵蓋式(I)或式(II)之化合物之立體異構體。因此，本發明涵蓋本文中所揭示或主張之任何化合物的所有立體異構體及組成異構體，包括所有對映異構體及非對映異構體，或其混合物。
式(I)或式(II)之化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦在本發明之範疇內。
本發明亦涵蓋式(I)或式(II)之化合物之同位素變體。
應瞭解，出於明晰之目的而在單獨的實施例之上下文中於本文中所描述之本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。亦即，除非明顯地不相容或專門排除，否則認為各個別實施例可與任何其他實施例組合，且將此類組合視為另一實施例。反之，出於簡潔的目的，描述於單一實施例之上下文中之本發明之各種特徵亦可分別地或以任何子組合提供。雖然一實施例可描述為一系列步驟之一部分或更一般結構之一部分，但該步驟亦可視為獨立實施例本身，其可與其他實施例組合。
在一些實施例中，本發明化合物包括以下實例中所例示之化合物。
FGFR受體(FGFRl、FGFR2、FGFR3及FGFR4)共用若干共同結構特徵，包括三個細胞外免疫球蛋白樣(Ig)域、疏水性跨膜域及由激酶插入域分裂之細胞內酪胺酸激酶域，然後是細胞質C端尾(Johnson等人，Adv. Cancer Res. 60:1-40, 1993；及Wilkie等人，Curr. Biol. 5:500-507, 1995)。在FGFRl中，激酶插入域跨越FGFRl之α Al同功異型物之位置582至595。在FGFR2中，激酶插入域跨越FGFR2 Ille同功異型物之位置585至598。在FGFR3中，激酶插入域跨越FGFR3 Ille同功異型物之位置576至589。在FGFR4中，激酶插入域跨越FGFR4同功異型物1之位置571至584。FGFR之c端尾在酪胺酸激酶域末端後開始且延伸至蛋白質之c端。已鑑別出每種FGFR之若干種同功異型物且係其mRNA發生替代性剪接的結果(Johnson等人，Mol. Cell. Biol.  11:4627-4634, 1995；及Chellaiah等人，J. Biol. Chem. 269:11620-11627, 1994)。
由此替代性剪接產生之幾種受體變異體具有不同配位體結合特異性及親和力(Zimmer等人，J. Biol. Chem. 268:7899-7903, 1993；Cheon等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989-993, 1994；及Miki等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246-250, 1992)。FGFR蛋白質的蛋白質序列及編碼FGFR蛋白質的核酸為此項技術中已知的。FGFR信號傳導調節關鍵生物過程，包括細胞增殖、存活、遷移及分化。FGFR基因、FGFR蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常已與多種類型的癌症相關。舉例而言，FGFR之調節異常可藉由多種機制發生，諸如FGFR基因過度表現、FGFR基因擴增、活化突變(例如點突變或截短)及產生FGFR融合蛋白的染色體重排。FGFR基因、FGFR蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常會導致(或部分導致)多種不同FGFR相關癌症的發展。
FGFR融合蛋白為此項技術中已知的。參見例如Baroy等人， PloS One ；11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016；Ren等人， Int. J. Cancer,139(4):836-40, 2016；Marchwicka等人， Cell Biosci.,6:7. doi: 10.1186/s13578-016-0075-9, 2016；PCT專利申請公開案第WO 2014/071419A2號；美國專利申請公開案第2015/0366866Al號；PCT專利申請公開案第WO 2016/084883Al號； PCT專利申請公開案第WO 2016/030509Al號； PCT專利申請公開案第WO 2015/150900A2號； PCT專利申請公開案第WO 2015/120094A2號；Kasaian等人， BMC Cancer.,15:984, 2015；Vakil等人， Neuro-Oncology,18:補充增刊3，第iii93頁. 文摘號：LG-64, 17 thInternational Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, Liverpool, United Kingdom, 2016；Astsaturov等人， Journal of Clinical Oncology,34:補充增刊15，文摘號：11504, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Heinrich等人， Journal of Clinical Oncology,34:補充增刊15，文摘號：11012, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Hall等人， Molecular Cancer Therapeutics,第14卷，第12期,，增刊2，文摘號：B151, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015；Reuther等人， Journal of Molecular Diagnostics,第17卷，第6期，第813頁，文摘號: ST02, 2015 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology, Austin, TX；Moeini等人， Clin. Cancer. Res.,22(2):291-300, 2016；Schrock等人， J Thorac. Oneal.pii S1556-0864(18)30674-9, 2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.027；Pekmezci等人， Acta Nurotapho/. Commun.6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z；Lowery等人 Clin Cancer Res.pii: clincanres.0078.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0078；Ryland等人 J Clin Patho/pii: jclinpath-2018-205195, 2018. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195；Ferguson等人 J Neuropatho/ Exp Neural77(6):437-442, 2018. doi: 10.1093/jnen/nly022；Wu等人， BMC Cancer18(1):343, 2018. doi: 10.1186/s12885-018-4236-6；Shibata等人， Cancer Sci109(5):1282-1291, 2018. doi: 10.1111/cas.13582；Papdopoulos等人， Br J Cancer,1117(11):1592-1599, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.330；Hall等人， PLoS One,11(9):e1062594, 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0162594；Johnson等人， Oncologist,22(12):1478-1490, 2017. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0242；Yang等人， Am J Hum Genet,98(5):843-856, 2016. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.017；美國專利申請公開案第2013/009621號；Babina及Turner, Nat Rev Cancer17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8；Ryland等人， J Clin Patho/.,2018年5月14日. pii: jclinpath-2018-205195. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195；Kumar等人， Am J Clin Patho/.143(5):738-748, 2015. doi: 10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA；Grand等人， Genes ChromosomesCancer40(1):78-83, 2004. doi: 10.1002/gcc.20023；Reeser,等人， J Mo/ Diagn,19(5):682-696, 2017. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006；Basturk,等人， Mod Patho/,30(12):1760-1772, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.60；Wang,等人， Cancer123(20):3916-3924, 2017. doi: 10.1002/cncr.30837；Kim,等人， Oncotarget,8(9):15014-15022, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14788；Busse等人， Genes Chromosomes Cancer,56(10):730-749, 2017. doi: 10.1002/gcc.22477；Shi等人， J Transl Med.,14(1):339, 2016. doi: 10.1186/s12967-016-1075-6， 其各自以引用的方式併入本文中。
FGFR點突變為此項技術中已知的。參見例如UniParc條目UPI00000534B8；UniParc條目UPI000000lCOF；UniParc條目UPI000002A99A；UniParc條目UPI000012A72A；UniParc條目UPI000059D1C2；UniParc條目UPI000002A9AC；Uniparc條目UPI000012A72C；Uniparc條目UPI000012A72D；Uniparc條目UPI000013EOB8；Uniparc條目UPI0001CE06A3；Gen bank條目BAD92868.l；Ang等人， Diagn. Mo/. Patho/.Feb 24, 2014；美國專利申請公開案第2011/0008347號；Gallo等人， Cytokine Growth Factor Rev.26:425-449, 2015；Davies等人， J. Cancer Res.65:7591, 2005；Kelleher等人， Carcinogenesis34:2198, 2013；Cazier等人， Nat. Commun.5:3756, 2014；Liu等人， Genet. Mo/. Res.13:1109, 2014；Trudel等人， Blood107:4039, 2006；Gallo等人， Cytokine Growth Factor Rev.26:425, 2015；Liao等人，Cancer Res. 73:5195-5205, 2013；Martincorena等人，Science 348:880 (2015)；美國專利申請公開案第US2016/0235744Al號；美國專利第9254288B2號；美國專利第9267176B2號；美國專利申請公開案第S2016/0215350Al號；歐洲專利申請公開案第EP3023101Al號；PCT專利申請公開案第WO2016105503Al號；Rivera等人， Acta. Neuropatho/.,131(6):847-63,2016；Lo Iacono等人， Oncotarget.,7(12):14394-404, 2016；Deeken等人， Journal of Clinical Oncology,34:補充增刊15, pp. iii93. 文摘號: el 7520, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Sullivan等人， Journal of Clinical Oncology,34:補充增刊15，第iii93頁. 文摘號: 11596, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Nguyen等人， Molecular Cancer Therapeutics,第14卷，第12期，增刊2，文摘號: C199, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015；Li等人， Hum. Patho/.,55:143-50, 2016；歐洲專利案第EP2203449B1號；Yoza等人， Genes Cells.,(10):1049-1058, 2016；美國專利第9,254,288B2；歐洲專利申請公開案第3023101Al號；PCT申請公開案第WO 2015/099127Al號；歐洲專利案第EP2203449Bl號；Yoza等人， Genes Cells.,(10):1049-1058, 2016；Bunney等人， EbioMedicine,2(3):194-204, 2015；Byron等人， Neop/asia,15(8):975-88, 2013；歐洲專利申請公開案第EP3023101Al號；PCT申請公開案第WO 2015/099127Al號；Thussbas等人， J. Clin. Oneal.,24(23):3747-55, 2006；Chell等人， Oncogene,32(25):3059-70, 2013；Tanizaki等人， Cancer Res.75(15):3149-3146 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3771；Yang等人， EBioMedicinepii S2352-3964(18)30218-4. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.06.011；Jakobsen等人 Oncotarget9(40): 26195-26208, 2018. doi: 10.18632/oncotarget.25490；Stone等人 Acta Neuropatho/135(1):115-129, 2017. doi: 10.1007/s00401-017-1773-z；Pekmezci等人，Acta Nurotaphol. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z；De Mattos-Arruda等人， Oncotarget9(29):20617-20630, 2018. doi:10.18632/oncotarget.25041；Oliveira等人， J Exp Clin Cancer Res37(1):84, 2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y；Cha等人， Mo/ Oneal12(7):993-1003, 2018. doi: 10.1002/1878-0261.12194；Ikeda等人， Oncologist,23(5):586-593, 2018. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0479；Pelaez-Garda等人， PLoS One,8(5):e63695, 2013. doi: 10.1371/ journal.pone.0063695；Shimada等人， Oncotarget,8(55):93567-93579, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.20510；Welander等人， World J Surg,42(2):482-489, 2018. doi: 10.1007 /s00268-0l 7-4320-0；Chandrani等人， Ann Oneal,28(3):597-603, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdw636；Dalin等人， Nat Commun,8(1):1197, 2017. doi: 10.1038/s41467-017-01178-z；Taurin等人， Intl Gyneco/ Cancer,28(1):152-160, 2018. doi: 10.1097/ IGC.0000000000001129；Haugh等人， J Invest Dermatol138(2):384-393, 2018. doi: 10.1016/j.jid.2017.08.022；Babina及Turner, Nat Rev Cancer17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8；Greenman等人， Nature446(7132):153-158, 2007. doi: 10.1038/nature05610；Helsten等人， Clin Cancer Res,22(1):259-267, 2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212；Kim等人，BMC Urol, 18:68, 2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-1；Goyal等人， Cancer Discov,7(3):252-263, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000；Premov等人， Oncogene,36(22):3168-3177, 2017. doi: 10.1038/onc.2016.464；Geelvink等人， Int J Mo/ Sci.19(9): pii:E2548, 2018. doi: 10.3390/ijms19092548；Lee等人， Exp Ther Med.16(2):1343-1349, 2018. doi: 10.3892/etm.2018.6323；Kas等人， Cancer Res,78(19): 5668-5679, 2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0757；Chesi等人， Blood,97(3):729-736, 2001. PMID: 11157491. Ge等人， Am J Cancer Res.7(7):1540-1553, 2017. PMID: 28744403；Jiao等人， Nat Genet,45(12): 1470-1473, 2013. doi: 10.1038/ng.2813；Jusakul等人， Cancer Discov.7(10):1116-1135, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0368；Guyard等人， Respir Res.,18(1):120, 2018. doi: 10.1186/s12931-017-0605-y；Paik等人， Clin Cancer Res.,23(18):5366-5373, 2017. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0645；Roy等人， Mod Patho/.,30(8):1133-1143, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.33；Chakrabarty等人， Br J Cancer,117(1):136-143, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.148；Hoang等人， Sci Transl Med.,5(197):197ra102. doi: 10.1126/scitranslmed.3006200；Kim等人， Ann Oneal.,28(6):1250-1259. doi: 10.1093/annonc/mdx098，各自以引用的方式併入本文中。
已發現本發明化合物抑制FGFRl、FGFR2及/或FGFR3，且因此認為適用於治療可用FGFRl、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4之抑制劑治療的疾病及病症。舉例而言，本發明化合物可適用於治療FGFR相關疾病及病症，例如增生性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤，及血管生成相關病症。本發明化合物亦可適用於治療起因於FGFR (例如FGFR3)中之常染色體顯性突變的病症，包括例如發育障礙。待使用本發明化合物治療之發育障礙包括軟骨發育不全(Achondroplasia；Ach)及相關軟骨營養不良症候群，包括季肋發育不全(Hypochondroplasia；Hch)、嚴重軟骨發育不良伴發育遲緩及黑棘皮症(Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans；SADDAN)及致死性侏儒症(Thanatophoric dysplasia；TD)。
FGFR相關疾病及病症之非限制性實例包括黑棘皮病(Acanthosis nigricans)、軟骨發育不全(Achondroplasia)、Apert氏症候群、Beare-Stevenson氏症候群(BSS)、指彎曲(Camptodactyly)、高身材及聽覺喪失症候群(CATSHL)症候群、裂唇及裂齶、先天性心臟病(例如與不明確的生殖器相關)、顱縫線封閉過早(craniosynostosis)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、先天性缺指(ectrodactyly)、腦顱皮脂肪過多(encephalocraniocutaneous lipomatosis)、Hartsfield氏症候群、季肋發育不全、性促素低常型睪酮低常症(hypogonadoropic hypogonadism) (例如伴隨或不伴隨嗅覺喪失之低促性腺素性腺低能症2，Kallman氏症候群)、普通魚鱗癬及/或異位性皮膚炎、Jackson-Weiss氏症候群、致死性肺腺泡發育不良、小眼球、Muenke氏冠狀面顱縫線封閉過早、骨豁系統發育不良(osteoglophonic dysplasia)、Pfeiffer氏症候群、皮脂溢角化症(seborrheic keratosis)、並指症(syndactyly)、致死性發育不良(例如I型或II型)、三角頭(trigonocephaly) 1 (亦稱為額側顱縫線封閉過早(metopic craniosynostosis))及腫瘤誘發之骨質軟化。FGFRl相關疾病及病症之非限制性實例包括先天性心臟病(例如與不明確的生殖器相關)、顱縫線封閉過早、腦顱皮脂肪過多、Hartsfield氏症候群、性促素低常型睪酮低常症(例如伴隨或不伴隨嗅覺喪失之低促性腺素性腺低能症2，Kallman氏症候群)、普通魚鱗癬及/或異位性皮膚炎、Jackson-Weiss氏症候群、骨豁系統發育不良、Pfeiffer氏症候群、三角頭1 (亦稱為額側顱縫線封閉過早)及腫瘤誘發之骨質軟化。
FGFR2相關疾病及病症之非限制性實例包括Apert氏症候群、Beare-Stevenson氏症候群(BSS)、克魯宗症候群、先天性缺指、Jackson-Weiss氏症候群、致死性肺腺泡發育不良、Pfeiffer氏症候群及並指症。FGFR3相關疾病及病症之非限制性實例包括黑棘皮病、軟骨發育不全、指彎曲、高身材及聽覺喪失症候群(CATSHL)症候群、裂唇及裂齶、顱縫線封閉過早、季肋發育不全、小眼球、Muenke氏冠狀面顱縫線封閉過早、皮脂溢角化症及致死性發育不良(例如I型或II型)。
亦參見，參見UniParc條目UPI00000534B8；UniParc條目UPI000000lCOF；Uni Pare條目UPI000002A99A；UniParc條目UPI000012A72A；Yong-Xing等人，Hum. Mol. Genet. 9(13):2001-2008, 2000；Eeva-Maria Laitinen等人，PLoS One 7(6):e39450, 2012；Hart等人，Oncogene 19(29):3309-3320, 2000；Shiang等人，Cell 76:335-342, 1994；Rosseau等人，Nature 371:252-254, 1994；Tavormina等人，Nature Genet. 9:321-328, 1995；Bellus等人，Nature Genet. 10:357-359, 1995；Muenke等人，Nature Genet. 8:269-274, 1994；Rutland等人，Nature Genet. 9:173-176, 1995；Reardon等人，Nature Genet. 8:98-103, 1994；Wilkie等人，Nature Genet. 9:165-172, 1995；Jabs等人，Nature Genet. 8:275-279, 1994；日本專利第JP05868992B2號；Ye等人，Plast. Reconstr. Surg., 137(3):952-61, 2016；美國專利第9447098B2；Bellus等人，Am. J. Med. Genet. 85(1):53-65, 1999；PCT專利申請公開案第WO2016139227Al號；澳大利亞專利申請公開案第AU2014362227Al號；中國專利第CN102741256B號；Ohishi等人，Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37992, 2016；Nagahara等人，Clin. Pediatr. Endocrinol., 25(3): 103-106, 2016；Hibberd等人，Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37862, 2016；Dias等人，Exp. Mol. Pathol., 101(1):116-23, 2016；Lin等人，Mol. Med. Rep., 14(3):1941-6, 2016；Barnett等人，Hum. Mutat., 37(9):955-63, 2016；Krstevska-Konstantinova等人，Med. Arch., 70(2):148-50, 2016；Kuentz等人，Br. J. Dermatol., doi: 10.1111/bjd.14681, 2016；Ron等人，Am. J. Case Rep., 15;17:254-8, 2016；Fernandes等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1532-7, 2016；Lindy等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1573-9, 2016；Bennett等人，Am. J. Hum. Genet., 98(3):579-87, 2016；lchiyama等人，J. Eur. Acad. Dermatol. Venereal., 30(3):442-5, 2016；Zhao等人，Int. J. Clin. Exp. Med., 8(10):19241-9, 2015；Hasegawa等人，Am. J. Med. Genet. A., 170A(5):1370-2, 2016；Legeai-Mallet, Endocr. Dev., 30:98-105, 2016；Takagi, Am. J. Med. Genet. A., 167A(ll):2851-4, 2015；Goncalves, Fertil. Steril., 104(5):1261-7.el, 2015；Miller等人，Journal of Clinical Oncology, 34:補充增刊15, pp. iii93. AbstractNumber: e22500, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Sarabipour等人，J. Mol. Biol., 428(20):3903-3910, 2016；Escobar等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(7):1908-11, 2016；Mazen等人，Sex Dev., 10(1):16-22, 2016；Taylan等人， J Allergy Clin lmmunol,136(2):507-9, 2015. doi: 10.1016/j.jaci.2015.02.010；Kant等人， EuroJourn Endocrinol,172(6):763-770, 2015. doi: 10.1530/EJE-14-0945；Gonzalez-Del Angel等人， Am J med Genet A,176(1):161-166, 2018. doi: 10.1002/ajmg.a.38526；Lei及Deng, Int J Biol Sci13(9):1163:1171, 2017. doi: 10.7150/ijbs.20792；Lajeunie等人， Eur J Hum Genet,14(3):289-298, 2006. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201558；Karadimas等人， Prenat Diagn,26(3):258-261, 2006. doi: 10.1002/pd.1392；lbrahimi等人， Hum Mo/ Genet13(19):2313-2324, 2004. doi: 10.1093/hmg/ddh235；Trarbach等人， J Clin Endocrinol Metab.,91(10):4006-4012, 2006. doi: 10.1210/jc.2005-2793；Dode等人， Nat Genet,33(4):463-465, 2003. doi: 10.1038/ng1122，其各自以引用的方式併入本文中。
