KR101914720B1

KR101914720B1 - 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체

Info

Publication number: KR101914720B1
Application number: KR1020137016924A
Authority: KR
Inventors: 고던 삭스티; 크리스토퍼 윌리엄 머레이; 발레리오 베르디니; 길버트 에바이 베송; 크리스토퍼 찰스 프레데릭 햄릿; 스티븐 존 우드헤드; 야닉 애메 에디 리니; 패트릭 르네 앙지바우
Original assignee: 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2011-11-29
Publication date: 2018-11-05
Also published as: US9290478B2; US20160031856A1; HRP20150692T8; US9856236B2; AU2011334624B2; HK1187916A1; KR20130132509A; EP2646432B1; AU2011334624A1; DK2646432T3; CA2819009A1; JP2013543883A; MX2013005897A; BR112013013435A2; HUE025091T2; SMT201500191B; RU2602233C2; EP2646432A1; WO2012073017A1; CN103370314A

Abstract

본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

암 질환의 치료를 위한 FGFR 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체 {SUBSTITUTED BENZOPYRAZIN DERIVATIVES AS FGFR KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES}

본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₄알케닐, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C_1- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶으로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -P(=O)(OH)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -P(=O)(OC₁ _- ₆알킬)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노 또는 -NH(C₃ _- ₈시클로알킬)로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고;

각각의 R²는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 히드록시할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시할로C_1- ₄알콕시, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₄알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 히드록시할로C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, R¹³, R¹³으로 치환된 C_1-4알킬, -C(=O)-R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-R¹³, -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -NR⁷R⁸ 및 -C(=O)-NR⁷R⁸로부터 선택되거나; 또는 2개의 R² 기가 인접 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 하기 화학식:

-O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-;

-X-CH=CH-; 또는

-X-CH=N-

의 라디칼을 형성할 수 있고; 여기서 R¹⁷은 수소 또는 플루오린을 나타내고, p는 1 또는 2를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타내고;

R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 할로C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₂ _- ₆알케닐, 히드록시C₂ _- ₆알키닐, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, 카르복실로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-O-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬-C(=O)-로 치환된 C_1-6알킬, -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C_1-6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환될 수 있음), C₁ _- ₆알콕시로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, R⁹로 치환되고 -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _-6알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-C(R¹²)=N-O-R¹², -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R¹³, -P(=O)(OH)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -P(=O)(OC₁ _- ₆알킬)₂로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;

R^3b는 수소 또는 히드록실을 나타내며; 단, R^3a가 -NR¹⁰R¹¹을 나타내는 경우에, R^3b는 수소를 나타내거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성하거나, =NR¹⁰을 형성하거나, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬을 형성하거나, 또는

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않고, 여기서 고리 A는 시아노, C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, H₂N-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)₂N-C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C₁ _- ₄알킬), -C(=O)-N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환됨)를 형성하고;

R^3c는 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, 시아노, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬 또는 -CH(OH)-C_1-6알킬을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R¹³, 또는 R¹³으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C_1- ₆알킬, 할로겐, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알킬-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C_1- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R⁹는 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C₁ _- ₄알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노, 시아노C₁ _- ₄알킬, C_1-4알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₄알킬-O-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬-C(=O)-, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₄알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시할로C₁ _- ₄알킬, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹³, -C(=O)-R¹³, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹⁶으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C₁ _- ₆알킬 (여기서, 페닐은 R¹⁶으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R¹⁶으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;

또는 R⁹의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 카르복실, C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _-6알킬, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-히드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-히드록시할로C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R¹²는 수소, 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C₃ _- ₈시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 -NR¹⁴R¹⁵로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로C₁ _- ₄알킬, 또는 히드록실, C₁ _- ₄알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹⁶은 히드록실, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, -NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(=O)NR¹⁴R¹⁵를 나타낸다.

한 실시양태에서, 하기 화학식 I⁰의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

<화학식 I⁰>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₄알케닐, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶으로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -P(=O)(OH)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -P(=O)(OC₁ _- ₆알킬)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₁ _-4알콕시, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시, 히드록시할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₄알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 히드록시할로C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, R¹³, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-R¹³, -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -C(=O)-NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -NR⁷R⁸ 또는 -C(=O)-NR⁷R⁸로부터 선택되고;

R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, 히드록시C₁ _- ₆알콕시, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₂ _- ₆알케닐, 히드록시C₂ _- ₆알키닐, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, 카르복실로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시C₁ _- ₆알킬-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), C₁ _- ₆알콕시로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-C(R¹²)=N-O-R¹², -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R¹³, -P(=O)(OH)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -P(=O)(OC₁ _- ₆알킬)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않고, 여기서 고리 A는 시아노, C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, H₂N-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)₂N-C₁ _- ₄알킬, 할로C_1- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C₁ _- ₄알킬), -C(=O)-N(C₁ _- ₄알킬)₂로 임의로 치환됨)를 형성하고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C_1-6알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R¹³, 또는 R¹³으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알케닐, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C_1- ₆알킬, 할로겐, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R⁹는 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C₁ _- ₄알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노, 시아노C₁ _- ₄알킬, C_1-4알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₄알킬-O-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬-C(=O)-, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₄알킬은 독립적으로 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시할로C₁ _- ₄알킬, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹³, -C(=O)-R¹³, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹⁶으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C₁ _- ₆알킬 (여기서, 페닐은 R¹⁶으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R¹⁶으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로C_1- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-C_1-6알킬, -C(=O)-히드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-히드록시할로C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

WO 2008/141065, WO 2004/006355, WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO2011/135376 및 WO 00/42026은 각각 헤테로시클릴 유도체의 시리즈를 개시하고 있다.

문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본 문헌의 모든 섹션 (본 발명의 용도, 방법 및 다른 측면 포함)에서의 화학식 I⁰ 또는 I에 대한 언급은 본원에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위-화학식 (예를 들어, I-a, I'-a, I"-a, I"'-a, I-b, I'-b, I"-b, I"'-b, I-c, I'-c, I"-c, I"'-c, I-d, I'-d, I"-d, I"'-d, I-e), 하위군, 선호사항, 실시양태 및 실시예를 포함한다.

본원에 사용된 접두어 "C_x _-y" (여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, C₁ _- ₆알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C₃ _- ₆시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C₁ _- ₄알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 등이다.

본원에 사용된 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₁ _- ₄알킬' 또는 'C₁ _- ₆알킬'은 1 내지 4개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₀ _- ₄알킬'은 0 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기가 0개의 탄소 원자를 함유하는 경우에, 이는 부재한 것이지만, R^3c 치환기는 여전히 이것이 부착되어 있는 원자의 원자가를 완성하기 위해 요구되는 만큼 존재할 것이다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₂ _- ₄알케닐' 또는 'C₂ _- ₆알케닐'은, 2 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₂ _- ₄알키닐' 또는 'C₂ _- ₆알키닐'은, 2 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₁ _- ₄알콕시' 또는 'C₁ _- ₆알콕시'는 -O-C₁ _- ₄알킬 기 또는 -O-C₁ _- ₆알킬 기를 지칭하며, 여기서 C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₆알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 'C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬' 또는 'C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬'은 C₁ _- ₄알킬-O-C₁ _- ₄알킬 기 또는 C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬 기를 지칭하고, 여기서 C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₆알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 예는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 부톡시프로필 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 'C₃ _- ₈시클로알킬'은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 'C₃ _- ₈시클로알케닐'은 탄소 탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '히드록시C₁ _- ₄알킬' 또는 '히드록시C_1- ₆알킬'은, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '히드록시C₁ _- ₄알킬' 또는 '히드록시C₁ _- ₆알킬'은 모노히드록시C_1- ₄알킬, 모노히드록시C₁ _- ₆알킬 및 또한 폴리히드록시C₁ _- ₄알킬 및 폴리히드록시C₁ _- ₆알킬을 포함한다. 히드록실 기로 대체되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있고, 따라서 히드록시C_1-4알킬 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 히드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '할로C₁ _- ₄알킬' 또는 '할로C₁ _- ₆알킬'은, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '할로C₁ _- ₄알킬' 또는 '할로C_1-6알킬'은 모노할로C₁ _- ₄알킬, 모노할로C₁ _- ₆알킬 및 또한 폴리할로C₁ _- ₄알킬 및 폴리할로C_1- ₆알킬을 포함한다. 할로겐으로 대체되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있고, 따라서 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₆알킬은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알킬' 또는 '히드록시할로C_1- ₆알킬'은, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C_1-4알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알킬' 또는 '히드록시할로C_1- ₆알킬'은, 1, 2, 3개 또는 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _-6알킬 기를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '히드록시C₁ _- ₄알콕시' 또는 '히드록시C_1- ₆알콕시'는, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₆알킬 기가 상기 정의된 바와 같고, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 기의 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 것인 -O-C_1-4알킬 기 또는 -O-C₁ _- ₆알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '히드록시C₁ _- ₄알콕시' 또는 '히드록시C₁ _- ₆알콕시'는 모노히드록시C₁ _- ₄알콕시, 모노히드록시C₁ _- ₆알콕시 및 또한 폴리히드록시C₁ _- ₄알콕시 및 폴리히드록시C₁ _- ₆알콕시를 포함한다. 히드록실 기로 대체되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있고, 따라서 히드록시C_1-4알콕시 또는 히드록시C₁ _- ₆알콕시는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 히드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 히드록시프로폭시 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '할로C₁ _- ₄알콕시' 또는 '할로C_1-6알콕시'는, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것인 -O-C₁ _- ₄알킬 기 또는 -O-C₁ _-6 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '할로C₁ _- ₄알콕시' 또는 '할로C₁ _- ₆알콕시'는 모노할로C₁ _- ₄알콕시, 모노할로C₁ _- ₆알콕시 및 또한 폴리할로C₁ _- ₄알콕시 및 폴리할로C₁ _- ₆알콕시를 포함한다. 할로겐으로 대체되는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 존재할 수 있고, 따라서 할로C₁ _- ₄알콕시 또는 할로C₁ _- ₆알콕시는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알콕시'는, C_1-4알킬 기가 본원에 정의된 바와 같고, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자는 할로겐으로 대체된 것인 -O-C_1-4알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알콕시'는, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 -O-C₁ _- ₄알킬 기를 지칭한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 용어 '할로C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬'은, C_1-4알킬이 본원에 정의된 바와 같고, C₁ _- ₄알킬 중 하나 또는 둘 다에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것인 C₁ _- ₄알킬-O-C₁ _- ₄알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '할로C₁ _-4 알콕시C₁ _- ₄알킬'은, C₁ _- ₄알킬 기 중 하나 또는 둘 다에서 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체되고, C₁ _-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 C₁ _- ₄알킬-O-C₁ _- ₄알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, C₁ _- ₄알킬 중 1개에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된다. 바람직하게는, 할로C_1-4알콕시C₁ _- ₄알킬은 할로C₁ _- ₄알콕시로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬'은, C₁ _- ₄알킬이 본원에 정의된 바와 같고, C₁ _- ₄알킬 중 하나 또는 둘 다에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것인 C₁ _- ₄알킬-O-C₁ _- ₄알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 '히드록시할로C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬'은, C₁ _- ₄알킬 기 중 하나 또는 둘 다에서 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체되며, 여기서 C₁ _- ₄알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 C₁ _- ₄알킬-O-C₁ _- ₄알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '히드록시C₂ _- ₆알케닐'은, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, C₂ _- ₆알케닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 C₂ _- ₆알케닐 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '히드록시C₂ _- ₆알키닐'는, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고, C₂ _- ₆알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 C₂ _- ₆알키닐 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 페닐C₁ _- ₆알킬은 1개의 페닐 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C_1-6알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 시아노C₁ _- ₄알킬 또는 시아노C₁ _- ₆알킬은 1개의 시아노 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 고리계 둘 다를 포함할 것이다. 따라서, 예를 들어, 용어 "헤테로시클릴 기"는 그의 범주 내에 방향족, 비-방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전 포화 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 일반적으로, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 이러한 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 예를 들어 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유할 수 있다. 4 내지 7개의 고리원에 대한 언급은 고리 내에 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하고, 4 내지 6개의 고리원에 대한 언급은 고리 내에 4, 5 또는 6개의 원자를 포함한다. 모노시클릭 기의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 고리원, 보다 통상적으로는 3 내지 7개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리원, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원을 함유하는 기이다. 비시클릭 기의 예는 8, 9, 10, 11 및 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 9 또는 10개의 고리원을 함유하는 것이다. 본원에서 헤테로시클릴 기에 대해 언급된 경우에, 헤테로시클릴 고리는, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원에 논의된 바와 같이 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다 (즉, 비치환 또는 치환될 수 있음).

헤테로시클릴 기는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특징을 갖는 헤테로시클릴 기를 나타내기 위해 본원에 이용된다. 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 비-방향족이며, 단, 적어도 1개의 고리가 방향족인 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리계를 포함한다. 이러한 폴리시클릭계에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.

헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리 또는 2개의 융합된 5원 고리로부터 형성된 비시클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는, 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 4개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로 3개 이하의 헤테로원자, 보다 통상적으로는 2개 이하, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.

5원 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

비시클릭 헤테로아릴 기는 예를 들어 하기로부터 선택된 기일 수 있다:

a) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;

b) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;

c) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;

d) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;

e) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;

f) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;

g) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;

h) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;

i) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;

j) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;

k) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;

l) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;

m) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및

n) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리.

또 다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 이미다조티아졸 (예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린 (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔, 이미다조피리딘 및 피라졸로피리딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘) 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤즈티엔, 디히드로벤즈푸란, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 테트라히드로트리아졸로피라진 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진), 인돌린 및 인단 기를 포함한다.

질소-함유 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 각각의 고리는 또한, 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 보다 통상적으로는 2개 이하의 질소, 예를 들어 1개의 질소를 함유할 것이다. 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.

질소-함유 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이소티아졸, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐 (예를 들어, 아데닌 [6-아미노퓨린], 구아닌 [2-아미노-6-히드록시퓨린]), 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 질소-함유 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 인돌리닐을 포함한다.

용어 "비-방향족 기"는, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 특징이 없는 불포화 고리계, 부분 포화 및 완전 포화 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 용어 "불포화" 및 "부분 포화"는 고리 구조(들)가 1개 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 함유하는 고리, 즉 고리가 1개 이상의 다중 결합, 예를 들어 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유하는 고리를 지칭한다. 용어 "완전 포화"는 고리 원자 사이에 어떠한 다중 결합도 존재하지 않는 고리를 지칭한다. 포화 헤테로시클릴 기는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진을 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릴 기는 피라졸린, 예를 들어 2-피라졸린 및 3-피라졸린을 포함한다.

비-방향족 헤테로시클릭 기의 예는 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 기이다. 이러한 기는 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 전형적으로, 보통 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원 (보다 통상적으로는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원)을 갖는다. 헤테로시클릭 기는, 예를 들어, 시클릭 에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로푸란 및 디옥산에서와 같이), 시클릭 티오에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로티오펜 및 디티안에서와 같이), 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 모이어티 (예를 들어, 피롤리돈에서와 같이), 시클릭 티오아미드, 시클릭 티오에스테르, 시클릭 우레아 (예를 들어, 이미다졸리딘-2-온에서와 같이), 시클릭 에스테르 모이어티 (예를 들어, 부티로락톤에서와 같이), 시클릭 술폰 (예를 들어, 술포란 및 술포렌에서와 같이), 시클릭 술폭시드, 시클릭 술폰아미드 및 그의 조합물 (예를 들어, 티오모르폴린)을 함유할 수 있다.

특정한 예는 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피페리돈, 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 아제티딘, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란 (예를 들어, 4-테트라히드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라존, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다. 일반적으로, 바람직한 비-방향족 헤테로시클릭 기는 포화 기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-알킬 피페라진을 포함한다.

질소-함유 비-방향족 헤테로시클릴 고리에서, 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 헤테로시클릭 기는, 예를 들어 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 (예컨대, 피롤리디논, 피페리돈 또는 카프로락탐), 시클릭 술폰아미드 (예컨대, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, [1,2]티아지난 1,1-디옥시드 또는 [1,2]티아제판 1,1-디옥시드) 및 그의 조합물을 함유할 수 있다.

질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기의 특정한 예는 아지리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 디히드로티아졸, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 6H-1,2,5-티아디아진, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다.

헤테로시클릴 기는 폴리시클릭 융합된 고리계 또는 가교된 고리계, 예컨대 비시클로알칸, 트리시클로알칸의 옥사- 및 아자 유사체 (예를 들어, 아다만탄 및 옥사-아다만탄)일 수 있다. 융합된 고리계 및 가교된 고리계 간의 구분에 대한 설명을 위해, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참고한다.

헤테로시클릴 기는 각각 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴 기가 모노시클릭 또는 비시클릭인 경우, 전형적으로 이는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.

본원에 사용된 용어 '아릴'은 카르보시클릴 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸 기를 지칭한다.

한 실시양태에서, R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₄알케닐, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶, R⁶으로 치환된 C_1-6알킬, -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶으로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C_1-6알킬, -P(=O)(OH)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -P(=O)(OC₁ _- ₆알킬)₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₄알케닐, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁶으로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬 또는 -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 수소를 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₃, -CD₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R¹은 -CH₃을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R¹은 -CD₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 C₂ _- ₄알케닐을 나타낸다. R¹은 -CH₂-CH=CH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 히드록시C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂OH, -CH₂C(CH₃)₂OH 또는 CH₂CHOHCH₂OH를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 할로C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₂Cl 또는 CH₂CH₂Br을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R¹은 -CH₂CH₂OCH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹이 -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소를 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NH₂를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂NHCH₃을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵를 나타내고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂NHS(=O)₂N(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂NHS(=O)₂CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R¹은 -CH₂C(=O)N(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R¹은 -CH₂C(=O)NHCH₃ 또는 -C(CH₃)₂C(=O)NHCH₃을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 히드록시C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH를 나타낸다. R¹은 -C(CH₃)₂C(=O)NHCH₂CH₂OH 또는 -CH₂C(=O)NHCH₂CH₂OH를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH₂CH₂OCH₃을 나타낸다. R¹은 -CH₂C(=O)NHCH₂CH₂OCH₃ 또는 -C(CH₃)₂C(=O)NH-CH₂CH₂OCH₃을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 R¹³으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹³은 1개 이상의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리딘을 나타낼 수 있다. R¹은 -CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-NR⁴R⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂-S(=O)₂-CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -S(=O)₂-CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵를 나타낸다. R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 나타낼 수 있고, 예를 들어 R¹⁴ 및 R¹⁵는 둘 다 -CH₃을 나타낼 수 있다. R¹은 -S(=O)₂-N(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂S(=O)₂-CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂CH₂NHS(=O)₂-CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 R⁶을 나타낸다. R⁶은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R¹이 R⁶을 나타내는 경우에, R⁶은 피페리디닐, 예를 들어 4-피페리디닐을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹이 R⁶을 나타내는 경우에, R⁶은 테트라히드로피라닐, 예를 들어 2-테트라히드로피라닐을 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 R⁶을 나타내는 경우에, R⁶은 1개의 히드록시C₁ _- ₆알킬 기에 의해 치환된 아제티디닐을 나타낸다. 히드록시C₁ _- ₆알킬 기는 -CH₂CH₂OH일 수 있다. R⁶은

을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 R⁶을 나타내는 경우에, R⁶은 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)- 기에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다. C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)- 기는 (CH₃)₃C-O-C(=O)-일 수 있다. R⁶은 질소 원자 상에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페리디닐을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 R⁶을 나타내는 경우에, R⁶은 1개의 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬 기에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다. -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬 기는 -S(=O)₂CH₃일 수 있다. R⁶은 질소 원자 상에서 -S(=O)₂CH₃으로 치환된 4-피페리디닐을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁶은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R⁶은 피롤리디닐, 티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐을 나타낼 수 있다.

R¹은 4-피페리디닐, 4-피페라지닐, 1-피롤리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 각각 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다. R¹은 모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 모르폴리닐은 N 헤테로원자를 통해 프로필에 연결된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 히드록시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기는 -Cl, -CH₃, -OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -OCH₃, (CH₃)₃C-O-C(=O)-일 수 있다.

R¹은 질소 원자 상에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페리디닐, 질소 원자 상에서 -CH₃으로 치환된 4-피페리디닐, 질소 원자 상에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페라지닐, 질소 원자 상에서 -CH₂CH₂OH로 치환된 4-피페라지닐, 질소 원자 상에서 -CH₂CH₂CH₂OH로 치환된 4-피페라지닐, 1 위치에서 -OH에 의해 치환된 1-피페리디닐, 또는 1 위치에서 -O-CH₃에 의해 치환된 1-피페리디닐로 각각 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로부터 선택된 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기는 -OH, -OCH₃, (CH₃)₃C-O-C(=O)-일 수 있다. R¹은 질소 원자 상에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 및 4 위치에서 -OH에 의해 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁶은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R⁶은 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁶은 피페라지닐을 나타낸다. R¹은 -C(CH₃)₂-C(=O)-(피페라진-4-일)을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁶은 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)- 기, 예를 들어 (CH₃)₃C-O-C(=O)-에 의해 치환된 피페라지닐을 나타낸다. R¹은 1 위치의 질소 원자 상에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-에 의해 치환된 -C(CH₃)₂-C(=O)-(피페라진-4-일)을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R¹이 -C(=O)-R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁶은 1개의 히드록실 기에 의해 치환된 피롤리디닐을 나타낸다. R¹은 3 위치에서 -OH에 의해 치환된 -CH₂-C(=O)-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 R⁶으로 치환된 히드록시C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R⁶은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R⁶은 피페리디닐, 예를 들어 1-피페리디닐을 나타낼 수 있다. R¹은 -CH₂CHOHCH₂-피페리딘-1-일을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹은 -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹은 -CH₂Si(CH₃)₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 각각의 R^1a는 수소를 나타낸다.

