KR101889565B1 - 피라졸릴 퀴녹살린 키나제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸릴 퀴녹살린 키나제 억제제 {PYRAZOLYL QUINOXALINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112012099056051-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -P(=O)(OH)2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1-6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 또는 1개 초과의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 -4알키닐, C1 - 4알콕시, 히드록시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 히드록시할로C1 - 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시C1- 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 히드록시할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R13으로 치환된 C1 - 4알킬, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13, -NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, -NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 및 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되거나; 또는 2개의 R2 기가 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 하기 화학식:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; 또는
-X-CH=N-의 라디칼을 형성할 수 있고; 여기서 R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고, p는 1 또는 2를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타내고;
R3은 히드록실, C1 - 6알콕시, 히드록시C1 - 6알콕시, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 할로C1 - 6알킬, -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시C2 - 6알케닐, 히드록시C2- 6알키닐, 히드록시할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1-6알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있음), C1 - 6알콕시로 치환된 C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시로 치환된 C2 - 6알키닐, R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알케닐, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR10R11로 치환된 C2 - 6알케닐, -NR10R11로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C1-6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, -P(=O)(OH)2로 치환된 C1-6알킬 또는 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, 또는 R13으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R6은 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1- 6알킬, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1- 6알킬, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고;
R9는 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C1 - 4알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1 - 4알킬, 시아노, 시아노C1 - 4알킬, C1-4알킬-O-C(=O)-, C1 - 4알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-C(=O)-, C1 - 4알콕시C1-4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C1 - 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알킬, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -S(=O)2-C1 - 4알킬, -S(=O)2-할로C1 - 4알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, R13, -C(=O)-R13, R13으로 치환된 C1-4알킬, R16으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C1 - 6알킬 (여기서, 페닐은 R16으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R16으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R9의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 카르복실, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R6, R6으로 치환된 C1 -6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시C1 - 6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1- 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R13은 C3 - 8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C3 -8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, C1 - 6알콕시 또는 -NR14R15로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로C1 - 4알킬, 또는 히드록실, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R16은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -NR14R15 또는 -C(=O)NR14R15를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I0의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
<화학식 I0>
Figure 112012099056051-pct00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -P(=O)(OH)2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1-4알콕시, 히드록시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 히드록시할로C1- 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 히드록시할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-R13으로 치환된 C1 - 4알킬, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13으로 치환된 C1-4알콕시, -C(=O)-R13, -NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, -NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 또는 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되고;
R3은 히드록실, C1 - 6알콕시, 히드록시C1 - 6알콕시, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시C2 - 6알케닐, 히드록시C2 - 6알키닐, 히드록시할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 카르복실로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시C1 - 6알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1-6알킬, -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1-6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), C1 - 6알콕시로 치환된 C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시로 치환된 C2 - 6알키닐, R9로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알케닐, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR10R11로 치환된 C2 - 6알케닐, -NR10R11로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, -P(=O)(OH)2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, 또는 R13으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R6은 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1- 6알킬, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1- 6알킬, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고;
R9는 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C1 - 4알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1 - 4알킬, 시아노, 시아노C1 - 4알킬, C1-4알킬-O-C(=O)-, C1 - 4알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-C(=O)-, C1 - 4알콕시C1-4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C1 - 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알킬, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -S(=O)2-C1 -4알킬, -S(=O)2-할로C1 - 4알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, R13, -C(=O)-R13, R13으로 치환된 C1 - 4알킬, R16으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C1 - 6알킬 (여기서, 페닐은 R16으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R16으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R9의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시C1 -6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R13은 C3 - 8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C3-8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, C1 - 6알콕시 또는 -NR14R15로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로C1 - 4알킬, 또는 히드록실, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R16은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -NR14R15 또는 -C(=O)NR14R15를 나타낸다.
WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 및 WO 00/42026 각각은 일련의 헤테로시클릴 유도체를 개시한다.
발명의 상세한 설명
문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 모든 섹션에서 (용도, 방법 및 본 발명의 다른 측면 포함) 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 바와 같은 다른 모든 하위화학식 (예를 들어, I', I", I"', I0, I0', I0", I0"'), 하위군, 선호사항, 실시양태 및 예에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 접두어 "Cx -y" (여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, C1 - 6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C3 - 6시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1 - 4알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것 등이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 'C1 - 4알킬' 또는 'C1-6알킬'은 1 내지 4개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 'C2 - 4알케닐' 또는 'C2-6알케닐'은 2 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 'C2 - 4알키닐' 또는 'C2-6알키닐'은 2 내지 4개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 'C1 - 4알콕시' 또는 'C1-6알콕시'는 C1 - 4알킬 및 C1 - 6알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1 - 4알킬 기 또는 -O-C1-6알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 'C1 - 4알콕시C1 - 4알킬' 또는 'C1 - 6알콕시C1 - 6알킬'은 C1 - 4알킬 및 C1 - 6알킬이 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬 기 또는 C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 부톡시프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 'C3 - 8시클로알킬'은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 'C3 - 8시클로알케닐'은 탄소 탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시C1 - 4알킬' 또는 '히드록시C1 - 6알킬'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '히드록시C1 -4알킬' 또는 '히드록시C1 - 6알킬'은 모노히드록시C1 - 4알킬, 모노히드록시C1 - 6알킬 및 또한 폴리히드록시C1 - 4알킬 및 폴리히드록시C1 - 6알킬을 포함한다. 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체될 수 있어, 히드록시C1 - 4알킬 또는 히드록시C1- 6알킬이 1, 2, 3개 또는 그 초과의 히드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '할로C1 - 4알킬' 또는 '할로C1 - 6알킬'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '할로C1 - 4알킬' 또는 '할로C1 - 6알킬'은 모노할로C1 - 4알킬, 모노할로C1 - 6알킬 및 또한 폴리할로C1 -4알킬 및 폴리할로C1 - 6알킬을 포함한다. 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체될 수 있어, 할로C1 - 4알킬 또는 할로C1 - 6알킬이 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시할로C1 - 4알킬' 또는 '히드록시할로C1 - 6알킬'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '히드록시할로C1 -4알킬' 또는 '히드록시할로C1 - 6알킬'은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬 기를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시C1 - 4알콕시' 또는 '히드록시C1 - 6알콕시'는 C1 - 4알킬 및 C1 - 6알킬 기가 상기 정의된 바와 같고 C1-4알킬 또는 C1 - 6알킬 기 중 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 -O-C1 - 4알킬 기 또는 -O-C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '히드록시C1 - 4알콕시' 또는 '히드록시C1 - 6알콕시'는 모노히드록시C1 - 4알콕시, 모노히드록시C1 - 6알콕시 및 또한 폴리히드록시C1 - 4알콕시 및 폴리히드록시C1 - 6알콕시를 포함한다. 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체될 수 있어, 히드록시C1 - 4알콕시 또는 히드록시C1- 6알콕시가 1, 2, 3개 또는 그 초과의 히드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 히드록시프로폭시 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '할로C1 - 4알콕시' 또는 '할로C1 - 6알콕시'는 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 O-C1 - 4알킬 기 또는 -O-C1 - 6알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '할로C1- 4알콕시' 또는 '할로C1 - 6알콕시'는 모노할로C1 - 4알콕시, 모노할로C1 - 6알콕시 및 또한 폴리할로C1 - 4알콕시 및 폴리할로C1 - 6알콕시를 포함한다. 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체될 수 있어, 할로C1 - 4알콕시 또는 할로C1 - 6알콕시가 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시할로C1 - 4알콕시'는 C1 - 4알킬 기가 본원에 정의된 바와 같고 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 -O-C1-4알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '히드록시할로C1 - 4알콕시'는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 -O-C1 - 4알킬 기를 지칭한다.
기 또는 기의 부분으로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 '할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬'은 C1 - 4알킬이 본원에 정의된 바와 같고 C1 - 4알킬 기 중 1개 또는 둘 다에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '할로C1 -4 알콕시C1 - 4알킬'은 C1 - 4알킬 기 중 1개 또는 둘 다에서 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체되고 C1 -4 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 C1-4알킬-O-C1 - 4알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, C1 - 4알킬 기 중 1개에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된다. 바람직하게는, 할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬은 할로C1 - 4알콕시로 치환된 C1 - 4알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬'은 C1 - 4알킬이 본원에 정의된 바와 같고 C1 - 4알킬 기 중 1개 또는 둘 다에서 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 '히드록시할로C1 - 4알콕시C1 - 4알킬'은 C1 - 4알킬 기 중 1개 또는 둘 다에서 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 할로겐으로 대체되고 C1 - 4알킬이 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시C2 - 6알케닐'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 C2 - 6알케닐이 본원에 정의된 바와 같은 C2 - 6알케닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '히드록시C2 - 6알키닐'은 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되고 C2 - 6알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 C2 - 6알키닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 페닐C1 - 6알킬은 1개의 페닐 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 시아노C1 - 4알킬 또는 시아노C1 - 6알킬은 1개의 시아노 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴"은 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 고리계 둘 다를 포함할 것이다. 따라서, 예를 들어, 용어 "헤테로시클릴 기"는 그의 범주 내에 방향족, 비-방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전 포화 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 일반적으로, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 이러한 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 예를 들어 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유할 수 있다. 4 내지 7개의 고리원에 대한 언급은 고리에 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 포함하고, 4 내지 6개의 고리원에 대한 언급은 고리에 4, 5 또는 6개의 원자를 포함한다. 모노시클릭 기의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 고리원, 보다 통상적으로는 3 내지 7개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리원, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원을 함유하는 기이다. 비시클릭 기의 예는 8, 9, 10, 11 및 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 9 또는 10개의 고리원을 함유하는 것이다. 본원에서 헤테로시클릴 기에 대해 언급된 경우에, 헤테로시클릴 고리는 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원에 논의된 바와 같은 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다 (즉, 비치환되거나 또는 치환된다).
헤테로시클릴 기는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특징을 갖는 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 비-방향족이고, 단 적어도 1개의 고리가 방향족인 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리계를 포함한다. 이러한 폴리시클릭계에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.
헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 융합된 5원 및 6원 고리 또는 융합된 2개의 6원 고리 또는 융합된 2개의 5원 고리로부터 형성된 비시클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는, 전형적으로는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로는 헤테로아릴 고리는 4개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3개 이하의 헤테로원자, 보다 통상적으로는 2개 이하, 예를 들어 1개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 중 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.
5원 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비시클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들어 하기로부터 선택된 기일 수 있다:
a) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;
b) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;
c) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
d) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;
e) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;
f) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
g) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
h) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
i) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;
j) 0, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
k) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;
l) 0, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;
m) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및
n) 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리.
또 다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 이미다조티아졸 (예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린 (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔, 이미다조피리딘 및 피라졸로피리딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘) 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤즈티엔, 디히드로벤즈푸란, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 테트라히드로트리아졸로피라진 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진), 인돌린 및 인단 기를 포함한다.
질소-함유 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 각각의 고리는 또한, 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 보다 통상적으로는 2개 이하의 질소, 예를 들어 단 1개의 질소를 함유할 것이다. 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노 기 치환기를 포함하여, 5개 미만일 것이다.
질소-함유 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이소티아졸, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐 (예를 들어, 아데닌 [6-아미노퓨린], 구아닌 [2-아미노-6-히드록시퓨린]), 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 질소-함유 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 인돌리닐을 포함한다.
용어 "비-방향족 기"는, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 방향족 특징 없는 불포화 고리계, 부분 포화 및 완전 포화 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 용어 "불포화" 및 "부분 포화"는 고리 구조(들)이 1 초과의 원자가 결합을 공유하고, 즉 고리가 1개 이상의 다중 결합, 예를 들어 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유하는 고리를 지칭한다. 용어 "완전 포화"는 고리 원자 사이에 어떠한 다중 결합도 존재하지 않는 고리를 지칭한다. 포화 헤테로시클릴 기는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진을 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릴 기는 피라졸린, 예를 들어 2-피라졸린 및 3-피라졸린을 포함한다.
비-방향족 헤테로시클릭 기의 예는 3 내지 12개의 고리원, 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 기이다. 이러한 기는 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 전형적으로는, 보통 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원 (보다 통상적으로는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원)을 갖는다. 헤테로시클릭 기는, 예를 들어, 시클릭 에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로푸란 및 디옥산에서와 같이), 시클릭 티오에테르 모이어티 (예를 들어, 테트라히드로티오펜 및 디티안에서와 같이), 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 모이어티 (예를 들어, 피롤리돈에서와 같이), 시클릭 티오아미드, 시클릭 티오에스테르, 시클릭 우레아 (예를 들어, 이미다졸리딘-2-온에서와 같이) 시클릭 에스테르 모이어티 (예를 들어, 부티로락톤에서와 같이), 시클릭 술폰 (예를 들어, 술포란 및 술포렌에서와 같이), 시클릭 술폭시드, 시클릭 술폰아미드 및 그의 조합물 (예를 들어, 티오모르폴린)을 함유할 수 있다.
특정한 예는 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피페리돈, 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 아제티딘, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란 (예를 들어, 4-테트라히드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라존, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다. 일반적으로, 바람직한 비-방향족 헤테로시클릭 기는 포화 기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-알킬 피페라진을 포함한다.
질소-함유 비-방향족 헤테로시클릴 고리에서 고리는 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하여야 한다. 헤테로시클릭 기는, 예를 들어 시클릭 아민 모이어티 (예를 들어, 피롤리딘에서와 같이), 시클릭 아미드 (예컨대, 피롤리디논, 피페리돈 또는 카프로락탐), 시클릭 술폰아미드 (예컨대, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, [1,2]티아지난 1,1-디옥시드 또는 [1,2]티아제판 1,1-디옥시드) 및 그의 조합물을 함유할 수 있다. 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기의 특정한 예는 아지리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 디히드로티아졸, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 6H-1,2,5-티아디아진, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다.
헤테로시클릴 기는 폴리시클릭 융합된 고리계 또는 가교된 고리계, 예컨대 비시클로알칸, 트리시클로알칸의 옥사- 및 아자 유사체 (예를 들어, 아다만탄 및 옥사-아다만탄)일 수 있다. 융합된 고리계와 가교된 고리계 간의 차이에 대한 설명에 대해, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참고한다.
헤테로시클릴 기는 각각 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기 기에 의해 치환된다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴 기가 모노시클릭 또는 비시클릭인 경우, 전형적으로 이는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 '아릴'은 카르보시클릴 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸 기를 지칭한다.
한 실시양태에서 R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1-6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -P(=O)(OH)2로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1-6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1은 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R1은 -CH3을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서 R1은 -CD3을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1은 C2 - 4알케닐을 나타낸다. R1은 -CH2-CH=CH2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 히드록시C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH 또는 CH2CHOHCH2OH를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 할로C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl 또는 CH2CH2Br을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R1은 -CH2CH2OCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1이 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5는 각각 수소를 나타낸다. R1은 -CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2NH2를 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R1은 -CH2CH2NHCH3을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -S(=O)2-NR14R15를 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R1은 -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2를 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -S(=O)2-C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2NHS(=O)2CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5는 각각 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R1은 -CH2C(=O)N(CH3)2를 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R1은 -CH2C(=O)NHCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH3을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH를 나타낸다. R1은 -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH 또는 -CH2C(=O)NHCH2CH2OH를 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH2OCH3을 나타낸다. R1은 -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 R13으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R13은 1개 이상의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리딘을 나타낼 수 있다. R1은 -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R4 및 R5 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -S(=O)2-C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -S(=O)2-CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -S(=O)2-NR14R15를 나타낸다. R14 및 R15는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타낼 수 있고, 예를 들어 R14 및 R15는 둘 다 -CH3을 나타낼 수 있다. R1은 -S(=O)2-N(CH3)2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2S(=O)2-CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2NHS(=O)2-CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 R6을 나타낸다. R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 R6을 나타내고, R6은 피페리디닐, 예를 들어 4-피페리디닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R1은 R6을 나타내고, R6은 테트라히드로피라닐, 예를 들어 2-테트라히드로피라닐 또는 4-테트라히드로피라닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 R6을 나타내고, R6은 테트라히드로푸라닐, 예를 들어 3-테트라히드로푸라닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 R6을 나타내고, R6은 1개의 히드록시C1 - 6알킬 기에 의해 치환된 아제티디닐을 나타낸다. 히드록시C1 - 6알킬 기는 -CH2CH2OH일 수 있다. R6은
Figure 112012099056051-pct00003
을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1이 R6을 나타내는 경우에, R6은 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)- 기에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다. C1 - 6알킬-O-C(=O)- 기는 (CH3)3C-O-C(=O)-일 수 있다. R6은 (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 R6인 경우에, R6은 1개의 -S(=O)2-C1 - 6알킬 기에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다. -S(=O)2-C1 - 6알킬 기는 -S(=O)2CH3일 수 있다. R6은 -S(=O)2CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 R6을 나타내는 경우에, R6은 1개의 C1-6알킬 기에 의해 치환된 피페리디닐을 나타낸다. C1 - 6알킬 기는 -CH3일 수 있다. R6은 -CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R6은 피롤리디닐, 티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐을 나타낼 수 있다. R1은 각각 4-피페리디닐, 4-피페라지닐, 1-피롤리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다. R1은 모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 모르폴리닐은 N 헤테로원자를 통해 프로필에 연결된다. 또 다른 실시양태에서 헤테로시클릴은 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록실, 히드록시C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-O-C(=O)-로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기는 -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-일 수 있다.
R1은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있고, 이는 각각 (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐이고, (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 (N1) 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2OH로 질소 원자 (N1) 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2CH2OH로 질소 원자 (N1) 상에서 치환된 4-피페라지닐, -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐 또는 -O-CH3에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된다. R1은 염소로 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 헤테로시클릴은 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-O-C(=O)-로부터 선택된 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기는 -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-일 수 있다. R1은 (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 및 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R6은 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1이 -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R6은 피페라지닐을 나타낸다. R1은 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일)을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R6은 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)- 기, 예를 들어 C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 치환된 피페라지닐을 나타낸다. R1은 C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 질소 원자 상에서 치환된 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일)을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R6은 1개의 히드록실 기에 의해 치환된 피롤리디닐을 나타낸다. R1은 -OH에 의해 3 위치에서 치환된 -CH2-C(=O)-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬을 나타내고, R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다. R6은 피페리디닐, 예를 들어 1-피페리디닐을 나타낼 수 있다. R1은 -CH2CHOHCH2-피페리딘-1-일을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R1은 -CH2Si(CH3)3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R1은 시아노C1 - 4알킬을 나타낸다. R1은 -CH2CH2CN을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서 1 또는 2개의 R1a는 수소를 나타낸다. 한 실시양태에서 각각의 R1a는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서 1 또는 2개의 R1a는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3을 나타낸다. 한 실시양태에서 각각의 R1a는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1 또는 2개의 R1a는 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH를 나타낸다.
한 실시양태에서 1 또는 2개의 R1a는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2N(CH3)2를 나타낸다. 한 실시양태에서 1 또는 2개의 R1a는 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CF3을 나타낸다.
한 실시양태에서:
(i) 1개의 R1a는 수소를 나타내고 다른 R1a는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3을 나타내거나;
(ii) 1개의 R1a는 수소를 나타내고 다른 R1a는 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH를 나타내거나;
(iii) 1개의 R1a는 수소를 나타내고 다른 R1a는 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CF3을 나타내거나;
(iv) 각각의 R1a는 독립적으로 C1 - 4알킬을 나타내고, 예를 들어 각각의 R1a는 -CH3을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R1a는 수소 또는 메틸이다.
한 실시양태에서 각각의 R2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 히드록시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1-4알콕시, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13, NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 및 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되거나; 또는 2개의 R2 기가 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 화학식 -O-(C(R17)2)p-O-의 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서 R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고, p는 1 또는 2를 나타낸다.
한 실시양태에서 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 히드록시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13, NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 또는 -C(=O)-NR7R8로부터 선택된다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 히드록실을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 시아노를 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH=CH2를 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O- 또는 CD3O-를 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH를 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 히드록시C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2OH를 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 할로C1 - 4알킬, 예를 들어 -CF3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2F 또는 -O-CHF2-를 나타낸다. 한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -OCH2CH2F 또는 -O-CHF2 또는 -OCF3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OCH3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 R13을 나타낸다. R13은 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 디옥솔라닐, 특히 2-디옥솔라닐을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 R13으로 치환된 C1 - 4알콕시를 나타낸다. R13은 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. 1개 이상의 R2는 -OCH2C3H5를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -C(=O)-R13을 나타낸다. R13은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낼 수 있다. R2는 -C(=O)-(1-피롤리디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 수소를 나타낸다. 1개 이상의 R2는 -CH2NH2를 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH3 또는 -CH3을 나타낼 수 있다. 1개 이상의 R2는 -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2N(CH2CH3)(CH3)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시를 나타낸다. 한 실시양태에서 R7 및 R8 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. 1개 이상의 R2는 -OCH2CH2NHCH3을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R7 및 R8은 각각 수소를 나타낸다. 1개 이상의 R2는 -OCH2CH2NH2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -NR7R8을 나타낸다. 한 실시양태에서 R7 및 R8 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. 한 실시양태에서 각각의 R7 및 R8은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다.
한 실시양태에서 1개 이상의 R2는 -C(=O)-NR7R8을 나타낸다. 한 실시양태에서 R7 및 R8 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다.
한 실시양태에서 2개의 R2 기가 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 화학식 -O-(C(R17)2)p-O-의 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서 R17은 수소를 나타내고, p는 1을 나타낸다.
한 실시양태에서 n은 0이다. 한 실시양태에서 n은 1이다. 한 실시양태에서 n은 2이다. 한 실시양태에서 n은 3이다. 한 실시양태에서 n은 4이다.
한 실시양태에서 n은 1이다. R2는 3-위치에 있을 수 있다. R2는
(i) 할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -O-CHF2;
(ii) C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O- 또는 (CH3)2CHO-;
(iii) 시아노; 또는
(iv) -NR7R8, 예를 들어 -NHCH3
을 나타낼 수 있다
한 실시양태에서 n은 1이다. R2는 3-위치에 있을 수 있다. R2는 할로C1- 4알콕시, 예를 들어 -OCF3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 n은 1이다. R2는 3-위치에 있을 수 있다. R2는 C1 -4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 n은 1이다. R2는 3-위치에 있을 수 있다. R2는 -NR7R8을 나타낼 수 있고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 예를 들어 -N(CH3)2를 나타낸다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 3-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 5-위치에 있을 수 있다:
(i) 각각의 R2는 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R2는 CH3O-일 수 있거나, 또는 3-위치에서의 R2는 (CH3)2CHO-일 수 있고 5-위치에서의 R2는 CH3O-일 수 있거나, 또는 3-위치에서의 R2는 CH3O-일 수 있고 5-위치에서의 R2는 CD3O-일 수 있거나;
(ii) 3-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-, CD3O- 또는 CH3CH2O-를 나타낼 수 있거나;
(iii) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(iv) 3-위치에서의 R2는 시아노를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(v) 3-위치에서의 R2는 NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2NH2 또는 -CH2N(CH3)2 또는 -CH2N(CH2CH3)2 또는 -CH2N(CH2CH3)(CH3)을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(vi) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 -C(=O)-NR7R8, 예를 들어 -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)NH2를 나타낼 수 있거나;
(vii) 3-위치에서의 R2는 히드록시C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2OH를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(viii) 3-위치에서의 R2는 -C(=O)-R13, 예를 들어 -C(=O)-(피롤리딘-1-일)을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(ix) 3-위치에서의 R2는 R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2C3H5를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(x) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2NHCH3 또는 -OCH2CH2NH2를 나타낼 수 있거나;
(xi) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH=CH2를 나타낼 수 있거나;
(xii) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OCH3을 나타낼 수 있거나; 3-위치에서의 R2는 CH3O-일 수 있고 5-위치에서의 R2는 CH3OCH2-일 수 있거나;
(xiii) 3-위치에서의 R2는 R13, 예를 들어 2-디옥솔라닐을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(xiv) 3-위치에서의 R2는 히드록시C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2OH를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있거나;
(xv) 3-위치에서의 R2는 할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2F를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(xvi) 3-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 -C(=O)-NR7R8, 예를 들어 -C(=O)NHCH3을 나타낼 수 있거나;
(xvii) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있거나;
(xviii) 3-위치에서의 R2는 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2OH를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 3-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 5-위치에 있을 수 있다:
(i) 3-위치에서의 R2는 히드록실을 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있거나;
(ii) 각각의 R2는 할로겐, 예를 들어 염소를 나타낼 수 있거나;
(iii) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 -NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬임)로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 -CH2N(CH2CH3)2를 나타낼 수 있거나;
(iv) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCHF2를 나타낼 수 있거나;
(v) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고 5-위치에서의 R2는 할로C1 - 4알킬, 예를 들어 -CHF2를 나타낼 수 있거나;
(vi) 각각의 R2는 히드록실을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 3-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 5-위치에 있을 수 있다. 각각의 R2는 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R2는 CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-일 수 있다. 한 실시양태에서 R2는 둘 다 예를 들어 CH3O- 또는 CD3O-이다. 한 실시양태에서 R2는 둘 다 CH3O-이다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 4-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 5-위치에 있을 수 있다. 각각의 R2는 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R2는 CH3O-일 수 있다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 5-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 6-위치에 있을 수 있다. 각각의 R2는 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R2는 CH3O-일 수 있다.
한 실시양태에서 n은 2이다. 1개의 R2는 2-위치에 있을 수 있고 다른 1개는 5-위치에 있을 수 있다:
(i) 각각의 R2는 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 R2는 CH3O-일 수 있거나;
(ii) 2-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 염소일 수 있고 5 위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 n은 3이다. 1개의 R2는 2-위치에 있을 수 있고, 1개는 3-위치에 있을 수 있고 1개는 5-위치에 있을 수 있다:
(i) 2-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 염소를 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R2는 각각 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 이들 R2는 CH3O-일 수 있거나;
(ii) 2-위치에서의 R2는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R2는 각각 C1 - 4알콕시를 나타낼 수 있고, 예를 들어 각각의 이들 R2는 CH3O-일 수 있다.
한 실시양태에서 n은 3이다. 1개의 R2는 3-위치에 있을 수 있고, 1개는 4-위치에 있을 수 있고, 1개는 5-위치에 있을 수 있다:
(i) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고, 4-위치 및 5-위치에서의 R2는 각각 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있거나;
(ii) 3-위치에서의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있고, 4-위치 및 5-위치에서의 R2는 함께 화학식 -O-(C(R17)2)p-O-의 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서 R17은 수소를 나타내고, p는 1을 나타낸다.
한 실시양태에서 n은 3이다. 1개의 R2는 2-위치에 있을 수 있고, 1개는 3-위치에 있을 수 있고, 1개는 5-위치에 있을 수 있다: (i) 2-위치에서의 R2는 할로겐, 예를 들어 플루오린을 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R2는 각각 C1-4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 n은 4이다. 1개의 R2는 2-위치에 있을 수 있고, 1개는 3-위치에 있을 수 있고, 1개는 5-위치에 있을 수 있고, 1개는 6-위치에 있을 수 있고, 2-위치 및 6-위치에서의 R2는 각각 할로겐, 예를 들어 염소 또는 플루오린을 나타낼 수 있고, 3-위치 및 5-위치에서의 R2는 각각 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다.
R3은 C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, 히드록시C2 - 6알키닐, 할로C1- 6알킬, -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 (예를 들어, 치환된) 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있음), R9로 치환된 C1 - 6알킬, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알케닐, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록시C1- 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, R13, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낼 수 있다.
R3은 C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R9로 치환된 C1 - 6알킬, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, R13 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2CH(CH3)2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 히드록시C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH 또는 -CH2C(CH3)2OH를 나타낼 수 있다. R3은 -CD2CD2OH 또는 -CD2CD2CD2OH를 나타낼 수 있다. R3은 -CH(CH3)CH2OH를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 할로C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH2CH2Cl 또는 -CH2CH2CH2CH2Cl을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2F 또는 -CH2CH2I를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 할로C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 히드록시할로C1 - 6알킬을 나타내고, 예를 들어 R3은 -CH2CHOHCF3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 히드록시C2 - 6알키닐을 나타내고, 예를 들어 R3은 -CH2-C≡C-CH2OH 또는 -CH2-C≡C-C(CH3)2OH를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 예를 들어 R3은 CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R3은 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CHOHCH2OCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있다. R3은 -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로펜틸을 나타낸다. R3은 -CH2-C3H5 또는 -CH2C5H9를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 C3 - 8시클로알킬이 시클로프로필인 경우에, 이는 1개의 히드록시C1- 4알킬, 예를 들어 -CH2OH에 의해 치환된다.
한 실시양태에서 C3 - 8시클로알킬이 시클로프로필인 경우에, 이는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 1개의 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 4-피리디닐에 의해 치환된다.
또 다른 실시양태에서 C3 - 8시클로알킬이 시클로프로필인 경우에, 이는 1개의 C1-6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 CH3CH2-O-C(=O)-에 의해 치환된다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬인 경우에, R9는 질소 및 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이속사졸릴을 나타낸다. 한 실시양태에서 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1 -4알킬 기, 예를 들어 -CH3 기로 치환된다. R3은 -CH3으로 3 위치에서 치환된 5-이속사조일로 치환된 메틸 또는 -CH3으로 5 위치에서 치환된 3-이속사조일로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬인 경우에, R9는 질소 및 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐을 나타낸다. R3은 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 3-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH3 기로 치환된다. R3은 -CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 2개의 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 3-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 -CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 헤테로시클릴은 1개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH(CH3)2 및 1개의 =O로 치환된다. R3은 =O에 의해 3 위치에서 및 -CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 헤테로시클릴은 페닐C1 - 6알킬 (여기서, 페닐은 R16으로 임의로 치환됨), 예를 들어 -CH2-C6H5로 치환된다. R3은 -CH2-C6H5에 의해 4 위치에서 치환된 2-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1 또는 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 방향족 3, 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 에틸렌 옥시드 (옥시라닐), 트리메틸렌 옥시드 (옥세타닐), 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 또는 푸라닐을 나타낸다. R3은 2-테트라히드로푸라닐, 2-디옥솔란, 에틸렌 옥시드, 2-푸라닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 치환된 메틸일 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 1개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH3으로 치환된다. R3은 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸일 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 -NR14R15 기로 치환된 1개의 C1 - 4알킬로 치환되고, 여기서 R14 및 R15 중 1개는 수소이고 다른 1개는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2일 수 있다. R3은 -CH2NHCH(CH3)2에 의해 3 위치에서 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸일 수 있다.
한 실시양태에 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐 또는 피라지닐을 나타낸다. R3은 3-피리디닐 또는 2-피라지닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 4-피리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자을 포함하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리미디닐을 나타낸다. R3은 2-피리미디닐로 치환된 메틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 할로겐, 예를 들어 염소 또는 브로민으로 치환된, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피리디닐을 나타낸다. R3은 염소에 의해 6 위치에서 치환된 3-피리디닐 또는 브로민에 의해 6 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 하기로 치환된 피리디닐을 나타낸다:
(i) 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3. R3은 -CH3에 의해 4 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
(ii) 1개의 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH3. R3은 -OCH3에 의해 3 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -OCH3에 의해 6 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
(iii) -NR14R15에 의해 치환된 1개의 C1 - 4알킬. 한 실시양태에서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. R3은 -CH2NH2에 의해 2 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
(iv) 1개의 -NR14R15. 한 실시양태에서 R14 및 R15 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -NHCH3에 의해 2 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 하기로 치환된 피리미디닐을 나타낸다:
(i) 1 또는 2개의 C1 - 4알콕시 기, 예를 들어 -OCH3. R3은 -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -OCH3에 의해 4 및 6 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
(ii) 1개의 히드록실 기, 예를 들어 -OH. R3은 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐을 나타낸다. R3은 3-피페라지닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 R13으로 치환된 피페라지닐을 나타내고, 예를 들어 상기 R13은 1개의 C1 - 4알킬-C(=O)-, 예를 들어 -C(=O)-CH3으로 치환된 피페리디닐을 나타낸다. R3은 -C(=O)-CH3으로 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬로 치환된 피페라지닐을 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)NHCH(CH3)2로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 임의로 치환될 수 있는, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. R3은 1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 4원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린으로 치환된다. R3은 2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 1개의 히드록실 기로 치환된다. R3은 1개의 -OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낸다. R3은 1-피롤리디닐 또는 2-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린. R3은 2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 또는 1개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 할로C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2Cl. R3은 -CH2Cl에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
c) 1개의 히드록실 기. R3은 -OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
d) 1개의 =O 기. R3은 =O에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
e) 1개의 -S(=O)2-C1 - 4알킬 기 (C1 - 4알킬은 -CH3일 수 있음). R3은 -S(=O)2-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
f) 1개의 -NR14R15 기. 한 실시양태에서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. R3은 -NH2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -N(CH3)2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R14 및 R15 중 1개는 수소이고 다른 1개는 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3이다. R3은 -NHCH3으로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
g) 1 또는 2개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH3 또는 -CH(CH3)2. R3은 -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐, -CH3으로 2 및 5 위치에서 치환된 1-피롤리디닐 또는 2개의 -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
h) 1개의 카르복실 기. R3은 -C(=O)OH로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
i) 1개의 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH2CH2OH. R3은 -CH2OH로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
j) R13. 한 실시양태에서 R13은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서 R13은 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 추가 실시양태에서 R13은 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환되고, 예를 들어 2개의 C1 - 6알킬 기, 예를 들어 2개의 -CH3 기로 치환된다. R3은 1-피페리디닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필, 또는 -CH3에 의해 위치 2 및 6에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
k) 1개의 시아노 기. R3은 -CN에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
l) 1개의 시아노C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CN. R3은 -CH2CN에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CN에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
m) -NH-S(=O)2-할로C1 - 4알킬로 치환된 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2NH-S(=O)2-CF3. R3은 -CH2NH-S(=O)2-CF3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
n) 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH3)3C-O-C(=O)- 또는 CH3-O-C(=O)-. R3은 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 2-피롤리디닐에 의해 치환되거나, CH3-O-C(=O)-에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피리디닐 또는 피리미디닐로 치환되고, R16으로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서 R16은 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH3을 나타낸다. R3은 -OCH3에 의해 3-위치에서 치환된 2-피리디닐에 의해 1-위치에서 치환된 3-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 2-피리미디닐에 의해 1-위치에서 치환된 3-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낸다. R3은 4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 1 또는 2개의 할로겐, 예를 들어 플루오린. R3은 2개의 플루오린에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 히드록실 기. R3은 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있거나;
c) 1개의 -NR14R15 기. 한 실시양태에서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. R3은 -NH2에 의해 3 위치 또는 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -N(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
d) 1 또는 2개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH3 또는 -CH(CH3)2. R3은 -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐, -CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 1-피페리디닐, -CH(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
e) 1개의 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH2CH2OH. R3은 -C(CH3)2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, -CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐; -CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
f) 1개의 시아노 기. R3은 -CN으로 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
g) 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 CH3CH2-O-C(=O)-, (CH3)3C-O-C(=O)- 또는 CH3-O-C(=O)-. R3은 CH3CH2-O-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있거나;
h) 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH3)3C-O-C(=O)-, 및 1개의 히드록실 기. R3은 -OH에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
i) 1개의 C1 - 6알킬-O-C(=O)-, 예를 들어 (CH3)3C-O-C(=O)-, 및 1개의 C1 - 4알콕시 기, 예를 들어 -OCH3. R3은 -OCH3에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
j) 1개의 C1 - 4알콕시 기, 예를 들어 -OCH3. R3은 -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸을 나타낼 수 있거나;
k) 1개의 할로C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CF3. R3은 -CF3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
l) 1개의 -C(=O)-NR14R15 (여기서, R14 및 R15는 둘 다 수소를 나타냄). R3은 -C(=O)-NH2에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. R3은 -C(=O)-NH2에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 1개의 =O. R3은 =O에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸 또는 =O에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 프로필을 나타낼 수 있거나;
b) -NR14R15 (여기서, R14 및 R15는 둘 다 수소를 나타냄)로 치환된 1개의 C1 - 6알킬. R3은 -CH2NH2에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피리미디닐로 치환되고, R16으로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서 R16은 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH3을 나타낸다. R3은 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 2-피리미디닐에 의해 1-위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다. 한 실시양태에서 비시클릭 헤테로시클릴은 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리에 융합된 벤젠 고리를 함유한다. 한 실시양태에서 고리 헤테로원자는 질소 헤테로원자이다. 한 실시양태에서 비시클릭 헤테로시클릴은 2개의 =O 기로 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리 상에서 치환된다. R3은 이소인돌릴-1,3-디온 (예를 들어, 이소인돌-2-일-1,3-디온, 또한 프탈이미딜로 공지됨)으로 치환된 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낼 수 있다. R3은 이소인돌릴-1,3-디온으로 치환된 -CH(CH3)CH2-를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 에틸 또는 프로필)을 나타내는 경우에, R9는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 한 실시양태에서 R9는 동일한 원자에 부착되어 있고 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 2개의 치환기로 치환된 4, 5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고; R3은 동일한 원자에 부착되어 있고 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 2개의 치환기로 치환된 4, 5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 에틸 또는 프로필)을 나타낸다. 예를 들어 R3은 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나, R3은 예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 형성하는, 1,4-디옥솔란에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티오펜을 나타낸다. R3은 2-티오페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 염소로 치환된다. R3은 염소에 의해 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 황 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티아졸을 나타낸다. 5-원 헤테로시클릴은 예를 들어 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3으로 치환될 수 있다. R3은 -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 4-티아졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐을 나타낸다. R3은 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 1개의 C1 - 4알킬-C(=O)-, 예를 들어 CH3-C(=O)-. R3은 CH3-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH. R3은 -CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
c) 1 또는 2개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3. R3은 -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페라지닐 또는 -CH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있거나;
d) 1개의 =O. R3은 =O에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있거나;
e) 1개의 -C(=O)-R13. R13은 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필일 수 있다. R3은 -C(=O)-C3H5에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페라지닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 2개의 페닐C1-6알킬 기로 치환되고, 여기서 페닐은 R16으로 치환된다. R16은 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타낼 수 있다. R3은 메틸페닐에 의해 1 및 4 위치에서 치환된 2-피페라지닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있고, 여기서 페닐은 CH3O-에 의해 4 위치에서 치환된다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라졸릴을 나타낸다. R3은 5-테트라졸릴로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 산소 및 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 1,3,4-옥사디아졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1개의 -NR14R15 기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14 및 R15는 수소이다. 대안적으로 R14 및 R15 중 1개는 수소일 수 있고 다른 1개는 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH를 나타낼 수 있다. R3은 -NH2에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아졸릴) 또는 -NH-CH2CH2OH에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타낸다. R3은 1-피라졸릴 또는 2-이미다조일로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 3-피라졸릴 또는 5-피라졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3 또는 -CH2CH3으로 치환될 수 있다. R3은 -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, -CH3에 의해 1 및 5 위치에서 치환된 3-피라졸릴, -CH3에 의해 2 및 5 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, -CH3에 의해 2 및 4 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴 또는 -CH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-피라졸릴로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. R3은 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피라졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3으로, 및 1개의 -S(=O)2-NR14R15로 치환된다. R14 및 R15는 각각 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낼 수 있다. R3은 -S(=O)2-N(CH3)2에 의해 3 위치에서 및 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피라졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 R13으로 치환된다. R13은 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있다. R3은 2-테트라히드로피란에 의해 2 위치에서 치환된 5-피라졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. R3은 2-테트라히드로피란에 의해 1 위치에서 치환된 3-피라졸릴로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 -S(=O)2-NR14R15로 치환된다. R14 및 R15는 각각 히드록실, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 모노 또는 디(C1 - 4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낼 수 있다. R3은 -S(=O)2-N(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다조일로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 트리아졸릴을 나타낸다. R3은 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 1개의 히드록시C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH2CH2OH. R3은 -CH2CH2OH에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 -CH2OH에 의해 2 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있거나;
b) C1 - 6알킬-O-C(=O)- 기로 치환된 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)-OCH2CH3. R3은 -CH2-C(=O)-OCH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 트리아졸릴을 나타낸다. R3은 1-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릴은 1개의 C1 - 4알킬 기, 예를 들어 -CH3으로 치환된다. R3은 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 2-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 옥사졸리디닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 1개의 =O로 치환될 수 있다. R3은 =O에 의해 2 위치에서 치환된 3-옥사졸리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필을 나타낼 수 있다. R3은 =O에 의해 2 위치에서 치환된 5-옥사졸리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 1개의 =O 및 1개의 C1 - 6알킬로 치환될 수 있다. R3은 =O에 의해 2 위치에서 및 -CH(CH3)2에 의해 3 위치에서 치환된 5-옥사졸리디닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티오모르폴리닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 2개의 =O 기로 황 헤테로원자 상에서 치환될 수 있다. R3은 2개의 =O 기에 의해 1 위치에서 치환된 4-티오모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 호모피페라지닐을 나타낸다. R3은 1-호모피페라지닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 호모모르폴리닐을 나타낸다. R3은 호모모르폴리닐로 치환된 에틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다. R3은 -CH2-C6H5를 나타낼 수 있다. R9가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내는 경우에, 페닐 또는 나프틸 기는 예를 들어 1개의 염소에 의해 치환될 수 있다. R3은 염소에 의해 2, 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐로 치환된 메틸을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 시아노C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CN 또는 -CH2CH2CH2CN을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 히드록실, 할로 또는 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서 R3은 히드록실 또는 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 추가 실시양태에서 R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 히드록실, 할로 또는 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 C1 - 6알킬 기는 직쇄 알킬 기, 예를 들어 2-에틸, n-프로필, n-부틸이다. 한 실시양태에서 R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 4알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 여기서 C1 - 4알킬 기는 직쇄 알킬 기, 예를 들어 2-에틸, n-프로필, n-부틸이다. 한 실시양태에서 R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 여기서 C1 - 4알킬 기는 에틸 기 (-CH2CH2-)이다.
한 실시양태에서 R3이 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11은 하기 의미를 갖는다:
a) 각각의 R10 및 R11은 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH(CH3)NH2, -CH(CH3)CH2NH2를 나타낼 수 있거나;
b) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2를 나타낼 수 있다. R3은 -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2를 나타낼 수 있거나;
c) 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2를 나타낸다. R3은 -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)를 나타낼 수 있다. 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2N(CH3)2 또는 -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2를 나타낼 수 있거나;
d) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F를 나타낸다. R3은 -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 또는 -CH2CH2NHCH2CH2F를 나타낼 수 있다. 할로C1 - 6알킬은 -C(CH3)2CH2F일 수 있다. R3은 -CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -CH2CH2NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3을 나타낼 수 있거나;
e) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(=O)-Me를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-C(=O)-CH3을 나타낼 수 있거나;
f) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 S(=O)2-C1 - 6알킬, 예를 들어 -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 또는 -S(=O)2-CH(CH3)2를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2를 나타낼 수 있거나;
g) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -S(=O)2-NR14R15를 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 각각 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2를 나타낼 수 있거나;
h) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHCH2CH2OH를 나타낼 수 있거나;
i) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3을 나타낼 수 있거나;
j) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-R6을 나타낸다. R6은 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5를 나타낼 수 있다. 대안적으로, R6은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 1개의 C1 - 6알킬 기, -CH3에 의해 치환되어 N-메틸 피페리디닐을 형성할 수 있다. R3은 -CH2CH2NH-C(=O)-(피페리딘-3-일)을 나타낼 수 있고, 여기서 피페리디닐은 -CH3에 의해 1 위치에서 치환되거나;
k) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 시아노C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CN을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHCH2CH2CN을 나타낼 수 있고 R3은 -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN을 나타낼 수 있거나;
l) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 R6을 나타낸다. R6은 C3-8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로펜틸을 나타낼 수 있거나, 또는 R6은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 4개의 C1-6알킬 기, 예를 들어 -CH3으로 치환되어, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐을 형성할 수 있다. R3은 -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 또는 -CH2CH2NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릴은 1개의 -S(=O)2NR14R15, 예를 들어 -S(=O)2NH2에 의해 치환될 수 있다. R3은 -CH2CH2NH-(피페리딘-4-일)을 나타낼 수 있고, 여기서 피페리디닐은 -S(=O)2NH2에 의해 1 위치에서 치환되거나;
m) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R6은 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2NHCH2C3H5를 나타낼 수 있다. 대안적으로 R6은 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화, 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일)을 나타낼 수 있다. 대안적으로 R6은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족, 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2CH2NHCH2-(피리딘-6-일)을 나타낼 수 있거나;
n) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(=O)-CF3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHC(=O)-CF3 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3을 나타낼 수 있거나;
o) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3을 나타낼 수 있거나;
p) R10 및 R11 중 1개는 C1 - 6알킬을 나타내고 다른 1개는 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R6은 페닐을 나타낼 수 있다. R6은 -NR14R15로 치환된 페닐을 나타낼 수 있고, 여기서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. 한 실시양태에서 R10 및 R11 중 1개는 -CH3을 나타내고 다른 1개는 -CH2-C6H5를 나타낸다. R3은 -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R10 및 R11 중 1개는 -CH(CH3)2를 나타내고 다른 1개는 -CH2-C6H5를 나타내고 여기서 페닐은 -NH2에 의해 4-위치에서 치환된다.
한 실시양태에서 R3이 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11은 하기 의미를 갖는다:
a) R10 및 R11 중 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2를 나타내고 다른 1개는 -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2를 나타낼 수 있거나;
b) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1-6알킬을 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 각각 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 또는 -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2를 나타낼 수 있거나;
c) R10 및 R11 중 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알콕시, 예를 들어 -OCH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3을 나타낼 수 있거나;
d) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알콕시, 예를 들어 -OCH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-OCH3을 나타낼 수 있거나;
e) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 히드록시할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCF3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NHCH2CHOHCF3을 나타낼 수 있다.
f) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 카르복실 (즉, -C(=O)-OH)을 나타내고; R3은 -CH2CH2CH2NHCOOH를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R10은 수소 또는 C1 - 6알킬, 예를 들어 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2를 나타낸다. 한 실시양태에서 R10은 수소이다.
한 실시양태에서 R11은 수소, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, 히드록시C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, -C(=O)-R6, 시아노C1 - 6알킬, R6, -C(=O)-R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R11은 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)-시클로프로필, -CH2CH2CN, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐, -CH2C3H5, -CH2-테트라히드로푸라닐, -C(=O)-(1-메틸-피페리딘-3-일), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5를 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 또는 -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, -CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9, -CH2CH2-NHCO-(피페리딘-3-일)을 나타내고, 여기서 피페리딘-3-일은 -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2(테트라히드로푸란-2-일), -CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일), -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5에 의해 1 위치에서 치환된다.
한 실시양태에서 R3은 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R3은 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 각각의 R10 및 R11은 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CHOHCH2NH2를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CH(CH3)2를 나타낸다. R3은 -CH2CHOHCH2NHCH3 또는 -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CF3을 나타낸다. R3은 -CH2CHOHCH2NHCH2CF3을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11 중 1개는 C1-6알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2를 나타내고 다른 1개는 -C(=O)-할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(=O)-CH2Cl을 나타낸다. R3은 -CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 히드록시C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 히드록시C1 - 6알킬은 -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CD2CD2CD2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH 또는 -CH2C(CH3)2OH를 포함한다.
한 실시양태에서 R3은 1 또는 2개의 할로 원자 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 각각의 R10 및 R11은 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CHFCH2NH2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)-O-CH2CH3 또는 -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3을 나타낼 수 있다. R3은 -CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. R3은 -CH2-C(=O)-CH2OCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, C1-6알킬 기는 직쇄 알킬 기, 예를 들어 n-에틸, n-프로필, n-부틸이다. 한 실시양태에서 R3은 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R3이 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 경우에, C1 - 4알킬 기는 직쇄 알킬 기, 예를 들어 n-에틸, n-프로필, n-부틸이다. 한 실시양태에서 R3이 -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, C1 - 6알킬 기는 에틸 기 (-CH2CH2-)이다.
한 실시양태에서 R3이 -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11은 하기 의미를 갖는다:
a) R10 및 R11은 각각 수소를 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)NH2를 나타낼 수 있거나;
b) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)NHCH3을 나타낼 수 있고; C1 - 6알킬은 -CH(CH3)2일 수 있다. R3은 -CH2C(=O)NHCH(CH3)2 또는 -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2를 나타낼 수 있거나;
c) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH2OCH3을 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3을 나타낼 수 있거나;
d) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R6은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐일 수 있다. 대안적으로 R6은 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴일 수 있다. R3은 -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(이미다졸-2-일)을 나타낼 수 있거나;
e) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH를 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH를 나타낼 수 있거나;
f) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 둘 다 수소이다. R3은 -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R10 및 R11은 하기 의미를 갖는다:
a) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CF3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3을 나타낼 수 있거나;
b) R10 및 R11 중 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알콕시, 예를 들어 -OCH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3을 나타낼 수 있거나;
c) R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 R6을 나타낸다. R6은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1개의 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 헤테로시클릴일 수 있다. R3은 -CH2C(=O)NH-(피리딘-2-일)을 나타낼 수 있고, 여기서 피리딘-2-일은 -OCH3, -CH2C(=O)NH-(피리딘-6-일)에 의해 3-위치에서 치환되고, 여기서 피리딘-6-일은 -CH3 또는 -CH2C(=O)NH-(피리미딘-2-일)에 의해 4-위치에서 치환되고, 여기서 피리미딘-2-일은 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된다. R3은 -CH2C(=O)NH-(피리딘-3-일), -CH2C(=O)NH-(피리딘-6-일) 또는 -CH2C(=O)NH-(피리딘-4-일)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2C(=O)OH 또는 -CH2CH2C(=O)OH를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R10 및 R11 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R12는 수소를 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서 R12는 수소를 나타내고 R14 및 R15는 각각 -CH3을 나타낸다. R3은 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서 R3은 R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 6-원 불포화 고리에 융합된 5-원 불포화 고리, 예를 들어 피리딘 고리에 융합된 푸란 고리 또는 피리딘 고리에 융합된 피롤 고리를 나타내고, 여기서 피롤 고리는 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3으로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서 R9는 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[3,2-b]피리디닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낸다. R3은 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환된다. 예를 들어 헤테로시클릴은 하기로 치환된다:
a) 2개의 할로, 예를 들어 2개의 플루오린. R3은 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 1-피롤리디닐은 2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환되거나;
b) 시아노 기. R3은 -OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있고, 여기서 1-피롤리디닐은 시아노 기에 의해 3 위치에서 치환된다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴리닐을 나타낸다. R3은 -OH 및 4-모르폴리닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피페리디닐을 나타낸다. R3은 -OH 및 1-피페리디닐로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 1,2,4-트리아졸릴을 나타낸다. 헤테로사이클은 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3에 의해 치환될 수 있다. R3은 -OH, 및 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 2-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낸다. 헤테로사이클은 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3에 의해 치환될 수 있다. R3은 -OH 및, -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-이미다졸릴로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 비시클릭 헤테로시클릴은 예를 들어 2개의 =O 기로 치환될 수 있다. R3은 히드록실 및 이소인돌-1,3-디온으로 치환된 프로필을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12를 나타낸다. R12는 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3 또는 -CH(CH3)2로부터 선택될 수 있다. R3은 -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H 또는 -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -S(=O)2-NR14R15를 나타내고, 여기서 R14 및 R15는 각각 C1-4알킬일 수 있다. R3은 -S(=O)2-N(CH3)2일 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH2-S(=O)2-CH3일 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낼 수 있다. R3은 -CH2-C(=O)-R9를 나타낼 수 있고 R9는 1-피롤리디닐이다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알케닐을 나타낸다. R9는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐 또는 피리미디닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 예를 들어 1개의 C1 - 4알킬 또는 1개의 C1 - 4알콕시 치환기, 예를 들어 -CH3 또는 -OCH3으로 치환될 수 있다. R3은 -CH2CH=CH-(2-피리미디닐), 2-피리미디닐이 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리미디닐), 2-피리디닐이 -CH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리디닐) 또는 2-피리디닐이 -OCH3에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타낸다. R9는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 1개의 C1 - 4알킬 치환기, 예를 들어 -CH3으로 치환될 수 있다. R3은 2-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-이미다졸릴) 또는 5-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-이미다졸릴)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 나타낸다. R3은 -CH2-C≡C-(4-피리디닐), -CH2-C≡C-(3-피리디닐), -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -CH2-C≡C-(2-피리미디닐), -CH2-C≡C-(6-피라지닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 나타내고, 헤테로시클릴은 치환될 수 있고, 예를 들어 하기로 치환될 수 있다:
a) 1개의 히드록시C1 - 4알킬. R3은 -CH2OH로 2 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH3, -OCH2CH3. R3은 -OCH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피리디닐), -OCH3으로 3 또는 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -OCH3으로 4 또는 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐),
-OCH3으로 2, 4 또는 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), -OCH3으로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐),
-OCH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-피라지닐),
-OCH2CH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐),
-OCH3으로 4-위치에서 치환된 -C(CH3)2-C≡C-(2-피리미디닐), -OCH(CH3)2로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐)을 나타낼 수 있거나;
c) 1개의 시아노. R3은 시아노로 2 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), 시아노로 5 또는 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피리디닐)을 나타낼 수 있거나;
d) 1개의 -NR14R15. R3은 -NH2로 2 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), -NH2로 2-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐), -NH2로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -NH2로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피라지닐), -NHCH3으로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)을 나타낼 수 있거나,
e) 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3 또는 -CH2CH3. R3은 -CH3으로 3 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), -CH3으로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -CH3으로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐), -CH2CH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐)을 나타낼 수 있거나,
f) 1개의 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3 및 1개의 -NR14R15, 예를 들어 -NH2. R3은 -CH3으로 2-위치에서 및 -NH2로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐)을 나타낼 수 있거나;
g) 1개의 할로겐, 예를 들어 -Cl 및 1개의 -NR14R15, 예를 들어 -NH2. R3은 -NH2로 2-위치에서 및 -Cl로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐)을 나타낼 수 있거나,
h) 1개의 할로겐, 예를 들어 -Br, -Cl 또는 -F. R3은 -Cl로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피라지닐), -Cl로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피라지닐), -F로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -Br로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-피리디닐)을 나타낼 수 있거나;
i) 1개의 -C(=O)-NR14R15. R3은 -C(=O)-NH2로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)을 나타낼 수 있거나;
j) 1개의 C1 - 4알킬-O-C(=O)-. R3은 CH3-O-C(=O)-로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)-, CH3-O-C(=O)-로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐)을 나타낼 수 있거나;
k) 1개의 할로C1 - 4알킬. R3은 -CF3으로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티아졸릴을 나타낸다. R3은 -CH2-C≡C-(5-티아졸릴)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R3은 -CH2-C≡C-(페닐)일 수 있다. 페닐은 예를 들어 1개의 C1 - 4알콕시로 치환될 수 있다. R3은 페닐이 -OCH3에 의해 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(페닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 4-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 아제티디닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 예를 들어 하기로 치환될 수 있다:
a) 1개의 히드록실 및 1개의 C1 - 4알킬-O-C(=O)-. R3은 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 및 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-아제티디닐)을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 히드록실. R3은 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-아제티디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 예를 들어 하기로 치환될 수 있다:
a) 1개의 히드록실 및 1개의 C1 - 4알킬-O-C(=O)-. R3은 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피롤리디닐)을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 히드록실. R3은 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피롤리디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피페리디닐을 나타낸다. R3은 -CH2-C≡C-(4-피페리디닐)을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릴은 예를 들어 하기로 치환될 수 있다:
a) 1개의 히드록실. R3은 -OH에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피페리디닐)을 나타낼 수 있거나;
b) 1개의 C1 - 4알킬-O-C(=O)-. R3은 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피페리디닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 테트라히드로푸라닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 예를 들어 1개의 히드록실로 치환될 수 있다. R3은 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-테트라히드로푸라닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 테트라히드로피라닐을 나타낸다. 헤테로시클릴은 예를 들어 1개의 히드록실로 치환될 수 있다. R3은 -OH에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-테트라히드로피라닐)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 경우에, R9는 C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실을 나타낸다.
R3은 -CH2-C≡C-(시클로헥실)을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐 (예를 들어, -CH2-C≡C-)를 나타내고, 여기서 R9는 C3 - 8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3 - 8시클로알킬 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐 (예를 들어, -CH2-C≡C-)을 나타내고, 여기서 R9는 임의로 치환된 4 내지 8-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴을 나타내고, 예를 들어 R9는 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐 (예를 들어, -CH2-C≡C-)을 나타내고, 여기서 R9는 하기를 나타낸다:
- 임의로 치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐.
- 임의로 치환된 포화 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐.
- 임의로 치환된 6 내지 8원 가교된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐.
- C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실.
한 실시양태에서 R3은 R9로 치환된 C2 - 6알키닐 (예를 들어, -CH2-C≡C-)를 나타내고, 여기서 R9는 하기를 나타낸다:
- 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸릴,
- 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐,
- 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 6원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐,
- 1개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 방향족 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 티아졸릴,
- 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 4-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 아제티디닐,
- 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리디닐,
- 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 5-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 테트라히드로푸라닐,
- 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 6-원 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 테트라히드로피라닐,
- C3 - 8시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실 또는
- 6 내지 8원 가교된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐.
한 실시양태에서 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우에, R9는 임의로 치환된 6 내지 8원 가교된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 -C(=O)-O-C4알킬에 의해 임의로 치환된 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3은 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다. R3은 -CH2CHOHCH2OCH3을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C2 - 6알케닐을 나타낸다. R3은 -CH2-CH=CH2를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 C2 - 6알키닐을 나타낸다. R3은 -CH2-C≡C-H를 나타낼 수 있다. R3은 -C(CH3)2-C≡C-H를 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서 R3은 R13을 나타낸다.
한 실시양태에서 R3이 R13을 나타내는 경우에, R13은 1개의 산소 헤테로원자를 함유하는 포화 4-원 모노시클릭 헤테로사이클을 나타낸다. R3은 3-옥세타닐을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 R3이 R13을 나타내는 경우에, R13은 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다. 예를 들어 C3 - 8시클로알킬은 1개의 NR14R15로 치환될 수 있고, 여기서 R14 및 R15 중 1개는 수소를 나타내고 다른 1개는 히드록실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2를 나타낸다. R3은 -NH-CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 시클로헥사닐을 나타낼 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 R3은 R9에 의해 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 R9는 R13에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 R13은 임의로 치환된, 예를 들어 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서 R9는 R13에 의해 치환된 피페라지닐이고, 여기서 R13은 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서 R3은 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타낸다. R3은 -CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2를 나타낼 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NHCH(CH3)2를 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH2를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -CH2-C≡C-(2-피리디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -OCH3에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CD3O-를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 예를 들어 R3은 -CD2-CD2-NHCH(CH3)2를 나타낼 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -R9으로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -NH2에 의해 2-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2를 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CD3O-를 나타내고, R3은 -R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -CH2-C≡C-(4-피리디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH(CH3)2를 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 각각의 C1 - 6알킬이 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCH2OCH3을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 -CH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CH2NH2를 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 히드록시할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCF3을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 4의 정수를 나타내고, 2개의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, 2개의 R2는 할로겐, 예를 들어 F를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH(CH(CH3)2)를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 R1은 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a는 수소를 나타내고, n은 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2는 C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-를 나타내고, R3은 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
추가 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되거나, 하기 화합물 중 하나이다:
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 84)
3-{4-[3-(4-{7-[(시클로프로필메틸)(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)프로필]피페라진-1-일}프로판-1-올 또는 그의 HCl 염 (화합물 130)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 4)
2-[4-(7-{(시클로프로필메틸)[3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올 또는 그의 HCl 염 (화합물 131)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로프-2-인-1-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민 (화합물 300)
1-(3-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온 (화합물 132)
(3S)-1-(2-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}에틸)피롤리딘-3-카르보니트릴 (화합물 133)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민 (화합물 5)
2-(4-{7-[(3,5-디메톡시페닐){2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 또는 그의 HCl 염 (화합물 134)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 135)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-{3-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 136)
(2S)-3-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}프로판-1,2-디올 (화합물 98)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 137)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민 (화합물 99)
3-{(시클로프로필메틸)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (화합물 138)
1-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로판-2-올 (화합물 139)
3-[(2-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}에틸)아미노]프로판니트릴 (화합물 140)
4-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-2-메틸부탄-2-올 (화합물 141)
(2S)-1-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로판-2-올 (화합물 142)
N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민 (화합물 143)
4-(2-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}에틸)피페라진-2-온 (화합물 144)
(2S)-1-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로판-2-올 또는 그의 HCl 염 (화합물 145)
N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(피라진-2-일메틸)퀴녹살린-6-아민 (화합물 146)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-{3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 147)
(2R*)-3-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (상대 입체화학) (화합물 148)
(2S*)-3-{(3,5-디메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (상대 입체화학) (화합물 149);
그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
추가 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되거나, 하기 화합물 중 하나이다:
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민 (화합물 5)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 4)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 84)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-{3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 147)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 137)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-{3-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 136)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민 또는 그의 HCl 염 (화합물 135)
2-(4-{7-[(3,5-디메톡시페닐){2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 또는 그의 HCl 염 (화합물 134)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로프-2-인-1-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민 (화합물 300);
그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
추가 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되거나, 하기 화합물 중 하나이다:
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민 (화합물 5)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 4)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 84);
그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
추가 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되거나, 하기 화합물 중 하나이다:
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]프로판-1,3-디아민; (화합물 93)
2-(4-{7-[(3,5-디메톡시페닐){2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노]퀴녹살린-2-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올; (화합물 691)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-(3-{1-[2-(메틸술포닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}퀴녹살린-6-일)에탄-1,2-디아민; (화합물 678)
N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3-피리딘-2-일프로프-2-인-1-일)퀴녹살린-6-아민; (화합물 691)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민; (화합물 652)
N-{3,5-비스[(2H3)메틸옥시]페닐}-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일](2H4)에탄-1,2-디아민; (화합물 618)
N-[3-(6-아미노피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일]-N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민; (화합물 689)
N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(4-메톡시피리미딘-2-일)프로프-2-인-1-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-아민; (화합물 688)
N-{3,5-비스[(2H3)메틸옥시]페닐}-3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-N-(3-피리딘-4-일프로프-2-인-1-일)퀴녹살린-6-아민; (화합물 653)
1-[(3,5-디메톡시페닐){3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}아미노]-3-메톡시프로판-2-올; 또는 그의 염산 염; (화합물 657)
N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[3-(4-메틸피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일]퀴녹살린-6-아민; (화합물 634)
3-[{3-[1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일]퀴녹살린-6-일}(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올; 또는 그의 거울상이성질체; (화합물 660 및 661)
N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (화합물 687);
그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
본 발명의 측면에 따르면 하기 화학식 I의 화합물 (그의 임의의 호변이성질체 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112012099056051-pct00004
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 히드록시C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1- 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13, NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 및 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되거나; 또는 2개의 R2 기가 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 화학식 -O-(C(R17)2)p-O-의 라디칼을 형성할 수 있고, 여기서 R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고, p는 1 또는 2를 나타내고;
R3은 C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, 히드록시C2 - 6알키닐, 할로C1- 6알킬, -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있음), R9로 치환된 C1-6알킬, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알케닐, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, R13 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, 또는 R13으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R6은 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1- 6알킬, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 -6알킬, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고;
R9는 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C1 - 4알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1 - 4알킬, 시아노, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-O-C(=O)-, C1 - 4알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-C(=O)-, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C1 - 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알킬, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -S(=O)2-C1 - 4알킬, -S(=O)2-할로C1 - 4알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, R13, -C(=O)-R13, R13으로 치환된 C1 - 4알킬, R16으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C1 - 6알킬 (여기서, 페닐은 R16으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R16으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R9의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시C1 - 6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1- 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R13은 C3 - 8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C3-8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, C1 - 6알콕시 또는 -NR14R15로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로C1 - 4알킬, 또는 히드록실, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R16은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -NR14R15 또는 -C(=O)NR14R15를 나타낸다.
한 실시양태에서 하기 화학식 I0의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
<화학식 I0>
Figure 112012099056051-pct00005
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1- 6알킬 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 히드록시C1- 4알킬, 히드록시C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, R13, R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, -C(=O)-R13, NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, -NR7R8 또는 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되고;
R3은 C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록시 기로 임의로 치환될 수 있음), R9로 치환된 C1 - 6알킬, -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 히드록시C1 - 6알콕시, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, R13, 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, R13, 또는 R13으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R6은 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐, 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 임의로 및 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 시아노, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1 - 6알킬, 할로겐, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1-6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시할로C1- 6알킬 또는 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬을 나타내고,
R9는 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알케닐, 아릴 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 임의로 및 각각 독립적으로 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C1 - 4알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1 - 4알킬, 시아노, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-O-C(=O)-, C1 - 6알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-C(=O)-, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬 (여기서, 각각의 C1 - 4알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 할로C1 - 4알킬, 히드록시할로C1 - 4알킬, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -S(=O)2-C1 - 4알킬, -S(=O)2-할로C1 - 4알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬, -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 4알킬, R13, -C(=O)-R13, R13으로 치환된 C1 - 4알킬, R16으로 임의로 치환된 페닐, 페닐C1 - 6알킬 (여기서, 페닐은 R16으로 임의로 치환됨), N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 R16으로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는 R9의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 시아노C1 - 6알킬, -NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), R6, R6으로 치환된 C1 - 6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시C1 - 6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, -NH-S(=O)2-할로C1 - 6알킬로 치환된 C1 -6알킬 또는 -NH-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R13은 C3 - 8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C3-8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, C1 - 6알콕시 또는 -NR14R15로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로C1 - 4알킬, 또는 히드록실, C1 - 4알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R16은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, -NR14R15 또는 -C(=O)NR14R15를 나타낸다.
한 실시양태에서 하기 화학식 I0의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)이 제공된다.
<화학식 I0>
Figure 112012099056051-pct00006
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소,
C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH2-CH=CH2,
히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH 또는 CH2CHOHCH2OH,
할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl 또는 CH2CH2Br,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH2OCH3,
-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NHS(=O)2CH3,
-C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH3, -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH 또는 -CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(피롤리딘-1-일), -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-C1 - 6알킬, 예를 들어 -S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-NR14R15, 예를 들어 -S(=O)2-N(CH3)2,
-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2S(=O)2-CH3,
-NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NHS(=O)2-CH3,
R6, 예를 들어 -CH2CH2OH에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, 2-테트라히드로피라닐 또는 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로푸라닐, 3-아제티디닐, (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -S(=O)2CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐,
R6으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 4-피페리디닐, 4-피페라지닐, 1-피롤리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 각각 치환된 메틸 또는 에틸; 모르폴리닐로 치환된 프로필 (여기서, 모르폴리닐은 N 헤테로원자를 통해 프로필에 연결됨); (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2OH로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2CH2OH로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -OH에 의해 1 위치에서 치환된 1-피페리디닐, -O-CH3에 의해 1 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 각각 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필; 염소로 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸; (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 및 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
-C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일), (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 질소 원자 상에서 치환된 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일), -OH에 의해 3 위치에서 치환된 -CH2-C(=O)-(피롤리딘-1-일),
R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 1-피페리디닐로 치환된 -CH2CHOHCH2-,
-Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2Si(CH3)3 또는
시아노C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2CN
을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
히드록실,
할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민,
시아노,
C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3,
C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH=CH2,
C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-,
히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH,
히드록시C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2OH,
할로C1 - 4알킬, 예를 들어 -CF3,
할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2F, CHF20- 또는 -OCF3,
C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OCH3,
R13, 예를 들어 2-디옥솔라닐,
R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2C3H5,
-C(=O)-R13, 예를 들어 -C(=O)-(1-피롤리디닐),
NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2N(CH2CH3)(CH3),
NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2NH2,
-NR7R8, 예를 들어 -NHCH3 또는 -N(CH3)2,
-C(=O)-NR7R8; 예를 들어 -C(=O)-NHCH3
으로부터 선택되거나, 또는
2개의 R2 기는 인접한 탄소 원자에 부착되어 함께 화학식 -O-(C(R17)2)p-O-의 라디칼을 형성하고, 여기서 R17은 수소를 나타내고, p는 1을 나타내고;
R3은
C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2CH(CH3)2,
히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CD2CD2OH, -CD2CD2CD2OH 또는 -CH(CH3)CH2OH,
히드록시할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCF3,
할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2F 또는 -CH2CH2I,
-O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3, 히드록시C2 - 6알키닐, 예를 들어-CH2-C≡C-CH2OH 또는 -CH2-C≡C-C(CH3)2OH,
-C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록시 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CHOHCH2OCH3,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3,
R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-CH2-C3H5 또는 -CH2C5H9,
-CH2OH, CH3CH2-O-C(=O)-4-피리디닐에 의해 치환된 시클로프로필로 치환된 C1-6알킬,
-CH3으로 3 위치에서 치환된 5-이속사졸릴로 치환되거나 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 3-이속사졸릴로 치환된 메틸,
4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필, 3-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸,
-CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필,
-CH2-C6H5에 의해 4 위치에서 치환된 2-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, 2개의 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 3-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, -CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, =O에 의해 3 위치에서 및 -CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 6-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, -CH2-C6H5에 의해 4 위치에서 치환된 2-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 2-디옥솔란, 에틸렌 옥시드, 2-푸라닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 치환된 메틸,
-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸, -CH2NHCH(CH3)2에 의해 3 위치에서 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸,
3-피리디닐 또는 2-피라지닐로 치환된 메틸 또는 4-피리디닐로 치환된 프로필,
2-피리미디닐로 치환된 메틸 또는 프로필,
염소에 의해 6 위치에서 치환된 3-피리디닐로 치환된 메틸 또는 브로민에 의해 6 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸,
-CH3에 의해 4 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 프로필, -OCH3에 의해 3 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 프로필, -OCH3에 의해 6 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸, -CH2NH2에 의해 2 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 메틸, -NHCH3에 의해 2 위치에서 치환된 6-피리디닐로 치환된 메틸,
-OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 프로필, -OCH3에 의해 4 및 6 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 메틸, -OH에 의해 4 위치에서 치환된 2-피리미디닐로 치환된 프로필,
3-피페라지닐로 치환된 메틸,
-C(=O)-CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2로 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로 치환된 에틸 또는 프로필,
아제티디닐로 치환된 C1 - 6알킬,
2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필,
1개의 -OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필,
1-피롤리디닐 또는 2-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필 또는 1개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-CH2Cl에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
=O에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-S(=O)2-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-NH2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-N(CH3)2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸, -NHCH3으로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
a) -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐; b) -CH3으로 2 및 5 위치에서 치환된 1-피롤리디닐; 또는 c) 2개의 -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-C(=O)OH로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸,
-CH2OH에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 또는 -C(CH3)2OH 또는 -CH2CH2OH로 치환된 피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
a) 1-피페리디닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐 또는 b) -CH3에 의해 위치 2 및 6에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-CN에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-CH2CN에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필 또는 -CH2CN에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸,
-CH2NH-S(=O)2-CF3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
a) (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 2-피롤리디닐 또는 b) CH3-O-C(=O)-에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸, -OCH3에 의해 3-위치에서 치환된 2-피리디닐에 의해 1-위치에서 치환된 3-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 2-피리미디닐에 의해 1-위치에서 치환된 3-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸,
4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필,
2개의 플루오린에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
a) 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸,
-NH2에 의해 3 위치 또는 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
-N(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
a) -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐, b) -CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 1-피페리디닐, c) -CH(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, d) -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, e) -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필,
a) -C(CH3)2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, b) -CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, c) -CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
-CN으로 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
a) CH3CH2-O-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸,
-OH에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
-OCH3에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
a) -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸,
-CF3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 프로필,
-C(=O)-NH2에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸, -C(=O)-NH2에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필, =O에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸 또는 =O에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 프로필,
-CH2NH2에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸,
-OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 2-피리미디닐에 의해 1-위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 치환된 메틸,
이소인돌-1,3-디온, 이소인돌릴-1,3-디온으로 치환된 -CH(CH3)CH2-으로 치환된 에틸, 프로필 또는 부틸,
2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 치환된 에틸,
1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸으로 치환된 에틸,
2-티오페닐로 치환된 메틸,
염소에 의해 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸,
-CH3에 의해 2 위치에서 치환된 4-티아졸릴로 치환된 메틸,
1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
CH3-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
-CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
a) -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페라지닐 또는 b) -CH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
=O에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
-C(=O)-C3H5에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
메틸페닐 (여기서, 페닐은 CH3O-에 의해 4 위치에서 치환됨)에 의해 1 및 4 위치에서 치환된 2-피페라지닐로 치환된 메틸, 5-테트라졸릴로 치환된 에틸,
a) -NH2에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아조일) 또는 b) -NH-CH2CH2OH에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)로 치환된 메틸,
1-피라졸릴 또는 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필, 3-피라졸릴 또는 5-피라졸릴로 치환된 메틸,
a) -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, b) -CH3에 의해 1 및 5 위치에서 치환된 3-피라졸릴, c) -CH3에 의해 2 및 5 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, d) -CH3에 의해 2 및 4 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, e) -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴 또는 f) -CH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필, -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-피라졸릴로 치환된 에틸,
-CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피라졸릴로 치환된 메틸, -S(=O)2-N(CH3)2에 의해 3 위치에서 및 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 2-테트라히드로피란에 의해 2 위치에서 치환된 5-피라졸릴로 치환된 메틸, 또는 2-테트라히드로피란에 의해 1 위치에서 치환된 3-피라졸릴로 치환된 메틸, -S(=O)2-N(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸,
4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
a) -CH2CH2OH에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 b) -CH2OH에 의해 2 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
-CH2C(=O)-OCH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
1-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸,
-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸 또는 프로필,
-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 2-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 에틸 또는 프로필,
=O에 의해 2 위치에서 치환된 3-옥사졸리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필, =O에 의해 2 위치에서 치환된 5-옥사졸리디닐로 치환된 메틸, =O에 의해 2 위치에서 및 -CH(CH3)2에 의해 3 위치에서 치환된 5-옥사졸리디닐로 치환된 메틸,
2개의 =O 기에 의해 1 위치에서 치환된 4-티오모르폴리닐로 치환된 프로필,
1-호모피페라지닐로 치환된 에틸,
호모모르폴리닐로 치환된 에틸,
-CH2-C6H5,
염소, 시아노C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CN 또는 -CH2CH2CH2CN에 의해 2, 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐로 치환된 메틸,
-NR10R11에 의해 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH(CH3)CH2NH2,
-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2,
-CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2),
-CH2CH2N(CH3)2 또는 -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2,
-CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 또는 -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -CH2CH2NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3,
-CH2CH2NH-C(=O)-CH3,
-CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2,
-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2,
-CH2CH2NHCH2CH2OH,
-CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3,
-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5,
-CH2CH2NH-C(=O)-(피페리디닐-3-일) (여기서, 피페리디닐은 -CH3에 의해 1 위치에서 치환됨),
-CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN,
-CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 또는 -CH2CH2NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일), -CH2CH2NH-(피페리딘-4-일) (여기서, 피페리디닐은 -S(=O)2NH2에 의해 1 위치에서 치환됨),
-CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -CH2CH2NHCH2-(피리딘-6-일),
-CH2CH2NHC(=O)-CF3 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3;
-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,
-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5를 나타내고,
R10 및 R11 중 1개는 -CH(CH3)2를 나타내고 다른 1개는 -CH2-C6H5 (여기서, 페닐은 -NH2에 의해 4-위치에서 치환됨),
-CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2,
-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 또는 -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2,
-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3,
-CH2CH2NH-OCH3, 또는
-CH2CH2NHCH2CHOHCF3;
-CH2CH2CH2NHCOOH,
히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHOHCH2NHCH3 또는 -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2-, -CH2CHOHCH2NHCH2CF3, -CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl,
1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHFCH2NH2,
-C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)-O-CH2CH3 또는 -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, -CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸), 예를 들어 -CH2-C(=O)-CH2OCH3,
-O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2 또는 -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(이미다졸-2-일), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3, -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3, -CH2C(=O)NH-(피리딘-2-일) (여기서, 피리딘-2-일은 -OCH3에 의해 3-위치에서 치환됨), -CH2C(=O)NH-(피리딘-6-일) (여기서, 피리딘-6-일은 -CH3에 의해 4-위치에서 치환됨) 또는 -CH2C(=O)NH-(피리미딘-2-일) (여기서, 피리미딘-2-일은 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환됨), -CH2C(=O)NH-(피리딘-3-일), -CH2C(=O)NH-(피리딘-6-일) 또는 -CH2C(=O)NH-(피리딘-4-일),
카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)OH 또는 -CH2CH2C(=O)OH,
-O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3,
-NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3,
-NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2,
R9로 치환되고 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C1 - 6알킬 (R9는 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[3,2-b]피리디닐을 나타냄),
히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피롤리디닐 (여기서, 1-피롤리디닐은 2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환됨)로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피롤리디닐 (여기서, 1-피롤리디닐은 시아노 기에 의해 3 위치에서 치환됨)로 치환된 프로필,
-OH 및 4-모르폴리닐로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피페리디닐로 치환된 프로필,
-OH, 및 -CH3에 의해 3 위치에서 치환된 2-(1,2,4-트리아졸릴)로 치환된 프로필,
-OH, 및 -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-이미다졸릴로 치환된 프로필,
-OH 및 이소인돌-1,3-디온으로 치환된 프로필,
-C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, 예를 들어 -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H 또는 -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H-S(=O)2-NR14R15, 예를 들어 -S(=O)2-N(CH3)2, -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2-S(=O)2-CH3,
-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(이미다졸-2-일), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
-C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)-R9 (R9는 1-피롤리디닐임), R9로 치환된 C2 - 6알케닐, 예를 들어 -CH2CH=CH-(2-피리미디닐), 2-피리미디닐이 -OCH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리미디닐), 2-피리디닐이 -CH3에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리디닐) 또는 2-피리디닐이 -OCH3에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2CH=CH-(2-피리디닐),
R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어
2-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-이미다졸릴) 또는 5-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-이미다졸릴), -CH2-C≡C-(4-피리디닐), -CH2-C≡C-(3-피리디닐), -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -CH2-C≡C-(2-피리미디닐), -CH2-C≡C-(6-피라지닐), -CH2OH로 2 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐),
-OCH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피리디닐), -OCH3으로 3 또는 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐),
-OCH3으로 4 또는 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐),
-OCH3으로 2, 4 또는 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐),
-OCH3으로 4- 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐),
-OCH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-피라지닐),
-OCH2CH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐),
-OCH3으로 4-위치에서 치환된 -C(CH3)2-C≡C-(2-피리미디닐),
-OCH(CH3)2로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐);
시아노로 2 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), 시아노로 5 또는 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피리디닐);
-NH2로 2 또는 4-위치에서 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), -NH2로 2-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐), -NH2로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -NH2로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피라지닐), -NHCH3으로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐),
-CH3으로 3 또는 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), -CH3으로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -CH3으로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐), -CH2CH3으로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐),
-CH3으로 2-위치에서 및 -NH2으로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐),
-NH2로 2-위치에서 및 -Cl로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리미디닐),
-Cl로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피라지닐), -Cl로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피라지닐), -F로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐), -Br로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-피리디닐);
-C(=O)-NH2로 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐);
CH3-O-C(=O)-로 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(6-피리디닐), CH3-O-C(=O)-로 6-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리미디닐);
-CF3으로 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-피리디닐),
-CH2-C≡C-(5-티아졸릴),
-CH2-C≡C-(페닐),
페닐이 -OCH3에 의해 5-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(페닐),
C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 및 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-아제티디닐),
-OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-아제티디닐),
C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 및 -OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피롤리디닐),
-OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(3-피롤리디닐),
-CH2-C≡C-(4-피페리디닐),
-OH에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피페리디닐),
C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 1-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-피페리디닐),
-OH에 의해 3-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-테트라히드로푸라닐),
-OH에 의해 4-위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(4-테트라히드로피라닐),
-CH2-C≡C-(시클로헥실),
R9로 치환된 C1 - 6알킬 (R9는 6 내지 8원 가교된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 -C(=O)-O-C4알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬 (여기서 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CHOHCH2OCH3에 의해 임의로 치환된 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐을 나타냄),
C2 - 6알케닐, 예를 들어 -CH2-CH=CH2,
C2 - 6알키닐, 예를 들어 -CH2-C≡C-H 또는 -C(CH3)2-C≡C-H,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)-CH2OCH3, 또는
R13, 예를 들어 3-옥세타닐, -NH-CH(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 시클로헥사닐,
R9에 의해 치환된 C1 - 6알킬 (여기서, R9는 R13에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 R13은 임의로 치환된, 예를 들어 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서 R9는 R13에 의해 치환된 피페라지닐이고, 여기서 R13은 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 피페리디닐임),
R9에 의해 치환된 C1 - 6알킬 (여기서, R9는 R13에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 R13은 임의로 치환된, 예를 들어 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서 R9는 R13에 의해 치환된 피페라지닐이고, 여기서 R13은 -C(=O)-C1 - 6알킬에 의해 치환된 피페리디닐임)
을 나타낸다.