術語「血管生成相關病症」意謂與來自未患有疾病之個體的類似組織相比，部分特徵為個體或患者組織中之血管數目或尺寸增加的疾病。血管生成相關病症之非限制性實例包括：癌症(例如本文所描述之例示性癌症中之任一者，諸如前列腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腎癌、結腸癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、肉瘤及淋巴瘤)、滲出性黃斑變性(exudative macular degeneration)、增生性糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy)、缺血性視網膜病變(ischemic retinopathy)、早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、虹膜炎虹膜紅變(iritis rubeosis)、角膜新生血管形成(corneal neovascularization)、睫狀體炎(cyclitis)、鐮狀細胞性視網膜病(sickle cell retinopathy)及翼狀胬肉(pterygium)。
本發明化合物抑制野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。在其他態樣中，本發明化合物抑制突變FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。在其他態樣中，本發明化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4，包括FGFR激酶抑制劑突變。
在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為血液癌症。在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)實體腫瘤。在本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、大細胞癌、間皮瘤、肺神經內分泌癌、吸菸相關肺癌)、前列腺癌、結腸直腸癌(例如直腸腺癌)、子宮內膜癌(例如子宮內膜樣子宮內膜癌、子宮內膜腺癌)、乳癌(例如激素-受體陽性乳癌、三陰性乳癌、乳房神經內分泌癌)、皮膚癌(例如黑色素瘤、皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌、大鱗狀細胞癌)、膽囊癌、脂肪肉瘤(例如去分化脂肪肉瘤、黏液性脂肪肉瘤)、嗜鉻細胞瘤、肌上皮癌、尿道上皮癌、精母細胞性精原細胞瘤、胃癌、頭頸癌(例如，頭部及頸部(鱗狀)癌、頭部及頸部腺樣囊性腺癌)、腦癌(例如神經膠質腫瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、叢生葉形成性神經膠質腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、退行性星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經節膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤)、惡性周邊神經鞘腫瘤、肉瘤(例如軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)、骨肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌)、淋巴瘤、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮(過渡細胞)癌)、子宮頸癌(例如子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌)、輸卵管癌(例如輸卵管癌瘤)、卵巢癌(例如卵巢漿液性癌症、卵巢黏液性癌)、膽管癌、腺樣囊腫性癌、胰臟癌(例如胰臟外分泌癌、胰管腺癌、胰臟癌上皮內瘤形成)、唾液腺癌(例如多形性唾液腺腺癌、唾液腺腺樣囊性癌)、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌)、子宮癌、胃癌(gastric/stomach cancer)(例如胃腺癌)、胃腸道基質瘤、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、淋巴上皮瘤、肛門癌(例如肛門鱗狀細胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、腎細胞癌、胸腺癌、胃食管連接部腺癌、睪丸癌、橫紋肌肉瘤(例如，腺泡橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤)、腎乳頭狀癌、肝癌(例如，肝細胞癌、肝內膽管癌)、類癌、骨髓增生性病症(亦稱為骨髓增生贅瘤(MPN)；例如8pll骨髓增生症候群(EMS，亦稱為幹細胞白血病/淋巴瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML))、淋巴瘤(例如，T細胞淋巴瘤、T淋巴母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞淋巴瘤)、骨髓及淋巴贅瘤、慢性嗜中性白血球性白血病、高磷酸鹽尿間葉細胞腫瘤、甲狀腺癌(例如，退行性甲狀腺癌)或膽管癌。
在本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)係選自以下群組：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌、原發灶不明癌、心臟腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性贅瘤、位點贅瘤、贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨骼之纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、胸部贅瘤、頭頸部贅瘤、CNS腫瘤、原發CNS腫瘤、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、位點贅瘤、贅瘤、骨髓性白血病、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、肺贅瘤、肺癌、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體癌、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠相關乳癌、原發中樞神經系統淋巴瘤、原發腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸贅瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、原發灶不明癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，血液癌症(例如作為FGFR相關癌症之血液癌症)係選自由以下組成之群：白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)，及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。
血液癌症之實例包括骨髓增生病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發血小板減少症(ET)及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。在一些實施例中，血液癌症(例如作為FGFR相關癌症之血液癌症)為AML或CMML。
在一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為實體腫瘤。實體腫瘤(例如作為FGFR相關癌症之實體腫瘤)之實例包括例如肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌)、膀胱癌、結腸直腸癌、腦癌、睪丸癌、膽管癌、子宮頸癌、前列腺癌及精母細胞性精原細胞瘤。參見例如Turner及Grose, Nat. Rev. Cancer,10(2):116-129, 2010。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、腦癌、乳癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、多發性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尿道癌及子宮癌。在一些實施例中，癌症係選自由肺癌、乳癌及腦癌組成之群。在一些實施例中，FGFRl相關癌症係選自由肺癌、乳癌及腦癌組成之群。在一些實施例中，癌症係選自由乳癌、子宮癌、膽管癌及肺癌組成之群。在一些實施例中，FGFR2相關癌症係選自由乳癌、子宮癌、膽管癌及肺癌組成之群。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多發性骨髓瘤及頭頸癌。在一些實施例中，FGFR3相關癌症係選自由以下組成之群：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多發性骨髓瘤及頭頸癌。在一些實施例中，癌症係選自肺癌、橫紋肌肉瘤及乳癌。在一些實施例中，FGFR4相關癌症係選自肺癌、橫紋肌肉瘤及乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR1之擴增或過度表現相關之癌症，例如，乳癌或癌瘤(例如激素受體陽性乳癌、乳腺管原位癌(乳房))、胰管腺癌、胰臟外分泌癌、吸菸相關肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌或癌瘤、前列腺癌或癌瘤、卵巢癌、輸卵管癌、膀胱癌、橫紋肌肉瘤、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌)、肉瘤(例如骨肉瘤)、肝細胞癌、腎細胞癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、前列腺癌、唾液腺腫瘤、多形性膠質母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、原發灶不明癌、鱗狀非肺部腫瘤、胃癌、胃食道連接部癌、腺樣囊性癌症、肛門鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、膽管癌、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、神經內分泌癌、鱗狀細胞癌、子宮癌肉瘤。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR2之擴增相關之癌症，例如胃癌、胃食道連接部腺癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、結腸癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、尿道上皮癌、膀胱腺癌、原發灶不明癌、膽管癌、子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、食道腺癌、膽囊癌、卵巢癌、輸卵管癌、胰臟外分泌癌、肉瘤、鱗狀細胞癌。在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR2過度表現相關之癌症，例如黏液脂肪肉瘤(Myxoid lipocarcinoma)、直腸癌、腎細胞癌、乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性上調相關之癌症，例如結腸直腸癌、肝細胞癌、胰臟外分泌癌。在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性過度表現相關之癌症，例如多發性骨髓瘤、甲狀腺癌。在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性之擴增相關之癌症，例如膀胱癌及唾液腺腺樣囊性癌症、尿道上皮癌、乳癌、類癌、原發灶不明癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、膽囊癌、胃癌、胃食道連接部腺癌、神經膠質瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、輸卵管癌、胰臟外分泌癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR4擴增相關之癌症，例如橫紋肌肉瘤、前列腺癌或癌瘤、乳癌、尿道上皮癌、類癌、原發灶不明癌、食道腺癌、頭頸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、腎細胞癌。
在一些態樣中，本發明之化合物適用於治療與FGFR4活性上調相關之癌症，例如結腸直腸癌、肝細胞癌、腎上腺癌、乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR4活性過度表現相關之癌症，例如胰臟上皮內瘤形成及胰管腺癌。
在一些態樣中，本發明化合物對FGFR激酶的選擇性比另一種並非FGFR激酶的激酶更大。舉例而言，本發明化合物對FGFR激酶的選擇性比另一種並非FGFR激酶的激酶高至少3倍。在一些態樣中，本發明化合物對FGFR激酶的選擇性比另一種並非FGFR激酶的激酶高至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。不為FGFR激酶之激酶包括例如KDR激酶及Aurora B激酶。
在一些實施例中，本發明化合物呈現大腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制大腦及/或其他CNS結構中之FGFR激酶。在一些實施例中，本文提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如FGFR相關癌症，諸如FGFR相關腦癌或CNS癌症)之個體可包括向個體投與(例如經口投與)化合物。在一些此類實施例中，本文提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，FGFR相關原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。
在一些實施例中，本發明化合物展現高GI吸收率、低清除率及藥物間相互作用之低可能性中之一或多者。
在一些態樣中，本發明化合物可用於治療經診斷患有(或經鑑別患有) FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體，其包括向該個體投與治療有效量之本發明化合物。本文亦提供治療經鑑別或診斷患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來鑑別或診斷出個體患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，FGFR相關疾病或病症為FGFR相關癌症。例如，FGFR相關癌症可為包括一或多個FGFR抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供用於治療有需要個體之疾病或病症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之FGFR相關疾病或病症；及(b)向個體投與治療有效量之本發明化合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種治療法治療。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來判定個體患有FGFR相關疾病或病症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之FGFR相關癌症；及(b)向個體投與治療有效量之本發明化合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療法(例如腫瘤至少部分切除術或放射線療法)治療。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來判定個體患有FGFR相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為FGFR相關癌症。例如，FGFR相關癌症可為包括一或多個FGFR抑制劑抗性突變之癌症。在一些實施例中，癌症為FGFR相關癌症。舉例而言，FGFR相關癌症可為包括一或多種FGFR活化突變的癌症。
亦提供治療個體的方法，其包括：對獲自個體的樣本執行分析以判定個體是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經判定具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療法(例如腫瘤至少部分切除術或放射線療法)治療。在一些實施例中，個體為懷疑患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體、呈現FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之一或多種症狀之個體或出現FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體生檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析法描述於本文中。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中，FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量的失調包括一或多種FGFR抑制劑抗性突變。
本文亦提供為個體選擇治療法的方法，其中該等方法包括以下步驟：對獲自個體之樣本執行分析以判定個體是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如一或多種FGFR抑制劑抗性突變)及鑑別出或診斷出經判定具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體患有FGFR相關癌症。一些實施例進一步包括向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症之個體投與所選治療法。舉例而言，在一些實施例中，所選治療法可以包括向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。例如，使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析的分析法。在一些實施例中，分析法為監管機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體生檢。
本文亦提供治療個體之FGFR相關癌症的方法，其包括(a)向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症(例如本文所描述之任一種類型的FGFR相關癌症) (例如使用本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性方法經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症)的個體投與一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、或十種或更多種)劑量之第一FGFR激酶抑制劑；(b)在步驟(a)之後，測定獲自個體之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA含量；(c)向鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文所描述之循環腫瘤DNA之參考含量中之任一者)相比大約相同或升高之循環腫瘤DNA含量的個體投與治療有效量之第二FGFR抑制劑或本發明化合物作為單一療法或與其他療法或治療劑結合。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為步驟(a)之前獲自個體之生物本中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在步驟(a)之前獲自個體之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體的循環腫瘤DNA平均含量，該個體群體患有類似的FGFR相關癌症且具有類似的FGFR相關癌症分期，但接受無效的治療劑或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體的循環腫瘤DNA含量，該個體患有類似的FGFR相關癌症且具有類似的FGFR相關癌症分期，但接受無效的治療劑或安慰劑，或尚未接受治療性治療)。在此等方法之一些實例中，第一FGFR抑制劑為：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布(brivanib)、Debio-1347、多韋替尼(dovitinib)、E7090、厄達替尼(erdafitinib)、FPA144、HMPL-453、INCB054828、樂伐替尼(lenvatinib)、魯西坦布(lucitanib)、LY3076226、MAX-40279、尼達尼布(nintedanib)、奧蘭替尼(orantinib)、培米替尼(pemigatinib)、普納替尼(ponatinib)、PRN1371、羅伽替尼(rogaratinib)、索凡替尼(sulfatinib)、TAS-120或RLY-4008。
本發明之化合物亦可與其他療法或治療劑一起投與。在一些態樣中，其他療法或治療劑包括以下中之一或多者：放射線療法、化學治療劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性化學治療劑)、檢查點抑制劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性檢查點抑制劑)、手術(例如腫瘤至少部分切除術)及一或多種其他激酶抑制劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種激酶抑制劑)。
本發明化合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即其可與一或多種其他療法或治療劑(例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，本發明化合物可在投與其他治療劑或其他療法之前使用。舉例而言，可向有需要個體投與一或多次劑量之本發明化合物持續一段時間且接著經歷腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在至少部分切除腫瘤之前，用一或多次劑量之本發明化合物治療可減小腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)。在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症難以用標準療法(例如投與化學治療劑，諸如第一FGFR抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法、放射或鉑基藥劑(例如順鉑))治療或對該標準療法不耐受。在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症難以用先前療法(例如投與化學治療劑，諸如第一FGFR抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法、放射或鉑基藥劑(例如順鉑))治療或對該先前療法不耐受。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，本發明化合物係與治療有效量之至少一種其他治療劑組合投與，該其他治療劑選自一或多種其他療法或治療劑(例如化學治療劑)。
其他治療劑之非限制性實例包括：其他FGFR靶向治療劑(亦即第一或第二FGFR激酶抑制劑)、其他激酶抑制劑(例如受體酪胺酸激酶靶向治療劑(例如Trk抑制劑或EGFR抑制劑))、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑(包括免疫療法)及放射線療法。
本文亦提供治療疾病或病症之方法，其包含向有需要個體投與醫藥組合以用於治療該疾病或病症，該醫藥組合包含(a)本發明化合物、(b)其他治療劑及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序用於治療該疾病或病症，其中本發明化合物及其他治療劑之量在一起有效治療該疾病或病症。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係作為單獨劑量同時投與。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係以聯合治療有效量，例如以每天或間歇劑量，按任何次序依序以分開的劑量投與。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，疾病或病症為FGFR相關疾病或病症。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多次劑量之本發明化合物。
在一些實施例中，治療時段為至少7天(例如至少或約8天、至少或約9天、至少或約10天、至少或約11天、至少或約12天、至少或約13天、至少或約14天、至少或約15天、至少或約16天、至少或約17天、至少或約18天、至少或約19天、至少或約20天、至少或約21天、至少或約22天、至少或約23天、至少或約24天、至少或約25天、至少或約26天、至少或約27天、至少或約28天、至少或約29天或至少或約30天)。
在一些實施例中，治療時段為至少21天(例如至少或約22天、至少或約23天、至少或約24天、至少或約25天、至少或約26天、至少或約27天、至少或約28天、至少或約29天、至少或約30天、至少或約31天、至少或約32天、至少或約33天、至少或約34天、至少或約35天、至少或約36天、至少或約37天、至少或約38天、至少或約39天或至少或約40天)。
本文亦提供醫藥組合物，其含有本發明化合物作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製造本文提供之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
包含本發明化合物之組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指人類個體及其他個體之物理離散單位，各單位含有預定量之活性物質(亦即本發明化合物)以產生所需治療效果，伴以適合的醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分，亦即本發明化合物。一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg活性成分。在一些實施例中，本文提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，本文提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg，或約950 mg至約1,000 mg活性成分。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重程度及其類似者。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內的量投與。在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約15 mg/kg至約45 mg/kg、約20 mg/kg至約60 mg/kg或約40 mg/kg至約70 mg/kg之量投與。舉例而言，約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。在一些實施例中，此類投與可為每日一次或每日兩次(BID)投與。
在若干實施例中，本發明化合物不僅可用於具有FGFR突變(點突變或各種融合)之患者中的療法以提供優良益處，而且可用於可能出現此等突變之情形中(諸如在埃羅替尼(erdafitinib)及/或英非替尼(infigratinib) (BGJ398)、培米替尼(pemigatinib)或TAS-120療法中)，在許多活化及抗性突變在患者中反覆出現的情況下，其可尤其有利。在若干實施例中，本發明化合物可與泛FGFR抑制劑組合或以其中基因組測試支援啊本發明化合物具有活性之突變的單一療法形式用作攜帶此等突變之患者中的治療性干預。
在若干實施例中，提供一種治療癌症之方法。在若干實施例中，該治療癌症之方法包括投與一或多種本發明化合物。在若干實施例中，該方法包含回應於判定來自個體之樣本中存在FGFR突變多肽或FGFR突變聚核苷酸，向個體投與有效量之本發明化合物。其可由此治療個體之癌症。在若干個實施例中，FGFR突變體為本文所揭示者之一及/或活化突變體(包括點突變或FGFR融合物)。
在若干實施例中，治療癌症之方法包括向疑似患有癌症或處於患有癌症之風險下的患者投與一或多種本發明化合物。在若干實施例中，該方法包含向個體投與有效量之本發明化合物，其可在進行或不進行個體激酶之診斷或分析(包括激酶是否為野生型或突變型)之情況下完成。
在若干實施例中，FGFR突變體為可由癌症中之染色體易位引起的融合。此等易位可產生經由另一正常基因之過度表現或生長因子獨立活化或產生其中兩個基因之部分融合在一起之嵌合基因來發揮其致癌作用的融合蛋白。FGFR基因與其他基因或基因部分的融合最常發現於FGFR2及FGFR3中。針對FGFR3所報導之最常見融合搭配物為TACC3 (轉化酸性含捲曲蛋白質)。
