MX2007014258A - Inhibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridin-3-carbonitrilo de la tpl2 cinasa y metodos de fabricacion y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I): y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y n estan definidos como se describio aqui. La invencion tambien proporciona metodos de fabricacion de los compuestos de la formula (I), y metodos de tratamiento de las enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, en un mamifero, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I) al mamifero. (ver formula (I)).

Description

INHIBIDORES DE 4, ß-DIAMINO- [I, 7]NAFTIRIDIN=3-CARBONIT ?LO DE LA TPL2 CINASA Y MÉTODOS DE FABRICACIÓN Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La invención se refiere a 4,6-diamino-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilos substituidos que son capaces de inhibir la Tpl-2 cinasa y a métodos para la preparación de 4, 6-diamino- [1, 7 ] naftiridin-3-carbonitrilos substituidos. Los 4, 6-dia ino- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide. Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde la ATP hasta un residuo de tirosina, serina, treonina o histidina, localizado sobre un substrato de proteína, muchos de los cuales pueden desempeñar un papel en el crecimiento de las células normales . Las tirosinas cinasas de las proteínas (PTKs) (por sus siglas en inglés) pueden desempeñar un papel clave en las rutas de transducción de la señal que regulan la división y diferenciación celular. Ciertas cinasas receptoras del factor de crecimiento han sido identificadas como marcadores para un pronóstico pobre en muchos cánceres humanos si los mismos son sobreexpresados . Véase, Hickey et al. J. Cáncer, 1994, 74:1693. De manera semejante a las PTKs, las Ref o 187574 serinas/treoninas cinasas también están involucradas en la regulación del crecimiento celular. La MEK cinasa Tpl-2 (también conocida como Cot y MAP3K8) es una serina/treonina cinasa que se ha mostrado que va a ser protooncógeno cuando el mismo es segmentado en su terminación C. Véase Beinke et al., Mol . Cell . Biol . , 2003, 23:4739-4752. Se sabe que la Tpl-2 se encuentra en la dirección 5' en la ruta de MEK-ERK y es esencial para la producción del factor a de la necrosis tumoral (TNF-a) inducida .por LPS, como se demuestra por los ratones agénicos Tpl2 (Tsichlis et. al. EMBO J. , 1996, 15, 817). La Tpl-2 también es requerida para la señalización de TNF-a (es decir, la respuesta celular a la ligadura del receptor de TNF-a) . TNF-a es una citosina proinflamatoria que está involucrada en la inflamación en varios estados de enfermedad, más notablemente en la enfermedad autoinmune de la artritis reumatoide (RA) . Una proteína terapéutica ENBREL/etanercept (sTNRRa) (por sus siglas en inglés) está disponible oralmente para pacientes con RA. Sin embargo, una molécula pequeña disponible oralmente que inhibe la síntesis y/o señalización de TNF-a es deseable. Tpl2 no es inhibida por la estaurosporina y es la única cinasa humana que contiene una prolina en lugar de una glicina conservada en el bucle de aglutinación de la ATP rica en glicina. Estas características únicas de Tpl2 pueden incrementar el potencial para el descubrimiento de un inhibidor selectivo de la enzima. Hasta ahora, no se han descrito [1, 7]naftiridinas que se aglutinan a, y que inhiben las serinas/treoninas proteínas cinasas e inhiben la síntesis y/o la señalización de TNF-a, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias. La presente invención proporciona 4, 6-diamino- [1, 7] naf iridin-3-carbonitrilos que son inhibidores de la serina/treonina cinasa Tpl-2 y pueden ser utilizados para tratar las enfermedades inflamatorias, tales como RA (por sus siglas en inglés) . La invención también proporciona métodos de fabricación de los 4,6-diamino-[1, 7] naftiridin-3-carbonitrilos . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : (I) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y n están definidos como se describió aquí . La invención también proporciona métodos de fabricación de los compuestos de la fórmula (I) , y métodos de tratamiento o prevención de las enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero que tenga la necesidad del mismo. Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : (I) en donde: R1 es seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C<0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?-6)3, o) alquilo de C?-6, p) alquenilo de C2.6, q) alquinilo de C2-6, r) alcoxi de C?-6, s) alquiltio de C?-6, t) haloalquilo de C?-6, u) cicloalquilo de C3-?o v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R10; alternativamente, R1 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos de R12, haloalquilo de C?-6, OR7, NR8R9, S(0)pR7, S02NR8R9, C(0)R7, C(O)0R7, C(0)NR8R9 y N3; R2 es seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y heteroarilo, cada uno substituido opcionalmente con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?-6)3, o) alquilo de C?-6, p) alquenilo de C2.6, q) alquinilo de C2-6, r) alcoxi de C?-6/ s) alquiltio de C?_6, t) haloalquilo de C?-6, u) cicloalquilo de C3-?o, v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R10; alternativamente, R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos de R10, haloalquilo de C?-6, NR8R9, OR7, C(0)OR7, C(0)NR8R9, S(0)pR7, y N3; R3 y R4 independientemente son seleccionados del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R7, c) C(0)OR7, d) C(0)NR8R9, e) alquilo de C?_6, f) alquenilo de C2-6, g) alquinilo de C2.6, h) haloalquilo de C?-6, i) cicloalquilo de C3_?0, j) arilo, k) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y 1) heteroarilo, en donde cualquiera de e) - 1) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R10; R5 y R6 en cada presentación son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) OR7, d) NR8R9, e) alquilo de C?_6, f) alquenilo de C2.6, g) alquinilo de C2.6, h) haloalquilo de C?-6, e i) arilo; alternativamente, cualesquiera dos grupos R5 y R6 y el carbono al cual los mismos están unidos, pueden formar un grupo carbonilo; R7 en cada presentación es seleccionado del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)Ru, c) C(0)ORu, d) C(0)NRnR12, e) alquilo de Cx. 6, f) alquenilo de C2.6, g) alquinilo de C2-6, h) haloalquilo de C?-6, i) cicloalquilo de C3-?0, j) arilo, k) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y 1) heteroarilo; en donde cualquiera de e) - 1) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R13; R8 y R9 en cada presentación son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) OR11, c) S02Ru, d) C(0)Rn, e) C(0)ORn, f) C(0)NR1:LR12, g) alquilo de C?-6, h) alquenilo de C2.6, i) alquinilo de C2-6, j) haloalquilo de C?-6, k) cicloalquilo de C3-?0, 1) arilo, m) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y n) heteroarilo; en donde cualquiera de g) - n) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R13; R10 en cada presentación es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3/ e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?_6)3, o) alquilo de d-ß, p) alquenilo de C2.6, q) alquinilo de C2_6, r) alcoxi de C?-6, s) alquiltio de C?-6, t) haloalquilo de C?-6, u) cicloalquilo de C3-?o» v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de R13; R11 y R12 en cada presentación son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo de Ci-ß, c) alquenilo de C2_6, d) alquinilo de C2-6, e) haloalquilo de C?-6, f) cicloalquilo de C3-?o, g) arilo, h) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, e i) heteroarilo, en donde cualquiera de b) - i) opcionalmente están substituidos con 1-4 grupos de R13; R13 en cada presentación es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OH, f) O-alquilo de C?_6, g) NH2, h) NH(alquilo de C?-6) , i) N(alquilo de C?-6)2, j) NH(arilo), k) NH (cicloalquilo) , 1) NH (heteroarilo) , m) NH (cicioheteroalquilo) , n) oxo, o) tioxo, p) SH, q) S(0)p-alquilo de C?-6, r) C(0) -alquilo de , s) C(0)OH, t) C(0)0-alquilo de C?-6, u) C(0)NH2, v) C (0)NH-alquilo de C?-6, w) C (0)N (alquilo de C?-6)2í x) alquilo de C?-6, y) alquenilo de C2. 6, z) alquinilo de C2_6, aa) alcoxi de C?-6, bb) alquiltio de C?-6, ce) haloalquilo de C?-6, dd) cicloalquilo de C3_?o, ee) arilo, ff) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos y gg) heteroarilo, en donde cualquiera de alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, o heteroarilo, solos o como parte de otra porción, opcionalmente están substituidos con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, OH, O-alquilo de C?-6, NH2, NH (alquilo de C?-6) , N(alquilo de C?