한 실시양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, R¹³, R¹³으로 치환된 C_1-4알콕시, -C(=O)-R¹³, NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, -NR⁷R⁸ 또는 -C(=O)-NR⁷R⁸로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 시아노를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 C₂ _- ₄알케닐, 예를 들어 -CH=CH₂를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-, (CH₃)₂CHO-, CH₃CH₂O-, CD₃O-를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 히드록시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂OH를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂OH를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 할로C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂F 또는 -O-CHF₂를 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OCH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 R¹³을 나타낸다. R¹³은 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 디옥솔라닐, 특히 2-디옥솔라닐을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시를 나타낸다. R¹³은 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. 1개 이상의 R²는 -OCH₂C₃H₅를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 -C(=O)-R¹³을 나타낸다. R¹³은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낼 수 있다. R²는 -C(=O)-(1-피롤리디닐)을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 수소를 나타낸다. 1개 이상의 R²는 -CH₂NH₂를 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₃ 또는 -CH₃을 나타낼 수 있다. 1개 이상의 R²는 -CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂N(CH₃)₂ 또는 -CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃)을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 -NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시를 나타낸다. 한 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. 1개 이상의 R²는 -OCH₂CH₂NHCH₃을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 수소를 나타낸다. 1개 이상의 R²는 -OCH₂CH₂NH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 -NR⁷R⁸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, 1개 이상의 R²는 -C(=O)-NR⁷R⁸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, n은 0이다.

한 실시양태에서, n은 1이다. R²는 3-위치에 있을 수 있다. R²는 다음을 나타낼 수 있다:

(i) 할로C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -O-CHF₂;

(ii) C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O- 또는 (CH₃)₂CHO-;

(iii) 시아노; 또는

(iv) -NR⁷R⁸, 예를 들어 -NHCH₃.

한 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 R²는 3-위치에 있을 수 있고, 다른 것은 5-위치에 있을 수 있고:

(i) 각각의 R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R²는 CH₃O-일 수 있거나, 또는 3-위치에서의 R²는 (CH₃)₂CHO-일 수 있고, 5-위치에서의 R²는 CH₃O-일 수 있거나, 또는 3-위치에서의 R²는 CH₃O-일 수 있고, 5-위치에서의 R²는 CD₃O-일 수 있고;

(ii) 3-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-, CD₃O- 또는 CH₃CH₂O-를 나타낼 수 있고;

(iii) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(iv) 3-위치에서의 R²는 시아노를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(v) 3-위치에서의 R²는 NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂NH₂ 또는 -CH₂N(CH₃)₂ 또는 -CH₂N(CH₂CH₃)₂ 또는 -CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃)을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(vi) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 -C(=O)-NR⁷R⁸, 예를 들어 -C(=O)NHCH₃ 또는 -C(=O)NH₂를 나타낼 수 있고;

(vii) 3-위치에서의 R²는 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂OH를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(viii) 3-위치에서의 R²는 -C(=O)-R¹³, 예를 들어 -C(=O)-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(ix) 3-위치에서의 R²는 R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂C₃H₅를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(x) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 NR⁷R⁸로 치환된 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂NHCH₃ 또는 -OCH₂CH₂NH₂를 나타낼 수 있고;

(xi) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₂ _- ₄알케닐, 예를 들어 -CH=CH₂를 나타낼 수 있고;

(xii) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OCH₃을 나타낼 수 있고;

(xiii) 3-위치에서의 R²는 R¹³, 예를 들어 2-디옥솔라닐을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(xiv) 3-위치에서의 R²는 히드록시C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂OH를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있고;

(xv) 3-위치에서의 R²는 할로C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 -OCH₂CH₂F를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고;

(xvi) 3-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 -C(=O)-NR⁷R⁸, 예를 들어 -C(=O)NHCH₃을 나타낼 수 있고;

(xvii) 3-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타내거나; 또는

(xviii) 3-위치에서의 R²는 히드록시C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂OH를 나타낼 수 있고, 5-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 R²는 3-위치에 있을 수 있고, 다른 것은 5-위치에 있을 수 있다. 각각의 R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R²는 CH₃O-, (CH₃)₂CHO-, CH₃CH₂O-, CD₃O-일 수 있다. 한 실시양태에서, R²는 둘 다 예를 들어 CH₃O- 또는 CD₃O-이다. 한 실시양태에서, R²는 둘 다 CH₃O-이다.

한 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 R²는 4-위치에 있을 수 있고, 다른 것은 5-위치에 있을 수 있다. 각각의 R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R²는 CH₃O-일 수 있다.

한 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 R²는 5-위치에 있을 수 있고, 다른 것은 6-위치에 있을 수 있다. 각각의 R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R²는 CH₃O-일 수 있다.

한 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 R²는 2-위치에 있을 수 있고, 다른 것은 5-위치에 있을 수 있으며:

(i) 각각의 R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R²는 CH₃O-일 수 있거나; 또는

(ii) 2-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 염소일 수 있고, 5 위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, n은 3이다. 하나의 R²는 2-위치에 있을 수 있고, 하나는 3-위치에 있을 수 있고, 하나는 5-위치에 있을 수 있으며:

(i) 2-위치에서의 R²는 할로겐, 예를 들어 염소를 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R²는 각각 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 이들 R²는 CH₃O-일 수 있거나; 또는

(ii) 2-위치에서의 R²는 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R²는 각각 C₁ _- ₄알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 이들 R²는 CH₃O-일 수 있다.

R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 카르복실로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-C(R¹²)=N-O-R¹², -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐, 히드록시C_1- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, R¹³, 또는 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

한 실시양태에서, R^3a는 -NR¹⁰R¹¹을 나타낸다. 한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹⁴ 및 R¹⁵ 중 하나는 수소를 나타낼 수 있고, 다른 것은 C₁ _- ₄알킬을 나타낼 수 있다. R^3a는 -NHCH₂CH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁴R¹⁵ 또는 할로C_1- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록실을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R^3a는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록시C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CHOHCH₃, -CH₂CHOHCH₂CH₃, -CH₂CHOHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂C(OH)(CH₃)₂, -CH₂CHOHCH₂OH 또는 -CH₂C(CH₃)₂OH를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂CH₂OH를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 할로C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂CH₂Cl 또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂Cl을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록시할로C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 예를 들어 R^3a는 -CH₂CHOHCF₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 예를 들어 R^3a는 CH₃-C(=O)-CH₂-, (CH₃)₂CH-C(=O)-CH₂-를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R^3a는 CH₃-C(=O)-CH₂-를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃ 또는 -CH₂CHOHCH₂OCH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로펜틸을 나타낸다. R^3a는 -CH₂-C₃H₅ 또는 -CH₂C₅H₉를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, C₃ _- ₈시클로알킬이 시클로프로필인 경우에, 이는 1개의 히드록시C_1- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂OH에 의해 치환된다.

또 다른 실시양태에서, C₃ _- ₈시클로알킬이 시클로프로필인 경우에, 이는 1개의 C_1-6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 CH₃CH₂-O-C(=O)-에 의해 치환된다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 질소 및 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이속사졸릴을 나타낸다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₃ 기로 치환된다. R^3a는 3 위치에서 -CH₃으로 치환된 5-이속사졸릴로 치환된 메틸, 또는 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 3-이속사졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 질소 및 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐을 나타낸다. R³은 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₃ 기로 치환된다. R^3a는 2 및 6 위치에서 -CH₃에 의해 치환된 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 페닐C₁ _- ₆알킬 (여기서, 페닐은 R¹⁶으로 임의로 치환됨), 예를 들어 -CH₂-C₆H₅로 치환된다. R³은 4 위치에서 -CH₂-C₆H₅에 의해 치환된 2-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1 또는 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 방향족 3, 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 에틸렌 옥시드, 트리메틸렌 옥시드, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 또는 푸라닐을 나타낸다. R^3a는 2-테트라히드로푸라닐, 2-디옥솔란, 에틸렌 옥시드, 2-푸라닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 메틸 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1 또는 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 방향족 3, 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 옥시라닐 (에틸렌 옥시드, 에폭시드)을 나타낸다. 헤테로시클릴은 C₁ _- ₄알킬에 의해 치환될 수 있다. R^3a는

일 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 1개의 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₃으로 치환될 수 있다. R^3a는 3 위치에서 -CH₃에 의해 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸일 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐 또는 피라지닐을 나타낸다. R^3a는 3-피리디닐 또는 2-피라지닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 할로겐, 예를 들어 염소 또는 브로민으로 치환된, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피리디닐을 나타낸다. R^3a는 6 위치에서 염소에 의해 치환된 3-피리디닐 또는 6 위치에서 브로민에 의해 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어, R¹³으로 치환된 피페라지닐을 나타내고, 예를 들어 상기 R¹³은 1개의 C₁ _- ₄알킬-C(=O)-, 예를 들어 -C(=O)-CH₃으로 치환된 피페리디닐을 나타낸다. R^3a는 1 위치에서 -C(=O)-CH₃으로 치환된 4-피페리디닐로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R^3a는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 4원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 예를 들어 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린으로 치환될 수 있다. R^3a는 3 위치에서 2개의 플루오린에 의해 치환된 1-아제티디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 또한 1개의 히드록실 기로 치환될 수 있다. R^3a는 3 위치에서 1개의 -OH에 의해 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낸다. R^3a는 1-피롤리디닐 또는 2-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 다음으로 치환된다:

a) 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린. R^3a는 3 위치에서 1 또는 2개의 플루오린로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다;

b) 1개의 할로C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂Cl. R^3a는 2 위치에서 -CH₂Cl로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다;

c) 1개의 히드록실 기. R^3a는 3 위치에서 -OH로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

d) 1개의 =O 기. R^3a는 2 위치에서 =O로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

e) 1개의 -S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬 기 (C₁ _- ₄알킬은 -CH₃일 수 있음). R^3a는 3 위치에서 -S(=O)₂-CH₃으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다;

f) 1개의 -NR¹⁴R¹⁵ 기. 한 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 수소를 나타낸다. R³은 3 위치에서 -NH₂로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R³은 3 위치에서 -N(CH₃)₂로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵ 중 하나는 수소이고, 다른 것은 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃이다. R³은 3 위치에서 -NHCH₃으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다;

g) 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂. R^3a는 2 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피롤리디닐, 2 및 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피롤리디닐 또는 2 위치에서 2개의 -CH₃으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

h) 1개의 카르복실 기. R^3a는 2 위치에서 -C(=O)OH로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

i) 1개의 히드록시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂CH₂OH. R^3a는 2 위치에서 -CH₂OH로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

j) R¹³. 한 실시양태에서, R¹³은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R¹³은 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R¹³은 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어, 2개의 C₁ _- ₆알킬 기, 예를 들어 2개의 -CH₃ 기로 치환된다. R^3a는 3 위치에서 1-피페리디닐에 의해 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필, 또는 위치 2 및 6에서 -CH₃에 의해 치환된 4-모르폴리닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된프로필을 나타낼 수 있다;

k) 1개의 시아노 기. R^3a는 3 위치에서 -CN으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

l) 1개의 시아노C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂CN. R³은 2 위치에서 -CH₂CN으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다;

m) -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬로 치환된 1개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂NH-S(=O)₂-CF₃. R^3a는 2 위치에서 -CH₂NH-S(=O)₂-CF₃으로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다; 또는

n) 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH₃)₃C-O-C(=O)- 또는 CH₃-O-C(=O)-. R^3a는 1 위치에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-에 의해 치환된 2-피롤리디닐에 의해 치환된 또는 2 위치에서 CH₃-O-C(=O)-에 의해 치환된 1-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 에틸을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 1-피롤리디닐을 나타내고, 피롤리디닐은 2 위치에서 1개의 =O 기로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낸다. R^3a는 4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 다음으로 치환된다:

a) 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린. R^3a는 4 위치에서 2개의 플루오린으로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

b) 1개의 히드록실 기. R^3a는 4 위치에서 1개의 -OH로 치환된 1-피페리디닐 또는 4 위치에서 1개의 -OH로 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다;

c) 1개의 -NR¹⁴R¹⁵ 기. 한 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 수소를 나타낸다. R^3a는 3 위치 또는 4 위치에서 -NH₂로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R^3a는 4 위치에서 -N(CH₃)₂로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

d) 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂. R^3a는 2 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피페리디닐, 2 및 6 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피페리디닐, 1 위치에서 -CH(CH₃)₂로 치환된 4-피페리디닐, 1 위치에서 -CH₃으로 치환된 4-피페리디닐, 3 및 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

e) 1개의 히드록시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂CH₂OH. R^3a는 4 위치에서 -C(CH₃)₂OH로 치환된 1-피페리디닐, 4 위치에서 -CH₂CH₂OH로 치환된 1-피페리디닐; 4 위치에서 -CH₂OH로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

f) 1개의 시아노 기. R^3a는 3 위치에서 -CN으로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

g) 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 CH₃CH₂-O-C(=O)-, (CH₃)₃C-O-C(=O)- 또는 CH₃-O-C(=O)-. R^3a는 4 위치에서 CH₃CH₂-O-C(=O)-로 치환된 1-피페리디닐, 1 위치에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다;

h) 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH₃)₃C-O-C(=O)-, 및 1개의 히드록실 기. R^3a는 4 위치에서 -OH 및 1 위치에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다;

i) 1개의 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH₃)₃C-O-C(=O)-, 및 1개의 C₁ _- ₄알콕시 기, 예를 들어 -OCH₃. R^3a는 4 위치에서 -OCH₃ 및 1 위치에서 (CH₃)₃C-O-C(=O)-로 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다;

j) 1개의 C₁ _- ₄알콕시 기, 예를 들어 -OCH₃. R^3a는 4 위치에서 -OCH₃으로 치환된 1-피페리디닐 또는 4 위치에서 -OCH₃으로 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다;

k) 1개의 할로C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CF₃. R^3a는 4 위치에서 -CF₃으로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다; 또는

l) 1개의 -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵ (여기서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 둘 다 수소를 나타냄). R^3a는 3 위치에서 -C(=O)-NH₂로 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 한 실시양태에서, 비시클릭 헤테로시클릴은 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리에 융합된 벤젠 고리를 함유한다. 한 실시양태에서, 고리 헤테로원자는 질소 헤테로원자이다. 한 실시양태에서, 비시클릭 헤테로시클릴은 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리 상에서 2개의 =O 기로 치환된다. R^3a는 이소인돌릴-1,3-디온 (예를 들어, 이소인돌-2-일-1,3-디온, 또한 프탈리미딜로 공지됨)으로 치환된 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬 (예를 들어 에틸 또는 프로필)을 나타내는 경우에, R⁹는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 한 실시양태에서, R⁹는, 동일한 원자에 부착되고, 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 2개의 치환기로 치환된 4, 5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고; 예를 들어 R^3a는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나, 또는 R^3a는 4 위치 상에서 1,4-디옥솔란에 의해 치환된 1-피페리딜로 치환된 에틸, 예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 형성하는 것을 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티오페닐을 나타낸다. R^3a는 2-티오페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 염소로 치환된다. R^3a는 5 위치에서 염소로 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 황 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티아졸릴을 나타낸다. 5-원 헤테로시클릴은 예를 들어 1개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃으로 치환될 수 있다. R^3a는 2 위치에서 -CH₃으로 치환된 4-티아졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐을 나타낸다. R^3a는 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 다음으로 치환된다:

a) 1개의 C₁ _- ₄알킬-C(=O)-, 예를 들어 CH₃-C(=O)-. R^3a는 4 위치에서 CH₃-C(=O)-로 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

b) 1개의 히드록시C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH. R^3a는 4 위치에서 -CH₂CH₂OH로 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다;

c) 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃. R^3a는 3 및 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피페라지닐 또는 4 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다;

d) 1개의 =O. R^3a는 3 위치에서 =O로 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다; 또는

e) 1개의 -C(=O)-R¹³. R¹³은 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필일 수 있다. R^3a는 4 위치에서 -C(=O)-C₃H₅로 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라졸릴을 나타낸다. R³은 5-테트라졸릴로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 산소 및 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 1,3,4-옥사디아졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1개의 -NR¹⁴R¹⁵ 기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R¹⁴ 및 R¹⁵는 수소이다. 다르게는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 중 하나는 수소일 수 있고, 다른 것은 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH를 나타낼 수 있다. R^3a는 5 위치에서 -NH₂로 치환된 2-(1, 3, 4-옥사디아졸릴) 또는 5 위치에서 -NH-CH₂CH₂OH로 치환된 2-(1, 3, 4-옥사디아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타낸다. R^3a는 1-피라졸릴 또는 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃으로 치환될 수 있다. R^3a는 2 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-이미다졸릴, 1 및 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 3-피라졸릴, 2 및 5 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-이미다졸릴, 2 및 4 위치에서 -CH₃으로 치환된 1-이미다졸릴, 1 위치에서 -CH₃으로 치환된 2-이미다졸릴 또는 1 위치에서 -CH₂CH₃으로 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된다. R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 히드록실, C₁ _- ₄알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R^3a는 1 위치에서 -S(=O)₂-N(CH₃)₂로 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 트리아졸릴을 나타낸다. R³은 4-(1, 2, 3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어,

헤테로시클릴은 다음으로 치환된다:

a) 1개의 히드록시C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들어 -CH₂CH₂OH. R^3a는 1 위치에서 -CH₂CH₂OH로 치환된 4-(1, 2, 3-트리아졸릴) 또는 2 위치에서 -CH₂OH로 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다;

b) C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)- 기로 치환된 1개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₂-C(=O)-OCH₂CH₃. R^3a는 1 위치에서 -CH₂-C(=O)-OCH₂CH₃으로 치환된 4-(1, 2, 3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 옥사졸리디닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어 1개의 =O로 치환될 수 있다. R^3a는 2 위치에서 =O로 치환된 3-옥사졸리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티오모르폴리닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어 황 헤테로원자 상에서 2개의 =O 기로 치환될 수 있다. R^3a는 1 위치에서 2개의 =O 기에 의해 치환된 4-티오모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 호모피페라지닐을 나타낸다. R^3a는 1-호모피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다. R^3a는 -CH₂-C₆H₅를 나타낼 수 있다. R⁹가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내는 경우에, 페닐 또는 나프틸 기는 치환, 예를 들어 1개의 염소에 의해 치환될 수 있다. R^3a는 2, 3 또는 4 위치에서 염소로 치환된 페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 시아노C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CN, -CH₂CH₂CN 또는 -CH₂CH₂CH₂CN을 나타낸다. 한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂CN 또는 -CH₂CH₂CN을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록실, 할로 또는 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R^3a는 히드록실 또는 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서, R^3a는 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R¹⁰ 및 R¹¹은 하기 의미를 갖는다:

a) 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 수소를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂를 나타낼 수 있다;

b) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CD2-CD2-NHCH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다;

c) 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)(CH(CH₃)₂)을 나타낼 수 있다;

d) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂ 또는 -CH₂CH₂F를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂CF₃ -CH₂CH₂CH₂NHCH₂CF₃, -CH₂CH₂NHCH₂CHF₂ 또는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂F를 나타낼 수 있다;

e) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -C(=O)-Me를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-C(=O)-CH₃을 나타낼 수 있다;

f) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -S(=O)₂-CH₃, -S(=O)₂-CH₂CH₃ 또는 -S(=O)₂-CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다;

g) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵를 나타내고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂를 나타낼 수 있다;

h) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 히드록시C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂OH를 나타낼 수 있다;

i) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -C(=O)-히드록시할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂CH₂NH-C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃ 또는 -CH₂CH₂NH-C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃을 나타낼 수 있다;

j) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -C(=O)-R⁶을 나타낸다. R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-C(=O)-C₃H₅를 나타낼 수 있다. 다르게는, R⁶은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어 1개의 C₁ _- ₆알킬 기, 예를 들어 -CH₃에 의해 치환되어 N-메틸 피페리디닐을 형성할 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-C(=O)-(피페리딘-3-일)을 나타낼 수 있고, 여기서 피페리디닐은 1 위치에서 -CH₃에 의해 치환된다;

k) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 시아노C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂CN을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CN을 나타낼 수 있다;

l) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 R⁶을 나타낸다. R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로펜틸을 나타낼 수 있거나, 또는 R⁶은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어, 4개의 C₁ _- ₆알킬 기, 예를 들어 -CH₃로 치환되어, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐을 형성할 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NHC₃H₅, -CH₂CH₂NHC₅H₉ 또는 -CH₂CH₂NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)을 나타낼 수 있다. 또는, 헤테로시클릴은 1개의 -S(=O)₂NR¹⁴R¹⁵, 예를 들어 -S(=O)₂NH₂에 의해 치환될 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-(피페리딘-4-일)을 나타낼 수 있고, 여기서 피페리디닐은 1 위치에서 -S(=O)₂NH₂에 의해 치환된다;

m) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂C₃H₅를 나타낼 수 있다. 다르게는 R⁶은 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화, 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일)을 나타낼 수 있다;

n) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -C(=O)-할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -C(=O)-CF₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NHC(=O)-CF₃ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)-CF₃을 나타낼 수 있다;

o) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -Si(CH₃)₃으로 치환된 C_1-6알킬을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NHCH₂Si(CH₃)₃을 나타낼 수 있다;

p) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 다른 것은 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁶은 페닐을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 -CH₃을 나타내고, 다른 것은 -CH₂-C₆H₅를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂-C₆H₅를 나타낼 수 있다; 또는

q) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R¹⁴ 및 R¹⁵ 중 하나는 수소를 나타낼 수 있고, 다른 것은 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다. R^3a는 -CH₂NHCH₂CH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁴R¹⁵ 또는 할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH₂CF₃ 또는 -CH₂NHCH₂CH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹⁰은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 수소, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂를 나타낸다. 한 실시양태에서, R¹⁰은 수소이다.