在若干實施例中，FGFR突變為多株的。因此，當FGFR或FGFR融合物驅動癌症轉移時，個別轉移在FGFR激酶域中可具有不同突變模式。舉例而言，在治療或生檢時，具有不同肝轉移之患者可能在轉移瘤之子集中但不一定在所有轉移瘤中具有守門基因突變。來自原發性腫瘤之基礎突變的存在，亦即FGFR融合體，將可能殘留在所有患者中。在若干實施例中，正是基礎突變係由本文所提供之方法中之任何一或多者靶向。在若干實施例中，基礎突變及其他突變均由本文所提供之方法中之任何一或多者靶向。在若干實施例中，僅後一種突變係由本文所提供之方法中之一或多者靶向。在若干實施例中，本文所提供之方法中之任一者之方法可為以下方法：其中以足以治療已轉移之個體之腫瘤的量投與本發明之化合物，且其中所治療之腫瘤係原發性腫瘤。在若干實施例中，本文所提供之方法中之任一者可使用適量本發明化合物來治療個體之腫瘤子集。舉例而言，該子集可包括具有基礎突變之腫瘤(原發性腫瘤)或集中於該等腫瘤。因此，在若干實施例中，療法不一定係關於治療每種腫瘤或包括一定量之本發明以治療每種腫瘤，而是僅治療腫瘤子集(例如具有基礎突變之原發性腫瘤)。在若干實施例中，經治療之腫瘤不為原發性腫瘤，但可為在原發腫瘤中未發現的具有可偵測抗性或活化突變之轉移瘤。在若干實施例中，該方法包含以足以治療已轉移之個體之腫瘤之量投與本發明，且其中所治療之腫瘤不為原發性腫瘤，且其中所治療之腫瘤為在原發性腫瘤中未發現之具有可偵測抗性或活化突變之轉移瘤。
在若干實施例中，化合物可用於治療具有FGFR中之其他類型突變的個體，包括異位突變，諸如FGFR3 S249C。
在若干實施例中，提供一種治療癌症的方法，該方法包含回應於判定個體中存在FGFR活化突變，向個體投與有效量之本發明化合物，由此治療個體之癌症，其中該FGFR活化突變為非融合癌症之驅動因素。在若干實施例中，有效量之本發明化合物為使FGFR突變體活性降低至足以向個體提供一些治療(例如藉由減輕一或多種症狀)的程度的量。在若干實施例中，藉由本發明化合物使突變型FGFR活性降低至幾乎為或低於野生型活性。在若干實施例中，當投與本發明化合物時FGFR突變體活性降低至野生型FGFR活性的500%、400%、300%、200%、190%、180%、170%、160%、150%、140%、130%、120%、110%、105%、104%、103%、102%、101%、100%、95%、90%或更低百分比。
在若干實施例中，提供一種治療有需要個體之癌症的方法。該方法包含向經判定具有FGFR與第二基因之基因融合的個體投與FGFR激酶活性抑制劑，其中FGFR抑制劑至少與有效抵抗野生型FGFR激酶一樣可有效抵抗FGFR基因融合。在若干實施例中，抑制劑可為本發明化合物。在若干實施例中，FGFR激酶活性抑制劑對融合FGFR的效力比對野生型FGFR的效力高至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、1000、5000或10,000%。在若干實施例中，本發明化合物對突變體的效力係對野生型的效力的至少1.1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。在若干實施例中，本發明化合物針對突變FGFR的IC 50為針對野生型之IC 50的0.5、0.1、0.05或0.01% (亦即，對於突變體，IC 50之數值較低)。
在若干實施例中，本發明化合物對FGFR突變體或突變的IC 50不高於約100 nM (例如其效力至少與100 nM幾乎一樣好)。在若干實施例中，本發明化合物對FGFR突變體或突變的IC 50不高於約10 nM (例如其效力至少與10 nM一樣好)。在若干實施例中，本發明化合物對FGFR突變體或突變之IC 50不高於個位數nM (例如其效力至少與個位數nM一樣好)。在若干實施例中，本發明化合物對FGFR突變體或突變的IC 50與用於野生型FGFR一樣至少可有效用於FGFR突變體或突變。
在該方法之若干實施例中，個體已(或仍)使用多靶向激酶抑制劑(「MKI」)或靶向FGFR抑制劑。當使用MKI或靶向FGFR抑制劑時，個體腫瘤變得對先前的MKI或靶向FGFR抑制劑具有抗性。此時，可投與本發明化合物。在替代方案中，可以判定個體目前是否患有其中具有FGFR突變的腫瘤(諸如引起對先前療法之耐受性的胺基酸變化)。若個體確實具有含突變之腫瘤，則吾人可接著用本發明化合物對個體進行給藥。
在若干實施例中，使用本發明化合物之方法可關於一般治療多種癌症或癌症。在若干實施例中，癌症為以下中之一或多者：尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤及/或肉瘤。在若干實施例中，個體患有肝內膽管癌。此清單表示一些而非所有FGFR突變相關癌症。在若干實施例中，癌症可包括前述選項中之任一者及/或以下中之任一者：尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤及/或肉瘤。在若干實施例中，個體患有肝內膽管癌。在若干實施例中，癌症可包括前述選項中之任一者及/或以下中之任一者：尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤及/或肉瘤。 實例
在一些實施例中，本發明化合物為以下實例中所描述之化合物。
用以下代表性實例例示用以合成本發明之實例的通用方法。
Figure 02_image394
實例8. N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(2.0 g，11.4 mmol)於無水DMF (14 mL)中之冷卻至0℃ (冰浴)的溶液中分批添加NaH (60.0%，0.681 g，17.0 mmol)。將所得深紅色懸浮液在0℃攪拌30 min且接著緩慢轉移至2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(2.22 g，13.6 mmol)於無水DMF (6 ml)中之溶液中。在RT下攪拌反應混合物2 h。添加水(20 ml)且所得沈澱物藉由過濾收集，用水、MeOH洗滌且真空乾燥，得到黃色固體(3.0 g，75%)。LCMS m/z = 303 (M+1)。
步驟2. 5-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。將1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300 mg，0.991 mmol)及1-甲基吡唑-4-胺(115 mg，1.19 mmol)於異丙醇(4.80 mL)中之懸浮液在微波反應器中在140℃下照射30分鐘。在140℃下再照射反應物30 min。收集所形成之沈澱物，得到黃色固體(255 mg；85%)。LCMS m/z = 364 (M+1)
步驟3. 3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-胺。向5-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(250 mg，0.605 mmol)於乙醇(15 mL)及水(4 mL)之混合物中之溶液中添加氯化銨(64.8 mg，1.21 mmol)及Fe (406 mg，7.27 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2 h。將混合物冷卻至RT，用DCM稀釋，經由矽藻土過濾且用DCM及甲醇洗滌殘餘物。合併有機層，用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到固體(212 mg)。LCMS m/z = 334 (M+1)。
步驟4. N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-胺(50 mg，0.142 mmol)於無水THF (1.5 ml)中之經冷卻溶液中添加二異丙基乙胺(0.0486 mL，0.356 mmol)，然後添加丙烯醯氯(12.9 mg，0.142 mmol)。在RT下攪拌所得混合物45分鐘。用飽和NaHCO 3(10 ml)稀釋反應物且用DCM (3×10 ml)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到棕色固體。用MeOH及二乙醚研磨，得到白色固體(20 mg；36%)。LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 3.75 (br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
Figure 02_image396
實例24. N-[3-甲基-1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。在0℃ (冰浴)下向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(467 mg，2.7 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中小心地分批添加NaH (60%於礦物油中之分散液，127 mg，1.2 eq.)。在冰浴溫度下攪拌懸浮液30 min。隨後將所得漿液轉移至2,4,5-三氯嘧啶(583 mg，3.2 mmol，1.20 eq.)於DMF (5 mL)中之低溫(0℃)溶液中且攪拌30 min。完成後，小心地隨著攪拌添加水(10 mL)。收集沈澱物，用EtOAc (3 mL)洗滌且真空乾燥，得到黃色粉末(725 mg，83%)。LCMS m/z = 323, 325 (M+1, 1 Cl)。
步驟2. 5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300 mg，0.928 mmol)及4-𠰌啉基苯胺(199 mg，1.11 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之懸浮液在MW中在140℃下加熱60分鐘。濾出反應中形成之沈澱物，用少量MeOH洗滌且真空乾燥，得到黃色固體(371 mg，86%)。LCMS m/z = 465 (M+1)。
步驟3. 1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。將5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(371 mg，0.798 mmol)、鐵(535 mg，9.58 mmol)及氯化銨(171 mg，3.19 mmol)於EtOH (30 mL)及水(5 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌2h。在完全轉化後，反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。將剩餘殘餘物懸浮於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥且蒸發至乾燥，得到黃色固體(325 mg，94%)。LCMS m/z = 435 (M+1)。
步驟4. N-[1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(325 mg，0.590 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.161 mL，1.18 mmol)，然後添加丙烯醯氯(0.0528 mL，0.649 mmol)。在RT下攪拌所得混合物30 min。隨後真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥。在蒸發DCM之後，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化粗產物，得到黃色固體(152 mg；53%)。LCMS m/z = 489 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H)。
Figure 02_image398
實例30. N-[3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚。向100 ml反應管依次裝入三溴化硼(1 M於DCM中；45.4 mL，45.4 mmol)、DCM (20 ml)及2,6-二甲基吡啶(5.29 ml，45.4 mmol)。將溶液在冰浴中冷卻10分鐘且接著在10分鐘內逐滴添加1-甲基-6-硝基-吲哚(2.0 g，11.4 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液。使反應混合物達到室溫。在RT下攪拌1小時之後，使反應物冷卻至0℃且在35 min內逐滴添加四甲基乙二醇(5.37 g，45.4 mmol)於N,N-二異丙基乙胺(29.7 ml，170.3 mmol)中之溶液。使所得混合物達到RT且攪拌1 h。隨後用DCM稀釋反應物且用NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。真空濃縮有機萃取物且藉由矽膠層析(EtOAc/CyHex=1/3)純化粗物質，得到綠色固體(1.65 g，49%)。LCMS m/z= 303 (M+1)。
步驟2. 3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。將1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚(530 mg，1.75 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(221 µL，1.93 mmol，1.1 eq)及碳酸鈉(0.37 g，3.51 mmol，2 eq)於乙腈(12 mL)及水(6 mL)中之懸浮液用氬氣鼓泡10分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.10 mg，0.09 mmol，0.05 eq)且將所得混合物在MW反應器中在80℃照射60分鐘。將反應混合物倒入水中，藉由過濾收集沈澱物且真空乾燥，得到黃色固體(250 mg，44%)。LCMS m/z = 323 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.63 (d, J=9.1 Hz, 1H) 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H) 4.09 (s, 3H)。
步驟3. 5-氯-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。將1-甲基吡唑-4-胺(25.0 mg，0.26 mmol)及3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(70.0 mg，0.22 mmol)於異丙醇(1.0 mL)中之懸浮液在微波反應器中在140℃下加熱90 min。冷卻至25℃後，藉由過濾收集產物，用MeOH洗滌且真空乾燥，得到黃色固體(70 mg；55%)。LCMS m/z = 384 (M+1)。
步驟4. 3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺。向5-氯-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70.0 mg，0.182 mmol)於EtOH/水(3 mL/1 mL)中之懸浮液中添加鐵(122 mg，2.19 mmol)，然後添加氯化銨(19.5 mg，0.36 mmol)。在回流下攪拌混合物1 h。完全轉化後，將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，在RT下攪拌5分鐘，經由矽藻土過濾且真空濃縮至乾燥，得到黃色固體(98 mg；65%)。LCMS m/z = 354 (M+1)。
步驟5. N-[3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺。向3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺(98 mg，0.21 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (72 µL，0.41 mmol)，然後添加丙烯醯氯(17 µL，0.21 mmol)。在RT下攪拌所得混合物5 min。完成後，將反應混合物蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到黃色固體(21 mg；25%)。LCMS m/z = 408 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.46 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J=1.7, 8.7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.29 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.73 (dd, 1H, J=1.8, 10.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。 實例32. N-[1-[5-氰基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image400
步驟1. 4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-5-甲腈。將2-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲腈(300 mg，0.96 mmol)及1-甲基吡唑-4-胺(111 mg，1.15 mmol)於異丙醇(4.5 mL)中之懸浮液在微波反應器中在140℃下照射30分鐘。在冷卻至室溫之後，收集沈澱物且用MeOH洗滌，獲得呈區位異構體之混合物形式之標題產物(316 mg)。LCMS m/z = 375 (M+1)。
步驟2. 4-(5-胺基-3-甲基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-5-甲腈。將4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-5-甲腈(310 mg，0.83 mmol)、鐵(555 mg，9.94 mmol)及氯化銨(88.6 mg，1.66 mmol)於EtOH (12 mL)及水(4.5 mL)中之懸浮液在回流下加熱1.5 h。隨後使混合物冷卻至RT，添加DCM (15 mL)且攪拌混合物5 min。過濾溶液以移除沈澱物，其用DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)洗滌。分離濾液層，有機相經Na 2SO 4乾燥且蒸發溶劑，得到棕色固體(266 mg；68%)。LCMS m/z= 345 (M+1)。
步驟3. N-[1-[5-氰基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。在0℃向來自步驟2之產物(266 mg，0.58 mmol)及DIPEA (202 μL，1.16 mmol)於無水THF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加丙烯醯氯(46.8 μL，0.58 mmol)。在RT下攪拌反應混合物5 min，用水(0.1 mL)淬滅且接著濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化產物，得到淡棕色固體(30 mg；13%)。LCMS m/z = 399 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 - 10.42 (m, 2H), 10.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 2H), 5.78 - 5.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 6H)。
Figure 02_image402
實例34. N-[1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 4-[4-[[5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。將1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(1 g，3.09 mmol)、4-(4-胺基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(907 mg，3.40 mmol，1.1 eq)、碳酸銫(2 g，6.19 mmol，2 eq)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(183 mg，0.309 mmol，0.1 eq)於無水二㗁烷(15 mL)中之懸浮液用氬氣脫氣5 min，並接著添加乙酸鈀(II)(56 mg，0.248 mmol，0.08 eq)。將反應混合物在MW中在80℃下加熱45 min。在冷卻至RT之後，反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。濃縮溶劑，得到棕色固體(1.95 g)。此物質直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 551 (M+1)。
步驟2. 5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。將步驟1之產物(1.95 g，3.53 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液添加三氟乙酸(5.40 ml，70.52 mmol，20 eq)。將所得混合物在RT下攪拌30 min且接著置於經調節SCX管柱(20 g)上。用MeOH (5×30 ml)且接著用2N NH 3/MeOH (50 ml)洗滌管柱，得到黃色泡沫(1.27 g；80%)。LCMS m/z = 453 (M+1)。
步驟3. 5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。向5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(250 mg，0.552 mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(35 µl，0.552 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(41.6 mg，0.662 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在RT下攪拌隔夜。用飽和NaHCO 3溶液(15 ml)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×15 ml)萃取。用水(1×30 ml)及鹽水(1×30 ml)洗滌有機層，得到固體(236 mg；51%)，其直接用於下一步驟。LCMS m/z = 509 (M+1)。
步驟4. 1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。將5-氯-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(236 mg，0.464 mmol)、鐵(310.7 mg，5.56 mmol，12 eq)及氯化銨(99.2 mg，1.85 mmol，4 eq)於EtOH (3 mL)及水(1.5 mL)中之懸浮液在回流下攪拌隔夜。完全轉化後，將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，在RT下攪拌5 min，經由矽藻土過濾且濃縮，得到黃色固體(204 mg；92%)。LCMS m/z = 479 (M+1)。
步驟5. N-[1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向來自步驟4之產物(204 mg，0.426 mmol)於無水THF (1 ml)中之溶液中添加二異丙基乙胺(145 µl，1.604 mmol，2.5 eq)，然後添加丙-2-烯醯氯(34 µl，0.426 mmol，1 eq)。在RT下攪拌所得混合物30分鐘。用水(0.1 mL)淬滅反應物且濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到黃色固體(36 mg；16%)。LCMS m/z= 533 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.91 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.5 (t, J=6.41 Hz, 2H), 4.44 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 3.47 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (br t, J=10.3 Hz, 4H), 1.81 - 1.94 (m, 2H)。
Figure 02_image404
實例52. N-[1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用實例30步驟2之程序，用1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚及2,4-二氯-5-甲基-嘧啶合成此中間物，得到固體。LCMS m/z = 303 (M+1)。
步驟2. 5-甲基-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將4-𠰌啉基苯胺(162.0 mg，0.908 mmol)及3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(125.0 mg，0.413 mmol)於異丙醇(16.0 mL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱7 h。冷卻至25℃後，濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(DCM:MeOH=100:4)純化殘餘物，得到黃色固體(25 mg；14%)。LCMS m/z = 445.20 (M+1)。
步驟3. 1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺。向5-甲基-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(25.0 mg，0.0562 mmol)於EtOH/水(25 mL燒瓶中5.0 mL/0.75 mL)中之懸浮液中添加鐵(37.7 mg，0.675 mmol)，然後添加氯化銨(12.0 mg，0.225 mmol)。在85℃下攪拌所得混合物30 min。將反應混合物冷卻至25℃，用DCM (10.0 mL)稀釋，且自沈積於燒瓶中之棕色殘餘物中濾出有機層。將燒瓶之內容物用DCM (30 mL)沖洗，且傾析有機層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到黃色固體(23 mg；100%)。LCMS m/z= 415.24 (M+1)。
步驟4. N-[1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺。向1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺(23.2 mg，0.0560 mmol)於無水THF (4.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(29.2 μL，0.168 mmol)，然後添加丙烯醯氯(4.5 μL，0.056 mmol)。在25℃攪拌反應混合物10 min。隨後將反應混合物轉移至含有蒸餾水之分液漏斗，且用DCM萃取混合物。合併之DCM層經Na 2SO 4乾燥。濃縮溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到白色固體(4.6 mg；20%)。LCMS m/z = 469.13 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 10.19, 16.95 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.72, 16.99 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.51, 10.03 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
Figure 02_image406
實例53. N-[1-甲基-3-[2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用實例30步驟2之程序，使用1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚及2,4-二氯嘧啶合成此中間物，得到黃色固體。LCMS m/z = 307 (M+1)。
步驟2. 4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(356 mg，1.23 mmol)及4-𠰌啉基苯胺A20 (264 mg，1.48 mmol)於異丙醇(12 mL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下照射60分鐘。在冷卻至RT之後，藉由過濾收集沈澱物且用iPrOH洗滌，得到棕色固體(516 mg；81%)。LCMS m/z = 431 (M+1)。