_6)2, NH(arilo), NH (cicloalquilo) , NH (heteroarilo) , NH (cicioheteroalquilo) , oxo, tioxo, SH, S(0)p-alquilo de C?_6, C (O) -alquilo de C?-6, C(0)OH, C(0)0-alquilo de C?-6, C(0)NH2, C (O)NH-alquilo de C?-6, C(0)N(alquilo de C?-6)2/ alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, haloalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_?0, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y heteroarilo; m es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; n es O ó 1; y p es O, 1, ó 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, siempre que el compuesto de la fórmula (I) no comprenda: 4- (3-bromo-fenilamino) -6- (4-metoxi-bencilamino) [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo, 4- (3-bromo-fenilamino) -6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo. En ciertas modalidades, R1 es un heteroarilo de 5 ó 6 elementos, tal como imidazol o piridina (por ejemplo, piridin-3-ilo) . En otras modalidades, es un cicioheteroalquilo de 5 ó 6 elementos, tal como piperidina o morfolina. Alternativamente, R1 puede ser fenilo substituido opcionalmente, por ejemplo, con OR7 (por ejemplo, 0CH3) o S(0)pR7 (por ejemplo, S02CH3) . En algunas modalidades m es 1 ó 2. R2 puede ser fenilo substituido opcionalmente con 1-2 halógenos, por ejemplo 3-cloro-4-fluorofenilo. Alternativamente, el fenilo puede estar substituido con bencilo, S-fenilo u O-fenilo. Otras modalidades, R2 es cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclobutilo. En algunas modalidades, n es 0. R3 puede ser, por ejemplo, H o alquilo de C?-6. Los ejemplos de R4 incluyen H y alquilo de C?-6. En algunas modalidades, en donde m es 2 , 3, ó 4, y R1 es morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, o en donde q es 1-4, entonces R2 no es piridina, pirimidina, fenilo, arilo bicíclico, o heteroarilo bicíclico substituido con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) OR7, e) NR8R9, f) S02NR8R9, g) C(0)R7, h) C(0)OR7, i) alquilo de C?-6, j) alquenilo de C2-6, k) alquinilo de C2-6, 1) alcoxi de C?-6, m) alquiltio de C?_6, n) haloalquilo de Ci, o) -NR14 (CH2)r-X, p) -(CH2)rNR1-X, q) -0(CH2)r-X, r) -(CH2)rO-X, s) -S(CH2)r-X, t) -(CH2)rS-X, y u) -(CH2)r-X, en donde R14 es H, alquilo de C?-6 o C (O) -alquilo de C?-6; X es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5-6 elementos; y r es 0-3. La invención también incluye los compuestos intermedios de los compuestos descritos aquí que tienen la fórmula (II) : en donde Z es halógeno, alquilo de Ci-e substituido opcionalmente con 1-4 grupos de R10, haloalquilo de Ci-ß, OR7, NR8R9, S(0)pR7, S02NR8R9, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR8R9 O N3 , y R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10, n y p están definidos como se describió anteriormente. También provistas de acuerdo con la presente invención están las sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos, de los compuestos descritos aquí. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las condiciones de enfermedad mediadas por Tpl-2, tales como la artritis reumatoide (RA) (por sus siglas en inglés), RA juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, y osteoartritis y para el alivio de los síntomas de los mismos. En consecuencia, la presente invención proporciona además métodos de tratamiento de estas enfermedades y trastornos utilizando los compuestos descritos aquí. En algunas modalidades, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que tiene una enfermedad o trastorno mediado por Tpl-2, y proporcionar al mamífero una cantidad de un compuesto como se describió aquí . En las modalidades adicionales, se proporcionan métodos para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Tpl-2. En algunas modalidades, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que tiene un síntoma o enfermedad mediado por Tpl-2, y proveer al mamífero una cantidad de un compuesto como se describió aquí, efectiva para mejorar (es decir, reducir la severidad de) , el síntoma. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que tienen una porción acida pueden ser formadas a partir de las bases orgánicas o inorgánicas. Las sales adecuadas con las bases son, por ejemplo, las sales metálicas, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio; o las sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, o di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, el etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono, di, o tri-hidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o tri-etanolamina. Las sales internas pueden ser formadas adicionalmente. De manera semejante, cuando un compuesto de la presente invención contiene una porción básica, las sales pueden ser formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, las sales pueden ser formadas a partir de los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, o alcanforsulfónico, u otros ácidos conocidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos descritos aquí. Cuando se utilice aquí, "profármaco" se refiere a una porción que libera el compuesto de la invención cuando se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos pueden ser preparados por la modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones sean segmentadas, ya sea por la manipulación de rutina o in vivo, hasta los compuestos originales. Los ejemplos de los profármacos incluyen los compuestos de la invención como se describen aquí que contienen uno o más porciones moleculares anexas a un grupo de hidróxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo del compuesto, y que cuando se administran a un sujeto mamífero, se segmentan in vivo para formar el grupo de hidróxilo libre, amino, sulfhidrilo o carboxilo, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato y los grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de los profármacos se describe en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriere in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales son incorporadas por el presente para referencia en su totalidad. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales portadores son bien conocidos por aquellos expertos en el arte y son preparados de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington 's Pharmaceutical Sciences, Il la . edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) , que es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables . Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones . Los compuestos de la invención pueden ser administrados por la vía oral o parenteral, puros o en combinación con los portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos adecuados pueden incluir una o más substancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, agentes antifricción, adyuvantes para la compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de las tabletas o materiales encapsulantes . Los mismos son formulados de la manera convencional, por ejemplo, una manera semejante a aquella utilizada para los agentes antiinflamatorios conocidos. Las formulaciones orales que contienen los compueetos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta 99 % del ingrediente activo. Las cápsulas pueden contener las mezclas de (los) compuesto (s) activo (s) con rellenadores y/o diluyentes inertes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo los almidones de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas pulverizadas, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tableta útiles se pueden hacer por compresión convencional, granulación en húmedo o métodos de granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes de aglutinación, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de la superficie, (incluyendo agentes tensioactivos), agentes de suspensión o estabilización, incluyendo, pero sin estar limitado a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talcos, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de punto de fusión bajo y resinas de intercambio iónico. Los agentes modificadores de la superficie, preferidos, incluyen agentes modificadores de la superficie, aniónicos y no iónicos. Los ejemplos representativos de los ejemplos modificadores de la superficie incluyen, pero no están limitados a, poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales de aquí pueden utilizar formulaciones de liberación con el transcurso del tiempo o de retardo, estándares, para alterar la absorción del(de los) compuesto(s) activo (s) . La formulación oral también puede consistir en administrar el ingrediente activo con el agua o el jugo de frutas que contiene los solubilizantes o emulsionantes apropiados cuando sea necesario .