한 실시양태에서 하기 화학식 I0의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함)이 제공된다.
<화학식 I0>
Figure 112012099056051-pct00007
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고,
R1은 수소,
C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH2-CH=CH2,
히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH 또는 CH2CHOHCH2OH,
할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl 또는 CH2CH2Br,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있음), 예를 들어 -CH2CH2OCH3,
-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2,
-C(=O)-NR4R5로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH3, -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH 또는 -CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 또는 -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(피롤리딘-1-일), -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-C1 - 6알킬, 예를 들어 -S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-NR14R15, 예를 들어 -S(=O)2-N(CH3)2,
-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2S(=O)2-CH3,
-NH-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NHS(=O)2-CH3,
R6, 예를 들어 2-테트라히드로피라닐, -CH2CH2OH에 의해 1 위치에서 치환된 3-아제티디닐, (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -S(=O)2CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐,
R6으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 4-피페리디닐, 4-피페라지닐, 1-피롤리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 각각 치환된 메틸 또는 에틸; 모르폴리닐로 치환된 프로필 (여기서, 모르폴리닐은 N 헤테로원자를 통해 프로필에 연결됨); (CH3)3C-O-C(=O)-으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, -CH3으로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페리디닐, (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2OH로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -CH2CH2CH2OH로 질소 원자 상에서 치환된 4-피페라지닐, -OH에 의해 1 위치에서 치환된 1-피페리디닐, -O-CH3에 의해 1 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 각각 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필; 염소로 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸; (CH3)3C-O-C(=O)-로 질소 원자 상에서 및 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
-C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일), C(CH3)3-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 질소 원자 상에서 치환된 -C(CH3)2-C(=O)-(피페라진-4-일), -OH에 의해 3 위치에서 치환된 -CH2-C(=O)-(피롤리딘-1-일),
R6으로 치환된 히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 1-피페리디닐로 치환된 -CH2CHOHCH2-; 또는
-Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2Si(CH3)3
을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민,
시아노,
C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH3,
C2 - 4알케닐, 예를 들어 -CH=CH2,
C1 - 4알콕시, 예를 들어 CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-,
히드록시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2OH,
히드록시C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2OH,
할로C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2F 또는 CHF2O-,
C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2CH2OCH3,
R13, 예를 들어 2-디옥솔라닐,
R13으로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2C3H5,
-C(=O)-R13, 예를 들어 -C(=O)-(1-피롤리디닐),
NR7R8로 치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2N(CH2CH3)(CH3),
NR7R8로 치환된 C1 - 4알콕시, 예를 들어 -OCH2CH2NH2,
-NR7R8, 예를 들어 -NHCH3, 또는
-C(=O)-NR7R8; 예를 들어 -C(=O)-NHCH3
으로부터 선택되고;
R3은
C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2CH(CH3)2,
히드록시C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH 또는 -CH2C(CH3)2OH,
히드록시할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCF3,
할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2CH2Cl 또는 -CH2CH2CH2CH2Cl,
-C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 (여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 1 또는 2개의 히드록시 기로 임의로 치환됨), 예를 들어 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CHOHCH2OCH3,
R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-CH2-C3H5 또는 -CH2C5H9,
-CH2OH 또는 CH3CH2-O-C(=O)-에 의해 치환된 시클로프로필로 치환된 C1 - 6알킬,
-CH3으로 3 위치에서 치환된 5-이속사조일로 치환되거나 -CH3에 의해 5 위치에서 치환된 3-이속사조일로 치환된 메틸,
4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필,
-CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 치환된 에틸 또는 프로필,
-CH2-C6H5에 의해 4 위치에서 치환된 2-모르폴리닐에 의해 치환된 메틸,
2-테트라히드로푸라닐, 2-디옥솔란, 에틸렌 옥시드, 2-푸라닐 또는 4-테트라히드로피라닐로 치환된 메틸,
-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 3-옥세타닐로 치환된 메틸,
3-피리디닐 또는 2-피라지닐로 치환된 메틸,
염소에 의해 6 위치에서 치환된 3-피리디닐로 치환된 메틸 또는 브로민에 의해 6 위치에서 치환된 2-피리디닐로 치환된 메틸,
-C(=O)-CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로 치환된 에틸 또는 프로필,
아제티디닐로 치환된 C1 - 6알킬,
2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필, 1개의 -OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-아제티디닐에 의해 치환된 프로필,
1-피롤리디닐 또는 2-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필 또는 1개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-CH2Cl에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-OH에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
=O에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-S(=O)2-CH3에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-NH2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필, -N(CH3)2로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸, -NHCH3으로 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
a) -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐; b) -CH3으로 2 및 5 위치에서 치환된 1-피롤리디닐; 또는 c) 2개의 -CH3으로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
-C(=O)OH로 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸,
-CH2OH에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 또는 -C(CH3)2OH 또는 -CH2CH2OH로 치환된 피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
a) 1-피페리디닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐 또는 b) -CH3에 의해 위치 2 및 6에서 치환된 4-모르폴리닐에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-CN에 의해 3 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필, -CH2CN에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-CH2NH-S(=O)2-CF3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
a) (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 2-피롤리디닐 또는 b) CH3-O-C(=O)-에 의해 2 위치에서 치환된 1-피롤리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸,
4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필,
2개의 플루오린에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
a) 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) 1개의 -OH에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐에 의해 치환된 메틸 또는 에틸,
-NH2에 의해 3 위치 또는 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
-N(CH3)2에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
a) -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-피페리디닐, b) -CH3에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 1-피페리디닐, c) -CH(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, d) -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐, e) -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필,
a) -C(CH3)2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, b) -CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐, c) -CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐에 의해 치환된 에틸,
-CN으로 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
a) CH3CH2-O-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸,
-OH에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
-OCH3에 의해 4 위치에서 및 (CH3)3C-O-C(=O)-에 의해 1 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸,
a) -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐 또는 b) -OCH3에 의해 4 위치에서 치환된 4-피페리디닐로 치환된 메틸 또는 에틸,
-CF3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 프로필,
-C(=O)-NH2에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페리디닐로 치환된 에틸,
이소인돌-1,3-디온으로 치환된 에틸, 프로필 또는 부틸,
2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 치환된 에틸,
1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸으로 치환된 에틸,
2-티오페닐로 치환된 메틸,
염소에 의해 5 위치에서 치환된 2-티오페닐로 치환된 메틸, -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 4-티아졸릴로 치환된 메틸,
1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
CH3-C(=O)-에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
-CH2CH2OH에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
a) -CH3에 의해 3 및 5 위치에서 치환된 1-피페라지닐 또는 b) -CH3에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
=O에 의해 3 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
-C(=O)-C3H5에 의해 4 위치에서 치환된 1-피페라지닐로 치환된 에틸,
5-테트라졸릴로 치환된 에틸,
a) -NH2에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아조일) 또는 b) -NH-CH2CH2OH에 의해 5 위치에서 치환된 2-(1,3,4-옥사디아조일)로 치환된 메틸,
1-피라조일 또는 2-이미다조일로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필,
a) -CH3에 의해 2 위치에서 치환된 1-이미다조일, b) -CH3에 의해 1 및 5 위치에서 치환된 3-피라졸릴, c) -CH3에 의해 2 및 5 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, d) -CH3에 의해 2 및 4 위치에서 치환된 1-이미다졸릴, e) -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴 또는 f) -CH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필, -S(=O)2-N(CH3)2에 의해 1 위치에서 치환된 2-이미다졸릴로 치환된 메틸,
4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
a) -CH2CH2OH에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 b) -CH2OH에 의해 2 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
-CH2C(=O)-OCH2CH3에 의해 1 위치에서 치환된 4-(1,2,3-트리아졸릴)로 치환된 메틸,
=O에 의해 2 위치에서 치환된 3-옥사졸리디닐로 치환된 에틸 또는 프로필,
2개의 =O 기에 의해 1 위치에서 치환된 4-티오모르폴리닐로 치환된 프로필,
1-호모피페라지닐로 치환된 에틸,
-CH2-C6H5,
염소에 의해 2, 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐로 치환된 메틸,
-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 또는 -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 또는 -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, -CH2CH2NH-C(=O)-(피페리딘-3-일) (여기서, 피페리디닐은 -CH3에 의해 1 위치에서 치환됨); -CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 또는 -CH2CH2NH-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일), -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -CH2CH2NHC(=O)-CF3 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5, -CH2CH2NH-(피페리딘-4-일) (여기서, 피페리디닐은 -S(=O)2NH2에 의해 1 위치에서 치환됨),
히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHOHCH2NHCH3 또는 -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2, -CH2CHOHCH2NHCH2CF3,
1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CHFCH2NH2,
-C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)-O-CH2CH3 또는 -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3,
-O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(이미다졸-2-일), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2,
카르복실로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)OH 또는 -CH2CH2C(=O)OH,
-O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3,
-NR12-S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 또는 -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3,
-NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2,
히드록실 및 R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-OH 및 1-피롤리디닐로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피롤리디닐 (여기서, 1-피롤리디닐은 2개의 플루오린에 의해 3 위치에서 치환됨)로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피롤리디닐 (여기서, 1-피롤리디닐은 시아노 기에 의해 3 위치에서 치환됨)로 치환된 프로필,
-OH 및 4-모르폴리닐로 치환된 프로필,
-OH 및 1-피페리디닐로 치환된 프로필,
-OH 및 이소인돌-1,3-디온으로 치환된 프로필,
-C1 - 6알킬-C(R12)=N-O-R12, 예를 들어 -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H 또는 -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H,
-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(피롤리딘-1-일) 또는 -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(이미다졸-2-일), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
-C(=O)-R9로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2C(=O)-R9 (R9는 1-피롤리디닐임), R9로 치환된 C2 - 6알키닐, 예를 들어 2-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(2-이미다졸릴) 또는 5-이미다졸릴이 -CH3에 의해 1 위치에서 치환된 -CH2-C≡C-(5-이미다졸릴),
C2 - 6알케닐, 예를 들어 -CH2-CH=CH2,
C2 - 6알키닐, 예를 들어 -CH2-C≡C-H,
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬-C(=O)-로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 -CH2-C(=O)-CH2OCH3, 또는
R13
을 나타낸다.
한 실시양태에서 화학식 I 또는 화학식 I0의 화합물은 하기 화학식 I0'의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I0'>
Figure 112012099056051-pct00008
상기 식에서, n, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 화학식 I 또는 화학식 I0의 화합물은 하기 화학식 I0"의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I0">
Figure 112012099056051-pct00009
상기 식에서, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 화학식 I 또는 화학식 I0의 화합물은 하기 화학식 I0"'의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I0"'>
Figure 112012099056051-pct00010
상기 식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 R3이 상기 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은, 특히 원문 페이지 86 라인 20 내지 페이지 92 라인 17 (번역문 식별번호 <826> 내지 <926>)에 정의된 바와 같은 화학식 I0"'의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 1개의 R1a가 수소, C1 - 4알킬, 히드록시C1-4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 다른 R1a가 C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1-4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 n, R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화합물이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 각각의 R1a가 독립적으로 C1 - 4알킬, 히드록시C1- 4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 다른 R1a가 C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1 - 4알킬)아미노 또는 -NH(C3 - 8시클로알킬)로 치환된 C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 n, R1, R2 및 R3가 본원에 정의된 바와 같은 화합물이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 각각의 R1a가 수소이고; 여기서 n, R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화합물이다.
한 실시양태에서 R3 정의 내의 모든 알킬 기는 C1 - 4알킬 기이다.
한 실시양태에서 R3 정의 내의 모든 알킬 기는 선형 C1 - 6알킬 기, 특히 선형 C1-4알킬 기이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I'>
Figure 112012099056051-pct00011
상기 식에서, n, R1a, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I">
Figure 112012099056051-pct00012
상기 식에서, R1a, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"'의 화합물 (그의 임의의 입체화학적 이성질체 형태 포함), 및 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I"'>
Figure 112012099056051-pct00013
상기 식에서, R1a 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서 R3 정의 내의 모든 알킬 기가 선형 C1 - 6알킬 기인 화학식 I, I', I", I"', I0, I0', I0" 또는 I0"'의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서 R3 정의 내의 모든 알킬 기가 C1 - 4알킬 기인 화학식 I, I', I", I"', I0, I0', I0" 또는 I0"'의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서 R3 정의 내의 모든 알킬 기가 선형 C1 - 4알킬 기인 화학식 I, I', I", I"', I0, I0', I0" 또는 I0"'의 화합물을 제공한다.
의문점을 피하기 위해, 1개의 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특정한 선호사항, 실시양태 및 예는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의, 바람직하게는 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특정한 선호사항, 실시양태 및 예와 조합될 수 있으며, 모든 이러한 실시양태는 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서, 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 다른 모든 섹션에서와 같이 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 바와 같은 그의 다른 모든 하위군 및 예를 포함한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112012099056051-pct00014
반응식 1에서, 화학식 IV의 중간체는 화학식 II의 중간체 (여기서, W1 및 W2는 각각 독립적으로 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모 등을 나타냄)를 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산나트륨, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 III의 중간체와 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 II의 중간체 (여기서, W1은 클로로이고, W2는 브로모임)는 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논을 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 톨루엔 중 옥시염화인과, 또는 대안적으로 티오닐 클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 IV의 중간체는 또한 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린을 중간체 W10-R1 (여기서, W10은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 IV의 중간체 (여기서, R1 치환기는 적합한 보호기를 보유함)는 동일한 프로토콜에 따르지만 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린을 중간체 W10-R1-P (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 예를 들어 -C(=O)-O-C(CH3)3을 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서 화학식 IV의 중간체는 다음 단계에서 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 Cs2CO3, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 추가로 반응하여, 화학식 VI의 중간체가 생성된다. 이어서 화학식 VI의 상기 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 화학식 VII의 중간체 (여기서, W3은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모를 나타내고, Rx 및 Ry는 C1 - 4알킬을 나타내고 Rz는 C1 -4알킬 또는 페닐을 나타내고, 예를 들어 Rx 및 Ry는 CH3을 나타내고 Rz는 C(CH3)3 또는 페닐을 나타냄)와 반응하여, 화학식 VIII의 중간체가 생성된다. 화학식 VIII의 중간체 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 VIII의 중간체는 또한 화학식 IV의 중간체 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 IV의 중간체를 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 라세미 -2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Cs2CO3, 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에 화학식 XXIII'의 중간체 (여기서, R3a'은 -C1 - 6알킬-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)를 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 중간체는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 R3이 -C1 - 6알킬-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고, 상기 화합물은 화학식 I-a 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 I-a의 화합물에 의해 나타내어진다. 이 유형의 반응은 또한 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 아세트산 또는 HCl 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산의 존재 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VI의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 화학식 VII'의 중간체 (여기서, W3은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)와 반응하여, 화학식 XXV의 중간체를 생성할 수 있고, 이어서 이는 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올의 존재 하에 탈보호되어, 화학식 I-a의 화합물을 제공한다. 화학식 I-a의 화합물 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 I-a의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에탄아민 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여, 화학식 IX의 중간체 (메실레이트 유도체) 또는 화학식 IX'의 중간체 (클로라이드 유도체) 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 IX 또는 IX'의 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 IX 또는 IX'의 중간체는 이어서 화학식 X의 중간체와 반응하여 R3이 NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있으며, 상기 화합물은 화학식 I-b 또는 R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 I-b의 화합물에 의해 나타내어진다. 이 반응은 임의로 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민, K2CO3, Na2CO3 또는 수소화나트륨 및 임의로 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리디논, 적합한 알콜, 예를 들어 1-부탄올 등의 존재 하에 수행될 수 있다. 이 유형의 반응은 또한 화학식 X의 중간체의 적합한 염, 예를 들어 화학식 X의 중간체의 HCl 염으로 수행될 수 있거나, 아이오딘화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 방식으로 R3이 아이오도C1 - 6알킬을 나타내는 화합물을 수득할 수 있다. R1 치환기가 적합한 보호기를 보유하는 화학식 I-b의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 화학식 I-b의 화합물에서 전환될 수 있다.
화학식 IX의 중간체는 또한 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 알콜, 예를 들어 1-부탄올의 존재 하에, 임의로 아이오딘화칼륨 또는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 또는 트리에틸아민의 존재 하에 R9의 정의 내의 적합한 질소 함유 고리 (상기 고리는 화학식 XXI 또는 화학식 XXI의 중간체의 적합한 염에 의해 표시됨)와 반응하여, 화학식 I-d의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 IX의 중간체는 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메틸아세트아미드의 존재 하에 화학식 X-a의 중간체 (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대, 예를 들어 -C(=O)-O-C(CH3)3을 나타냄)와 반응하여, 화학식 XXX의 중간체를 생성할 수 있고, 이는 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 또는 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 탈보호되어 화학식 I-b-1의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 XXX의 중간체는 또한 화학식 VI의 중간체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 화학식 W6-C1 - 6알킬-NR10P의 중간체 (여기서, W6은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등, 또는 -O-S(=O)2-CH3을 나타내고, P는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 화학식 1-d 또는 1-b-1의 화합물은 또한 화학식 VI의 중간체를 화학식 W6-C1 - 6알킬-N사이클 또는 W6-C1 - 6알킬-NHR10의 중간체 (여기서, W6은 상기에 정의된 바와 같음)와 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VI의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 또는 Cs2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴의 존재 하에 W6-R3a (여기서, W6은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등, 또는 -O-S(=O)2-CH3를 나타내고, R3a는 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 예컨대, 예를 들어 -CH2-C3H5 를 나타냄)와 반응하여, 화학식 I-c의 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 방식으로, R3이 -S(=O)2-N(CH3)2를 나타내는 화학식 I-c의 화합물은 또한 화학식 VI의 중간체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 디메틸술파모일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3a가 -CH2-C(OH)(R')(R")을 나타내고, 여기서 R'이 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고 R"이 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 화학식 I-c의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-c-1에 의해 나타내어짐)은 화학식 VI의 중간체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨, Cs2CO3 또는 수산화칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 물의 존재 하에 화학식 XXII의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IV의 중간체는 또한 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산의 존재 하에 화학식 XXIII의 중간체와 반응하여, 화학식 I-c의 화합물을 생성할 수 있다.
R11이 아미노로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I-b의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-b-2에 의해 나타내어짐)은 또한 하기 반응식 1A에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1A>
Figure 112012099056051-pct00015
반응식 1A에서, 화학식 I-b-1의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드와 반응하여, 화학식 XXXVI의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어, 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 히드라진과의 반응에 의해 화학식 I-b-2의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소인 화학식 I-b의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-b-3에 의해 나타내어짐)은 하기 반응식 1A1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1A1>
Figure 112012099056051-pct00016
반응식 1A1에서, 화학식 I-a-1의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여, 화학식 IX-1의 중간체 (여기서, Ru는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)을 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 화학식 X의 중간체와의 반응에 의해 화학식 I-b-3의 화합물로 전환된다.
반응식 1a 및 반응식 1a1의 반응에서의 조건 및 R1a의 정의에 있어서 수행될 반응에 대해 어느 보호기가 적합할 수 있는지 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, R1a의 정의 내에서 히드록실 기는 tert.부틸디메틸실릴 모이어티로 보호될 수 있고; R1a의 정의 내에서 NH 기는 -C(=O)-O-C(CH3)3 기로 보호될 수 있다.
적절한 탈보호 반응을 인지하는 것이 또한 당업자의 지식 내에 포함되는 것으로 간주된다.
R3이 임의로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-k에 의해 나타내어짐)은 하기 반응식 1B에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1B>
Figure 112012099056051-pct00017
반응식 1B에서, 화학식 VI의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 W11-R3b의 중간체 (여기서, R3b는 임의로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내고 W11은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로, 또는 -O-S(=O)2-CH3를 나타냄)와 반응한다. W11이 -O-S(=O)2-CH3을 나타내는 중간체 W11-R3b는 상응하는 알콜 유도체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3b가 히드록실로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 화학식 I-k의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-k-1에 의해 나타내어짐)은 하기 반응식 1C에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1C>
Figure 112012099056051-pct00018
반응식 1C에서, 화학식 VI의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,n-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 XXXVIII의 중간체와 반응하여, 화학식 VIII'의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 화학식 I-k-1의 화합물로 전환된다.
R3b가 C2 - 6알키닐을 나타내는 화학식 I-k의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-k-2에 의해 나타내어짐)은 하기 반응식 1D에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1D>
Figure 112012099056051-pct00019
반응식 1D에서, 화학식 I-k-2의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에 화학식 XXXXII의 중간체를 탈보호함으로써 제조된다. 화학식 XXXXII의 상기 중간체는 화학식 VI의 중간체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W13-C2 - 6알키닐-Si(CH3)3과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3이 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-l에 의해 나타내어짐)은 하기 반응식 1E에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1E>
Figure 112012099056051-pct00020
반응식 1E에서, 화학식 VI의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 트리-N-부틸포스핀 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 디(C1 -6알킬)비닐포스포네이트와 반응하여, 화학식 I-l의 화합물을 생성한다.
화학식 VI의 중간체는 또한 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112012099056051-pct00021
반응식 2에서, 화학식 XII의 중간체는 화학식 XI의 중간체 (여기서, W1은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 등을 나타냄)을 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Na2CO3, 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 III의 중간체와 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 XII의 중간체는 다음 단계에서 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 니켈 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물의 존재 하에 수소화되어, 화학식 XIII의 중간체를 생성한다. 화학식 XIII의 중간체는 또한 화학식 IV의 중간체를 Cu2O의 존재 하에 NH4OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다음 단계에서, 화학식 XIII의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀], 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디옥산의 존재 하에 화학식 XIV의 중간체 (여기서, W5는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)와 반응하여, 화학식 VI의 중간체를 생성한다. 이 반응은 또한 촉매로서의 Pd2(dba)3, 리간드로서의 Xphos, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Cs2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 부탄올의 존재 하에 수행될 수 있다. R1이 수소인 화학식 IV의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W14-R1' (여기서, W14는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모임)과의 반응에 의해, R1이 수소 이외의 것인 화학식 IV의 중간체 (상기 R1은 R1'에 의해 나타내어짐)로 전환될 수 있다.
화학식 VI의 중간체는 대안적으로 또한 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112012099056051-pct00022
반응식 3에서, 화학식 XV의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 반응하여, 화학식 XVI의 중간체를 생성한다. 다음 단계에서, 화학식 XVI의 중간체는 임의로 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 P(=O)Cl3 또는 클로로숙신이미드와 반응하여, 화학식 XVII의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Na2CO3 또는 K3PO4의 존재 하에, 임의로 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에 화학식 III의 중간체와의 반응에 의해 화학식 VI의 중간체로 전환된다. 상기 반응에서, 화학식 III의 중간체는 그의 보호된 형태, 예컨대, 예를 들어
Figure 112012099056051-pct00023
로 반응할 수 있다. 생성된 화학식 VI의 보호된 중간체는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 탈보호된 -C1 - 6알킬-OH 중간체로 전환될 수 있다. 상기 -C1 - 6알킬-OH를 우선 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 수득한 중간체를 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 디-tert-부틸-이미노카르복실레이트와 반응시키고, 이어서 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 중 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써, 상기 -C1 - 6알킬-OH를 -C1 - 6알킬-NH2로 전환시킬 수 있다.
화학식 VIII의 중간체는 대안적으로 또한 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112012099056051-pct00024
반응식 4에서, 화학식 XVII의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 VII의 중간체와 반응하여 화학식 XVIII의 중간체를 생성한다. 이어서 화학식 XVIII의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 Pd2(dba)3, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K3PO4, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐 또는 S-Phos 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 물 또는 그의 혼합물의 존재 하에 화학식 III의 중간체와 반응할 수 있다.
화학식 VIII'의 중간체는 하기 반응식 4A에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4A>
Figure 112012099056051-pct00025
반응식 4A에서, 화학식 XVIII의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 톨루엔의 존재 하에 화학식 XXXVII의 중간체와 반응한다.
화학식 VIII'의 중간체는 하기 반응식 4B에 따라 추가로 반응할 수 있다.
<반응식 4B>
Figure 112012099056051-pct00026
반응식 4B에서, R1이 수소를 나타내는 화학식 VIII'의 중간체 (상기 중간체는 화학식 VIII'-a에 의해 나타내어짐)는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W12-C1 - 6알킬-할로 (여기서, W12는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로를 나타냄)와의 반응에 의해 R1이 할로C1- 6알킬을 나타내는 화학식 VIII'의 중간체 (상기 중간체는 화학식 VIII'-b에 의해 나타내어짐)로 전환될 수 있다. 화학식 VIII'-b의 상기 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 임의로 치환된 R6과의 반응에 의해, R1이 임의로 치환된 R6을 나타내는 화학식 VIII'-c의 중간체로 전환될 수 있다. 화학식 VIII'-c의 중간체에서 R6이 화학식 VIII'-c-1의 중간체에서와 같이 히드록실 기를 보유하는 경우에, 이어서 상기 히드록실 기는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 C1 - 6알킬-C(=O)-W12와의 반응에 의해 적합한 보호기 P, 예컨대, 예를 들어 -O-C(=O)-C1-6알킬에 의해 보호되어, 화학식 VIII'-c-2의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로푸란의 존재 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 화학식 XXXIX의 중간체로 전환될 수 있다. 화학식 XXXIX의 상기 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 XXXX의 중간체로 전환될 수 있고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴 중 화학식 X의 중간체와의 반응에 의해 화학식 XXXXI의 중간체로 전환될 수 있다. 상기 화학식 XXXXI의 중간체는 이어서 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에 탈보호되어 화학식 I-b-4의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 VIII'의 중간체는 또한 반응식 1에 나타낸 바와 같은 반응 반응식에 따라 반응하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 조건 및 R1a의 정의에 있어서 수행될 반응에 대해 어느 보호기가 적절할 수 있는지 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, R1a의 정의 내에서 히드록실 기는 tert.부틸디메틸실릴 모이어티로 보호될 수 있고; R1a의 정의 내에서 NH 기는 -C(=O)-O-C(CH3)3 기로 보호될 수 있다.
적절한 탈보호 반응을 인지하는 것이 또한 당업자의 지식 내에 포함되는 것으로 간주된다.
R3이 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-c에 의해 나타내어짐)은 또한 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112012099056051-pct00027
반응식 5에서, 화학식 XVII의 중간체는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W6-R3a (여기서, W6은 적합한 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타내고, R3a는 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 예컨대, 예를 들어 -CH2-C3H5를 나타냄)와 반응하여, 화학식 XIX의 중간체를 생성한다. 다음 단계에서, 화학식 XIX의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐 또는 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)), 적합한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Na2CO3 또는 K3PO4 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 또는 디옥산 또는 물의 존재 하에 화학식 III의 중간체와 반응한다.
화학식 I-c의 화합물은 대안적으로 또한 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112012099056051-pct00028
반응식 6에서, 화학식 IV의 중간체는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드 및 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀]의 존재 하에 R3a-NH2와 반응하여, 화학식 XX의 중간체를 생성하고, 이는 다음 단계에서 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐 (0)), 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-트리스-이소프로필-비페닐 또는 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀], 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에 화학식 XIV의 중간체와 반응한다.
여기서 R3이 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112012099056051-pct00029
반응식 7에서, 화학식 I-h의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 NH2-NH2와 반응하여 화학식 XXXI의 중간체를 생성하고, 이어서 이는 다음 단계에서 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaHCO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 물 또는 디옥산의 존재 하에 W8-CN (여기서, W8은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모를 나타냄)과 반응한다.
R3이 3,3-디메틸-모르폴린으로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7A에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 7A>
Figure 112012099056051-pct00030
반응식 7A에서, 화학식 I-j"의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH의 존재 하에 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 반응하여, 화학식 XXXII의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산 및 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaHCO3의 존재 하에 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트와의 반응에 의해, NH2 모이어티가 적합한 보호기 P, 예컨대, 예를 들어 -C(=O)-O-C(CH3)3에 의해 보호된 화학식 XXXIII의 중간체를 생성한다. 다음 단계에서, 상기 중간체는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 및 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 XXXIV의 중간체를 생성하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 화학식 XXXV의 중간체로 전환된다. 화학식 XXXV의 중간체는 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과의 반응에 의해 화학식 I-j'의 화합물로 전환된다.
이미 상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 몇몇 상기 기재된 중간체는 상응하는 보호된 화합물을 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 다른 보호-탈보호 반응은 하기 반응식 8에 나타낸다.
<반응식 8>
Figure 112012099056051-pct00031
반응식 8에서, R1이 히드록시C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-e에 의해 나타내어짐)은 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산, 또는 적합한 탈실릴화제, 예컨대, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 및 적합한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 화학식 XXVI의 중간체를 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 화학식 XXVI의 중간체는 R1이 수소인 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-f에 의해 나타내어짐)은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 또는 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴의 존재 하에 화학식 XXIV의 중간체 (여기서, W9는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타내고, P는 적합한 보호기, 예컨대, 예를 들어 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) 또는
Figure 112012099056051-pct00032
을 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R1이 -C(=O)-R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 R6이 질소 원자를 통해 C(=O) 모이어티에 연결된 적절한 질소 함유 고리인 화학식 I의 화합물 (상기 화합물은 화학식 I-g에 의해 나타내어짐)은 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl의 존재 하에 화학식 XXIX의 중간체를 화학식 XXI의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XXIX의 중간체는 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 물의 존재 하에 화학식 XXVIII의 중간체를 LiOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XXVIII의 중간체는 화학식 I-f의 화합물을 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 화학식 XXVII의 중간체 (여기서, W9는 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I-i의 화합물은 화학식 XXIX의 중간체로부터 출발하여 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 NHR4R5와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
추가의 보호-탈보호 반응이 하기 반응식 9에서 요약된 바와 같이 또한 사용될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112012099056051-pct00033
반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
A: 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에.
B: 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II)아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀], 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에.
C: 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II)아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀], 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에.
D: 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에.
E: 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 1-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에.
F: 히드라진 1수화물, 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에.
G: 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에.
조건 및 분자의 부분에 있어서 어느 보호기가 적절할 수 있는지 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, R1 치환기 또는 피라졸 모이어티 상의 보호기, 또는 R3 치환기 또는 R2 치환기 상의 보호기 또는 그의 조합. 당업자는 또한 가장 적합한 보호기, 예컨대, 예를 들어 -C(=O)-O-C1 - 4알킬 또는
Figure 112012099056051-pct00034
또는 O-Si(CH3)2(C(CH3)3) 또는 -CH2-O-CH2CH2-O-CH3를 인지할 수 있는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 중수소화 화합물을 포함한다. 이러한 중수소화 화합물은 합성 과정 동안 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 IV-a의 중간체
Figure 112012099056051-pct00035
은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산세슘 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 아이오도메탄-D3과의 반응에 의해 화학식 IV-b의 중간체
Figure 112012099056051-pct00036
로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 당업계에 공지된 반응 또는 관능기 변환을 통해 서로 전환될 수 있다.
예를 들어, R1이 테트라히드로피라닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올 등의 존재 하에 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 모노할로알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 임의로 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 K2CO3 또는 수소화나트륨의 존재 하에 및 임의로 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에 화학식 XXI의 중간체와의 반응에 의해, R1 또는 R3이 화학식 XXI의 중간체에 의해 상기 정의된 바와 같은 고리 모이어티로 치환되고 질소 원자에 의해 C1 - 6알킬 모이어티에 연결된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 C1 - 6알킬-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 및 촉매량의 알콜, 예컨대, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 디에틸아미노황 트리플루오라이드와의 반응에 의해, R1 또는 R3이 C1 - 6알킬-F를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 마찬가지로, R1 또는 R3이 R6 또는 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 상기 R6 또는 R9가 OH로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 디에틸아미노황 트리플루오라이드와의 반응에 의해, R1 또는 R3이 R6 또는 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 상기 R6 또는 R9가 F로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 R6 또는 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고, 여기서 상기 R6 또는 R9가 -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 LiAlH4와의 반응에 의해, R1 또는 R3이 R6 또는 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 상기 R6 또는 R9가 -CH2-OH로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 히드라진 1수화물과의 반응에 의해, R3이 아미노로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 아미노로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 Cl-S(=O)2-C1 - 6알킬과의 반응에 의해, R1 또는 R3이 -NH-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 할로로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 NHR4R5 또는 NHR10R11과의 반응에 의해, 과량의 이러한 아미노를 사용하거나 또는 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-피롤리디논의 존재 하에, R1 또는 R3이 NR4R5 또는 NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 또는 K2CO3 또는 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노-피리딘 또는 디이소프로필아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄의 존재 하에 폴리할로C1 - 6알킬-W 또는 폴리히드록시C1 - 6알킬-W 또는 C1 - 6알킬-W 또는 W-S(=O)2-NR14R15 또는 W-S(=O)2-C1 - 6알킬 (여기서, W는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)과의 반응에 의해, R1이 폴리할로C1 - 6알킬 또는 폴리히드록시C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 또는 -S(=O)2-NR14R15 또는 -S(=O)2-C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C1 - 6알킬-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)과의 반응에 의해, R1이 C1 - 6알킬-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 C1 - 6알킬-비닐술폰과의 반응에 의해 또는 적합한 탈양성자화제, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에 C1 - 6알킬-2-브로모에틸술폰과의 반응에 의해, R1이 -S(=O)2-C1 - 6알킬로 치환된 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에
Figure 112012099056051-pct00037
와의 반응에 의해, R1이
Figure 112012099056051-pct00038
을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 여기서
Figure 112012099056051-pct00039
은 R6의 정의 내의 적합한 질소 함유 고리를 나타낸다.
R1이 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R6이 -C(=O)-O-C1 - 6알킬 또는 -S(=O)2-NR14R15로 치환되거나 또는 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R9가 -C(=O)-O-C1 - 6알킬 또는 -S(=O)2-NR14R15로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산, 아세토니트릴 또는 알콜, 예를 들어 이소프로필알콜과의 반응에 의해, R6 또는 R9가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 상기 R6이 -CH2-OH로 치환된 질소 원자를 포함하는 고리 모이어티이거나 또는 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R9가 -CH2-OH로 치환된 질소 원자를 포함하는 고리 모이어티인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 수산화나트륨과의 반응에 의해, R6 또는 R9가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내거나 또는 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R6 또는 상기 R9가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C1 - 6알킬 (여기서, W는 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해, 상기 R6 또는 상기 R9가 C1 - 6알킬로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1 또는 R3이 히드록시C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 데스-마르틴-퍼아이오디난과의 반응에 의해, 상응하는 카르보닐 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내거나 또는 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 상기 R6 또는 상기 R9가 C1 - 6알킬-할로로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 물 또는 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 시안화나트륨과의 반응에 의해, 상기 R6 또는 상기 R9가 C1 - 6알킬-CN으로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R6으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R6이 비치환되거나 R3이 R9로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 여기서 상기 R9가 비치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에 포름알데히드 또는 아세톤 및 NaBH3CN과의 반응에 의해, R6 또는 R9가 -CH3 또는 -CH(CH3)2로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 OH로 치환된 R6 치환기를 함유하거나 R3이 OH로 치환된 R9 치환기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 W-C1 - 6알킬과의 반응에 의해, R6 또는 R9 치환기가 C1 - 6알킬옥시로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 C1 - 6알킬옥시로 치환된 R6 치환기를 함유하거나 R3이 C1 - 6알킬옥시로 치환된 R9 치환기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 염산과의 반응에 의해, R6 또는 R9 치환기가 -OH로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 할로로 치환된 R6 치환기를 함유하거나 R3이 할로로 치환된 R9 치환기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 1-메틸-피롤리디논 중 NHR14R15와의 반응에 의해, R6 또는 R9 치환기가 -NR14R15로 치환된 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -C(=O)-O-C1-6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 LiOH와의 반응에 의해, R3이 COOH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 COOH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 상기 화합물은 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl 및 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 NH(Si(CH3)3)2 또는 MeNH3 +Cl- 또는 NHR10R11과의 반응에 의해, R3이 -C(=O)-NH2 또는 -C(=O)-NHCH3 또는 -C(=O)NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 톨루엔 및 헵탄의 존재 하에 N2 하에 에틸렌디아민 및 트리메틸알루미늄과의 반응에 의해, R3이 2-이미다졸릴로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 2-이미다졸릴로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 상기 화학식 I의 화합물은 수산화나트륨과의 반응에 의해, R3이 -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 COOH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 카르보닐디이미다졸 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 디메틸히드록실아민과의 반응에 의해, R3이 -C(=O)-N(CH3)(OCH3)으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이
Figure 112012099056051-pct00040
로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 물과의 반응에 의해, R3이 2개의 OH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이
Figure 112012099056051-pct00041
로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 이들 화합물은 또한 임의로 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 또는 Na2CO3 또는 트리에틸아민 또는 KI의 존재 하에 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 알콜, 예를 들어 1-부탄올 또는 에탄올의 존재 하에 NH2R10R11, 임의로 염 형태로, 예컨대, 예를 들어 NHR10R11 +Cl-과의 반응에 의해, R3이 OH 및 NR10R11로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 아이오도메탄 및 Mg 분말과의 반응에 의해, R3이 -C(CH3)2-OH로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -C(=O)-O-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 5알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 LiAlH4와의 반응에 의해, R3이 -OH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 -OH로 치환된 C1 - 5알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 Cl-C(=O)-C1 - 6알킬과의 반응에 의해, R3이 -O-C(=O)-C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 5알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 -CH2-CH=CH2를 나타내는 화학식 I의 화합물은 과망가니즈산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세톤 또는 물과의 반응에 의해, R3이 -CH2-CHOH-CH2-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -C(=O)-C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 피리딘 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에 히드록실아민과의 반응에 의해, R3이 -C(C1 - 4알킬)=N-OH로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 NH2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노)프로필)카르보디이미드의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 상응하는 COOH 유사체, 예를 들어 R6-COOH 또는 CF3-C(CH3)(OH)-COOH 등과의 반응에 의해, R3이 -NH-C(=O)-R6으로 또는 -NH-C(=O)-C1 - 6알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리히드록시C1 - 6알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리할로C1 - 6알킬로 또는 -NH-C(=O)-폴리히드록시폴리할로C1- 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 NH2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 상기 화합물은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에, 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해, R3이 NH-C(=O)-CF3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 NH2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 상기 화합물은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산의 존재 하에 폴리할로C1 - 6알킬-W (여기서, W는 상기에 정의된 바와 같음), 예를 들어 아이오도-2-플루오로에탄과의 반응에 의해, R3이 -NH-폴리할로C1 - 6알킬, 예를 들어 -NH-CH2-CH2-F로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 시아노로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 나트륨 아지드 및 NH4 +Cl-와의 반응에 의해, R3이 테트라졸릴로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 -CH2-C≡CH를 나타내는 화학식 I의 화합물은 CuI 및 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 디이소프로필아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 에틸 아지도아세테이트와의 반응에 의해, R3이
Figure 112012099056051-pct00042
을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 -CH2-C≡CH를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 CuSO4 및 나트륨 L 아스코르베이트, 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 아세트산 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디옥산의 존재 하에 나트륨 아지드 및 포름알데히드와의 반응에 의해, R3이
Figure 112012099056051-pct00043
을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 C2 - 6알키닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 적합한 조촉매, 예컨대 CuI, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디메틸술폭시드의 존재 하에 W-R9 (여기서, W는 상기에 정의된 바와 같음)와의 반응에 의해, R3이 R9로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 할로로 치환된 R9를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 1-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에 NHR14R15와의 반응에 의해, R3이 -NR14R15로 치환된 R9를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 C2 - 6알키닐을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 목탄 상 팔라듐 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸아세테이트의 존재 하에, R3이 C2 - 6알킬을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물로 수소화될 수 있다.
R3이 C2 - 6알키닐을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 린들러 촉매 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸아세테이트의 존재 하에, R3이 C2 - 6알케닐을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물로 수소화될 수 있다.
R3이 -P(=O)(OC1 - 6알킬)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 브로모트리메틸실란과의 반응에 의해, R3이 -P(=O)(OH)2로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R9 치환기가 =O로 치환된 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 적합한 환원제, 예컨대, 예를 들어 LiAlH4와의 반응에 의해, 상응하는 환원된 R9 치환기로 전환될 수 있다.
R3이 -NHR10을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 상응하는 W-(C=O)-임의로 치환된 C1 - 6알킬 (여기서, W는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 등을 나타냄)과의 반응에 의해, R3이 -NR10-(C=O)-임의로 치환된 C1 - 6알킬을 포함하는 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 NR10(벤질)로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 1-클로로에틸클로로포르메이트와의 반응에 의해, R3이 NHR10으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 비치환된 피페리딘을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 아이오도메탄과의 반응에 의해, R1이 1-메틸-피페리딘을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에 임의로 치환된 C1 - 6알킬-W (여기서, W는 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등을 나타냄)와의 반응에 의해, R1이 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 할로, 예를 들어 브로모를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 Pd2(dba)3 및 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 시안화아연과의 반응에 의해, R2가 시아노를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
시아노인 상기 R2 치환기는 NH3 및 니켈의 존재 하에서의 수소화에 의해 -CH2-NH2로 전환될 수 있다.
R2가 -OCH3를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에 삼브로민화붕소와의 반응에 의해, R2가 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 메틸 아이오딘과의 반응에 의해, R2가 -OCH3을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미케탈과의 반응에 의해, R2가 -CHOH-CF3을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은,
(i) 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 하기 화학식 XXX의 화합물의 탈보호;
<화학식 XXX>
Figure 112012099056051-pct00044
(식 중, P는 적합한 보호기, 예컨대, 예를 들어 부틸옥시카르보닐-기 (-CO2C(CH3)3)를 나타냄)
또는
(ii) 예를 들어 밀봉된 용기에서, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 및/또는 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 또는 부재 하에서의 하기 화학식 IX 또는 IX'의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 적절하게 치환된 아민 또는 그의 반응성 유도체, 예컨대, 예를 들어 NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) 또는
Figure 112012099056051-pct00045
의 반응;
Figure 112012099056051-pct00046
또는
(iii) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 화학식 W6-C1 - 6알킬-NR10P (식 중, P는 적합한 보호기를 나타내고, W6은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등, 또는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)의 화합물의 반응, 이어서 P의 제거 및 임의로, 존재하는 임의의 추가 보호기의 제거;
<화학식 VI>
Figure 112012099056051-pct00047
또는
(iv) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 화학식 W6-C1 - 6알킬-NHR10 (식 중, W6은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등, 또는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)의 화합물의 반응;
<화학식 VI>
Figure 112012099056051-pct00048
(v) 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXVI의 화합물과 히드라진의 반응;
<화학식 XXXVI>
Figure 112012099056051-pct00049
(vi) 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에서의 하기 화학식 IX-1의 화합물과 하기 화학식 X의 중간체의 반응;
Figure 112012099056051-pct00050
(식 중, Ru는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)
(vii) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaH 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 W11-R3b (식 중, R3b는 임의로 치환된 C2 - 6알키닐을 나타내고, W11은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로, 또는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)의 중간체의 반응;
<화학식 VI>
Figure 112012099056051-pct00051
(viii) 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에서의 하기 화학식 VIII'의 화합물과 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 반응;
<화학식 VIII'>
Figure 112012099056051-pct00052
(식 중, Rx 및 Ry는 C1 - 4알킬을 나타내고, Rz는 C1 - 4알킬 또는 페닐을 나타냄)
(viii) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXXII의 화합물의 탈보호;
<화학식 XXXXII>
Figure 112012099056051-pct00053
(ix) 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 트리-N-부틸포스핀 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물과 디(C1-6알킬)비닐포스포네이트의 반응;
<화학식 VI>
Figure 112012099056051-pct00054
(x) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 등의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXXI의 화합물의 탈보호;
<화학식 XXXXI>
Figure 112012099056051-pct00055
(xi) 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐 또는 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)), 적합한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 Na2CO3 또는 K3PO4, 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 또는 디옥산 또는 물의 존재 하에서의 하기 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응;
Figure 112012099056051-pct00056
(xii) 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐 (0)), 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 2-디시클로헥실포스피노-트리스-이소프로필-비페닐 또는 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀], 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에서의 하기 화학식 XX의 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응;
Figure 112012099056051-pct00057
(식 중, R3a는 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타냄)
(xiii) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 NaHCO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 물 또는 디옥산의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXI의 화합물과 W8-CN (식 중, W8은 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모를 나타냄)의 반응;
<화학식 XXXI>
Figure 112012099056051-pct00058
(xiv) 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXV의 화합물과 적합한 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민의 반응;
<화학식 XXXV>
Figure 112012099056051-pct00059
(xv) 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산, 또는 적합한 탈실릴화제, 예컨대, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 및 적합한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올, 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에서의 하기 화학식 XXVI의 화합물의 탈보호;
<화학식 XXVI>
Figure 112012099056051-pct00060
(식 중, P는 적합한 보호기, 예컨대, 예를 들어 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) 또는
Figure 112012099056051-pct00061
을 나타냄)
(xvi) 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대, 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl의 존재 하에서의 하기 화학식 XXIX의 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응;
Figure 112012099056051-pct00062
(xvii) 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에서의 하기 화학식 XXIX의 화합물과 NHR4R5의 반응;
<화학식 XXIX>
Figure 112012099056051-pct00063
(xviii) 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 K2CO3 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에서의 하기 화학식의 화합물과 NHR7R8의 반응;
Figure 112012099056051-pct00064
(xviii) 히드라진 1수화물 및 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 하에서의 하기 화학식의 화합물의 탈보호;
Figure 112012099056051-pct00065
(식 중, R1, R1a, R2, R10 및 n은 본원에 정의된 바와 같음); 및 임의로 이후에 화학식 I의 하나의 화합물의 화학식 I의 또 다른 화합물로의 전환
을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
추가 실시양태는 하기와 같은 화학식 VI의 화합물의 합성 방법이다:
Figure 112012099056051-pct00066
1) 화학식 II의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 탄산나트륨, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 III의 중간체와 반응시키고; 여기서 W1 및 W2는 각각 독립적으로 적합한 이탈기, 예컨대, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모를 나타내고;
이어서
2) 화학식 IV의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 Cs2CO3, 적합한 리간드, 예컨대, 예를 들어 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] 및 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 물의 존재 하에 화학식 V의 중간체와 반응시키고;
여기서 임의로 화학식 II의 중간체 (여기서, W1은 클로로이고, W2는 브로모임)은 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논을 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 톨루엔 중 옥시염화인 또는 대안적으로 티오닐 클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 제조되거나;
또는 그 반대의 경우, 화학식 II의 화합물을 우선 화학식 V의 중간체와 반응시키고, 이어서 상기 기재된 방법을 사용하여 화학식 III의 중간체와 반응시킨다.
본 발명의 추가 실시양태에서는 신규 중간체를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 II 내지 XXXI의 신규 중간체를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서는 화학식 VI 또는 화학식 IX의 신규 중간체를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서는 화학식 I-a 내지 I-i의 화합물을 제공한다.
화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체