步驟3. 1-甲基-3-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺。將4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(516 mg，1.20 mmol)、鐵(536 mg，9.59 mmol)及氯化銨(128 mg，2.40 mmol)於EtOH (20 mL)及水(9 mL)中之懸浮液在回流下加熱5 min。使混合物冷卻至RT，用DCM (20 mL)稀釋且攪拌5 min。藉由過濾移除沈澱物且用DCM (15 mL)洗滌。用水及鹽水洗滌有機相且接著經Na 2SO 4乾燥。濃縮溶劑，得到深灰色粉末(425 mg；83%)。LCMS m/z = 401 (M+1)。
步驟4. N-[1-甲基-3-[2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺。在0℃向1-甲基-3-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-胺(405 mg，0.85 mmol)及4Å分子篩(1.2 g)於EtOAc/DMF (40 mL/10 mL)中之溶液中添加TEA (947 μL，6.80 mmol)、丙烯酸(58.3 μL，0.85 mmol)及T3P (50.0 wt.%於乙酸乙酯中，1.52 mL，2.55 mmol)。在RT下攪拌混合物10 min。再添加50 μL T3P且繼續攪拌5 min。隨後將混合物轉移至含有100 mL水之分液漏斗，萃取且分離各層。用DCM/MeOH混合物(10:1；5×70 mL)萃取水相。將有機層用5% LiCl水溶液(3×50 mL)洗滌，合併，經Na 2SO 4乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化產物，得到黃色固體(31 mg)。LCMS m/z = 455 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.50 (dd, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J= 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74-5.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 4H)。 實例54. N-[3-甲基-1-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image408
步驟1. 4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(200 mg，0.48 mmol)及4-𠰌啉基苯胺(104 mg，0.58 mmol，1.2 eq)於2-丙醇(4 mL)中之懸浮液在MW中在150℃下加熱60 min。濃縮混合物且藉由矽膠層析(DCM:MeOH=100:4)純化殘餘物，得到白色固體(152 mg)。LCMS m/z = 431 (M+1)。
步驟2. 3-甲基-1-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-胺。將4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(145 mg，0.34 mmol)、鐵(226 mg，4.04 mmol)及氯化銨(72 mg，1.35 mmol)於EtOH (3 mL)及水(1.5 mL)中之懸浮液在85℃攪拌2 h。用DCM (15 ml)稀釋反應混合物，過濾且真空蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於水(50 ml)中且用DCM (3×30 ml)萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且濃縮，得到固體(78 mg；78%)。LCMS m/z = 401 (M+1)。
步驟3. N-[3-甲基-1-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向3-甲基-1-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-胺(78 mg，0.1916 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (85 µl，0.49 mmol)，然後添加丙烯醯氯(3 µl，0.19 mmol)。在RT下攪拌所得混合物30 min。真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化產物，得到黃色固體(35 mg；45%)。LCMS m/z= 455 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.77 (m, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 4H), 3.03 - 3.12 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。
Figure 02_image410
實例57. N-[3-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用實例30步驟2之程序，用1-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚及2,4-二氯-5-氟-嘧啶合成此中間物，得到黃色固體。LCMS m/z = 307 (M+1)。
步驟2. 5-氟-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚(240 mg，0.783 mmol)及4-𠰌啉基苯胺(167 mg，0.939 mmol)於異丙醇(5 mL)中之懸浮液在微波反應器中在150℃下加熱1 h，且隨後在155℃下加熱1 h。使反應混合物冷卻至25℃。藉由過濾收集沈澱物，用異丙醇洗滌且乾燥，得到棕色固體(321 mg；92%)。LCMS m/z= 449.24 (M+1)
步驟3. 3-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺。向5-氟-4-(1-甲基-6-硝基-吲哚-3-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(321 mg，0.716 mmol)於EtOH/水(30.0 mL/7.0 mL)中之懸浮液中添加鐵(480 mg，8.59 mmol)，然後添加氯化銨(153 mg，2.86 mmol)。在回流(85℃油浴溫度)下攪拌所得混合物30 min。隨後使反應混合物冷卻至25℃，用DCM稀釋，且過濾有機層以移除棕色固體。將燒瓶之內容物用DCM/MeOH沖洗，且過濾有機層。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體(279 mg；93%)。LCMS m/z = 419.20 (M+1)。
步驟4. N-[3-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺。向3-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-胺(300 mg，0.716 mmol)於無水THF (20.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(374.0 μL，2.15 mmol)，然後添加丙烯醯氯(57.9 μL，0.716 mmol)。在25℃攪拌反應混合物10 min。將反應混合物轉移至含有蒸餾水之分液漏斗，且用DCM萃取混合物。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體。藉由製備型HPLC純化產物，得到白色固體(125 mg；37%)。LCMS m/z = 472.10 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.26 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.93 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.00 (br s, 2H), 6.50 (dd, J = 10.06, 16.90 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.95, 16.90 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.88, 10.03 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 4H)。
Figure 02_image412
實例67. N-[1-[5-氟-2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
步驟1. 3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用實例8步驟1之程序，用3-甲基-5-硝基-1H-吲哚及2,4-二氯-5-氟-嘧啶合成此中間物，得到固體。LCMS m/z = 307 (M+1)。
步驟2. 5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺。將1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(300 mg，0.978 mmol)及4-𠰌啉基苯胺(213 mg，1.174 mmol，1.2 eq)於2-丙醇(10 mL)中之懸浮液在MW中在150℃下加熱3 h。濾出反應中所形成之沈澱物，用少量MeOH洗滌且真空乾燥，得到棕色固體(400 mg；91%)。LCMS m/z = 449 (M+1)。
步驟3. 1-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。將5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)嘧啶-2-胺(400 mg，0.892 mmol)、鐵(598 mg，10.704 mmol)及氯化銨(191 mg，3.568 mmol)於EtOH (7 mL)及水(3.5 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌3 h。隨後經由矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。分離有機層，經MgSO 4乾燥且濃縮，得到棕色固體(193 mg；52%)。LCMS m/z = 419 (M+1)。
步驟4. N-[1-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向1-[5-氟-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(190 mg，0.454 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (198 µl，1.135 mmol)及丙烯醯氯(37 µl，0.454 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌30 min，且接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用NaHCO 3及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。藉由製備型HPLC純化產物，得到黃色固體(25 mg；12%)。LCMS m/z = 472 (M+1)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.32-8.48 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.72 - 5.78 (m, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 4H), 2.96 - 3.18 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)。 實例146. N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image414
步驟1. 3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-甲基-6-硝基-吲哚。使用實例8步驟1之程序，用3-甲基-5-硝基-1H-吲哚及2,4-二氯-5-氟-嘧啶合成此中間物，得到固體。LCMS m/z = 307 (M+1)。
步驟2. N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺。使1,5-二甲基吡唑-4-胺(99.7 mg，0.897 mmol)、1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(250 mg，0.815 mmol)及碳酸鉀(225 mg，1.63 mmol)於無水二㗁烷(6 mL)中之懸浮液在氮氣中鼓泡10分鐘，隨後添加Xantphos (70.8 mg，0.122 mmol)及乙酸鈀(II)(18.3 mg，0.0815 mmol)。將所得混合物在MW中在80℃下照射45 min。過濾反應物且蒸發乾燥。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗固體，其藉由矽膠層析(DCM:MeOH:NH 4OH=90:5:0.5；0-50%)純化，得到固體(181 mg；58%)。LCMS m/z= 382 (M+1)。
步驟3. 1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。將N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(181 mg，0.475 mmol)、鐵(318 mg，5.70 mmol)及氯化銨(102 mg，1.90 mmol)於EtOH (8 mL)及水(4 mL)中之懸浮液在回流(80℃)下攪拌0.5 h。在完全轉化後，將反應混合物用DCM (50 ml)稀釋，過濾且分離各層。用DCM (2×30 ml)萃取水層。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體(165 mg，99%)。LCMS m/z = 352  (M+1)。
步驟4. N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(280 mg，0.797 mmol)於無水THF (12 ml)中之在0℃攪拌的溶液中添加DIPEA (0.272 mL，1.99 mmol)，然後添加丙烯醯氯(72.1 mg，0.797 mmol)。在RT下攪拌所得混合物20 min。添加水且濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/DCM:MeOH:NH 4OH=90:9:0.5=10/1)純化粗固體，得到黃色固體(167 mg，52%)。LCMS m/z = 406 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 實例167. N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image416
步驟1. N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺。將1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(5.50 g，17.9 mmol)、1,3-二甲基吡唑-4-胺(2.99 g，26.9 mmol)及碳酸鉀(6.196 g，44.8 mmol)於無水1,4-二㗁烷(80 mL)中之懸浮液用氮氣脫氣10分鐘。隨後添加rac-BINAP (1.675 g，2.69 mmol)及乙酸鈀(II) (403 mg，1.79 mmol)且將所得混合物在100℃下加熱90 min。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物。蒸發濾液且藉由Interchim 520+ (40 g管柱，溶離劑0至100% DCM:MeOH=9:1/DCM)純化殘餘物，得到6.9 g (99%)。LCMS m/z= 382 (M+1)。
步驟2. 1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺。將N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(2.0 g，5.24 mmol)、鐵(2.343 g，42.0 mmol)及氯化銨(561 mg，10.5 mmol)在回流下於EtOH (107 mL)及水(36 mL)中加熱2h。冷卻至室溫後，添加DCM (50 mL)且過濾混合物。用飽和NaHCO 3溶液(50 mL)稀釋濾液。分離各層且用DCM (2×100 mL)萃取水層。有機相經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到1.7 g (92%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z= 352 (M+1)。
步驟3. N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-胺(1.70 g，4.84 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.398 mL，4.84 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.53 mL，14.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h，且隨後濃縮。藉由矽膠層析(0-50% DCM:MeOH:NH 4OH=90:5:1.5/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之875 mg (45%)。LCMS m/z= 406 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 ( s, 1 H ), 8.52 ( s, 1 H ), 8.43 ( d, J = 4.6 H z, 1 H ), 8.18 ( d, J = 9.2 H z, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 實例181：N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。
Figure 02_image418
步驟1. 2-甲基-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇。將4-硝基-1H-吡唑(7.0 g，62 mmol，1 eq)、1-氯-2-甲基-丙-2-醇(7.6 mL，74 mmol，1.2 eq)及碳酸鉀(17.1 g，124 mmol，2 eq)於 i-PrOH中之懸浮液在80℃下加熱6 h。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至第三體積。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到黃色黏稠油狀物(11 g，97%)。LCMS m/z = 185.96 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.09 (s, 6H)。
步驟2. 1-(4-胺基吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇。向2-甲基-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(16.3 g，87.8 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，1.87 g，1.76 mmol)且在帕爾設備中，在3巴H 2氛圍下於室溫振盪反應混合物2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物以移除催化劑。用MeOH洗滌矽藻土墊，且濃縮經合併之溶劑，得到紫色油狀物(13.8 g，96%)。LCMS m/z = 155.96 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.76-3.85 (m, 4H), 1.00 (s, 6H)。
步驟3. 1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚。遵循先前所描述之通用程序。將2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1.05 eq)、3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(1 eq)及K 2CO 3(1.5 eq)於DMF中之混合物在室溫下攪拌4h。用水稀釋反應混合物，收集所形成之沈澱物且用水及二乙醚洗滌，且隨後在真空下乾燥隔夜，得到黃色固體。LCMS m/z = 307 (M + 1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
步驟4. 1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。使用以下通用程序。將1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(1 eq)、1-(4-胺基吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(1.2 eq)及4-甲基苯磺酸(1 eq)於1,4-二㗁烷中之懸浮液在回流(105℃)下加熱48h。在反應期間沈澱產物。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用飽和NaHCO 3溶液中和且在室溫下攪拌30 min。收集沈澱物，用水及乙醇充分洗滌，隨後在真空下乾燥隔夜，得到黃色固體。產率86%；LCMS m/z = 426.08 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。
步驟5. 1-[4-[[4-(5-胺基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。將1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(1 eq)、Pd/C (10.0 %、0.1 eq)懸浮於THF中之懸浮液在高壓釜中在H 2氛圍(6巴，在室溫下)攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。濃縮溶劑，將固體懸浮於MeOH中，過濾且在真空烘箱中乾燥，得到米色固體。產率71%；LCMS m/z = 396.29 (M+H)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。
步驟6. N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。以15 min間隔向1-[4-[[4-(5-胺基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(1 eq)及N,N-二異丙基乙胺(2.5 eq)於無水THF中之溶液中分4份添加丙烯醯氯(1 eq)。隨後在室溫下攪拌混合物2 h。添加水且濃縮混合物。用乙醇稀釋殘餘物，緩慢添加水且攪拌30 min，此時產物以黃色漿液形式沈澱。傾析溶劑，且藉由過濾收集產物，且在真空下乾燥，得到淺黃色固體。產率85%；LCMS m/z = 450 (M+H)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.44 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。 實例185. N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image420
步驟1. (2R)-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇。將4-硝基-1H-吡唑(2.0 g，17.7 mmol)、(2R)-2-甲基環氧乙烷(1.86 mL，26.5 mmol)及碳酸銫(11500 mg，35.4 mmol)於無水DMF (25 mL)中之懸浮液在100℃下加熱30 min。在完全轉化時，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(環己烷:EtOAc=2:1)純化殘餘物，得到黃色油狀物(1.7 g，38%)。LCMS m/z= 172 (M+1)。
步驟2. (2R)-1-(4-胺基吡唑-1-基)丙-2-醇。向(2R)-1-(4-硝基吡唑-1-基)丙-2-醇(674 mg，3.94 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液中添加Pd/C (10.0%，169 mg，0.158 mmol)且在氫氣氛圍(2巴)下於RT攪拌反應混合物3 h。反應混合物經矽藻土過濾且用MeOH完全沖洗。將濾液濃縮至乾燥，得到紫色油狀物(553 mg，99%)。LCMS m/z= 142 (M+1)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.68-3.96 (m, 5H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
步驟3. (2R)-1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]丙-2-醇。將1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚(400 mg，1.30 mmol)、(2R)-1-(4-胺基吡唑-1-基)丙-2-醇(203 mg、1.43 mmol)及碳酸鉀(361 mg，2.61 mmol)於無水1,4-二㗁烷(15 mL)中之懸浮液用氬氣脫氣10分鐘。隨後添加Xantphos (113 mg，0.196 mmol)及乙酸鈀(II) (29.3 mg，0.130 mmol)且在MW中在80℃下照射反應混合物45 min。在冷卻至RT之後，濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。用MeOH研磨粗產物，收集且乾燥，得到淡黃色固體(428 mg，80%)。LCMS m/z= 412 (M+1)。
步驟4. (2R)-1-[4-[[4-(5-胺基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]丙-2-醇。將(2R)-1-[4-[[5-氟-4-(3-甲基-5-硝基-吲哚-1-基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]丙-2-醇(92.0%，428 mg，0.957 mmol)、鐵(641 mg，11.5 mmol)及氯化銨(205 mg，3.83 mmol)於EtOH (15 mL)及水(3 mL)中之懸浮液在回流下攪拌1小時。在完全轉化時，用DCM稀釋反應混合物，過濾，且真空濃縮溶劑。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥，得到黃色固體(335 mg，92%)。LCMS m/z= 382 (M+1)
步驟5. 製備N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。向(2R)-1-[4-[[4-(5-胺基-3-甲基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]丙-2-醇(335 mg，0.826 mmol)於無水THF (10 ml)中之溶液中添加DIPEA (0.225 mL，1.65 mmol)，然後添加丙烯醯氯(0.0671 mL，0.826 mmol)。在RT攪拌所得混合物30 min。添加水且濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化產物，得到白色固體(155 mg，43%)。LCMS m/z = 436 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H)。 實例186. N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image422
步驟1.(2S)-1-(4-胺基吡唑-1-基)丙-2-醇係使用針對(2R)-1-(4-胺基吡唑-1-基)丙-2-醇實例185之程序，以4-硝基-1H-吡唑及(2S)-2-甲基環氧乙烷為起始物質而合成，得到油狀物。LCMS m/z= 142 (M+1), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.71-3.84 (m, 5H), 0.95 (d, J=5.9 Hz, 3H)。
步驟2. N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺。此實例係使用實例185之程序，用1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-3-甲基-5-硝基-吲哚及(2S)-1-(4-胺基吡唑-1-基)丙-2-醇合成，得到白色固體。LCMS m/z= 436 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ: 9.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.5 Hz, 3H)。
使用上文所描述之通用方法合成的下表1中之實例為本發明之實施例。
表1.