Los portadores líquidos pueden ser utilizados en la preparación de las soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, o una mezcla de ambos, o las sales o grasas farmacéuticamente aceptables . El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticoe adecuadoe tales como solubilizantes, emulsionantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos de los portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen el agua (que contienen particularmente aditivos como se describieron anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como una solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate). Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores estériles líquidos son utilizados en las composiciones de forma líquida, estériles, para administración parenteral. El portador líquido para lae compoeiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Lae composicionee farmacéuticae líquidas, que son solucionee o euspensionee estériles, pueden ser utilizadas, por ejemplo, para inyección intramuscular, intraperitoneal o eubcutánea. Las eoluciones estérilee también pueden ser administradae intravenoeamente . Lae compoeicionee para adminietración oral pueden eetar ya eea en la forma líquida o sólida. Preferentemente, la compoeición farmacéutica eetá en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos o supositorios. En tal forma, la composición está subdividida en una dosis unitaria que contiene las cantidades apropiadas del ingrediente activo; lae formae de dosificación unitaria pueden ser compoeicionee empacadas, por ejemplo, polvos empacadoe, vialee, ampollae, jeringas prellenadas o sobres que contienen los líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualeequiera compoeiciones en la forma empacada. Tal forma de doeificación unitaria puede contener deede aproximadamente 1 mg/kg haeta aproximadamente 250 mg/kg, y puede eer provieta en una sola dosificación o en dos o más doeie divididas. Talee dosie pueden eer adminietradae de cualquier manera útil para dirigir loe compuestos activos aquí a la corriente sanguínea del receptor, incluyendo oralmente, por medio de implantes, parenteralmente (incluyendo las inyecciones intravenosa, intraperitoneal y eubcutánea) , rectalmente, vaginalmente, y transdérmicamente. Talee ad inietracionee pueden eer llevadae cabo utilizando loe preeentee compuestoe, o lae eales de loe miemoe farmacéuticamente aceptablee, en lociones, cremae, espu ae, parches, suspensiones, solucionee, y eupositorios (rectalee y vaginales) . Cuando ee administra para el tratamiento o inhibición de un trastorno o estado de enfermedad particular, se entiende que la dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y la severidad de la misma, de la condición que es tratada, aeí como de varios factores físicos relacionados con el individuo que es tratado. En la aplicación terapéutica, los compuestos de la presente invención son provistos a un paciente que ya padece de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y eue complicacionee . Una cantidad adecuada para efectuar esto está definida como una "cantidad efectiva terapéuticamente" . La dosificación que va a eer utilizada en el tratamiento de un caeo específico debe ser determinada subjetivamente por el médico que proporciona la atención. Lae variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, edad y modelo de respueeta del paciente. En algunoe casos, puede ser deseable administrar los compuestoe directamente a lae víae reepiratoriae en la forma de un aeroeol . Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial , los compuestos de esta invención pueden ser formulados con una solución acuosa o parcialmente acuosa. Loe compueetoe de eeta invención pueden ser administradoe parenteral o intraparenteralmente„ Las soluciones o suspensionee de estos compueetoe activoe como una base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable pueden eer preparadoe en agua mezclada adecuadamente con un agente tensioactivo tal como hidroxil-propilcelulosa. Lae diepersiones también pueden eer preparadae en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo las condicionee ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para inhibir el crecimiento de los microorganismoe. Lae formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen solucionee o diepereionee acuoeae eetérilee y polvos estériles para la preparación extemporánea de las eoluciones o diepereionee estériles inyectables. En todos los casoe, la forma debe eer estéril y debe eer fluida haeta el grado que exieta una capacidad de que eea adminietrable por medio de una jeringa fácilmente. La misma debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe eer preeervada contra la acción contaminante de loe microorganiemoe tales como lae bacteriae y loe hongoe . El portador debe eer un eolvente o un medio de diepereión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , y mezclas adecuadae de loe miemoe, y aceitee vegetales . Los compueetoe de eeta invención pueden eer adminietradoe transdérmicamente, es decir, administrados a través de la euperficie del cuerpo y loe recubrimientoe internoe de loe paeajes corporales incluyendo loe tejidos epitelial y mucosal. Tales administracionee pueden eer llevadae a cabo utilizando loe presentes compuestos o lae sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremae, eepumae, parches, suspensionee, eolucionee, y supositorios (rectales y vaginales) . Las formulaciones tópicas que euministran los compueetoe de la invención a travée de la epidermie deben eer útilee para el tratamiento localizado de la inflamación y la artritie. La administración transdérmica puede ser efectuada por medio del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte con reepecto al compueeto activo, que no ee tóxico para la piel, y que permite el suministro del agente para la absorción sistémica en la corriente eanguínea por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas talee como cremae y ungüentoe, paetae, gelee y diepoeitivos oclueivoe. Lae cremae y ungüentos pueden ser emulsionee líquidas o semisólidas, viscoeas, ya sea del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. Las pastae comprendidas de polvos absorbentes dispereadoe en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo, también pueden eer adecuadae. Una variedad de dispositivoe oclueivos pueden ser utilizados para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo. Otroe diepoeitivoe oclueivoe ya eon conocidoe en la literatura. Loe compueetos de esta invención pueden eer adminietradoe de manera rectal o vaginal en la forma de un eupoeitorio convencional. Lae formulacionee de supoeitorioe ee pueden hacer a partir de los materialee tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adhesión de ceras para alterar el punto de fueión del eupoeitorio, y glicerina. Lae baeee de supoeitorioe eolublee en agua, tales como polietilenglicoles de varioe peeos moleculares, también pueden eer utilizadas. Las formulaciones de lípidos o nanocápsulae pueden eer utilizadas para introducir los compuestos de la presente invención en las células hospederae ya eea in vi tro o in vivo . Lae formulaciones de lípidos y nanocápeulas pueden ser preparadas por los métodoe conocidoe en el arte. Para incrementar la eficacia de loe compueetos de la presente invención, puede ser deseable combinar eetas composiciones con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo. Para lae enfer edadee inflamatoriae, otroe agentee efectivos en su tratamiento, y en particular en el tratamiento de la artritis reumatoide, pueden eer administrados a los compueetos de la presente invención. Para el cáncer, se deben administrar agentes anticáncer adicionales . Loe otroe agentes pueden ser adminietradoe al miemo tiempo o en diferente tiempo que los compuestos de la presente