한 실시양태에서, R¹¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, 히드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-히드록시할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-R⁶, 시아노C₁ _- ₆알킬, R⁶, -C(=O)-R⁶, R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₆알킬, -Si(CH₃)₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹¹은 수소, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -C(=O)-CH₃, -S(=O)₂-CH₃, -S(=O)₂-CH₂CH₃ , -S(=O)₂-CH(CH₃)₂, -S(=O)₂-N(CH₃)₂, -CH₂CH₂OH, -C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃, -C(=O)-시클로프로필, -CH₂CH₂CN, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐, -CH₂C₃H₅ , -CH₂-테트라히드로푸라닐, -C(=O)-(1-메틸-피페리딘-3-일), -C(=O)-CF₃, -CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂-C₆H₅를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)(CH(CH₃)₂), -CH₂CH₂CH₂NHCH₂CF₃, -CH₂CH₂NHCH₂CHF₂ 또는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂F, -CH₂CH₂NH-C(=O)-CH₃, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₂CH₃, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂NH-C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃, -CH₂CH₂NH-C(=O)-C(OH)(CH₃)CF₃, -CH₂CH₂NH-C(=O)-C₃H₅, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CN, CH₂CH₂NHC₃H₅, -CH₂CH₂NHC₅H₉, -CH₂CH₂-NHCO-(피페리딘-3-일)을 나타내고, 여기서 피페리딘-3-일은 1 위치에서 -CH₃, -CH₂CH₂NHCH₂C₃H₅, -CH₂CH₂NHCH₂(테트라히드로푸란-2-일), -CH₂CH₂NHC(=O)-CF₃, -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)-CF₃, -CH₂CH₂NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일), -CH₂CH₂NHCH₂Si(CH₃)₃, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂-C₆H₅로 치환된다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 수소를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CHOHCH₂NH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃, -CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(CH₃)(OH)CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CHOHCH₂NHCH₃ 또는 -CH₂CHOHCH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂C(CH₃)(OH)CH₂NHCH(CH₃)₂를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CF₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CHOHCH₂NHCH₂CF₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 1 또는 2개의 할로 원자 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, 각각의 R¹⁰ 및 R¹¹은 수소를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CHFCH₂NH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R³은 -CH₂C(=O)-O-CH₃, -CH₂C(=O)-O-CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂-C(=O)-O-CH₂CH₃을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R^3a는 CH₂C(=O)-O-CH₃ 또는 -CH₂C(=O)-O-CH₂CH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₆알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다. R^3a는 -CH₂-C(=O)-CH₂OCH₃을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R¹⁰ 및 R¹¹은 하기 의미를 갖는다:

a) R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 수소를 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(=O)NH₂를 나타낼 수 있다;

b) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어, -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(=O)NHCH₃ 또는 -CH₂C(=O)NHCH(CH₃)₂를 나타낼 수 있다;

c) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬 (여기서, 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH₂CH₂OCH₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(=O)-NHCH₂CH₂OCH₃을 나타낼 수 있다;

d) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁶은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐일 수 있다. 다르게는 R⁶은 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴일 수 있다. R^3a는 -CH₂C(=O)-NH-CH₂CH₂-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH₂C(=O)-NH-CH₂CH₂-(이미다졸-2-일)을 나타낼 수 있다;

e) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 히드록시C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH를 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(=O)-NHCH₂CH₂OH를 나타낼 수 있다; 또는

f) R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 둘 다 수소이다. R^3a는 -CH₂C(=O)-NHCH₂CH₂NH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -CH₂C(=O)NHCH(CH₃)₂를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 카르복실로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R^3a는 -CH₂C(=O)OH 또는 -CH₂CH₂C(=O)OH를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂-O-C(=O)-NHCH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -NR¹²-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, R¹²는 수소를 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₃, -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-CH₂CH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, R¹²는 수소를 나타내고, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 -CH₃을 나타낸다. R^3a는 -CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NH-S(=O)₂-N(CH₃)₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낸다. R^3a는 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 다음으로 치환된다:

a) 2개의 할로겐, 예를 들어 2개의 플루오린. R^3a는 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 1-피롤리디닐은 3 위치에서 2개의 플루오린으로 치환된다; 또는

b) 시아노 기. R^3a는 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 1-피롤리디닐은 3 위치에서 시아노 기로 치환된다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴리닐을 나타낸다. R^3a는 -OH 및 4-모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피페리디닐을 나타낸다. R^3a는 -OH 및 1-피페리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a가 히드록실 및 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 경우에, R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴은 예를 들어 2개의 =O 기로 치환될 수 있다. R^3a는 히드록실 및 이소인돌-1,3-디온으로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -C₁ _- ₆알킬-C(R¹²)=N-O-R¹²를 나타낸다. R¹²는 독립적으로 수소, 및 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂ 또는 CH₂OCH₃으로부터 선택될 수 있다. R^3a는 -CH₂C(CH₃)=N-O-H, -CH₂C(CH₂OCH₃)=N-O-H 또는 -CH₂C(CH(CH₃)₂)=N-O-H를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 -C(=O)-R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. R⁹는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낼 수 있다. R^3a는 -CH₂-C(=O)-R⁹를 나타낼 수 있고, R⁹는 1-피롤리디닐이다.

한 실시양태에서, R^3a는 R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타낸다. R⁹는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환, 예를 들어 1개의 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH₃으로 치환될 수 있다. R^3a는 -CH₂-C≡C-(2-이미다졸릴) (여기서, 2-이미다졸릴은 1 위치에서 -CH₃으로 치환됨) 또는 -CH₂-C≡C-(5-이미다졸릴) (여기서, 5-이미다졸릴은 1 위치에서 -CH₃으로 치환됨)을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R⁹는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 상기 모노시클릭 헤테로시클릴은 =O 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R^3a는 -CH₂CHOHCH₂OCH₃을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₂ _- ₆알케닐을 나타낸다. R^3a는 -CH₂-CH=CH₂를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 C₂ _- ₆알키닐을 나타낸다. R^3a는 -CH₂-C≡C-H를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a는 R¹³을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a가 R¹³을 나타내는 경우에, R¹³은 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 모노시클릭 헤테로사이클을 나타낸다. R^3a는 3-옥세타닐을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, R^3a가 R¹³을 나타내는 경우에, R¹³은 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬을 나타낸다. 예를 들어 C₃ _- ₈시클로알킬은 1개의 NR¹⁴R¹⁵로 치환될 수 있고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 히드록실로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 -CH(CH₃)₂를 나타낸다. R^3a는 4 위치에서 -NH-CH(CH₃)₂로 치환된 시클로헥사닐을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 R⁹는 R¹³으로 치환된 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 R¹³은 포화 헤테로시클릴이고, 이는 임의로 치환, 예를 들어 -C(=O)-C_1-6알킬로 치환된다. 한 실시양태에서, R⁹는 R¹³으로 치환된 피페라지닐이고, 여기서 R¹³은 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 피페리디닐이다.

한 실시양태에서, R^3b는 수소를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3b는 히드록실을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a는 히드록실을 나타내고, R^3b는 수소를 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성하거나, =NR¹⁰을 형성하거나, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, R^3c로 치환된 =CH-C_0-4알킬을 형성하거나, 또는

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않고, 여기서 고리 A는 시아노, C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, H₂N-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)₂N-C₁ _- ₄알킬, (할로C₁ _- ₄알킬)NH-C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4알킬), -C(=O)-N(C₁ _- ₄알킬)₂로 임의로 치환됨)를 형성한다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성하거나, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬을 형성하거나, 또는

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않음)를 형성한다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성한다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬을 형성한다. R^3c는 하기 의미를 갖는다:

a) R^3c는 시아노를 나타낼 수 있다. R^3a 및 R^3b는 함께 =CH-CN을 형성할 수 있고;

b) R^3c는 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬을 나타낼 수 있다. R^3a 및 R^3b는 함께 =CH-C(=O)-CH₃을 형성할 수 있고;

c) R^3c는 히드록실을 나타낼 수 있다. R^3a 및 R^3b는 함께 =CHCH₂OH를 형성할 수 있다.

한 실시양태에서, R^3c는 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, 시아노, -C(=O)-C_1-6알킬 또는 -CH(OH)-C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3c는 히드록실, -NR¹⁰R¹¹, 시아노 또는 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 Z 배위의 =CH-C₀ _- ₄알킬을 형성한다.

한 실시양태에서, R^3c는 -NR¹⁰R¹¹을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₃을 나타낸다. R^3a 및 R^3b는 함께 =CHCH₂N(CH₃)₂를 형성할 수 있다.

한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH(CH₃)₂를 나타내고, R^3a 및 R^3b는 함께 =CHCH₂NHCH(CH₃)₂를 형성할 수 있다.

한 실시양태에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 것은 할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CF₃을 나타낸다. R^3a 및 R^3b는 함께 =CHCH₂NHCH₂CF₃을 형성할 수 있다.

한 실시양태에서, R^3a 및 R^3b는 함께

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않음)를 형성한다. 고리 A는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 6원 포화 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘-3-일을 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, R^3c는 수소를 나타낸다.

추가 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되거나, 또는 하기 화합물 중 하나이다:

{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-디메틸-아민;

{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-이소프로필-아민;

{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;

{(S)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-프로필}-이소프로필-아민;

{3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-프로필}-이소프로필-아민;

그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

추가 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화합물 10, 8, 14, 19a및 29 (표 A1 참조)로부터 선택된다.

본 발명의 추가 측면에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

R¹은 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R²는 C₁ _- ₄알콕시를 나타내고;

R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, 히드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-O-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R^3b는 수소 또는 히드록실을 나타내거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성하거나, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬를 형성하거나, 또는

(식 중, 고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로원자는 이중 결합의 알파 위치에 위치하지 않고, 여기서 고리 A는 시아노, C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, H₂N-C₁ _- ₄알킬, H(C₁ _- ₄알킬)N-C₁ _- ₄알킬, (C₁ _- ₄알킬)₂N-C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4알킬), -C(=O)-N(C₁ _- ₄알킬)₂로 임의로 치환됨)를 형성하고;

R^3c는 히드록실, C₁ _- ₆알콕시, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, 시아노, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R⁶은 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 할로C₁ _- ₆알킬, 히드록시할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R⁹는 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알케닐, 아릴 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의로 및 각각 독립적으로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C₁ _- ₄알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노, 시아노C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬-O-C(=O)-, C₁ _-6알킬-O-C(=O)-로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬-C(=O)-, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C₁ _- ₄알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시할로C_1-4알킬, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-할로C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₄알킬, -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹³, -C(=O)-R¹³, R¹³으로 치환된 C₁ _- ₄알킬, R¹⁶으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 페닐은 R¹⁶, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 R¹⁶으로 임의로 치환되거나;

또는 R⁹의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;

R¹³은 C₃ _- ₈시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C_3-8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 -NR¹⁴R¹⁵로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0 또는 2의 정수를 나타내고;

R¹은 메틸을 나타내고;

R²는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 CH₃O-를 나타내고;

R^3a는

-NR¹⁰R¹¹, 예를 들어 -NHCH₂CH₂NHCH(CH₃)₂,

히드록실,

히드록시C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂OH,

-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 CH₃-C(=O)-CH₂-,

R⁹로치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 에틸렌 옥시드의 2 위치를 통해 에틸렌 옥시드로 치환된 메틸 (여기서, 에틸렌 옥시드는 2 위치에서 -CH₃으로 치환됨), 2 위치에서 =O로 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸,

시아노C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CN 또는 -CH₂CH₂CN,

-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂-CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH₂CF₃ 또는 -CH₂NHCH₂CH₂NHCH(CH₃)₂,

히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂C(CH₃)(OH)CH₂NHCH(CH₃)₂,

-C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂C(=O)-O-CH₃ 또는 -CH₂-C(=O)-O-CH₂CH₃,

-C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -CH₂C(=O)NHCH(CH₃)₂

를 나타내고;

R^3b는 수소 또는 히드록실을 나타내고;

R^3a 및 R^3b는 함께

=O;

이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필;

R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬, 예를 들어 =CH-CN, =CH-C(=O)-CH₃, =CH-CH₂OH, =CH-CH₂N(CH₃)₂, =CH-CH₂NCH(CH₃)₂ 또는 =CH-CH₂NHCH₂CF₃; 또는

(식 중, 고리 A는 피페리딘-3-일을 나타냄)

를 형성한다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I-a>

상기 식에서, n, R¹ 및 R²는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'-a의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I'-a>

상기 식에서, n 및 R²는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"-a의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"-a>

상기 식에서, R²는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"'-a의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"'-a>

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-b의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I-b>

상기 식에서, n, R¹, R² 및 R^3c는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'-b의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I'-b>

상기 식에서, n, R² 및 R^3c는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"-b의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"-b>

상기 식에서, R² 및 R^3c는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"'-b의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"'-b>

상기 식에서, 여기서 R^3c는 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 I'-b, I"-b 또는 I"'-b의 화합물은 E 또는 Z 배위, 바람직하게는 Z 배위일 수 있다.

화학식 I-b, I'-b, I"-b 또는 I"'-b의 화합물의 바람직한 하위군은 하기 I'-b', I"-b' 및 I"'-b'에 나타낸 바와 같이 이중 결합에서 하기 기하학을 갖는 화합물이다.

<화학식 I'-b'>

<화학식 I"-b'>

<화학식 I"'-b'>

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-c의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I-c>

상기 식에서, n, R¹, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'-c의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I'-c>

상기 식에서, n, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I"-c의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"-c>

상기 식에서, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I"'-c의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"'-c>

상기 식에서, R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-d의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I-d>

상기 식에서, n, R¹, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'-d의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I'-d>

상기 식에서, n, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I"-d의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"-d>

상기 식에서, R² 및 R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I"'-d의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함); 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

<화학식 I"'-d>

상기 식에서, R^3a는 본원에 정의된 바와 같다.

의문점을 피하기 위해, 1개의 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특정한 선호사항, 실시양태 및 실시예가 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특정한 선호사항, 실시양태 및 실시예와 조합될 수 있으며, 모든 이러한 실시양태가 본원에 포함되는 것으로 이해된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

본 섹션에서, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 다른 모든 섹션에서와 같이 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 바와 같은 그의 다른 모든 하위군 및 실시예를 포함한다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 1>

반응식 1에서, 화학식 II의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올 등의 존재 하에 에틸글리옥살산 용액과 반응시켜 화학식 III의 중간체을 생성한다. 화학식 III의 중간체를 이탈기 도입제, 예컨대 예를 들어 옥시염화인과 추가로 반응시켜 화학식 IV의 중간체를 생성하고, 이를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 Na₂CO₃, 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 추가로 반응시켜 화학식 I-a의 화합물을 제공한다. 화학식 I-a의 화합물은 또한, 화학식 VI의 중간체 (여기서, W₃은 적합한 기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 PdCl₂ 및 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에, 염, 예컨대 예를 들어 아세트산칼륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시킨 다음, 생성된 화학식 VII의 중간체를 촉매, 예컨대 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 Na₂CO₃, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 (여기서, W₂는 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 등을 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I-a의 화합물은 또한, 화학식 VI의 중간체를 반응물로서의 CO, 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 트리시클로헥실포스핀, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔의 존재 하에 화학식 XIII의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<반응식 2>

반응식 2에서, 화학식 VI의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 아세트산칼륨, 및 고체 염기로서의 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시켜 화학식 I-b의 화합물을 제공한다. 화학식 I-b의 화합물은 또한, 화학식 VI의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 화학식 X의 중간체와 반응시킴으로써 화학식 XI의 중간체를 생성하고, 이어서 이를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 아세트산칼륨, 및 고체 염기로서의 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 XII의 중간체 (여기서, W₄는 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모를 나타냄)와 반응시킬 수 있다.

<반응식 3>

반응식 3에서, 바람직하게는 염 형태, 예를 들어 HCl 염 형태의 화학식 XVII의 중간체 및 XVIII을 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 파라포름알데히드와 반응시킨 다음, 적합한 보호기 P, 예컨대 예를 들어 -C(=O)-O-C(CH₃)₃을 도입하기에 적합한 작용제 P-O-P (여기서, P-O-P는 (CH₃)₃C-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C(CH₃)₃임)를 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 첨가하여 화학식 XVI의 중간체를 생성하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰히드라지드와 추가로 반응시켜 화학식 XV의 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 XV의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 리튬 tert-부톡시드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산의 존재 하에화학식 VI의 중간체와 추가로 반응시켜 화학식 XIV의 중간체를 생성하고, 이의 E 및 Z 이성질체를 적절한 분리 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 화학식 XIV의 중간체를 적합한 산, 예컨대 예를 들어 HCl, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 탈보호에 의해 화학식 I-b-1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I-b-2의 화합물은, 화학식 XX의 중간체를 적합한 산, 예컨대 예를 들어 염산, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디에틸에테르 및 물의 존재 하에 p-톨루엔술폰히드라지드와 반응시켜 화학식 XIX의 중간체를 생성하고, 그의 E 및 Z 이성질체를 적절한 분리 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 제조된다. 이어서, 화학식 XIX의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 리튬 tert-부톡시드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산의 존재 하에 화학식 VI의 중간체와 반응시켜 화학식 I-b-2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 I-b-3의 화합물은, 화학식 XXI의 중간체를 적합한 환원제, 예컨대 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 XXI의 중간체는, 화학식 VI의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 화학식 XXII의 중간체와 반응시킴으로써 제조된다.

<반응식 4>

반응식 4에서, 화학식 I-b-3의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 이탈기 도입제, 예컨대 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 XXIII의 중간체 (여기서, W₅는 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로를 나타냄)를 생성하고, 이어서 이를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 NHR¹¹과 추가로 반응시켜 화학식 I-b-1의 화합물을 제공한다.

<반응식 5>

반응식 5에서, 화학식 I-c-1의 화합물은 화학식 XXI의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 및 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에 마그네슘과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 I-c-2의 화합물은 화학식 XXIV의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 XXIV의 중간체는, 화학식 I-c-3의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. I-c-3은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중, 예를 들어 LiAlH₄를 사용하는 I-b-3의 환원에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXIV의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하의 HR⁹와의 반응에 의해, 화학식 I-c-4의 화합물로 전환된다.

<반응식 6>

반응식 6에서, 화학식 I-a의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 칼륨 tert 부톡시드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메톡시메탄 및 디메틸술폭시드의 존재 하에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드와 반응시켜 화학식 XXV의 중간체를 생성하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올 등의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, 화학식 I-d-1의 화합물로 전환시킬 수 있다.

<반응식 7>

반응식 7에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 중간체 및 XXVI (여기서, P는 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호기를 나타냄)을 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 그의 혼합물의 존재 하에 헥산 중 부틸리튬과 반응시켜 화학식 XXVII의 중간체를 생성하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰히드라지드와 추가로 반응시켜 화학식 XXVIII의 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 XXVIII의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 리튬 tert-부톡시드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산의 존재 하에 화학식 VI의 중간체와 추가로 반응시켜 화학식 XXIX의 중간체를 생성한다. 이어서, 화학식 XXIX의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 목탄 상 팔라듐, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 수소화에 의해 화학식 XXX의 중간체로 전환시킨다. 이어서, 화학식 XXX의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 적합한 산, 예컨대 예를 들어 염산과의 반응에 의해 화학식 I-e의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물은 상기 기재된 반응에 따라 제조될 수 있지만, 단, 반응식 8에 따라 제조된 하기 화학식 VI'의 중간체로부터 출발한다.

<반응식 8>

반응식 8에서, 단계 1은 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔의 존재 하에 수행된다. 단계 2의 경우에, 반응은 화학식 VI의 중간체로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 적용될 수 있다. 어떠한 조건에서 및 R^1a의 어떠한 정의에서 보호기가 단계 1에서 뿐만 아니라 단계 2에서도 적절하다는 것을 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있는 것으로 여겨진다.

일반적으로, 어떠한 조건에서 및 어떠한 분자의 부분 상에서 보호기가 적절할 수 있는지 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, R¹ 치환기 상의 또는 피라졸 모이어티 상의, 또는 R² 치환기 상의 보호기 또는 그의 조합. 당업자는 또한 가장 실현가능한 보호기, 예컨대 예를 들어 -C(=O)-O-C₁ _- ₄알킬 또는

또는 O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃)을 인지할 수 있는 것으로 여겨진다.

본 발명은 또한 중수소화 화합물을 포함한다. 이러한 중수소화 화합물은 합성 과정 동안 적절한 중수소화 중간체를 사용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XII-a

의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 아이오도메탄-D3과의 반응에 의해, 화학식 XII-b

의 중간체로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 당업계에 공지된 반응 또는 관능기 변환을 통해 서로 전환될 수 있다.