實例1 N-[1-[5-氯-2-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image424
 LCMS m/z = 488, 490 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 2.21 (s, 3H) 2.41 - 2.46 (m, 4H) 3.02 - 3.09 (m, 4H) 5.75 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H) 6.26 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H) 6.47 (dd, J=16.7, 10.1 Hz, 1H) 6.76 (d, J=3.36 Hz, 1H) 6.87 (br d, J=8.8 Hz, 2H) 7.40 (br d, J=8.8 Hz, 1H) 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.80 (br d, J=7.9 Hz, 1H) 7.85 (d, J=3.6 Hz, 1H) 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.14 (s, 1H)
實例2 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image426
 LCMS m/z = 394, 396 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ: 9.85 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)
實例3 N-[1-[5-氯-2-[4-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image428
 LCMS m/z = 490, 492 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.09 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.36 Hz, 1 H), 7.80 (bs, 1H), 7.44 (d, J=9.16 Hz, 2 H), 7.40 (br d, J=8.85 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.36 Hz, 1 H), 6.63 (br d, J=8.85 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J=17.09 Hz, 10.07 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.97 Hz, 1.98 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=10.07 Hz, 2.14 Hz, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H),  2.86 (s, 3 H), 2.33 - 2.37 (m, 2H), 2.16 (s, 6 H)
實例4 N-[1-[5-氯-2-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙醯胺
Figure 02_image430
 LCMS m/z = 490, 492 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.75 (br.s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H),  7.73-7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 2.41-2.46 (m, 4H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例5 N-[4-甲基-1-[5-甲基-2-[3-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image432
 LCMS m/z = 513 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, J=6.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.49-6.57 (m, 2H), 6.24 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.38 (br s, 7H), 2.20 (s, 3H)
實例6 N-[1-[5-氯-2-[3-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image434
 LCMS m/z = 519, 521 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.27 (dd, J=15.9, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.36 (br s, 4H)
實例7 N-[1-[5-氯-2-[3-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]-4-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image436
 LCMS m/z = 533, 535 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.03 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.46 Hz, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 2.0, 17.31 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 1.85, 10.20 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 7H)
實例8 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image438
 LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.14 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 3.75 (br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
實例9 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[3-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image440
 LCMS m/z = 513 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10.13 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)
實例10 N-[1-[5-氯-2-[4-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image442
 LCMS m/z = 519, 521 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.7, 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, J = 9.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.2, 17.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 4H)
實例11 N-[1-[5-氯-2-(2-乙氧基-4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image444
 LCMS m/z = 518, 520 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.13 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.72 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 7.46 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 7.37 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 6.74 (d, 1H, J=3.4 Hz), 6.65 (br s, 1H), 6.43-6.50 (m, 2H), 6.22-6.29 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H, J=1.8, 10.1 Hz), 4.01-4.11 (m, 2H, J=6.4 Hz), 3.74 (br s, 4H), 3.10 (br s, 4H), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz)
實例12 N-[1-[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)胺基]-嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image446
 LCMS m/z = 424, 426 (M+1 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.54-7.83 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 6.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)
實例13 N-[1-[5-氯-2-[2-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image448
 LCMS m/z = 519, 521 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.94 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 4H)
實例14 N-[1-[5-氯-2-[(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image450
 LCMS m/z = 438, 440 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:  10.13 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
實例15 N-[1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image452
 LCMS m/z = 475, 477 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.01-3.05 (m, 4H)
實例16 N-[1-[5-氯-2-(3-氟-4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image454
 LCMS m/z= 493, 495 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.16 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.07, 15.27 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.24 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.41 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.13, 16.85 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.63, 16.94 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.78, 10.03 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 4H)
實例17 N-[1-[5-氯-2-(3-氟-4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-4-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image456
 LCMS m/z = 507, 509 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 2.37 (s, 3H) 2.89 - 2.95 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 5.73 (dd, J=10.1, 2.0 Hz, 1H) 6.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.47 - 6.58 (m, 1H) 6.86 (d, J=2.9 Hz, 1H) 6.96 (t, J=9.3 Hz, 1H) 7.19 - 7.24 (m, 1H) 7.36 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=15.2, 2.5 Hz, 2H) 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.08 (s, 1H)
實例18 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-4-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image458
 LCMS m/z = 408, 410  (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 353K) δ: 9.64 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
實例19 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[4-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image460
 LCMS m/z = 513.17 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 6.29 - 6.23 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
實例20 N-[1-[5-氯-2-(2-乙氧基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image462
 LCMS m/z = 434 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
實例21 N-[1-[5-氯-2-[4-(2-𠰌啉基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]-4-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image464
 LCMS m/z = 535 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.1, 17.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
實例22 N-[1-[5-氯-2-(3-氟-4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image466
 LCMS m/z = 507 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.87 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=1.8, 8.9 Hz), 6.98 (t, 1H, J=9.3 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.27 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.72-5.77 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)
實例23 N-[1-[5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image468
 LCMS m/z = 464 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.83 (br d, 1H, J=6.4 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J=1.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=10.1, 17.1 Hz), 6.27 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.75 (dd, 1H, J=1.8, 10.1 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br s, 3H), 2.28 (s, 3H)
實例24 N-[1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image470
 LCMS m/z= 489 (M+1) ； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H)
實例25 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image472
 LCMS m/z = 408 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 353 K) δ: 9.87 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.82 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=2.1, 8.9 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.4, 17.1 Hz), 6.24-6.31 (m, 1H), 5.72 (dd, 1H, J=2.0, 10.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
實例26 N-[1-[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image474
 LCMS m/z = 438 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=2.0, 9.0 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.27 (dd, 1H, J=1.8, 17.1 Hz), 5.71 (dd, 1H, J=2.0, 10.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (d, 3H, J=0.9 Hz)
實例27 N-[3-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image476
 LCMS m/z = 489 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H) 9.37 (s, 1H) 8.54 - 8.59 (m, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.58 (dd, J=9.1 Hz, 2H) 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 1H) 6.92 (dd, J=9.1 Hz, 2H) 6.50 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H) 6.28 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H) 5.74 - 5.79 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.71 - 3.80 (m, 4H) 3.02 - 3.10 (m, 4H)
實例28 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image478
 LCMS m/z= 408 (M+1, 1 Cl同位素分佈； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.81, 8.97 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 10.14, 16.90 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.95, 16.95 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.95, 10.11 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
實例29 N-[1-[5-氯-2-(2-乙氧基-6-甲基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image480
 LCMS m/z = 462 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 10.12 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.55 (br s, 1H) 7.15 (t, J=7.9 Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H) 6.45 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H) 6.25 (dd, J=17.0, 1.8 Hz, 1H) 5.71 - 5.76 (m, 1H) 3.99 (q, J=6.9, 2H) 2.23 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 1.16 (t, J=6.9 Hz, 3H)
實例30 N-[3-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image482
 LCMS m/z = 408 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ: 9.97 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.46 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J=1.7, 8.7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.29 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.73 (dd, 1H, J=1.8, 10.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
實例31 N-[3-[5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image484
 LCMS m/z = 464 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
實例32 N-[1-[5-氰基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image486
 LCMS m/z = 399 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 - 10.42 (m, 2H), 10.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 2H), 5.78 - 5.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 6H)
實例33 N-[1-[5-氰基-2-(2-乙氧基-6-甲基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image488
 LCMS m/z = 453 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (br s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.66 (br s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.43 (br dd, J = 10.1, 16.8 Hz, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 2H), 5.74 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 4H), 2.30 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.17 (br t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
實例34 N-[1-[5-氯-2-[[1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image490
 LCMS m/z = 533 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 9.91 (br s, 1H) 9.56 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.82 (br d, J=8.8 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H) 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H) 6.27 (dd, J=16.9, 1.6 Hz, 1H) 5.72 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H) 4.5 (t, J=6.41 Hz, 2H) 4.44 (t, J=5.9 Hz, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 1H) 3.47 (quin, J=6.3 Hz, 1H) 2.72 - 2.82 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.00 (br t, J=10.3 Hz, 4H) 1.81 - 1.94 (m, 2H)
實例35 N-[1-[5-氯-2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image492
 LCMS m/z= 422 (M+1, 1 Cl同位素分佈)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 353K) δ: 9.85 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例36 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image494
 LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.82 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 0.6 Hz, 3H)
實例37 N-[1-[5-氰基-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image496
 LCMS m/z = 429 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.23 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 8.79 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 3H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 6.42-6.52 (m, 3H), 6.25-6.30 (m, 3H), 5.74-5.78 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 1.1 Hz, 6H)
實例38 N-[1-[5-氰基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image498
 LCMS m/z= 480 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37-10.18 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 0.5H), 8.08-7.83 (m, 2.5H), 7.60-7.47 (m, 2.5H), 7.32 (s, 0.5H), 6.95 (br s , 2H), 6.47 (dd, J = 10.10, 16.84 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.01 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.01 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)
實例39 N-[1-[5-氰基-2-(2-乙氧基苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image500
 LCMS m/z= 439 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.00, 16.89 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.80, 17.05 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.91, 10.00 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.18 (m, 3H)
實例40 N-[1-[5-氯-2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image502
 LCMS m/z = 422 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.4, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 1.8, 10.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
實例41 N-[1-[5-氯-2-[(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image504
 LCMS m/z = 436 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.35 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
實例42 N-[1-[5-氯-2-[[1-(1-乙基-4-哌啶基)吡唑-4-基]胺基]-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image506
 LCMS m/z = 505 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ: 9.91 (br s, 1H) 9.55 (br s, 1H) 8.55 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.82 (br d, J=8.8 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.50 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H) 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H) 6.27 (dd, J=16.9, 1.6 Hz, 1H) 5.72 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H) 3.98 - 4.05 (m, 1H) 2.90 (br d, J=11.9 Hz, 2H) 2.36 (br d, J=7.0 Hz, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.05 (br t, J=11.4 Hz, 2H) 1.97 (br d, J=10.9 Hz, 2H) 1.75 - 1.92 (m, 2H) 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H)
實例43 N-[3-[5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image508
 LCMS m/z = 445 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (dd, J=16.5, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
實例44 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image510
 LCMS m/z = 469 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.74 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 4H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
實例45 N-[3-[5-氯-2-[(6-𠰌啉基-3-吡啶基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image512
 LCMS m/z = 490 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.34 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.61, 9.08 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.02, 16.90 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.90, 16.90 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.75, 10.17 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H)
實例46 N-[1-[2-(3-甲氧基-4-𠰌啉基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image514
 LCMS m/z = 499 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.74 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 4H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
實例47 N-[1-[5-氯-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image516
 LCMS m/z = 445 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (br s, 2H), 9.91 (br s, 2H), 9.81 (br s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.16-9.19 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 6H), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 3H), 6.23-6.30 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H) ppm
實例48 N-[3-[5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image518
 LCMS m/z = 532 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=10.2, 17.0 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=1.9, 17.0 Hz), 5.75-5.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.35-2.55 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
實例49 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image520
 LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 2H), 6.47 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)
實例50 N-[3-[5-氯-2-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image522
 LCMS m/z= 502 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.49 (br s, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 7.61 (br d, J=8.8 Hz, 2H) 7.29 (br d, J=8.5 Hz, 1H) 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.51 - 6.59 (m, 1H) 6.25 - 6.30 (m, 1H) 5.76 (d, J=11.3 Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.75 (br d, J=12.8 Hz, 2H) 3.42 - 3.61 (m, 2H) 3.11 - 3.26 (m, 2H) 3.01 (br t, J=12.0 Hz, 2H) 2.85 (br d, J=3.3 Hz, 3H)
實例51 N-[3-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image524
 LCMS m/z= 519 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H) 9.44 (s, 1H) 8.56 (br.s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.28 (br d, J=8.2 Hz, 1H) 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.50 (dd, J=16.7, 10.1 Hz, 1H) 6.28 (dd, J=16.9, 1.98 Hz, 1H) 5.76 (dd, J=10.1, 1.9 Hz, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.70 - 3.76 (m, 4H) 3.69 (s, 3H) 2.88 - 2.98 (m, 4H)
實例52 N-[1-甲基-3-[5-甲基-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image526
 LCMS m/z= 469 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 10.19, 16.95 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.72, 16.99 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.51, 10.03 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
實例53 N-[1-甲基-3-[2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image528
 LCMS m/z = 455 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.51 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=1.2, 8.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J=9.2 Hz), 6.49 (dd, 1H, J=10.1, 17.1 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.76 (dd, 1H, J=1.8, 10.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.05-3.07
實例54 N-[3-甲基-1-[2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image530
 LCMS m/z = 455 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H) 9.39 (s, 1H) 8.69 (br s, 1H) 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1H) 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 2H) 7.42 (br d, J=8.2 Hz, 1H) 7.03 (d, J=5.8 Hz, 1H) 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H) 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H) 6.27 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H) 5.73 - 5.77 (m, 1H) 3.72 - 3.79 (m, 4H) 3.03 - 3.12 (m, 4H) 2.27 (s, 3H)
實例55 N-[1-[5-氯-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image532
 LCMS m/z= 408 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.53 - 9.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.64 - 7.81 (m, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 2H), 6.46 (dd, J=16.94, 10.22 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.14 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.74 (dd, J=10.07, 1.83 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
實例56 N-[1-[5-氯-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image534
 LCMS m/z = 422 (M+1, 1 Cl同位素分佈)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:  10.17 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=0.92 Hz, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 2H), 6.47 (dd, J=16.78, 10.07 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.94, 1.98 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.75 (dd, J=10.22, 1.98 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
實例57 N-[3-[5-氟-2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image536
 LCMS m/z = 472 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.93 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.00 (br s, 2H), 6.50 (dd, J = 10.06, 16.90 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.95, 16.90 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.88, 10.03 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 4H)
實例58 N-[3-[5-氯-2-[4-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯胺基]-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image538
 LCMS m/z = 534  (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H)
實例59 N-[3-[5-氯-2-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image540
 LCMS m/= 503 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.50 (s, 3H)
實例60 N-[1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)-嘧啶-4-基]-3,6-二甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image542
 LCMS m/z = 505 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:  9.74 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79  (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.74 - 2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 6H)
實例61 N-[1-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image544
 LCMS m/z = 392 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H) 9.56 (s, 1H) 8.53 (d, J=4.70 Hz, 1H) 8.12-8.81 (br s, 1H) 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.66 (br s, 1H) 7.f49 (s, 1H) 7.45 (br s, 1H) 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H) 6.26 (dd, J=16.8, 2.0 Hz, 1H) 5.74 (dd, J=10.0, 2,1  Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 2.27 (d, J=1.2 Hz, 3H)
實例62 N-[3-[5-氯-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image546
 LCMS m/z = 408 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.98 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.11 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.27 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8 Hz), 5.74-5.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)
實例63 N-[3-[5-氯-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image548
 LCMS m/z = 422 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:  10.24 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.13 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 6.49 (dd, 1H, J=10.1, 16.8 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 6.03 (s, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
實例64 N-[1-[2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image550
 LCMS m/z = 402 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.72, 8.96 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.06, 16.97 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.95, 16.97 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 1.91, 10.10 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例65 N-[1-[5-氯-2-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image552
 LCMS m/z= 516  (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.41 (m, 8H), 2.13 (s, 3H)
實例66 N-[1-[5-氯-2-[3-甲基-4-(𠰌啉基甲基)苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image554
 LCMS m/z= 517 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (br t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.33 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
實例67 N-[1-[5-氟-2-(4-𠰌啉基-苯胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image556
 LCMS m/z = 473 (M+1)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H) 9.50 (s, 1H) 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1H) 8.32-8.48 (m, 1H) 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.44 (br d, J=8.8 Hz, 1H) 6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H) 6.47 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H) 6.26 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H) 5.72 - 5.78 (m, 1H) 3.69 - 3.80 (m, 4H) 2.96 - 3.18 (m, 4H) 2.26 (s, 3H)
實例68 N-[1-[5-氯-2-[3-氟-4-(𠰌啉基甲基)苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image558
 LCMS m/z = 521 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.07, 16.90 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.91, 16.99 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.80, 10.20 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.37-2.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
實例69 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image560
 LCMS m/z = 392 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00-8.09, (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
實例70 N-[1-[5-氯-2-[(3-氰基-1-甲基-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image562
 LCMS m/z = 433 (M+1)； 1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.75 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.51 (m, 2 H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.28 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 1.3 Hz, 3H)
實例71 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3,7-二甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image564
 LCMS m/z = 422 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (1H, s), 9.85 -10.00 (1H, m), 8.64 (1H, br s), 7.85 - 7.95 (2H, m), 7.45 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 17.0, 10.2 Hz), 6.26 (1H, dd, J= 16.9, 2.0 Hz), 5.72 - 5.76 (1H, m), 3.61- 3.83 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.11 (3H, br s)
實例72 N-[1-[5-氯-2-[(3-甲基三唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image566
 LCMS m/z = 409, 411 (M+1, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.64 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.73, 8.92 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.00, 17.04 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 1.88, 16.85 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.85, 10.07 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
實例73 N-[1-[5-氯-2-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image568
 LCMS m/z = 502.2, 504.2 (M+H), 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.82 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J=1.8, 8.9 Hz), 7.07-7.10 (m, 2H, J=6.1 Hz), 6.45-6.56 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.27 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.73- 5.76 (m, 1H), 2.97 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.29 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.15 (s, 3H)
實例74 N-[1-[5-氯-2-(4-𠰌啉基苯胺基)嘧啶-4-基]-3,7-二甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image570
 LCMS m/z = 503.21 (M+H) (1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51；(br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.75 (m, 1H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 2.99 - 3.04 (m, 4H), 2.25 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H)
實例75 N-[1-[5-氯-2-[4-(𠰌啉基甲基)苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image572
 LCMS m/z = 503, 505 (M+1) (1Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.55 (br t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.32 (br s, 4H), 2.29 (d, J = 0.9 Hz, 3H)
實例76 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲唑-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image574
 LCMS m/z = 393 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.37 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.46 (dd, J = 17.1, 10.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
實例77 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲唑-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image576
 LCMS m/z = 389 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.51 (br s, 3H)
實例78 N-[1-[5-氯-2-[3-(𠰌啉基甲基)苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image578
 LCMS m/z = 503 (MH+, 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=8.54 Hz, 1H), 7.72 (d, J=0.92 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (br d, J=8.24 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.85, J=1.83 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=16.94, J=10.22 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.94, J=1.98 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.22, J=1.98 Hz, 1H), 3.52 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (br t, J=4.27 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.29 (br s, 7H)
實例79 N-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image580
 LCMS m/z = 374 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J=2.0, 9.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.4, 17.1 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=1.8, 17.1 Hz), 5.72 (dd, 1H, J=1.8, 10.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.30 (d, 3H, J=0.9 Hz)
實例80 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image582
 LCMS m/z = 393 (M+1)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 2H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3H)
實例81 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image584
 LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.25 (dd, J=16.9, 2.3 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
實例82 N-[3-甲基-1-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image586
 LCMS m/z = 374 (M + 1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.24 - 7.38 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 17.0 Hz, J = 10.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 6.23 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.67 (3H, s), 2.26 (3H, s)
實例83 N-[3-甲基-1-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image588
 LCMS m/z = 375 (M + 1)； 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 10.45 (s, 1H) 9.49 (br s, 1H) 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.35 (d, J=5.6 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1H) 6.46 - 6.51 (m, 1H) 6.28 - 6.33 (m, 2H) 5.80 - 5.83 (m, 1H) 3.72 (s, 3H) 2.29 (d, J=1.28 Hz, 3H)
實例84 N-[1-[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3,7-二甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image590
 LCMS m/z = 421.78 (MH+ 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (1H, s), 9.85 - 10.00 (1H, m), 8.64 (1H, br s), 7.85 - 7.95 (2H, m), 7.45 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 17.0 Hz, J = 10.2 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 16.9 Hz, J = 2.0 Hz), 5.72 - 5.76 (1H, m), 3.61 - 3.83 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.11 (3H, br s)
實例85 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image592
 LCMS m/z = 389 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.34 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.18, 16.91 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.90, 17.04 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 1.83, 10.11 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
實例86 N-[1-[5-氯-2-[3-氟-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image594
 LCMS m/z = 534.21, 536.21 (M+1) (1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ: 9.92 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 4H), 2.34 - 2.30 (m, 7H), 2.16 (s, 3H)
實例87 N-[3-甲基-1-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲唑-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image596
 LCMS m/z = 375 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz δ10.34 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.46 (dd, J = 10.17, 16.94 Hz, 1H), 6.33-6.23 (m, 2H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
實例88 N-[1-[5-氯-2-[3-[4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基]苯胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image598
 LCMS m/z = 533 (M+1)；(DMSO-d6, 300 MHz, δ: 10.18 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.41 - 7.43 (m, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.07 (br d, J=4.7 Hz, 2H) 6.42 - 6.55 (m, 2H) 6.22 - 6.30 (m, 1H) 5.74 (br d, J=11.8 Hz, 1H) 4.37 (br s, 1H) 3.48 (br dd, J=4.7, 1.4 Hz, 2H) 2.91 - 3.03 (m, 4H) 2.38 - 2.45 (m, 4H), 2.35 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)
實例89 N-[1-[5-氯-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image600
 LCMS m/z = 438, 440 (M+1) 1 Cl同位素分佈)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.88 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=1.8, 8.9 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=1.8, 17.1 Hz), 5.72 (dd, 1H, J=2.0, 10.2 Hz), 4.55 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.74 (br t, 2H, J=5.3 Hz), 2.31 (d, 3H, J=0.9 Hz)
實例90 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image602
 LCMS m/z = 422 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.77, 9.03 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.18, 16.97 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.77, 16.90 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 1.77, 10.18 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.71 Hz, 2H), 3.77 (quart, J = 5.56 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
實例91 N-[1-[5-氯-2-[(6-𠰌啉基-3-吡啶基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image604
 LCMS m/z = 490 (M + 1)； 1H NMR (500MHz, DMdSO-d6) δ 10.16 (br.s, 1H), 9.74 (br.s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.90-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.26 (dd, J=16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.1, 1.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.35 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H)
實例92 N-[1-甲基-3-[2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image606
 LCMS m/z = 374 (M + 1)； 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ 10.20 (s, 1H) 9.48 (s, 1H) 8.62 (d, J=8.5 Hz, 1H) 8.23 - 8.29 (m, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.25 (br d, J=7.1 Hz, 1H) 7.09 (d, J=5.2 Hz, 1H) 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.48 (dd, J=17.16, 10.0 Hz, 1H) 6.26 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H) 5.75 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.77 (s, 3H)
實例93 N-[1-[2-[(1-乙基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image608
 LCMS m/z = 402 (M + 1)； 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ 10.13 (s, 1H) 9.73 (s, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.55 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.38 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 6.44 - 6.52 (m, 2H) 6.26 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H) 5.72 - 5.76 (m, 1H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H)2.29 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 1.35 (t, J=7.17 Hz, 3H)
實例94 N-[3-[2-[(1-乙基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image610
 LCMS m/z = 388 (M + 1)； 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ 10.20 (s, 1H) 9.50 (s, 1H) 8.53 - 8.72 (m, 1H) 8.17 - 8.29 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.24 (br d, J=8.3 Hz, 1H) 7.09 (br d, J=4.8 Hz, 1H) 6.57 (br d, J=1.7 Hz, 1H) 6.41 - 6.55 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 5.73 (br s, 1H) 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 1.38 (br t, J=7.1 Hz, 3H)
實例95 N-[3-[2-[(1-乙基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image612
 LCMS m/z = 388 (M + 1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.77 - 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (br t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例96 N-[3-[2-[(1-異丙基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image614
 LCMS m/z = 402 (M + 1)； 1H NMR δ: 10.23 (s, 1H), 9.21 - 9.12 (m, 1H), 8.87 - 8.31 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.47 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例97 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image616
 LCMS m/z = 389 (M + 1)； 1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz) δ 10.34 (s, 1H) 9.76 (s, 1H) 8.45 (s, 2H) 8.39 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H) 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1H) 6.47 (dd, J=16.7, 9.9 Hz, 1H) 6.28 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H) 5.74 - 5.81 (m, 1H) 3.71 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.08 (s, 3H)
實例98 N-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image618
 LCMS m/z = 375 (M + 1)； 1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz) δ 10.45 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J =5.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H)
實例99 N-[1-[2-[(1-環丙基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image620
 LCMS m/z = 414 (M + 1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44-6.51 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H)
實例100 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image622
 LCMS m/z = 418 (M + 1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.0 , 5.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
實例101 N-[3-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image624
 LCMS m/z = 404 (M + 1)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J =12.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 11.1 , 5.4 Hz, 2H)
實例102 N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image626
 LCMS m/z = 402 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10.13 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.44 (td, 1H, J=10.1, 17.1 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H, J=2.3, 17.1 Hz), 5.73 (dd, 1H, J=2.0, 10.0 Hz), 3.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
實例103 N-[3-[2-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image628
 LCMS m/z = 388 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.22 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.66 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=1.7, 8.7 Hz), 7.08 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.49 (dd, 1H, J=10.1, 16.9 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H, J=1.9, 17.0 Hz), 5.76 (dd, 1H, J=2.0, 10.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
實例104 2-甲基-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image630
 LCMS m/z = 402 (M+1)； 1H NMR δ: 9.74 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
實例105 N-[3-[2-[[1-(環丙基甲基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image632
 LCMS m/z = 414 (M+1)； 1H NMR δ 10.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 10.12, 16.83 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.88, 16.93 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.88, 10.14 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H).