invención. Cuando se utilice aquí "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, e yodo. Cuando se utilice aquí "oxo" se refiere a un oxígeno con un doble enlace (es decir, =0) . Cuando se utilice aquí, el término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos saturadoe de cadena recta o ramificada. Loe grupos alquilo pueden contener desde 1 hasta aproximadamente 20, 1 hasta aproximadamente 10, 1 hasta aproximadamente 8, 1 hasta aproximadamente 6, 1 haeta aproximadamente 4, 1 haeta aproximadamente 3 átomoe de carbono. Loe grupos alquilo preferentemente contienen 1 a 6 átomoe de carbono. Loe grupoe de alquilo ejemplaree incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, ieopentilo, neopentilo) y eemejantee. Loe grupoe alquilo pueden eer eubetituidoe con haeta cuatro grupoe R12 eeleccionados independientemente, como ee describe aquí. Cuando ee utilice aquí, "alquenilo" ee refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena recta como ee definió anteriormente, que tiene uno o máe doblee enlacee de carbono-carbono. Loe grupoe alquenilo preferentemente contienen 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y semejantee. Loe grupos alquenilo pueden ser eubetituidoe con hasta cuatro grupos R12 seleccionados independientemente, como se describió aquí. Cuando se utilice aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena recta como se definió anteriormente, que tiene uno o máe triples enlacee de carbono-carbono . Loe grupos de alquinilo preferentemente contienen 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemploe de loe grupoe alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y eemejantee. Loe grupoe alquinilo pueden ser eubetituidoe con haeta cuatro grupoe R12 eeleccionadoe independientemente, como se describió aquí. Cuando ee utilice aquí, "alcoxi" ee refiere a un grupo -O-alquilo, en donde alquilo ee como ee definió anteriormente. Loe grupoe alcoxi preferentemente contienen 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e ieopropoxi) , t-butoxi y eemejantee. Los grupos alcoxi pueden ser subetituidoe con haeta cuatro grupos R12 eeleccionados independientemente, como se deecribió aquí . Cuando se utilice aquí, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo, en donde alquilo ee como se definió anteriormente. Los grupos alquiltio preferentemente contienen 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio pueden eer substituidos con hasta cuatro grupos R12 seleccionados independientemente, como se describió aquí . Cuando se utilice aquí, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene uno o más subetituyentes de halógeno. Los grupos de haloalquilo preferentemente contienen 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemploe de los grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15, y eemejantee. Loe grupos de perhaloalquilo, es decir, los grupoe alquilo en donde la totalidad de loe átomoe de hidrógeno eon remplazadoe con los átomos de hidrógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5) , están incluidos dentro de la definición de "haloalquilo" . Cuando ee utilice aquí, "cicloalquilo" ee refiere a grupoe carbocíclicoe no aromáticos que incluyen los grupos de alquilo, alquenilo, y alquinilo, ciclizadoe. Loe grupoe de cicloalquilo pueden eer monocíclicoe (por ejemplo, ciciohexilo) o policíclicoe (por ejemplo, sistemae de anillo fusionado, unido por puentes, o de espiro) , en donde loe átomoe de carbono eetán localizadoe dentro o fuera del eistema de anillo. El grupo de cicloalquilo contiene preferentemente 3 a 10 átomos de carbono. Cualquier posición del anillo, adecuada, de la porción de cicloalquilo, debe ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Loe ejemploe de loe grupoe de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicilohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, eepiro[4.5]deanilo, homólogos, isómeroe y semejantes. También están incluidos en la definición del cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionadoe (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano (indanilo) , ciciohexano (tetrahidronaftilo), y semejantee. Los grupos de cicloalquilo pueden eer substituidos con haeta cuatro grupoe R12 eeleccionadoe independientemente, como se deecribió aquí. Cuando ee utilice aquí, "arilo" se refiere a hidrocarburoe monocíclicoe o policíclicoe, aromáticoe de C6-2o tales como, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo antracenilo, fenantrenilo, y semejantes. Los grupos arilo preferentemente contienen 6 a 14 átomos de carbono. Cualquier posición adecuada del anillo de la porción de arilo, puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Los grupos de arilo pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 seleccionados independientemente, como se deecribió aquí. Cuando ee utilice aquí, "heteroarilo" se refiere a eistemas de anillo aromático, monocíclicos o policíclicos, que tienen desde 5 hasta 20 átomos del anillo y que contienen 1-3 heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno (O) , nitrógeno (N) y azufre (S) . En general, los anillos de heteroarilo no contienen enlacee de 0-0, S-S, o S-0. Loe grupoe heteroarilo incluyen anilloe de heteroarilo monocíclicoe, fueionados a un anillo de fenilo. El grupo heteroarilo puede estar fijado a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que conduzca a una eetructura estable. Los ejemplos de loe grupoe heteroarilo incluyen, por ejemplo: > a> :> a> e- co en donde K esta definida como 0, S, N o NR8. Uno o más N o S en el anillo de heteroarilo pueden estar oxidados (por ejemplo, N-óxido de piridina) . Los ejemplos de anilloe de heteroarilo incluyen pirrólo, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, ieoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, bencimidazol, benzotiazol, bencisoxazol, 2-metilquinolin-4-ilo, 1-H-l, 2 , 3-benzotriazol-l-ilo, l-H-bencimidazol-5-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, benzoxazol, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzo [c] isoxazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [c] isotiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, cinolinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, naftipiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, y tienoimidazolilo. Loe grupoe de heteroarilo pueden ser subetituidos con hasta cuatro grupos R12 seleccionados independientemente, como se describieron aquí. Cuando ee utilice aquí, "cicioheteroalquilo" ee refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene al menoe un heteroátomo del anillo eeleccionado de O, S y N, y contiene opcionalmente uno o máe dobles o triplee enlacee . Loe grupoe de cicioheteroalquilo preferentemente contienen 3 a 10 átomoe del anillo, 1-3 de loe cualee eon heteroátomoe eeleccionados de O, S y N. Uno o más N o S en un anillo de cicioheteroalquilo pueden estar oxidados (por ejemplo, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino). Loe ejemplos de los grupos de cicioheteroalquilo incluyen morfolina, tiomorfolina, pirano, imidazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina piperazina, y semejantes. Los grupoe de cicioheteroalquilo pueden eetar substituidos opcionalmente con hasta cuatro grupos R14 seleccionadoe independientemente, como se describió aquí. Los átomos de nitrógeno de los grupos de cicioheteroalquilo pueden llevar un subetituyente, por ejemplo un grupo R5, como se describió aquí. También eetán incluidae en la definición de cicioheteroalquilo lae porcionee que tienen uno o más anilloe aromáticos fusionadoe (ee decir, que tienen un enlace en común con) el anillo de cicioheteroalquilo, por ejemplo, bencimidazolilo, cromanilo, cromenilo, indolintetrahidroquinolinilo y eemejantee. Los grupos de cicioheteroalquilo también pueden contener uno o máe grupoe oxo, talee como ftalimida, piperidona, oxazolidinona, pirimidin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona, y piridin-2 (ÍH) -ona, y semejantes. En varios lugares en la presente eepecificación, los subetituyentee de loe compuestos de la invención son descritos en grupos o en intervaloe . Eetá propuesto específicamente que la invención incluya cada una y solo una subcombinación individual de los elementos de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de Ci-e" está propuesto específicamente para describir individualmente alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C?