예를 들어, R^3a 및 R^3b가 함께 =O를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 알콜, 예컨대 예를 들어 메탄올 등 또는 그의 혼합물의 존재 하에 적합한 환원제, 예컨대 예를 들어 수소화붕소나트륨 등과의 반응에 의해, R^3a가 히드록실을 나타내고, R^3b가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a 및 R^3b가 함께 =O를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 환원제, 예컨대 예를 들어 수소화붕소나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, R^3a가 NR¹⁰R¹¹을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a 및 R^3b가 함께 R^3c로 치환된 =CH-C₀ _- ₄알킬을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물은,적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 알콜, 예컨대 예를 들어 메탄올 등 또는 그의 혼합물의 존재 하에 마그네슘과의 반응에 의해, 또는 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 팔라듐의 존재 하에 수소화에 의해, R^3a가 R^3c로 치환된 -CH₂-C_0-4알킬을 나타내고, R^3b가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 히드록실로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 메탄술포닐 클로라이드, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, R^3a가 NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 시아노로 치환된 C₁ _- ₅알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 여기서 니켈, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 암모니아와의 반응에 의해, R^3a가 아미노로 치환된 C₂ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 수소화알루미늄리튬과의 반응에 의해, R^3a가 히드록실로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^3b가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 또한, NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, R^3a가 -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^3b가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 옥시라닐으로 치환된 C₁ _- ₅알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 및 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, R^3a가 히드록실 및 NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₅알킬, 예를 들어 -CH₂-C(=O)-CH₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 칼륨 tert 부톡시드, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메톡시메탄 및 디메틸술폭시드의 존재 하에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드와의 반응에 의해, R^3a가 옥시라닐로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 테트라히드로피라닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올 등의 존재 하에 적합한 산, 예컨대 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해, R¹이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R^3a가 C₁ _- ₆알킬-OH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 및 촉매량의 알콜, 예컨대 예를 들어 에탄올의 존재 하에 디에틸아미노황 트리플루오라이드와의 반응에 의해, R¹ 또는 R^3a가 C₁ _- ₆알킬-F를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 마찬가지로, R¹ 또는 R^3a가 R⁶ 또는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 R⁹가 OH로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 디에틸아미노황 트리플루오라이드와의 반응에 의해, R¹ 또는 R^3a가 R⁶ 또는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 R⁹가 F로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R^3a가 R⁶ 또는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 R⁹가 -C(=O)-O-C_1-6알킬로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 LiAlH₄와의 반응에 의해, R¹ 또는 R^3a가 R⁶ 또는 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 R⁹가 -CH₂-OH로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 히드라진 1수화물과의 반응에 의해, R^3a가 아미노로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R^3a가 아미노로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 Cl-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬과의 반응에 의해, R¹ 또는 R^3a가 -NH-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R^3a가 할로로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 과량의 아미노를 사용하거나 또는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 K₂CO₃, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-피롤리디논의 존재 하에 NHR⁴R⁵ 또는 NHR¹⁰R¹¹과의 반응에 의해, R¹ 또는 R^3a가 NR⁴R⁵ 또는 NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨 또는 K₂CO₃ 또는 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노-피리딘 또는 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄의 존재 하에 폴리할로C₁ _- ₆알킬-W 또는 폴리히드록시C₁ _- ₆알킬-W 또는 C₁ _- ₆알킬-W 또는 W-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵ 또는 W-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬 (여기서, W는 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)과의 반응에 의해, R¹이 폴리할로C₁ _- ₆알킬 또는 폴리히드록시C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬 또는 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵ 또는 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 또한 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C₁ _- ₆알킬-O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃)과의 반응에 의해, R¹이 C₁ _- ₆알킬-OH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 또한 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 C₁ _- ₆알킬-비닐술폰과의 반응에 의해, 또는 적합한 탈양성자화제, 예컨대 예를 들어 NaH, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에 C₁ _- ₆알킬-2-브로모에틸술폰과의 반응에 의해, R¹이 -S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬로 치환된 에틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에

과의 반응에 의해, R¹이

을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶이 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬 또는 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환되거나, 또는 R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁹가 -C(=O)-O-C_1-6알킬 또는 -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 산, 예컨대 예를 들어 HCl, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산, 아세토니트릴 또는 알콜, 예를 들어 이소프로필알콜과의 반응에 의해, R⁶ 또는 R⁹가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R¹이 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶이 -CH₂-OH로 치환된 질소 원자를 포함하는 고리 모이어티이거나, 또는 R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁹가 -CH₂-OH로 치환된 질소 원자를 포함하는 고리 모이어티인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 수산화나트륨과의 반응에 의해, R⁶ 또는 R⁹가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나 또는 R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 상기 R⁹가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C₁ _- ₆알킬 (여기서, W는 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해, 상기 R⁶ 또는 상기 R⁹가 C₁ _- ₆알킬로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹ 또는 R^3a가 히드록시C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 데스-마르틴-퍼아이오디난(dess-Martin-periodinane)과의 반응에 의해, 상응하는 카르보닐 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나 또는 R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶ 또는 상기 R⁹가 C₁ _- ₆알킬-할로로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 물 또는 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 시안화나트륨과의 반응에 의해, 상기 R⁶ 또는 상기 R⁹가 C₁ _- ₆알킬-CN으로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 R⁶으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁶이 비치환되거나, 또는 R^3a가 R⁹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, 여기서 상기 R⁹가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 포름알데히드 또는 아세톤 및 NaBH₃CN과의 반응에 의해, R⁶ 또는 R⁹가 -CH₃ 또는 -CH(CH₃)₂로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R¹이 OH로 치환된 R⁶ 치환기를 함유하거나 또는 R^3a가 OH로 치환된 R⁹ 치환기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C₁ _- ₆알킬과의 반응에 의해, R⁶ 또는 R⁹ 치환기가 C₁ _- ₆알킬옥시로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 LiOH와의 반응에 의해, R^3a가 COOH로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 COOH로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물은, 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl 및 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 NH(Si(CH₃)₃)₂ 또는 MeNH₃ ⁺Cl^-과의 반응에 의해, R^3a가 -C(=O)-NH₂ 또는 -C(=O)-NHCH₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 또한 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔 및 헵탄의 존재 하에 N₂ 하에 에틸렌디아민 및 트리메틸알루미늄과의 반응에 의해, R^3a가 2-이미다졸릴로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 2-이미다졸릴로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물은, 수산화나트륨과의 반응에 의해, R^3a가 -C(=O)-NH-(CH₂)₂-NH₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가

로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 산, 예컨대 예를 들어 트리플루오로아세트산, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산 또는 물과의 반응에 의해, R^3a가 2개의 OH로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가

로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 이러한 화학식 I의 화합물은 또한, 임의로 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수소화나트륨 또는 Na₂CO₃ 또는 트리에틸아민 또는 KI의 존재 하에 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 알콜, 예를 들어 1-부탄올 또는 에탄올의 존재 하에 임의의 염 형태의 NH₂R¹⁰R¹¹, 예컨대 예를 들어 NHR¹⁰R¹¹ ⁺Cl^-과의 반응에 의해, R^3a가 OH 및 NR¹⁰R¹¹로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -C(=O)-O-C₁ _- ₆알킬로 치환된 C₁ _- ₃알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 아이오도메탄 및 Mg 분말과의 반응에 의해, R^3a가 -C(CH₃)₂-OH로 치환된 C₁ _- ₃알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -CH₂-CH=CH₂를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 과망가니즈산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 아세톤 또는 물과의 반응에 의해, R^3a가 -CH₂-CHOH-CH₂-OH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -C(=O)-C₁ _- ₄알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 피리딘, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 히드록실아민과의 반응에 의해, R^3a가 -C(C₁ _-4알킬)=N-OH로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 NH₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노)프로필)카르보디이미드의 존재 하에, 임의로 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 상응하는 COOH 유사체, 예를 들어 R⁶-COOH 또는 CF₃-C(CH₃)(OH)-COOH 등과의 반응에 의해, R^3a가 -NH-C(=O)-R⁶으로 또는 -NH-C(=O)-C_1-6알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리히드록시C₁ _- ₆알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리할로C₁ _- ₆알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리히드록시폴리할로Cv알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 NH₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 상기 화합물은 또한, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해, R^3a가 NH-C(=O)-CF₃으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R^3a가 NH₂로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물은 또한, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 K₂CO₃, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산의 존재 하에 폴리할로C₁ _- ₆알킬-W (여기서, W는 상기에 정의된 바와 같음), 예를 들어 아이오도-2-플루오로에탄과의 반응에 의해, R^3a가 -NH-폴리할로C₁ _- ₆알킬, 예를 들어 -NH-CH₂-CH₂-F로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 시아노로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 나트륨 아지드 및 NH₄ ⁺Cl^-과의 반응에 의해, R^3a가 테트라졸릴로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -CH₂-C≡CH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, CuI 및 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 에틸 아지도아세테이트와의 반응에 의해, R^3a가

을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 -CH₂-C≡CH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 CuSO₄ 및 나트륨 L 아스코르베이트, 적합한 산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산의 존재 하에 나트륨 아지드 및 포름알데히드와의 반응에 의해, R^3a가

을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 C₂ _- ₆알키닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 적합한 조촉매, 예컨대 CuI, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메틸술폭시드의 존재 하에 W-R⁹ (여기서, W는 상기에 정의된 바와 같음)와의 반응에 의해, R^3a가 R⁹로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R^3a가 NR¹⁰(벤질)로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 1-클로로에틸클로로포르메이트와의 반응에 의해, R^3a가 NHR¹⁰으로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

R²가 할로, 예를 들어 브로모를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어 Pd₂(dba)₃, 및 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 시안화아연과의 반응에 의해, R²가 시아노를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

시아노인 상기 R² 치환기는 NH₃ 및 니켈의 존재 하에 수소화에 의해 -CH₂-NH₂로 전환될 수 있다.

본 발명의 추가 측면은

(I) 화학식 IV의 중간체 (여기서, W₁은 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IIa) 화학식 VI의 중간체 (여기서, W₃은 적합한 이탈기를 나타냄)를 CO, 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XIII의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IIb) 화학식 VI'의 중간체 (여기서, W₃은 적합한 이탈기를 나타냄)를 CO, 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XIII의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IIIa) 화학식 VII의 중간체를 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 (여기서, W₂는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IIIb) 화학식 VII'의 중간체를 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 (여기서, W₂는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IVa) 화학식 VI의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^3c 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IVb) 화학식 VI'의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R^3c 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(Va) 화학식 XI의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XII의 중간체 (여기서, W₄는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^3c 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(Vb) 화학식 XI'의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XII의 중간체 (여기서, W₄는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R^3c 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIa) 화학식 XIV의 중간체를 적합한 산 및 적합한 용매의 존재 하에 탈보호하는 단계

(식 중, R¹, R², R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIb) 화학식 XIV'의 중간체를 적합한 산 및 적합한 용매의 존재 하에 탈보호하는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIIa) 화학식 XIX의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VI의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹⁰, R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIIb) 화학식 XIX의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VI'의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹⁰, R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIIIa) 화학식 XXI의 중간체를 적합한 환원제 및 적합한 용매와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(VIIIb) 화학식 XXI'의 중간체를 적합한 환원제 및 적합한 용매와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IXa) 화학식 XXIII의 중간체 (여기서, W₅는 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(IXb) 화학식 XXIII'의 중간체 (여기서, W₅는 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(Xa) 화학식 XXI의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 마그네슘과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(Xb) 화학식 XXI'의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 마그네슘과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIa) 화학식 XXIV의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIb) 화학식 XXIV'의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIIa) 화학식 XXIV의 중간체를 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 HR⁹와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R⁹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIIb) 화학식 XXIV'의 중간체를 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 HR⁹와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R⁹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIIIa) 화학식 XXV의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹⁰, R¹¹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIIIb) 화학식 XXV'의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과 반응시키는 단계

(XIVa) 화학식 XXX의 중간체 (여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 적합한 산과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XIVb) 화학식 XXX'의 중간체 (여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 적합한 산과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XVa) 화학식 I-b-3의 화합물을 적합한 용매의 존재 하에 환원제 H^-와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XVb) 화학식 I-b'-3의 화합물을 적합한 용매의 존재 하에 환원제 H^-와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 본원에 정의된 바와 같음);

(XVI) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계

를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 신규 중간체를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-XXV의 신규 중간체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-a, I'-a, I"-a, I"'-a, I-b, I'-b, I"-b, I"'-b, I'-b', I"-b', I"'-b', I-c, I'-c, I"-c, I"'-c, I-d, I'-d, I"-d, I"'-d, I⁰, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-e, I-a', I-b', I-b'-1, I-b'-2, I-b'-3, I-c'-1, I-c'-2, I-c'-4, I-d'-1, I-e', I-c'-3의 화합물을 제공한다.

본 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체

본 섹션에서는, 본원의 다른 모든 섹션에서와 같이, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 바와 같은 그의 다른 모든 하위군, 선호사항, 실시양태 및 실시예에 대한 언급을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 보다 바람직하게는, 그의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물 또는 보호된 형태, 보다 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 다수의 화학식 I의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주 내에 속하며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다. "유도체"에 대한 언급이 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태에 대한 언급을 포함한다는 것을 인지할 것이다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염, 입체화학적 이성질체, 호변이성질체, N-옥시드 또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체, N-옥시드 또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 추가 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다. 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 언급은 그의 범주 내에 상기 화합물의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함한다.

본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이어서 이는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 염은 통상의 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다. 본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일-염 또는 이-염으로 존재할 수 있다.

산 부가염은 매우 다양한 산, 무기 산 및 유기 산 둘 다로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이세티온산, 락트산 (예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 (예를 들어, 나프탈렌-2-술폰산), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, 톨루엔술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산), 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함한다.

염의 한 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어져 있다. 산 부가염의 또 다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산, 글루탐산, DL-말산, 메탄술폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 형성된 염을 포함한다.

화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -COOH는 -COO^-일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 같은 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺, 및 다른 양이온, 예컨대 Al³ ⁺를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온 (즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유래된 이온이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이는 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범주 내에 있다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 구체적으로, N-옥시드는 아민 화합물을 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안에 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.

용매화물은 제약 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 이는 물질의 제조 방법에 대해 중요한 것일 수 있으며 (예를 들어, 물질의 정제, 물질의 저장 (예를 들어, 그의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관련하여), 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당업자는 표준 기술 및 장기간 이용되어 온 기술을 이용하여, 주어진 화합물을 제조하기 위해 이용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지를 결정할 수 있다. 이러한 기술의 예는 열중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 결정학 (예를 들어, 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR (SS-NMR, 또한 매직 각 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로도 알려져 있음)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 기술은 NMR, IR, HPLC 및 MS 만큼, 숙련된 화학자의 표준 분석 툴키트의 일부이다. 대안적으로, 당업자는 특정한 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 이용하여 의도적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 그 후, 상기 기재된 표준 방법을 이용하여 용매화물이 형성되었는지를 확인할 수 있다. 화학식 I은 또한 화합물의 임의의 복합체 (예를 들어, 포접 복합체, 또는 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 클라트레이트, 또는 금속과의 착물)를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 다형체 (결정질) 또는 무정형 형태를 가질 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물은 수많은 상이한 기하이성질체 형태 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하이성질체 형태 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단 하나만이 구체적으로 기재되거나 또는 나타나더라도, 다른 모든 것이 화학식 I에 포함된다. 호변이성질체 형태의 다른 예는 하기 호변이성질체 쌍: 케토/에놀 (하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시-니트로에서와 같이, 예를 들어 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다

화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우에, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 개별 광학 이성질체, 또는 2개 이상의 광학 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)로서의 그의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다. 광학 이성질체는 그의 광학 활성에 의해 특성화 및 식별될 수 있거나 (즉, + 및 - 이성질체로서, 또는 d 및 l 이성질체로서), 또는 이들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 그의 절대적인 입체화학의 측면에서 특성화될 수 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 및 또한 문헌 [Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415] 참조). 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 비롯한 수많은 기술에 의해 분리가능하며, 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄포르술폰산으로 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이 부분입체이성질체를 선호적 결정화에 의해 분리한 다음, 염을 분리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 광학 이성질체를 분리할 수 있다.

화학식 I의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우, 거울상이성질체 쌍 중 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체보다, 예를 들어, 생물학적 활성의 면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 거울상이성질체 쌍 중 단 하나, 또는 다수의 부분입체이성질체 중 단 하나만을 치료제로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 적어도 55% (예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)가 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재한다. 한 일반적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총량의 99% 이상 (예를 들어, 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하며, 특정한 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소가 그의 범주 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 ¹H, ²H (D) 및 ³H (T)를 그의 범주 내에 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C, 및 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 그의 범주 내에 포함한다. 상기 동위원소는 방사성이거나 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 방사성 동위원소를 전혀 함유하지 않는다. 이러한 화합물이 치료 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단적 상황에서 유용할 수 있다.

카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르, 예컨대 카르복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르가 또한 화학식 I에 포함된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그 범주 내에 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 그 범주 내에 포함하지 않는다. 에스테르의 예는 기 -C(=O)OR을 함유하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C₁ _-6 알킬 기, 헤테로시클릴 기 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬 기이다. 에스테르 기의 특정한 예는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 아실옥시 (역 에스테르) 기의 예는 -OC(=O)R로 나타내어지며, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로시클릴 기 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. 아실옥시 기의 특정한 예는 -OC(=O)CH₃ (아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리학상 허용되는 대사적 불안정성 에스테르)이다. "전구약물"은, 예를 들어 생체내에서 생물학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 에스테르화, 예를 들어 모 화합물 중 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해, 적절한 경우, 모 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응기를 사전 보호함으로써 형성될 수 있고, 이어서 필요한 경우에 탈보호된다.

이러한 대사적 불안정성 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 화합물의 에스테르를 포함하며, 여기서 R은 C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C₁ _- ₆아미노알킬 [예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C₁ _- ₇알킬 [예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸]이다. 또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가적인 화학적 반응시에 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 항원-지정 효소 전구약물 요법 (ADEPT), 유전자-지정 효소 전구약물 요법 (GDEPT) 및 리간드-지정 효소 전구약물 요법 (LIDEPT) 등에서와 같이)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체이거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

단백질 티로신 키나제 (PTK)

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 특정 티로신 키나제의 활성을 억제하거나 조절하며, 따라서 상기 화합물은 상기 티로신 키나제, 특히 FGFR에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 것이다.

FGFR

단백질 티로신 키나제 (PTK) 수용체의 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 패밀리는 유사분열촉진, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관신생, 및 발달을 비롯한 다양한 집합의 생리학적 기능을 조절한다. 정상 세포 및 악성 세포 둘 다의 성장 뿐만 아니라 증식은 자가분비 뿐만 아니라 주변분비 인자로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국부 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 스테로이드 호르몬-의존성 암의 호르몬 독립적 상태로의 진행에 있어서 특히 중요할 수 있다. FGF 및 그의 수용체는 여러 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되며, 과다발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 여겨진다. 또한, 수많은 종양유전자는 성장 인자 수용체를 코딩하는 유전자의 동족체이고, 인간 췌장암에서 FGF-의존성 신호전달의 비정상적 활성화에 대한 가능성이 존재한다 (문헌 [Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al. Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)]).

2가지 원형질성 구성원은 산성 섬유모세포 성장 인자 (aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF 또는 FGF2)이며, 현재까지, 적어도 20개의 특징적 FGF 패밀리 구성원이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은 1 내지 4로 번호부여된 4가지 유형의 고친화성 막횡단 단백질 티로신-키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) (FGFR1 내지 FGFR4)를 통해 전달된다.

FGFR1 경로의 교란은 이 키나제가 내피 세포를 증식시키는 것 이외에도 다수의 종양 유형에서 활성화되기 때문에 종양 세포 증식에 영향을 미친다. 종양-연관 혈관계에서의 FGFR1의 과다발현 및 활성화는 종양 혈관신생에서의 이들 분자의 역할을 시사하였다.

최근의 연구는 전형적 소엽성 암종 (CLC)에서 FGFR1 발현과 종양형성성 사이의 관련성을 밝혀내었다. CLC는 전체 유방암의 10-15%를 차지하며, 일반적으로, 에스트로겐 수용체의 발현은 유지하면서 p53 및 Her2 발현이 결핍되어 있다. 8p12-p11.2의 유전자 증폭이 CLC 사례의 ~50%에서 입증되었고, 이는 FGFR1의 증가된 발현과 관련된 것으로 나타났다. FGFR1에 대한 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제를 사용한 예비 연구는 이러한 증폭을 보유한 세포주가 이 신호전달 경로의 억제에 특히 민감성이라는 것을 보여주었다. 가장 일반적인 소아과 연부 조직 육종인 횡문근육종 (RMS)은 골격 근형성 동안의 비정상적 증식 및 분화로 인해 발생하는 것으로 보인다. FGFR1은 원발성 횡문근육종 종양에서 과다발현되며, 5' CpG 섬의 저메틸화 및 AKT1, NOG 및 BMP4 유전자의 비정상적 발현과 연관된다. FGFR1은 또한 편평 폐암, 결장직장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암과 연결되어 있다.

섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 산성 및/또는 염기성 섬유모세포 성장 인자, 뿐만 아니라 각질세포 성장 인자 리간드에 대해 높은 친화성을 갖는다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 또한 골모세포 성장 및 분화 동안 FGF의 강력한 골형성 효과를 전파한다. 복잡한 기능적 변화를 초래하는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2의 돌연변이는 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증)를 유도하는 것으로 나타났으며, 이는 막내 골 형성에서 FGFR 신호전달의 주요한 역할을 내포한다. 예를 들어, 미성숙 두개 봉합 골화를 특징으로 하는 에이퍼트 (AP) 증후군에서, 대부분의 사례는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 기능-획득을 일으키는 점 돌연변이와 연관된다. 또한, 증후군성 두개골유합증을 갖는 환자에서의 돌연변이 스크리닝은 수많은 반복적 FGFR2 돌연변이가 중증 형태의 파이퍼 증후군의 원인임을 나타내었다. FGFR2의 특정한 돌연변이는 FGFR2에서의 W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R을 포함한다.

에이퍼트, 크루존, 잭슨-바이스, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 및 파이퍼 증후군을 비롯한 인간 골격 발달에서의 여러 중증 이상은 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이의 발생과 연관된다. 모두는 아니지만 대부분의 파이퍼 증후군 (PS)의 사례는 또한 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 유전자의 신생 돌연변이에 의해 야기되며, 최근에 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이가 리간드 특이성을 통제하는 주요한 규칙 중 하나를 파괴한다는 것이 밝혀졌다. 즉, 섬유모세포 성장 인자 수용체의 2가지 돌연변이 스플라이스 형태인 FGFR2c 및 FGFR2b는 비전형적 FGF 리간드에 결합하여 그에 의해 활성화되는 능력을 획득하였다. 리간드 특이성의 이러한 손실은 비정상적 신호전달을 초래하고, 이는 이들 질환 증후군의 중증 표현형이 섬유모세포 성장 인자 수용체 2의 이소성 리간드-의존성 활성화로부터 생성됨을 시사한다.

FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상, 예컨대 염색체 전위 또는 점 돌연변이는 이소성으로 발현되거나 또는 탈조절된, 구성적으로 활성인 FGFR3 수용체를 결과로 한다. 이러한 이상은 다발성 골수종 및 방광, 간세포, 경구 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종의 하위세트와 연관되어 있다. 따라서, FGFR3 억제제는 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 치료에 유용할 것이다. FGFR3은 또한 방광암, 특히 침습성 방광암에서 과다발현된다. FGFR3은 빈번하게는 요로상피 암종 (UC)에서 돌연변이에 의해 활성화된다. 증가된 발현은 돌연변이와 연관되었으나 (돌연변이 종양의 85%는 높은 수준의 발현을 나타내었음), 또한 다수의 근육-침습성 종양을 비롯한, 검출가능한 돌연변이를 갖지 않는 종양의 42%도 과다발현을 나타내었다. FGFR3은 또한 자궁내막 및 갑상선암에 연결되어 있다.