實例106 N-[3-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image634
 LCMS m/z = 404 (M+1)； 1H NMR δ 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.54, 8.59 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.15, 16.95 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.94, 16.88 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.91, 10.06 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H).
實例107 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image636
 LCMS m/z = 445 (M+1)； 1H NMR  (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)
實例108 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image638
 LCMS m/z = 386 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
實例109 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]乙烯磺醯胺
Figure 02_image640
 LCMS m/z = 386 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.01 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.95 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
實例110 2-氟-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image642
 LCMS m/z = 406 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.77 - 5.61 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
實例111 N-[1-甲基-3-[2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image644
 LCMS m/z = 374 (M+1)； 1H NMR (DMSO- d6, 500 MHz) δ 10.27 (s, 1H) 8.59 (d, J=8.5 Hz, 1H) 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.57 (d, J=5.4 Hz, 1H) 7.34 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H) 6.71 (s, 2H) 6.50 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H) 6.28 (dd, J=16.7, 1.8 Hz, 1H) 5.75-5.80 (m, 1H) 5.30 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 2.14 (s, 3H)
實例112 N-[3-[2-[(1-環丙基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image646
 LCMS m/z = 401 (M+1)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44-6.51 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H)
實例113 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-3-基]胺基]-嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image648
 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.35 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.62 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.29 (dd, 1H, J=1.7, 16.9 Hz), 5.79 (dd, 1H, J=1.7, 10.2 Hz), 5.46 (quin, 1H, J=7.0 Hz), 4.86-4.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例114 N-[1-[2-[(1-乙基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image650
 LCMS m/z = 403 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMdSO-d6): 10.34 (br.s, 1H), 9.77 (br.s, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.51-6.42 (m, 1H), 6.29 (dd, J=16.6, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H)
實例115 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[(1-乙基吡唑-3-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image652
 LCMS m/z = 460 (M+1)； 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.25 (br.s, 1H), 9.76 (br.s, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 8.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.33-6.30 (m, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3H)
實例116 2-氯-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image654
 LCMS m/z = 423 (M+1)； 1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz) δ: 10.39 (s, 1H) 9.78 (s, 1H) 8.47 (d, J=0.7 Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.1 Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H) 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1H) 6.50 (d, J=2.5 Hz, 1H) 6.12 (d, J=2.5 Hz, 1H) 3.72 (s, 3H) 2.33 (d, J=1.2 Hz, 3H) 2.09 (s, 3H)
實例117 2-氟-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image656
 LCMS m/z = 407 (M+1)； 1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz) δ: 10.51 (s, 1H) 9.78 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H) 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1H) 5.64 - 5.85 (m, 1H) 5.46 (dd, J=15.5, 3.6 Hz, 1H) 3.72 (s, 3H) 2.32 - 2.33 (m, 3H) 2.09 (s, 3H)
實例118 2-甲基-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image658
 LCMS m/z = 403 (M+1)；(DMSO- d6, 600 MHz) δ: 9.95 (s, 1H) 9.76 (s, 1H) 8.46 (d, J=0.5 Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H) 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H) 5.88 (s, 1H) 5.55 - 5.56 (m , 1H) 3.72 (s, 3H) 2.32 (d, J=1.1 Hz, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.98 (t, J=1.1 Hz, 3H)
實例119 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image660
 LCMS m/z = 419 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.09 (s, 3H)
實例120 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-3-基]胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image662
 LCMS m/z = 430 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.14 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=1.8, 8.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.26 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.72-5.75 (m, 1H), 5.46 (quin, 1H, J=7.0 Hz), 4.86-4.90 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
實例121 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image664
 LCMS m/z = 418 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.16 (s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.26 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.74 (dd, 1H, J=1.8, 10.1 Hz), 4.04 (br s, 2H), 3.44 (bs, 1H+water), 3.68 (t, 3H, J=1.0 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
實例122 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image666
 LCMS m/z = 475 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.05 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 6.72 (td, 1H, J=6.1, 15.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J=15.3 Hz), 4.82 (br s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.07 (d, 2H, J=5.8 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)
實例123 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image668
 LCMS m/z = 388 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 11.86 (br.s, 1H), 10.14 (br.s, 1H), 9.53 (br.s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.38-6.22 (m, 2H), 5.73 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
實例124 5-甲基-3-[[5-甲基-4-[3-甲基-5-(丙-2-烯醯基胺基)吡咯并[2,3-b]嘧啶-1-基]嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image670
 LCMS m/z = 489 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 17.4, 10.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.9, 3.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
實例125 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image672
 LCMS m/z = 419 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例126 N-[3-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image674
 LCMS m/z = 418 (M+1)；1H NMR (600MHz, DMdSO-d6) δ: 9.91 (br.s, 1H), 8.68 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.07 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)
實例127 N-[3-[5-氯-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image676
 LCMS m/z = 438, 440 (1Cl同位素分佈) (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 - 9.83 (m, 1H), 9.10 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.41 (m, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H)
實例128 N-[3-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image678
 LCMS m/z = 422 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
實例129 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image680
 LCMS m/z = 420 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
實例130 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image682
 LCMS m/z = 400 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
實例131 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image684
 LCMS m/z = 401 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.23 (d, 1H, J=1.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 2.28 (d, 3H, J=0.7 Hz), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
實例132 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image686
 LCMS m/z = 387 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.98 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.44 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
實例133 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image688
 LCMS m/z = 421 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.05 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H), 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.85 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.70 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)
實例134 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image690
 LCMS m/z = 405 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.81 (br.s, 1H), 9.68 (br.s, 1H), 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
實例135 N-[3-[5-氯-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image692
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (br.s, 1H), 9.09 (br.s, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H)
實例136 N-[3-乙基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image694
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.14 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J=10.2, 17.1 Hz), 6.26 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.74 (d, 1H, J=10.3 Hz), 3.76 (br s, 3H), 2.74 (d, 2H, J=7.5 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J=7.5 Hz)
實例137 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image696
 LCMS m/z = 404 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 5.93 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.21, 16.96 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.13 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
實例138 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image698
 LCMS m/z = 390 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.83 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.93 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
實例139 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image700
 LCMS m/z = 404 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
實例140 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image702
 LCMS m/z = 430 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.57 (s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.54 (br s, OH), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
實例141 N-[1-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image704
 LCMS m/z = 417 (M+1)； 1H NMR 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (br.s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.07 (br.s, 2H), 3.70 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例142 N-[3-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image706
 LCMS m/z = 420 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.91 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.68 (br.s, 1H), 8.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 2H)
實例143 N-[3-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-炔醯胺
Figure 02_image708
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.40 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (q, J = 5.5 Hz, 2H)
實例144 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image710
 LCMS m/z = 479 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).
實例145 N-[3-[2-[[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image712
 LCMS m/z = 416 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.38 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
實例146 N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image714
 LCMS m/z = 406 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
實例147 N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image716
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.35 (bd, 1H), 6.46 (dd, J=17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
實例148 N-[1-[5-氟-2-(異噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image718
 LCMS m/z = 395 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.35 (br.s, 1H), 10.23 (br.s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.41 (br.s, 1H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 6.27 (dd, J=17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
實例149 N-[1-[2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image720
 LCMS m/z = 442 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J=60.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
實例150 N-[1-[2-[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image722
 LCMS m/z = 418 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 3H), 2.25 (s, 3H)
實例151 N-甲基-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image724
 LCMS m/z = 402 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.01-6.08 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
實例152 N-甲基-N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丁-2-炔醯胺
Figure 02_image726
 LCMS m/z = 414 (M+1)； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)
實例153 N-[1-[5-氟-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image728
 LCMS m/z = 403 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.35- 8.31 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 10.10, 16.89 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.59, 16.91 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.58, 10.03 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
實例154 N-[3-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image730
 LCMS m/z = 406 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 9.96 (br.s, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.18 (br.s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.28 (dd, J=16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
實例155 N-[1-[5-氟-2-[(3-甲基異㗁唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image732
 LCMS m/z = 393 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 5.76 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
實例156 N-[1-[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image734
 LCMS m/z = 420 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J=1.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.29 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)
實例157 N-[1-[5-氟-2-[(2-氟-3-吡啶基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image736
 LCMS m/z = 407 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 3H).
實例158 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image738
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 3.92-4.03 (m, 3H), 3.0-3.5 (bs, OH+H2O), 2.29 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J=5.7 Hz, 3H)
實例159 N-[1-[2-[[1-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image740
 LCMS m/z = 459 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 6H)
實例160 N-[1-[5-氟-2-[[1-(3-羥基丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image742
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).
實例161 N-[1-[5-氟-2-[(5-甲基異噻唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image744
 LCMS m/z = 409 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.69-5.82 (m, 1H), 2.56 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.29 (d, J=1.1 Hz, 3H)
實例162 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image746
 LCMS m/z = 436 (M+1).
實例163 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image748
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.90 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.27 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.26 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=1.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=1.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (d, J=1.1 Hz, 3H)
實例164 N-[1-[2-[[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image750
 LCMS m/z = 456 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (br.s, 2H), 6.47 (dd, J=17.0, 10.0 Hz , 1H), 6.28 (dt, J=51.0, 4.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=15.0, 4.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
實例165 N-[1-[5-氟-2-[[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image752
 LCMS m/z = 474 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
實例166 N-[1-[2-[[1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[2-[[1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image754
 LCMS m/z = 463 (M+1).
實例167 N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image756
 LCMS m/z = 406 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
實例168 N-[1-甲基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image758
 LCMS m/z = 442 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.93 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)
實例169 N-[3-[2-[[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image760
 LCMS m/z = 456 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6: 9.93 (br.s, 1H), 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.24 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=17.8, 10.4 Hz , 1H), 6.31 (tt, J=55.1, 3.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=14.7, 3.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
實例170 N-[3-[2-[[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image762
 LCMS m/z = 438 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 2H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 4.53 (dt, J = 3.5, 14.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
實例171 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image764
 LCMS m/z = 478 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例172 N-[3-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image766
 LCMS m/z = 388 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.95 - 9.87 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 6H), 2.13 (s, 3H)
實例173 N-[3-[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image768
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.27 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48 (br dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.71 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (br t, J = 7.0 Hz, 3H)
實例174 N-[1-[5-氟-2-[[3-甲基-1-(2-𠰌啉基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[5-甲基-1-(2-𠰌啉基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image770
 LCMS m/z = 505 (M+1).
實例175 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(1-羥基環丙基)甲基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image772
 LCMS m/z = 448 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (br.s, 1H), 6.48 (dd, J=17.0, 10.0 Hz , 1H), 6.28 (dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.63 (s, 4H)
實例176 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image774
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.43 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.40 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (br dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.77 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
實例177 N-[3-[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image776
 LCMS m/z = 420 (M+1)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 9.94 (br.s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.14 (br.s, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.05(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3H)
實例178 N-[3-[2-[(1-環丙基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image778
 LCMS m/z = 400 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (tt, J = 3.9, 7.3 Hz, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 4H).
實例179 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image780
 LCMS m/z = 464 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (s, 3H)
實例180 (E)-N-[1-[5-氯-2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺
Figure 02_image782
 LCMS m/z = 480 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)
實例181 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image784
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.44 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)
實例182 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image786
 LCMS m/z = 464 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.26 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)
實例183 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image788
 LCMS m/z = 464 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.15 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 1H), 6.46 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.27 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)
實例184 N-[1-甲基-3-[2-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image790
 LCMS m/z = 428 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.94 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
實例185 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image792
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H)
實例186 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image794
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.07 (d, J = 5.5 Hz, 3H)
實例187 N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image796
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (br.s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=17.0, 10.0 Hz , 1H), 6.27 (dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
實例188 N-[3-[2-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image798
 LCMS m/z = 410 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 9.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (t, J=61.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
實例189 N-[3-[2-[(1-環丁基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image800
 LCMS m/z = 414 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.23 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 5.76 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 2H)
實例190 N-[1-甲基-3-[2-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image802
 LCMS m/z = 334 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.31 - 6.25 (m, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
實例191 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image804
 LCMS m/z = 494 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.81 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 3H), 3.11 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.05 (d, J = 5.8 Hz, 3H)
實例192 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image806
 LCMS m/z = 436 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H)
實例193 N-[1-[2-[[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-4-基]胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image808
 LCMS m/z = 450 (M+1)；(d, J=4.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.55 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 6.48 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.75-5.78 (m, 1H), 4.20 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 2.29 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.05 (br s, 3H)
實例194 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image810
 LCMS m/z = 450 (M+1).