-C6, C1-C5, C1-C4, C?-C3, Cx-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, y C5-C5. Los compuestoe de la preeente invención pueden contener un átomo aeimétrico (también referido como un centro quiral) , y algunoe de loe compueetos pueden contener átomos o centroe aeimétricoe, que pueden ocasionar aeí isómeros ópticos (enantiómeroe) y diastereómeroe . La presente invención incluye tales isómeroe ópticoe (enantiómeroe) y diaetereómeroe (ieómeros geométricos) ; así como los estereoieómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y reeueltoe, aeí como otrae mezclae de loe eetereoieómeros R y S y las ealee de los mismoe farmacéuticamente aceptablee. Los isómeroe ópticoe pueden ser obtenidoe en la forma pura por los procedimientos estándares conocidos por aquellos expertos en el arte, pero no están limitados a, la formación de la sal diastereomérica, resolución cinética, y sínteeie asimétrica. La presente invención también abarca los isómeros cis y trans de los compuestos que contienen porciones de alquenilo. También se entiende que esta invención abarca todos los posibles regioisómeros, y mezclas de los mismos, que pueden eer obtenidoe en la forma pura por los procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en el arte, e incluyen, pero no están limitados a, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada y cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos novedosoe de la preeente invención pueden eer preparadoe en una variedad de manerae conocidas por aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden eer eintetizados utilizando loe métodoe como ee deecriben aquí poeteriormente, junto con loe métodoe eintéticoe conocidoe en el arte de la química orgánica eintética o variacionee de loe miemos como será apreciado por aquelloe expertoe en el arte. Loe compuestoe de la presente invención pueden ser preparados convenientemente de acuerdo con los procedimientos descritoe en los ejemplos posteriores, de las materias primas dieponiblee comercialmente, loe compuestos conocidos en la literatura o los compuestoe intermedios preparados fácilmente, empleando los métodos sintéticoe eetándaree y loe procedimientoe conocidoe por aquellos expertos en el arte. Los métodos y procedimientos sintéticoe eetándaree para la preparación de las moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones de los grupoe funcionalee pueden eer obtenidos fácilmente de la literatura científica relevante o de los libros de texto estándares en el campo. Se apreciará que en donde las condiciones del proceso típicas y preferidas (ee decir, lae temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivoe, solventes, presiones, etc.) sean provistas, otras condiciones del proceso también pueden ser utilizadas a menos que se eetablezca de otra manera. Lae condicionee óptimas de la reacción puede variar con los reactivos particulares o el solvente utilizado, pero talee condicionee pueden eer determinadae por un experto en el arte por procedimientoe de optimización de rutina. Aquelloe expertoe en el arte de la síntesie orgánica reconocerán que la naturaleza y el orden de lae etapas sintéticae preeentadae se pueden hacer variar con el propósito de optimizar la formación de los compuestos de la invención. Loe procesoe deecritoe anteriormente aquí pueden eer verificados de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación del producto puede ser verificada por medios espectroscópicoe, tales como espectroscopia de reeonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , eepectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, con luz UV vieible) , o la eepectrometría de masa, tal como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección o desprotección de varios grupoe químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos apropiados pueden ser determinadas fácilmente por un experto en el arte. La química de loe grupos protectores ee puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sone, 1991, la cual ee incorporada aquí para referencia en eu totalidad. Las reaccionee de loe proceeos deecritos aquí se pueden llevar a cabo en loe eolventee adecuadoe que pueden ser seleccionados fácilmente por una persona de experiencia en el arte de la sínteeie orgánica. Los solventes adecuados pueden eer eubetancialmente no reactivoe con loe reactivos, compuestos intermedios, y/o productos a las temperaturae a las cuales son llevadae a cabo, es decir, las temperaturas que pueden variar deede la temperatura de congelamiento del eolvente haeta la temperatura de ebullición del eolvente. Una reacción dada puede eer llevada a cabo en el eolvente o una mezcla de máe de un eolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, loe agentes adecuados para una etapa de reacción pueden ser seleccionadoe . Los compuestos de la invención pueden ser sintetizadoe, por ejemplo, de acuerdo con el eequema que ee da eneeguida. Esquema de reacción 1 Como se muestra en el esquema de reacción 1, la 6-cloro-3-nitropiridina a ee convertida a la 6-fluoro-3-nitropiridina b con un reactivo tal como fluoruro de potaeio o fluoruro de sodio en un solvente tal como DMSO. El grupo nitro en b es reducido a un grupo amino con un agente reductor (por ejemplo, cloruro de estaño, Níquel Raney o paladio sobre carbón) en la presencia de gas hidrógeno para producir la 6-cloro-3-aminopiridina c, la cual está protegida en la forma de un carbamato utilizando un reactivo de ascilación (por ejemplo, el anhídrido de terc-butoxi carbonilo) en un eolvente tal como terc-butanol para dar una amina protegida, tal como la amina d protegida con Boc. La deeprotonación con una baee tal como n-BuLi o diisopropilamida de litio, seguido por la adición de un gas de dióxido de carbono, produce un ácido carboxílico, que es esterilizado con un agente de esterificación (por ejemplo, diazometano o trimetilsilildiazometano) y un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) para dar un éster, tal como el éster metílico ß. El éeter de ß ee convertido entoncee a un ß-cetonitrilo con la adición del anión de acetonitrilo (generado por el tratamiento del acetonitrilo con una base tal como diisopropilamida de n-butilitio o de litio) en un solvente tal como el éter para dar f. La condensación de £ utilizando, por ejemplo, dimetilformamida-dimetilacetal en un solvente tal como dimetilformamida, produce el anillo de naftiridina g. La cloración de g utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo, oxicloruro fosforoeo o cloruro de tionilo (puro o en un eolvente) produce la naftipiridina h. La amina en la poeición C-4 ee agregada por el calentamiento de fe y una amina que tiene la fórmula HR4N(CR62)nR2 en un eolvente tal como etanol, DMF, THF, o 1, 2-dimetoxietano. Finalmente, la 3-ciano-4-amino-6-fluoro- [1, 7]naftiridina reeultante i es convertida a un compuesto de la fórmula (I) por el calentamiento con una amina que tiene la fórmula HR3N(CR52)mR1, en un solvente tal como DMSO, DMF, DMA, THF, etanol o piridina. Ejemplos Lo siguiente describe la preparación de los compueetoe repreeentativos de esta invención con mayor detalle. Los siguientes ejemplos son ofrecidos para propósitos iluetrativoe, y no están propueetoe para limitar la invención de ninguna manera. Aquelloe con experiencia