FGFR4의 과다발현은 전립선 및 갑상선 암종 둘 다에서 불량한 예후와 관련되었다. 또한 배선 다형성 (Gly388Arg)은 폐암, 유방암, 결장암, 간암 (HCC) 및 전립선암의 증가된 발생률과 연관된다. 또한, FGFR4의 말단절단 형태 (키나제 도메인 포함)은 또한 정상 조직에서는 존재하지 않지만 뇌하수체 종양의 40%에 존재하는 것으로 밝혀졌다. FGFR4 과다발현은 간, 결장 및 폐 종양에서 관찰되었다. FGFR4는 그의 리간드 FGF19의 발현이 빈번하게 상승되는 결장직장암 및 간암과 관련되어 있다. FGFR4는 또한 성상세포종, 횡문근육종에 연결되어 있다.

섬유화 병태는 섬유상 조직의 비정상적 또는 과다 침착으로부터 발생하는 주요한 의학적 문제이다. 이는 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정을 비롯한 다수의 질환에서 발생한다. 병리학적 섬유증의 메카니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 섬유모세포의 증식 및 세포외 기질 단백질 (콜라겐 및 피브로넥틴 포함)의 침착에 포함되는 다양한 시토카인 (종양 괴사 인자 (TNF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 포함)의 작용으로부터 유래하는 것으로 여겨진다. 이는 조직 구조 및 기능의 변화 및 그에 따른 병리상태를 초래한다.

수많은 전임상 연구는 폐 섬유증의 전임상 모델에서 섬유모세포 성장 인자의 상향조절을 입증하였다. TGFβ1 및 PDGF가 섬유형성 과정에 포함된 것으로 보고되었으며, 또한 공개물은 FGF의 상승 및 결과적인 섬유모세포 증식의 증가가, 상승된 TGFβ1에 대한 반응일 수 있음을 시사한다. 병태, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF)에서의 섬유증 메카니즘을 표적으로 하는 잠재적 치료 이익은 항섬유화제 피르페니돈의 보고된 임상 효능에 의해 제안된다. 특발성 폐 섬유증 (또한 잠재성 섬유화 폐포염으로 지칭됨)은 폐의 반흔형성을 수반하는 진행성 병태이다. 서서히, 폐의 기낭이 섬유증 조직에 의해 대체되며, 이는 더 두꺼워져, 산소를 혈류로 전달하는 이 조직의 능력의 비가역적 상실을 유발한다. 이 병태의 증상은 숨가쁨, 만성 마른 기침, 피로, 흉통, 및 빠른 체중 감소를 일으키는 식욕 상실이다. 이 병태는 5년 후 사망률이 대략 50%인 매우 심한 병태이다.

이와 같이, FGFR을 억제하는 화합물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써 종양의 성장을 방지하거나 또는 종양에서의 아폽토시스를 유발하는 수단을 제공하기에 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용함이 증명될 것으로 예상된다. 특히 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절을 갖는 종양은 억제제에 특히 민감성일 수 있다. 본원에서 논의된 특이적 RTK의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자는 RTK 억제제를 사용한 치료가 또한 특히 유익한 것으로 밝혀질 수 있다.

혈관 내피 성장 인자 (VEGFR)

만성 증식성 질환은 종종 심한 혈관신생을 수반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 또는 이를 유지시킬 수 있거나, 또는 침습성 혈관 증식을 통한 조직 파괴를 초래한다.

혈관신생은 일반적으로 신규 또는 대체 혈관의 발달, 또는 신생혈관화를 기재하는데 사용된다. 이는 배아에서 혈관계를 확립하는 필수적이고 생리학적으로 정상적인 과정이다. 혈관신생은 배란, 월경 및 상처 치유의 부위를 제외하고는 대부분의 정상 성인 조직에서는 일반적으로 일어나지 않는다. 그러나, 다수의 질환은 지속적이고 조절되지 않는 혈관신생을 특징으로 한다. 예를 들어, 관절염에서, 새로운 모세 혈관은 관절을 침습하여 연골을 파괴한다. 당뇨병 (및 많은 다양한 안질환)에서, 새로운 혈관은 황반 또는 망막 또는 다른 안구 구조를 침습하여 실명을 야기할 수 있다. 아테롬성동맥경화증의 과정은 혈관신생과 연결되어 있다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생-의존성임이 밝혀졌다.

주요 질환에서의 혈관신생 개입에 대한 인식은 혈관신생 억제제의 확인 및 개발을 위한 연구를 수반하였다. 이러한 억제제는 일반적으로, 혈관신생 신호에 의한 내피 세포의 활성화; 분해 효소의 합성 및 방출; 내피 세포 이동; 내피 세포의 증식; 및 모세 세관의 형성과 같은 혈관신생 캐스케이드 내 별개의 표적에 따라 분류된다. 따라서, 혈관신생은 다수의 단계로 일어나며, 이러한 다양한 단계에서 혈관신생을 차단하도록 작용하는 화합물을 발견하고 개발하려는 시도가 진행중이다.

다양한 메카니즘에 의해 작용하는 혈관신생의 억제제가 질환, 예컨대 암 및 전이, 안구 질환, 관절염 및 혈관종에서 유익함을 교시하는 공개물이 있다.

혈관 내피 성장 인자 (VEGF)인 폴리펩티드는 시험관내 내피 세포에 대한 유사분열촉진제이며, 생체내 혈관신생 반응을 자극한다. VEGF는 또한 부적절한 혈관신생과 연결되어 있다. VEGFR(들)은 단백질 티로신 키나제 (PTK)이다. PTK는 세포 기능에 관련된 단백질 내의 특이한 티로신 모이어티의 인산화를 촉매하여, 세포 성장, 생존 및 분화를 조절한다.

VEGF에 대한 3종의 PTK 수용체가 확인되었다: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 또는 KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4). 이들 수용체는 혈관신생에 관련되며, 신호 전달에 참여한다. 특히 관심 대상인 것은 VEGFR-2로서, 이는 내피 세포에서 주로 발현되는 막횡단 수용체 PTK이다. VEGF에 의한 VEGFR-2의 활성화는 종양 혈관신생을 개시하는 신호 전달 경로에서 결정적인 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포에 대한 구성요소일 수 있으며, 또한 특정 자극에 대해 상향조절될 수 있다. 이러한 자극 중 한 가지는 저산소증이며, 여기서 VEGF 발현은 종양 및 연관된 숙주 조직 둘 다에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 VEGFR-2의 세포외 VEGF 결합 부위와 결합함으로써 이를 활성화시킨다. 이는 VEGFR의 수용체 이량체화 및 VEGFR-2의 세포내 키나제 도메인에서의 티로신 잔기의 자가인산화를 초래한다. 키나제 도메인은 ATP에서 티로신 잔기로 포스페이트가 전달되도록 작용하며, 이에 따라 VEGFR-2의 신호전달 단백질 하류에 대한 결합 부위를 제공하여 궁극적으로 혈관신생의 개시를 초래한다.

VEGFR-2의 키나제 도메인 결합 부위에서의 억제는 티로신 잔기의 인산화를 차단하고, 혈관신생의 개시를 방해하도록 작용할 것이다.

혈관신생은 혈관신생 인자로 불리는 다양한 시토카인에 의해 매개되는 새로운 혈관 형성의 생리학적 과정이다. 고형 종양에서의 그의 잠재적 병리생리학적 역할을 30년 넘게 집중적으로 연구하였지만, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 다른 악성 혈액 장애에서의 혈관신생의 증강은 보다 최근에 인지되었다. 혈관신생의 증가된 수준은 CLL 환자의 골수 및 림프절 둘 다에서 다양한 실험 방법에 의해 문헌에 기록되었다. 이 질환의 병태생리학에서 혈관신생의 역할이 완전히 해명되지는 않고 있지만, 실험 데이터는 여러 혈관신생 인자가 이 질환 진행에서 역할을 한다는 것을 시사한다. 혈관신생의 생물학적 마커는 또한 CLL에서 예후 관련성이 있는 것으로 나타났다. 이는 VEGFR 억제제가 또한 CLL과 같은 백혈병을 갖는 환자에 대해 유익할 수 있음을 나타낸다.

종양 덩이가 임계적 크기를 초과하기 위해서는, 연관된 혈관계를 발달시켜야만 한다. 종양 혈관계를 표적으로 하는 것은 종양 확대를 제한하여 유용한 암 요법이 될 수 있다는 것이 제안된 바 있다. 종양 성장의 관찰은 소형의 종양 덩이가 임의의 종양-특이적 혈관계 없이도 조직 내에 지속될 수 있다는 것을 나타내었다. 비혈관화 종양의 성장 정지는 종양 중심부에서의 저산소증의 효과에 기인하였다. 보다 최근에는, 다양한 혈관신생촉진 및 항혈관신생 인자가 확인되었으며, 이는 종양 덩이에서의 혈관신생 자극 및 억제제의 정상적인 비율의 파괴에 의해 자율적 혈관화가 허용되는 과정인 "혈관신생 스위치"의 개념을 이끌어 내었다. 혈관신생 스위치는 악성 전환을 유발하는 동일한 유전적 변경: 종양유전자의 활성화 및 종양 억제자 유전자의 손실에 의해 제어되는 것으로 보인다. 여러 성장 인자가 혈관신생에 대한 양성 조절제로서 작용한다. 이들 중 가장 중요한 것은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF) 및 안지오제닌이다. 트롬보스폰딘 (Tsp-1), 안지오스타틴 및 엔도스타틴과 같은 단백질은 혈관신생에 대한 음성 조절제로서 작용한다.

VEGFR2에 대한 억제 (VEGFR1에 대해서는 억제하지 않음)는 마우스 모델에서 혈관신생 스위칭, 지속적인 혈관신생 및 초기 종양 성장을 현저히 저지하였다. 말기 종양에서, 성장 저해의 초기 기간 후 치료 동안 종양이 다시 성장하기 때문에, VEGFR2 차단에 대한 표현형 내성이 나타난다. 이러한 VEGF 차단에 대한 내성은, VEGF와 무관하게 다른 혈관신생촉진 인자 (FGF 패밀리의 구성원 포함)의 저산소증-매개 유도와 연관된 종양 혈관신생의 재활성화를 수반한다. FGF 차단이 VEGF 억제에 직면하여 진행을 손상시키기 때문에, 이들 다른 혈관신생촉진 신호가 회피기에서의 종양의 혈관재형성 및 재성장에 기능적으로 연관된 것으로 보인다.

2상 연구에서, pan-VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, AZD2171로 치료된 환자의 교모세포종 혈관의 정상화에 대한 증거가 있다. 혈관 정상화에 대한 MRI 결정은 순환 바이오마커와 함께 항혈관신생제에 대한 반응을 평가하는 효과적인 수단을 제공한다.

PDGFR

악성 종양은 제어되지 않은 세포 증식의 산물이다. 세포 성장은 성장-촉진 및 성장-억제 인자 간의 정교한 균형에 의해 제어된다. 정상 조직에서, 이러한 인자들의 생성 및 활성은 기관의 정상적 완전성 및 기능을 유지하는 제어되고 조절된 방식으로 분화된 세포 성장을 일으킨다. 악성 세포는 이러한 제어를 회피하며; 자연적 균형이 (다양한 메카니즘을 통해) 파괴되고 탈조절된, 이상 세포 성장이 발생한다. 종양 발달에서 중요한 성장 인자는 세포 표면 티로신 키나제 수용체 (PDGFR)를 통해 신호전달하여 성장, 증식 및 분화를 비롯한 다양한 세포 기능을 자극하는 펩티드 성장 인자의 패밀리를 포함하는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)이다.

선택적 억제제의 이점

차별화된 선택성 프로파일을 갖는 FGFR 키나제 억제제의 개발은 FGFR 탈조절에 의해 유발된 질환을 갖는 환자 하위군에서 이러한 표적화된 작용제를 사용할 새로운 기회를 제공한다. 부가적인 키나제, 특히 VEGFR2 및 PDGFR-베타에 대해 감소된 억제 작용을 나타내는 화합물은 차별화된 부작용 또는 독성 프로파일을 가질 기회를 제공하며, 그에 따라 이러한 적응증의 보다 효과적인 치료를 허용한다. VEGFR2 및 PDGFR-베타의 억제제는 각각 고혈압 또는 부종과 같은 독성과 연관되어 있다. VEGFR2 억제제의 경우에 이러한 고혈압 효과는 종종 용량을 제한하며, 특정 환자 집단에서는 사용이 제한될 수 있어, 임상적 관리를 필요로 한다.

생물학적 활성 및 치료 용도

본 발명의 화합물 및 그의 하위군은 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제 또는 조절 활성 및/또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제 또는 조절 활성, 및/또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제 또는 조절 활성을 가지며, 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 또한 본 발명의 화합물 및 그의 하위군은 상기 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 암과 같은 질환 상태 또는 병태의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 언급은 그의 범주 내에 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 키나제의 활성에 대해 적용되는 용어 "조절"은 단백질 키나제의 생물학적 활성의 수준에서의 변화를 정의하는 것으로 의도된다. 따라서, 조절은 관련 단백질 키나제 활성에 있어서 증가 또는 감소를 일으키는 생리학적 변화를 포함한다. 후자의 경우, 조절은 "억제"로서 기재될 수 있다. 조절은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있으며, 예를 들어 유전자 발현 수준 (예를 들어, 전사, 번역 및/또는 번역후 변형 포함), 키나제 활성의 수준에 대해 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 조절 요소를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 비롯한 임의의 생리적 수준에서 및 임의의 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 조절은 유전자 증폭 (즉, 다중 유전자 카피) 및/또는 전사 효과에 의해 증가 또는 감소된 발현을 비롯한 키나제의 상승된/억제된 발현 또는 과다발현 또는 과소발현, 뿐만 아니라 단백질 키나제(들)의 고활성 (또는 저활성) 및 (탈)활성화 (돌연변이(들)에 의한 (탈)활성화 포함)를 포함할 수 있다. 용어 "조절된", "조절하는" 및 "조절하다"는 이에 따라서 해석되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키나제와 함께 사용되는 (및 예를 들어 다양한 생리적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 치료 또는 개입에 대해 적용되는) 용어 "매개되는"은, 상기 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입이 해당 키나제가 생물학적 역할을 하는 것들이도록, 제한적으로 사용되는 것으로 의도된다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우에, 키나제에 의해 수행되는 생물학적 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상 (또는 그의 병인 또는 진행)의 징후에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제 활성 (및 특히 키나제 활성의 비정상적 수준, 예를 들어 키나제 과다발현)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근위 원인일 필요는 없고: 오히려, 키나제 매개 질환, 상태 또는 병태가 해당 키나제가 단지 부분적으로 관련되어 있는 다인성 병인 및 복합적 진행을 갖는 것들을 포함하는 것으로 예상된다. 상기 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우에, 키나제에 의해 수행되는 역할은 직접적이거나 간접적일 수 있고, 치료, 예방 작용 또는 개입의 결과에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 내성의 발생을 포함한다.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 것이다.

보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 FGFR의 억제제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4, 특히 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3으로부터 선택된 FGFR에 대한 활성을 갖거나; 특히 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 FGFR4의 억제제이다.

바람직한 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4로부터 선택된 하나 이상의 FGFR을 억제하는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 화합물이다.

본 발명의 화합물은 또한 VEGFR에 대한 활성을 갖는다.

또한 본 발명의 화합물 중 다수는 VEGFR (특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR에 비해 FGFR 1, 2 및/또는 3, 및/또는 4에 대한 선택성을 나타내며, 이러한 화합물은 본 발명의 한 바람직한 실시양태를 나타낸다. 특히, 화합물은 VEGFR2에 비해 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 다수의 화합물은 FGFR1, 2 및/또는 3 및/또는 4에 대한 IC₅₀ 값이 VEGFR (특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR B에 대한 IC₅₀의 1/10 내지 1/100이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 VEGFR2에 비해 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대해 적어도 10배 더 큰 활성 또는 그의 억제를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 VEGFR2에 비해 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대해 적어도 100배 더 큰 활성 또는 그의 억제를 갖는다. 이는 본원에 기재된 방법을 이용하여 결정될 수 있다.

FGFR 및/또는 VEGFR 키나제를 조절 또는 억제함에 있어서의 이들의 활성의 결과로서, 화합물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써 신생물의 성장을 방지하거나 또는 그의 아폽토시스를 유도하는 수단을 제공하기에 유용할 것이다. 따라서, 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하기에 유용하다는 것이 증명될 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 증식, 아폽토시스 또는 분화의 장애가 있는 질환의 치료에서 유용할 수 있다.

특히 VEGFR의 활성화 돌연변이체 또는 VEGFR의 상향조절을 갖는 종양, 및 혈청 락테이트 데히드로게나제의 상승된 수준을 갖는 환자는 본 발명의 화합물에 특히 민감성일 수 있다. 본원에서 논의된 특이적 RTK의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자는 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료가 특히 유익한 것으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 클로날 전구세포가 VEGFR을 발현할 수 있는 급성 백혈병 세포에서의 VEGFR 과다발현. 또한, FGFR, 예컨대 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체 또는 상향조절 또는 과다발현을 갖는 특정한 종양은 본 발명의 화합물에 특히 민감성일 수 있으며, 따라서 이러한 특정 종양을 갖는 본원에서 논의된 바와 같은 환자는 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료가 특히 유익한 것으로 나타날 수 있다. 상기 치료가 수용체 티로신 키나제 중 하나의 돌연변이 형태, 예컨대 본원에 논의된 바와 같은 형태와 관련되거나 또는 그것을 지향하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기술, 예컨대 RTPCR 및 FISH를 이용하여 수행될 수 있다.

치료 (또는 억제)될 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종 (예를 들어, 결장직장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 요로상피 암종, 자궁 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도 암종, 두경부 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종 (예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위 암종, 위장암 (또한 위암으로 공지됨) (예를 들어, 위장 기질 종양), 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종 또는 피부 암종 (예를 들어, 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체암, 림프계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예컨대, 미만성 거대 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 간세포성암, 중간엽 기원의 종양 (예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 (예컨대 다형성 교모세포종) 또는 슈반세포종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 편평 폐암, 유방암, 결장직장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암, 위암, 간세포성암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 요로상피암, 결장암, 횡문근육종, 뇌하수체암.

특정 암은 특정한 약물로의 치료에 대해 내성이다. 이는 종양의 유형으로 인한 것일 수도 있거나, 또는 화합물을 사용한 치료로 인하여 발생한 것일 수도 있다. 이와 관련하여, 다발성 골수종에 대한 언급은, 보르테조밉 민감성 다발성 골수종 또는 난치성 다발성 골수종을 포함한다. 유사하게, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급은 이미타닙 민감성 만성 골수성 백혈병 및 난치성 만성 골수성 백혈병을 포함한다. 만성 골수성 백혈병은 또한 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병 또는 CML로 공지되어 있다. 마찬가지로, 급성 골수성 백혈병은 또한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병 또는 AML로 불린다.

본 발명의 화합물은 또한, 전암성이든 또는 안정한 것이든 비정상 세포 증식의 조혈성 질환, 예컨대 골수증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 골수증식성 질환 ("MPD")은 과량의 세포가 생성되는 일군의 골수의 질환이다. 이들은 골수이형성 증후군과 관련되며, 이 증후군으로 발달할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 원발성 골수섬유증을 포함한다. 추가적 혈액 장애는 과호산구 증후군이다. T-세포 림프구증식성 질환은 자연 킬러 세포로부터 유래된 질환을 포함한다.

또한 본 발명의 화합물은 위장암 (또한 위암으로 공지됨), 예를 들어 위장 간질 종양에 사용될 수 있다. 위장암은 식도, 위, 간, 담도계, 췌장, 장 및 항문을 비롯한 위장관의 악성 병태를 지칭한다.

따라서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 한 실시양태에서 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 암이다.

암의 특정한 하위세트는 다발성 골수종, 방광 암종, 자궁경부 암종, 전립선 암종 및 갑상선 암종, 폐암, 유방암 및 결장암을 포함한다.

암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 방광 암종, 간세포 암종, 경구 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종을 포함한다.

FGFR, 예컨대 FGFR1 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 유방암, 특히 전형적 소엽성 암종 (CLC)의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물이 FGFR4 활성을 갖는 경우에, 이들은 또한 전립선암 또는 뇌하수체암의 치료에 유용하거나, 또는 이들은 유방암, 폐암, 전립선암, 간암 (HCC) 또는 폐암의 치료에 유용할 것이다.

특히 FGFR 억제제로서의 본 발명의 화합물은 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암 및 경구 편평 세포 암종의 치료에 유용하다.

암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 자궁내막암, 방광암, 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암 및 갑상선 암종이다.

특히 본 발명의 화합물은 다발성 골수종 (특히 t(4;14) 전위 또는 FGFR3 과다발현이 있는 다발성 골수종), 전립선암 (호르몬 불응성 전립선 암종), 자궁내막암 (특히 FGFR2에서 활성화 돌연변이가 있는 자궁내막 종양) 및 유방암 (특히 소엽성 유방암)의 치료에 유용하다.

특히 화합물은 소엽성 암종, 예컨대 CLC (전형적 소엽성 암종)의 치료에 유용하다.

화합물이 FGFR3에 대한 활성을 가지므로, 이들은 다발성 골수종 및 방광암의 치료에 유용할 것이다.

특히 화합물은 t(4;14) 전위 양성 다발성 골수종의 치료에 유용하다.

한 실시양태에서, 화합물은 육종의 치료에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 폐암, 예를 들어 편평 세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.

화합물이 FGFR2에 대한 활성을 가지므로, 이들은 자궁내막암, 난소암, 위암, 간세포암, 자궁암, 자궁경부암 및 결장직장암의 치료의 치료에 유용할 것이다. FGFR2는 또한 상피성 난소암에서 과다발현되며, 따라서 본 발명의 화합물은 난소암, 예컨대 상피성 난소암의 치료에 특히 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물은 폐암, 특히 NSCLC, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 상향조절된 FGFR을 갖는 암의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 암은 뇌암 (예를 들어 신경교종), 유방암, 식도암, 폐암 및 결장직장암을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 VEGFR2 억제제 또는 VEGFR2 항체 (예를 들어, 아바스틴(Avastin))를 사용하여 사전 치료된 종양의 치료에 유용할 수 있다.

특히 본 발명의 화합물은 VEGFR2-내성 종양의 치료에 유용할 수 있다. VEGFR2 억제제 및 항체는 갑상선 암종 및 신세포 암종의 치료에 사용되며, 따라서 본 발명의 화합물은 VEGFR2-내성 갑상선 및 신세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.