본 섹션에서는, 본원의 다른 모든 섹션에서와 같이, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 바와 같은 그의 다른 모든 하위군, 선호사항, 실시양태 및 예에 대한 언급을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태, 예를 들어, 하기에 논의된 바와 같은 것을 포함하고; 바람직하게는, 그의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물을 포함하고; 보다 바람직하게는, 그의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물 또는 보호된 형태, 보다 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 다수의 화학식 I의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주 내에 속하며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다. "유도체"에 대한 언급이 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태에 대한 언급을 포함한다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체, N-옥시드 또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 추가 측면에 따르면 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다. 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 언급은 그의 범주 내에 상기 화합물의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이며, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이어서 이를 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는, 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용된다. 본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일염 또는 이염으로 존재할 수 있다.
산 부가염은 매우 다양한 산, 무기산 및 유기산 둘 다로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이세티온산, 락트산 (예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 (예를 들어, 나프탈렌-2-술폰산), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, 톨루엔술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산), 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함한다.
염의 한 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 산 부가염의 또 다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산, 글루탐산, DL-말산, 메탄술폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 형성된 염을 포함한다.
화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 갖는 경우에, 염은 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 Al3 +와 같은 다른 양이온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유래한 이온이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이는 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해, 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범주 내에 속한다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 물과 함께 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안에 그의 생물학적 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
용매화물은 제약 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 이는 물질의 제조 방법에 중요한 것일 수 있으며 (예를 들어, 물질의 정제, 물질의 저장 (예를 들어, 그의 안정성) 및 물질의 취급 용이성과 관련하여), 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당업자는 표준 기술 및 오랫동안 사용되어 온 기술을 이용하여, 주어진 화합물을 제조하기 위해 이용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지를 결정할 수 있다. 그러한 기술의 예는 열중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량법 (DSC), X선 결정학 (예를 들어, 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR (SS-NMR, 또한 매직 각 스피닝(Magic Angle Spinning) NMR 또는 MAS-NMR로도 알려져 있음)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 기술은 숙련된 화학자에 있어 NMR, IR, HPLC 및 MS와 마찬가지 정도인 표준 분석 도구 키트의 일부이다. 대안적으로, 당업자는 특정한 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 이용하여 의도적으로 용매화물을 형성시킬 수 있다. 그 후, 상기 기재된 표준 방법을 이용하여 용매화물이 형성되었는지를 확인할 수 있다. 화학식 I은 또한 화합물의 임의의 복합체 (예를 들어, 포접 복합체, 또는 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 클라트레이트, 또는 금속과의 착물)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 다형체 (결정질) 또는 무정형 형태를 가질 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 수많은 상이한 기하이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하이성질체 형태 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 단 하나만이 구체적으로 기재되거나 또는 나타나더라도, 다른 모든 것이 화학식 I에 포함된다. 호변이성질체 형태의 다른 예는, 예를 들어 케토/에놀 (하기에 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/엔디아민, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시-니트로의 호변이성질체 쌍에서와 같은 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다.
Figure 112012099056051-pct00067
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 개별 광학 이성질체 또는 2개 이상의 광학 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)로서의 그의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다. 광학 이성질체는 그의 광학 활성에 의해 특징화 및 확인되거나 (즉, + 및 - 이성질체로서, 또는 d 및 l 이성질체로서), 또는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 그의 절대적인 입체화학의 측면에서 특징화될 수 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 참조, 및 또한 문헌 [Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415] 참조). 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상에서의 크로마토그래피)를 비롯한 수많은 기술로 분리가능하며, 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄포르술폰산과 같은 키랄 산을 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 이 부분입체이성질체를 선택적 결정화에 의해 분리한 후, 염을 분리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 광학 이성질체를 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 둘 이상의 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우, 거울상이성질체 쌍 중 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체보다, 예를 들어, 생물학적 활성의 면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 거울상이성질체 쌍 중 단 하나, 또는 다수의 부분입체이성질체 중 단 하나만을 치료제로사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 적어도 55% (예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)가 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재한다. 한 일반적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총량의 99% 이상 (예를 들어, 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하며, 특정 원소에 대한 언급의 경우 그 원소의 모든 동위원소가 그의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급의 경우 1H, 2H (D) 및 3H (T)가 그의 범주 내에 포함된다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급의 경우 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O가 그의 범주 내에 포함된다. 상기 동위원소는 방사성이거나 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 방사성 동위원소를 전혀 함유하지 않는다. 치료 용도를 위해서는 이러한 화합물이 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단적 상황에서 유용할 수 있다.
카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르, 예컨대 카르복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르가 또한 화학식 I에 포함된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 범주에는 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르가 포함된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 범주에는 카르복실산 기 또는 히드록실 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르가 포함되지 않는다. 에스테르의 예는 기 -C(=O)OR을 함유하는 화합물이고, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1-6알킬 기, 헤테로시클릴 기 또는 C5 - 20아릴 기, 바람직하게는 C1 - 6알킬 기이다. 에스테르 기의 특정한 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아실옥시 (역 에스테르) 기의 예는 -OC(=O)R에 의해 나타내어지고, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1 - 7알킬 기, C3 -20 헤테로시클릴 기 또는 C5 - 20아릴 기, 바람직하게는 C1 - 7알킬 기이다. 아실옥시 기의 특정한 예는 -OC(=O)CH3 (아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리학상 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. "전구약물"은, 예를 들어 생체내에서 생물학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 에스테르화, 예를 들어 모 화합물 중 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해, 적절한 경우, 모 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응기를 사전 보호함으로써 형성될 수 있고, 이어서 필요한 경우 탈보호된다.
이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 에스테르 (여기서, R은 C1 - 6알킬 (예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1 - 6아미노알킬 [예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1 - 7알킬 [예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸]임)을 포함한다. 또한, 일부 전구약물은 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가적인 화학적 반응시에 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 항원-유도성 효소 전구약물 요법 (ADEPT), 유전자-유도성 효소 전구약물 요법 (GDEPT) 및 리간드-유도성 효소 전구약물 요법 (LIDEPT) 등에서와 같이)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체이거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
단백질 티로신 키나제 (PTK)
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 특정 티로신 키나제의 활성을 억제하거나 또는 조절하며, 따라서 상기 화합물은 상기 티로신 키나제, 특히 FGFR에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 것이다.
FGFR
단백질 티로신 키나제 (PTK) 수용체의 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 패밀리는 유사분열촉진, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관신생, 및 발달을 비롯한 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 정상 세포 및 악성 세포 둘 다의 성장 뿐만 아니라 증식은 자가분비 인자 뿐만 아니라 주변분비 인자로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국소 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 스테로이드 호르몬-의존성 암의 호르몬 독립적 상태로의 진행에 있어서 특히 중요할 수 있다. FGF 및 그의 수용체는 여러 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되며, 그의 과다발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 여겨진다. 또한, 수많은 종양유전자는 성장 인자 수용체를 코딩하는 유전자의 동족체이고, 인간 췌장암에서는 FGF-의존성 신호전달의 비정상적 활성화가 일어날 가능성이 있다 (문헌 [Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al. Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)]).
2가지 원형적 구성원은 산성 섬유모세포 성장 인자 (aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF 또는 FGF2)이며, 현재까지, 적어도 20개의 별개의 FGF 패밀리 구성원이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은 1 내지 4로 번호부여된 4가지 유형의 고친화성 막횡단 단백질 티로신-키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) (FGFR1 내지 FGFR4)를 통해 전달된다.
FGFR1 경로의 교란은 내피 세포를 증식시키는 것 이외에도 종양 세포 증식에 영향을 미치는데, 그 이유는 이 키나제가 다수의 종양 유형에서 활성화되기 때문이다. 종양-연관 혈관계에서 FGFR1의 과다발현 및 활성화는 종양 혈관신생에서의 이들 분자의 역할을 시사하였다.
최근의 연구는 전형적 소엽성 암종 (CLC)에서 FGFR1 발현과 종양형성성 사이의 관련성을 밝혀내었다. CLC는 전체 유방암의 10 내지 15%를 차지하며, 일반적으로, 에스트로겐 수용체의 발현은 유지하면서 p53 및 Her2 발현이 결여되어 있다. CLC 사례의 ~50%에서 8p12-p11.2의 유전자 증폭이 나타났는데, 이는 FGFR1의 발현 증가와 관련된 것으로 나타났다. FGFR1에 대한 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제로의 예비적인 연구는 이러한 증폭을 갖는 세포주가 이 신호전달 경로의 억제에 특히 감수성이라는 것을 보여주었다. 가장 흔한 소아과 연부 조직 육종인 횡문근육종 (RMS)은 골격 근형성 동안의 비정상적 증식 및 분화로 인해 발생하는 것으로 보인다. FGFR1은 원발성 횡문근육종 종양에서 과다발현되며, 5' CpG 섬의 저메틸화 및 AKT1, NOG 및 BMP4 유전자의 비정상적 발현과 연관된다.
섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 산성 및/또는 염기성 섬유모세포 성장 인자, 뿐만 아니라 각질세포 성장 인자 리간드에 대해 높은 친화성을 갖는다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 2는 또한 골모세포 성장 및 분화 동안 FGF의 강력한 골형성 효과를 전파한다. 복잡한 기능적 변화를 초래하는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2의 돌연변이는 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증)를 유도하는 것으로 나타났는데, 이는 막내 골 형성에서 FGFR 신호전달이 주요한 역할을 함을 내포한다. 예를 들어, 너무 이른 두개 봉합 골화를 특징으로 하는 에이퍼트 (AP) 증후군에서, 대부분의 경우는 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 기능획득을 유발하는 점 돌연변이와 연관된다. 또한, 두개골유합 증후군을 갖는 환자의 돌연변이 스크리닝은 수많은 반복적 FGFR2 돌연변이가 파이퍼 증후군의 중증 형태의 원인임을 나타내었다. 특정한 FGFR2 돌연변이는 FGFR2에서의 W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R이다.
에이퍼트, 크루존, 잭슨-바이스, 베어-스티븐슨 회상 피부 및 파이퍼 증후군을 비롯한 인간 골격 발달에서의 여러 심각한 이상은 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이의 발생과 연관된다. 모두는 아니지만 파이퍼 증후군 (PS)의 대부분의 경우는 또한 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 유전자의 신생 돌연변이에 의해 야기되며, 최근에 섬유모세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이가 리간드 특이성을 통제하는 주요한 규칙 중 하나를 파괴함이 밝혀졌다. 즉, 섬유모세포 성장 인자 수용체의 2가지 돌연변이 스플라이스 형태인 FGFR2c 및 FGFR2b는 비전형적 FGF 리간드에 결합하여 그에 의해 활성화되는 능력을 획득하였다. 리간드 특이성의 이러한 손실은 비정상적 신호전달을 초래하고, 이는 이들 질환 증후군의 중증 표현형이 섬유모세포 성장 인자 수용체 2의 이소성 리간드-의존성 활성화로부터 유래함을 암시한다.
염색체 전위 또는 점 돌연변이와 같은 FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상은 이소 발현되거나 또는 탈조절된, 구성적으로 활성인 FGFR3 수용체를 초래한다. 이러한 이상은 다발성 골수종 및 방광, 간세포, 구강 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종에서의 하위세트와 연관된다. 따라서, FGFR3 억제제는 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 치료에 유용할 것이다. FGFR3은 또한 방광암, 특히 침습성 방광암에서 과다발현된다. FGFR3은 빈번하게는 요로상피 암종 (UC)에서 돌연변이에 의해 활성화된다. 증가된 발현은 돌연변이와 연관되었으나 (돌연변이 종양의 85%는 높은 수준의 발현을 나타내었음), 또한 다수의 근육-침습성 종양을 비롯한, 검출가능한 돌연변이를 갖지 않는 종양의 42%도 과다발현을 나타내었다.
FGFR4의 과다발현은 전립선 및 갑상선 암종 둘 다에서 불량한 예후와 관련되었다. 또한 배선 다형성 (Gly388Arg)은 폐, 유방, 결장, 간 (HCC) 및 전립선암의 증가된 발생률과 연관된다. 또한, FGFR4의 말단절단 형태 (키나제 도메인 포함)은 또한 정상 조직에서는 존재하지 않지만 뇌하수체 종양의 40%에 존재하는 것으로 나타났다. FGFR4 과다발현은 간, 결장 및 폐 종양에서 관찰되었다. FGFR4는 그의 리간드 FGF19의 발현이 빈번하게 상승되는 결장직장 및 간암과 연관되었다.
섬유증 병태는 섬유 조직의 비정상적 또는 과도한 침착으로 인해 발생하는 주요한 의학적 문제이다. 이는 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신성 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정을 비롯한 다수의 질환에서 발생한다. 병적 섬유증의 메카니즘은 완전히 이해되지 않지만, 섬유모세포의 증식 및 세포외 기질 단백질 (콜라겐 및 피브로넥틴 포함)의 침착과 관련된 다양한 시토카인 (종양 괴사 인자 (TNF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 포함)의 작용으로부터 유래하는 것으로 생각된다. 이는 조직 구조 및 기능의 변화 및 그에 따른 병리상태를 초래한다.
수많은 전임상 연구는 폐 섬유증의 전임상 모델에서 섬유모세포 성장 인자의 상향조절을 증명했다. TGFβ1 및 PDGF는 섬유형성 과정과 관련된다고 보고되었으며, 또한 공개물은 FGF의 증가 및 결과적인 섬유모세포 증식의 증가가, 증가된 TGFβ1에 대한 반응일 수 있음을 제안한다. 병태, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF)에서의 섬유증 메카니즘을 표적으로 하는 것의 잠재적 치료 이점은 항섬유화 작용제 피르페니돈의 보고된 임상 효능에 의해 제안된다. 특발성 폐 섬유증 (또한 잠재성 섬유화 폐포염으로 지칭됨)은 폐의 반흔형성을 수반하는 진행성 병태이다. 서서히, 폐의 기낭이 섬유증 조직으로 대체되며, 이는 더 두꺼워져, 산소를 혈류로 전달하는 이 조직의 능력의 비가역적 상실을 유발한다. 이 병태의 증상에는 숨가쁨, 만성적 마른 기침, 피로, 흉통 및 빠른 체중 감소를 일으키는 식욕 부진이 있다. 이 병태는 5년 후 사망률이 대략 50%인 매우 심한 병태이다.
이와 같이, FGFR을 억제하는 화합물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써 종양의 성장을 방지하거나 또는 종양에서 아폽토시스를 유도하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용함이 증명될 것으로 예상된다. 특히 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절을 갖는 종양은 이러한 억제제에 특히 감수성일 수 있다. 또한, RTK 억제제를 이용한 치료는 본원에서 논의된 특정 RTK의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자에 있어서 특히 유익할 수 있다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGFR)
만성 증식성 질환은 종종 심한 혈관신생을 수반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 병태에 기여하거나 또는 이를 유지시킬 수 있거나, 또는 침습성 혈관 증식을 통한 조직 파괴를 초래한다.
혈관신생은 일반적으로 신규 또는 대체 혈관의 발달, 또는 신생혈관형성을 기재하는데 사용된다. 이는 배아에서 혈관계를 확립시키는 생리학적으로 정상적인 필수적인 과정이다. 혈관신생은 배란, 월경 및 상처 치유의 부위를 제외하고는 대부분의 정상 성인 조직에서는 일반적으로 일어나지 않는다. 그러나, 다수의 질환은 조절되지 않는 지속적인 혈관신생을 특징으로 한다. 예를 들어, 관절염에서, 새로운 모세 혈관은 관절을 침습하여 연골을 파괴한다. 당뇨병 (및 많은 다양한 안질환)에서, 새로운 혈관은 황반 또는 망막 또는 다른 안구 구조를 침습하여 실명을 야기할 수 있다. 아테롬성동맥경화증의 과정은 혈관신생과 관련되어 있다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생-의존성임이 밝혀졌다.
주요 질환에서 혈관신생이 연루되어 있다는 것에 대한 인식은 혈관신생 억제제의 확인 및 개발을 위한 연구로 이어졌다. 이러한 억제제는 일반적으로, 혈관신생 신호에 의한 내피 세포의 활성화; 분해 효소의 합성 및 방출; 내피 세포 이동; 내피 세포의 증식; 및 모세 세관의 형성과 같은 혈관신생 캐스케이드 내 별개의 표적에 따라 분류된다. 따라서, 혈관신생은 다수의 단계로 일어나며, 이러한 다양한 단계에서 혈관신생을 차단하도록 작용하는 화합물을 발견하고 개발하려는 노력이 진행중에 있다.
다양한 메카니즘에 의해 작용하는 혈관신생의 억제제가 질환, 예컨대 암 및 전이, 안구 질환, 관절염 및 혈관종에서 유익함을 교시하는 공개물이 있다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 폴리펩티드는 시험관내에서 내피 세포에 대해 유사분열을 촉진하며, 생체내에서는 혈관신생 반응을 자극한다. VEGF는 또한 부적절한 혈관신생과 관련되어 있다. VEGFR(들)은 단백질 티로신 키나제 (PTK)이다. PTK는 세포 기능에 연루된 단백질 내의 특정 티로신 모이어티의 인산화를 촉매하여, 세포 성장, 생존 및 분화를 조절한다.
VEGF에 대해 3개의 PTK 수용체가 확인되었다: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 또는 KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4). 이들 수용체는 혈관신생에 연루되며 신호 전달에 참여한다. 특히 관심 대상인 것은 VEGFR-2로서, 이는 내피 세포에서 주로 발현되는 막횡단 수용체 PTK이다. VEGF에 의한 VEGFR-2의 활성화는 종양 혈관신생을 개시하는 신호 전달 경로에서 결정적인 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포에 필수적일 수 있으며, 또한 특정 자극에 반응하여 상향조절될 수도 있다. 이러한 자극 중 한 가지는 저산소증으로, 여기서 VEGF 발현은 종양 및 연관된 숙주 조직 모두에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 VEGFR-2의 세포외 VEGF 결합 부위와 결합함으로써 그를 활성화한다. 이는 VEGFR의 수용체 이량체화 및 VEGFR-2의 세포내 키나제 도메인에서의 티로신 모이어티의 자가인산화를 초래한다. 키나제 도메인은 ATP에서 티로신 잔기로 포스페이트가 전달되도록 작용하여, VEGFR-2의 신호전달 단백질 하류에 결합 부위를 제공하여 궁극적으로 혈관신생의 개시를 초래한다.
VEGFR-2의 키나제 도메인 결합 부위에서의 억제는 티로신 모이어티의 인산화를 차단하여, 혈관신생의 개시를 방해하도록 작용할 것이다.
혈관신생은 혈관신생 인자로 불리는 다양한 시토카인에 의해 매개되는 신규한 혈관 형성의 생리학적 과정이다. 고형 종양에서의 그의 잠재적 병리생리학적 역할에 대해 30년이 넘게 집중적인 연구가 이루어졌지만, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 다른 악성 혈액 장애에서 혈관신생의 강화는 보다 최근에 인식되었다. 혈관신생의 수준 증가는 CLL 환자의 골수 및 림프절 둘 모두에서 다양한 실험 방법에 의해 문헌에 기록되었다. 이 질환의 병태생리학에서 혈관신생의 역할이 완전히 해명되지는 않고 있지만, 실험 데이터는 여러 혈관신생 인자가 이 질환의 진행에서 일정 역할을 한다는 것을 시사한다. 혈관신생의 생물학적 마커는 또한 CLL에서 예후와 관련성이 있는 것으로 나타났다. 이는 VEGFR 억제제가 또한 CLL과 같은 백혈병을 갖는 환자에 유익할 수 있음을 시사한다.
종양 덩이가 임계적 크기를 초과하기 위해서는, 연관된 혈관계를 발달시켜야만 한다. 종양 혈관계를 표적으로 하는 것은 종양 확장을 제한하여 유용한 암 요법이 될 수 있다는 것이 제안된 바 있다. 종양 성장을 관찰한 결과, 소형의 종양 덩이는 임의의 종양-특이적 혈관계 없이도 조직 내에 지속될 수 있는 것으로 나타났다. 비혈관화 종양의 성장 정지는 종양의 중심부에서의 저산소증의 효과에 의한 것으로 여겨졌다. 보다 최근에는, 다양한 혈관신생촉진 및 항혈관신생 인자가 확인되었으며, 이는 종양 덩이에서의 혈관신생 자극 및 억제제의 정상적인 비율의 파괴에 의해 자율적 혈관형성이 허용되는 과정인 "혈관신생 스위치"의 개념을 이끌어 내었다. 혈관신생 스위치는 종양유전자의 활성화 및 종양 억제 유전자의 소실이라는 악성 전환을 유발하는 동일 유전적 변화에 의해 좌우되는 것으로 보인다. 여러 성장 인자가 혈관신생에 대한 양성 조절자로서 작용한다. 이들 중 가장 중요한 것은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 및 안지오제닌이다. 트롬보스폰딘 (Tsp-1), 안지오스타틴 및 엔도스타틴과 같은 단백질은 혈관신생에 대한 음성 조절자로서 기능한다.
마우스 모델에서, VEGFR2에 대한 억제 (VEGFR1에 대해서는 억제하지 않음)는 혈관신생 스위칭, 지속적인 혈관신생, 및 초기 종양 성장을 현저히 저지하였다. 말기 종양에서, 성장 억제의 초기 기간 후 치료 도중 종양이 다시 성장하는 것으로 보아, VEGFR2 차단에 대한 표현형 내성이 나타났다. 이러한 VEGF 차단에 대한 내성은, VEGF와 무관하게 저산소증-매개된 다른 혈관신생촉진 인자 (FGF 패밀리의 구성원 포함)의 유도와 관련된 종양 혈관신생의 재활성화를 수반하였다. FGF 차단이 VEGF 억제에 직면하여 진행을 손상시키는 것으로 보아, 이들 다른 혈관신생촉진 신호가 회피기에서의 종양의 혈관재형성 및 재성장에 기능적으로 연루된 것으로 보인다.
2상 연구에서, pan-VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, AZD2171로 치료받은 환자의 교모세포종 혈관의 정상화에 대한 증거가 있다. 혈관 정상화에 대한 MRI 측정은 순환 바이오마커와 함께 항혈관신생제에 대한 반응을 평가하는 효과적인 수단을 제공한다.
PDGFR
악성 종양은 제어되지 않은 세포 증식의 결과물이다. 세포 성장은 성장-촉진 및 성장-억제 인자 간의 정교한 균형에 의해 제어된다. 정상 조직에서 이러한 인자들의 생성 및 활성은 기관의 정상적인 온전한 상태 및 기능을 유지하는 제어되고 조절된 방식으로 분화된 세포 성장을 일으킨다. 악성 세포는 이러한 제어를 회피하며; 자연적 균형이 (다양한 메카니즘을 통해) 파괴되어, 탈조절된, 이상 세포 성장이 일어난다. 종양 발달에서 중요한 성장 인자는 세포 표면 티로신 키나제 수용체 (PDGFR)를 통해 신호전달하여 성장, 증식 및 분화를 비롯한 다양한 세포 기능을 자극하는 펩티드 성장 인자의 패밀리를 포함하는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)이다.
선택적 억제제의 이점
차별적 선택성 프로파일을 갖는 FGFR 키나제 억제제의 개발은 FGFR 탈조절에 의해 유발된 질환을 갖는 환자 하위군에서 그러한 표적화된 작용제를 사용할 새로운 기회를 제공한다. 부가적인 키나제, 특히 VEGFR2 및 PDGFR-베타에 대해 감소된 억제 작용을 나타내는 화합물은 차별적 부작용 또는 독성 프로파일을 가질 기회를 제공하며, 그에 따라 그러한 증후에 대한 보다 효과적인 치료를 가능하게 한다. VEGFR2 및 PDGFR-베타의 억제제는 각각 고혈압 또는 부종과 같은 독성과 관련되어 있다. VEGFR2 억제제의 경우에 이러한 고혈압 효과는 종종 용량을 제한시키며, 특정 환자 집단에서는 사용이 제한될 수 있어, 임상적 관리를 필요로 한다.
생물학적 활성 및 치료 용도
본 발명의 화합물, 및 그의 하위군은 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제 또는 조절 활성 및/또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제 또는 조절 활성, 및/또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제 또는 조절 활성을 가지며, 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 또한 본 발명의 화합물, 및 그의 하위군은 상기 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 암과 같은 질환 상태 또는 병태의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 언급의 범주에는, 암을 완화하거나 그의 발생률을 감소시키는 것도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 키나제의 활성에 대해 적용되는 용어 "조절"은 단백질 키나제의 생물학적 활성의 수준의 변화로서 정의되도록 의도된다. 따라서, 조절은 관련 단백질 키나제 활성에 있어서 증가 또는 감소를 일으키는 생리학적 변화를 포함한다. 후자의 경우, 조절은 "억제"로서 기재될 수 있다. 조절은 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있으며, 예를 들어 유전자 발현 수준 (예를 들어, 전사, 번역 및/또는 번역후 변형 포함), 키나제 활성의 수준에 대해 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 조절 요소를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 비롯한 임의의 생리적 수준에서 임의의 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 조절은 유전자 증폭 (즉, 다중 유전자 복제) 및/또는 전사 효과에 의해 증가 또는 감소된 발현을 비롯한 키나제의 상승된/저하된 발현 또는 과다- 또는 과소-발현, 뿐만 아니라 단백질 키나제(들)의 고- (또는 저-) 활성 및 (탈)활성화 (돌연변이(들)에 의한 (탈)활성화 포함)를 포함할 수 있다. 용어 "조절되는", "조절하는" 및 "조절하다"는 이에 따라 해석된다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키나제와 함께 사용되는 (또한 예를 들어 다양한 생리적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 치료 또는 개입에 대해 적용되는) 용어 "매개되는"은, 상기 용어가 적용된 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 개입에서 해당 키나제가 생물학적 역할을 하는 것들이도록, 제한적으로 사용되는 것을 의도한다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우, 키나제가 하는 생물학적 역할은 직접적이거나 또는 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상 (또는 그의 병인 또는 진행)의 발현에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제 활성 (및 특히 비정상적 수준의 키나제 활성, 예를 들어 키나제 과다발현)이 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근부 원인일 필요는 없으며: 오히려, 키나제 매개 질환, 상태 또는 병태에 해당 키나제가 단지 부분적으로만 관여하는 다인성 병인 및 복잡한 진행을 갖는 질환, 상태 또는 병태가 포함된다는 것이 고려된다. 상기 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우, 키나제가 하는 역할은 직접적이거나 또는 간접적일 수 있고, 치료, 예방 작용 또는 개입의 결과에 필수적이고/거나 충분한 것일 수 있다. 따라서, 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 내성의 발생을 포함한다.
따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발병률을 감소시키는 데 유용할 것이다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 FGFR의 억제제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4, 특히 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3으로부터 선택되는 FGFR에 대한 활성을 갖거나; 특히 화학식 I의 화합물 및 그의 하위군은 FGFR4의 억제제이다.
바람직한 화합물은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 및 FGFR4로부터 선택되는 하나 이상의 FGFR을 억제하는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 IC50 값이 0.1 μM 미만인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 또한 VEGFR에 대한 활성을 갖는다.
또한 본 발명의 화합물 중 다수는 VEGFR (특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR에 비해 FGFR 1, 2, 및/또는 3, 및/또는 4에 대한 선택성을 나타내며, 그러한 화합물은 본 발명의 한 바람직한 실시양태를 나타낸다. 특히, 상기 화합물은 VEGFR2에 비해 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 다수의 본 발명의 화합물은 FGFR1, 2 및/또는 3 및/또는 4에 대한 IC50 값이 VEGFR (특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR B에 대한 IC50의 1/10 내지 1/100이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 VEGFR2에 비해 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대해 적어도 10배 더 큰 활성 또는 그의 억제를 갖는다. 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물은 VEGFR2에 비해 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대해 적어도 100배 더 큰 활성 또는 그의 억제를 갖는다. 이는 본원에 기재된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
FGFR 및/또는 VEGFR 키나제를 조절 또는 억제함에 있어서의 이들의 활성의 결과로서, 상기 화합물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써 신생물의 성장을 방지하거나 또는 그의 아폽토시스를 유도하는 수단을 제공함에 있어 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용함이 증명될 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 증식, 아폽토시스 또는 분화의 장애가 있는 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
특히 VEGFR의 활성화 돌연변이체 또는 VEGFR의 상향조절이 있는 종양 및 혈청 락테이트 데히드로게나제의 수준이 상승되어 있는 환자는 본 발명의 화합물에 특히 감수성일 수 있다. 본원에서 논의된 특정 RTK의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이를 갖는 환자에서 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료가 특히 유익한 것으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 클로날 전구세포가 VEGFR을 발현할 수 있는 급성 백혈병 세포에서의 VEGFR 과다발현. 또한, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4과 같은 FGFR의 이소형 중 임의의 것의 활성화 돌연변이체 또는 상향조절 또는 과다발현을 갖는 특정 종양은 본 발명의 화합물에 특히 감수성일 수 있으며, 따라서 본원에 논의된 바와 같은 이러한 특정 종양을 갖는 환자에서 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료가 특히 유익한 것으로 나타날 수 있다. 상기 치료가 수용체 티로신 키나제 중 하나의 돌연변이 형태, 예컨대 본원에 논의된 바와 같은 형태와 관련되거나 또는 그것을 지향하는 치료인 것이 바람직할 수 있다. 그러한 돌연변이를 갖는 종양에 대한 진단은 RTPCR 및 FISH와 같은 당업자에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술을 이용하여 실시할 수 있다.
치료 (또는 억제)될 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종 (예를 들어, 결장직장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종), 식도 암종, 두경부 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종 (예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위 암종, 위장암 (또한 위암으로 공지됨) (예를 들어, 위장 기질 종양), 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 또는 피부 암종 (예를 들어, 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 림프계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 중간엽 기원의 종양 (예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 (예컨대 다형성 교모세포종) 또는 슈반세포종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 암은 특정 약물을 이용한 치료에 대해 내성이 있다. 이는 종양의 유형에 기인한 것일 수도 있고, 또는 화합물을 이용한 치료에 기인하여 발생한 것일 수도 있다. 이러한 점에서, 다발성 골수종에 대한 언급에는, 보르테조밉 감수성 다발성 골수종 또는 난치성 다발성 골수종이 포함된다. 유사하게, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급에는 이미타닙 감수성 만성 골수성 백혈병 및 난치성 만성 골수성 백혈병이 포함된다. 만성 골수성 백혈병은 또한 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병 또는 CML로 공지되어 있다. 마찬가지로, 급성 골수성 백혈병은 또한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병 또는 AML로 불린다.
본 발명의 화합물은 또한, 전암성이거나 안정한 것을 막론한 비정상 세포 증식의 조혈성 질환, 예컨대 골수증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 골수증식성 질환 ("MPD")은 과량의 세포가 생성되는 일군의 골수 질환이다. 이들은 골수이형성 증후군에 관련되며, 이 증후군으로 발달할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 원발성 골수섬유증을 포함한다. 추가적 혈액 장애는 과호산구 증후군이다. T-세포 림프구증식성 질환은 자연 킬러 세포로부터 유래한 질환을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 위장암 (또한 위암으로 공지됨) (예를 들어, 위장 간질 종양)에 사용될 수 있다. 위장암은 식도, 위, 간, 담도계, 췌장, 장, 및 항문을 비롯한 위장관의 악성 병태를 지칭한다.
따라서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 한 실시양태에서 암이다.
암의 특정 하위세트는 다발성 골수종, 방광, 자궁경부, 전립선 및 갑상선 암종, 폐, 유방, 및 결장 암을 포함한다.
암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 방광, 간세포, 구강 편평 세포 암종 및 자궁경부 암종을 포함한다.
FGFR, 예컨대 FGFR1 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 유방암, 특히 전형적 소엽성 암종 (CLC)의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 FGFR4 활성을 갖는 경우에, 이들은 또한 전립선 또는 뇌하수체 암의 치료에 유용하거나, 또는 이들은 유방암, 폐암, 전립선암, 간암 (HCC) 또는 폐암의 치료에 유용할 것이다.
특히 FGFR 억제제로서의 본 발명의 화합물은 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암, 및 구강 편평 세포 암종의 치료에 유용하다.
암의 추가의 하위세트는 다발성 골수종, 자궁내막암, 방광암, 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암 및 갑상선 암종이다.
특히 본 발명의 화합물은 다발성 골수종 (특히 t(4;14) 전위 또는 FGFR3 과다발현이 있는 다발성 골수종), 전립선암 (호르몬 난치성 전립선 암종), 자궁내막암 (특히 FGFR2에서 활성화 돌연변이가 있는 자궁내막 종양) 및 유방암 (특히 소엽 유방암)의 치료에 유용하다.
특히 상기 화합물은 소엽성 암종, 예컨대 CLC (전형적 소엽성 암종)의 치료에 유용하다.
상기 화합물이 FGFR3에 대한 활성을 가지므로, 이들은 다발성 골수종 및 방광의 치료에 유용할 것이다.
특히 상기 화합물은 t(4;14) 전위 양성 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서 화합물은 육종의 치료에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서 화합물은 폐암, 예를 들어 편평 세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.
상기 화합물이 FGFR2에 대한 활성을 가지므로, 이들은 자궁내막, 난소, 위 및 결장직장암의 치료에 유용할 것이다. FGFR2는 또한 상피성 난소암에서 과다발현되며, 따라서 본 발명의 화합물은 상피성 난소암과 같은 난소암의 치료에 특히 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 폐암, 특히 NSCLC, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 VEGFR2 억제제 또는 VEGFR2 항체 (예를 들어, 아바스틴(Avastin))를 이용하여 사전 치료된 종양의 치료에 유용할 수 있다.
특히 본 발명의 화합물은 VEGFR2-내성 종양의 치료에 유용할 수 있다. VEGFR2 억제제 및 항체는 갑상선 및 신세포 암종의 치료에 사용되며, 따라서 본 발명의 화합물은 VEGFR2-내성 갑상선 및 신세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.
암은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4로부터 선택된 임의의 하나 이상의 FGFR, 예를 들어, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3으로부터 선택된 하나 이상의 FGFR의 억제에 감수성인 암일 수 있다.
특정한 암이 FGFR 또는 VEGFR 신호전달의 억제에 감수성인지의 여부는 이하에 개시된 세포 성장 검정 또는 "진단 방법"이라는 표제의 섹션에 개시된 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 특히 FGFR 또는 VEGFR 억제 활성을 갖는 화합물은 상승된 수준의 FGFR 또는 VEGFR이 존재하는 것과 관련되거나 또는 그것을 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들어 본원의 도입 섹션에서 그러한 맥락으로 지칭한 암의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
일부 FGFR 억제제는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있음이 발견되었다. 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 억제제를 상이한 메카니즘으로 작용하는 또 다른 작용제와 조합하여 세포 성장을 조절하는 것이 유리할 수 있는데, 그에 따라 암 발병에 있어 특유한 특징 중 2가지를 치료할 수 있다. 이러한 조합의 예는 하기에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 증식 장애로 인해 발생하는 다른 병태, 예컨대 II형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 졸중, 간질, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환, 운동 뉴런 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성 및 피크병, 예를 들어 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환 상태 및 병태의 한 하위군은 염증성 질환, 심혈관 질환 및 상처 치유로 이루어진다.
FGFR 및 VEGFR은 또한 아폽토시스, 혈관신생, 증식, 분화 및 전사에서 일정 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 또한 암 이외의 질환; 만성 염증성 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 습진 과민 반응, 천식, COPD, 비염, 및 상기도 질환; 심혈관 질환, 예를 들어 심장 비대증, 재협착, 아테롬성동맥경화증; 신경변성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근육 위축 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수이형성 증후군, 허혈성 손상 관련 심근경색, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성동맥경화증, 독성-유발성 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액 질환, 예를 들어, 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈; 근골격계의 퇴행성 질환, 예를 들어, 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 수 있다.
또한, FGFR2의 돌연변이는 인간 골격 발달에서의 여러 심한 이상에 관련되어 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은, 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 회상 피부 증후군 및 파이퍼 증후군을 비롯한 인간 골격 발달에서의 이상의 치료에 유용할 수 있다.
FGFR2 또는 FGFR3과 같은 FGFR 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 골격 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 특정한 골격 질환은 연골무형성증 또는 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로 공지됨)이다.
FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3과 같은 FGFR 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 진행성 섬유증을 증상으로 하는 병리상태의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 그의 치료에 유용할 수 있는 섬유증 병태는, 섬유 조직의 비정상적 또는 과도한 침착을 나타내는 질환, 예를 들어 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신성 섬유증, 류마티스 관절염, 뿐만 아니라 상처 치유의 자연적 과정이다. 특히 본 발명의 화합물은 또한 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
종양-연관 혈관계에서 FGFR 및 VEGFR의 과다발현 및 활성화는 또한 종양 혈관신생의 개시를 방지하고 교란시킴에 있어 본 발명의 화합물의 일정 역할을 시사하였다. 특히 본 발명의 화합물은 암, 전이, 백혈병, 예컨대 CLL, 안 질환, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 특히 습성형 연령-관련 황반 변성, 허혈성 증식성 망막병증, 예컨대 미숙아 망막병증 (ROP) 및 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염 및 혈관종의 치료에 유용할 수 있다.
FGFR1-4, VEGFR 및/또는 PDGFR A/B에 대한 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 하기 실시예에 개시된 검정을 이용하여 측정할 수 있으며, 주어진 화합물에 의해 나타나는 활성의 수준은 IC50 값의 측면에서 정의될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 IC50 값이 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만인 화합물이다.
본 발명은 FGFR 억제 또는 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하며, 이는 FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 의약으로 사용하기 위한, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발병률을 감소시키는데 유용할 것이다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 FGFR-의존성 암의 예방 또는 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 FGFR 키나제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료에서 사용된다.
따라서, 본 발명은 특히, 하기를 제공한다:
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
- 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태를 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태를 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법.
- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 키나제-억제 화합물에 키나제를 접촉시키는 것을 포함하는, FGFR 키나제를 억제하는 방법.
- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이용하여 FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 방법.
- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)의 조절자로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
- 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
- FGFR의 조절자 (예를 들어, 억제제)로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
- FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- 암의 예방 또는 치료, 특히 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR의 활성을 조절 (예를 들어, 억제)하는 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR 키나제의 활성을 억제함으로써 세포 과정 (예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 갖는 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- FGFR3 키나제의 유전자 이상을 갖는 하위집단의 일부를 형성하는 것으로 진단된 환자에서 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
- 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법.
- (i) 환자가 FGFR3 유전자의 유전자 이상을 지니고 있는지의 여부를 결정하는 진단 시험을 환자에 대해 실시하는 단계; 및 (ii) 상기 환자가 상기 변이체를 지니고 있는 경우, 그 후 상기 환자에게 FGFR3 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓거나 또는 암을 앓을 것으로 의심되는 환자에서 암을 예방 또는 치료하는 (또는 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법.
- (i) FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험을 환자에 대해 실시하는 단계 및 (ii) 상기 진단 시험이 FGFR 키나제의 상향조절을 나타내는 경우, 그 후 상기 환자에게 FGFR 키나제 억제 활성을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나제 (예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향조절을 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태를 예방 또는 치료하는 (또는 상기 질환 상태 또는 병태를 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법.
한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 종양학 관련 질환 (예를 들어, 암)이다. 한 실시양태에서, FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 비-종양학 관련 질환 (예를 들어, 암 이외에 본원에 기재된 임의의 질환)이다. 한 실시양태에서 FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 병태이다. 한 실시양태에서 FGFR 키나제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기재된 골격 병태이다. 인간 골격 발달의 특정한 이상은 두개 봉합의 비정상적 골화 (두개골유합증), 에이퍼트 (AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 회상 피부 증후군, 및 파이퍼 증후군, 연골무형성증 및 치사성 왜소증 (또한 치사성 이형성증으로 공지됨)을 포함한다.
돌연변이된 키나제
키나제 억제제를 이용하여 치료된 환자 집단에서는 약물 내성 키나제 돌연변이가 나타날 수 있다. 이는, 부분적으로, 요법에 사용되는 특정한 억제제에 결합하거나 그와 상호작용하는 단백질의 영역에서 발생한다. 이러한 돌연변이는 해당 키나제에 결합하여 그를 억제하는 억제제의 능력을 감소 또는 증가시킨다. 이는 상기 억제제와 상호작용하거나 또는 표적에 대한 상기 억제제의 결합을 지지하는데 중요한 임의의 아미노산 모이어티에서 일어날 수 있다. 돌연변이된 아미노산 잔기와의 상호작용을 요구하지 않는 표적 키나제에 결합하는 억제제는 돌연변이에 의해 영향을 받지 않을 것이며, 효소의 효과적 억제제로 남아 있을 것이다.
위암 환자 샘플에서의 연구에 의해, FGFR2에서의 2가지 돌연변이, 엑손 IIIa에서의 Ser167Pro 및 엑손 IIIc에서의 스플라이스 부위 돌연변이 940-2A-G의 존재가 나타났다. 이들 돌연변이는 두개골유합 증후군을 유발하는 배선 활성화 돌연변이와 동일한 것으로, 연구된 원발성 위암 조직의 13%에서 관찰되었다. 또한 시험된 환자 샘플의 5%에서는 FGFR3에서의 활성화 돌연변이가 관찰되었고, FGFR의 과다발현은 이 환자 군에서의 불량한 예후와 연관성이 있었다.
또한 기능획득, 과다발현, 또는 구성적으로 활성인 생물학적 상태를 야기하는 염색체 전위 또는 점 돌연변이가 FGFR에서 관찰되었다.
따라서 본 발명의 화합물은 돌연변이된 분자 표적, 예컨대 FGFR이 발현되는 암과 관련하여 특정한 응용을 발견할 수 있다. 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 기법, 예컨대 RTPCR 및 FISH를 사용하여 수행할 수 있다.
FGFR의 ATP 결합 부위에서의 보존된 트레오닌 잔기의 돌연변이가 억제제 내성을 야기하리라는 것이 시사되었다. FGFR1에서 아미노산 발린 561이 메티오닌으로 돌연변이되는데, 이는 이전에 보고된 것인, 선택적 억제제에 대한 내성을 부여하는 것으로 나타난 Abl (T315) 및 EGFR (T766)에서 발견된 돌연변이에 상응하는 것이다. FGFR1 V561M에 대한 검정 데이터에 의하면, 이 돌연변이는 야생형과 비교할 때 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 부여한 것으로 나타났다.
진단 방법
화학식 I의 화합물의 투여 전에, 환자를 스크리닝하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 FGFR 및/또는 VEGFR에 대한 활성을 갖는 화합물로 치료가능한지의 여부를 결정할 수 있다.
예를 들어, 환자로부터 취한 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 현재 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 암과 같은 병태 또는 질환이 FGFR 및/또는 VEGFR의 수준 또는 활성에 대한 상향조절 또는 정상 FGFR 및/또는 VEGFR 활성에 대한 경로의 감수성화, 또는 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절, 예컨대 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성의 상향조절 또는 FGFR 및/또는 VEGFR 활성화 하류의 생화학적 경로의 상향조절을 초래하는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지의 여부를 결정할 수 있다.
FGFR 및/또는 VEGFR 신호의 활성화 또는 감수성화를 일으키는 이러한 이상의 예로는 아폽토시스 경로의 소실 또는 억제, 상기 수용체 또는 리간드의 상향조절, 또는 상기 수용체 또는 리간드의 돌연변이 변형체, 예를 들어, PTK 변형체의 존재가 있다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이 또는 FGFR1의 상향조절, 특히 과다발현, 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능획득 돌연변이를 갖는 종양은 FGFR 억제제에 특히 감수성일 수 있다.
예를 들어, FGFR2에서 기능획득을 야기하는 점 돌연변이는 수많은 병태에서 확인되었다. 특히 FGFR2의 활성화 돌연변이는 자궁내막 종양의 10%에서 확인되었다.
또한, FGFR3 수용체 티로신 키나제의 유전자 이상, 예컨대 염색체 전위 또는 점 돌연변이는 FGFR3 수용체를 이소성으로 발현되게 하거나 탈조절시키거나, 구성적으로 활성이 되게 하는 것으로 확인되었으며, 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 하위세트와 연관된다. 이마티닙-치료된 환자에서는 PDGF 수용체의 특정 돌연변이인 T674I가 확인되었다. 또한, 8p12-p11.2의 유전자 증폭은 약 50%의 소엽 유방암 (CLC) 사례에서 나타났는데, 이는 FGFR1의 발현 증가와 관련된 것으로 나타났다. FGFR1에 대한 siRNA, 또는 수용체의 소분자 억제제로의 예비적인 연구는 이러한 증폭을 갖는 세포주가 이 신호전달 경로의 억제에 특히 감수성이라는 것을 보여주었다.
대안적으로, 환자로부터 취한 생물학적 샘플을 분석하여 FGFR 또는 VEGFR에 대한 음성 조절자 또는 억제자의 소실 여부를 조사할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "소실"은 상기 조절자 또는 억제자를 코딩하는 유전자의 결실, 유전자의 절단 (예를 들어, 돌연변이에 의한 절단), 상기 유전자의 전사 산물의 절단, 또는 전사 산물의 불활성화 (예를 들어, 점 돌연변이에 의한 불활성화) 또는 또 다른 유전자 산물에 의한 격리를 포함한다.
용어 상향조절은 상승된 발현 또는 과다발현, 예컨대 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피), 및 전사 효과에 의한 증가된 발현, 및 과다활성 및 활성화, 예컨대 돌연변이에 의한 활성화를 포함한다. 따라서, 상기 환자에 대해, FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절에 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험을 실시할 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커에는, 예를 들어, FGFR 및/또는 VEGFR의 돌연변이를 확인하는 DNA 조성의 측정을 비롯한 유전적 마커가 포함된다. 용어 마커는 또한 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태 (예를 들어, 인산화되거나 되지 않음) 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 비롯한, FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절을 특징으로 하는 마커를 포함한다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로는 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (절제된 종양 세포의 단리물 및 농축물), 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉수, 복수, 협측 도말, 생검 또는 소변으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대해 실시한다.
단백질의 돌연변이 및 상향조절에 대한 확인 및 분석 방법은 당업자에 공지되어 있다. 스크리닝 방법으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화 예컨대 계내 형광 혼성화 (FISH)와 같은 표준 방법을 들 수 있다.
FGFR 및/또는 VEGFR 내 돌연변이를 보유하는 개체의 확인은 해당 환자가 FGFR 및/또는 VEGFR 억제제를 이용한 치료에 특히 적합할 것임을 의미하는 것일 수 있다. 치료 전에 우선적으로 FGFR 및/또는 VEGFR 변이체의 존재에 대해 종양을 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 공정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 그러한 돌연변이를 갖는 종양에 대한 진단은 RT-PCR 및 FISH와 같은 당업자에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술을 이용하여 실시될 수 있다.
또한, 돌연변이 형태, 예를 들어 FGFR 또는 VEGFR2의 돌연변이 형태는, PCR 및 상기 본원에 기재된 PCR 산물을 직접 서열분석하는 방법을 이용하여, 예를 들어, 종양 생검에 대한 직접 서열분석에 의해 확인할 수 있다. 당업자라면, 상기 언급된 단백질의 과다발현, 활성화 또는 돌연변이를 검출하는 이러한 널리 공지된 모든 기술이 본 발명의 경우에 적용될 수 있으리라는 것을 인식할 것이다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR로 cDNA를 증폭시켜 평가한다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.] 또는 [Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 실시된다. 핵산 기술을 수반하는 반응 및 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR용 키트 (예를 들어, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)를 사용할 수 있고, 또는 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 방법론을 이용할 수 있다. mRNA 발현을 평가하는 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)이다 (문헌 [Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 계내 혼성화는, 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비 혼성화 처리; (3) 생물학적 구조물 또는 조직 중 핵산으로의 핵산 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합하지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화 후 세척 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 상기와 같은 응용에 사용되는 프로브는 전형적으로는, 예를 들어, 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 하도록 충분히 긴, 예를 들어 약 50개, 100개, 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이의 것이다. FISH를 실시하는 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링 방법은 문헌 [DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]에 기재되어 있다. 간략하게, 프로토콜은 다음과 같다: 전체 RNA로부터 (dT)24 올리고머를 이용하여 제1 가닥의 cDNA를 합성을 프라이밍한 후, 랜덤 육량체 프라이머를 이용하여 제2 가닥의 cDNA를 합성하여 이중 가닥 cDNA를 합성한다. 이 이중 가닥 cDNA를 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 이용하는 시험관내 cRNA 전사를 위한 주형으로 이용한다. cRNA를 아피메트릭스(Affymetrix, 미국 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화한 후, 인간 게놈 어레이 상에서 밤새 혼성화한다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플에 대한 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 이용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 기타 당업계에 공지된 특이적 단백질 검출 방법으로 분석될 수 있다. 검출 방법에는 부위 특이적 항체를 이용하는 것이 포함될 것이다. 당업자라면, FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절의 검출, 또는 FGFR 및/또는 VEGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 널리 공지된 기술이 본 발명의 경우에 적용될 수 있으리라는 것을 인식할 것이다.
FGFR 또는 VEGFR과 같은 단백질의 비정상적 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 이용하여 측정할 수 있다. 조직 샘플, 예를 들어, 종양 조직에서 활성화 또는 과다발현을 또한 검출할 수 있다. 케미콘 인터내셔널(Chemicon International)로부터의 검정과 같은 검정을 이용하여 티로신 키나제 활성을 측정함으로써. 관심 대상 티로신 키나제를 샘플 용해물로부터 면역침강시켜, 그의 활성을 측정할 수 있다.
이소형을 비롯한 FGFR 또는 VEGFR의 과다발현 또는 활성화를 측정하는 대안적 방법에는, 미세혈관 밀도의 측정이 있다. 이는 예를 들어 오르 (Orre) 및 로저스 (Rogers) (문헌 [Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8])에 의해 기재된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함하고, 예를 들어 VEGFR의 경우에 이들은 CD31, CD34 및 CD105를 포함한다.
따라서 이러한 모든 기술은 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 돌연변이된 FGFR을 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다. FGFR3에서의 G697C 돌연변이는 구강 편평 세포 암종의 62%에서 관찰되며, 상기 키나제 활성의 구성적 활성화를 유발한다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 또한 방광 암종 사례들에서 확인되었다. 이들 돌연변이는 유병률의 정도가 상이한 R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q의 6가지 종류로 이루어졌다. 또한, FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성은 전립선, 결장, 폐, 간 (HCC) 및 유방 암의 발생률 및 공격성 증가와 관련된 것으로 나타났다.
따라서 추가 측면에서 본 발명은 FGFR에 대한 활성을 갖는 화합물을 이용한 치료에 감수성이 있을 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 것으로 스크리닝되고 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
환자를 스크리닝하기 위한 특정한 돌연변이는 FGFR3에서의 G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성을 포함한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 FGFR 유전자의 변이체 (예를 들어, FGFR3에서의 G697C 돌연변이 및 FGFR4에서의 Gly388Arg 다형성)를 지닌 하위 집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환 바이오마커 (순환 전구세포 (CPC), CEC, SDF1, 및 FGF2)와의 조합으로 혈관 정상화에 대한 MRI 측정 (예를 들어, MRI 경사 에코, 스핀 에코, 및 조영 증강을 이용하여 혈액량, 상대적 혈관 크기, 및 혈관 투과성을 측정함)은 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료를 위한 VEGFR2-내성 종양을 확인하는데 사용될 수 있다.
제약 조성물 및 조합물
그의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 대상 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서 제약 조성물 (예를 들어, 제제)는 본 발명의 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 물질 및 임의로 기타 치료제 또는 예방제와 함께 포함한다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 배합하며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 상기 제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구로, 직장으로, 경피로의 투여용으로 또는 비경구 주사에 의한 적합한 단위 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질, 예컨대, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이 사용될 수 있고, 경구 액체 제제의 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다.
정제 및 캡슐은 그의 투여의 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하고, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물용으로, 담체는, 예를 들어 용해성을 보조하기 위해 다른 성분을 포함할 수 있지만, 통상적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물를 함유하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액을 또한 제조할 수 있고, 이 경우 적합한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 적은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 상당한 유해 영향을 초래하지는 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게하고/거나 목적 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 제약 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 요구되는 제약 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예는 정제 (분할선 있는 정제 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼가득량, 테이블스푼가득량 등, 및 그의 격리된 다중용량이다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 제약 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 요구되는 제약 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예는 정제 (분할선 있는 정제 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼가득량, 테이블스푼가득량 등, 및 그의 격리된 다중용량이다.
본 발명의 화합물은 그의 항종양 활성을 나타내기에 충분한 양으로 투여된다.
당업자는 이후 제공되는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 치료 유효량이 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중, 특히 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중일 것으로 고려된다. 필요한 용량을 1, 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량으로 적절한 간격으로 하루에 걸쳐 투여하는 것이 적합할 수 있다. 상기 하위-용량을 예를 들어, 단위 투여 형태당 0.5 mg 내지 500 mg, 특히 1 mg 내지 500 mg, 보다 특히 10 mg 내지 500 mg 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제제화할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합물은 특히 의약으로 사용되고, 보다 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용될 것으로 예상된다.
상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 요법에서 하나 이상의 다른 의약 작용제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트와 조합으로 사용된다. 항암제 또는 아주반트 (요법에서 보조 작용제)의 예는
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴과 임의로 조합된 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)TM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란 (멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 임의로 메스나와 조합된 이포스파미드, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라시클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 임의로 덱스라족산과 조합된 독소루비신, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트로카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙 (HER2 항체), 리툭시맙 (CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 페르투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 억제제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화유도제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항폴레이트제, 예를 들어 프레메트렉세드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예컨대 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜뷸린-결합 작용제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다수 표적 키나제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스;
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.
- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b
- MAPK 억제제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인
- 삼산화비소
- 아스파라기나제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 고나도트로핀 방출호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트
- 탈리도미드, 레날리도미드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 팔미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 라스부리카제
- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-737
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 그의 유사체 (예를 들어, 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민.
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트
를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법에 감수성인 종양 세포에서 치료 용도를 갖는다.
따라서 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"로서 이용될 수 있거나, 또 다른 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합으로 주어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방사선감작제"는 동물에 이온화 방사선에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학감작제"는, 동물에 화학요법에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
방사선감작제의 작용 모드에 대한 몇몇 메카니즘은 저산소증 하에 산소를 모방하거나 또는 대안적으로 생체환원제와 같이 작용하는 저산소 세포 방사선감작제 (예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물); 비-저산소 세포 방사선감작제 (예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고 우선적으로 암 세포의 DNA에 통합되어 DNA 분자의 방사선-유도된 절단을 촉진하고/거나 정상 DNA 복구 메카니즘을 방해할 수 있다는 메카니즘을 비롯하여 문헌에 제안되었으며; 작용의 다양한 다른 잠재적 메카니즘이 질환의 치료에서 방사선감작제에 대해 가정되었다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선감작제를 사용한다. X선 활성화된 방사선감작제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
암의 광역학 요법 (PDT)은 감작제의 방사선 활성화제로 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선감작제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오포르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
방사선감작제는 표적 세포로의 방사선감작제의 혼입을 증진시키는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가의 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학감작제는 표적 세포로의 화학감작제의 혼입을 증진시키는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 암에 작용하는 화학요법제 또는 종양 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 치료 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 내성이 있는 종양 세포에 화학민감도를 확립하고 약물-민감성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 증진시키는 항신생물제와의 조합에서 유용하다는 것을 발견하였다.
그의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 조합의 성분, 즉 하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제제화될 수 있다. 성분은 별도로 개별 제약 조성물로 또는 모든 성분를 함유하는 단일 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물을 제약 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암을 앓는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 다른 의약 작용제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에 (예를 들어, 개별 또는 단일 조성물로) 또는 순차적으로 순서대로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 2종 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승작용 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 내로 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 조합물의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서 및 각각의 투여량 및 요법이 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 좌우될 것임을 인지할 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 기재된 정보를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식 뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소시키거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 1 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴에 대해 약 75 mg/m2 및 카르보플라틴에 대해 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀에 대해 약 175 내지 250 mg/m2 및 도세탁셀에 대해 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸에 대해 약 100 내지 350 mg/m2 및 토포테칸에 대해 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드에 대해 약 35 내지 100 mg/m2 및 테니포시드에 대해 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴에 대해 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴에 대해 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 및 비노렐빈에 대해 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU에 대해 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈에 대해 약 800 내지 1200 mg/m2 및 카페시타빈에 대해 약 1000 내지 2500 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드에 대해 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실에 대해 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴에 대해 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로 및 로무스틴에 대해 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신에 대해 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신에 대해 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 및 이다루비신에 대해 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐 작용제는 유리하게는 특정한 작용제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터 당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 다르게는 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당 체표면적 제곱 미터 당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이들 투여량은 예를 들어 치료 과정 당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 매 7, 14, 21 또는 28일에 반복될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염 및 입체이성질체 형태는 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체의 형성을 검출하거나 확인하는데 이용될 수 있다는 점에서 가치 있는 진단 특성을 가질 수 있다.
검출 또는 확인 방법은 표지제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질, 등으로 표지된 화합물을 이용할 수 있다. 방사성동위원소의 예는 125I, 131I, 3H 및 14C를 포함한다. 효소는 통상적으로 적절한 기재의 접합에 의해, 결국 검출가능한 반응을 촉매함으로써 검출할 수 있다. 그의 예는 예를 들어 베타-갈락토시다제, 베타-글루코시다제, 알칼리성 포스파타제, 퍼옥시다제 및 말레이트 데히드로게나제, 바람직하게는 양고추냉이 퍼옥시다제를 포함한다. 발광 물질은 예를 들어 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제를 포함한다.
생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로서 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 객담, 타액 등이다.
일반적 합성 경로
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 이는 단지 예시일 뿐이며, 특허청구범위의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도된 것이 아니다.
실험 부분
이후, 용어 'CH3CN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고, 'K2CO3'은 탄산칼륨을 의미하고, 'MgSO4'는 황산마그네슘을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'Et3N'은 트리에틸아민을 의미하고, 'HOBt'는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하고, 'DPPP'는 1,3-프로판디일비스[디페닐포스핀을 의미하고, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하고, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하고, 'NH4Cl'은 염화암모늄을 의미하고, 'Pd(PPh3)4'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고, 'DIPEA'는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로필아민을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'NaH'는 수소화나트륨을 의미하고, 'Pd2(dba)3'은 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)을 의미하고, 'HOAc'는 아세트산을 의미하고, 'PPh3'은 트리페닐포스핀을 의미하고, 'NH4OH'는 수산화암모늄을 의미하고, 'TBDMSCl'은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미하고, 'S-Phos'는 디시클로헥실(2',6'-디메톡시[1,1'-비페닐]-2-일)-포스핀을 의미하고, 'X-Phos'는 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀을 의미하고, 'Na2SO4'는 황산나트륨을 의미하고, 'i-PrOH'는 2-프로판올을 의미하고, 't-BuOH'는 2-메틸-2-프로판올을 의미하고, 'K3PO4'는 인산칼륨을 의미하고, MP는 융점을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a-1) 중간체 1
Figure 112012099056051-pct00068
의 제조
7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논 (47.2 g; 210 mmol)을 옥시염화인 (470 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 DCM에 녹이고, 얼음, 물 및 K2CO3 분말에 부었다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 2회 세척하였다. 유기 층을 가만히 따르고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 1 (회색 고체) 49 g (96%)을 수득하였다. MP=146℃.
중간체 1을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다:
티오닐 클로라이드 (407.5 mL; 5.59 mol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (34.6 mL; 0.45 mol)를 톨루엔 (7.61 L) 중 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논 (500 g; 2.24 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 35℃로 냉각시키고, 물에 조심스럽게 부었다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 가만히 따랐다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르로 결정화하고, 여과하고, 침전물을 메틸-tert-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 중간체 1 407 g (74.7%)을 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 메틸-tert-부틸 에테르로 재결정화하여 중간체 1 72 g (13.2%)의 제2 분획을 수득하였다.
b-1) 중간체 2
Figure 112012099056051-pct00069
의 제조
N2 하에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (200 mL) 중 중간체 1 (20 g; 82.1 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (17.1 g; 82.1 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액 (41.1 mL; 82.1 mmol)을 질소를 15분 동안 버블링시켜 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.95 g; 0.82 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 29.9 g을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 1000 g 매트렉스(MATREX); 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축 건조시켜 중간체 2 19.5 g (82%)을 수득하였다. MP =172℃.
중간체 2를 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다:
중간체 1 (502 g; 2.06 mol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (450.42 g; 2.16 mol), 트리페닐포스핀 (10.82 g; 0.041 mol) 및 아세트산팔라듐 (II)을 탄산나트륨 (240.37 g; 2.267 mol), 1,2-디메톡시에탄 (5.48 L) 및 물 (1.13 L)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 교반한 다음, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (42.9 g; 0.206 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 전환이 완결될 때까지 환류하였다 (4시간). 반응 혼합물을 물에 붓고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. 이어서, 침전물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 침전물을 메탄올로 세척하고, 건조시켜 중간체 2 (회백색 분말) 532.2 g (89%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00070
c-1) 중간체 3
Figure 112012099056051-pct00071
의 제조
디옥산 (500 mL) 중 중간체 2 (20 g; 69.2 mmol), 3,5-디메톡시아닐린 (10.6 g; 69.2 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (20 g; 0.21 mol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀 (2.2 g; 3.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 흐름 하에 탈기하였다. 10분 후, 아세트산팔라듐 (II) (0.78 g; 3.5 mmol)을 실온에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 40 g을 수득하였다. 이 잔류물을 DCM/ Et2O (3/7)에 녹이고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 3 (갈색 고체) 20 g을 수득하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 화합물 40 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g 매트렉스; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 중간체 3 (갈색 고체) 4.2 g을 수득하였다. MP=199℃ (DSC).
총 수율 = 96.8%.
Figure 112012099056051-pct00072
중간체 3을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
1,2-디메톡시에탄 (1.1 L) 중 중간체 2 (80 g; 277 mmol), 3,5-디메톡시아닐린 (47.6 g; 304 mmol) 및 탄산세슘 (108.2 g; 332 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다 (용액 A). 또 다른 플라스크에서 N2 하에, 아세트산팔라듐 (II) (0.62 g; 2.8 mmol) 및 라세미 -2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.76 g; 2.8 mmol)의 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반한 다음, 35℃에서 용액 A에 첨가하였다. 신규한 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 50℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (1.11 L). 반응 혼합물을 중간체 3의 결정으로 시딩하고, 여분의 물 (0.55 L)을 첨가한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, (시딩과 함께) 이소프로필알콜로 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 건조시켜 중간체 3 79.2 g (79.2%)을 수득하였다.