en el arte fácilmente reconocerán una variedad de parámetros que pueden ser cambiadoe o modificadoe para dar esencialmente los miemoe reeultadoe. Los datos eepectrales de la masa son reportados como la relación de la masa con respecto a la carga, m/z; y para loe datoe eepectralee de la maea de alta reeolución, las maeas calculadas y encontradas experimentalmente, [M+H]+, para las fórmulas neutrales M son reportadas . Los datos de resonancia magnética nuclear están reportados como i en partes por millón (ppm) campo abajo del estándar (tetrametiIsilaño) , en compañía del solvente, el núcleo, y loe parámetroe de reeistencia del campo. Las constantee de acoplamiento de eepín-espín homonucleares eon reportadae como valores J" en hertz; y las multiplicidades eon reportadae como: a, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; quinteto; o amp., ampliado. Ejemplo ls 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo En un vial para microondae, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (1.25 g, 6.02 mmolee, preparado como ee deecribió en Wieener et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 14, 2004, 1411-1416) y 3-cloro-4-fluoroanilina (0.96 g, 6.6 mmol) fue recibido en DME. El vial fue sellado aplicando un material corrugado y se calienta en un reactor de microondas a 140 SC durante 10 minutos. Eeto fue repetido con un eegundo lote de reactivos . Los contenidos de loe doe vialee fueron transferidos conjuntamente a un embudo de separación y repartidos entre EtOAc y Na2C03 al 5 %, y la capa acuoea ee extrae doe veces adicionales con EtOAc. Loe extractoe orgánicoe combinadoe fueron lavadoe con ealmuera, eecados sobre MgS04 anhidro, filtrados y evaporados para dar el 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo de euficiente pureza para que eea utilizado directamente en la eiguiente etapa (3.78 g, 99 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMS0-D6) i 7.32-7.49 <m, 1 H) 7.53 (t, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.72 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) , 9.08 (e, 1 H) , 10.14 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.78 g, 2.5 mmol) ee recibe en 3- (aminometil) piridina (5.0 ml, 5.3 g, 49 mmol) en un vial para microondae . El vial eellado fue calentado en un reactor de microondae a 190 SC durante 5 minutoe (el análieie de TLC moetró un coneumo completo de la materia prima). Eeto fue repetido 4 veces, con 1.13 g, 0.78 g, 0.78 g y 0.31 g de 6-fluoronaftiridina. Los contenidos de los 5 viales fueron transferidoe hacia un embudo de separación y se repartieron en 300 ml cada uno de EtOAc y salmuera, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados fueron lavadoe con ealmuera (3 x) , secados sobre MgS04 anhidro, se filtran y se evaporan. Para purificar el producto crudo, el mismo fue recristalizado primero a partir de 250 ml 1:1 de MeCN/EtOH. Loe crietalee amarilloe fueron lavados con MeOH y secados bajo vacío, y luego purificados adicionalmente por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 7-8 % en CH2C12) . El filtrado de la rescrietalización fue evaporado y el reeiduo purificado por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de eílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y la recristalización a partir de 100 ml 1:1 de MeCN/EtOH. Los dos conjuntoe del producto purificado fueron combinadoe, pulverizadoe con el extremo de forma plana de una varilla de vidrio, y eecadoe en un horno al vacío durante 6 díae, proporcionando un producto puro como un polvo amarillo brillante (1.17 g, 24 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.58 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.10 (e, 1 H) 7.26-7.39 (m, 2 H) 7.46 (t, J=9 .0 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.75 (dt, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.29 (e, 1 H) 8.44 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.60 (d, .7=1.8 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H?5CIFN6 (MH+) 405.1026, encontrado 405.1030. Anal. Cale. para C2? H14CIFN6: C, 62.30; H, 3.49; N, 20.76. Encontrado: C, 62.04; H, 3.52; N, 20.48. Ejemplo s 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (3-fenoxifenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo En un recipiente de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) y 3-fenoxianilina (0.245 g, 1.32 mmol) se recibe en 20 ml del 2-etoxietanol y se calienta a reflujo durante 1 hora, haeta que el análisis de TLC (EtOAc al 20 % en hexanos) moetró una deeaparición completa de la 4-cloronaftiridina. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue repartida entre 40 ml de cada uno del EtOAc y 5 % de NaC03. La capa acuosa fue extraída dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicae combinadae lavadae tree veces con salmuera, secadas eobre MgS0 anhidro, filtradas, y evaporadas para dar el 6-fluoro-4- (3-fenoxifenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un aceite café de euficiente pureza para que eea utilizado directamente en la siguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 6.94-7.18 (m, 6 H) 7.33-7.51 (m, 3 H) 8.15 (e, 1 H) 8.68 (S, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.14 g, 0.40 mmol, suponiendo el 100 % de rendimiento de la etapa 1) fue recibido en un vial para microondas en 3.4 ml de THF, con 4-(2-aminoetil)morfolina (1.1 ml, 1.0 g, 8.0 mmol). El vial salado fue calentado en un reactor de microondas a 150 aC durante 80 minutos, hasta que el análisis de TLC mostró una desaparición completa de la materia prima. Los contenidoe del vial fueron repartidoe entoncee entre 20 ml de cada uno de EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrae dos veces máe con EtOAc, y loe extractoe orgánicoe combinadoe ee lavan con ealmuera, ee eecan sobre MgS04 anhidro, ee filtran y se evaporan. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) se liofiliza para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante, eeponjoeo (50 mg, 27 % de rendimiento de 2 etapae) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.44 (e amp., 4 H) 2.57 (t, J=6 .3 Hz, 2 H) 3.34-3.43 (m, 2 H) 3.49-3.64 (m, 4 H) 6.64 (t, .7=5.8 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=3.8, 1.5 Hz, 2 H) 7.00 (e, 1 H) 7.03-7.11 (m, 3 H) 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.33-7.47 (m, 3 H) 8.28 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.64 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H27N602 (MH+) 467.2190, encontrado 467.2188.

Ejemplo 31 4- (3-clorofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) se hace reaccionar con 3-cloroanilina (0.17 g, 1.3 mmol) para dar el 4- (3-clorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un aceite de color café dorado el cual cristalizó lentamente durante el reposo, y fue de suficiente pureza para eer utilizado directamente en la eiguiente etapa: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) i 1 .29-1 .41 (m, 2 H) 7.43-7.51 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.09 (e, 1 H) 10.14 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.119 g, 0.400 mmol, euponiendo 100 % de rendimiento de la etapa 1) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.1 ml, 1.0 g, 8.0 mmol) , y el producto sin refinar, se purifica por cromatografía por abeorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y se liofiliza para dar un sólido de color amarillo brillante, esponjoso (46 mg, 28 % de rendimiento de 2 etapas): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.45 (s amp., 4 H) 2.57 (t, Hz, 2 H) 3.50-3.65 (m, 4 H) 6.68 (t, J-=5.4 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.25 (ddd, J=14.9, 8.0, 1.4 Hz, 2 H) 7.34 (t, J=1 . 9 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8 .1 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H22CIN60 (MH+ ) 409 .1538 , encontrado 409 .1537 .