암은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4로부터 선택된 임의의 하나 이상의 FGFR, 예를 들어, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3으로부터 선택된 하나 이상의 FGFR의 억제에 민감성인 암일 수 있다.

특정한 암이 FGFR 또는 VEGFR 신호전달의 억제에 민감성인지의 여부는 하기 개시된 세포 성장 검정 수단에 의해 또는 "진단 방법"이라는 표제의 섹션에 개시된 방법에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물, 특히 FGFR 또는 VEGFR 억제 활성을 갖는 화합물은 상승된 수준의 FGFR 또는 VEGFR의 존재와 연관되거나 또는 이를 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들어 본원의 도입 섹션에서 그러한 맥락으로 지칭된 암의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.

일부 FGFR 억제제는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있음이 발견되었다. 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 억제제를 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 또 다른 작용제와 조합하여 세포 성장을 조절하는 것이 유리할 수 있으며, 이에 따라 암 발병의 특유한 특징 중 2가지를 치료할 수 있다. 이러한 조합의 예는 하기에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물은 증식에서의 장애로부터 발생하는 다른 병태, 예컨대 제II형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 졸중, 간질, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 운동 뉴런 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성 및 픽병, 예를 들어 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환 상태 및 병태의 한 하위군은 염증성 질환, 심혈관 질환 및 상처 치유로 이루어진다.

FGFR 및 VEGFR은 또한 아폽토시스, 혈관신생, 증식, 분화 및 전사에서 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 또한 암 이외의 하기 질환; 만성 염증성 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 습진 과민 반응, 천식, COPD, 비염, 및 상기도 질환; 심혈관 질환, 예를 들어 심장 비대증, 재협착, 아테롬성동맥경화증; 신경변성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근육 위축 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수이형성 증후군, 허혈성 손상 관련 심근경색, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성동맥경화증, 독성-유발 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈; 근골격계의 퇴행성 질환, 예를 들어 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 수 있다.

또한, FGFR2의 돌연변이는 인간 골격 발달에서의 여러 중증 이상에 관련되어 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은, 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군 및 파이퍼 증후군을 비롯한 인간 골격 발달에서의 이상의 치료에 유용할 수 있다.

FGFR, 예컨대 FGFR2 또는 FGFR3 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 골격 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 특정한 골격 질환은 연골무형성증 또는 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로 공지됨)이다.

FGFR, 예컨대 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 진행성 섬유증을 증상으로 하는 병리상태의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 치료에 유용할 수 있는 섬유화 병태는, 섬유성 조직의 비정상적 또는 과다 침착을 나타내는 질환, 예를 들어 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정을 포함한다. 특히 본 발명의 화합물은 또한 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.

종양-연관 혈관계에서 FGFR 및 VEGFR의 과다발현 및 활성화는 또한 종양 혈관신생의 개시를 방지하고 교란시키는데 본 발명의 화합물의 역할을 제안하였다. 특히 본 발명의 화합물은 암, 전이, 백혈병, 예컨대 CLL, 안구 질환, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 특히 습식형 연령-관련 황반 변성, 허혈성 증식성 망막병증, 예컨대 미숙아 망막병증 (ROP) 및 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염 및 혈관종의 치료에 유용할 수 있다.

FGFR1-4, VEGFR 및/또는 PDGFR A/B의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 하기 실시예에 개시된 검정을 이용하여 측정될 수 있으며, 주어진 화합물에 의해 나타나는 활성의 수준은 IC₅₀ 값의 측면에서 정의될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 IC₅₀ 값이 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만인 화합물이다.

본 발명은 FGFR 억제 또는 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하며, 이는 FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 의약으로 사용하기 위한, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 것이다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 FGFR-의존성 암의 예방 또는 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 FGFR 키나제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료에 사용된다.

따라서, 본 발명은 특히, 하기를 제공한다:

- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 그의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 그의 발생률의 감소를 위한 방법.

- FGFR 키나제를 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 키나제-억제 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR 키나제를 억제하는 방법.

- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이용하여 FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 방법.

- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)의 조절제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.

- 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.

- FGFR의 조절제 (예를 들어, 억제제)로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.

- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- 암의 예방 또는 치료, 특히 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR의 활성을 조절 (예를 들어, 억제)하는 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 보유한 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 보유한 하위집단의 일부를 형성하는 것으로 진단된 환자에서 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.

- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 완화 또는 그의 발생률의 감소를 위한 방법.

- (i) 환자가 FGFR3 유전자의 유전자 이상을 보유하는지의 여부를 결정하는 진단 시험에 환자를 적용하는 단계; 및 (ii) 상기 환자가 상기 변이체를 보유하는 경우에, 그 후 상기 환자에게 FGFR3 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓거나 또는 암을 앓는 것으로 의심되는 환자에서 암의 예방 또는 치료 (또는 암의 완화 또는 그의 발생률의 감소)를 위한 방법.

- (i) FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 환자를 적용하는 단계 및 (ii) 상기 진단 시험이 FGFR 키나제의 상향조절을 나타내는 경우에, 그 후 상기 환자에게 FGFR 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 (또는 상기 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 그의 발생률의 감소)를 위한 방법.

한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 종양학 관련 질환 (예를 들어, 암)이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 비-종양학 관련 질환 (예를 들어, 암을 제외한 본원에 기재된 임의의 질환)이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 병태이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 골격 병태이다. 인간 골격 발달의 특정한 이상은 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 파이퍼 증후군, 연골무형성증 및 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로 공지됨)을 포함한다.

돌연변이된 키나제

약물 내성 키나제 돌연변이가 키나제 억제제로 치료된 환자 집단에서 나타날 수 있다. 이는, 부분적으로, 요법에 사용되는 특정한 억제제에 결합하거나 이와 상호작용하는 단백질의 영역에서 발생한다. 이러한 돌연변이는 해당 키나제에 결합하고 이를 억제하는 억제제의 능력을 감소 또는 증가시킨다. 이는 억제제와 상호작용하거나 또는 표적에 대한 상기 억제제의 결합을 지지하는데 중요한 임의의 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 돌연변이된 아미노산 잔기와의 상호작용을 요구하지 않는 표적 키나제에 결합하는 억제제는 돌연변이에 의해 영향을 받지 않을 것이며, 효소의 효과적 억제제로 남아 있을 것이다.

위암 환자 샘플에서의 연구는 FGFR2에서의 2가지 돌연변이, 엑손 IIIa에서의 Ser167Pro 및 엑손 IIIc에서의 스플라이스 부위 돌연변이 940-2A-G의 존재를 나타내었다. 이들 돌연변이는 두개골유합증 증후군을 유발하는 배선 활성화 돌연변이와 동일한 것이고, 연구된 원발성 위암 조직의 13%에서 관찰되었다. 또한 FGFR3에서의 활성화 돌연변이가 시험된 환자 샘플의 5%에서 관찰되었고, FGFR의 과다발현은 이 환자 군에서의 불량한 예후와 상호연관되어 있다.

또한 기능-획득, 과다발현, 또는 구성적으로 활성인 생물학적 상태를 야기하는 염색체 전위 또는 점 돌연변이가 FGFR에서 관찰되었다.

본 발명의 화합물은 따라서 돌연변이된 분자 표적, 예컨대 FGFR을 발현하는 암에 대한 특정한 적용이 발견될 것이다. 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기술, 예컨대 RTPCR 및 FISH를 이용하여 수행될 수 있다

FGFR의 ATP 결합 부위에서 보존된 트레오닌 잔기의 돌연변이가 억제제 내성을 야기할 것임이 제안되었다. FGFR1에서 아미노산 발린 561이 메티오닌으로 돌연변이되며, 이는 선택적 억제제에 대한 내성을 부여하는 것으로 나타난 Abl (T315) 및 EGFR (T766)에서 발견된, 이전에 보고된 돌연변이에 상응하는 것이다. FGFR1 V561M에 대한 검정 데이터는 이 돌연변이가 야생형과 비교시 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 부여한다는 것을 나타냈다.

진단 방법

화학식 I의 화합물의 투여 전에, 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓을 수 있는 질환 또는 병태가 FGFR 및/또는 VEGFR에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료가능한지의 여부를 결정할 수 있다.

예를 들어, 환자로부터 취한 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 현재 앓고 있거나 앓을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 FGFR 및/또는 VEGFR의 수준 또는 활성의 상향조절 또는 정상 FGFR 및/또는 VEGFR 활성에 대한 경로의 민감화, 또는 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절, 예컨대 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성의 상향조절 또는 FGFR 및/또는 VEGFR 활성화 하류의 생화학적 경로의 상향조절을 초래하는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지의 여부를 결정할 수 있다.

FGFR 및/또는 VEGFR 신호의 활성화 또는 민감화를 생성하는 이러한 이상의 예는 아폽토시스성 경로의 손실 또는 억제, 상기 수용체 또는 리간드의 상향조절, 또는 상기 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변이체, 예를 들어, PTK 변이체의 존재를 포함한다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이 또는 FGFR1의 상향조절, 특히 과다발현, 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능-획득 돌연변이를 갖는 종양은 FGFR 억제제에 특히 민감성일 수 있다.

예를 들어, FGFR2에서 기능-획득을 야기하는 점 돌연변이는 수많은 병태에서 확인되었다. 특히 FGFR2의 활성화 돌연변이는 자궁내막 종양의 10%에서 확인된 바 있다.

또한, 이소성으로 발현되거나 탈조절된, 구성적으로 활성인 FGFR3 수용체를 결과로 하는 FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상, 예컨대 염색체 전위 또는 점 돌연변이가 확인되었으며, 이는 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 하위세트와 연관되어 있다. 이마티닙-치료된 환자에서 PDGF 수용체의 특정한 돌연변이인 T674I가 확인되었다. 또한, 8p12-p11.2의 유전자 증폭은 약 50%의 소엽성 유방암 (CLC) 사례에서 입증되었으며, 이는 FGFR1의 증가된 발현과 관련된 것으로 나타났다. FGFR1에 대한 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제를 사용한 예비 연구는 이러한 증폭을 보유한 세포주가 이 신호전달 경로의 억제에 특히 민감성이라는 것을 보여주었다.

대안적으로, 환자로부터 취한 생물학적 샘플은 FGFR 또는 VEGFR에 대한 음성 조절제 또는 저해제의 소실 여부에 대해 분석될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "소실"은 상기 조절제 또는 저해제를 코딩하는 유전자의 결실, 유전자의 절단 (예를 들어, 돌연변이에 의한 절단), 상기 유전자의 전사 산물의 절단, 또는 전사 산물의 불활성화 (예를 들어, 점 돌연변이에 의한 불활성화) 또는 또 다른 유전자 산물에 의한 격리를 포함한다.

용어 상향조절은 상승된 발현 또는 과다발현, 예컨대 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피), 및 전사 효과에 의한 증가된 발현, 및 과다활성 및 활성화, 예컨대 돌연변이에 의한 활성화를 포함한다. 따라서, 상기 환자는 FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절에 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 적용될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들어, FGFR 및/또는 VEGFR의 돌연변이를 확인하는 DNA 조성의 측정을 비롯한 유전적 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태 (예를 들어, 인산화되거나 되지 않음) 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 비롯한, FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절을 특징으로 하는 마커를 포함한다.

진단 시험 및 스크린은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (절제된 종양 세포의 단리물 및 농축물), 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉수, 복수, 협측 도말, 생검 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플에 대해 실시한다.

단백질의 돌연변이 및 상향조절에 대한 확인 및 분석 방법은 당업자에 공지되어 있다. 스크리닝 방법은, 이에 제한되지는 않지만, 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화, 예컨대 계내 형광 혼성화 (FISH)를 포함할 수 있다.

FGFR 및/또는 VEGFR 내 돌연변이를 수반하는 개체의 확인은 해당 환자가 FGFR 및/또는 VEGFR 억제제를 사용한 치료에 특히 적합할 것임을 의미하는 것일 수 있다. 치료 전에 우선적으로 FGFR 및/또는 VEGFR 변이체의 존재에 대해 종양을 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 방법은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 이러한 돌연변이를 갖는 종양에의 진단은 당업자에 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기술, 예컨대 RT-PCR 및 FISH를 이용하여 수행될 수 있다.

또한, 돌연변이 형태, 예를 들어 FGFR 또는 VEGFR2의 돌연변이 형태는, PCR 및 상기 본원에 기재된 PCR 산물을 직접 서열분석하는 방법을 이용하여, 예를 들어, 종양 생검의 직접 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 당업자는, 상기 언급된 단백질의 과다발현, 활성화 또는 돌연변이를 검출하는 이러한 널리 공지된 모든 기술이 본 발명의 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.

RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR로 cDNA를 증폭시켜 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc, 또는 Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기술을 포함하는 반응 및 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR용 키트 (예를 들어, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)를 사용할 수 있고, 또는 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 및 6,218,529 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 방법론을 이용할 수 있다. mRNA 발현을 평가하는 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)이다 (문헌 [Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).

일반적으로, 계내 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석하려는 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비 혼성화 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산 대 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화후 세척 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어, 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 충분히 긴, 예를 들어 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 또는 그 초과의 뉴클레오티드이어서, 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.

유전자 발현 프로파일링을 위한 방법이 기재되어 있다 (문헌 [DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]). 간략하게, 프로토콜은 다음과 같다: 전체 RNA로부터 (dT)24 올리고머를 사용하여 제1 가닥의 cDNA를 합성을 프라이밍한 후, 랜덤 육량체 프라이머를 이용하여 제2 가닥의 cDNA를 합성하여 이중 가닥 cDNA를 합성한다. 이중 가닥 cDNA를 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 시험관내 cRNA 전사를 위한 주형으로 사용한다. cRNA를 아피메트릭스(Affymetrix, 미국 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화한 후, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화한다.

대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플에 대한 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 이용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 기타 당업계에 공지된 특이적 단백질 검출 방법으로 분석될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체를 사용하는 것을 포함할 것이다. 당업자는 FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절의 검출, 또는 FGFR 및/또는 VEGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 널리 공지된 기술이 본 발명의 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.

FGFR 또는 VEGFR과 같은 단백질의 비정상적 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 활성화 또는 과다발현이 또한 조직 샘플, 예를 들어, 종양 조직에서 검출될 수 있다. 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)로부터의 검정과 같은 검정을 이용하여 티로신 키나제 활성을 측정함으로써. 관심 대상 티로신 키나제를 샘플 용해물로부터 면역침강시켜, 그의 활성을 측정할 것이다.

이소형을 비롯한 FGFR 또는 VEGFR의 과다발현 또는 활성화를 측정하는 대안적 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이는 예를 들어 문헌 [Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)]에 기재된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함하고, 예를 들어 VEGFR의 경우에 이들은 CD31, CD34 및 CD105를 포함한다.

따라서 이러한 모든 기술은 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 돌연변이된 FGFR을 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다. FGFR3에서의 G697C 돌연변이는 경구 편평 세포 암종의 62%에서 관찰되며, 키나제 활성의 구성적 활성화의 원인이 된다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 또한 방광 암종 사례들에서 확인되었다. 이러한 돌연변이는 다양한 정도의 이환률을 갖는 6가지 종류로 이루어져 있다: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. 또한, FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성은 전립선암, 결장암, 폐암, 간암 (HCC) 및 유방암의 증가된 발생률 및 공격성과 연관된 것으로 밝혀졌다.

따라서 추가 측면에서 본 발명은 FGFR에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 민감할 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되고 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.

환자를 스크리닝하기 위한 특정한 돌연변이는 FGFR3에서의 G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성을 포함한다.

또 다른 측면에서 본 발명은 FGFR 유전자의 변이체 (예를 들어, FGFR3에서의 G697C 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성)를 보유하는 하위 집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.

순환 바이오마커 (순환 전구세포 (CPC), CEC, SDF1, 및 FGF2)와의 조합으로 혈관 정상화에 대한 MRI 측정 (예를 들어, MRI 경사 에코, 스핀 에코 및 조영 증강을 이용하여 혈액량, 상대적 혈관 크기 및 혈관 투과성을 측정함)은 또한 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 위한 VEGFR2-내성 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.

제약 조성물 및 조합물

그의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 대상 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제제화될 수 있다.

한 실시양태에서, 제약 조성물 (예를 들어, 제제)는 본 발명의 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 물질 및 임의로 기타 치료제 또는 예방제와 함께 포함한다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 치밀한 혼합물로 조합하며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구로, 직장으로, 경피로의 투여용으로 또는 비경구 주사에 의한 적합한 단위 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이 사용될 수 있고, 경구 액체 제제의 경우에, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다.

정제 및 캡슐은 그의 투여의 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는, 예를 들어 용해도를 보조하기 위해 다른 성분을 포함할 수 있지만, 통상적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물를 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우에 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 적은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합된, 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 상당한 유해 영향을 초래하지는 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/거나 목적 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 제약 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 회합된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예는 정제 (분할선 있는 정제 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼가득량, 테이블스푼가득량 등, 및 그의 분리된 다중용량이다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 제약 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 회합된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예는 정제 (분할선 있는 정제 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼가득량, 테이블스푼가득량 등, 및 그의 분리된 다중용량이다.

본 발명의 화합물은 그의 항종양 활성을 나타내기에 충분한 양으로 투여된다.

당업자는 이후 제공되는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 치료 유효량이 0.005 mg/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg, 특히 0.005 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg일 것으로 고려된다. 필요한 용량을 1, 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량으로 적절한 간격으로 하루에 걸쳐 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은 예를 들어, 단위 투여 형태당 0.5 mg 내지 500 mg, 특히 1 mg 내지 500 mg, 보다 특히 10 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로서 제제화될 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면으로서, 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합물은 특히 의약으로 사용되고, 보다 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용될 것으로 예상된다.

상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 요법에서 하나 이상의 다른 의약 작용제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트와 조합으로 사용된다. 항암제 또는 아주반트 (요법에서 보조 작용제)의 예는

- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴과 임의로 조합된 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)™) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란 (멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 임의로 메스나와 조합된 이포스파미드, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라시클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 임의로 덱스라족산과 조합된 독소루비신, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트로카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;

- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙 (HER2 항체), 리툭시맙 (CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 페르투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타제 억제제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화유도제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항폴레이트, 예를 들어 프레메트렉세드 이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예컨대 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜뷸린-결합 작용제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), NVP-LAQ824, R 306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;

- 욘델리스;

- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.

- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b

- MAPK 억제제

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인

- 삼산화비소

- 아스파라기나제

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손

- 고나도트로핀 방출호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트

- 탈리도미드, 레날리도미드

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 라스부리카제

- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-737

- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040

- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민.

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트

를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법에 민감성인 종양 세포에서 치료 용도를 갖는다.

따라서 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"과 조합하여 제공될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

본원에 사용된 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

방사선증감제의 작용 모드에 대한 몇몇 메카니즘은, 저산소증 하에 산소를 모방하거나 또는 다르게는 생체환원제와 같이 작용하는 저산소 세포 방사선증감제 (예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)를 포함하는 것으로 문헌에서 제시된 바 있고; 비-저산소 세포 방사선증감제 (예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 우선적으로 암 세포의 DNA에 통합되어, DNA 분자의 방사선-유도된 절단을 촉진하고/거나 정상 DNA 복구 메카니즘을 방해할 수 있으며; 작용의 다양한 다른 잠재적 메카니즘이 질환의 치료에서 방사선증감제에 대해 가정되었다.

많은 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선증감제를 사용한다. X선 활성화된 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

암의 광역학 요법 (PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

방사선증감제는 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가적 방사선과 함께 또는 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

화학증감제는 표적 세포로의 화학증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 또는 암에 대해 작용하는 화학요법제, 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 내성이 있는 종양 세포에 화학민감도를 확립하고 약물-민감성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키는 항신생물제와의 조합에서 유용하다는 것을 발견하였다.

그의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 조합의 성분, 즉 하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제제화될 수 있다. 성분은 별도로 개별 제약 조성물로 또는 모든 성분를 함유하는 단일 제약 조성물로 제제화될 수 있다.

따라서 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물을 제약 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암을 앓는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.

하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에 (예를 들어, 개별 또는 단일 조성물로) 또는 순차적으로 순서대로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승작용 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 조합물의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서 및 각각의 투여량 및 요법이 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 좌우될 것임을 인지할 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 기재된 정보를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식 뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 500 mg (mg/m²), 예를 들어 50 내지 400 mg/m²의 투여량으로, 특히 시스플라틴에 대해 약 75 mg/m² 및 카르보플라틴에 대해 약 300 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 50 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 75 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 파클리탁셀에 대해 약 175 내지 250 mg/m² 및 도세탁셀에 대해 약 75 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 1 내지 300 mg/m²의 투여량으로, 특히 이리노테칸에 대해 약 100 내지 350 mg/m² 및 토포테칸에 대해 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 30 내지 300 mg (mg/m²), 예를 들어 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 에토포시드에 대해 약 35 내지 100 mg/m² 및 테니포시드에 대해 약 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 2 내지 30 mg (mg/m²)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴에 대해 약 3 내지 12 mg/m²의 투여량으로, 빈크리스틴에 대해 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로 및 비노렐빈에 대해 약 10 내지 30 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 200 내지 2500 mg (mg/m²), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m², 특히 5-FU에 대해 200 내지 500mg/m²의 투여량으로, 겜시타빈에 대해 약 800 내지 1200 mg/m²의 투여량으로 및 카페시타빈에 대해 약 1000 내지 2500 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 100 내지 500 mg (mg/m²), 예를 들어 120 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드에 대해 약 100 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 클로람부실에 대해 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴에 대해 약 150 내지 200 mg/m²의 투여량으로 및 로무스틴에 대해 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 10 내지 75 mg (mg/m²), 예를 들어 15 내지 60 mg/m²의 투여량으로, 특히 독소루비신에 대해 약 40 내지 75 mg/m²의 투여량으로, 다우노루비신에 대해 약 25 내지 45mg/m²의 투여량으로 및 이다루비신에 대해 약 10 내지 15 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 작용제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m²)의 투여량으로, 또는 다르게는 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 5 mg (mg/m²), 특히 2 내지 4 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

이들 투여량은 예를 들어 치료 과정당, 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 매 7, 14, 21 또는 28일에 반복될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염 및 입체이성질체 형태는 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체의 형성을 검출하거나 확인하는데 이용될 수 있다는 점에서 가치있는 진단 특성을 가질 수 있다.