중간체 3을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
a-2) 중간체 4
Figure 112012099056051-pct00073
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (330 mL) 중 2-클로로-7-니트로퀴녹살린 (27.8 g, 133 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (30.4 g, 146 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (66.3 mL, 133 mmol)을 N2로 15분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.5 g, 1.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 녹인 다음, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 4 (황색 고체) 31.4 g (93%)을 수득하였다. MP=231℃ (DSC).
Figure 112012099056051-pct00074
b-2) 중간체 5
Figure 112012099056051-pct00075
의 제조
CH3OH (380 mL) 및 THF (60 mL) 중 중간체 4 (15.7 g, 61.5 mmol) 및 라니 니켈 (16 g)의 혼합물을 3 bar 압력 하에 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였으며, 이를 CH3OH/ DCM (50/50)으로 3회 세척한 다음, MeOH/아세톤의 혼합물로 여러 번 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시켜 중간체 5 (갈색 고체) 13.1 g (95%)을 수득하였다. MP=240℃ (DSC).
Figure 112012099056051-pct00076
중간체 5를 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
200 mL 스테인레스강 오토클레이브에 N2 분위기 하에 중간체 2 (5 g, 17.3 mmol), NH4OH (100 mL) 및 Cu2O (0.1 g)를 채웠다. 오토클레이브를 닫고, 반응을 150℃의 온도에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (크로마실(kromasil) C18 100A 5 μm, 에카 노벨(Eka nobel); 이동상, 90% 물 중 중탄산암모늄의 0.25% 용액, 10% MeOH → 100% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여 중간체 5 2.4 g (61.6%)을 수득하였다.
c-2) 중간체 3
Figure 112012099056051-pct00077
의 제조
실험을 다음의 양으로 3회 수행하였다.
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (40 mL) 중 중간체 5 (2.12 g, 9.4 mmol), 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (2.25 g, 10.4 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.71 g, 28.3 mmol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (0.29 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (0.21 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 135℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc에 부었다. 후처리를 위해 3회의 실험을 합하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 화합물 11.3 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, (450 g) 매트렉스; 이동상 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 3 (갈색 고체) 7.6 g (74%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00078
a-4) 중간체 6
Figure 112012099056051-pct00079
의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.096 g, 13.9 mmol)를 0℃에서 DCM (40 mL) 중 3-클로로-5-메톡시벤젠메탄올 (2 g, 11.6 mmol)에 첨가하고, 이어서 이미다졸 (2.5 g, 36.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 90 g; 이동상 30% EtOAc, 70% 펜탄)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 6 2.56 g (77%)을 수득하였다.
b-4) 중간체 7
Figure 112012099056051-pct00080
의 제조
t-BuOH (20 mL) 중 중간체 6 (1.39 g, 3.9 mmol), 중간체 5 (0.7 g, 3.1 mmol), Cs2CO3 (3 g, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.28 g, 0.3 mmol) 및 X-Phos (0.33 g, 0.68 mmol)를 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 초기 부피의 ~1/3로 농축시켰다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (하이퍼프렙(Hyperprep) C18 HS BDS 100A 8mu 쉔던(Shandon); 70% 물 중 암모늄 중탄산염의 0.25% 용액 / 30% CH3CN에서 10% 물 중 중탄산암모늄의 0.25% 용액 / 90% CH3CN까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 7 418 mg을 수득하였다.
a-5) 중간체 8
Figure 112012099056051-pct00081
의 제조
디옥산 (125 mL) 및 H2O (25 mL) 중 중간체 13 (이하 참조) (9.45 g, 29.9 mmol), 1-(1-메틸에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (8.48 g, 35.9 mmol), 인산칼륨 (15.88 g, 74.8 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (1.23 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 흐름 하에 탈기하였다. 10분 후, Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (20.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 1000 g 매트렉스; 이동상 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 8 10 g (85%)을 수득하였다.
실시예 A2
중간체 9
Figure 112012099056051-pct00082
의 제조
NaH (1.77 g; 44.27 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (160 mL) 중 중간체 3 (8 g; 22.13 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (9.5 mL; 44.27 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 잔류물 17 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 200 g; 100% DCM에서 96% DCM, 4% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다.
순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 9 11 g (95%)을 수득하였다.
중간체 9를 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
a) 중간체 40
Figure 112012099056051-pct00083
의 제조
1,2-디메톡시에탄 (2 L) 중 3,5-디메톡시페닐아민 (250 g; 1.63 mol), 탄산세슘 (319 g; 0.98 mol) 및 물 (0.33 L)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이어서, 카르보노클로라이드산, 2-클로로에틸 에스테르 (250 g; 1.75 mol)를 이 온도에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 물 (1.3 L) 중 수산화칼륨 (458 g; 8.2 mol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 100℃에서 가열하여 딘-스타크 트랩(Dean-Starck trap)을 이용하여 1,2-디메톡시에탄을 증류제거하였다. 잔류물을 50℃로 냉각시키고, 메틸-tert-부틸 에테르 (1.14 L)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르 및 헵탄의 혼합물로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 40 241.8 g (75%)을 수득하였다.
b) 중간체 41
Figure 112012099056051-pct00084
의 제조
TBDMSCl (262.7 g; 1.74 mol)을 DCM (3.3 L) 중 중간체 40 (327.4 g; 1.66 mol) 및 1H-이미다졸 (124.3 g; 1.825 mol)의 용액에 실온에서 N2 분위기 하에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 물 (3.3 L)을 첨가하고, 유기 층을 가만히 따르고, 물 (3.3 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 농축시켜 중간체 41 496 g (95.9%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
c) 중간체 9
Figure 112012099056051-pct00085
의 제조
불활성 분위기 하에, 1,2-디메톡시에탄 (52 mL) 중 아세트산팔라듐 (II) (1.16 g; 5.2 mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (4.4 g; 6.9 mmol)의 용액을 1,2-디메톡시에탄 (1.4 L) 중 중간체 2 (100 g; 346 mmol), 중간체 41 (118.5 g; 380.5 mmol) 및 탄산세슘 (135 g; 415 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 환류하였다. 이어서, 물 (0.5 L) 및 DCM (1.5 L)을 실온에서 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 증발 건조시켜 조 중간체 9 (211 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용할 수 있었다.
실시예 A3
중간체 10
Figure 112012099056051-pct00086
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (3.8 mL; 49.33 mmol)를 DCM (250 mL) 중 화합물 1 (10 g; 24.66 mmol) 및 Et3N (8.58 mL; 61.67 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다 (30℃). 잔류물을 DIPE의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과하여 건조시킨 후, 중간체 10 (적색 고체) 10.09 g (94%)을 수득하였다. MP = 161℃ (코플러(kofler)).
Figure 112012099056051-pct00087
실시예 A4
a-1) 중간체 11
Figure 112012099056051-pct00088
의 제조
NaH (1.1 g; 27.67 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 중간체 3 (5 g; 13.83 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (3-브로모프로폭시) (1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (6.41 mL, 27.67 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 조 잔류물 (9.1 g)을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm; 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하고 순수한 분획을 농축시켜 중간체 11 7 g (94%)을 수득하였다.
중간체 11을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
NaH (31.65 g, 오일 중 60% w/w; 0.79 mol)를 N,N-디메틸아세트아미드 중 중간체 3 (130 g; 0.36 mol)의 냉각된 (-2℃) 용액에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -2℃에서 30분 동안 교반한 후, (3-브로모프로폭시) (1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (100.2 g; 0.4 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로, -2℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 냉각 시스템을 제거한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (2.5 L)에 붓고, DCM (1 L)을 첨가하고, pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 중간체 11 167.2 g (87%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00089
중간체 11을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
a-2) 중간체 12
Figure 112012099056051-pct00090
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (400 mL) 중 7-브로모-2(1H)-퀴녹살리논 (25 g; 0.11 mol), 3,5-디메톡시아닐린 (20.42 g; 0.133 mol), 나트륨 tert-부톡시드 (32 g; 0.333 mol), 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (6.9 g; 0.011 mol)을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (2.5 g; 0.011 mol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 150 mL로 농축시켰다. 잔류물을 빙수 (1.5 L)에 교반 하에 붓고, EtOAc를 첨가하였다 (100 mL). 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하고, 물에 이어서 CH3CN로 세척하고, 건조시켜 중간체 12 33 g을 수득하였다.
b-2-a) 중간체 13
Figure 112012099056051-pct00091
의 제조
중간체 12 (30 g; 0.1 mol)를 실온에서 옥시염화인 (415 mL)에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 옥시염화인을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 K2CO3의 수용액에 조심스럽게 부었다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 450 g; 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 13 22.6 g (70%)을 수득하였다. MP=137℃ (코플러).
중간체 13을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
b-2-b) N-클로로숙신이미드 (11.23 g; 84.08 mmol)를 실온에서 디옥산 (500 mL) 중 PPh3 (22.05 g, 84.08 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중간체 12 (5 g; 16.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 교반 하에 Et3N (10 mL)으로 염기성화시켰다. 현탁액을 밤새 교반하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물 (35 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 400 g; 이동상 100% DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 13 2 g (37%)을 수득하였다.
c-2) 중간체 14
Figure 112012099056051-pct00092
의 제조
NaH (1.48 g; 37.1 mmol)를 5℃에서 DMF (100 mL) 중 중간체 13 (9 g; 28.50 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (3-브로모프로폭시)(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (8.58 mL; 37.1 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (17.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 1000 g, 매트렉스; 이동상 98% DCM, 2% 시클로헥산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 14 13.3 g (95%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00093
d-2) 중간체 11
Figure 112012099056051-pct00094
의 제조
디옥산 (380 mL) 및 H2O (150 mL) 중 중간체 14 (15.5 g; 31.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (9.9 g; 47.6 mmol), 인산칼륨 (13.5 g; 63.5 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (1.3 g; 3.2 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 실온에서 교반하였다. 10분 후, Pd2(dba)3 (1.45 g; 1.6 mmol)을 실온에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 11 21 g (99%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00095
실시예 A5
a) 중간체 15
Figure 112012099056051-pct00096
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (3.53 mL, 45.77 mmol)를 DCM (250 mL) 중 화합물 3 (9.6 g, 22.88 mmol) 및 트리에틸아민 (7.96 mL, 57.21 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온으로 상승하도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 DlPE에 녹였다. 침전물을 여과하여 건조시킨 후, 중간체 15 10.5 g (92%)을 수득하였다.
b) 중간체 16
Figure 112012099056051-pct00097
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.97 mL, 12.52 mmol)를 DCM (50 mL) 중 화합물 2 (0.98 g, 2.50 mmol) 및 Et3N (2.09 mL, 15.02 mmol)의 현탁액에 N2 하에 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 증발시켜 중간체 16 1.38 g을 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012099056051-pct00098
c) 중간체 143
Figure 112012099056051-pct00099
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (519 μL, 6.7 mmol)를 DCM (50 mL) 중 화합물 389 (1.5 g, 3.35 mmol), 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (40.95 mg, 0.335 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 Et2O로부터 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 황색 고체 중간체 143 622 mg (35%)을 수득하였다.
실시예 A6
a-1) 중간체 17
Figure 112012099056051-pct00100
의 제조
헵탄 중 현탁액인 NaH (16.88 g; 0.42 mol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (1 L) 중 중간체 17a (100 g; 0.201 mol) 및 1,1-디메틸에틸 에스테르 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-카르밤산 (48.03 g; 0.241 mol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 1시간 내에 가온되도록 하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L)로 조심스럽게 켄칭하고, 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 가만히 따르고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 증발 건조시켜 중간체 17 147 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 17을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
a-2) NaH (1 g; 24.94 mmol)를 DMF (47 mL) 중 중간체 3 (4.5 g; 12.47 mmol) 및 중간체 69 (5.02 g; 14.96 mmol)의 용액에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 차게 식힌 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 유사하게 제조한 생성물 분획 (중간체 3의 1.4 g 사용)와 합한 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/40 μm, 99% DCM/1% CH3OH에서 97% DCM/3% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 17 5.8 g (77%)을 수득하였다. MP=113℃.
Figure 112012099056051-pct00101
실시예 A7
a) 중간체 18
Figure 112012099056051-pct00102
의 제조
NaH (830 mg; 20.75 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 중간체 3 (5 g; 13.84 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란의 용액 (3.5 mL; 20.75 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 18 8.46 g을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00103
Figure 112012099056051-pct00104
실시예 A8
a) 중간체 19
Figure 112012099056051-pct00105
의 제조
NaH (882 mg; 22.04 mmol)를 DMF (100 mL) 중 중간체 13 (5.8 g; 18.4 mmol)의 용액에 N2 하에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, (브로모메틸)시클로프로판 (2.2 mL; 22.04 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 19 6.7 g (98%)을 수득하였다.
b) 중간체 20
Figure 112012099056051-pct00106
의 제조
디옥산 (60 mL) 및 H2O (6 mL) 중 중간체 19 (3 g; 8.1 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (2.86 g; 9.7 mmol), 인산칼륨 (3.44 g; 16.2 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.33 g; 0.811 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 실온에서 교반하였다. 10분 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.3 g; 0.41 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척한 다음, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크(MERCK); 이동상 0.05% NH4OH, 99% DCM, 1% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 20 1.48 g (36%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00107
실시예 A9
a-1) 중간체 21
Figure 112012099056051-pct00108
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 mL) 중 7-브로모-2-클로로퀴녹살린 (10 g, 41.1 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.42 g, 41.1 mmol), 탄산나트륨 2M (20.5 mL, 41.1 mmol)을 N2로 15분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.4 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc에 부었다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 21 12 g (84%)을 수득하였다.
중간체 21을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
a-2) 트리플루오로아세트산 (5.55 μL; 0.075 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (410 mg; 1.5 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.16 mL; 1.8 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 60℃로 2일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜 중간체 21 550 mg을 수득하였다.
b) 중간체 22
Figure 112012099056051-pct00109
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (45 mL) 중 중간체 21 (1.5 g; 4.2 mmol), 아닐린 (0.58 mL; 6.23 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.2 g; 12.5 mmol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (260 mg; 0.42 mmol)의 혼합물을 N2로 30분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (93.7 mg; 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. H2O/얼음을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, NaCl의 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 90 g; 99% DCM/1% MeOH에서 97% DCM/3% MeOH/0.1% NH4OH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 22 1.1 g (70%)을 수득하였다. 분획 (0.7 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카(Sunfire Silica) 5 μm 150x30.0 mm; 100% DCM에서 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% CH3OH까지의 이동상 구배)로 다시 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 22 0.071 g (4.5%)을 수득하였다.
c) 화합물 123
Figure 112012099056051-pct00110
의 제조
NaH (116.3 mg; 2.9 mmol)를 DMF (14 mL) 중 중간체 22 (0.9 g; 2.4 mmol)의 용액에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (0.28 mL; 2.9 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 30 g, 15-40 μm; 이동상 98% DCM/ 2% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 화합물 0.5 g (48%)을 수득하였다. 분획 (0.4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g, 팜프렙 머크(PharmPrep MERCK); 이동상 99% DCM, 1% MeOH)로 다시 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 123 85 mg (8%)을 수득하였다.
d) 화합물 54
Figure 112012099056051-pct00111
의 제조
5℃에서, HCl/i-PrOH (80 μl 5/6N; 0.4 mmol)를 CH3OH (5 mL) 중 화합물 123 (85 mg; 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 54 58 mg (71%)을 수득하였다. MP=138℃ (코플러).
e) 중간체 23
Figure 112012099056051-pct00112
의 제조
반응을 질소 분위기 하에 수행하였다. NaH (0.058 g; 1.46 mmol)를 DMF (5 mL) 중 화합물 54 (0.25 g; 0.73 mmol)의 용액에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (0.23 mL; 1.46 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨의 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g; 이동상 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 23 250 mg (72%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00113
B14A에 따라 화합물 691을 제조하는데 사용된 중간체 691
Figure 112012099056051-pct00114
을 유사한 방식으로 제조하였다:
실험을 다음의 양으로 4회 수행하였다.
CH3CN (80 mL) 중 화합물 137 (HCl 염) (2 g; 4.6 mmol), 2-브로모에톡시-t-부틸 디메틸실란 (1.3 mL; 7.4 mmol) 및 K2CO3 (1.3 g; 9.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 합하고, 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (12.3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 450; 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH에서 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 691 6 g을 수득하였다.
실시예 A10
중간체 24
Figure 112012099056051-pct00115
의 제조
THF (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 중간체 65 (1.1 g; 2.25 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.34 g; 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, H2O 및 HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 24 976 mg (94%)을 수득하였다.
Figure 112012099056051-pct00116
실시예 A11
중간체 25
Figure 112012099056051-pct00117
의 제조
에틸렌글리콜-디메틸에테르 (15 mL) 중 중간체 2 (1 g; 0.35 mmol), 시클로프로판메틸아민 (0.51 g, 6.9 mmol) 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (0.215 g, 0.35 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.0 g, 10.4 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (77.6 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 135℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, K2CO3의 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm; 이동상, 10% DCM에서 95% DCM/5% MeOH/0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 25 710 mg (74%)을 수득하였다. MP=149℃ (코플러).
실시예 A12
a) 중간체 26
Figure 112012099056051-pct00118
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (61 μL, 0.78 mmol)를 DCM (10 mL) 중 화합물 24 (0.13 g, 0.26 mmol), Et3N (0.18 mL, 1.3 mmol)의 용액에 N2 하에 5℃에서 적가하였다. 용액을 10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고, 유기 층을 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실온에서 증발 건조시켜 중간체 26 137 mg을 수득하였다.
b) 중간체 27
Figure 112012099056051-pct00119
의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 중간체 26 (0.31 g; 0.0006 mol), 프탈이미드 (0.17 g, 0.0012 mol) 및 K2CO3 (0.21 g; 0.0015 mol)의 용액을 150℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM으로 녹인 다음, 수성 K2CO3 용액 (10%)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상 0.1% NH4OH/ 99% DCM/ 1% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 27 212 mg (63%)을 수득하였다.
실시예 A13
a) 중간체 28
Figure 112012099056051-pct00120
의 제조
히드라진 1수화물 (2.57 mL, 0.083 mol)을 EtOH (35 mL) 중 화합물 65 (3.71 g, 8.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 히드라진 1수화물 (2.57 mL, 0.083 mol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 중간체 28 2.6 g (72%)을 수득하였다.
실시예 A14
a) 중간체 29
Figure 112012099056051-pct00121
의 제조
NaH (0.077 g; 2 mmol)를 DMF (10 mL) 중 화합물 107(0.63 g; 1.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 60분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (0.16 mL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 29 0.55 g (75%)을 수득하였다.
실시예 A15
a) 중간체 30
Figure 112012099056051-pct00122
의 제조
디옥산 (12 mL) 중 중간체 2 (700 mg; 2.4 mmol), 중간체 39 (781 mg; 2.66 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (698 mg; 7.3 mmol), 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (151 mg; 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 흐름 하에 탈기하였다. 10분 후, 아세트산팔라듐 (II) (109 mg; 0.48 mmol)을 N2 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% iPrOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 30 320 mg (26%)을 수득하였다.
b) 중간체 31
Figure 112012099056051-pct00123
의 제조
HCl (3N) (10.96 mL, 33 mmol) 및 THF (10 mL) 중 중간체 30 (300 mg, 0.598 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 용액을 K2CO3 분말에 의해 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 31 270 mg (98%)을 수득하였다.
실시예 A16
a) 중간체 32
Figure 112012099056051-pct00124
의 제조
아세트산 무수물 (3.24 mL)을 톨루엔 (25 mL) 중 3,5-디메톡시아닐린 (5 g, 32.64 mmol)의 교반 현탁액에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 석유 에테르를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물 (6.1 g, 96%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 중간체 33
Figure 112012099056051-pct00125
의 제조
N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (중간체 32) (15 g, 76.8 mmol)을 AcOH (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 32% 수성 염산 용액 (41 mL, 461 mmol)을 첨가하였다. 물 (4 mL) 중 염소산나트륨 (3.5 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물에 붓고, K2CO3 분말을 사용하여 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다.
잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 80% DCM, 20% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 33 8.8 g (50%)을 수득하였다.
c) 중간체 34
Figure 112012099056051-pct00126
의 제조
수산화칼륨 (10.7 g, 192 mmol)을 EtOH (500 mL) 및 물 (50 mL) 중 N-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (중간체 33) (8.8 g, 38.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (약 30 mL)을 첨가하고, EtOH를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 34 (백색 고체) 7 g (97%)을 수득하였다.
실시예 A17
중간체 35
Figure 112012099056051-pct00127
의 제조
MeOH (30 mL) 중 2,4-디메톡시-6-니트로톨루엔 (2 g, 10.1 mmol) 및 니켈 (2 g)의 혼합물을 3 bar 압력 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 생성물을 셀라이트 패드로 여과하였으며, 이를 MeOH/DCM의 용액 (50/50)으로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시켜 중간체 35 1.68 g (99%)을 수득하였다.
실시예 A18
a) 중간체 36
Figure 112012099056051-pct00128
의 제조
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 3-아미노-5-메톡시-벤조산 (300 mg, 1.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (292 mg, 2.1 mmol), N-에틸-N'-β-디메틸아미노카르보디이미드 히드로클로라이드 (413 mg, 2.1 mmol), 및 에틸 아민 (2.7 mL, 5.4 mmol, MeOH 중 2M)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 36 (무색 오일) 150 mg (43%)을 수득하였다.
b) 중간체 135
Figure 112012099056051-pct00129
의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 3-아미노-5-플루오로벤조산 (10 g; 64.5 mmol), THF 중 메틸아민 (96.7 mL; 193.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (14.8 g; 77.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (10.5 g; 77.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 1N의 용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
수성 층을 진한 HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 3-아미노-5-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (중간체 135) 5 g을 수득하였다.
실시예 A19
중간체 37
Figure 112012099056051-pct00130
의 제조
톨루엔 (0.478 mmol; 0.176 mL) 중 데옥소플루오르의 용액을 DCM (8 mL) 중 화합물 124 (0.159 mmol; 90 mg)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 5분 후, EtOH (한 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물 (0.090 g)을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/40 μm, 30 g; 100% DCM에서 97% DCM /3% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.070 g, 77%)을 디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 37 0.055 g (60%)을 수득하였다.
실시예 A20
중간체 38
Figure 112012099056051-pct00131
의 제조
둥근 바닥 플라스크에서, 3,5-디메톡시벤젠아민 (500 mg, 3.26 mmol), 3-옥세타논 (588 mg, 8.16 mmol) 및 아세트산 (374 μL, 6.53 mmol)을 MeOH (21 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (5 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (410 mg, 6.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaOH 3N (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15 - 40 μm; 이동상 100% DCM)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 38 (무색 오일) 377 mg (55%)을 수득하였다.
실시예 A21
중간체 39
Figure 112012099056051-pct00132
의 제조
나트륨 시아노보로히드라이드 (4.55 g, 72.5 mmol)를 CH3CN (50 mL) 중 3,5-디메톡시아닐린 (3.7 g, 24.15 mmol), 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈 (15 g, 96.6 mmol) 및 아세트산 (5.5 mL, 96 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다 (발열이 관찰됨). 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물 (21 g)을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (불규칙 SiO2, 15-40 μm, 90 g; 100% DCM에서 7% CH3OH / 93% DCM까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 39 4.2 g (59%)을 수득하였다.
실시예 A22
중간체 42
Figure 112012099056051-pct00133
의 제조
3-브로모-5-메톡시 페놀 (3.12 g; 15.4 mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (2.66 mL; 16.9 mmol) 및 K2CO3 (1.63 g; 11.8 mmol)의 용액을 CH3CN (40 mL) 중에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 냉각된 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다 (5.5 g). 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 200 g; 이동상 80% 시클로헥산, 20 EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 42 3.7 g (73%)을 수득하였다.
실시예 A23
중간체 43
Figure 112012099056051-pct00134
의 제조
수소화나트륨 (1.03 g, 25.86 mmol)을 5℃에서 DMF (20 mL) 중 3-브로모-5-메톡시 페놀 (3.5 g, 17.24 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 중수소화-아이오도메탄의 용액 (1.29 mL, 20.69 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 43 4 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A24
중간체 44
Figure 112012099056051-pct00135
의 제조
3-브로모-5-메톡시페놀 (2 g, 9.85 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (1.56 g, 0.012 mol) 및 K2CO3 (1.4 g, 10 mmol)의 용액을 CH3CN (30 mL) 중에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 냉각된 물에 붓고, 생성물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 44 2.27 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A25
중간체 45
Figure 112012099056051-pct00136
의 제조
10℃에서 N2 하에, 휘니그 염기 (9.64 mL; 55.16 mmol)를 THF (100 mL) 중 3-브로모-5-메톡시 페놀 (5.6 g, 27.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 (CAS 3970-21-6) (6.3 mL, 55.16 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각된 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 45 8 g (99.6%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A26
중간체 46
Figure 112012099056051-pct00137
의 제조
3-브로모-5-메톡시페놀 (0.3 g, 1.5 mmol), 2-아이오도프로판 (0.21 mL, 1.6 mmol) 및 K2CO3 (1.63 g, 12 mmol)의 용액을 CH3CN (20 mL) 중에서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 냉각된 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 46 350 mg (97%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A26A
중간체 136
Figure 112012099056051-pct00138
의 제조
NaH (0.74 g; 18.4 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 (3-클로로-5-메톡시페닐) 메탄올 (2.9 g; 16.7 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아이오다이드 (0.96 mL; 12.0 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 136 0.8 g (25%)을 수득하였다.
실시예 A27
a) 중간체 66
Figure 112012099056051-pct00139
의 합성
DMSO (140 mL) 중 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란 (20 g; 79 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (31 mL; 395 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 66 19.5 g (91%)을 수득하였다.
b) 중간체 67
Figure 112012099056051-pct00140
의 합성
디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.96; 36.5 mmol), 트리에틸아민 (6 mL; 43.11 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (202 mg; 1.7 mmol)을 DCM (90 mL) 중 중간체 66 (9 g; 33.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 가만히 따라내고, 물, HCl의 용액 (0.5N) 및 K2CO3 (10%)의 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 67 11.3 g (92%)을 수득하였다.
c) 중간체 68
Figure 112012099056051-pct00141
의 합성
THF (80 mL) 중 중간체 67 (10.8 g; 29.1 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 34.9 mL, 34.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μM, 80 g; 이동상, 99% DCM, 1% MeOH에서 96% DCM, 4% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 68 3.65 g (49%)을 수득하였다.
d) 중간체 69
Figure 112012099056051-pct00142
의 합성
메탄 술포닐 클로라이드 (431 μL; 5.8 mmol)를 DCM (15 mL) 중 중간체 68 (1 g; 3.9 mmol) 및 트리에틸아민 (811 μL; 5.8 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 중간체 69를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A28
a) 중간체 70
Figure 112012099056051-pct00143
의 제조
실험을 다음의 양으로 5회 수행하였다.
NaH (0.25 g; 5.4 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (1.54 mL; 16.1 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 76 (1.4 g; 3.35 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 잔류물 10.5 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 70 3.6 g (42%)을 수득하였다.
b) 중간체 71
Figure 112012099056051-pct00144
의 제조
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.24 g; 1.1 mmol)를 디옥산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 중간체 70 (0.62 g; 1.1 mmol) 및 NaHCO3 (0.19 g; 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 5 μm 150*30 mm; 이동상 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 71 0.59 g (85%)을 수득하였다.
c) 중간체 72
Figure 112012099056051-pct00145
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.96 mL; 12.4 mmol)를 DCM (25 mL) 중 중간체 71 (2.7 g, 4.45 mmol) 및 트리에틸아민 (1.86 mL; 13.35 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온으로 상승하도록 하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (4.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.2% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 72 3 g (100%)을 수득하였다.
d) 중간체 73
Figure 112012099056051-pct00146
의 제조
트리플루오로아세트산 (0.97 mL; 13.1 mmol)을 0℃에서 DCM (12.5 mL) 중 중간체 72 (0.6 g; 0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3의 용액으로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 73 597 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A29
중간체 74
Figure 112012099056051-pct00147
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (3.32 mL; 42.9 mmol)를 DCM (240 mL) 중 화합물 606 (6 g; 14.3 mmol) 및 트리에틸아민 (10 mL; 71.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 실온으로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 74 9.6 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A30
a) 중간체 75
Figure 112012099056051-pct00148
의 제조
NaH (11.4 g; 82.5 mmol)를 5℃에서 아세톤 (60 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4 g; 20.6 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트아미드, 2-브로모-N-메틸 (6.3 g; 41.3 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시키고, DIPE/디에틸 에테르에 녹이고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 중간체 75 9 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 중간체 76
Figure 112012099056051-pct00149
의 제조
디옥산 (140 mL) 및 H2O (60 mL) 중 중간체 14 (5.7 g; 11.7 mmol), 중간체 75 (N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-아세트아미드) (6.2 g; 23.5 mmol), 인산칼륨 (7.5 g; 35.2 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.482 g; 1.2 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 실온에서 교반하였다. 10분 후, Pd2(dba)3 (1 g; 1.2 mmol)을 실온에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (8.3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 76 3.5 g (51%)을 수득하였다.
실시예 A31
중간체 77
Figure 112012099056051-pct00150
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.73 mL; 9.4 mmol)를 DCM (40 mL) 중 화합물 614 (1.5 g; 3.15 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 mL; 15.7 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도가 실온으로 1시간 동안 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 77 2.5 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A32
a) 중간체 78
Figure 112012099056051-pct00151
의 제조
NaH (0.44 g; 10.9 mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (1.5 g; 5.45 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 카르밤산, N-(3-브로모프로필)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (2.6 g; 10.9 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 중간체 78 1.3 g을 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 중간체 79
Figure 112012099056051-pct00152
의 제조
불활성 분위기 하에, 아세트산팔라듐 (0.11 g; 0.48 mmol), 라세미 2,2'-비스 (디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.3 g; 0.48 mmol))의 용액을 디메톡시에탄 (50 mL) 중 중간체 41 (3.3 g; 10.6 mmol), 중간체 78 (4.2 g; 9.63 mmol) 및 탄산세슘 (3.8 g; 11.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, K2CO3 10% 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (8.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 79 3.3 g (52%)을 수득하였다.
c) 중간체 80
Figure 112012099056051-pct00153
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (5.5 mL; 5.5 mmol)을 THF (60 mL) 중 중간체 79 (3.3 g; 5 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 /CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 80 2 g (73%)을 수득하였다.
d) 중간체 81
Figure 112012099056051-pct00154
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.85 mL; 10.9 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체 80 (2 g; 3.65 mmol) 및 트리에틸아민 (2.54 mL; 18.2 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도가 실온으로 2시간 동안 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 81 2.5 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
e) 중간체 82
Figure 112012099056051-pct00155
의 제조
아세토니트릴 (25 mL) 중 중간체 81 (2.5 g; 4 mmol) 및 이소프로필아민 (5.2 mL; 59.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3의 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH로부터의 이동상)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 82 1.1 g (47%)을 수득하였다.
실시예 A33
a) 중간체 83
Figure 112012099056051-pct00156
의 제조
CH3CN (150 mL) 중 5-브로모-벤젠-1,3-디올 (7.3 g; 38.6 mmol), 탄산세슘 (37.75 g; 115.9 mmol) 및 아이오도메탄-D3 (4.8 mL; 77.25 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 83 5.3 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 중간체 84
Figure 112012099056051-pct00157
의 제조
불활성 분위기 하에, 아세트산팔라듐 (0.21 g; 0.9 mmol), 라세미 2,2'-비스 (디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.57 g; 0.9 mmol)의 용액을 디옥산 (150 mL) 중 중간체 5 (2 g; 10.6 mmol), 중간체 83 (2.45 g; 11 mmol) 및 나트륨 tert 부톡시드 (2.64 g; 27.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (4 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 84 3.6 g (90%)을 수득하였다. MP: 198℃ (DSC).
c) 중간체 85
Figure 112012099056051-pct00158
의 제조
NaH (0.107 g; 2.69 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 84 (0.49 g; 1.35 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 중수소화 (2-브로모에톡시)(1,1-디메틸에틸)디메틸-실란 (CAS 86864-60-0의 중수소화 버전; 당업계-공지된 중수소화 방법에 의해 제조됨) (0.65 g; 2.7 mmol)의 용액을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 85 0.88 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A34
중간체 86
Figure 112012099056051-pct00159
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.17 mL, 2.1 mmol)를 DCM (5 mL) 중 화합물 617 (0.294 g, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.49 mL, 3.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도가 실온으로 1시간 동안 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 86 0.45 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A35
중간체 87
Figure 112012099056051-pct00160
의 제조
CH3CN (100 mL) 중 화합물 4 (1.3 g; 2.9 mmol), N-(3-브로모프로필) 프탈이미드 (1.56 g; 5.8 mmol) 및 K2CO3 (0.805 g; 5.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.566 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 50 g; 이동상 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 87 1.26 g (34%)을 수득하였다.
실시예 A36A
중간체 88
Figure 112012099056051-pct00161
의 제조
톨루엔 (3 mL) 중 중간체 88b
Figure 112012099056051-pct00162
(참조: A4c-2) (0.53 g; 1.1 mmol), 1,3,5-트리메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸 (합성, (13), 1949-1958; 2001) (1.33 g; 3.33 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.064 g; 0.055 mmol)의 혼합물을 160℃에서 40분 동안 1개의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지(Biotage))를 사용하여 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 40 μm; 90% DCM, 10% 헵탄에서 100% DCM에 이어서 99% DCM 1% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 88 0.41 g (68%)을 수득하였다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드의 중간체 88b
Figure 112012099056051-pct00163
용액 (3.016 mmol;3.016 ml)을 THF (25 ml) 중 중간체 88b (2.742 mmol;1.30 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2=30 g-15/40 μm) 용리액: CH2Cl2 100 → CH2Cl2 98 / MeOH 2에 의해 정제하여 중간체 88a를 수득하였다.
상기 프로토콜에 사용될 수 있는 대안적 피라졸 유도체를 다음과 같이 제조할 수 있다:
A)
a) 중간체 125
Figure 112012099056051-pct00164
의 제조
헥산 중 N-부틸리튬 1.6M (33.5 mL; 53.6 mmol)을 THF (66 mL) 중 1-메틸피라졸 (4 g; 48.8 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (12.5 mL; 58.5 mmol)을 용액에 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 실온으로 상승하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (16 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 1000 g; 이동상 65% 헵탄, 35% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 125 3 g (25%)을 수득하였다.
b) 중간체 126
Figure 112012099056051-pct00165
의 제조
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 95% (3.5 g; 10.8 mmol)를 MeOH (130 mL) 중 중간체 125 (2.6 g; 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 K2CO3 10%에 부었다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (2.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 300 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 126 2 g (92%)을 수득하였다.
c) 중간체 127
Figure 112012099056051-pct00166
의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.9 g; 12.7 mmol), 이미다졸 (1.6 g; 23.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 중간체 126 (2 g; 9.75 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 10-40 μm, 90 g; 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH까지의 이동상)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 127 2.8 g (90%)을 수득하였다.
d) 중간체 128
Figure 112012099056051-pct00167
의 제조
헥산 중 N-부틸리튬 1.6M (0.22 mL; 0.35 mmol)을 Et2O (1.5 mL) 중 중간체 127 (0.102 g; 0.32 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 트리부틸주석 클로라이드 (0.095 mL; 0.35 mmol)를 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.160 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 이동상 80% 헵탄, 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 128 0.055 g (32%)을 수득하였다.
B)
a) 중간체 129
Figure 112012099056051-pct00168
의 제조
헥산 중 N-부틸리튬 1.6M (25 mL; 40.2 mmol)을 THF (50 mL) 중 1-메틸피라졸 (3 mL; 35.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 에센모저(Eschenmoser) 염 (8.1 g; 43.85 mmol)을 용액에 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 실온으로 상승하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 129 3.1 g을 수득하였다.
b) 중간체 130
Figure 112012099056051-pct00169
의 제조
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 95% (6.9 g; 21.6 mmol)를 MeOH (200 mL) 중 중간체 130 (3 g; 21.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 K2CO3 10%에 부었다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (3.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 130 1.35 g (29%)을 수득하였다.
c) 중간체 131
Figure 112012099056051-pct00170
의 제조
헥산 중 N-부틸리튬 1.6M (0.8 mL; 1.26 mmol)을 Et2O/THF (1/2) (3 mL) 중 중간체 130 (0.25 g; 1.15 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸주석 클로라이드 (1.58 mL; 5.8 mmol)를 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 131 0.52 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A36B
중간체 89
Figure 112012099056051-pct00171
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.066 mL; 0.85 mmol)를 THF (5 mL) 중 화합물 622 (0.185 g; 0.43 mmol), 트리에틸아민 (0.14 mL; 0.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.005 g; 0.043 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 2시간 동안 실온으로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 89 (황색 오일) 0.26 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A37
중간체 91
Figure 112012099056051-pct00172
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (1 mL; 12.8 mmol)를 DCM (20 mL) 중 1-피페리딘카르복실산, 4-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2 g; 8.5 mmol), 트리에틸아민 (1.8 mL; 12.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10.4 g; 85 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 18시간 동안 실온으로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 91 1.41 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A38
중간체 92
Figure 112012099056051-pct00173
의 제조
NaH (0.24 g; 6.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 중간체 3 (1 g; 3.0 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-부틴-1-올, 4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-, 1-메탄술포네이트 (4.2 g; 15.0 mmol)를 N2 흐름 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 300 g; 이동상 60% 헵탄, 4% MeOH, 36% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 92 0.185 g (11%)을 수득하였다.
실시예 A39
중간체 93
Figure 112012099056051-pct00174
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (9.9 mL; 127.7 mmol)를 DCM (400 mL) 중 화합물 2 (10 g; 25.55 mmol), 트리에틸아민 (24.9 mL; 178.8 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 93 17.6 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A40
중간체 94
Figure 112012099056051-pct00175
의 제조
디옥산 (1 L) 및 물 (120 mL) 중
Figure 112012099056051-pct00176
(참조: A4c-2) (9.5 g; 20 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.3 g; 22 mmol), 인산칼륨 (8.5 g; 40 mmol)을 N2로 15분 동안 탈기한 다음, S-Phos (0.83 g; 2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (7.6 g; 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (18.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45 μm, 1000 g; 이동상 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 94 5.1 g (51%)을 수득하였다.
실시예 A41
a) 중간체 95
Figure 112012099056051-pct00177
의 제조
NaH (0.2 g; 4.75 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 중간체 94 (2 g; 4 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.5 mL; 4.75 mmol)을 N2 흐름 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 95 2.5 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 중간체 96
Figure 112012099056051-pct00178
의 제조
CH3CN (10 mL) 중 중간체 95 (1.1 g; 1.48 mmol), 1-(2-히드록실에틸)피페라진 (0.407 g; 2.95 mmol), K2CO3 (1.92 g; 14.74 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 96 0.9 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 중간체 97
Figure 112012099056051-pct00179
의 제조
중간체 96 (0.56 g; 0.83 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.12 mL; 1.66 mmol), 트리에틸아민 (0.27 mL; 1.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g; 0.083 mmol)의 혼합물을 DCM (10 mL) 중에서 5℃에서 N2 흐름 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 97 0.85 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 중간체 98
Figure 112012099056051-pct00180
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (2.5 mL, 2.5 mmol)을 THF (5 mL) 중 중간체 97, (0.75 g, 0.84 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 10%를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. DCM 및 약간의 MeOH를 첨가한 다음, 불용성 분획을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물 및 침전물을 합하고, DCM 중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 90 g; 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH에서 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 98 0.238 g (47%)을 수득하였다.
e) 중간체 99
Figure 112012099056051-pct00181
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL; 1.3 mmol)를 DCM (5 mL) 중 중간체 98 (0.19 g; 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL; 0.78 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 99-AAA 0.51 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
f) 중간체 100
Figure 112012099056051-pct00182
의 제조
아세토니트릴 (1 mL) 중 중간체 99 (0.51 g; 0.26 mmol) 및 이소프로필아민 (5.9 mL; 68.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.59 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 100 0.09 g (54%)을 수득하였다.
실시예 A42
a) 중간체 101
Figure 112012099056051-pct00183
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 mL) 중 중간체 5 (3 g; 13.3 mmol), 중간체 45 (3.9 g; 13.3 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (3.9 g; 40 mmol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀 (0.83 g; 1.33 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (0.3 g; 1.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 DCM에 부었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 화합물 5 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 20-45 μm, 40 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 101 3.6 g (62%)을 수득하였다.
b) 중간체 102
Figure 112012099056051-pct00184
의 제조
NaH (0.37 g; 9.2 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 중간체 101 (2 g; 4.6 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (1.3 mL; 6.0 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 102 3 g을 수득하였다.
c) 중간체 103
Figure 112012099056051-pct00185
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (5 mL; 5 mmol)을 THF (50 mL) 중 중간체 102 (3 g; 5 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 10%를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm,40 g; 이동상 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 103 2.2 g (61%)을 수득하였다.
d) 중간체 104
Figure 112012099056051-pct00186
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.7 mL; 9.2 mmol)를 DCM (30 mL) 중 중간체 103 (2.2 g; 4.6 mmol), 트리에틸아민 (1.6 mL; 11.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 104 2.8 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
e) 중간체 105
Figure 112012099056051-pct00187
의 제조
아세토니트릴 (15 mL) 중 중간체 104 (2 g; 3.6 mmol) 및 2-프로판아민 (1.6 mL; 17.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (2.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 40 g; 이동상 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 105 0.8 g (43%)을 수득하였다.
실시예 A43
중간체 107
Figure 112012099056051-pct00188
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.19 mL; 2.4 mmol)를 DCM (10 mL) 중 화합물 625 (0.69 g; 1.2 mmol) (중간체 41 및 중간체 106으로부터 출발하여 A2c)에 기재된 절차에 따라 제조된
Figure 112012099056051-pct00189
로부터 출발하여 B39에 기재된 절차에 따라 제조됨), 트리에틸아민 (0.4 mL; 3 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 107 0.8 g을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 107을 B3에 기재된 절차 (제1 대안적 프로토콜)에 따라 화합물 650으로 전환시켰다.
실시예 A43A
중간체 106
Figure 112012099056051-pct00190
의 제조
NaH (0.3 g; 7.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (1.6 g; 6 mmol)의 용액에 5℃에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸술포닐옥시-1-피페리딘카르복실레이트 CAS [141699-59-4] (3.5 g; 12.6 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (8.4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙, SiOH, 20-40 μm; 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 106 (황색 오일) 3.7 g (67%)을 수득하였다.
실시예 A44
중간체 109
Figure 112012099056051-pct00191
의 제조
NaH (0.29 g; 7.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 중간체 108
Figure 112012099056051-pct00192
(1.5 g; 3.7 mmol) (A33b에 기재된 절차에 따라 제조됨)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모-(1-트리메틸실릴)-1-프로핀 (1.6 mL; 10.2 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 80 g 이동상 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 109 1.4 g을 수득하였다.
실시예 A45
중간체 110
Figure 112012099056051-pct00193
의 제조
CH3CN (20 mL) 중 화합물 4 (0.5 g; 1.2 mmol), 4-니트로벤질 브로마이드 (0.29 g; 1.35 mmol) 및 K2CO3 (0.24 g; 51.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (안정성 SiOH, 5 μm, 150*30 mm; 71% 헵탄, 1% MeOH, 28% EtOAc에서 20% MeOH, 80% EtOAc까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 110 0.34 g (52%)을 수득하였다.
실시예 A46
a) 중간체 113
Figure 112012099056051-pct00194
의 제조
NaH (0.52 g; 13 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 7-브로모-2-(1H-피라졸릴-4-일)퀴녹살린 (3 g; 11 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모메틸테트라히드로피란 (2.4 mL; 13 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 113 2.6 g (64%)을 수득하였다.
b) 중간체 112
Figure 112012099056051-pct00195
의 제조
불활성 분위기 하에, 아세트산팔라듐 (0.08 g; 0.35 mmol), 라세미 2,2'-비스 (디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.22 g; 0.35 mmol)의 용액을 디옥산 (40 mL) 중 중간체 113 (2.6 g; 7.0 mmol), 3,5-디메톡시아닐린 (1 g; 7.0 mmol) 및 나트륨 tert 부톡시드 (2 g; 21 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 이동상 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 112 1.6 g (63%)을 수득하였다.
실시예 A47
a) 중간체 114
Figure 112012099056051-pct00196
의 제조
디옥산 (200 mL) 및 물 (80 mL) 중 중간체 13 (9 g; 28.5 mmol), 중간체 132 (20.9 g; 57 mmol), 인산칼륨 (12.1 g; 57 mmol)을 N2로 15분 동안 탈기한 다음, S-Phos (1.2 g; 2.9 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (28 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45 μm, 1000 g; 이동상 99% DCM, 1% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 114 13.6 g (92%)을 수득하였다.
중간체 132
Figure 112012099056051-pct00197
를 다음과 같이 제조하였다:
NaH (77.3 mmol; 3 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 4,4,5,5 테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (10 g; 51.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란의 용액 (18.5 mL; 77.3 mmol)을 N2 흐름 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 132 23.8 g (70%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체
Figure 112012099056051-pct00198
를 중간체 114에 대한 상기 프로토콜에 따라 제조하였다.
b) 중간체 115
Figure 112012099056051-pct00199
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (24 mL; 24 mmol)을 THF (250 mL) 중 중간체 114 (12.5 g; 24 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 10%를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 중간체 115 8.8 g (90%)을 수득하였다. MP: 118℃ (코플러).
c) 중간체 116
Figure 112012099056051-pct00200
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (1.9 mL; 24.7 mmol)를 DCM (80 mL) 중 중간체 115 (2 g; 5.0 mmol), 트리에틸아민 (4.9 mL; 34.5 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 중간체 116 3.4 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 중간체 117
Figure 112012099056051-pct00201
의 제조
NaH (0.42 g; 10.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 디-tert-부틸-이미노카르복실레이트 (2.3 g; 10.4 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 116 (2.5 g; 5.2 mmol)을 N2 흐름 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (15-40 μm; 80 g; 이동상 98% DCM, 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 117 1.7 g (54%)을 수득하였다.
e) 중간체 118
Figure 112012099056051-pct00202
의 제조
트리플루오로아세트산 (3 mL; 39.7 mmol)을 DCM (20 mL) 중 중간체 117 (1.5 g; 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 10%를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 중간체 118 0.45 g (45%)을 수득하였다. MP: 96℃ (코플러).
실시예 A48
a) 중간체 119
Figure 112012099056051-pct00203
의 제조
티오닐 클로라이드 (26 mL; 359 mmol)를 MeOH (150 mL) 중 3-아미노-5-메톡시벤조산 (10 g; 59.82 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 중간체 119 (백색 고체) 8.6 g (79%)을 수득하였다.
b) 중간체 120
Figure 112012099056051-pct00204
의 제조
THF 중 리튬 2.4M의 용액 (35.8 mL; 85.9 mmol)을 건조 THF (150 mL) 중 중간체 119 (8.62 g; 39.6 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (200 g; 100% DCM에서 7% DCM 중 MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 120 3.26 g을 수득하였다.
c) 중간체 121
Figure 112012099056051-pct00205
의 제조
불활성 분위기 하에, 트리스(디벤질아세톤)팔라듐 (0) (1.12 g; 1.2 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (1.28 g; 2.7 mmol)의 용액을 t-BuOH (80 mL) 중 중간체 2 (3.52 g; 12.2 mmol), 중간체 120 (3.3 g; 17.45 mmol) 및 탄산세슘 (11.9 g; 36.49 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1개의 단일 모드 마이크로웨이브를 이용하여 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 DCM/MeOH (95/5) 중에 용해시키고, 불용성 생성물을 여과하고, 건조시켜 중간체 121 4.7 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 중간체 122
Figure 112012099056051-pct00206
의 제조
MnO2 (5.65 g; 65 mmol)를 THF (270 mL) 중 중간체 121 (4.7 g; 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 여과물을 증발시켜 중간체 122 1.5 g (32%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
e) 중간체 123
Figure 112012099056051-pct00207
의 제조
중간체 122 (0.3 g; 0.64 mmol) 및 디에틸아민 (0.14 g; 1.9 mmol)을 MeOH/THF (100 mL) 중 Pd/C 10% (0.05 g) 및 DIPE 중 티오펜의 4% 용액 0.2 mL에 N2 흐름 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 75 atm H2 분위기 하에 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 여과물을 증발시켜 중간체 123 0.354 g을 수득하였다.
실시예 A49
중간체 124
Figure 112012099056051-pct00208
의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 3-브로모-5-메톡시페놀 (2 g; 9.8 mmol), 탄산세슘 (6.4 g; 19.7 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 1시간 동안 탈기한 다음, 아세트산-2-클로로-2,2-디플루오로-나트륨 염 (5.3 g; 34.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g; 95% 헵탄, 5% EtOAc에서 90% 헵탄, 10% EtOAc까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 124 0.56 g (23%)을 수득하였다.
실시예 A50
a) 중간체 133
Figure 112012099056051-pct00209
의 제조
CH3CN (15 mL) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.24 g; 8.5 mmol), 4-피페리딘메탄올 (1.2 g; 10.25 mmol) 및 K2CO3 (2.4 g; 17.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 40 g; 이동상 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 133 1.6 g (83%)을 수득하였다.
b) 중간체 134
Figure 112012099056051-pct00210
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.94 mL; 12.1 mmol)를 DCM (15 mL) 중 중간체 133 (0.54 g; 2.42 mmol), 트리에틸아민 (2.4 mL; 16.9 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 40 g; 99% DCM, 1% MeOH에서부터의 이동상)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 134 0.5 g (69%)을 수득하였다.
이 중간체를 화합물 839의 제조에 사용하였다.
실시예 A51
a) 중간체 137
Figure 112012099056051-pct00211
의 제조
4-메틸-1-디메틸술파모일이미다졸 (2.9 g, 15.6 mmol)을 THF (105 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 시클로헥산 중 N 부틸 리튬 2M (11.7 mL, 18.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (7.6 mL, 98.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 내에 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 수용액으로 중화시킨 다음, 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 137 3.7 g을 수득하였다.
b) 중간체 138
Figure 112012099056051-pct00212
의 제조
중간체 137의 혼합물 (3.7 g; 17 mmol)을 MeOH (32 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.6 g; 17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 138 2.9 g (78%)을 수득하였다. 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 중간체 139
Figure 112012099056051-pct00213
의 제조