實例195 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image812
 LCMS m/z = 450 (M+1);
實例196 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image814
 LCMS m/z = 494 (M+1)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.04 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.77 (dt, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 6.30 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 3H)
實例197 (E)-N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]-4-𠰌啉基-丁-2-烯醯胺
Figure 02_image816
 LCMS m/z = 536 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.05 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.77 (dt, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91-3.98 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.5 Hz, 3H)
實例198 (E)-N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]-4-𠰌啉基-丁-2-烯醯胺   
Figure 02_image818
 LCMS m/z = 536 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.04 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.77 (dt, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.5 Hz, 3H)
實例199 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image820
 LCMS m/z = 464 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.78 (dt, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.18 (s, 3H)
實例200 (E)-4-(二甲基胺基)-N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]丁-2-烯醯胺
Figure 02_image822
 LCMS m/z = 460 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (dt, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
實例201 N-[3-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基-吲哚-6-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image824
 LCMS m/z = 374 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 3.82 (br s, 6H)
實例202 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image826
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
實例203 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-異丙氧基乙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image828
 LCMS m/z = 464 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
實例204 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-甲氧基丙基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image830
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.91 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.28 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.20-6.32 (m, 1H), 5.72 (dd, J=10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H)
實例205 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2S)-2-甲氧基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image832
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 2H), 3.67- 3.74 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
實例206 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(1-羥基環丙基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(1-羥基環丙基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image834
 LCMS m/z = 462 (M+1)
實例207 N-[1-[2-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image836
 LCMS m/z = 418 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.92 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),7.51 (s, 1H), 7.42 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)
實例208 N-[1-[5-氟-2-[(1-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image838
 LCMS m/z = 462.5 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.05-3.86 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 4H)
實例209 N-[1-[6-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image840
 LCMS m/z = 403 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.43 (dd, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)
實例210 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-甲氧基丙基]吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image842
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例211 N-[1-[5-氟-2-[[3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[5-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image844
 LCMS m/z = 448 (M+1)
實例212 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-異丙氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺 N-[1-[5-氟-2-[[1-(2-異丙氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image846
 LCMS m/z = 478 (M+1)
實例213 (E)-N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡咯并[2,3-b]嘧啶-5-基]-4-𠰌啉基-丁-2-烯醯胺
Figure 02_image848
 LCMS m/z = 506 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (td, J = 6.0, 15.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.74 (bs, 3H), 3.63 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
實例214 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-3-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image850
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
實例215 N-[1-[5-氟-2-[(1-四氫呋喃-3-基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image852
 LCMS m/z = 448 (M+1)；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ: 9.90 (bs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
實例216 N-[1-[5-氟-2-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-5-甲基-吡唑-4-基]胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image854
 LCMS m/z = 450 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H)
實例217 N-[1-[6-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image856
 LCMS m/z = 402 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.43 (dd, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)
實例218 N-[3-甲基-1-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-1,3,5-三𠯤-2-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image858
 LCMS m/z = 375 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.61 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (br s, 3H), 2.29 (s, 3H)
實例219 N-[3-甲基-1-[6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image860
 LCMS m/z = 374 (M+1)；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
實例220 N-[1-[4-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-1,3,5-三𠯤-2-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image862
 LCMS m/z = 388 (M+1)；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (bs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.1-8.8 (b, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (bs, 1H), 6.46 (dd, J = 16.7, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
實例221 N-[3-甲基-1-[3-甲基-6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嗒𠯤-4-基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image864
 LCMS m/z = 388 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.04- 8.07 (m, 2H), 7.48 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.70-5.75 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3H)
實例222 N-[1-[6-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image866
 LCMS m/z = 388 (M+1)；1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
實例223 N-[3-甲基-1-[5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image868
 LCMS m/z = 387 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
實例224 N-[1-[2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-5-甲基-4-吡啶基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image870
 LCMS m/z = 401 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.09 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
實例225 N-[1-[6-氯-3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]-1,2,4-三𠯤-5-基]-3-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image872
 LCMS m/z = 423 (M+1)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.93 (br s, 1H), 9.15-9.31 (m, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.9, 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
實例226 N-[1-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-2,3-二甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image874
 LCMS m/z = 406 (M+1)；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.81 - 9.69 (m, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 3.77 (br s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
實例227 N-[1-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-甲基-吲哚-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image876
 LCMS m/z = 392 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
實例228 N-[9-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]咔唑-3-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image878
 LCMS m/z = 428 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (br s, 3H)
實例229 N-[4-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[b]吲哚-7-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image880
 LCMS m/z = 418 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H)
實例230 N-[9-[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基]-5,6,7,8-四氫咔唑-3-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image882
 LCMS m/z = 432 (M+1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (br s, 2H), 2.69 (br s, 2H), 1.87 (br s, 4H)
激酶分析
在來源於BL21株的大腸桿菌宿主中製備經激酶標記的T7噬菌體株。使大腸桿菌生長至對數期且用T7噬菌體感染且在32℃下、在振盪下培育，直至溶解。對溶解物進行離心且過濾以移除細胞碎片。在室溫下用生物素化小分子配位體處理經抗生蛋白鏈菌素塗佈之磁性珠粒持續30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。用過量生物素阻斷經配位體化之珠粒，且用阻斷緩衝液SeaBlock (Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT洗滌以移除未結合之配位體並減少非特異性結合。結合反應藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中組合激酶、配位體化親和珠粒及測試化合物來組裝。
測試化合物製備為100% DMSO中之111×儲備液。使用具有三個DMSO對照點的11點之3倍化合物稀釋系列來測定Kd。用於Kd量測之所有化合物均藉由聲波轉移(非接觸分配)而分佈在100% DMSO中。隨後將化合物直接稀釋至分析物中，以使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均在聚丙烯384孔盤中進行。各自最終體積為0.02 ml。將分析盤在室溫下在振盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非經生物素標記之親和配位體)中，且在室溫下在振盪下培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來量測。 結合常數 (Kd)
用標準劑量-反應曲線，使用希爾等式(Hill equation)來計算結合常數(Kd)：
Figure 02_image884
希爾斜率設定成-1。藉由雷文柏格馬括特演算法(Levenberg-Marquardt algorithm)使用非線性最小平方擬合來擬合曲線。 用於細胞存活分析之細胞株
細胞株 突變或融合 來源
RT112/84 (膀胱癌) FGFR3-TACC3 融合 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
UM-UC-14 (膀胱癌) FGFR3(S249C) Sigma, (St. Louis, MO)
SNU-16 (胃癌) FGFR2擴增 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
KG-1 (急性骨髓白血病) FGFR1OP2-FGFR1 融合 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
RT112/84 、 UM-UC-14 、 SNU-16 及 KG-1 癌細胞株細胞存活分析
為藉由Cell Titer-Glo®偵測細胞內ATP之變化且藉由測定化合物之活體外IC 50值來評估化合物對癌細胞株之抑制效果。
Cell Titer-Glo® 2.0發光細胞存活分析試劑係購自Promega (Madison, WI)。RT112/84、SNU-16及KG-1細胞株係購自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA)。UM-UC-14細胞株係購自Sigma (St. Louis, MO)。在補充有10%胎牛血清之RPMI1640培養基中培養RT112/84、UM-UC14、SNU-16及KG-1細胞。將培養物在37℃下維持於含5% CO2及95%空氣之潮濕氛圍中。
細胞存活分析程序：將細胞以10,000個細胞/孔於100 µl培養基中塗鋪在96孔透明底/白色培養盤(Corning #3903)中，培育隔夜。次日，以10 mM及2 µM最終濃度製得測試化合物DMSO儲備溶液。接著用HP 300e數位施配器以9個劑量、10倍稀釋系列以30 µM開始將化合物添加至細胞中(重複三次施用各劑量)。將DMSO回填至各孔，使測試化合物+DMSO的總體積達到301 nL，且重複三次地將總共301 nL DMSO添加至對照/無測試化合物孔。將細胞培養盤中之細胞與化合物一起在37℃及5% CO 2下培育72小時。接著，將50 µl Cell Titer Glo 2.0試劑添加至細胞培養盤之各孔中。使內含物避光且在室溫下在定軌振盪器上混合10 min。藉由Synergy H1微量培養盤讀取器(Biotek，Winooski, VT)記錄發光。以僅DMSO處理之對照細胞的百分比形式評估細胞。繪製曲線且基於S形劑量-反應等式(4參數)使用GraphPad Prism 8程式計算IC 50值。 Kd值展示於表2中 表 2. FGFR 結合資料A = 0.1 - 100 nM B = ＞100 - 250 nM C = ＞250 - 1000 nM D = ＞ 1000 nM
實例 FGFR1 (Kd nM) FGFR2 (Kd nM) FGFR3 (Kd nM) FGFR3 (V555M) (Kd nM)
1.    A A A A
2.    A A A A
3.    A A A A
4.    A C B A
5.    C B B A
6.    C C C A
7.    A B B A
8.    A A A A
9.    A A A A
10.    B B A A
11.    D D D D
12.    C D B A
13.    D D D D
14.    C D D B
15.    B A A A
16.    C C A A
17.    C C B A
18.    B B B A
19.    A A A A
20.    D D D D
21.    C A B A
22.    A A A A
23.    A A A A
24.    A A A A
25.    A A A A
26.    A A A A
27.    A A A A
28.    A A A A
29.    D D D D
30.    A A A A
31.    A A A A
32.    A A A A
33.    D D D D
34.    A A A A
35.    A A A A
36.    A A A A
37.    B A B A
38.    A A A A
39.    D D D D
40.    A A A A
41.    B A A A
42.    A A A A
44.        A A A A
45.        A A A A
46.        A A A A
47.        B A A A
48.        A A A A
49.        B A A A
51.        A A A A
52.        A A A A
53.        A A A A
54.        A A A A
55.        A A A A
56.        B A A A
57.        A A A A
58.        A A A A
59.        A A A A
60.        D D D B
61.        A A A A
62.        C A A A
63.        C A A A
64.        A A A A
65.        A A A A
66.        A A A A
67.        A A A A
68.        A A A A
69.        B A A A
70.        B A A A
71.        D D D D
72.        A A A A
73.        A A A A
74.        A A A A
75.        A A A A
76.        D C C D
77.        D D C C
78.        A A A A
79.        A A A A
80.        A A A A
81.        A A A A
82.        B A A A
83.        A A A A
84.        A A A A
85.        A A A A
86.        A A A A
87.        D D D D
88.        A A A A
89.        A A A A
90.        A A A A
91.        A A A A
92.        B B A B
93.        A A A A
94.        B C A B
95.        A A A A
96.        A A A A
97.        A A A A
98.        A A A A
99.        A A A A
100.     A A A A
101.     B C A B
102.     A A A A
103.     C B A B
104.     D D D D
105.     A A A A
106.     A A A A
107.     C B A A
108.     A A A A
109.     A A A A
110.     D D D C
111.     D D D D
112.     B B A A
113.     A A A A
114.     A A A A
115.     B B A A
116.     B A A A
117.     D D D D
118.     D D D D
119.     A A A A
120.     A A A A
121.     A A A A
122.     A A A A
123.     A A A A
124.     B B A A
125.     A A A A
126.     A A A A
127.     A A A A
128.     A A A A
129.     A A A A
130.     D C D C
131.     D D D D
132.     A A A A
133.     A A A A
134.     D D D D
135.     C A B A
136.     A A A A
137.     A A A A
138.     B A A A
139.     D D D D
140.     B A A A
141.     A A A A
142.     A A A A
143.     A A A A
144.     A A A A
145.     D C C C
146.     A A A A
147.     A A A A
148.     A A A A
149.     B A A A
150.     C A A B
151.     D D D D
152.     D D D D
153.     C B A A
154.     C A A A
155.     B A A A
156.     A A A A
157.     C A A A
158.     A A A A
159.     A A A A
160.     A A A A
161.     A A A A
162.     A A A A
163.     A A A A
164.     A A A A
165.     A A A A
166.     A A A A
167.     A A A A
168.     A A A A
169.     C A A A
170.     B A A A
171.     B B A B
172.     C A A A
173.     C B A A
174.     A A A A
175.     A A A A
176.     A A A A
177.     C A A A
178.     A A A A
179.     C B B B
180.     B A A A
181.     A A A A
182.     A A A A
183.     A A A A
184.     C A A A
185.     A A A A
186.     A A A A
187.     A A A A
188.     A A A A
189.     A A A A
190.     A A A A
191.     A A A A
192.     A A A A
193.     A A A A
194.     A A A A
195.     A A A A
196.     A A A A
197.     C C B C
198.     C B B C
199.     B A A A
200.     A A A A
201.     A A A A
202.     A A A A
203.     A A A A
204.     A A A A
205.     A A A A
206.     A A A A
207.     A A A A
208.     A A A A
209.     D D D D
210.     A A A A
211.     A A A A
212.     A A A A
213.     D D D D
214.     A A A A
215.     A A A A
216.     A A A A
217.     D D D D
218.     A A A A
219.     D C B C
220.     C C B B
221.     D D D D
222.     D D D D
223.     A A A A
224.     C C B B
225.     D D C C
226.     A A A A
227.     B A A A
228.     A A A D
表 3 ： 癌細胞存活分析中之 FGFR 特異性活性A = 0.1 - 100 nM B = ＞100 - 250 nM C = ＞250 - 1000 nM D = ＞ 1000 nM
實例 癌細胞存活分析
RT112/84 UM-UC-14 KG-1 SNU16
FGFR3 (IC50 nM) FGFR3 (IC50 nM) FGFR1 (IC50 nM) FGFR2 (IC50 nM)
1 B         
2 A A A   
7 D D C   
8 A A A   
9 A A A   
10 A A A   
19 A A A   
22 A A A   
23 A A A   
24 A A A   
25 A A A   
26 B A A   
27 A A A   
28 D A A   
30 A A A   
32 B         
34 A A A   
35 A A A   
36 B A      
38 A         
40 A A A   
41 C         
42 A A A   
43    B      
44 A A A A
49 A A A A
50 A         
53    A A A
54 A A A A
55 A A A   
57 A A A   
61 A A A A
64 A A A A
67 A A A   
68 A A      
69 A A      
70 C         
76    C      
77    D      
78 A       A
80    A      
81 A A A   
85 A A A   
89    A    A
90    A    A
97          A
100          A
102          A
103          A
106 A A A A
107          A
120          A
121 A A    A
122          A
123          A
124          A
125          A
126          A
127          A
128          A
136 A A    A
144          A
146    A A A
147          A
148          A
149          A
150          A
153          A
154          A
156          A
158          A
160 A A    A
162    A    A
163 A A    A
164          A
165          A
167 A A    A
175          A
176          A
178          A
180          A
181 A A    A
182          A
183          A
184    A    A
185 A       A
186 A       A
187 A       A
188 A A      
189 A A      
190 A A      
201          A
207    A      
208          A
211          A
214          A
215          A
在一些實施例中，本發明係關於以下態樣： 態樣1. 一種式I化合物：
Figure 02_image886
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。 態樣2. 如態樣1之化合物，其中R 2為
Figure 02_image888
，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣3. 如態樣2之化合物，其中R 2為
Figure 02_image890
。 態樣4. 如態樣1之化合物，其中式I化合物為式IA化合物：
Figure 02_image892
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基。 態樣5. 如態樣4之化合物，其中 Q 1為C-H； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H或-CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣6. 如態樣4之化合物，其中 Q 1為N； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H或-CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣7. 如態樣1之化合物，其中式I化合物為式IB化合物：
Figure 02_image894
, 或其醫藥學上可接受之鹽， Q 1為N或C-H； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣8. 如技術方案7之化合物，其中 Q 1為C-H； R 4為-CH 3Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣9. 如態樣7之化合物，其中 Q 1為N； R 4為-CH 3Q 3、Q 4、Q 5為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣10. 如前述態樣中任一者之化合物，其中R 1為H、-Cl、-F、-CH 3或-CN。 態樣11. 如態樣10之化合物，其中R 1為-Cl。 態樣12. 如態樣10之化合物，其中R 1為-CH 3。 態樣13. 如態樣10之化合物，其中R 1為-H。 態樣14. 如態樣10之化合物，其中R 1為-F。 態樣15. 如態樣10之化合物，其中R 1為-CN。 態樣16. 如前述態樣中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之6員至10員芳基。 態樣17. 如態樣16之化合物，其中該視情況經取代之6員至10員芳基為視情況經取代之苯基。 態樣18. 如態樣17之化合物，其中該苯基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。 態樣19. 如態樣1至15中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之5員至10員雜芳基。 態樣20. 如態樣19之化合物，其中該5員至10員雜芳基為吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑并吡啶。 態樣21. 如態樣19或20中任一者之化合物，其中該5員至10員雜芳基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。 態樣22. 如態樣18或態樣21之化合物，其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2CH 2OH。 態樣23. 如態樣22之化合物，其中-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)為
Figure 02_image896
。 態樣24. 如態樣18或態樣21之化合物，其中視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。 態樣25. 如態樣18或態樣21之化合物，其中該視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image898
。 態樣26. 如態樣18或態樣21之化合物，其中該-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image900
。 態樣27. 如態樣18或態樣21之化合物，其中-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
Figure 02_image902
。 態樣28. 如態樣18或態樣21之化合物，其中鹵素為-F。 態樣29. 如態樣16之化合物，其中Ar為
Figure 02_image904
Figure 02_image906
。 態樣30. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image908
Figure 02_image910
。 態樣31. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image912
。 態樣32. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image914
。 態樣33. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image916
。 態樣34. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image918
。 態樣35. 如態樣19之化合物，其中Ar為
Figure 02_image920
。 態樣36. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-1化合物：
Figure 02_image922
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image924
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image926
、
Figure 02_image928
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image930
、-CN或-F。 態樣37. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-2化合物：
Figure 02_image932
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image934
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image936
、
Figure 02_image938
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image940
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image942
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image944
。 態樣38. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-3化合物：
Figure 02_image946
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image952
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image954
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image958
。 態樣39. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-4化合物：
Figure 02_image960
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image964
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image954
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image958
。 態樣40. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-5化合物：
Figure 02_image969
， 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image964
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image974
、-CN或-F。 態樣41. 如態樣4之化合物，其中式IA化合物為式IA-6化合物：
Figure 02_image976
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image979
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image974
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image958
。 態樣42. 如態樣36至41中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣43.如態樣36至41中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。 態樣44. 如態樣36至41中任一者之化合物，其中Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣45. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-1化合物：
Figure 02_image983
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image979
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image987
、-CN或-F。 態樣46. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-2化合物：
Figure 02_image989
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image992
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image987
或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image996
。 態樣47. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-3化合物：
Figure 02_image998
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image992
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1001
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image996
。 態樣48. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-4化合物：
Figure 02_image1004
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image1008
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1001
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image996
。 態樣49. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-5化合物：
Figure 02_image1012
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image1008
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1014
、-CN或-F。 態樣50. 如態樣7之化合物，其中式IB化合物為式IB-6化合物：
Figure 02_image1016
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image948
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image950
、
Figure 02_image1019
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1014
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image956
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image996
。 態樣51. 如態樣45至50中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣52. 如態樣45至50中任一者之化合物，其中Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣53. 如前述態樣中任一者之化合物，其中E為
Figure 02_image1024
Figure 02_image1026
， 其中各R 5及各R 6獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或鹵素；R 8為H或C 1-C 6烷基；且X為鹵素。 態樣54. 如態樣53之化合物，其中E為
Figure 02_image1028
。 態樣55. 如態樣54之化合物，其中R 5、R 6及R 8各自為H。 態樣56. 如態樣53之化合物，其中E為
Figure 02_image1030
。 態樣57. 如態樣56之化合物，其中R 6為H且R 8為H。 態樣58. 如態樣56之化合物，其中R 6為-CH 3且R 8為H。 態樣59. 一種如前述態樣中任一者之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 態樣60. 一種醫藥組合物，其包含如前述態樣中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 態樣61. 一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如態樣1至58中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣62. 如態樣61之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。 態樣63. 一種式I化合物：
Figure 02_image1032
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。 態樣64. 如態樣63之化合物，其中R 2為
Figure 02_image1034
，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣65. 如態樣64之化合物，其中R 2為
Figure 02_image1036
。 態樣66. 如態樣63之化合物，其中式I化合物為式IA化合物：
Figure 02_image1038
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基。 態樣67. 如態樣66之化合物，其中 Q 1為C-H； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣68. 如態樣66之化合物，其中 Q 1為N； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣69. 如態樣63之化合物，其中式I化合物為式IB化合物：
Figure 02_image1040
， 或其醫藥學上可接受之鹽， Q 1為N或C-H； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣70. 如態樣7之化合物，其中 Q 1為C-H； R 4為-CH 3Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣71. 如態樣69之化合物，其中 Q 1為N； R 4為-CH 3Q 3、Q 4、Q 5為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣72. 如前述態樣中任一者之化合物，其中R 1為H、-Cl、-F、-CH 3或-CN。 態樣73. 如態樣72之化合物，其中R 1為-Cl。 態樣74. 如態樣72之化合物，其中R 1為-CH 3。 態樣75. 如態樣72之化合物，其中R 1為-H。 態樣76. 如態樣72之化合物，其中R 1為-F。 態樣77. 如態樣72之化合物，其中R 1為-CN。 態樣78. 如態樣63至77中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之6員至10員芳基。 態樣79. 如態樣78之化合物，其中該視情況經取代之6員至10員芳基為視情況經取代之苯基。 態樣80. 如態樣79之化合物，其中該苯基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。 態樣81. 如態樣63至77中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之5員至10員雜芳基。 態樣82. 如態樣81之化合物，其中該5員至10員雜芳基為吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑并吡啶。 態樣83. 如態樣81或82中任一者之化合物，其中該5員至10員雜芳基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN、鹵素或-C(O)-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)。 態樣84. 如態樣80或態樣83之化合物，其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-C(CN)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、CH 2CH(OCH 3)CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2-視情況經取代之環丙基。 態樣85. 如態樣84之化合物，其中-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)為