검출 또는 확인 방법은 표지화제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 등으로 표지된 화합물을 이용할 수 있다. 방사성동위원소의 예는 ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H 및 ¹⁴C를 포함한다. 효소는 통상적으로 적절한 기질의 접합에 의해, 결국 검출가능한 반응을 촉매함으로써 검출할 수 있다. 그의 예는 예를 들어 베타-갈락토시다제, 베타-글루코시다제, 알칼리성 포스파타제, 퍼옥시다제 및 말레이트 데히드로게나제, 바람직하게는 양고추냉이 퍼옥시다제를 포함한다. 발광 물질은 예를 들어 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제를 포함한다.

생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로서 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 객담, 타액 등이다.

일반적 합성 경로

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이는 단지 예일 뿐이며, 특허청구범위의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실험 부분

하기에서, 용어 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하고, 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'DMSO'는 디메틸술폭시드를 의미하고, 'Et₂O'는 디에틸 에테르를 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'X-Phos'는 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀을 의미하고, 'POCl₃'은 인산 트리클로라이드를 의미하고, 'Pd₂(dba)₃'은 트리스(디벤질리덴)아세톤 디팔라듐 (0)를 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1

의 제조

에탄올 (20 mL) 중 3,4-디아미노벤조페논 (1.1 g; 5.2 mmol) 및 톨루엔 중 에틸 글리옥살레이트 50% 용액 (0.77 mL; 3.9 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 침전물을 여과하였다. 여과물을 건조시까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 건조시까지 증발시켰다. 이 잔류물 (1.09g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (구배 0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% iPrOH에서 0.1% NH₄OH, 96% DCM, 4% iPrOH까지)])에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 263 mg의 중간체 1 (27%)을 수득하였다.

b) 중간체 2

의 제조

POCl₃ (15 mL) 중 중간체 1 (1.5 g; 6 mmol)을 80℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 건조시까지 증발시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂에 녹이고, 물을 천천히 첨가한 다음, 용액을 3N NaOH 수용액에 의해 염기성화시켰다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 1.34 g의 중간체 2 (83%)를 수득하였다.

실시예 A2

중간체 3

의 제조

a) 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논 (47.2g; 210mmol)을 옥시염화인 (470mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 DCM에 녹이고, 얼음, 물 및 K₂CO₃ 분말에 부었다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 2회 세척하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 49g (96%)의 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (회색 고체)을 수득하였다. MP=146℃.

7-브로모-2-클로로-퀴녹살린을 대안적으로 또한 다음의 절차를 이용하여 제조하였다:

티오닐 클로라이드 (407.5 mL; 5.59 mol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (34.6mL; 0.45mol)를 톨루엔 (7.61L) 중 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논 (500g; 2.24mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 35℃로 냉각시키고, 물에 조심스럽게 부었다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 가만히 따랐다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르 중에서 결정화시키고, 여과하고, 침전물을 메틸-tert-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 407g (74.7%)의 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린을 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 메틸-tert-부틸 에테르 중에서 재결정화시켜 72g (13.2%)의 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린의 제2 분획을 수득하였다.

b) N₂ 하에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (200mL) 중 7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (20g; 82.1mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (17.1g; 82.1mmol), 2M 탄산나트륨 수용액 (41.1mL; 82.1mmol)을 질소를 15분 동안 내내 버블링하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.95g; 0.82mmol)을 첨가하고, 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 29.9g을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH,20-45μm, 1000g 매트렉스(MATREX); 이동상 0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% CH₃OH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축 건조시켜 19.5g (82%)의 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린을 수득하였다. MP =172℃.

7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린을 대안적으로 또한 다음의 절차를 이용하여 제조하였다:

7-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (502g; 2.06mol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (450.42g; 2.16mol), 트리페닐포스핀 (10.82g; 0.041mol) 및 아세트산팔라듐(II)를 탄산나트륨 (240.37g; 2.267mol), 1,2-디메톡시에탄 (5.48L) 및 물 (1.13L)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 교반한 다음, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (42.9g; 0.206 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 전환이 완결될 때까지 환류하였다 (4시간). 반응 혼합물을 물에 붓고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. 이어서, 침전물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 침전물을 메탄올로 세척하고, 건조시켜 532.2g (89%)의 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (회백색 분말)을 수득하였다.

c) 무수 디옥산 (30 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (2.5 g; 8.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.4 g; 9.6 mmol), 1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (291 mg; 0.4 mmol) 및 탄산칼륨 (2.3 g; 23.9 mmol)을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10% 수성 NH₄Cl 용액에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 펜탄에 녹이고, 침전물을 여과하여 1.6g (60%)의 중간체 3을 수득하였다. (cas 번호 1083325-88-5)

실시예 A3

중간체 4

의 제조

실험을 동량의 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1g, 3.5mmol)에 대해 9회 수행하고, 정제를 위해 모든 조 반응 혼합물을 수집하였다:

ACN (3 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1 g; 3.5 mmol), 아크릴로니트릴 (0.69 mL; 10.4 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47%Pd) (39 mg; 0.17 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (105 mg; 0.35 mmol) 및 TEA (1.4 mL; 10.4 mmol)를 환류 하에 48시간 동안 교반하였다. 9회 실험을 후처리를 위해 합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (99% DCM (1% MeOH)])에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2.6g (32%)의 중간체 4를 수득하였다. (m.p. = 179℃).

실시예 A4

중간체 5

의 제조

칼륨 tert-부톡시드 (1.2 g; 10.4 mmol)를 디메톡시메탄 (80 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (2.3 g; 10.4 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용액을 DMSO (30 mL) 중 화합물 2 (2.6 g; 6.9 mmol)의 용액에 N₂ 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (구배 60% DCM, 40% EtOAc에서 30% DCM, 70% EtOAc까지)])에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 700 mg (26%)의 중간체 5를 수득하였다.

실시예 A5

중간체 6

의 제조

메탄술포닐클로라이드 (976 μL; 12.6 mmol)를 ACN (5 mL) 중 화합물 22 (1.7 g; 4.2 mmol) 및 TEA (2.34 mL; 16.8 mmol)의 용액에 N₂ 하에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 2 g (98%)의 중간체 6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 A6

a) 중간체 7

의 제조

이소프로필아민의 HCl 염의 제조: 2-프로판올 중 염산 5 내지 6N 용액 (7.2 mL; 39.5 mmol)을 Et₂O (20 mL) 중 이소프로필아민 (2.7 mL; 31.7 mmol)의 용액에 0-5℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 건조시까지 증발시키고, 이소프로필아민의 HCl 염을 수득하였다. EtOH (8.8 mL) 중 3,5-디메톡시아세토페논 (5.7 g; 31.7 mmol), 이소프로필아민 및 파라포름알데히드의 HCl 염 (2.37 g; 79 mmol)을 밀봉된 튜브 중에서 140℃에서 12분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 용액을 실온에서 DCM (100 mL) 중 디-tert-부틸카르보네이트 (13.8 g; 63.3 mmol) 및 TEA (13.2 mL; 95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 1N, 10% K₂CO₃ 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (10.1g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (80% 헵탄, 20% EtOAc)]에 의해 정제하여 4.8g (43%)의 중간체 7을 수득하였다.

b) 중간체 8

의 제조

EtOH (30 mL) 중 중간체 7 (4.2 g; 12 mmol) 및 p-톨루엔술폰히드라지드 (2.34 g; 12.6 mmol)를 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et₂O에 녹이고, 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.6g (42%)의 중간체 8을 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (4.2g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g); 이동상 (70% 헵탄, 30% EtOAc)]에 의해 정제하여 1.6g (26%)의 중간체 8의 또 다른 배치를 수득하였다.

c) 중간체 9 및 10의 제조

N₂ 하에, 1,4-디옥산 중 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (58.7 mg; 0.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (56 mg; 0.06 mmol), 리튬 tert-부톡시드 (0.71 g; 7.4 mmol) 및 중간체 8 (1.6 g, 3 mmol)의 현탁액 (20 mL)을 실온에서 1-2분 동안 교반한 다음, 브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (0.89 g; 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 실험을 후처리를 위해 2회 동일한 실험 (556mg의 브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 및 150mg의 브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린에 대해 제조됨)과 합하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (98% DCM, 2% MeOH)])에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.4g (불순한 분획)의 중간체 9와 중간체 10의 혼합물 및 638mg (21%)의 중간체 10을 수득하였다. 불순한 분획 (1.4g)을 키랄 SFC [(키랄팩(CHIRALPAK) AD-H, 5μm, 250x20mm, 이동상 (75% CO₂, 25% EtOH)])에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 750 mg (25%)의 중간체 9 및 70 mg (2.3%)의 중간체 10을 수득하였다.

실시예 A7

중간체 11 및 12의 제조

3-디메틸아미노프로피오페논 히드로클로라이드 (1.6 g; 5.8mmol)를 실온에서 2-프로판올 중 염산 5 내지 6N 용액 (7.2 mL), Et₂O (4.2 mL) 및 증류수 (2.6 mL) 중 p-톨루엔술폰히드라지드 (1.1 g; 5.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 p-톨루엔술폰히드라지드 (1.1g; 5.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH 1N로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (구배 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH에서 0.2% NH₄OH, 96% DCM, 4% MeOH까지)])에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.5 g (64%)의 중간체 11 및 340 mg (14.5%)의 중간체 12를 수득하였다.

*은 상대 입체화학을 의미한다.

실시예 A8

중간체 13

의 제조

실험을 (2E)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로펜산 에틸 에스테르 (3.1 g; 13.1 mmol)에 대해 2회 수행하였다:

ACN (9 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (4.7 g; 16.4 mmol), (2E)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로펜산 에틸 에스테르 (3.1 g; 13.1 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47%Pd) (147 mg; 0.66 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (400 mg; 1.3 mmol) 및 TEA (5.5 ml; 39.4 mmol)를 환류 하에 36시간 동안 교반하였다.

2회 실험을 후처리를 위해 합하였다.

실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 400g), 이동상 (70% EtOAc, 30% 헵탄)])에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 16.4g의 혼합물을 수득하였다. 이 분획을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (30% 헵탄, 70% EtOAc)]에 의해 다시 정제하여 5g (43%)의 중간체 13을 수득하였다 (m.p. = 139℃).

실시예 A9

중간체 14

의 제조

메탄술포닐 클로라이드 (770 μL; 9.9 mmol)를 DCM (50mL) 중 화합물 11 (2 g; 5 mmol), TEA (1.7 mL; 12.4 mmol)의 용액에 N₂ 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TEA (1.7 mL; 12.4 mmol.) 및 메탄술포닐 클로라이드 (770 μL; 9.9 mmol)를 5℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.96g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 90g), 이동상 (구배 95/5 DCM/MeOH에서 90/10 DCM/MeOH]에 의해 정제하여 820 mg의 중간체 14 (39%)를 수득하였다.

실시예 A10

a) 중간체 15

의 제조

헥산 중 n-부틸리튬 1.6M (17 mL; 27 mmol)을 THF (50 mL) 중 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (5.9 g; 27 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 0℃에 도달하도록 한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 -78℃에서 Et₂O (35 mL) 중 3-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (6.7 g; 24.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g 매트렉스), 이동상 (85% 헵탄, 15% EtOAc)]에 의해 정제하여 330 mg (3.8%)의 중간체 15를 수득하였다.

b) 중간체 16

의 제조

에탄올 (6 mL) 중 중간체 15 (0.62 g; 1.77 mmol) 및 p-톨루엔술폰히드라지드 (0.35 g;1.86 mmol)를 환류 하에 4시간 동안, 60℃에서 6시간 동안, 및 실온에서 밤새 연속적으로 교반하였다. 용매를 증발시켜 900 mg (98%)의 중간체 16을 수득하였다.

c) 중간체 17

의 제조

N₂ 하에, 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (58.7mg; 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (56mg; 0.06mmol), 리튬 tert-부톡시드 (0.71g; 7.4mmol) 및 중간체 16 (1.6g; 3.08mmol)의 현탁액을 실온에서 2분 미만 동안 교반한 다음, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (0.89g; 3.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)]에 의해 정제하여 395mg (42%)의 중간체 17을 수득하였다.

d) 중간체 18

의 제조

중간체 17 (395mg; 0.73mmol)을 촉매로서의 Pd (건조된 탄소 당 10%) (50mg)을 함유한 MeOH (4 mL) 중 실온에서 대기압 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트® 패드 상에서 여과하였다. 셀라이트®를 CH₂Cl₂/MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 375mg (95%)의 중간체 18을 수득하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1

의 제조

에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL) 중 중간체 2 (1.3 g; 4.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1 g; 4.8 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.4 mL; 4.8 mmol)을 N₂로 15분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh₃)₄(0.55 g; 0.48 mmol)를첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 H₂O 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 건조시까지 증발시켰다. 잔류물 (2.2g)을 키랄 SFC [(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm), 이동상 (40% CO₂, 60% EtOH)]에 의해 정제하여 800 mg의 화합물 1 (53%)을 수득하였다.

실시예 B2

화합물 2

의 제조

THF (100 mL) 중 중간체 3 (3 g; 8.9 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 실온에서 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (3.6 g; 18 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 용액 (70 mL; 140 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (313 mg; 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, DCM 및 물로 세척하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 90g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH)]에 의해 정제하여 120 mg 및 60 mg의 화합물 2를 2개 분획으로 수득하였다.

실시예 B3

화합물 3 및 4의 제조

밀봉된 튜브 내 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1 g; 3.45 mmol), 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로펜니트릴 (654 mg; 3.5 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (39 mg; 0.17 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g;12.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.8 g; 5.6 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) EXP 60)를 이용하여 140℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 90g), 이동상 (구배 0% NH₄OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지)]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물 (245mg)을 역상 크로마토그래피 [(X-브리지-C18(X-Bridge-C18), 5μm, 30*150mm), 이동상 (구배 60% NH₄HCO₃ (0.5% 용액), 40% ACN에서 0% NH₄HCO₃ (0.5% 용액), 100% ACN까지)]에 의해 정제하여 20 mg (1.5%)의 화합물 3 및 70 mg의 잔류물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC [(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm), 이동상 (0.3% 이소프로필아민, 60% CO₂, 20% EtOH, 20% iPrOH)]에 의해 정제하여 33 mg (2.4%)의 화합물 4를 수득하였다.

실시예 B4 (B3의 대안적 제조)

화합물 4의 제조

실험을 동일한 규모의 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1.88 g; 6.5 mmol)에 대해 9회 수행하였다:

아세토니트릴 (3.9 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1.88 g; 6.5 mmol), 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로펜니트릴 (1 g; 5.5 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (73 mg; 0.33 mmol), TEA (2.7 mL; 19.5 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.2 g; 0.65 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 9회 실험을 후처리를 위해 합하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 24.3 g의 조 생성물을 수득하였다.

잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 1000g), 이동상 (구배 20% 헵탄, 80% AcOEt에서 0% 헵탄, 100% AcOEt까지)]에 의해 정제하여 5 g (21%)의 화합물 4를 수득하였다.

실시예 B5 (B2의 대안적 제조)

화합물 2

의 제조

CO (기체)의 5 bar 하에 100℃에서 66시간 동안 톨루엔 (50 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (8 g; 28 mmol), 3,5-디메톡시벤젠보론산 (9.4 g; 52mmol), 트리시클로헥실포스핀 (145 mg; 0.52 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (39 mg; 0.17 mmol), TEA (9.6 mL; 69 mmol). 이 실험을 2g의 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린에 대해 이루어진 동일한 실험에 대해 합하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH 20-45μm 1000g), 이동상 (20% 헵탄, 80% EtOAc)]에 의해 정제하여 2.65g (20%)의 화합물 2를 수득하였다 (m.p. = 162℃).

실시예 B6

화합물 5 및 6의 제조

에탄올 (7 mL) 중 중간체 5 (700 mg; 1.8mmol) 및 N-이소프로필에틸렌디아민 (98%) (4.55 mL; 36. mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 환류 하에 밤새 가열하였다. 에탄올을 증발시켰다. 잔류물 (1.5g)을 먼저 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.8% NH₄OH, 92% DCM, 8% MeOH)]에 의해 정제하였다. 목적 화합물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (467 mg)을 비키랄 SFC [(아미노, 6μm, 150x21.2mm), 이동상 (0.3% 이소프로필아민, 60% CO₂, 40% MeOH)])에 의해 정제하였다. 목적 화합물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 키랄 SFC [(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm), 이동상 (0.3% 이소프로필아민, 65% CO₂, 35% EtOH)]에 의해 정제하였다. 2가지 목적 화합물 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 125 mg의 하나의 거울상이성질체 (제1 분획) 및 130 mg의 다른 거울상이성질체 (제2 분획)를 수득하였다.

제1 분획 (125 mg-14%)을 MeOH 중에서 HCl (5당량) 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 138mg의 갈색 고체 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 빙수 및 NH₄OH의 혼합물로 염기성화시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 94 mg의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(안정화 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.1% NH₄OH, 89% DCM, 11% MeOH까지)]에 의해 정제하여 57 mg (6.5%)의 화합물 5를 수득하였다.

제2 분획 (130 mg-15%)을 MeOH 중에서 HCl (5당량) 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 92 mg의 갈색 고체를 수득하였다. 이 생성물을 빙수 및 NH₄OH의 혼합물로 염기성화시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 94mg의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(안정화 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.2% NH₄OH, 88% DCM, 12% MeOH까지)]에 의해 정제하여 21 mg (2.4%)의 화합물 6을 수득하였다.

*는 상대 입체화학을 의미한다.

실시예 B7

화합물 7

의 제조

수소화나트륨 (오일 중 60%) (60 mg; 1.5 mmol)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-피롤리디논 (0.12 mL; 1.5mmol)의 용액에 N₂ 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 DMF (3 mL) 중 중간체 6 (0.5 mmol; 250 mg)의 용액을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(구형 SiOH, 10μm, 60g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH)]에 의해 정제하여 63mg의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 비키랄 SFC [(아미노, 6μm, 150x21.2mm); 이동상 (0.3% 이소프로필아민, 20% MeOH, 80% CO₂)])에 의해 정제하였다. 잔류물 (43 mg, 8.7%)을 MeOH 중에 용해시키고, HCl/2-프로판올을 사용하여 염산 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가한 다음, 용매를 증발 건조시켜 32 mg (6.2%)의 화합물 7을 수득하였다.

실시예 B8

a) 화합물 8

의 제조

3M HCl (8 mL)을 실온에서 MeOH (20 mL) 중 중간체 9 (0.75 g; 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 의해 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (0.58g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(구형 SiOH, 10μm, 60g), 이동상 (0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH)]에 의해 정제하여 0.55 g의 잔류물을 수득하였으며, 이를 ACN으로부터 결정화시켜 373 mg (61%)의 화합물 8을 수득하였다.

m.p. = 164℃

b) 화합물 9

의 제조

3M HCl (8 mL)을 실온에서 MeOH (20 mL) 중 중간체 10 (0.64 g; 1.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 의해 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 건조시켰다. 이 분획 (0.45g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(구형 SiOH, 10μm, 60g), 이동상 (0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH)]에 의해 정제하여 240 mg (46%)의 생성물 분획을 수득하였다. 이 분획의 염산 염을 MeOH 중에서 제조하고, MeOH/Et₂O로부터 결정화시켜 193 mg (32%)의 화합물 9를 수득하였다.

실시예 B9

화합물 10 (Z)

및 화합물 34 (E)

의 제조

밀봉된 튜브에서, N₂ 하에, 1,4-디옥산 (28 mL) 중 X-Phos (67 mg; 0.142 mmol), Pd₂(dba)₃ (16.3 mg; 0.018 mmol), 리튬 tert-부톡시드 (1 g; 10.7 mmol) 및 중간체 12 (1.44 g; 3.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 2분 미만 동안 교반하였다. 이어서, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (1 g; 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (구배 0.4% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.7% NH₄OH, 94% DCM, 6% MeOH까지)])에 의해 정제하였다. 생성물 분획 (0.75 g)을 비키랄 SFC [(아미노, 6μm, 150x21.2mm), 이동상 (85% CO₂ (15% EtOH)])에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 270 mg의 제1 분획 및 180mg의 제2 분획을 수득하였다.

제1 분획 (270mg)을 Et₂O 및 ACN로부터 결정화시켜 170 mg (11%)의 화합물 10 (Z)을 수득하였다. m.p. 164℃

제2 분획 (180 mg)을 Et₂O 및 ACN로부터 결정화시켜 115 mg (7.5%)의 화합물 34 (E)을 수득하였다. m.p. 177℃

실시예 B10

화합물 11

Z 이성질체의 제조

디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 용액 20%) (6.75 mL; 1mmol)을 건조 THF (48 mL) 중 중간체 13 (4 g; 9 mmol)의 용액에 N₂ 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (6.75 mL; 8.1 mmol)를 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (6.75 mL; 8.1 mmol)를 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, MeOH (20 mL)를 적가하였다. 이어서, 10% NH₄Cl의 용액 (25mL)을 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.83g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH)]에 의해 정제하여 2.1 g의 화합물 11 (58%, 황색 고체)을 수득하였다.

실시예 B11

화합물 12

의 제조

DMF (15 mL) 중 시안화칼륨 (2.7 g; 41.5 mmol)을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중 중간체 6 (2 g; 4.1 mmol)의 용액을 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (구배 20% 헵탄, 80% EtOAc에서 10% 헵탄, 90% EtOAc까지)]에 의해 정제하여 345 mg (20%)의 화합물 12를 수득하였다.

실시예 B12

화합물 13

의 제조

마그네슘 (3.1 g; 129 mmol)을 MeOH (180 mL) 및 THF (19 mL) 중 중간체 13 (5.2 g; 11.7mmol)의 현탁액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 온도를 35℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 얼음 및 10% 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.

잔류물 (5.3g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 90g), 이동상 (구배 0% NH₄OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH까지)])에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 3.9 g (74%)의 화합물 13을 수득하였다.