중간체 138 (3.2 g; 14.3 mmol)을 THF (26 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (4.1 mL; 28.6 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.3 mL; 17.2 mmol) 및 염화리튬 (1.8 g; 43 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (3.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100% DCM에서 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 139 2.2 g (70%)을 수득하였으며, 이를 사용하여 화합물 695를 제조하였다.
실시예 A52
Figure 112012099056051-pct00214
의 제조
DCM (350 mL) 중 3,5-디메톡시보론산 (18.5 g; 101.5 mmol), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딘메탄아민 (16.6 g; 61.7 mmol), 아세트산구리 (II) (18.5 g; 101.5 mmol) 및 트리에틸아민 (59.8 mL; 425 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (89% 석유 에테르/11% 에틸 아세테이트에서 45% 석유 에테르/55% 에틸 아세테이트까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 3.8 g (19%)을 수득하였다.
실시예 A53
중간체 142
Figure 112012099056051-pct00215
의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 중간체 15 (1.8 g; 3.6 mmol) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 (2.5 g; 18 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.52 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 142 0.96 g (50%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1
Figure 112012099056051-pct00216
의 제조
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (38.5 mL, 38.5 mmol;)를 THF (350 mL) 중 중간체 9 (20 g, 38.5 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1 11.7 g (75%)을 수득하였다. MP = 153℃ (DSC).
화합물 1을 대안적으로 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 9 525 g (1.01 mol)을 THF (0.89 L), 아세트산 (2.68 L) 및 물 (0.89 L)의 혼합물 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 알콜로 완전히 전환될 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM (3.68 L) 및 물 (3.68 L)에 녹이고, 혼합물의 pH를 암모니아를 사용하여 7로 조정하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (0.5 L)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켜 화합물 1 204 g (49.8% 수율)을 수득하였다.
a) 화합물 2
Figure 112012099056051-pct00217
의 제조
디옥산 (25 mL) 중 중간체 47 (1.50 g; 2.476 mmol), HCl 3N (2 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2 0.790 g (81%)을 수득하였다. MP=169℃ (DSC).
실시예 B2
a) 화합물 3
Figure 112012099056051-pct00218
의 제조
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (14.6 mL, 14.6 mmol)를 THF (100 mL) 중 중간체 11 (6.5 g, 12.2 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 조 화합물 7.8 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g 매트렉스; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 3 4.9 g (96%)을 수득하였다. 화합물을 Et2O/CH3CN로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 3 4.37 g (85%)을 수득하였다. MP = 168℃ (코플러).
화합물 3을 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 11 (167.2 g; 313 mmol)을 아세트산 (846 mL), THF (282 mL) 및 물 (282 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물 3을 추가 정제 없이 사용하여 중간체 17a를 제조하였다.
화합물 3을 대안적으로 또한 다음의 절차 B2b를 사용하여 제조하였다.
b)HCl/i-PrOH (11.3 mL; 56.5 mmol)를 CH3OH (100 mL) 중 중간체 18 (8.5 g; 16.87 mmol)의 용액에 10℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수를 용액에 첨가하였으며, 이를 NH4OH로 염기성화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 200 g; 이동상, 97% DCM, 3% CH3OH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 화합물 3 3.7 g (52%) 및 불순한 분획 1.2 g을 수득하였다. 이 불순한 분획을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 3 700 mg (10%)을 수득하였다.
실시예 B3
화합물 4
Figure 112012099056051-pct00219
의 제조
중간체 10 (8.7 g; 17.99 mmol) 및 이소프로필아민 (61.3 mL, 719.68 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 증발 건조시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (8 g)을 Et2O/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 4 6.68 g (83%)을 수득하였다. MP = 142℃ (DSC).
화합물 4를 대안적으로 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
아세토니트릴 (2.66 L) 중 중간체 10 (322 g; 666 mmol) 및 2-프로판아민 (196.8 g; 3.3 mol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그의 초기 부피의 ~30%로 농축시켰다. 물 (1.5 L), 2-메틸테트라히드로푸란 (2.5 L) 및 NaHCO3 (50 g)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (1 L) 중 NaHCO3 50 g으로 만든 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔 상에서 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 4 257.2 g (86.5%)을 수득하였다.
화합물 4를 대안적으로 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 3 (20.0 g; 55.3 mmol)에 이어서 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (9.06 g; 27.7 mmol)를 THF (387 mL) 및 물 (6 mL) 중 수산화칼륨 (46.6 g; 830 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에 2℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, N-(2-클로로에틸)-2-프로판아민 HCl (CAS[6306-61-2])을 조금씩 첨가하고, 이어서 50℃에서 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 농축시키고, DCM/물에 녹이고, HCl을 사용하여 중성 pH로 중화시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 4 26.6 g을 수득하였다.
HCl 염 (.1HCl)으로서의 화합물 4를 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
2-메틸테트라히드로푸란 (1.5 L) 및 KOH (140 g, 250 mmol)의 교반 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 중간체 3 (60 g, 166 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (13.4 g, 41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, N-(2-클로로에틸)-2-프로판아민 HCl (CAS[6306-61-2]) (48 g, 299 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 전환이 완결되었을 때, 물 (600 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (120 mL) 중에 용해시키고, 2-프로판올 중 HCl을 60℃에서 첨가하였다. 냉각시킨 후, HCl-염을 여과에 의해 단리시켰다. 진공 건조 오븐 중에서 50℃에서 건조시킨 후, HCl-염을 83% 수율로 수득하였다 (화합물 4a).
이전 단계로부터의 HCl 염 51.69 g (107 mmol)에 물 (258 mL) 및 DCM (258 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 수산화암모늄 (17.25 mL)을 사용하여 pH = 9.5까지 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (258 mL)로부터 결정화하였다. 진공 하에 50℃에서 건조시킨 후, 화합물 4를 91% 수율로 수득하였다 (43.4 g).
실시예 B3A
화합물 6
Figure 112012099056051-pct00220
의 제조
1-부탄올 (220 mL) 중 중간체 48 (7.2 g; 12.7 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (7.3 g; 50.7 mmol), 탄산나트륨 (6.72 g; 63.42 mmol), 아이오딘화칼륨 (2.1 g; 12.7 mmol)을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 35-40 μm, 그레이스 리솔브(Grace Resolv); 100% DCM에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 6 3.2 g (44%)을 수득하였다.
실시예 B3B
화합물 580
Figure 112012099056051-pct00221
의 제조
밀봉된 튜브에 들은 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 중간체 10 (2.8 g; 5.8 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4-5]데칸 (1.5 g; 18 mmol)의 혼합물을 1개의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지 이시니에이터(Biotage Initiator) EXP 60)를 사용하여 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물 (6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (15-40 μm 300 g; 이동상, 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 화합물 580 1.9 g (61%)을 수득하였다.
실시예 B3C
화합물 666 및 665의 제조
Figure 112012099056051-pct00222
1-부탄올 (12 mL) 중 중간체 10 (0.3 g; 0.6 mmol), 2-피페리딘-2-카르복스아미드 (0.32 g; 2.5 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.1 g; 0.6 mmol) 및 카르보네이트 나트륨 (0.41 g; 4.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.33 g)을 정제용 LC (불규칙, SiOH 15-40 μM, 30 g, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 생성물 (0.1 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 665 0.081 g (25%)을 수득하였다. MP: 206℃ (코플러). 제2 생성물 (0.1 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 666 0.082 g (25%)을 수득하였다. MP: 163℃ (코플러).
실시예 B3D
화합물 677
Figure 112012099056051-pct00223
의 제조
트리에틸아민 (15 mL; 107.5 mmol) 중 중간체 10 (1.3 g; 2.7 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (2.3 g; 26.9 mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상, 96% DCM, 4% i-PrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.38 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 677 0.32 g (27%)을 수득하였다. MP: 177℃ (DSC).
실시예 B3E
화합물 923 (유리 염기) 및 화합물 886 (HCl 염)의 제조
Figure 112012099056051-pct00224
아세토니트릴 (4 mL) 중 중간체 10 (1.0 g; 2.07 mmol) 및 3-피롤린 (628μL, 8.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이오타지 장치 내에서 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 증발 건조시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (5 μm, 이동상: NH4OH 0.2%, DCM 98%, MeOH 2%에서 NH4OH 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%까지의 구배). 용리된 분획을 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 공기 버블링 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 발포체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (SiOH 10 μm 60 g, 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). 목적 생성물 분획을 증발시켜 화합물 923 100 mg (11%)을 수득하였다. 이 화합물을 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 화합물 886 41 mg (4%)을 수득하였다.
실시예 B3F
화합물 891 및 894의 제조
Figure 112012099056051-pct00225
및 화합물 924 및 화합물 925의 제조
Figure 112012099056051-pct00226
이소프로필아민 (8.06 mL, 94.6 mmol) 중 중간체 143 (622 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm, 이동상: 100% DCM에서 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 924 33 mg (6%) 및 화합물 925 40 mg (7%)을 수득하였다. 화합물 924를 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 화합물 891 25 mg (4%)을 수득하였다. 화합물 925를 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 잔류물 51 mg (7%)을 수득하였다. 이 분획을 MeOH에 녹이고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 생성물을 연화처리하고, 건조시켜 화합물 894 24 mg (3%)을 수득하였다.
실시예 B4
a) 화합물 5
Figure 112012099056051-pct00227
의 제조
2,2,2-트리플루오로에틸아민 (2 mL; 25 mmol) 중 중간체 17a (0.2 g; 0.402 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 98% DCM, 2% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.14 g, 69%)을 DIPE/디에틸 에테르/펜탄 (1/1/1)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 5 0.134 g (67%)을 수득하였다. MP=126℃ (DSC).
화합물 5를 대안적으로 또한 다음의 절차 B4b를 사용하여 제조하였다.
b) 3M HCl (60 mL)을 실온에서 CH3OH (120 mL) 중 중간체 17 (9.49 mmol; 5.7 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, K2CO3의 차게 식힌 용액 (10%)에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 층을 가만히 따르고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 잔류물 (5.3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 유성 잔류물 (3.93 g, 83%)을 DiPE/디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 5 3.7 g (78%)을 수득하였다.
화합물 5를 대안적으로 또한 다음의 절차를 사용하여 제조하였다.
DCM (2.24 L) 중 중간체 17 (268.5 g; 447 mol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 L)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔 (0.3 L)에 녹이고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3 L) 및 물 (2 L) 중에 용해시키고, pH를 암모니아를 사용하여 중성으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (0.3 L)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (1.5 L) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 혼합물 (275 g)을 사용하여 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켜 화합물 5 226 g을 수득하였다. 이것을 2-프로판올로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 5 180.8 g (80%)을 수득하였다.
실시예 B4A
화합물 7
Figure 112012099056051-pct00228
및
화합물 8
Figure 112012099056051-pct00229
의 제조
무수 에틸 알콜 중 메틸아민 용액 (5.15 mL, 33% w/w, 41.4 mmol)을 건조 CH3CN (40 mL) 중 중간체 10 (2 g, 4.1 mmol), K2CO3 (2.86 g, 20.7 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.85 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH에서 0.1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 분획 I (15%) 0.30 g 및 분획 II (72%) 1.25 g을 수득하였다. 분획 I을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 0.240 g (12%)을 수득하였다. MP=160-162℃. 분획 II를 DCM 및 K2CO3의 수용액 (10%)으로 녹였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 8 1.05 g (59%)을 수득하였다. MP=180-182℃ (코플러).
실시예 B4B
화합물 679
Figure 112012099056051-pct00230
의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (1 mL) 중 A3에 따라 제조된 중간체 3-{(3-플루오로-5-메톡시페닐)[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]아미노}프로필 메탄술포네이트 (0.35 g; 0.72 mmol), (S)-(+)-2-피롤리딘 메탄올 (0.1 mL; 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL; 2.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 며칠 동안 가열하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.12 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm; 0.52% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 679 0.031 g (9%)을 수득하였다.
실시예 B4C
화합물 694
Figure 112012099056051-pct00231
의 제조
NaH (0.24 g; 5.9 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-피롤리디논 (0.46 mL; 5.9 mmol)에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, A5에 따라 제조된 중간체
Figure 112012099056051-pct00232
(1 g; 2 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고, 0℃에서 교반하고, 이어서 HCl i-PrOH 5N 0.5 mL를 적가하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 694 0.33 g (26%)을 수득하였다. MP: 197℃ (DSC).
실시예 B5
화합물 9
Figure 112012099056051-pct00233
의 제조
NaH (0.556 g; 13.9 mmol)를 5℃에서 DMF (85 mL) 중 중간체 49 (3 g; 6.95 mmol)의 용액에 N2 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (2 mL; 20.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 90 g 머크; 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 9 2.94 g (86%)을 수득하였다.
a) 화합물 10
Figure 112012099056051-pct00234
의 제조
NaH (925 mg, 23.1 mmol)를 DMF (52 mL) 중 중간체 3 (4.18 g, 11.6 mmol)의 용액에 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (13.5 mL) 중 4-(페닐메틸)-2-모르폴린메탄올 2-메탄술포네이트 (4.95 g, 17.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색 발포체 2.74 g (43%, 순도 90%)을 수득하였다. 샘플 (440 mg)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (아미노(AMINO) 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 20% MeOH, 80% CO2)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 잔류물 356 mg을 수득하였으며, 이를 DCM/아세톤/디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 10 188 mg을 수득하였다. MP=134℃ (코플러).
b-1) 화합물 11
Figure 112012099056051-pct00235
의 제조
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 중간체 3 (67 mg, 0.18 mmol)의 용액에 NaH (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 더 이상 버블이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.08 mL, 1.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11 (황색 분말) 38 mg (54%)을 수득하였다.
b-2) 화합물 12
Figure 112012099056051-pct00236
의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 중간체 3 (100 mg, 0.277 mmol)의 용액에 칼륨 헥사메틸디실라지드 (톨루엔 중 0.5M, 12 mg, 0.831 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 프로필 브로마이드 (0.30 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하고, DCM 및 물로 희석하였다. 고체 잔류물을 여과에 의해 제거하고, MeOH 중에 용해시키고, 다른 유기 추출물과 합하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 12 (황색 분말) 10 mg (9%)을 수득하였다.
b-3) 화합물 13
Figure 112012099056051-pct00237
의 제조
CH3CN (1 mL) 중 중간체 3 (50 mg, 0.139 mmol), 탄산세슘 (226 mg, 0.693 mmol) 및 1-브로모-2-메틸 프로판 (95 mg, 0.693 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 CEM 디스커버리(CEM Discovery) 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13 (황색 분말) 5 mg (9%)을 수득하였다.
실시예 B6
화합물 14
Figure 112012099056051-pct00238
및
화합물 14a
Figure 112012099056051-pct00239
의 제조
NaH (513.5 mg, 12.8 mmol)를 5℃에서 DMF (25 mL) 중 중간체 8 (2.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 글리시딜 메틸 에테르 (1.1 mL, 12.8 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 97.5% DCM, 2.5% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 14 0.66 g (21.5%)을 수득하였으며, 이를 MeOH 중 HCl/2-프로판올 (5-6N)을 사용하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 14a (0.95당량 HCl) (mp = 110℃, 코플러) 0.488 g (15%)을 수득하였다.
실시예 B7
화합물 15
Figure 112012099056051-pct00240
의 제조
HCl 3N (13.5 mL)을 5℃에서 CH3OH (65 mL) 중 중간체 50 (2 g, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 빙수에 붓고, K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g 매트렉스; 이동상 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (디에틸아미노프로필(DIETHYLAMINOPROPYL) 5 μm 150x21.2 mm; 이동상 0.3% 2-프로필아민, 80% CO2, 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/DIPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 15 760 mg (53%)을 수득하였다. MP= 121℃ (DSC).
실시예 B8
화합물 16
Figure 112012099056051-pct00241
의 제조
HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mol)를 CH3OH (6 mL) 중 중간체 51 (0.25 g, 0.0004 mol)의 용액에 10℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 차게 식힌 물로 녹이고, NH4OH로 염기성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g; 이동상 1% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 16 138 mg (78%)을 수득하였다. MP=80℃ (코플러).
실시예 B9
a) 화합물 17
Figure 112012099056051-pct00242
의 제조
HCl 3N (4 mL)을 디옥산 (20 mL) 중 중간체 20 (1.5 g, 3.0 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 17 1 g (83%)을 수득하였다. MP=158-160℃ (코플러).
화합물 17을 대안적으로 또한 다음의 절차 B9b를 사용하여 제조하였다.
b) N2 하에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (30 mL) 중 중간체 19 (3.0 g; 8.1 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.9 g; 9.7 mmol), 탄산나트륨 2M (6.1 mL; 12.2 mmol)을 질소를 10분 동안 버블링시켜 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (0.75 g; 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 잔류물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 90 g; 100% DCM에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 이동상 구배)15-40 μm, 90 g)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 17 1.66 g (51%)을 수득하였다.
화합물 17을 대안적으로 또한 다음의 절차 B9c를 사용하여 제조하였다.
c) 디옥산 (60 mL) 및 H2O (6 mL) 중 중간체 19 (3.3 g, 8.9 mmol), 1,1-디메틸에틸 에스테르 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실산 (3.15 g, 10.7 mmol), 인산칼륨 (3.79 g, 17.8 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.37 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 실온에서 교반하였다. 10분 후, Pd2(dba)3 (0.408 g, 0.446 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척한 다음, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/40 μm 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 17 3.30 g (73%)을 수득하였다.
실시예 B10
화합물 18
Figure 112012099056051-pct00243
의 제조
5℃에서, HCl/i-PrOH 5/6N (213 μl; 1.06 mmol)을 CH3OH (5 mL) 중 중간체 23 (250 mg; 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O 및 얼음을 첨가하였다. K2CO3의 수용액 (10%)을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 18 64 mg (31%)을 수득하였다. MP=132℃ (코플러).
실시예 B11
화합물 19
Figure 112012099056051-pct00244
의 제조
HCl 3N (3 mL) 및 디옥산 (17 mL) 중 중간체 52 (0.99 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 화합물 19 782 mg (97%)을 수득하였다. MP=130℃ (코플러).
실시예 B12
화합물 20
Figure 112012099056051-pct00245
의 제조
N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (0.12 g, 0.76 mmol)를 DCM (10 mL) 중 중간체 24 (0.23 g, 0.505 mmol), 3-피롤리디놀 (0.061 g, 0.76 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.1 g, 0.76 mmol), Et3N (0.105 mL, 0.76 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물 분획을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm 60 g, 팜프렙 머크; 이동상 0.5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 20 186 mg (70%)을 수득하였다. MP= 203.4℃ (DSC).
a) 화합물 21
Figure 112012099056051-pct00246
의 제조
N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (227 mg; 1.46 mmol)을 실온에서 DCM (40 mL) 중 중간체 53 (550 mg; 0.98 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (329 mg; 4.88 mmol), Et3N (0.95 mL; 6.83 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (198 mg; 1.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 2일 동안 교반하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 21 76 mg (17%)을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 결정화하여 화합물 21 59 mg (13%)을 수득하였다. MP=204.5℃ (DSC).
화합물 21을 상기 기재된 절차, 예컨대, 예를 들어 실시예 B2에 기재된 절차에 따라 상응하는 -O-Si(CH3)2-C(CH3)3 중간체로부터 제조할 수 있다.
실시예 B13
화합물 22
Figure 112012099056051-pct00247
의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (3 mL) 중 중간체 25 (0.4 g, 1.43 mmol), 1-브로모-3-이소프로폭시벤젠 (0.46 mL, 2.86 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.032 g, 0.14 mmol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (0.413 g, 4.30 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (0.032 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 135℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g; 이동상, 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (엑스-브릿지-C18(X-Bridge-C18) 5 μm 30*150 mm; 이동상, 40% 물 중 0.5% NH4HCO3의 용액, 60% CH3CN에서 100% CH3CN까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.187 g)을 DIPE/펜탄 (80/20)으로부터 결정화한 다음, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 22 0.128 g (22%)을 수득하였다. MP=109℃ (DSC).
실시예 B14
화합물 23
Figure 112012099056051-pct00248
의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 54 (0.4 g, 0.666 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.73 mL, 0.73 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.4 g)을 먼저 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm 300 g 머크; 이동상, 98% DCM, 2% MeOH에서 95% DCM, 5% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (아미노 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 80% CO2, 20% EtOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.165 g, 51%)을 DIPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 23 0.150 g (46%)을 수득하였다. MP=134℃ (코플러).
실시예 B14A
화합물 691
Figure 112012099056051-pct00249
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (12.7 mL; 12.7 mmol)을 THF (50 mL) 중 중간체 691 (5 g; 8.5 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (3.5 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 691 3.2 g (80%)을 수득하였다. MP: 99℃ (DSC).
실시예 B15
화합물 24
Figure 112012099056051-pct00250
의 제조
HCl/i-PrOH (276 μL, 1.38 mmol)를 CH3OH (2 mL) 중 중간체 55 (183 mg, 0.35 mmol)의 용액에 10℃에서 적가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 24 126 mg (76%)을 수득하였다. MP=80℃.
실시예 B16
화합물 25
Figure 112012099056051-pct00251
의 제조
피롤리딘 (30 mL) 중 중간체 16 (1.37 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 H2O에 녹였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 90 g 머크; 이동상, 98% DCM, 2% MeOH에서 95% DCM, 5% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 유리 염기를 수득하였다. 잔류물을 i-PrOH 중에 용해시킨 다음, HCl 5N/l-PrOH (4 당량) 1.04 mL를 5℃에서 적가하였다. 염을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 25 0.53 g (40%)을 수득하였다. MP = 259℃ (DSC).
실시예 B17
화합물 26
Figure 112012099056051-pct00252
의 제조
HCl 3N (2 mL)을 디옥산 (8 mL) 중 중간체 56 (0.3 g, 0.484 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.19 g)을 DIPE/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 26 0.112 g (56%)을 수득하였다. MP = 202℃ (DSC).
실시예 B18
화합물 27
Figure 112012099056051-pct00253
의 제조
중간체 57 (0.425 g; 0.88 mmol), HCl 3N (3 mL) 및 디옥산 (8 mL)을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, K2CO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 27 322 mg (95%)을 수득하였다. MP=178℃ (DSC).
실시예 B19
화합물 28
Figure 112012099056051-pct00254
의 제조
MeOH (8 mL) 중 중간체 58 (0.3 g, 0.486 mmol) 및 앰버리스트 15 이온 교환 수지 (0.03 g)의 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하였다. 여과물을 물에 붓고, K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 이동상, 98% DCM, 2% MeOH에서 95% DCM, 5% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.18 g)을 DIPE/CH3CN (80/20)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 28 0.114 g (52%)을 수득하였다. MP=142℃ (DSC).
실시예 B20
화합물 29
Figure 112012099056051-pct00255
의 제조
THF 중 메틸아민의 2M 용액 (4.8 mL, 0.0097 mol)을 THF (5 mL) 중 중간체 26 (0.14 g, 0.0003 mol) 및 K2CO3 (0.1 g, 0.0007 mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밀봉된 튜브에서 24시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, H2O/NaCl에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상, 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 29 103 mg (86%)을 수득하였다. MP= 80℃ (코플러).
실시예 B21
화합물 30
Figure 112012099056051-pct00256
의 제조
HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol)를 CH3OH (5 mL) 중 중간체 59 (0.31 g, 0.0005 mol)의 용액에 10℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 빙수로 녹이고, NH4OH로 염기성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 30 106 mg (47%)을 수득하였다. MP=80℃ (코플러).
실시예 B22
화합물 31
Figure 112012099056051-pct00257
의 제조
디옥산 (8 mL) 중 중간체 28 (0.4 g, 0.92 mmol)에 실온에서 브로민화시아노겐 (0.099 g, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, H2O (증류됨, 4.8 mL) 중 탄산수소나트륨 (0.0775 g, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 녹이고, 여과하고, 건조시켜 화합물 31 0.42 g (99%)을 수득하였다. MP = 254℃ (코플러).
실시예 B23
화합물 32
Figure 112012099056051-pct00258
의 제조
히드라진 1수화물 (81 μL, 2.58 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 중간체 27 (0.21 g, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 물에 부었다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 10 g; 이동상, 95% DCM - 5% MeOH - 0.5% NH4OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 32 97 mg (59%)을 수득하였다. MP= 80℃ (코플러).
실시예 B24
화합물 33
Figure 112012099056051-pct00259
의 제조
CH3CN (6 mL) 중 중간체 31 (270 mg, 0.59 mmol), 나트륨 트리아세테이토히드로보레이트 (312 mg, 1.475 mmol) 및 이소프로필아민 (100 μl, 1.2 mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민 (500 μl, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세테이토히드로보레이트 (312 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 10% K2CO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (437 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm, 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 33 (시스) 113 mg을 수득하였다.
실시예 B25
화합물 34
Figure 112012099056051-pct00260
의 제조
중간체 29 (0.5 g, 0.8 mmol) 및 H2O 중 메틸아민 40% (28 mL, 0.33 mol)를 밀봉된 튜브에서 디옥산 (20 mL) 중 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카(Sunfire Silica) 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 34 118 mg (31%)을 수득하였다. MP= 174℃ (DSC).
실시예 B26
화합물 35
Figure 112012099056051-pct00261
의 제조
중간체 60의 혼합물 (268 mg, 0.51 mmol)에 THF (20 mL)에 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.53 mL, THF 중 1M 용액; 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 두 상을 분리하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (하이퍼프렙 C18 HS BDS 100A 8mu (쉔던); 이동상, 90% 물 중 암모늄중탄산염의 0.25% 용액, 10% CH3CN에서 100% CH3CN까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜 화합물 35 55 mg을 수득하였다.
실시예 B27
화합물 36
Figure 112012099056051-pct00262
의 제조
디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린 (521 mg, 1.8 mmol), 중간체 38 (377 mg, 1.8 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (520 mg, 5.4 mol)의 혼합물을 실온에서 N2 흐름 하에 탈기하였다. 10분 후, 아세트산팔라듐 (II) (47% Pd) (20 mg, 0.09 mmol) 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (56 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 이동상, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다시 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (2 에틸피리딘(ETHYLPYRIDINE) 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 15% MeOH, 85% CO2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 화합물 36 0.209 g (27%)을 수득하였다. MP= 164℃ (코플러).
실시예 B27A
화합물 920
Figure 112012099056051-pct00263
의 제조
건조 디옥산 (40 mL) 중 중간체
Figure 112012099056051-pct00264
(참조: A52) (0.5 g; 1.5 mmol), 중간체 2 (0.36 g; 1.3 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.36 g; 1.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 흐름 하에 탈기하였다. 10분 후, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (50 mg; 0.13 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (115 mg; 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 염수의 혼합물에 붓고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔류물 1.1 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm, 이동상: 71% 헵탄, 1% MeOH, 28% AcOEt에서 20% MeOH, 80% AcOEt까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 잔류물 240 mg을 수득하였다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 화합물 920 144 mg을 수득하였다. mp = 123℃ (DSC).
실시예 B28
화합물 37
Figure 112012099056051-pct00265
의 제조
0℃에서, 과망가니즈산칼륨 (0.117 g, 0.738 mmol)을 아세톤 (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 화합물 51 (0.326 g, 0.738 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수에 부었다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.23 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 37 0.150 g을 수득하였으며, 이를 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 37 0.139 g (40%)을 수득하였다. MP = 154℃ (DSC).
실시예 B29
화합물 38
Figure 112012099056051-pct00266
의 제조
MeOH (150 mL) 중 중간체 62 (3.9 g, 8.3 mmol) 및 K2CO3 (1.15 g, 8.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 38 2.84 g (85%)을 수득하였다. MP = 168℃, (코플러).
실시예 B30
화합물 39
Figure 112012099056051-pct00267
및
화합물 40
Figure 112012099056051-pct00268
의 제조
3,5-디메틸피페리딘 (5 mL) 중 중간체 10 (365 mg, 0.75 mmol)을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 3,5-디메틸피페리딘 5 mL를 용액에 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (853 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 분획 I 41.8 mg (11%) 및 화합물 39 115.7 mg (31%)을 수득하였다. MP= 80℃ (코플러) (검이 됨). 분획 I을 이소프로필 알콜 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 이소프로필 알콜 중 HCl 5N 67 μL (4 당량)을 혼합물에 적가하였다. 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 40 38.3 mg (10%)을 수득하였다. MP=80℃ (코플러) (검이 됨).
실시예 B31
화합물 41
Figure 112012099056051-pct00269
의 제조
EtOH (5 mL) 중 중간체 37 (0.22 g, 0.39 mmol), 히드라진 1수화물 (0.085 mL, 2.72 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.250 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.120 g, 70%)을 디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 41 0.110 g (65%)을 수득하였다. MP168℃(코플러); 169℃ (DSC).
실시예 B32
화합물 33
Figure 112012099056051-pct00270
및 화합물 43
Figure 112012099056051-pct00271
의 제조
CH3CN (6 mL) 중 중간체 31 (270 mg, 0.59 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (312 mg, 1.48 mmol) 및 이소프로필아민 (100 μl, 1.2 mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민 (500 μl, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (312 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 10% K2CO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (437 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 33 113 mg (38%) 및 화합물 43 42 mg (14%)을 수득하였다.
실시예 B33
화합물 604
Figure 112012099056051-pct00272
의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.86 mL; 5.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 mL; 5.2 mmol)을 메탄올 (7.5 mL) 중 중간체 73 (0.6 g; 0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.25 g, 59%)을 디에틸 에테르 / CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 604 215 mg (51%)을 수득하였다. MP: 157℃ (DSC)
실시예 B34
화합물 605
Figure 112012099056051-pct00273
의 제조
NaH (1.1 g; 27.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 조금씩 첨가하고, 몇 분 후 중간체 3 (5 g; 13.8 mmol)을 5℃에서 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 에틸-2-브로모프로피오네이트 (3.6 mL; 27.7 mmol)의 용액을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (7.51 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 605 5.3 g (84%)을 수득하였다.
실시예 B35
화합물 607 (거울상이성질체의 혼합물)의 제조
Figure 112012099056051-pct00274
CH3CN (110 mL) 중 중간체 74 (8 g; 16.08 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (6 g; 32.16 mmol)의 용액을 1개의 단일 모드 마이크로웨이브를 이용하여 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 및 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 화합물 607 7.4 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 B36
화합물 313
Figure 112012099056051-pct00275
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (7.7 mL; 7.7 mmol)을 THF (75 mL) 중 중간체 76 (3.5 g; 5.9 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (4.4 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 313 2.62 g (93%)을 수득하였다. MP: 176℃ (DSC).
실시예 B37
화합물 615
Figure 112012099056051-pct00276
의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중 중간체 77 (2 g; 3.6 mmol) 및 이소프로필아민 (1.55 g; 18 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3의 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (2.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.85 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 615 0.76 g (41%)을 수득하였다. MP: 134℃ (DSC)
실시예 B38
화합물 616
Figure 112012099056051-pct00277
의 제조
트리플루오로아세트산 (6.5 mL; 84.8 mmol)을 10℃에서 DCM 중 중간체 82의 용액 (50 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 녹이고, K2CO3 10%로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 616 0.65 g (65%)을 수득하였다. MP: 170℃ (코플러)
실시예 B39
화합물 617
Figure 112012099056051-pct00278
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (1.82 mL, 1.8 mmol)을 THF (20 mL) 중 중간체 85 (0.88 g, 1.65 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3 10%로 염기성화시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다.
잔류물 (0.68 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.54 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 617 0.444 g (65%)을 수득하였다. MP: 149℃ (DSC)
실시예 B40
화합물 618
Figure 112012099056051-pct00279
의 제조
아세토니트릴 (14 mL) 중 중간체 86 (0.446 g; 0.91 mmol) 및 이소프로필아민 (6.2 mL; 72.3 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 1개의 단일 모드 마이크로웨이브를 이용하여 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3의 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.423 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.3 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 618 0.21 g (52%)을 수득하였다. MP: 139℃ (DSC).
실시예 B41
화합물 619
Figure 112012099056051-pct00280
의 제조
EtOH (20 mL) 중 중간체 87 (1.26 g; 0.99 mmol), 히드라진 1수화물 (0.22 mL; 7.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.566 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 5 μm, 150*30 mm; 이동상 구배 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH → 1.2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.385 g, 77%)을 이소프로필 알콜 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 이소프로필 알콜 중 HCl 5N 0.6 mL를 용액에 적가하였다. 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.
침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 619 0.42 g (69%)을 수득하였다. MP: 210℃ (코플러)
실시예 B42
a) 화합물 620
Figure 112012099056051-pct00281
의 제조
CH3CN (20 mL) 중 중간체 10 (1.4 g; 2.9 mmol), tert-부틸 (1S, 4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.69 g; 3.5 mmol) 및 K2CO3 (0.8 g; 5.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.74 g)을 초임계 유체 크로마토그래피 (아미노 6 μm, 150*21.1 mm; 이동상 90% CO2, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.6 g, 36%)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 620 0.444 g (26%)을 수득하였다. MP: 114℃ (코플러)
b) 화합물 621
Figure 112012099056051-pct00282
의 제조
i-PrOH 중 HCl의 5N 용액 (0.48 mL, 2.4 mmol)을 CH3OH (10 mL) 중 화합물 620 (0.35 g, 0.6 mmol)의 용액에 5℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 621 0.33 g (94%)을 수득하였다. MP: >260℃ (코플러)
실시예 B43
화합물 622
Figure 112012099056051-pct00283
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (1.1 mL; 1.1 mmol)을 THF (6 mL) 중 중간체 88 (0.43 g; 0.79 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 및 CH3CN로 세척하고, 건조시켜 화합물 622 0.13 g (40%)을 수득하였다. MP: 190℃ (코플러)
실시예 B44
화합물 623
Figure 112012099056051-pct00284
의 제조
아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 89 (0.26 g; 0.43 mmol) 및 이소프로필아민 (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.28 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.156 g, 77%)을 CH3CN 중에 용해시켰다. 이소프로필 알콜 중 HCl 5N을 용액에 적가하였다. 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 623 0.162 g (70%)을 수득하였다. MP: 133℃ (코플러)
실시예 B45
화합물 630
Figure 112012099056051-pct00285
의 제조
NaH (0.54 g; 13.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (36 mL) 중 중간체 3 (2.4 g; 6.66 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 91 (2.2 mL; 10 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 300 g; 이동상 0.1% NH4OH, 98.5% DCM, 1.5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 630 0.793 g (21%)을 수득하였다. MP: 67℃ (코플러).
실시예 B46
화합물 632
Figure 112012099056051-pct00286
의 제조
트리플루오로아세트산 (0.073 mL; 0.25 mmol)을 THF (5 mL) 중 중간체 92 (0.135 g; 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고; EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.151 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; 70% 헵탄, 2% MeOH, 28% EtOAc에서 20% MeOH, 80% EtOAc까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.04 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 632 0.033 g (31%)을 수득하였다. MP: 156℃ (DSC)
실시예 B47
화합물 638
Figure 112012099056051-pct00287
의 제조
NaH (0.65 g; 16.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 중간체 3 (3 g; 8.3 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-3-메틸-1-부틴 (1.2 g; 10.8 mmol)를 N2 흐름 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (71% 헵탄, 1% MeOH, 28% EtOAc에서 20% MeOH, 80% EtOAc까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 638 0.152 g (4%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 B47A
화합물 919
Figure 112012099056051-pct00288
의 제조
수소화나트륨 (0.24 g; 6.1 mmol)을 5℃에서 DMF (10 mL) 중 중간체 3 (1.1 g; 3 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (4-클로로-2-부틴-1-일)-벤젠의 용액 (1 g; 6.1 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm 300 g, 이동상: 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 증발시켜 잔류물 0.66 g을 수득하였으며, 이어서 이것을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (5 μm, 이동상, 60% CO2, 40% MeOH/iPrOH 50/50 v/v의 혼합물)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 919 282 mg (19%)을 수득하였다. 이 분획을 Et2O로부터 결정화하여 화합물 919 143 mg을 수득하였다. (mp= 130℃).
실시예 B48
화합물 641
Figure 112012099056051-pct00289
의 제조
1-BuOH (12 mL) 중 중간체 17a (0.3 g; 0.6 mmol), 글리신아미드 히드로클로라이드 (0.2 g; 1.8 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.1 g; 0.6 mmol), 탄산나트륨 (0.32 g; 3.0 mmol)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.28 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 150*30 mm; 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.100 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 641 0.081 g (28%)을 수득하였다. MP: 155℃ (DSC).
실시예 B49
화합물 137
Figure 112012099056051-pct00290
의 제조
아세토니트릴 (500 mL) 중 중간체 93 (12.8 g; 23.4 mmol) 및 이소프로필아민 (61 mL; 500 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔 상에서 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (13 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-40 μm, 1000 g; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 유리 염기 8 g (55%)을 수득하였으며, 이를 화합물 137로서의 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 B50
화합물 2
Figure 112012099056051-pct00291
의 제조
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (30.3 mL; 30.3 mmol)을 THF (70 mL) 중 중간체 94 (10.2 g; 20.2 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 10%를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 2 5.9 g (75%)을 수득하였다. MP: 169℃ (DSC).
실시예 B51
화합물 644
Figure 112012099056051-pct00292
의 제조
MeOH (1.1 mL) 중 중간체 100 (0.09 g; 0.14 mmol) 및 K2CO3 (0.058 g; 0.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 30 g; 이동상 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/CH3CN 중에 용해시키고, HCl/i-PrOH 5N으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 644 0.053 g (46%)을 클로로히드레이트로서 수득하였다.
실시예 B52
화합물 93
Figure 112012099056051-pct00293
의 대안적 제조
중간체 3 (10 g; 27.7 mmol)을 (280 mL) 및 물 (3 mL) 중 수산화칼륨 (27.4 g; 415 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.34 g; 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-브로모프로필아민 히드로클로라이드 (9.7 g; 44.3 mmol)를 조금씩 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (20 g)을 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45 μm, 1000 g; 이동상 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 93 10.5 g (90%)을 수득하였다. MP: 178℃ (DSC)
실시예 B53
화합물 645
Figure 112012099056051-pct00294
의 제조
i-PrOH 중 HCl의 5N 용액 (2.5 mL; 12.5 mmol)을 CH3OH (25 mL) 중 중간체 105 (0.8 g, 1.54 mmol)의 용액에 10℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 적색 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 건조시켰다. 침전물을 DCM으로 녹이고, NaOH 1M의 용액으로 세척하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 645 0.22 g (34%)을 수득하였다. MP: 188℃ (DSC)
실시예 B54
화합물 646
Figure 112012099056051-pct00295
의 제조
i-PrOH 중 HCl의 5N 용액 (1.1 mL; 5.7 mmol)을 CH3OH (20 mL) 중 중간체
Figure 112012099056051-pct00296
(0.8 g; 1.4 mmol) (중간체 103에 대해 A42a-c에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 용액에 10℃에서 적가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 녹이고, 수산화나트륨 1M의 용액으로 세척하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙, SiOH, 15-40 μm, 300 g; 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH에서 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 646 0.11 g (19%)을 수득하였다. MP: 125℃ (코플러)
실시예 B55
화합물 647
Figure 112012099056051-pct00297
의 제조
i-PrOH 중 HCl의 5N 용액 (0.7 mL; 3.4 mmol)을 CH3OH (20 mL) 중 중간체
Figure 112012099056051-pct00298
(0.5 g; 0.8 mmol) (중간체 105에 대해 A42e에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 용액에 10℃에서 적가한 다음, 혼합물을 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM으로 녹이고, 수산화나트륨 1N의 용액으로 염기성화시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 HCl 3N 1 mL로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 647 0.2 g (49%)을 수득하였다. MP: 133℃ (코플러)
실시예 B56
화합물 655
Figure 112012099056051-pct00299
의 제조
K2CO3 (0.38 g; 2.7 mmol)을 MeOH (40 mL) 중 중간체 109 (1.4 g; 2.7 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 655 1.2 g을 수득하였다.
실시예 B57
화합물 658
Figure 112012099056051-pct00300
의 제조
중간체 110 (0.4 g; 0.67 mmol)을 압력 용기 (3 bar) 중에서 촉매로서 라니 니켈 (0.4 g; 6.88 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중에서 실온에서 수소화시켰다. 5시간 후, 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물 (0.32 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 이동상, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.19 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 658 0.16 g (42%)을 수득하였다. MP: 152℃ (DSC).
실시예 B58
화합물 659
Figure 112012099056051-pct00301
의 제조
K2CO3 (0.17 g, 1.19 mmol)을 MeOH (20 mL) 중 중간체 111
Figure 112012099056051-pct00302
(0.66 g, 1.19 mmol) (중간체 112로부터 출발하여 A44에 기재된 절차에 따라 제조됨)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH3CN 및 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 659 0.25 g (44%)을 수득하였다. MP: 106℃ (DSC).
실시예 B59
화합물 660 및 661의 제조
Figure 112012099056051-pct00303
NaH (0.19 g; 4.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 118 (0.95 g; 2.4 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-에폭시-3,3,3-트리플루오로프로판 (0.4 mL; 4.7 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 상승하도록 하고, 18시간 동안 및 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.44 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙, SiOH 20-45 μm, 450 g, 0.5% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 잔류물 1.44 g을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩(CHIRALPAK) AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 용리된 거울상이성질체 (0.15 g)를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 660 (R*, MP=154℃ (DSC)) 0.11 g (9%)을 수득하였다. 제2 용리된 거울상이성질체 (0.15 g)를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 661 (S*, MP=151℃ (DSC)) 0.116 g (10%)을 수득하였다.
실시예 B59A
화합물 926 (유리 염기) 및 892 (HCl 염)의 제조
Figure 112012099056051-pct00304
다음의 반응을 2회 수행하였다:
수소화나트륨 (2.0 g, 49.8 mmol)을 5℃에서 DMF (140 mL) 중 중간체 3 (9 g, 24.9 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1.2-에폭시-3-메틸부탄 (5.3 mL, 49.8 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간, 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-45 μm, 이동상 0.1% NH4OH, 97.5% DCM, 2.5% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 389 1.2 g (11%) 및 화합물 926 3.36 g (25%)을 수득하였다. 이 이후에 분획을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-45 μm 450 g, 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 926 1.1 g (8%)을 수득하였다. 분획 (300 mg)을 MeOH 중 HCl 염으로 전환시켰다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 적색 분말 화합물 892 159 mg을 수득하였다.
실시예 B60
화합물 664
Figure 112012099056051-pct00305
의 제조
NaH (0.11 g; 2.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 중간체 3 (0.5 g; 1.4 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술파모일 클로라이드 (0.3 mL; 2.8 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 상승하도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 150*30 mm, 이동상 구배 100% DCM에서 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물 (0.05 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 664 0.046 g (7%)을 수득하였다. MP: 80℃ (코플러).
실시예 B61
화합물 667 및 화합물 668의 제조
Figure 112012099056051-pct00306
1-메틸-2-피롤리디논 (35 mL) 중 중간체 10 (1 g; 2 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.35 g, 4.2 mmol) 및 K2CO3 (0.72 g; 5.2 mmol)의 용액을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.72 g)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 50% CO2, 50% 이소프로판올)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 667 0.25 g (26%)을 수득하였다. MP: 181℃ (DSC).
제2 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 668 0.27 g (28%)을 수득하였다. MP: 137℃ (DSC).
실시예 B62
화합물 669
Figure 112012099056051-pct00307
의 제조
실험을 다음의 양으로 6회 수행하였다.
CH3CN (2 mL) 중 중간체 3 (0.5 g; 1.4 mmol), 디에틸(비닐)포스포네이트 (0.5 mL; 3 mmol) 및 트리-N-부틸포스핀 (0.035 mL; 0.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 140℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (7 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.1 g)을 CH3CN 및 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 669 0.88 g (21%)을 수득하였다. MP: 122℃ (DSC).
실시예 B63
화합물 693
Figure 112012099056051-pct00308
의 제조
트리플루오로아세트산 (7 mL; 94.7 mmol)을 DCM (60 mL) 중 B3B에 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라 제조된
Figure 112012099056051-pct00309
(1.2 g; 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, NH4OH로 염기성화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 침전물을 여과하였다.
침전물을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고, 0℃에서 교반하고, 이어서 HCl i-PrOH 5N 0.8 mL를 적가하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 693 0.48 g (35%)을 수득하였다. MP: 151℃ (DSC).
실시예 B64
화합물 846
Figure 112012099056051-pct00310
의 제조
수산화리튬 1수화물 (0.085 g; 2.0 mmol)을 THF (20 mL) 및 H2O (6 mL) 중 중간체 142 (0.72 g; 1.4 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 녹였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 846 0.577 g (88%)을 수득하였다. MP: 170℃ (코플러)
실시예 B65
화합물 763
Figure 112012099056051-pct00311
의 제조
반응을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지)에서 밀봉된 튜브 중에서 수행하였다. 톨루엔 (2.6 ml) 중 중간체 88a (198.6 mg, 0.552 mmol), 중간체 131 (520 mg, 1.21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (31.89 mg, 0.028 mmol)을 160℃에서 40분 동안 교반하였다. 톨루엔 (2.6 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 40분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 CH3CN로부터 결정화하였다. 결정을 건조시켜 (실온) 황색 분말로서의 화합물 763을 수득하였다. MP: 176℃.
C. 전환 반응
전환 1
화합물 44a
Figure 112012099056051-pct00312
및
화합물 44
Figure 112012099056051-pct00313
의 제조
HCl (5.53 mL; 27.65 mmol)을 CH3OH (70 mL) 중 화합물 6 (3.2 g; 5.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, K2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 화합물 44a 1.95 g (71%)을 디이소프로필 알콜 및 HCl (알콜 중 5 내지 6N) (3 mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 44 1.537 g (47%)을 수득하였다. MP = 215.29℃ (DSC).
전환 2
화합물 45
Figure 112012099056051-pct00314
의 제조
피롤리딘 (50 mL) 중 화합물 9 (3.02 g; 5.95 mmol)를 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (4.04 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 90 g; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM/10% MeOH/0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 45 1.83 g (57%)을 수득하였다.
전환 2A
화합물 344
Figure 112012099056051-pct00315
의 제조
CH3CN (50 mL) 중 화합물 310 (0.93 g; 2.1 mmol), 피롤리딘 (0.52 mL; 6.4 mL), K2CO3 (0.3 g; 2.2 mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.9 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 5 μm; 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.52 g)을 MeOH 중에 용해시키고 HCl/2-프로판올로 염산 염으로 전환시켰다. Et2O를 첨가하고, 침전물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 344 0.55 g (47%)을 수득하였다. MP: 162℃ (DSC)
전환 2B
화합물 692 및 563의 제조
Figure 112012099056051-pct00316
NaH (0.13 g; 3.3 mmol)를 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2,4-디메틸이미다졸 (0.3 g; 3 mmol)에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 화합물 236 (1 g; 2.4 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.8 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (1 g)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (아미노 6 μm; 이동상 0.3% 이소프로필아민, 15% MeOH, 85% CO2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 제1 분획 (0.44 g)을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 5 μm; 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH에서 1.5% NH4OH, 85% DCM, 15% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.38 g)을 아세톤 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 HCl 4N을 적가하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 692 0.39 g (27%)을 수득하였다. MP: 157℃ (DSC).
제2 분획을 CH3CN 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 HCl 4N을 적가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 563 0.11 g (8%)을 수득하였다. MP: 201℃ (DSC).
Figure 112012099056051-pct00317
을 상기 프로토콜에 따라 제조할 수 있다.
전환 3
화합물 46
Figure 112012099056051-pct00318
의 제조
히드라진 1수화물 (0.15 mL; 4.8 mmol)을 EtOH (20 mL) 중 화합물 47 (0.420 g; 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 물에 부었다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 화합물 46 56 mg (71%)을 수득하였다.
전환 4
화합물 48
Figure 112012099056051-pct00319
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.093 mL, 1.2 mmol)를 5℃에서 DCM (10 mL) 중 화합물 93 (250 mg, 0.6 mmol) 및 Et3N (0.25 mL, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 48 118 mg (40%)을 수득하였다. MP=189℃ (DSC).
전환 5
a) 화합물 50
Figure 112012099056051-pct00320
의 제조
NaH (44.8 mg, 1.12 mmol)를 5℃에서 DMF (5 mL) 중 화합물 17 (0.3 g, 0.75 mmol)의 용액에 N2 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1,2-디브로모에탄 (0.194 mL, 2.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 머크; 이동상, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 화합물 50 0.236 g (63%)을 수득하였다.
b) 화합물 52
Figure 112012099056051-pct00321
의 제조
DMF (9 mL) 중 화합물 17 (214 mg; 0.53 mmol), 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 (0.13 mL; 1.28 mmol), K2CO3 (147 mg; 1.1 mmol)을 120℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (277 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (226 mg)을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 52 178 mg (90%)을 수득하였다. MP=159℃(DSC).
c) 화합물 53
Figure 112012099056051-pct00322
의 제조
CH3CN (10 mL) 중 화합물 54 (130 mg; 0.38 mmol), 아이오도메탄 (23.7 μL; 0.38 mmol) 및 K2CO3 (105.3 mg; 0.76 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 추가량의 아이오도메탄 (23.7 μL; 0.38 mmol) 및 K2CO3 (105.3 mg; 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 더 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 53 29 mg (21%)을 수득하였다.
d) 화합물 55
Figure 112012099056051-pct00323
의 제조
NaH (0.59 g, 1.495 mmol)를 DMF (6 mL) 중 화합물 17 (0.3 g, 0.75 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-(2-옥시란일메틸)-피페리딘 (0.316 mg, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 55 0.045 g (11%)을 수득하였다.
e) 화합물 56
Figure 112012099056051-pct00324
의 제조
NaH (179.3 mg, 4.5 mmol)를 DMF (20 mL) 중 화합물 17 (1.5 g, 3.7 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.96 mL, 04.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 잔류물 2.1 g을 수득하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.75 mL, THF, 3.75 mmol 중 1M 용액)를 THF 중 상기 잔류물의 용액 (25 mL)에 실온에서 적가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 50 g; 이동상, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 56 1.3 g (77%)을 수득하였으며, 이를 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 56 1.22 g (73%)을 수득하였다. MP=147.5℃ (DSC).
f) 화합물 57
Figure 112012099056051-pct00325
의 제조
CH3OH (2 mL) 중 화합물 16 (0.02 g, 0.046 mmol), 메틸 비닐 술폰 (33 μL, 0.4 mmol), Et3N (15.5 mL, 0.11 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 57 22.3 mg (90%)을 수득하였다. MP= 80℃ (코플러).
g) 화합물 58
Figure 112012099056051-pct00326
의 제조
디메틸술파모일클로라이드 (0.06 mL, 0.56 mmol)를 DCM (5 mL) 중 화합물 17 (0.15 g, 0.37 mmol), 4-메틸아미노피리딘 (0.0045 g, 0.037 mmol), Et3N (0.104 mL, 0.75 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/40 μm, 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 58 0.065 g (34%)을 수득하였다. MP= 163℃ (DSC).
h) 화합물 59
Figure 112012099056051-pct00327
의 제조
화합물 60 (화합물 127로부터 전환 7 반응에 따라 제조됨) (0.073 g, 0.15 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.037 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에, 메탄술포닐클로라이드 (0.035 mL, 0.23 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 이동상, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.089 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 59 0.04 g (47%)을 수득하였다. MP = 200℃ (코플러).
i) 화합물 51
Figure 112012099056051-pct00328
의 제조
NaH (0.25 mmol)를 DMF (4 mL) 중 화합물 17 (0.125 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 알릴 브로마이드 (0.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 51 60 mg (100%)을 수득하였다.
전환 6
화합물 61
Figure 112012099056051-pct00329
의 제조
CH3CN (25 mL) 중 화합물 50 (0.319 g, 0.63 mmol), K2CO3 (0.347 g, 2.51 mmol), 2M THF 중 메틸아민 (0.94 mL, 1.88 mmol)을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH에서 0.2% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성물을 DIPE 및 펜탄으로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 61 157 mg (55%)을 수득하였다. MP= 103℃ (DSC).
전환 7
화합물 62
Figure 112012099056051-pct00330
의 제조
화합물 63 (0.280 g, 0.46 mmol), 3N HCl (4 mL) 및 디옥산 (4 mL)을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, K2CO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DIPE 및 디에틸 에테르로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 62 100 mg (43%)을 수득하였다. MP= 221℃ (DSC).
전환 8
화합물 64
Figure 112012099056051-pct00331
의 제조
수산화리튬 1수화물(43 mg; 1.0 mmol)을 THF (5 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 65 (230 mg; 0.5 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 녹이고, 혼합물을 HCl 3N으로 산성화시켰다. 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 64 0.206 g (88%)을 수득하였다.
전환 9
화합물 66
Figure 112012099056051-pct00332
의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 화합물 67 (0.245 g, 0.53 mmol), 시안화아연 (0.093 g, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol), 아연 (0.017 g, 0.26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.036 g, 0.066 mmol)의 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.27 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 이동상, 98% DCM, 2% MeOH에서 94% DCM, 6% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g, 92%)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 66 0.046 g (21%)을 수득하였다. MP=143℃.
전환 10
화합물 68
Figure 112012099056051-pct00333
의 제조
암모니아 및 MeOH (7N 용액 4 mL) 중 화합물 66 (0.1 g, 0.24 mmol) 및 니켈 (0.1 g, 170 mmol)의 용액을 촉매로서의 니켈을 사용하여 실온에서 3시간 동안 H2 2 atm 하에 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물 (0.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 98% DCM, 2% MeOH에서 94% DCM, 6% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.075 g, 74%)을 iPrOH 중에 용해시키고, HCl 5N/ iPrOH 0.11 mL를 5℃에서 적가하였다. 염을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 68 0.032 g (29%)을 수득하였다.