Figure 02_image1042
。 態樣86. 如態樣18或態樣21之化合物，其中視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。 態樣87. 如態樣80或態樣83之化合物，其中該視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image1044
。 態樣88. 如態樣18或態樣21之化合物，其中該-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image1046
。 態樣89. 如態樣80或態樣83之化合物，其中-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
Figure 02_image1048
。 態樣90. 如態樣80或態樣83之化合物，其中鹵素為-F。 態樣91. 如態樣78之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1050
Figure 02_image1052
。 態樣92. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1054
Figure 02_image1056
。 態樣93. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1058
。 態樣94. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1060
Figure 02_image1062
Figure 02_image1064
Figure 02_image1066
Figure 02_image1068
Figure 02_image1070
。 態樣95. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1072
。 態樣96. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1074
。 態樣97. 如態樣81之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1076
。 態樣98. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-1化合物：
Figure 02_image1078
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1080
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1084
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1086
、-CN或-F。 態樣99. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-2化合物：
Figure 02_image1088
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1093
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1095
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH，為-CH 2CHF 2；-CH 2-CH(OH)-CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image1097
Figure 02_image1099
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣100. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-3化合物：
Figure 02_image1103
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1107
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1109
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、-C(O)OC(CH 3) 3、
Figure 02_image1101
。 態樣101. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-4化合物：
Figure 02_image1114
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1116
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1118
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣102. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-5化合物：
Figure 02_image1122
, 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1126
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1118
、-CN或-F。 態樣103. 如態樣66之化合物，其中式IA化合物為式IA-6化合物：
Figure 02_image1129
, 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
,
Figure 02_image1126
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1134
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣104. 如態樣98至103中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣105. 如態樣98至103中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。 態樣106. 如態樣98至103中任一者之化合物，其中Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣107.如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-1化合物：
Figure 02_image1138
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1142
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1134
、-CN或-F。 態樣108. 如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-2化合物：
Figure 02_image1145
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1142
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1150
或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1152
、環丙基、環丁基、-CH 2CHF 2、
Figure 02_image1101
。 態樣109. 如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-3化合物：
Figure 02_image1155
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1159
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1150
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣110. 如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-4化合物：
Figure 02_image1164
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1159
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1168
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣111. 如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-5化合物：
Figure 02_image1171
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1174
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1168
、-CN或-F。 態樣112. 如態樣69之化合物，其中式IB化合物為式IB-6化合物：
Figure 02_image1177
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1090
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1174
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1182
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1111
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1101
。 態樣113. 如態樣107至112中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣114. 如態樣107至112中任一者之化合物，其中Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣115. 如前述態樣中任一者之化合物，其中E為
Figure 02_image1186
Figure 02_image1188
， 其中各R 5及各R 6獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或鹵素；R 8為H或C 1-C 6烷基；且X為鹵素。 態樣116. 如態樣115之化合物，其中E為
Figure 02_image1190
。 態樣117. 如態樣116之化合物，其中R 5為H、-CH 3或-Cl；各R 6獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基且各R 8獨立地為H或-CH 3。 態樣118. 如態樣115之化合物，其中E為
Figure 02_image1192
。 態樣119. 如態樣118之化合物，其中R 6為H且R 8為H。 態樣120. 如態樣118之化合物，其中R 6為-CH 3且R 8為H或-CH 3。 態樣121. 一種如態樣63至120中任一者之化合物之醫藥學上可接受之鹽。 態樣122. 一種醫藥組合物，其包含如態樣63至120中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 態樣123. 一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如態樣63至120中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣124. 如態樣123之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。 態樣125. 一種式I化合物：
Figure 02_image1194
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為： 包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；或 包含6-5-6稠環系統之13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代；或 12員或13員三環基團，其包含與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合的5員或6員環烷基或雜環烷基環，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代； 其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。 態樣126. 如態樣125之化合物，其中R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分。 態樣127. 如態樣125或態樣126之化合物，其中R 2為
Figure 02_image1196
，其中 Q 1為N或C-R 3A； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R；各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； 或當Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A時，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，其中E為能夠與親核劑反應以便在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵的親電子部分；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)； 或當Q 1為C-R 3A時，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成5員或6員雜環烷基環。 態樣128. 如態樣125至127中任一者之化合物，其中R 2為
Figure 02_image1198
，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，其限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣129. 如態樣125至128中任一者之化合物，其中R 2為
Figure 02_image1200
。 態樣130. 如態樣125至129中任一者之化合物，其中式I化合物為式IA化合物：
Figure 02_image1202
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1為N或C-R 3A； Q 2為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基。 態樣131. 如態樣130之化合物，其中Q 1為N或C-H。 態樣132. 如態樣131之化合物，其中 Q 1為C-H； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣133. 如態樣131之化合物，其中 Q 1為N； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣134. 如態樣125至129中任一者之化合物，其中式I化合物為式IB化合物：
Figure 02_image1204
， 或其醫藥學上可接受之鹽， Q 1為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。 態樣135. 如態樣134之化合物，其中Q 1為N或C-H。 態樣136. 如態樣135之化合物，其中 Q 1為C-H； R 4為-CH 3Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣137. 如態樣135之化合物，其中 Q 1為N； R 4為-CH 3Q 3、Q 4、Q 5為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣138. 如態樣125至137中任一者之化合物，其中R 1為H、-Cl、-F、-CH 3或-CN。 態樣139. 如態樣138之化合物，其中R 1為-Cl。 態樣140. 如態樣138之化合物，其中R 1為-CH 3。 態樣141. 如態樣138之化合物，其中R 1為-H。 態樣142. 如態樣138之化合物，其中R 1為-F。 態樣143. 如態樣138之化合物，其中R 1為-CN。 態樣144. 如態樣125至143中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之6員至10員芳基。 態樣145. 如態樣144之化合物，其中該視情況經取代之6員至10員芳基為視情況經取代之苯基。 態樣146. 如態樣145之化合物，其中該苯基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。 態樣147. 如態樣125至143中任一者之化合物，其中Ar為視情況經取代之5員至10員雜芳基。 態樣148. 如態樣147之化合物，其中該5員至10員雜芳基為吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑并吡啶。 態樣149. 如態樣147或148中任一者之化合物，其中該5員至10員雜芳基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN、鹵素或-C(O)-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)。 態樣150.如態樣146或態樣149之化合物，其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-C(CN)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、CH 2CH(OCH 3)CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2-視情況經取代之環丙基。 態樣151. 如態樣150之化合物，其中-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)為
Figure 02_image1206
。 態樣152. 如態樣146或態樣149之化合物，其中視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。 態樣153. 如態樣146或態樣149之化合物，其中該視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
Figure 02_image1208
。 態樣154.如態樣146或態樣149之化合物，其中該-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
Figure 02_image1210
。 態樣155. 如態樣146或態樣149之化合物，其中-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
Figure 02_image1212
。 態樣156. 如態樣146或態樣149之化合物，其中鹵素為-F。 態樣157. 如態樣144之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1214
Figure 02_image1216
。 態樣158. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1218
Figure 02_image1220
。 態樣159. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1222
。 態樣160. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1224
Figure 02_image1226
Figure 02_image1228
Figure 02_image1230
Figure 02_image1232
Figure 02_image1234
。 態樣161. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1236
。 態樣162. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1238
。 態樣163. 如態樣147之化合物，其中Ar為
Figure 02_image1240
。 態樣164. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-1化合物：
Figure 02_image1242
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1244
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
,
Figure 02_image1248
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1250
、-CN或-F。 態樣165. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-2化合物：
Figure 02_image1252
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1257
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1259
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH，為-CH 2CHF 2；-CH 2-CH(OH)-CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image1261
Figure 02_image1263
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1265
。 態樣166. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-3化合物：
Figure 02_image1267
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1257
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1271
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1273
、環丙基、環丁基、-C(O)OC(CH 3) 3、
Figure 02_image1275
。 態樣167. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-4化合物：
Figure 02_image1277
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1281
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1283
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1285
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1275
。 態樣168. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-5化合物：
Figure 02_image1288
， 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1281
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1293
、-CN或-F。 態樣169. 如態樣125至131中任一者之化合物，其中式IA化合物為式IA-6化合物：
Figure 02_image1295
， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1297
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1299
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1301
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1303
。 態樣170. 如態樣164至169中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣171. 如態樣164至169中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。 態樣172. 如態樣164至169任一者之化合物，其中Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣173. 如態樣164至169中任一者之化合物，其中Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3A獨立地為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣174. 如態樣164至169中任一者之化合物，Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3B獨立地為H或-CH 3；且Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同與其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環。 態樣175. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-1化合物：
Figure 02_image1305
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1309
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1299
、-CN或-F。 態樣176. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-2化合物：
Figure 02_image1312
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1309
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1315
或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1317
、環丙基、環丁基、-CH 2CHF 2、
Figure 02_image1319
。 態樣177. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-3化合物：
Figure 02_image1321
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1325
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1327
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1329
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1319
。 態樣178. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-4化合物：
Figure 02_image1332
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1336
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1338
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1329
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1341
。 態樣179. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-5化合物：
Figure 02_image1343
其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
,
Figure 02_image1347
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1338
、-CN或-F。 態樣180. 如態樣125至129或134至135中任一者之化合物，其中式IB化合物為式IB-6化合物：
Figure 02_image1350
其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1254
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1246
、
Figure 02_image1347
、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
Figure 02_image1354
、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
Figure 02_image1356
、環丙基、環丁基、
Figure 02_image1358
。 態樣181. 如態樣175至180中任一者之化合物，其中Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣182. 如態樣175至180中任一者之化合物，其中Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。 態樣183. 如態樣125至182中任一者之化合物，其中E為
Figure 02_image1360
Figure 02_image1362
， 其中各R 5及各R 6獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或鹵素；R 8為H或C 1-C 6烷基；且X為鹵素。 態樣184. 如態樣183之化合物，其中E為
Figure 02_image1364
。 態樣185. 如態樣184之化合物，其中R 5為H、-CH 3或-Cl；各R 6獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基且各R 8獨立地為H或-CH 3。 態樣186. 如態樣183之化合物，其中E為
Figure 02_image1366
。 態樣187. 如態樣186之化合物，其中R 6為H且R 8為H。 態樣188. 如態樣186之化合物，其中R 6為-CH 3且R 8為H或-CH 3。 態樣189. 一種如態樣125至188中任一者之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 態樣190. 一種醫藥組合物，其包含如態樣125至188中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 態樣191. 一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如態樣125至188中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣192. 如態樣191之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。 態樣193. 如態樣191之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。
Figure 111107123-A0101-11-0002-3

Claims (69)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image1368
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Ar為各自視情況經取代之6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； R 1為H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、CN、C 1-6鹵烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-6烷基)或-C(O)N(C 1-6烷基) 2； R 2為： 包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代；或 包含6-5-6稠環系統之13員三環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環中之一者經至少一個E取代；或 12員或13員三環基團，其包含5員或6員環烷基或雜環烷基環與包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基稠合，其中該5員環含有至少一個氮原子且該6員環經至少一個E取代； 其中E為親電子部分，能夠與親核劑反應以在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 2為包含6-5-稠環系統之9員雙環雜芳基，其中5員環含有至少一個氮原子且6員環經至少一個E取代，其中E為親電子部分，能夠與親核劑反應以在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image1370
    ，其中 Q 1為N或C-R 3A； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R；各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； 或當Q 1為C-R 3A且Q 2為C-R 3A時，Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，其中E為親電子部分，能夠與親核劑反應以在親核劑之原子與親電子部分之原子之間形成共價鍵；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)； 或當Q 1為C-R 3A時，Q 1之R 3A及R 4連同其所連接之原子一起形成5員或6員雜環烷基環。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image1372
    ，其中 Q 1為N或C-H； Q 2為N或C-R 3A， R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4、Q 5及Q 6各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN、C 3-C 7環烷基或E，限制條件為Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中之至少一者為C-E，及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image1374
    。
  6. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式IA化合物：
    Figure 03_image1376
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1為N或C-R 3A； Q 2為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中Q 1為N或C-H。
  8. 如請求項7之化合物，其中 Q 1為C-H； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  9. 如請求項7之化合物，其中 Q 1為N； Q 2為C-R 3A； Q 3及Q 4各自為C-R 3B； Q 5為N或C-R 3B； R 3A為H、-CH 3、-CH 2CH 3；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  10. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式IB化合物：
    Figure 03_image1378
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， Q 1為N或C-R 3A； R 3A為H、C 1-C 6烷基、-CN、-C 1-C 6鹵烷基、鹵基、-CON(R) 2、-NR 2、環烷基、-CH 2環烷基、-COR、-CH(OH)R、-CO-環烷基、-CH(OH)環烷基、-SR或-SO 2R； 各R獨立地為H或C 1-C 6烷基； Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B； 各R 3B獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-CN或C 3-C 7環烷基；及 R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基或SO 2(C 1-C 6烷基)。
  11. 如請求項10之化合物，其中Q 1為N或C-H。
  12. 如請求項11之化合物，其中 Q 1為C-H； R 4為-CH 3Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  13. 如請求項11之化合物，其中 Q 1為N； R 4為-CH 3Q 3、Q 4、Q 5為N或C-R 3B；及 各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  14. 如請求項1之化合物，其中R 1為H、-Cl、-F、-CH 3或-CN。
  15. 如請求項14之化合物，其中R 1為-Cl。
  16. 如請求項14之化合物，其中R 1為-CH 3。
  17. 如請求項14之化合物，其中R 1為-H。
  18. 如請求項14之化合物，其中R 1為-F。
  19. 如請求項14之化合物，其中R 1為-CN。
  20. 如請求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之6員至10員芳基。
  21. 如請求項20之化合物，其中該視情況經取代之6員至10員芳基為視情況經取代之苯基。
  22. 如請求項21之化合物，其中該苯基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN或鹵素。
  23. 如請求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之5員至10員雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物，其中該5員至10員雜芳基為吡啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基、吡唑并嘧啶或三唑并吡啶。
  25. 如請求項23之化合物，其中該5員至10員雜芳基經以下取代：一或多個視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基、視情況經取代之4員至6員雜環烷基、-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、-CN、鹵素或-C(O)-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)。
  26. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(O H)CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-C(CN)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、CH 2CH(OCH 3)CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)或-CH 2-視情況經取代之環丙基。
  27. 如請求項26之化合物，其中該-CH 2-(視情況經取代之5員或6員雜環烷基)為
    Figure 03_image1380
    。
  28. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該視情況經取代之C 3-C 6環烷基為環丙基或環丁基。
  29. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該視情況經取代之4員至6員雜環烷基為
    Figure 03_image1246
    。
  30. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該-N(C 1-C 6烷基)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為
    Figure 03_image1383
    。
  31. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該-O(視情況經取代之C 1-C 6烷基)為-OCH 3、-OCH 2CH 3或
    Figure 03_image1385
    。
  32. 如請求項22或請求項25之化合物，其中該鹵素為-F。
  33. 如請求項20之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1387
    Figure 03_image1389
    。
  34. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1391
    Figure 03_image1393
    。
  35. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1395
    。
  36. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1397
    Figure 03_image1399
    Figure 03_image1401
    Figure 03_image1403
    Figure 03_image1405
    Figure 03_image1407
    。
  37. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1409
    。
  38. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1411
    。
  39. 如請求項23之化合物，其中Ar為
    Figure 03_image1413
    。
  40. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-1化合物：
    Figure 03_image1415
    其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1419
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1385
    、-CN或-F。
  41. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-2化合物：
    Figure 03_image1422
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1419
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1425
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH，為-CH 2CHF 2；-CH 2-CH(OH)-CH 3、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCHF 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image1427
    Figure 03_image1429
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1431
    。
  42. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-3化合物：
    Figure 03_image1433
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1436
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1425
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1439
    、環丙基、環丁基、-C(O)OC(CH 3) 3、
    Figure 03_image1441
    。
  43. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-4化合物：
    Figure 03_image1443
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1436
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1448
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1450
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1452
    。
  44. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-5化合物：
    Figure 03_image1454
    ， 其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1457
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1448
    、-CN或-F。
  45. 如請求項6之化合物，其中該式IA化合物為式IA-6化合物：
    Figure 03_image1460
    ， 其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1457
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1464
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1466
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1468
    。
  46. 如請求項40至45中任一項之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  47. 如請求項40至45中任一項之化合物，其中Q 1為C-H；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；R 3A為-CH 3；且各R 3B為H。
  48. 如請求項40至45中任一項之化合物，其中Q 1為N；Q 2為C-R 3A；Q 3及Q 4各自為C-R 3B；Q 5為N或C-R 3B；R 3A為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  49. 如請求項40至45中任一項之化合物，其中Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3A獨立地為H或-CH 3；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  50. 如請求項40至45中任一項之化合物，Q 1為C-R 3A；Q 2為C-R 3A；Q 3為C-R 3B；Q 4為C-R 3B；Q 5為C-R 3B；各R 3B獨立地為H或-CH 3；且Q 1之R 3A及Q 2之R 3A連同與其所連接之碳原子一起形成5員或6員環烷基或雜環烷基環或苯基環。
  51. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-1化合物：
    Figure 03_image1470
    其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1473
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1464
    、-CN或-F。
  52. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-2化合物：
    Figure 03_image1476
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1473
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1481
    或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1483
    、環丙基、環丁基、-CH 2CHF 2、
    Figure 03_image1485
    。
  53. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-3化合物：
    Figure 03_image1487
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1491
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1493
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1495
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1497
    。
  54. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-4化合物：
    Figure 03_image1499
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1503
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1505
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1507
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1509
    。
  55. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-5化合物：
    Figure 03_image1511
    其中各R 7a獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1513
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1515
    、-CN或-F。
  56. 如請求項10之化合物，其中該式IB化合物為式IB-6化合物：
    Figure 03_image1517
    其中各R 7b獨立地為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1254
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1520
    、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
    Figure 03_image1515
    、-CN或-F； 且R 7c為H、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、-CH 2CF 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2OH、
    Figure 03_image1523
    、環丙基、環丁基、
    Figure 03_image1525
    。
  57. 如請求項51至56中任一項之化合物，其中Q 1為C-H；R 4為-CH 3；Q 3、Q 4及Q 5各自獨立地為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  58. 如請求項51至56中任一項之化合物，其中Q 1為N；R 4為-CH 3，各Q 3、Q 4及Q 5為N或C-R 3B；且各R 3B獨立地為H或-CH 3。
  59. 如請求項1、2、6、10、40至45或51至56中任一項之化合物，其中E為
    Figure 03_image1527
    Figure 03_image1529
    ， 其中各R 5及各R 6獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基，或鹵素；R 8為H或C 1-C 6烷基；且X為鹵素。
  60. 如請求項59之化合物，其中E為
    Figure 03_image1531
    。
  61. 如請求項60之化合物，其中R 5為H、-CH 3或-Cl；各R 6獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基，且R 8為H或-CH 3。
  62. 如請求項59之化合物，其中E為
    Figure 03_image1533
    。
  63. 如請求項62之化合物，其中R 6為H且R 8為H。
  64. 如請求項62之化合物，其中R 6為-CH 3且R 8為H或-CH 3。
  65. 一種如前述請求項中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項67之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。
  69. 如請求項67之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤或肉瘤。
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