Ejemplo 4? 4- (4-fluorofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) se hace reaccionar con 4-fluoroanilina (0.133 g, 1.32 mmol) para dar el 4- (4-fluorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un aceite de color café dorado que cristalizó lentamente durante el repoeo, y fue de euficiente pureza para eer utilizado directamente en la siguiente etapa: RMN H (400 MHz, DMS0-D6) 7.27-7.36 (m, 2 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.05 (e, 1 H) 10.09 (s, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.113 g, 0.400 mmol, suponiendo el 100 % de rendimiento de la etapa 1) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.1 ml, 1.0 g, 8.0 mmol), y el producto ein refinar ee purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso (41 mg, 26 % de rendimiento de 2 etapas): RMN H (400 MHz, DMSO-D6) 2.45 (s amp., 4 H) 2.58 (s amp., 2 H) 3.38 (c, J=6.4 Hz, 2 H) 3.52-3.64 (m, 4 H) 6.60 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 7.06 (e, 1 H) 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33-7.43 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 9.60 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H22FN60 (MH+) 393.1834 encontrado 393.1833.

Ejemplo 5s 4- (4-bromofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) ee hace reaccionar con 4-bromoanilina (0.227 g, 1.32 mmol) para dar el 4- (4-bromofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un polvo de color café dorado, el cual fue de euficiente pureza para eer utilizado directamente en la eiguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 1 .28-1 0 (m, 2 H) 7.64 (m, 2 H) 8.17 (e, 1 H) 8.69 (e, 1 H) 9.07 (e, 1 H) 10.10 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.137 g, 0.400 mmol, euponiendo 100 % de rendimiento de la etapa 1) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.1 ml, 1.0 g, 8.0 mmol) , y el producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y se liofiliza para dar un eólido de color amarillo brillante, esponjoso (61 mg, 34 % de rendimiento de 2 etapas): RMN *H (400 MHz, DMSO-D6) 1 2.44 (s amp., 4 H) 2.56 (t, J"=6.7 Hz, 2 H) 3.37 (c, J=6 . 5 Hz, 2 H) 3.53-3.63 (m, 4 H) 6.66 (t, «7=5.7 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.58 (d, J"=8.8 Hz, 2 H) 8.29 (e, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H) ,- HRMS (ESI+) calculado para C2?H22BrN60 (MH+) 453.1033 encontrado 453.1035.

Ejemplo ßí 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.750 g, 3.61 mmol) ee hizo reaccionar con 4-bencilanilina (0.728 g, 3.97 mmol) en 60 ml de DME. Cuando el análieis de TLC (EtOAc al 20 % en hexanos) demoetró que la 4-cloronaftiridina ha eido coneumida completamente, la reacción ee dejó que ee enfríe a temperatura ambiente y ee trabajó de la manera habitual. El DME fue removido bajo presión reducida, y el residuo ee reparte entre 100 ml de cada uno de Na2C03 al 5 % y EtOAc. La capa acuoea fue extraída doe vecee máe con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran, y se evaporan. El producto sin refinar fue disuelto entonces en un mínimo de EtOAc, y se agregaron hexanos lentamente, con agitación vigoroea, hasta que el producto precipitó. El precipitado fue colectado por filtración con succión, se lava tres veces con hexanoe, y ee eeca bajo vacío para dar el producto puro como un polvo de color amarillo moetaza (0.896 g, 70 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.00 (s, 2 H) 7.14-7.24 (m, 3 H) 7.24-7.29 (m, 2 H) 7.29 (e, 4 H) 8.17 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.03 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C22H?6FN4 (MH+) 355.1354, encontrado 355.1361. Anal. Cale, para C22H?5FN4: C, 74.56; H, 4.27; N, .81. Encontrado C, 74.32; H, 4.29; N, 15.57. Ejemplo 7s 4- (4-bencilfenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) - 1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.675 g, 1.90 mmol) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (5.0 ml, 5.0 g, 38 mmol) . Este procedo fue repetido con tres alícuotas adicionales de 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.62 g, 0.62 g, 0.30 g) . Los contenidos de todos los cuatro tubos fueron trabajados de la manera acostumbrada conjuntamente, y el producto sin refinar se purificó por cromatografía por deeorción súbita sobre gel de sílice (5-6 % de MeOH en CH2C12) para dar el producto sin refinar como cristales de color amarillo brillante (1.17 g, 40 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.43 (s amp., 4 H) 2.56 (t, J"=6.7 Hz, 2 H) 3.31-3.39 (m, 2 H) 3.50-3.66 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 6.58 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 7.04 (e, 1 H) 7.13-7.35 (m, 9 H) 8.22 (e, 1 H) 8.82 (e, 1 H) 9.56 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C28H29N60 (MH+) 465.2398, encontrado 465.2396. Ejemplo 8s 4- (4-clorofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3- carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) ee hace reaccionar con 4-cloroanilina (0.168 g, 1.32 mmol) para dar el 4- (4-clorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un sólido de color amarillo cristalino, el cual fue de suficiente pureza para eer utilizado directamente en la siguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.41 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.47-7.58 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.11 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.179 g, 0.600 mmol) ee hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.6 ml, 1.6 g, 12 mmol), el THF se removió bajo presión reducida, y el producto sin refinar se purificó por cromatografía por deeorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso (105 mg, 43 % de rendimiento de 2 etapas) : RMN *H (400 MHz, DMSO-D6) i 2.43 (s amp., 4 H) 2.56 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.37 (c, «7=6.6 Hz, 2 H) 3.49-3.64 (m, 4 H) 6.65 (t, J=5 .8 Hz, 1 H) 7.01 (e, 1 H) 7.31 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.46 (d, J= .8 Hz, 2 H) 8.28 (e, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.63 (8, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H22CIN60 (MH+) 409.1538, encontrado 409.1542. Ejemplo 9s 4- (4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 6-fluoro-4- (4-fluorofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.113 g, 0.400 mmol), se hace reaccionar con 3- (aminometil)piridin (0.82 ml, 0.87 g, 8.0 mmol) . El producto sin refinar se purifica primero por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 8 % en CH2C12) , luego por el grupo Chemical Technologies (CLAR preparativa) , luego se liofiliza, para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso, (9.7 mg, 6.6 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, «7=6.3 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.25 (t, «7=8.7 Hz, 2 H) 7.30-7.43 (m, 3 H) 7.49 (t, «7=6.2 Hz, 1 H) 7.6 (d, «7=7.3 Hz, 1 H) 8.22 (e, 1 H) 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.61 (d, «7=1.3 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H16FN6 (MH+) 371.1415, encontrado 371.1423. Ejemplo IQs 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (4- (fenilamino) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) ee hace reaccionar con Nx-fenilbenceno-l , 4-diamina (0.243 g, 1.32 mmol) para dar el 6-fluoro-4- (4-(fenilamino) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un eólido de color café oecuro, el cual fue de una pureza euficiente para eer utilizado directamente en la eiguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 6.86 (tt, «7=7.3, 1.0 H, 1 H) 7.07-7.17 (m, 4 H) 7.21-7.32 (m, 4 H) 8.21 (e, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.02 (e, 1 H) 9.99 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.213 g, 0.600 mmol) ee hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.56 g, 12 mmol) , y luego el producto ein refinar ee purifica por cromatografía por deeorción eúbita eobre gel de eílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y ee liofiliza para dar un eólido de color amarillo dorado, eeponjoso (37 mg, 13 % de rendimiento de 2 etapas: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.45 (e amp., 4 H) 2.58 (t, «7=6.4 Hz, 2 H) 3.37 (c, J=6 .1 Hz, 2 H) 3.55-3.64 (m, 4 H) 6.53 (t, «7=5.4 Hz, 1 H) 6.85 (t, «7=7.2 Hz, 1 H) 7.05-7.17 (m, 5 H) 7.17-7.31 (m, 4 H) 8.17 (e, 1 H) 8.31 (e, 1 H) 8.79 (e, 1 H) 9.53 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H28N70 (MH+) 466.23500, encontrado 466.23501. Ejemplo lis 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (4- (feniltio) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) se hace reaccionar con 4- (feniltio) anilina (0.266 g, 1.32 mmol) en 20 ml de 2-etoxietanol. El trabajo de la manera acostumbrada de la mezcla de reacción dio el 6-fluoro-4- (4- (feniltio) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo como un aceite rojo oscuro el cual fue cristalizado durante el repoeo, y fue de euficiente pureza para eer utilizado directamente en la eiguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.27-7.32 (m, 3 H) 7.33-7.43 (m, 4 H) 7.43-7.48 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.69 (e, 1 H) 9.08 (e, 1 H) 10.16 (e, 1 H) .