전환 11
화합물 69
Figure 112012099056051-pct00334
의 제조
DMF (80 mL) 중 화합물 64 (Li-염) (500 mg, 1.18 mmol), 1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)실란아민 (0.5 mL, 2.35 mmol), N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (365 mg, 2.35 mmol), HOBt (318 mg, 2.35 mmol), Et3N (0.33 mL, 2.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (167 mg)을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 69 141 mg (29%)을 수득하였다. MP = 264℃ (DSC).
전환 12
화합물 70
Figure 112012099056051-pct00335
의 제조
HCl (0.496 mL; 2.5 mmol)을 이소프로필 알콜 (20 mL) 중 화합물 71 (277 mg; 0.50 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, K2CO3으로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 머크; 이동상, 100% DCM에서 80% DCM, 20% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (110 mg)을 디이소프로필 알콜 중에 용해시키고, HCl (이소프로필 알콜 중 5 내지 6N 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 70 110 mg (39%)을 수득하였다. M.P=163℃ (DSC).
전환 13
화합물 72
Figure 112012099056051-pct00336
의 제조
포름알데히드 (0.045 mL, 0.60 mmol)를 실온에서 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 화합물 73 (화합물 128로부터 전환 7 반응에 따라 제조됨) (0.15 g, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.028 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g 머크; 이동상, 95% DCM, 5% MeOH에서 80% DCM, 20% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (60 mg, 39%)을 DIPE/ 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 72 0.046 g (30%)을 수득하였다. MP=120℃ (코플러).
전환 14
화합물 74
Figure 112012099056051-pct00337
의 제조
DCM (14 mL) 중 화합물 64 (0.14 g, 0.33 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.052 g, 1.67 mmol), N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (0.077 g, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.068 g, 0.50 mmol), 트리에틸아민 (0.325 mL, 2.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (안정성 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 74 0.078 g (54%)을 수득하였다. MP= 252-254℃ (코플러).
전환 15
화합물 75
Figure 112012099056051-pct00338
의 제조
트리플루오로아세트산 (1.07 mL; 14.37 mmol)을 H2O (19.5 mL) 및 디옥산 (80 mL) 중 화합물 76 (2 g; 4.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하고, H2O에 붓고, K2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 35-40 μm, 80 g 그레이스 리솔브; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.1 g)을 Et2O 및 CH3CN 중에서 결정화하여 화합물 75 1.61 g (77%)을 수득하였다. MP =187℃ (DSC).
전환 16
화합물 75
Figure 112012099056051-pct00339
의 제조
0℃에서, 과망가니즈산칼륨 (0.11 g, 0.7 mol)을 아세톤 (8 mL)/H2O (2.5 mL) 중 화합물 121 (0.28 g, 0.0007 mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (200 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (안정성 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (100 mg, 33%)을 CH3CN/디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 75 77 mg (25%)을 수득하였다. MP= 186℃ (DSC).
전환 17
화합물 78
Figure 112012099056051-pct00340
의 제조
아이오도메탄 (0.5 mL, 8.0 mmol)을 디에틸 에테르 (2 mL) 중 Mg (0.196 g, 8.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 N2 하에 매우 천천히 첨가하였다. 그리냐르 시약에서 출발하는 경우, 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 THF (12 mL) 중 화합물 65 (0.240 g, 0.54 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O/NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 잔류물 (0.248 g)을 수득하였으며, 이를 초임계 유체 크로마토그래피 (시아노(CYANO) 6 μm 150x21.1 mm; 이동상, 0.3% 이소프로필아민, 7% MeOH, 93% CO2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 화합물 78 90 mg을 수득하였으며, 이를 Et2O로 결정화하여 화합물 78 57 mg (24%)을 수득하였다. MP = 162℃(DSC).
전환 18
화합물 79a
Figure 112012099056051-pct00341
및
화합물 79
Figure 112012099056051-pct00342
의 제조
DMF (8 mL) 중 화합물 76 (0.505 gg; 1.21 mmol) 및 2M THF 중 메틸아민 (6.05 mL, 12.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 용기 중에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O 및 K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 화합물 79a 0.406 g (75%)을 수득하였으며, 이를 디이소프로필 알콜 중에 용해시켰다. HCl (5 내지 6N)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 Et2O 중에서 결정화하여 화합물 79 0.4 g (62%)을 수득하였다. MP = 224℃ (DSC).
전환 19
화합물 80
Figure 112012099056051-pct00343
및
화합물 81
Figure 112012099056051-pct00344
의 제조
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.043 g, 0.62 mmol)를 실온에서 EtOH (4 mL) 중 화합물 82 (0.13 g, 0.31 mmol) 및 피리딘 (0.13 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 두 상이한 잔류물을 수집하고, 이들 각각에 대해 용매를 증발시켰다. 제1 잔류물을 DIPE/CH3CN (90/10)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 80 (E-이성질체) 0.087 g (64%)을 수득하였다. MP=144℃ (코플러).
제2 잔류물 (0.068 g)을 DIPE/CH3CN (90/10)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 81 (Z-이성질체) 0.051 g (38%)을 수득하였다. MP=199℃ (코플러).
전환 20
화합물 83
Figure 112012099056051-pct00345
의 제조
N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (129 mg; 0.83 mmol)를 실온에서 DMF (8 mL) 중 화합물 84 (223 mg; 0.55 mmol), 1-메틸-3-피페리딘카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (148.8 mg; 0.82 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (112 mg; 0.615 mmol), 4-메틸모르폴린 (182 μL; 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, H2O/K2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 83 122 mg (42%)을 수득하였다. MP142℃ (DSC).
전환 21
화합물 85
Figure 112012099056051-pct00346
의 제조
0℃에서, N2 하에, DCM (2 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.224 mL, 1.68 mmol)를 DCM (4 mL) 중 화합물 56 (0.250 g, 0.56 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. K2CO3의 수용액 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (246 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (58 mg)을 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 85 36 mg (14%)을 수득하였다.
전환 22
화합물 86
Figure 112012099056051-pct00347
의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 화합물 122 (0.5 g, 1.21 mmol), 나트륨 아지드 (0.235 g, 3.62 mmol), 염화암모늄 (194 mg; 3.62 mmol)의 혼합물을 140℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 HCl 3N으로 산성화시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.42 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.110 g, 20%)을 디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 86 0.070 g (12%)을 수득하였다. MP= 196℃ (DSC).
전환 23
화합물 87
Figure 112012099056051-pct00348
의 제조
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (276 μL; 2.25 mmol)를 DCM (14 mL) 중 화합물 88 (550 mg; 1.12 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O/K2CO3에 부었다. 유기 층을 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (629 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (100 mg)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (2 에틸피리딘 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 87% CO2, 13% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.08 g)을 Et2O 중에서 결정화하여 화합물 87 72 mg (15%)을 수득하였다.
전환 24
화합물 89
Figure 112012099056051-pct00349
의 제조
LiAlH4 (0.031 g, 0.82 mmol)를 5℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 90 (0.2 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 N2 하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc에 이어서 H2O를 혼합물에 -5℃에서 적가하였다. 현탁액을 셀라이트의 짧은 패드에 통과시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 89 73 mg (40%)을 수득하였다. MP = 126℃ (DSC).
전환 25
화합물 91
Figure 112012099056051-pct00350
의 제조
아이오딘화구리 (I) (52.697 mg, 0.28 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.829 mL, 4.75 mmol)을 THF (35 mL) 중 화합물 38 (1.105 g, 2.78 mmol) 및 에틸 아지도아세테이트 (1.38 mL, 5.53 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상, 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 잔류물 430 mg을 수득하였으며, 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (아미노 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 90% CO2, 10% MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 제2 분획을 수득하였다.
제1 분획 (90 mg)을 CH3CN/DiPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 91 74 mg (5%)을 수득하였다. MP=88℃ (DSC). 제2 분획에서 화합물 91 360 mg (25%)을 수득하였다.
전환 26
화합물 92
Figure 112012099056051-pct00351
의 제조
THF (25 mL) 중 화합물 93 (740 mg, 1.77 mmol), Et3N (0.54 mL, 3.89 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.37 mL, 2.65 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 이어서 물로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (800 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (730 mg)을 디에틸 에테르/DIPE로부터 결정화하여 화합물 92 465 mg (51%)을 수득하였다. MP=139℃ (DSC).
전환 27
화합물 300
Figure 112012099056051-pct00352
의 제조
DMSO (25 mL) 중 화합물 38 (1.38 g; 3.46 mmol), 2-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 (0.45 g; 2.16 mmol) 및 Et3N (3.0 mL; 21.6 mmol)의 현탁액을 N2 하에 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (304 mg; 0.43 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (41 mg; 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상, 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물 (780 mg)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (2 아미노 6 μm 150x21.2 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 80% CO2, 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 화합물 300 430 mg (41%)을 수득하였다. 이 분획을 CH3CN로 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 300 377 mg (36%)을 수득하였다. MP=192℃ (DSC).
전환 28
화합물 94
Figure 112012099056051-pct00353
의 제조
NaOH 3M (7 mL) 및 THF (40 mL) 중 화합물 109 (2.5 g, 5.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl의 용액으로 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. pH를 HCl 3N을 첨가하여 4.5로 조정하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, EtOH에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 화합물 94 2.02 g (86%)을 수득하였다. MP=101℃ (DSC).
전환 29
화합물 95a
Figure 112012099056051-pct00354
및
화합물 95
Figure 112012099056051-pct00355
의 제조
DCM (4 mL) 중 화합물 93 (0.15 g, 0.36 mmol), 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (0.085 g, 0.54 mmol), N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (1:1) (0.083 g, 0.54 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.073 g, 0.54 mmol), Et3N(0.075 mL, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.250 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g 팜프렙 머크; 이동상, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 화합물 95a를 CH3CN 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, HCl 5N/iPrOH의 용액 (0.3 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 증발 건조시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 녹인 다음, 침전물을 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 95 0.172 g (80%)을 수득하였다.
전환 30
화합물 96
Figure 112012099056051-pct00356
의 제조
아세톤 (0.322 mL, 4.361 mmol)을 실온에서 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 70 (0.2 g, 0.436 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.055 g, 0.872 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤 (0.129 mL, 1.745 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.055 g, 0.872 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부은 다음, 유기 층을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (254 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 90% DCM, 10% CH30H, 0.1% NH4OH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성물 (236 mg)을 DIPE로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 96 186 mg (85%)을 수득하였다. MP= 168℃ (DSC).
전환 31
화합물 97
Figure 112012099056051-pct00357
및
화합물 98
Figure 112012099056051-pct00358
의 제조
*는 상대 입체화학을 의미함
화합물 75 (5.4 g)의 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 40% CO2, 60% MeOH)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 용리된 거울상이성질체 (2.1 g)를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 97 (R*, MP=188℃ (DSC)) 1.965 g (36%)을 수득하였다. 제2 거울상이성질체 (2.1 g)를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 98 (S*, MP=186℃ (DSC)) 2 g (37%)을 수득하였다.
전환 32
화합물 99
Figure 112012099056051-pct00359
의 제조
디옥산 (2 mL) 중 HCl 4M 중 화합물 100 (0.5 g, 0.91 mmol) 및 CH3CN (10 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, K2CO3으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 99 0.4 g (99%)을 수득하였다.
전환 33
화합물 101
Figure 112012099056051-pct00360
의 제조
수소화나트륨 (0.054 g, 1.36 mmol)을 5℃에서 DMF (4 mL) 중 화합물 99 (0.4 g, 0.9 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (68 μL, 1.09 mmol)을 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.71 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 건조시켜 화합물 101 0.172 g (42%)을 수득하였다. MP = 186℃, (코플러).
전환 34
화합물 102
Figure 112012099056051-pct00361
의 제조
3,3-비스(브로모메틸)옥세탄 (1.592 g, 6.52 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (80 mL) 중 화합물 84 (2.2 g, 5.44 mmol) 및 탄산나트륨 (0.961 g, 9.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 7일 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (이동상, 99% DCM, 1% MeOH 중 NH3의 용액에서 97.5% DCM, 2.5% MeOH 중 NH3의 용액)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 102 880 mg (33%)을 수득하였다.
전환 35
화합물 103
Figure 112012099056051-pct00362
의 제조
시안화나트륨 (0.094 g, 1.92 mmol)을 EtOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 104 (0.5 g, 0.96 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.63 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm 60 g 팜프렙 머크; 이동상 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 (75%) 0.37 g을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 60% EtOH, 40% CO2)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.240 g, 49%)을 CH3CN 중에 용해시키고, 5℃에서 냉각시켰다. HCl 5N/i-PrOH의 용액 (0.28 mL)을 5℃에서 적가하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 103 0.250 g (42%)을 수득하였다.
화합물 105
Figure 112012099056051-pct00363
의 제조
a-1) 중간체 63
Figure 112012099056051-pct00364
및
화합물 126
Figure 112012099056051-pct00365
의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.18 mL; 2.31 mmol)를 DCM (10 mL) 중 화합물 108 (580 mg; 1.15 mmol), Et3N (0.4 mL; 2.88 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 63 및 화합물 126 0.65 g (97%)을 수득하였다.
a-2) 시안화나트륨 (0.110 g, 2.24 mmol)을 EtOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 63 (0.65 g, 1.12 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (선파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상, 0% NH4OH, 100% DCM에서 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가로 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 40% EtOH, 60% CO2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.220 g, 38%)을 CH3CN으로부터 용해시키고, 5℃에서 냉각시켰다. HCl 5N/iPrOH의 용액 (0.258 mL)을 5℃에서 적가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 105 0.215 g (32%)을 수득하였다.
전환 36
화합물 109
Figure 112012099056051-pct00366
의 제조
나트륨 아지드 (84.1 mg, 1.29 mmol)를 디옥산 (1.5 mL) 중 포름알데히드 (0.65 mL, 8.62 mmol) 및 HOAc (74 μl, 1.29 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디옥산 (1.5 mL) 중 화합물 38 (310 mg, 0.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 L-아스코르베이트 (34 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 황산구리 (0.53 mL, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 109 367 mg (100%)을 수득하였다.
전환 37
화합물 110
Figure 112012099056051-pct00367
의 제조
DCM (20 mL) 중 화합물 111 (화합물 129로부터 전환 5a 반응에 따라 제조됨) (170 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (37 μl, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 MeOH (20 mL)를 첨가하고, 용액을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 적색 고체를 수득하였다. 잔류물 (170 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (하이퍼프렙 C18 HS BDS 100A 8mu (쉔던); 이동상, 80% 물 중 탄산암모늄의 0.5% 용액, 20% MeOH에서 20% 물 중 탄산암모늄의 0.5% 용액, 80% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 110 64 mg (44%)을 수득하였다.
전환 38
화합물 82
Figure 112012099056051-pct00368
의 제조
데스-마르틴 퍼아이오디난 (5.16 mL, 1.55 mmol)을 0℃에서 N2 흐름 하에 DCM (10 mL) 중 화합물 113 (0.59 g, 1.41 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, K2CO3의 수용액 (10%)으로 염기성화시켰다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm; 이동상, 98% DCM/ 2% MeOH에서 95% DCM/ 5% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 82 0.47 g (65%)을 수득하였다.
전환 39
화합물 114
Figure 112012099056051-pct00369
의 제조
수소화나트륨 (104 mg; 2.61 mmol)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 화합물 115 (500 mg; 0.87 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄의 용액 (0.16 mL; 2.61 mmol)을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물 (0.55 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/4 μm, 30 g; 이동상, 100% DCM에서 96% DCM, 4% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 114 0.39 g (76%)을 수득하였다.
전환 40
화합물 116
Figure 112012099056051-pct00370
의 제조
수소화나트륨 (0.066 g, 1.66 mmol)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 화합물 117 (0.51 g, 0.83 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.103 mL, 1.66 mmol)을 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15/40 μm, 30 g 머크; 이동상, 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 116 0.400 g (76%)을 수득하였다.
전환 41
a) 화합물 118
Figure 112012099056051-pct00371
의 제조
빙조 상에서 질소 하에 냉각된 에틸렌디아민 (0.226 mL, 3.38 mmol) 및 건조 톨루엔 (15 mL)의 교반 혼합물에 헵탄 중 트리메틸알루미늄 (1M, 4 mL, 4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 건조 톨루엔 (7 mL) 중 화합물 65 (300 mg, 0.670 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. MeOH (50 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 118 ((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-(3,5-디메톡시-페닐)-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-아민) (100 mg)을 수득하였다.
b) 화합물 119
Figure 112012099056051-pct00372
의 제조
화합물 118을 수성 수산화나트륨 (2N, 5 mL) 중에서 100℃로 밤새 가열하여 개환 반응을 촉진하였다. 1,4-디옥산을 첨가 (5 mL)하고, 반응을 100℃에서 추가로 10시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. MeOH 중 염산을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 밝은 적색 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 화합물 119 (N-(2-아미노-에틸)-2-{(3,5-디메톡시-페닐)-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-6-일]-아미노}-아세트아미드) (80 mg)을 수득하였다.
전환 42
화합물 120
Figure 112012099056051-pct00373
의 제조
디옥산 (3 mL) 및 DMF (1.5 mL) 중 화합물 84 (36 mg, 0.89 mol, 1 당량)의 용액에 1-아이오도-2-플루오로에탄 (16 mg, 0.89 mmol) 및 K2CO3 (25 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 5.5시간 동안 가열하고, 추가량의 DMF (1.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 120 (17 mg)을 수득하였다.
전환 43
화합물 124
Figure 112012099056051-pct00374
의 제조
N-메틸-피롤리돈 (5 mL) 중 화합물 76 (0.254 g; 0.608 mmol), 칼륨 프탈이미드 (0.68 g, 3.65 mmol)의 용액을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 혼합물을 냉각된 물에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 화합물 124를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
전환 44
화합물 125
Figure 112012099056051-pct00375
의 제조
화합물 124를 EtOH (20 mL) 중에서 히드라진 1수화물 (0.57 mL; 18.25 mmol)과 함께 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 물에 부었다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물 400 mg을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g, 팜프렙 머크; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 125 140 mg (53%)을 수득하였다. MP = 99℃ (DSC).
전환 45
화합물 606
Figure 112012099056051-pct00376
의 제조
건조 THF (105 mL) 중 화합물 605 (5.3 g; 11.55 mmol)의 용액을 건조 THF (105 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (0.789 g; 20.79 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 적가한 다음, 물을 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 1000 g; 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH에서 0.1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (4 g, 75%)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 606 3.5 g (65%)을 수득하였다. MP: 97℃ (DSC)
전환 46
화합물 608, 609, 610, 611의 제조
Figure 112012099056051-pct00377
*는 상대 입체화학을 의미함
EtOH (240 mL) 중 화합물 607 (7.4 g; 6.74 mmol), 히드라진 1수화물 (2.52 mL; 80.94 mmol)을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (5.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙; SiOH 20-45 μm; 450 g; 이동상 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 분획 I = 화합물 896 (거울상이성질체 혼합물) 1.1 g 및 분획 II = 화합물 897 (거울상이성질체 혼합물) 1.1 g을 수득하였다.
분획 I 및 II의 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 0.3% 2-프로필아민, 60% CO2, 40% 이소프로판올)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획 I (0.52 g)의 제1 용리된 거울상이성질체를 CH3CN 중에서 결정화하여 화합물 608 (R*, MP=159℃(DSC)) 0.325 g (12%)을 수득하였다. 분획 I (0.53 g)의 제2 거울상이성질체를 CH3CN 중에서 결정화하여 화합물 609 (S*, MP=155℃ (DSC)) 0.284 g (10%)을 수득하였다.
분획 II (0.47 g)의 제1 용리된 거울상이성질체를 CH3CN/ 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 610 (R*, MP=150℃ (DSC)) 0.327 g (12%)을 수득하였다. 분획 II (0.475 g)의 제2 거울상이성질체를 CH3CN 중에서 결정화하여 화합물 611 (S*, MP=148℃ (DSC)) 0.258 g (9%)을 수득하였다.
전환 47
a) 화합물 612
Figure 112012099056051-pct00378
의 제조
삼브로민화붕소 (11.55 mL; 11.55 mmol)를 DCM 중 화합물 202의 용액 (10 mL)에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 천천히 상승하도록 하고 3일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 이어서, 포화 NH3의 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (C18, 10 μm, 250 g, 5cm; 이동상 물 중 0.25% (NH4)2CO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 612 0.160 g (22%)을 수득하였다.
b) 화합물 613
Figure 112012099056051-pct00379
의 제조
탄산칼륨 (0.057 g; 0.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 화합물 612 (0.080 g; 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘 (0.013 mL; 0.21 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 그의 초기 부피의 대략 1/3로 농축시켰다. 잔류물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.05 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (RP 비닥 데날리(RP Vydac Denali) C18, 10 μm, 250 g, 5 cm; 이동상 물 중 0.25% (NH4)2CO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.025 g)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 디아셀(CHIRALPAK Diacel) OJ-H 20x25 0 mm; 이동상, CO2, MeOH, 0.2% 2-프로필아민 포함)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 613 0.007 g (9%)을 수득하였다.
전환 48
화합물 625
Figure 112012099056051-pct00380
의 제조
아이오도메탄 (0.096 mL; 1.54 mmol)을 CH3CN (20 mL) 중 화합물 624 (0.73 g; 1.54 mmol) 및 K2CO3 (0.213 g; 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.666 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구형 SiOH, 10 μm, 60 g; 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH에서 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 625 0.3 g (38%)을 수득하였다. MP: 156℃ (DSC).
전환 49
a) 화합물 626
Figure 112012099056051-pct00381
의 제조
화합물 38 (2 g; 5.0 mmol)을 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 이어서 용액을 -78℃에서 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 1.6M (3.1 mL; 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 천천히 상승하도록 하고, 45분 동안 교반하였다. THF (8 mL) 중 1-Boc-아제티디논 (0.715 g; 4.17 mmol)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 상승하도록 하였다. 용액을 빙수에 붓고, NH4Cl, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.86 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 450 g; 이동상 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 626 0.343 g (15%)을 수득하였다.
b) 화합물 627
Figure 112012099056051-pct00382
의 제조
트리플루오로아세트산 (1.4 mL; 17.9 mmol)을 화합물 626의 용액 (0.17 g; 0.3 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하고, NH4OH로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.35 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 627 0.048 g (34%)을 수득하였다.
전환 50
화합물 628 및 629의 제조
Figure 112012099056051-pct00383
NaH (0.22 g; 5.56 mmol)를 THF (30 mL) 중 화합물 14 (0.5 g; 1.1 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (0.8 mL; 11.1 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.51 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 250*30 mm; 100% DCM에서 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 생성물 220 mg을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 60% CO2, 40% 이소프로판올)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 용리된 거울상이성질체 (0.105 g)를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 628 (S*, MP=122℃) 0.050 g (9%)을 수득하였다. 제2 거울상이성질체 (0.096 g)를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 629 (R*, MP=124℃) 0.051 g (9%)을 수득하였다.
전환 51
화합물 631
Figure 112012099056051-pct00384
의 제조
트리플루오로아세트산 (0.52 mL; 6.9 mmol)을 DCM (7 mL) 중 화합물 630 (0.4 g; 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM을 첨가하고, K2CO3으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 30 g; 이동상 0.5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 이소프로필 알콜 중 HCl 5N을 잔류물 (0.41 g)에 적가하였다. 아세톤 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 631 0.383 g (98%)을 수득하였다. MP: 189℃ (코플러)
전환 52
화합물 633
Figure 112012099056051-pct00385
의 제조
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.1 g, 6.6 mmol)을 DCM (60 mL) 중 화합물 297 (2.4 g; 5.6 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.65 g; 6.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (2.6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 300 g; 이동상 0.3% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 0.185 g (11%)을 수득하였다. 잔류물 (0.5 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 633 0.28 g (11%)을 수득하였다. MP: 130℃ (DSC)
전환 53
화합물 635
Figure 112012099056051-pct00386
의 제조
화합물 634 (0.26 g; 0.53 mmol)를 실온에서 EtOAc (10 mL) 중에서 촉매로서의 Pd/C (0.05 g)로 대기압 하에 수소화하였다. 18시간 후 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물 (0.256 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; 100% DCM에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.085 g)을 CH3CN/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 635 0.075 g (29%)을 수득하였다. MP: 110℃ (DSC)
전환 54
화합물 637 및 636의 제조
Figure 112012099056051-pct00387
화합물 634 (0.38 g; 0.78 mmol)를 실온에서 EtOAc (40 mL) 중에서 촉매로서의 린들라 촉매 (0.075 g)로 대기압 하에 수소화하였다. 9시간 후 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, DCM/MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물 (0.474 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOHSiOH, 5 μm, 150*30 mm; 100% DCM에서 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜 2개의 분획을 수득하였다. 제1 분획 (0.135 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 636 (Z) 0.099 g (26%)을 수득하였다. MP: >260℃ (코플러). 제2 분획을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 637 (E) 0.048 g (13%)을 수득하였다. MP: 80℃ (코플러).
전환 55
화합물 640
Figure 112012099056051-pct00388
의 제조
칼륨 tert-부톡시드 (0.054 g; 0.48 mmol)를 THF (15 mL) 중 화합물 809 (0.24 g; 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.44 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 150*30 mm; 70% 헵탄, 2% MeOH, 28% EtOAc에서 20% MeOH, 80% EtOAc까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.132 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 640 0.087 g (37%)을 수득하였다. MP: 241℃ (DSC).
전환 56
화합물 642
Figure 112012099056051-pct00389
의 제조
CH3CN (15 mL) 중 화합물 137 (0.51 g; 1.1 mmol), 3-브로모프로피오니트릴 (0.11 mL; 1.4 mmol) 및 K2CO3 (0.8 g; 5.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 5 μm 150*30 mm; 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.35 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 642 0.257 g (47%)을 수득하였다. MP: 127℃ (DSC).
전환 57
화합물 643
Figure 112012099056051-pct00390
의 제조
3-히드록시테트라히드로푸란 (0.19 mL; 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.61; 2.3 mmol)을 THF (14 mL) 중 화합물 137 (0.5 g; 1.16 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.46 mL; 2.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 150*30 mm; 이동상 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.19 g)을 MeOH 중에 용해시키고, HCl i-PrOH 2.3 mL를 첨가한 다음, 클로로히드레이트를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 643 0.178 g (25%)을 수득하였다. MP: 160℃ (코플러)
전환 58
화합물 648
Figure 112012099056051-pct00391
의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 화합물 297 (1.65 g, 3.8 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (1.4 mL, 9.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.6 g, 9.4 mmol), 트리에틸아민 (1 mL, 7.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 실리카 20x40; 이동상 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 648 1.15 g (65%)을 수득하였다. MP= 196℃ (DSC).
전환 59
화합물 651
Figure 112012099056051-pct00392
의 제조
트리플루오로아세트산 (1 mL; 14.3 mmol)을 0 내지 5℃에서 DCM (5.2 mL) 중 화합물 650 (0.44 g; 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, K2CO3 10%로 켄칭하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.45 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 실리카 15x40; 30 g, 이동상 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 651 0.26 g (72%)을 수득하였다. MP= 122℃ (코플러).
전환 60
화합물 652
Figure 112012099056051-pct00393
의 제조
DMSO (20 mL) 중 화합물 38 (1 g; 3.5 mmol), 2-브로모-3-메톡시피리딘 (0.25 g; 0.35 mmol) 및 Et3N (3.0 mL; 21.5 mmol)의 현탁액을 N2 흐름 하에 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.25 g; 0.36 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.034 g; 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-40 μm, 450 g; 이동상, 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 652 0.6 g (65%)을 수득하였다. MP: 144℃ (DSC)
전환 61
화합물 656 및 657의 제조
Figure 112012099056051-pct00394
화합물 14a (3.4 g)를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 300 g; 이동상, 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1 g)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm; 이동상, 40% 2-프로필아민, 60% CO2)로 분리하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 용리된 거울상이성질체 (0.5 g)를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 5 당량의 i-PrOH 중 HCl을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 656 (R*, MP=95℃ (코플러)) 0.29 g (8%)을 수득하였다. 제2 거울상이성질체 (0.55 g)를 비키랄 SFC (아미노 6 μm 150*21.2 mm, 이동상, 90% CO2, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.47 g)을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 5 당량의 i-PrOH 중 HCl을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 657 (S*, MP=110℃ (코플러)) 0.36 g (11%)을 수득하였다.
전환 62
화합물 663
Figure 112012099056051-pct00395
의 제조
화합물 662 (0.25 g; HCl 중 0.49 mmol) (H2O 중 1M) (12.2 mL; 12.2 mmol)을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM에 녹이고, K2CO3 10%로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 5 μm, 150*30 mm, 이동상, 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 663 0.1 g (41%)을 수득하였다. MP: 200℃ (DSC).
전환 63
화합물 670
Figure 112012099056051-pct00396
의 제조
1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.5 g, 3 mmol)를 THF (20.5 mL) 중 화합물 125 (1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (1.3 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45 μm, 300 g; 이동상 0.2% NH4OH, 96% DCM, 4% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.98 g)을 CH3CN 및 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 670 0.8 g (64%)을 수득하였다. MP: 157℃ (DSC).
전환 64
화합물 671 및 672의 제조
Figure 112012099056051-pct00397
밀봉된 튜브에 들은 1-메틸-2-피롤리디논 (4 mL) 중 화합물 76 (1.5 g; 3.6 mmol) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (3.7 mL; 28.9 mmol)의 혼합물을 1개의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물 (2.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (15-40 μm 300 g; 이동상, 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시아노 6 μm 150*21 mm; 이동상, 90 % CO2, 10% EtOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 이성질체 (0.3 g)를 CH3CN / 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 671 0.26 g (15%)을 수득하였다. MP=144℃ (DSC). 제2 이성질체 (0.34 g)를 CH3CN / 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 화합물 672 0.26 g (15%)을 수득하였다. MP=194℃ (DSC).
전환 65
화합물 673
Figure 112012099056051-pct00398
의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 중 화합물 584 (0.64 g; 1.2 mmol) 및 2M THF 중 메틸아민 (3 mL; 6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물 (1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm; 100% DCM에서 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 673 0.34 g (58%)을 수득하였다. MP: 180℃ (코플러)
전환 66
a) 화합물 674
Figure 112012099056051-pct00399
의 제조
클로로아세틸 클로라이드 (0.23 mL; 2.9 mmol)를 아세토니트릴 (40 ml) 중 화합물 409 (1.3 g, 2.7 mmol) 및 트리에틸아민 (1.14 ml, 8.2 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 건조시켜 화합물 674 1.5 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 화합물 675
Figure 112012099056051-pct00400
의 제조
칼륨 tert 부톡시드를 이소프로판올 (58 mL) 및 THF (58 mL) 중 화합물 674 (2.6 g; 4.7 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물 (2.1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20-45 μm 450 g; 0.2% NH4OH, 96.5% DCM, 3.5% MeOH에서 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.61 g)을 디에틸 에테르 및 CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 675 0.49 g (21%)을 수득하였다. MP: 187℃ (코플러)
c) 화합물 676
Figure 112012099056051-pct00401
의 제조
수소화알루미늄리튬 (0.028 g; 0.73 mmol)을 THF (20 mL) 중 화합물 674 (0.25 g; 0.48 mmol)의 용액에 N2 흐름 하에 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 적가한 다음, 물을 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물 (1 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm; 이동상, 100% DCM에서 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물 (0.155 g)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (2-에틸피리딘 6 μm; 이동상 0.3% 이소프로필아민, 20% MeOH, 80% CO2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다.
잔류물 (0.053 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (15-40 μm 10 g; 100% DCM에서 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 화합물 677 0.043 g (18%)을 수득하였다. MP: 88℃ (코플러)
전환 67
a) 화합물 678
Figure 112012099056051-pct00402
의 제조
실험을 다음의 양으로 3회 수행하였다.
CH3CN (33 mL) 중 화합물 137 (HCl 염) (1 g; 2.3 mmol), 2-브로모에틸-메틸술폰 (0.5 mL; 2.8 mmol) 및 K2CO3 (0.6 g; 4.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 450; 0.5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH에서 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (3.2 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 678 2.2 g (78%)을 수득하였다. MP: 148℃ (DSC).
전환 68
a) 화합물 680
Figure 112012099056051-pct00403
의 제조
트리플루오로아세트산 (28.5 mL) 중 화합물 681 (0.97 g; 1.4 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 15-40 μm, 300 g; 0.5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH에서 0.5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.4 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 10 μm, 60 g; 이동상 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 DIPE/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 680 0.29 g (45%)을 수득하였다. MP: 167℃ (DSC).
전환 69
a) 화합물 682
Figure 112012099056051-pct00404
의 제조
탄소 상 팔라듐 10% (0.65 g; 6 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 화합물 10 (1.5 g; 2.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 bar 하에 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물 (1.2 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH 20-40 μm, 450 g; 0.2% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH에서 0.2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.25 g)을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (2-에틸피리딘 6 μm; 이동상 0.3% 이소프로필아민, 20% MeOH, 80% CO2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 682 0.15 g (12%)을 수득하였다. MP: 149℃ (코플러).
전환 70
a) 화합물 683
Figure 112012099056051-pct00405
의 제조
MeOH (15 mL) 중 화합물 84 (1 g; 2.5 mmol) 및 1.2-에폭시-3,3,3-트리플루오로프로판 (0.4 mL; 4.9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (1.6 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (SiOH, 15-40 μm, 300 g; 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH까지의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.56 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 683 0.2 g (16%)을 수득하였다. MP: 123℃ (DSC).
전환 71
화합물 685
Figure 112012099056051-pct00406
의 제조
5℃에서, i-PrOH 5/6N 중 HCl의 5N 용액 (2.4 mL; 12 mmol)을 CH3OH (3 mL) 중 화합물 686 (0.9 g; 1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 685 0.425 g (52%)을 수득하였다. MP=203℃ (코플러).
전환 72
화합물 696
Figure 112012099056051-pct00407
의 제조
염화수소 (디옥산 중 4M) (6.8 mL; 27.2 mmol)를 CH3CN (37 mL) 중 화합물 695 (1.9 g; 3.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 696 0.3 g (15%)을 수득하였다. MP: 188℃ (코플러)
전환 73
화합물 902
Figure 112012099056051-pct00408
의 제조
무수 DCM (4 ml) 중 화합물 669 (200 mg, 0.38 mmol) 및 브로모트리메틸실란 (3.16 ml, 23.975 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 MeOH-물 (1:1, 10 ml)로 희석하고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, AcOEt로 세척하고, 건조시켜 화합물 902 149 mg (82%)을 수득하였다.
전환 74
화합물 906
Figure 112012099056051-pct00409
의 제조
화합물 93 (340 mg, 0.81 mmol)을 트리플루오로아세트알데히드 메틸 헤미케탈 (311 μL, 3.25 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm, 이동상: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1.3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH까지의 구배)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 41 mg을 수득하였다. 잔류물을 Et2O 중에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 화합물 906 29 mg을 수득하였다.
전환 75
화합물 918
Figure 112012099056051-pct00410
의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (11 mL) 중 화합물 584 (397 mg; 0.75 mmol), 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액; 3 mL, 6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 잔류물 607 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (15-40 μm, 90 g, 이동상 DCM/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 잔류물 461 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (5 μm, 이동상: 100% DCM에서 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH까지의 구배)에 의해 다시 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 390 mg을 수득하였다. 이 잔류물을 비키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (디에틸아미노프로필 5 μm, 이동상 0.3% 이소프로필아민, 92% CO2, 8% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 증발 건조시켜 잔류물 233 mg을 수득하였으며, 이를 Et2O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 918 211 mg (57%)을 수득하였다.
전환 76
화합물 757
Figure 112012099056051-pct00411
의 제조
5℃에서, N2 분위기 하에, NaH (447.83 mg, 11.2 mmol)를 DMF (40 mL) 중 화합물 4 (2 g, 4.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.335 ml, 5.375 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O+NaCl에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔류물 2 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (15-40 μm, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 2개의 분획: 화합물 757 1.05 g 및 화합물 757 0.3 g을 수득하였다.
하기 화합물은 적절한 경우에 대안 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 중 하나의 반응 프로토콜에 따라 제조되었다. NMR*로 표시된 것들은 이하에 NMR 데이터를 갖는다.
표에서 =CoX (또는 =BX)는 이 화합물의 제조가 전환 X (또는 방법 BX)에 기재되어 있음을 나타낸다.
표에서 ~CoX (또는 ~BX)는 이 화합물이 전환 X (또는 방법 BX)에 따라 제조됨을 나타낸다.
당업자에 의해 이해된 바와 같이, 기재된 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로서 존재할 수 있고/거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로서 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 일염 또는 이염일 수 있거나, 또는 중간 화학량론일 수 있다.
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분석 부분
LC/GC/NMR
일반적 절차 A
HPLC 측정을 탈기장치를 갖는 사원 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 나타내지 않는 한 40℃에 설정), 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각각의 방법에 기재된 바와 같은 칼럼을 포함하는 얼라이언스(Alliance) HT 2790 (워터스(Waters)) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 분광측정계로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류 시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고 소스 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템으로 수행하였다.
방법 1
일반적 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 엑스테라(Xterra) MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유량으로 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 100% A → 1% A, 49% B 및 50% C 6.5분 동안, → 1% A 및 99% B 1분 동안 수행하고, 이들 조건을 1분 동안 유지하고, 100% A로 1.5분 동안 재평형화하였다. 10 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10V 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다.
방법 2
일반적 절차 A 이외에: 칼럼 가열기를 45℃에 설정하였다. 역상 HPLC를 아틀란티스(Atlantis) C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 70% 메탄올 + 30% H2O; 이동상 B: H2O/메탄올 95/5 중 0.1% 포름산)을 사용하여 구배 조건 100% B → 5% B + 95% A 9분 동안 수행하고, 이들 상태를 3분 동안 유지하였다. 10 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10V 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다.
방법 3
일반적 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 엑스테라 MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유량으로 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 100% A → 50% B 및 50% C 6.5분 동안, → 100% B 1분 동안, 100% B 1분 동안 수행하고, 100% A로 1.5분 동안 재평형화하였다. 10 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10V 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다.
방법 9
일반적 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 워터스 엑스테라-RP(Waters Xterra-RP) C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 80% A 및 20% B (0.5분 동안 유지) → 90% B 4.5분 동안, 90% B 4분 동안 수행하고, 초기 조건으로 3분 동안 재평형화하였다. 5 ml의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 스캔간 지연을 사용하여 0.4초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.
방법 10
일반적 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 엑스테라-MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 100 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 80% A, 20% B (0.5분 동안 유지) → 10% A, 90% B 4.5분 동안 수행하고, 10% A 및 90% B에서 4분 동안 유지하고, 초기 조건으로 3분 동안 재평형화하였다. 10 ml의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 스캔간 지연을 사용하여 0.4초 동안 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.
일반적 절차 B
LC 측정을 이원 펌프, 샘플 오거나이저, 칼럼 가열기 (55℃에 설정됨), 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각각의 방법에 기재된 바와 같은 칼럼을 포함하는 액퀴티(Acquity) UPLC (워터스) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 분광측정계로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류 시간을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 3.5 kV 였고 소스 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템으로 수행하였다.
방법 4
일반적 절차 B 이외에: 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 연결된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 워터스 액퀴티) 상에서 0.8 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 95% A 및 5% B → 5% A 및 95% B 1.3분 동안 수행하고, 0.2분 동안 유지하였다. 0.5 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10V 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다.
방법 5
일반적 절차 B 이외에: 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 연결된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 워터스 액퀴티) 상에서 0.8 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (H2O/아세토니트릴 95/5 중 25 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 95% A 및 5% B → 5% A 및 95% B 1.3분 동안 수행하고, 0.3분 동안 유지하였다. 0.5 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 30V 및 음성 이온화 모드에 대해 30V였다.
일반적 절차 C
LC 측정을 탈기장치를 갖는 이원 펌프, 오토샘플러, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각각의 방법에 기재된 바와 같은 칼럼을 포함하는 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 액퀴티 (워터스) 시스템을 사용하여 수행하였으며, 칼럼은 40℃의 온도에서 유지하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 검출기로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고 소스 온도는 쿼트로(Quattro) (워터스로부터의 삼중 사중극자 질량 분광측정계) 상에서 130℃에서 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 이용되었다. 데이터 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템으로 수행하였다.
방법 6
일반적 절차 C 이외에: 역상 UPLC를 워터스 액퀴티 BEH (연결된 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.35 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 90% A 및 10% B (0.5분 동안 유지) → 8% A 및 92% B 3.5분 동안 수행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 동안 초기 조건으로 돌아가고, 1.5분 동안 유지하였다. 2 μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 스캔간 지연을 사용하여 0.2초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.
방법 7
일반적 절차 C 이외에: 역상 UPLC를 워터스 액퀴티 BEH (연결된 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.343 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 84.2% A 및 15.8% B (0.49분 동안 유지) → 10.5% A 및 89.5% B 2.18분 동안 수행하고, 1.94분 동안 유지하고, 0.73분 동안 초기 조건으로 돌아가고, 0.73분 동안 유지하였다. 2 ml의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 스캔간 지연을 사용하여 0.2초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.
일반적 절차 D
HPLC 측정을 탈기장치를 갖는 사원 펌프, 오토샘플러, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 각각의 하기 방법에 기재된 바와 같은 칼럼을 포함하는 얼라이언스 HT 2795 (워터스) 시스템을 사용하여 수행하였으며, 칼럼을 30℃의 온도에서 유지하였다. 칼럼으로부터의 흐름을 MS 분광측정계로 분배하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고 소스 온도는 LCT (워터스로부터의 타임 오브 플라이트 지스프레이(Time of Flight Zspray) 질량 분광측정계) 상에서 100℃에서 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 취득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템으로 수행하였다.
방법 8
일반적 절차 D 이외에: 역상 HPLC를 슈펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼 (2.7 μm, 3.0 x 50 mm) 상에서 0.7 ml/분의 유량으로 수행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 80% A 및 20% B (0.5분 동안 유지) → 5% A 및 95% B 2.5분 동안 수행하고, 4.5분 동안 유지하고, 1.5분 동안 초기 조건으로 돌아가고, 1분 동안 유지하였다. 5 l의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에 대해 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 스캔간 지연을 사용하여 0.4초에 100 내지 1000을 스캔함으로써 수득하였다.
표 A1: 물리-화학적 데이터
물리-화학적 데이터가 한 화합물에 대해 수차례 발생하는 경우에, 모든 데이터를 목록화하였다.
Figure 112012099056051-pct00467
Figure 112012099056051-pct00468
Figure 112012099056051-pct00469
Figure 112012099056051-pct00470
Figure 112012099056051-pct00471
Figure 112012099056051-pct00472
Figure 112012099056051-pct00473
Figure 112012099056051-pct00474
Figure 112012099056051-pct00475
Figure 112012099056051-pct00476
Figure 112012099056051-pct00477
Figure 112012099056051-pct00479
Figure 112012099056051-pct00480
NMR 데이터
하기 NMR 실험은 주위 온도에서 내부 중수소 락을 사용하고 500MHz에 대한 리버스 삼중-공명(1H, 13C, 15N TXI) 프로브 헤드 및 400MHz에 대한 리버스 이중-공명 (1H, 13C, SEI) 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 및 브루커 아반스 DRX 400 분광측정계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동 (δ)은 백만분율(ppm)로 보고하였다.
화합물 131
Figure 112012099056051-pct00481
화합물 149
Figure 112012099056051-pct00482
화합물 148
Figure 112012099056051-pct00483
화합물 147
Figure 112012099056051-pct00484
화합물 146
Figure 112012099056051-pct00485
화합물 145
Figure 112012099056051-pct00486
화합물 144
Figure 112012099056051-pct00487
화합물 143
Figure 112012099056051-pct00488
화합물 142
Figure 112012099056051-pct00489
화합물 141
Figure 112012099056051-pct00490
화합물 140
Figure 112012099056051-pct00491
화합물 139
Figure 112012099056051-pct00492
화합물 137
Figure 112012099056051-pct00493
화합물 번호 98
Figure 112012099056051-pct00494
화합물 136
Figure 112012099056051-pct00495
화합물 135
Figure 112012099056051-pct00496
화합물 134
Figure 112012099056051-pct00497
화합물 번호 5
Figure 112012099056051-pct00498
화합물 133
Figure 112012099056051-pct00499
화합물 132
Figure 112012099056051-pct00500
화합물 번호 300
Figure 112012099056051-pct00501
화합물 번호 4
Figure 112012099056051-pct00502
화합물 번호 84
Figure 112012099056051-pct00503
화합물 130
Figure 112012099056051-pct00504
하기 NMR 실험은 내부 중수소 락을 사용하고 4-핵 (1H, 13C, 19F, 31P) 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스 AV400 분광측정계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동 (δ)은 27℃에서 백만분율(ppm)로 보고하였다.
화합물 138
Figure 112012099056051-pct00505
화합물 번호 99
Figure 112012099056051-pct00506
화합물 200
Figure 112012099056051-pct00507
화합물 201
Figure 112012099056051-pct00508
화합물 11
Figure 112012099056051-pct00509
화합물 202
Figure 112012099056051-pct00510
화합물 12
Figure 112012099056051-pct00511
화합물 204
Figure 112012099056051-pct00512
화합물 13
Figure 112012099056051-pct00513
화합물 205
Figure 112012099056051-pct00514
약리학적 부분
생물학적 검정 A
FGFR1 (효소적 검정)
30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR1 (h) (25 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 이용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다.
FGFR2 (효소적 검정)
30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR2 (h) (150 ng/ml)를 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 0.4 μm ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 이용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다.
FGFR3 (효소적 검정)
30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR3 (h) (40 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 25 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다.
FGFR4 (효소적 검정)
30 μL의 최종 반응 부피에서, FGFR4 (h) (60 ng/ml)를 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다.
KDR (VEGFR2) (효소적 검정)
30 μL의 최종 반응 부피에서, KDR (h) (150 ng/ml)을 화합물 (1% DMSO 최종)의 존재 하에 50 mM HEPES pH 7.5, 6mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% 트리톤-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 3 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 120분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 2.27 nM EU-항 P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 중지시키고, 이를 실온에서 60분 동안 두었다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 신호 (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm)를 측정한 후, 결과를 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다. 본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다.
Ba/F3-FGFR1 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)
384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-FGFR1-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)을 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루(Alamar Blue) 용액 (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션 한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.
본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다. 카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 하에 수행하였다.
Ba/F3-FGFR3 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)
384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-FGFR3-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)를 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.
본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다. 카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 하에 수행하였다.
Ba/F3-KDR (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)
384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-KDR-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)를 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.
본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다. 카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 하에 수행하였다.
Ba/F3-Flt3 (마이너스 IL3 또는 플러스 IL3) (세포 증식 검정)
384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석물 100 nl를 분무한 후, Ba/F3-Flt3-형질감염된 세포의 웰당 20000개의 세포를 함유하는 50 μl 세포 배양 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/ml 겐타마이신)를 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에 넣었다. 24시간 후, 알라마르 블루 용액 (0.5 mM K3Fe(CN)6, 0.5 mM K4Fe(CN)6, 0.15 mM 레자주린 및 100 mM 포스페이트 완충제) 10 μl를 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, RFU (상대 형광 단위) (ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.
본 검정에서, 상이한 화합물 농도 (10 μM 내지 0.1 nM 범위)의 억제 효과를 측정하고, 이를 사용하여 IC50 (M) 및 pIC50 (-logIC50) 값을 계산하였다. 카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 하에 수행하였다.
상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 하기 표 A2에 제공하였다.
표 A2
Figure 112012099056051-pct00515
Figure 112012099056051-pct00516
Figure 112012099056051-pct00517
Figure 112012099056051-pct00518
Figure 112012099056051-pct00519
Figure 112012099056051-pct00520
Figure 112012099056051-pct00521
Figure 112012099056051-pct00522
Figure 112012099056051-pct00523
Figure 112012099056051-pct00524
Figure 112012099056051-pct00525
Figure 112012099056051-pct00526
Figure 112012099056051-pct00527
Figure 112012099056051-pct00528
Figure 112012099056051-pct00529
Figure 112012099056051-pct00530
Figure 112012099056051-pct00531
Figure 112012099056051-pct00532
Figure 112012099056051-pct00533
Figure 112012099056051-pct00534
Figure 112012099056051-pct00535
Figure 112012099056051-pct00536
Figure 112012099056051-pct00537
Figure 112012099056051-pct00538
Figure 112012099056051-pct00539
Figure 112012099056051-pct00540
Figure 112012099056051-pct00541
Figure 112012099056051-pct00542
Figure 112012099056051-pct00543
Figure 112012099056051-pct00544
Figure 112012099056051-pct00545
Figure 112012099056051-pct00546
Figure 112012099056051-pct00547
Figure 112012099056051-pct00548
Figure 112012099056051-pct00549
Figure 112012099056051-pct00550
생물학적 검정 B
FGFR3, VEGFR2 및 PDGFR 시험관내 키나제 억제 활성 검정
2x 최종 농도로 제조된 효소 (업스테이트(Upstate)로부터)를 적절한 검정 완충제 중 시험 화합물, 비오티닐화 Flt3 기질 (비오틴-VASSDNEYFYVDF) (셀 시그널링 테크놀로지 인크.(Cell Signalling Technology Inc.)) 및 ATP (표 1)와 함께 인큐베이션하였다. 반응을 700 rpm의 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 3시간 동안 (FGFR3), 1시간 동안 (VEGFR2, PDGFR-베타) 진행되도록 한 후, 35 mM EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) 또는 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-베타)로 중지시켰다. 이어서 5x 검출 혼합물 (FGFR3에 대해 50mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PY20) (퍼킨엘머(PerkinElmer)), 74 nM SA-XL665 (시스바이오(Cisbio)), VEGFR2에 대해 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PY20), 187.5 nM SA-XL665 및 PDGFR-베타에 대해 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-항-pY (PT66) (퍼킨엘머), 375 nM SA-XL665 (시스바이오))를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 700 rpm의 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 팩커드 퓨전(Packard Fusion) 플레이트 판독기 또는 BMG 페라스타(BMG Pherastar) 상에서 둘 다 TRF 모드에서 판독하였다.
표 1. FGFR3, VEGFR2 및 PDGFR-베타 검정에 대한 최종 검정 조건
Figure 112012099056051-pct00551
키나제 검정 완충제는 하기와 같았다:
A: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤X-100
B: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤X-100, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트
C: 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 1 mM DTT, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트
상기 검정에서 본 발명의 화합물에 대한 FGFR3 및 VEGFR2 데이터를 하기 표 A3에 제공하였다.
Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT) 세포 증식 검정
안정하게 형질감염된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포를 10% FBS 및 0.25 mg/ml G418을 함유하는 RPMI 배지 중 투명한 바닥을 갖는 흑색 96-웰 조직 배양 플레이트에 5 x 103개의 세포/웰의 밀도 (웰당 200 μl)로 플레이팅하였다. 모 야생형 Ba/F3 세포 (DSMZ 번호: ACC 300)를 10% FBS 및 2 ng/ml 마우스 IL-3 (R&D 시스템즈(R&D Systems))을 함유하는 RPMI 배지 중 투명한 바닥을 갖는 흑색 96-웰 조직 배양 플레이트에 2.5 x 103개의 세포/웰 (웰당 200 μl)의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 밤새 인큐베이터에 둔 후, 다음 날 화합물을 첨가하였다. 화합물의 희석물을 10 mM에서 출발하여 DMSO 중에서 제조하고, 웰로 희석하여 검정에서 최종 0.1%의 DMSO 농도를 제공하였다. 화합물을 세포에 72시간 동안 둔 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 20 μl의 알라마르 블루TM (바이오소스(Biosource))를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에 4 내지 6시간 동안 둔 후, 퓨전 플레이트 판독기 (팩커드) 상에서 535 nm (여기) / 590 nm (방출)에서 플레이트를 판독하였다. 억제가 높은 경우에, IC50을 측정할 수 있었다.
상기 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 A3에 제공하였다.
표 A3
Figure 112012099056051-pct00552
Figure 112012099056051-pct00553
Figure 112012099056051-pct00554