실시예 B13

화합물 14

Z 이성질체의 제조

2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.76 mL; 9.5 mmol)을 ACN (2 mL) 중 중간체 14 (200 mg, 0.475 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 및 EtOAc에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (325mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0% NH₄OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지)]에 의해 정제하여 145 mg의 생성물 분획 (63%)을 수득하였으며, 이를 ACN/Et₂O로 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 세척하고, 건조시켜 118mg의 화합물 14 (51%, 백색 고체)를 수득하였다. m.p. =145℃

실시예 B14

화합물 15 (Z)

및 화합물 41 (E)

의 제조

3M HCl (5 mL)을 실온에서 MeOH (12 mL) 중 중간체 18 (0.375 g; 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 의해 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (340 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(안정화 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH까지)]에 의해 정제하여 46 mg의 한 분획을 수득하였으며, 이를 DCM에 녹이고, 증발시켜 45 mg (15%, 이성질체 Z, m.p. =124℃ 검)의 화합물 15 및 77 mg의 제2 분획을 수득하였으며, 이를 DCM에 녹이고, 증발시켜 70 mg (23%, 이성질체 E, m.p. = 130℃, 검)의 화합물 41을 수득하였다.

실시예 B15

화합물 27

의 제조

ACN (35 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (8.76 g; 30.3 mmol), (3E)-4-(3,5-디메톡시페닐)-3-부텐-2-온 (5 g; 24.2 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (272 mg; 1.2 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (738 mg; 2.4 mmol) 및 TEA (10. mL; 72.7 mmol)를 환류 (80℃) 하에 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (13.8g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% iPrOH)]에 의해 정제하여 3.4g의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 키랄 SFC [(키랄팩 IC, 5μm, 250x20mm), 이동상 (50% CO₂, 25% EtOH, 25% iPrOH)]에 의해 정제하여 2.1g의 화합물 27 (21%, 황색 오일)을 수득하였다.

C. 전환 반응

실시예 C1

화합물 17

의 제조

수소화붕소나트륨 (414 mg; 10.95 mmol)을 MeOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 2 (2.05 g; 5.5 mmol)의 용액에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반되도록 하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 1.74g (84%)의 화합물 17을 수득하였다.

실시예 C2

화합물 18

의 제조

마그네슘 (1.7 g; 71.3 mmol)을 MeOH (70 mL) 및 THF (40 mL) 중 화합물 B3 (2.7 g; 6.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 온도를 35℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 얼음 및 10% 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH)]에 의해 정제하여 2.6 g의 생성물 분획을 수득하였으며, 이를 ACN로부터 결정화시키고, 여과하고, 건조시켜 1.51 g (56%)의 화합물 18을 수득하였다 (m.p. = 165℃).

실시예 C2a

화합물 16

의 제조

마그네슘 터닝 (1.36 g, 55.7 mmol)을 MeOH (80 mL) 중 화합물 27 (2.1 g, 5.1 mmol)의 용액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 얼음 및 10% 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 공기를 용액 중에 버블링하였다. Pd/C 10% (0.4g)를 첨가하고, 공기를 1 일 동안 버블링하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물 (2.07 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 97.5% DCM, 2.5% MeOH)]에 의해 정제하여 1g의 화합물 16 (47%, 오렌지색 고체, m.p. = 154℃)을 수득하였다.

실시예 C3

의 제조

메탄술포닐클로라이드 (574 μL; 7.4mmol)를 ACN (3 mL) 중 화합물 22 (1 g; 2.5 mmol) 및 TEA (1.4 mL, 9.9 mmol)의 용액에 N₂ 하에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민 (16.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 밀봉된 튜브 내 90℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물에 녹였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.5% NH₄OH, 92% DCM, 8% MeOH)])에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 증발시켜 1.26 g의 잔류물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC [(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm), 이동상 (0.3% 이소프로필아민, 40% iPrOH, 60% CO₂)]에 의해 추가로 정제하여 439 mg의 하나의 거울상이성질체 (화합물 19) 및 470 mg의 다른 거울상이성질체 (화합물 32)를 수득하였다.

제1 분획 (439 mg)을 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 410 mg의 고체 생성물을 수득하였다. 일부 분해 때문에, 이 생성물을 빙수 및 10% 수성 K₂CO₃ 용액의 혼합물로 염기성화시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 440 mg의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어(SunFire) 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH (98% DCM, 2% MeOH에서 1.3% NH₄OH, 87% DCM, 13% MeOH까지)])에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 315 mg의 화합물 19 (광회전= +20.7 (589 nm, c=0.28, DMF, 20℃)를 수득하였다. 이 화합물을 EtOH 중에서 그의 옥살산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 255 mg (18%)의 화합물 19a를 수득하였다 (m.p.= 162℃).

제2 분획 (470 mg)을 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 400 mg의 고체 생성물을 수득하였다. 일부 분해 때문에, 이 생성물 및 그의 여과물을 수집하고, 빙수 및 10% 수성 K₂CO₃ 용액의 혼합물로 염기성화시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 440 mg의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.3% NH₄OH, 87% DCM, 13% MeOH까지)]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 276 mg의 화합물 32 (광회전=-22.7 (589 nm, c 0.26, DMF, 20℃)를 수득하였으며, 이를 EtOH 중에서 그의 옥살산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 217 mg (16%)의 화합물 32a를 수득하였다 (m.p. =172℃).

*는 상대 입체화학을 의미한다.

실시예 C4

a) 화합물 20

의 제조

화합물 18 (1.1 g; 2.75 mmol)의 용액을 (파르(Parr)®) 압력 용기 반응기 (2 bar) 내 촉매로서의 라니(Raney) 니켈 (1.13 g)을 사용하여 MeOH (250 mL) 및 THF (50 mL) 중 암모니아 7N 중 실온에서 수소화시켰다. 공기를 혼합물 내로 4시간 동안 버블링하였다. 촉매를 셀라이트® 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, (15-40μm, 90g), 이동상 (구배 100% DCM, 0% MeOH에서 85% DCM, 15% MeOH까지)]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 목적 분획을 합하고 (790 mg), MeOH 중에 용해시키고, HCl/2-프로판올을 사용하여 염산 염으로 전환시켰다. 화합물을 MeOH로부터 결정화시켰다. 침전물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, Et₂O로 세척하고, 건조시켜 792 mg (61%)의 화합물 20을 수득하였다.

실시예 C5

화학식 21

의 제조

프로토콜 B13에 따라 제조된 화합물 36 (

)(208 mg, 0.484 mmol)을 대기압에서 촉매로서의 Pd (건조 탄소 상 10%) (50 mg, 0.471mmol)를 함유한 MeOH (4 mL) 중 실온에서 수소화시켰다. 2시간 후에, 촉매를 셀라이트® 패드 상에서 여과하고, 셀라이트®를 CH₂Cl₂/MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물 (180mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.2% NH₄OH, 88% DCM, 12% MeOH까지)]에 의해 정제하여 56mg의 생성물 분획을 수득하였으며, 이를 MeOH 중에서 HCl (5당량) 염으로 전환시켰다. Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 50mg의 화합물 21 (21%)을 수득하였다.

실시예 C6

a) 화합물 22

의 제조

LiAlH₄ (434 mg; 11.4 mmol)를THF (55 mL) 중 화합물 13 (3.4 g; 7.6 mmol)의 용액에 질소 하에 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 15-40μm, 300g), 이동상 (0.1% NH₄OH, 3% MeOH, 97% DCM)]에 의해 정제하여 1.79 g (58%)의 화합물 22를 수득하였다.

실시예 C7

a) 화합물 23

의 제조

밀봉된 튜브 내 화합물 13 (400 mg; 0.9 mmol) 및 이소프로필아민 (3.4 mL; 40.3 mmol)을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 5시간 동안 (12bar) 135℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 오일조 내 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0% NH₄OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지)])에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획 (91 mg, 22%)을 Et₂O로부터 결정화시키고, 여과하여 52 mg (12%)의 화합물 23을 수득하였다.

m.p. = 186℃

실시예 C8

의 제조

화합물 2 (814 mg; 2.17 mmol) 및 N-이소프로필에틸렌디아민 (98%) (3.6 mL; 28.3 mmol)을 140℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 밤새 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, MeOH (15 mL)를 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨 (329 mg; 8.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 조 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g), 이동상 (0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH)]에 의해 정제하여 675 mg의 생성물 분획을 수득하였다. 생성물 분획을 키랄 SFC [(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm), 이동상 (0.3% 이소프로필아민 (70% CO₂, 15% EtOH, 15% iPrOH)])에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 240 mg의 하나의 거울상이성질체 (제1 분획) 및 237 mg의 다른 거울상이성질체 (제2 분획)를 수득하였다.

제1 분획 (240 mg)을 ACN 중 iPrOH 중 HCl (5-6N)을 사용하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et₂O에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 267 mg (22%)의 화합물 24를 수득하였다.

제2 분획 (237 mg)을 ACN 중 iPrOH 중 HCl (5-6N)을 사용하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et₂O에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 269 mg (22%)의 화합물 39를 수득하였다.

*는 상대 입체화학을 의미한다.

실시예 C9

화합물 25

의 제조

DMF (3.5 mL) 중 화합물 26 (180 mg; 0.418 mmol) (참조: 실시예 C10) 및 이소프로필아민 (178 μL; 2.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이소프로필아민 (178 μL; 2.1 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이소프로필아민 (1 mL; 11.7 mmol) 및 에탄올 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [(선파이어 실리카, 5μm, 150x30.0mm), 이동상 (구배 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.3% NH₄OH, 87% DCM, 13% MeOH까지)]에 의해 정제하여, 수집된 분획의 증발 후에, 200 mg의 황색 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH/ Et₂O 중에서 HCl (5당량) 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시켜 200 mg (87%)의 화합물 25를 수득하였다.

실시예 C10

화합물 26

의 제조

칼륨 tert-부톡시드 (182 mg; 1.6 mmol)를 디메톡시메탄 (15 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (357 mg; 1.6mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용액을 DMSO (6 mL) 중 화합물 16 (450 mg; 1.08mmol)의 용액에 N₂ 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (473mg)을 비키랄 SFC [(시아노, 6μm, 150x21.2mm), 이동상 (90% CO₂, 10% MeOH)]에 의해 정제하여 2개의 분획 140 mg (28%) 및 180 mg (39%)의 화합물 26을 수득하였다.

하기 화합물은 적절한 경우에 대안 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 중 하나의 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.

표 A1에서 =CoX 또는 =BX는 이 화합물의 제조가 전환 X 또는 방법 BX에 기재되어 있음을 나타낸다.

표 A1에서 ~CoX 또는 ~BX는 이 화합물이 전환 X 또는 방법 BX에 따라 제조됨을 나타낸다.

표 A1에서, *는 상대 입체화학을 의미한다.

<표 A1>

분석 부분

LC/GC/NMR

일반적 절차 A

LC 측정을 탈기장치를 갖는 이원 펌프, 오토샘플러, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각각의 방법에 기재된 바와 같은 칼럼을 포함하는 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 액퀴티(Acquity) (워터스(Waters)) 시스템을 사용하여 수행하였으며, 칼럼을 40℃의 온도에서 유지하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 검출기로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도는 쿼트로(Quattro) (워터스로부터의 삼중 사중극자 질량 분광계) 상에서 130℃에서 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 수득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템으로 수행하였다.

방법 1

일반 절차 A 외에도: 역상 UPLC를 워터스 액퀴티 BEH (가교결합된 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.35 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건 90% A 및 10% B (0.5분 동안 유지)에서 3.5분 내 8% A 및 92% B를 구동하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 내 초기 조건으로 돌아가고, 1.5분 동안 유지하였다. 2 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20 V였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 스캔간 지연을 이용하여 0.2초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.

일반적 절차 B

HPLC 측정을 탈기장치를 갖는 사원 펌프, 오토샘플러, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 각각의 하기 방법에 명시된 바와 같은 칼럼을 포함하는 얼라이언스(Alliance) HT 2795 (워터스) 시스템을 사용하여 수행하였으며, 칼럼을 30℃의 온도에서 유지하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도는 LCT (워터스로부터의 타임 오브 플라이트 지스프레이(Time of Flight Zspray) 질량 분광계) 상에서 100℃에서 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 수득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템으로 수행하였다.

방법 2

일반적 절차 B 외에도: 역상 HPLC를 슈펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼 (2.7 μm, 3.0 x 50 mm) 상에서 0.7 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건 80% A 및 20% B (0.5분 동안 유지)에서 2.5분 내 5% A 및 95% B를 구동하고, 4.5분 동안 유지하고, 1.5분 내 초기 조건으로 돌아가고, 1분 동안 유지하였다. 5 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20 V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 스캔간 지연을 사용하여 0.4초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.

NMR 데이터

하기 NMR 실험은 주위 온도에서 내부 중수소 락을 사용하고 500MHz에 대한 역 삼중-공명(¹H, ¹³C, ¹⁵N TXI) 프로브 헤드 및 400MHz에 대한 역 이중-공명 (¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 및 브루커 아반스 DRX 400 분광계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고하였다.

약리학적 부분

생물학적 검정 A

FGFR1 (효소적 검정)

30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR1 (h) (25 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% 트리톤-X-100(Triton-X-100), 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

FGFR2 (효소적 검정)

30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR2 (h) (150 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0,01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 0.4 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

FGFR3 (효소적 검정)

30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR3 (h) (40 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0,01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 25 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

FGFR4 (효소적 검정)

30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR4 (h) (60 ng/ml)를 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0,01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

KDR (VEGFR2) (효소적 검정)

30 μL의 최종 반응 부피에서, KDR (h) (150 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0,01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 3 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 120분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

Ba/F3-FGFR1 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-FGFR1-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)을 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루(Alamar Blue) 용액 (0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.

본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC₅₀ (M) 및 pIC₅₀ (-logIC₅₀) 값을 계산하였다.

카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 하에 수행하였다.

Ba/F3-FGFR3 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-FGFR3-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)를 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.

Ba/F3-KDR (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-KDR-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)을 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.

Ba/F3-Flt3 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-Flt3-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)을 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.

상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 pIC₅₀ 데이터를 하기 표 A2에 제공하였다.

<표 A2>

생물학적 검정 B

FGFR3, VEGFR2 및 PDGFR 시험관내 키나제 억제 활성 검정

2x 최종 농도로 제조된 효소 (업스테이트(Upstate)로부터)를 적절한 검정 완충제 중 시험 화합물, 비오티닐화 Flt3 기질 (비오틴-VASSDNEYFYVDF) (셀 시그널링 테크놀로지 인크.(Cell Signalling Technology Inc.)) 및 ATP와 함께 인큐베이션하였다 (표 1). 반응을 700 rpm의 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 3시간 (FGFR3), 1시간 (VEGFR2, PDGFR-베타) 동안 진행되도록 허용한 후에, 35 mM EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) 또는 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-베타)로 중지시켰다. 이어서, 5x 검출 믹스 (FGFR3에 대해 50mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PY20) (퍼킨엘머(PerkinElmer)), 74 nM SA-XL665 (시스바이오(Cisbio)), VEGFR2에 대해 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PY20), 187.5 nM SA-XL665, 및 PDGFR-베타에 대해 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PT66) (퍼킨엘머), 375 nM SA-XL665 (시스바이오))를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 700 rpm의 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 팩커드 퓨전(Packard Fusion) 플레이트 판독기 또는 BMG 페라스타(BMG Pherastar) 상에서 둘 다 TRF 모드에서 판독하였다.

<표 1>

FGFR3, VEGFR2 및 PDGFR-베타 검정에 대한 최종 검정 조건

키나제 검정 완충제는 하기와 같았다:

A: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤X-100

B: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤X-100, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨

C: 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl₂, 0.01% 트리톤 X-100, 1 mM DTT, 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨

상기 검정에서 본 발명의 화합물에 대한 FGFR3 및 VEGFR2 데이터를 하기 표 A3에 제공하였다.

Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT) 세포 증식 검정

안정하게 형질감염된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포를 투명 바닥을 갖는 흑색 96-웰 조직 배양 플레이트 내에 10% FBS 및 0.25 mg/ml G418을 함유하는 RPMI 배지에 5 x 10³개 세포/웰의 밀도 (웰 당 200 μl)로 플레이팅하였다. 모 야생형 Ba/F3 세포 (DSMZ 번호: ACC 300)를 투명 바닥을 갖는 흑색 96-웰 조직 배양 플레이트 내에 10% FBS 및 2 ng/ml 마우스 IL-3 (R&D 시스템즈((R&D Systems))을 함유하는 RPMI 배지에 2.5 x 10³개 세포/웰의 밀도 (웰 당 200 μl)로 플레이팅하였다. 플레이트를 밤새 인큐베이터에 둔 후, 다음 날 화합물을 첨가하였다. 화합물의 희석액을 10 mM에서 시작하여 DMSO 중에서 제조하고, 웰 내로 희석하여 검정시 최종 0.1%의 DMSO 농도를 생성하였다. 화합물을 세포에 72시간 동안 남겨둔 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 20 μl의 알라마 블루™ (바이오소스(Biosource))를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에 4 내지 6시간 동안 둔 후, 퓨전(Fusion) 플레이트 판독기 (팩커드) 상에서 535 nm (여기) / 590 nm (방출)로 플레이트를 판독하였다. 억제가 높은 경우에, IC₅₀을 측정할 수 있었다.

상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 A3에 제공하였다.

<표 A3>

Claims

하기 화학식 I의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 형태 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고;
R¹은 C_1-6알킬을 나타내고;
각각의 R^1a는 수소이고;
각각의 R²는 C_1-4알콕시이고;
R^3a는 -NR¹⁰R¹¹, 히드록실, 히드록시C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, R⁹로 치환된 C_1-6알킬, -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C_1-6알킬, 히드록실 및 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C_1-6알킬, 또는 -C(=O)-NR¹⁰R¹¹로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;
R^3b는 수소 또는 히드록실을 나타내며; 단, R^3a가 -NR¹⁰R¹¹을 나타내는 경우에, R^3b는 수소를 나타내거나; 또는
R^3a 및 R^3b는 함께 =O를 형성하거나, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, 또는 R^3c로 치환된 =CH-C_0-4알킬을 형성하고;
R^3c는 -NR¹⁰R¹¹ 또는 시아노를 나타내고;
R⁹는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 =O로 치환되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, -NR¹⁴R¹⁵로 치환된 C_1-6알킬, 또는 할로C_1-6알킬을 나타내고;
R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, n이 0 또는 2인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 CH₃O-인 화합물.
제1항에 있어서, R^3a가 -NR¹⁰R¹¹로 치환된 C_1-6알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R^3a 및 R^3b가 함께 =O를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R^3a 및 R^3b가 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R^3a 및 R^3b가 함께, R^3c로 치환된 =CH-C_0-4알킬을 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R⁹가 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 상기 모노시클릭 헤테로시클릴이 임의로 =O로 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R^3b가 수소를 나타내는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-디메틸-아민;
{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-이소프로필-아민;
{(Z)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-알릴}-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;
{(S)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-프로필}-이소프로필-아민; 및
{3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-프로필}-이소프로필-아민
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는, 암을 앓는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, FGFR 키나제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암 및 경구 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 폐암, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 및 전립선암으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
제18항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암(NSCLC)인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 제약 조성물..
제20항에 있어서, 암이 t(4;14) 전위 양성 다발성 골수종인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 방광암인 제약 조성물.
제22항에 있어서, 암이 FGFR3 염색체 전위를 갖는 방광암인 제약 조성물.
제22항에 있어서, 암이 FGFR3 점 돌연변이를 갖는 방광암인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이를 갖는 종양인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 암이 FGFR2 또는 FGFR3의 기능-획득 돌연변이를 갖는 종양인 제약 조성물.
제20항에 있어서, 암이 FGFR1의 과다발현을 갖는 종양인 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 제약 조성물.
(I) 화학식 IV의 중간체 (여기서, W₁은 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IIa) 화학식 VI의 중간체 (여기서, W₃은 적합한 이탈기를 나타냄)를 CO, 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XIII의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IIb) 화학식 VI'의 중간체 (여기서, W₃은 적합한 이탈기를 나타냄)를 CO, 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XIII의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IIIa) 화학식 VII의 중간체를 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 (여기서, W₂는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IIIb) 화학식 VII'의 중간체를 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 (여기서, W₂는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IVa) 화학식 VI의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^3c 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IVb) 화학식 VI'의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R^3c 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(Va) 화학식 XI의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XII의 중간체 (여기서, W₄는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^3c 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(Vb) 화학식 XI'의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 염기, 적합한 고체 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 XII의 중간체 (여기서, W₄는 적합한 이탈기를 나타냄)와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R^3c 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(VIa) 화학식 XIV의 중간체 (여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)를 적합한 산 및 적합한 용매의 존재 하에 탈보호하는 단계

(식 중, R¹, R², R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(VIb) 화학식 XIV'의 중간체 (여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)를 적합한 산 및 적합한 용매의 존재 하에 탈보호하는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(VIIa) 화학식 XIX의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VI의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹⁰, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(VIIb) 화학식 XIX의 중간체를 적합한 촉매, 적합한 리간드, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 화학식 VI'의 중간체와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹⁰, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IXa) 화학식 XXIII의 중간체 (여기서, W₅는 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(IXb) 화학식 XXIII'의 중간체 (여기서, W₅는 적합한 이탈기를 나타냄)를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIa) 화학식 XXIV의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIb) 화학식 XXIV'의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 시안화칼륨과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIIa) 화학식 XXIV의 중간체를 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 HR⁹와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R⁹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIIb) 화학식 XXIV'의 중간체를 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 HR⁹와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R⁹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIIIa) 화학식 XXV의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R¹⁰, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XIIIb) 화학식 XXV'의 중간체를 적합한 용매의 존재 하에 NHR¹⁰R¹¹과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a, R¹⁰, R¹¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XVa) 화학식 I-b-3의 화합물을 적합한 용매의 존재 하에 환원제 H^-와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R² 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
(XVb) 화학식 I-b'-3의 화합물을 적합한 용매의 존재 하에 환원제 H^-와 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R^1a 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음); 및
(XVI) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계
중 어느 하나를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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