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112018018870603-pct00555

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노C1-4알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, -NR4R5로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, R6, R6으로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1-6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1-6알킬, 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1-4알킬, 및 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 히드록시할로C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, R13, R13으로 치환된 C1-4알콕시, -C(=O)-R13, -NR7R8로 치환된 C1-4알킬, -NR7R8로 치환된 C1-4알콕시, -NR7R8 및 -C(=O)-NR7R8로부터 선택되거나; 또는 2개의 R2 기가 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 하기 화학식:
    -O-(C(R17)2)p-O-;
    의 라디칼을 형성할 수 있고; 여기서 R17은 수소를 나타내고, p는 1 또는 2를 나타내고;
    R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, -O-C(=O)-C1-6알킬로 치환된 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C2-6알키닐, 히드록시할로C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 카르복실로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, 각각의 C1-6알킬이 1 또는 2개의 히드록실 기로 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알콕시C1-6알킬, R9로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1-6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1-6알킬, R9로 치환된 C2-6알케닐, R9로 치환된 C2-6알키닐, -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -C1-6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, -NR12-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1-6알킬, R13, 또는 -P(=O)(OH)2로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 각각의 C1-6알킬이 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알콕시C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, 또는 R13으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R6은 C3-8시클로알킬, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 C3-8시클로알킬, 페닐, 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 C1-6알킬, 히드록실, 히드록시C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬-O-C(=O)-, -NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬, 및 -S(=O)2-NR14R15로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R9는 C3-8시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 C3-8시클로알킬, 페닐, 또는 3 내지 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 =O, C1-4알킬, 히드록실, 카르복실, 히드록시C1-4알킬, 시아노, 시아노C1-4알킬, C1-4알킬-O-C(=O)-, C1-4알킬-O-C(=O)-로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-C(=O)-, 할로겐, 할로C1-4알킬, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -NR14R15로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, -S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-NR14R15, -NH-S(=O)2-할로C1-4알킬로 치환된 C1-4알킬, R13, -C(=O)-R13, 페닐C1-6알킬, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는 R9의 치환기 중 2개가 동일한 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, -NR14R15로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, R6, R6으로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-할로C1-6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1-6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -S(=O)2-NR14R15을 나타내고;
    R12는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R13은 C3-8시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 상기 C3-8시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1-6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, 또는 -NR14R15로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 또는 히드록실로 치환된 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, -NR4R5로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-NR4R5로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, R6, R6으로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R6으로 치환된 C1-6알킬, R6으로 치환된 히드록시C1-6알킬 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; 각각의 R1a가 수소이고; R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, -NR14R15로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-NR14R15로 치환된 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, R6, R6으로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-할로C1-6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1-6알킬, -Si(CH3)3으로 치환된 C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -S(=O)2-NR14R15을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R1a가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 CH3- 또는 CD3-을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, R13, R13으로 치환된 C1-4알콕시, -C(=O)-R13, NR7R8로 치환된 C1-4알킬, NR7R8로 치환된 C1-4알콕시, -NR7R8 및 -C(=O)-NR7R8로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 C1-4알콕시를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 CH3O- 또는 CD3O-를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3이 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 각각의 C1-6알킬이 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알콕시C1-6알킬, R9로 치환된 C1-6알킬, -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 히드록실 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 1 또는 2개의 할로겐 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, -O-C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, 카르복실로 치환된 C1-6알킬, -NR12-S(=O)2-C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬, -NR12-S(=O)2-NR14R15로 치환된 C1-6알킬, 히드록실 및 R9로 치환된 C1-6알킬, -C1-6알킬-C(R12)=N-O-R12, -C(=O)-NR10R11로 치환된 C1-6알킬, -C(=O)-R9로 치환된 C1-6알킬, R9로 치환된 C2-6알키닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 R13을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 C1 - 6알킬을 나타내고, 각각의 R1a가 수소이고, n이 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2가 C1 - 4알콕시를 나타내고, R3이 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R10이 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, R11이 수소, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-NR14R15, 히드록시C1 - 6알킬, -C(=O)-히드록시할로C1 - 6알킬, -C(=O)-R6, 시아노C1 - 6알킬, R6, R6으로 치환된 C1 -6알킬, -C(=O)-할로C1 - 6알킬, 또는 -Si(CH3)3으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R10이 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2를 나타내고, R11이 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)-시클로프로필, -CH2CH2CN, 시클로프로판, 시클로펜탄, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘, -CH2C3H5, -CH2-테트라히드로푸란, -C(=O)-(1-메틸-피페리딘-3-일), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3 또는 -CH2-C6H5를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R1이 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a가 수소이고, n이 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2가 CH3O-를 나타내고, R3이 -CH2CH2NHCH(CH3)2를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R1이 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a가 수소이고, n이 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2가 CH3O-를 나타내고, R3이 -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3을 나타내는 것인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R1이 -CH3을 나타내고, 각각의 R1a가 수소이고, n이 2의 정수를 나타내고, 각각의 R2가 CH3O-를 나타내고, R3이 -CH2CH2NH2를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1,3-디아민인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 화합물.
  19. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 하나 이상의 항암제의, 암 예방 또는 치료용 조합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 키나제 억제제를 포함하는 것인 조합물.
  22. 제1 활성 성분으로서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는, 암을 앓는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 제품.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 키나제 억제제를 포함하는 것인 제품.
  24. (i) 염산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산의 존재 하에서의 하기 화학식 XXX의 화합물의 탈보호;
    <화학식 XXX>
    Figure 112018018870603-pct00556

    (식 중, P는 -C(=O)-O-C(CH3)3 보호기를 나타냄)
    또는
    (ii) 트리에틸아민, K2CO3, Na2CO3 및 수소화나트륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에 및/또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리디논, 디메틸아세트아미드 및 알콜로부터 선택된 용매의 존재 또는 부재 하에서의 하기 화학식 IX 또는 IX'의 화합물 또는 그의 보호된 형태와, NHR10R11 (X) 및 NHR10P (X-a) (여기서, P는 -C(=O)-O-C(CH3)3 보호기를 나타냄)로부터 선택된 적절하게 치환된 아민 또는 그의 반응성 유도체 또는 R9의 정의 내의 질소 함유 고리:
    Figure 112018018870603-pct00577
    의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00558

    또는
    (iii) N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택된 용매 및 수소화나트륨의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 W6-C1-6알킬-NR10P (식 중, P는 -C(=O)-O-C(CH3)3 보호기를 나타내고, W6은 할로 및 -O-S(=O)2-CH3로부터 선택된 이탈기를 나타냄)의 화합물의 반응, 이어서 P의 제거;
    <화학식 VI>
    Figure 112018018870603-pct00559

    또는
    (iv) N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택된 용매 및 수소화나트륨의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 화학식 W6-C1-6알킬-NHR10 (식 중, W6은 할로 및 -O-S(=O)2-CH3로부터 선택된 이탈기를 나타냄)의 화합물의 반응;
    <화학식 VI>
    Figure 112018018870603-pct00560

    (v) 알콜의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXVI의 화합물과 히드라진의 반응;
    <화학식 XXXVI>
    Figure 112018018870603-pct00561

    (vi) 아세토니트릴의 존재 하에서의 하기 화학식 IX-1의 화합물과 하기 화학식 X의 중간체의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00562

    (식 중, Ru는 -O-S(=O)2-CH3을 나타냄)
    (vii) 수소화나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 W11-R3b (식 중, R3b는 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐을 나타내고, W11은 할로 및 -O-S(=O)2-CH3로부터 선택된 이탈기를 나타냄)의 중간체의 반응;
    <화학식 VI>
    Figure 112018018870603-pct00563

    (viii) 테트라히드로푸란의 존재 하에서의 하기 화학식 VIII'의 화합물과 트리플루오로아세트산의 반응;
    <화학식 VIII'>
    Figure 112018018870603-pct00564

    (식 중, Rx 및 Ry는 C1-4알킬을 나타내고, Rz는 C1-4알킬 또는 페닐을 나타냄)
    (ix) K2CO3 및 알콜의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXXII의 화합물의 탈보호;
    <화학식 XXXXII>
    Figure 112018018870603-pct00565

    (x) 트리-N-부틸포스핀 및 아세토니트릴의 존재 하에서의 하기 화학식 VI의 화합물과 디(C1-6알킬)비닐포스포네이트의 반응;
    <화학식 VI>
    Figure 112018018870603-pct00566

    (xi) K2CO3 및 알콜의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXXI의 화합물의 탈보호;
    <화학식 XXXXI>
    Figure 112018018870603-pct00567

    (식 중, P는 -O-C(=O)-C1-6알킬 보호기를 나타냄)
    (xii) 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐 및 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (O))으로부터 선택된 촉매, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, Na2CO3 및 K3PO4로부터 선택된 염기 및 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디옥산 및 물로부터 선택된 용매의 존재 하에서의 하기 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00568

    (식 중, R3a는 비치환되거나 치환된 C1-6알킬을 나타냄)
    (xiii) 팔라듐 (II) 아세테이트 및 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (O))으로부터 선택된 촉매, 2-디시클로헥실포스피노-트리스-이소프로필-비페닐 및 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1'-디페닐포스핀]으로부터 선택된 리간드, 나트륨 tert-부톡시드 및 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 존재 하에서의 하기 화학식 XX의 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00569

    (식 중, R3a는 비치환되거나 치환된 C1-6알킬을 나타내고, W5는 할로를 나타냄)
    (xiv) 물 및 디옥산으로부터 선택된 용매 및 NaHCO3의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXI의 화합물과 W8-CN (식 중, W8은 할로를 나타냄)의 반응;
    <화학식 XXXI>
    Figure 112018018870603-pct00570

    (xv) 알콜의 존재 하에서의 하기 화학식 XXXV의 화합물과 N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리메틸아민으로부터 선택된 염기의 반응;
    <화학식 XXXV>
    Figure 112018018870603-pct00571

    (xvi) 염산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 및 알콜 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된 용매의 존재 하에서의 하기 화학식 XXVI의 화합물의 탈보호;
    <화학식 XXVI>
    Figure 112018018870603-pct00572

    (식 중, P는 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) 및
    Figure 112018018870603-pct00578
    로부터 선택된 보호기를 나타냄)
    (xvii) 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드로부터 선택된 펩티드 커플링 시약의 존재 하에서의 하기 화학식 XXIX의 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00573

    (xviii) 1-히드록시-벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드로부터 선택된 펩티드 커플링 시약 및 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 존재 하에서의 하기 화학식 XXIX의 화합물과 NHR4R5의 반응;
    <화학식 XXIX>
    Figure 112018018870603-pct00574

    (xix) K2CO3 및 테트라히드로푸란의 존재 하에서의 하기 화학식의 화합물과 NHR7R8의 반응;
    Figure 112018018870603-pct00575

    (xx) 히드라진 1수화물 및 알콜의 존재 하에서의 하기 화학식의 화합물의 탈보호;
    Figure 112018018870603-pct00576

    (식 중, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 FGFR 키나제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 암 치료용 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암, 및 구강 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 암이 폐암, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 폐암이 비소세포폐암(NSCLC)인 제약 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암이 t(4;14) 전위 양성 다발성 골수종인 제약 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 상기 암이 방광암인 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 FGFR3 염색체 전위를 갖는 방광암인 제약 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 암이 FGFR3 점 돌연변이를 갖는 방광암인 제약 조성물.
  36. 제27항에 있어서, 상기 암이 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이체를 갖는 종양인 제약 조성물.
  37. 제27항에 있어서, 상기 암이 FGFR2 또는 FGFR3의 기능획득 돌연변이체를 갖는 종양인 제약 조성물.
  38. 제27항에 있어서, 상기 암이 FGFR1의 과다발현을 갖는 종양인 제약 조성물.
  39. 제27항에 있어서, 상기 암이 요로상피 암종인 제약 조성물.
  40. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종, 신장 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종, 식도 암종, 두경부 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 위 암종, 위장암(위암으로도 알려짐), 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 또는 피부 암종, 림프계의 조혈 종양; 골수계의 조혈 종양; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 중간엽 기원의 종양; 중추 또는 말초 신경계의 종양; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 또는 카포시 육종인 암종의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 다형성 교모세포종의 치료를 위한 제약 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 폐의 선암종, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐 암종의 치료를 위한 제약 조성물.
  43. 제27항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  44. 제28항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  45. 제33항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  46. 제34항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  47. 제35항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  48. 제36항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  49. 제37항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
  50. 제39항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민인 제약 조성물.
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