El producto de la primera etapa (0.224 g, 0.600 mmol) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.56 g, 12.0 mmol), y el producto ein refinar ee purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) y ee liofiliza para dar el producto puro como un polvo amarillo brillante (0.114 g, 39 % de rendimiento durante doe etapae) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.44 (e amp., 4 H) 2.56 (s amp., 2 H) 3.37 (c, J=6.0 Hz, 2 H) 3.48-3.67 (m, 4 H) 6.66 (t, «7=5.7 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19-7.28 (m, 3 H) 7.28-7.39 (m, 4 H) 7.39-7.50 (m, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.69 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H?7N6OS (MH+) 483.1962, encontrado 483.1957. Ejemplo 12 § 4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (3-clorofenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.119 g, 0.400 mmol) se hace reaccionar con 3- (aminometil)piridina (0.82 ml, 0.87 g, 8.0 mmol) en 3.4 ml de THF. El producto sin refinar fue purificado primero por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 8 % en CH2C12) , luego una segunda vez por CLAR preparativa, y finalmente ee liofilizó para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante, esponjoso (9.5 mg, 6.1 % de rendimiento); RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ¿ 4.56 (d, «7=6.3 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.21 (dd, «7=18.6, 8.0 Hz, 2 H) 7.28-7.36 (m, 2 H) 7.39 (t, «7=8.1 Hz, 1 H) 7.52 (t, «7=5.7 Hz, 1 H) 7.70-7.79 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.43 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H) 8.59 (d, «7=2.0Hz, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.69 (e amp., 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C21H16CIN6 (MH+) 387.1120, encontrado 387.1122. Ejemplo 13 % 4- (3, 4-trifluorofenilamino-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecri o anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.250 g, 1.20 mmol) ee hace reaccionar con 3,4-difluoroanilina (0.13 ml, 0.17 g, 1.3 mmol) en 5 ml de 2-etoxietanol . El trabajo de la manera acoetumbrada de la reacción dio el 6-fluoro-4- (3, 4-difluorofenilamino-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo de suficiente pureza que va a ser utilizado directamente en la siguiente etapa: RMN -""H (400 MHz, DMSO-D6) i 7.18-7.36 (m, 1 H) 7.43-7.65 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el producto anterior (0.180 g, 0.600 mmol, euponiendo 100 % de rendimiento) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.56 g, 12.0 mmol). El producto sin refinar fue purificado por cromatografía por desorción súbita eobre gel de eílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y liofilizado para dar un eólido amarillo brillante, eeponjoeo (58 mg, 24 % de rendimiento de 2 etapae) : RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 2.45 (e amp., 4 H) 2.57 (d, «7=6.4 Hz, 2 H) 3.34-3.42 (m, 2 H) 3.51-3.64 (m, 4 H) 6.66 (t, «7=5.7 Hz, 1 H) 7.02 (e, 1 H) 7.13-7.24 (m, 1 H) 7.43-7.58 (m, 2 H) 8.28 (e, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.68 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H2?F2N60 (MH+) 411.1740, encontrado 411.1737. Ejemplo 14s 4- (4-bencilfenilamino) -6-piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.213 g, 0.600 mmol) ee hace reaccionar con 3- (aminometil) piridina (1.22 ml, 1.30 g, 12.0 mmol) en 3.4 ml de THF. El producto ein refinar fue purificado primero por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) , luego por CLAR preparativa, y finalmente se liofiliza para dar un producto puro como un sólido amarillo brillante, esponjoso (23 mg, 8.7 % de rendimiento); RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 3.99 (s, 2 H) 4.53 (d, «7=5.8 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.15-7.37 (m, 10 H) 7.48 (t, «7=6.3 Hz, 1 H) 7.74 (d, «7=8.1 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.43 (d, «7=3.5 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.58 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C28H23N6 (MH+) 443.1979, encontrado 443.1982. Ejemplo 15s 4- (3-fenoxifenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 6-fluoro-4- (3-fenoxifenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.14 g, 0.40 mmol) ee hizo reaccionar con 3- (aminometil) iridina (0.82 ml, 0.87 g, 8.0 mmol) . El producto sin refinar fue purificado primero por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 7 % en CH2C12) , luego por CLAR preparativa, y finalmente se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, esponjoeo (17 mg, 9.6 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.56 (d, «7=6.6 Hz, 2 H) , 6.86 (e, 2 H) 7.00-7.16 (m, 5 H) 7.23-7.44 (m, 4 H) 7.44-7.58 (m, 1 H) 7.74 (d, «7=6.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 9.70 (s amp., 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H2?N60 (MH+) 445.1772, encontrado 445.1774. Ejemplo 16§ 4- (4-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-clorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.179 g, 0.600 mmol) se hace reaccionar con 3- (aminometil) piridina (1.22 ml, 1.30 g, 12.0 mmol) en THF. El producto ein refinar ee purifica primero por cromatografía por deeorción eúbita eobre gel de eílice (MeOH al 5 % en CH2C12) , y luego por CLAR preparativa, y finalmente ee liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, eeponjoeo (26 mg, 11 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, «7=6.3 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H). 7.29 (d, «7=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (dd, «7=7.7, 4.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.52 (t, «7=6.1 Hz, 1 H) 7.75 (d, «7=8.1 Hz, 1 H) 8.29 (e, 1 H) 8.43 (d, «7=4.3 Hz, 1 H) 8.60 (e, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.67 (e amp., 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C21H16CIN6 (MH+) 387.1120, encontrado 387.1125. Ejemplo 17 s 4- (4-bromofenilamino) -6-piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-bromofenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.161 g, 0.470 mmol) ee hace reaccionar con 3- (aminometil)piridina (0.96 ml, 1.0 g, 9.4 mmol) . El producto sin refinar se purifica primero por cromatografía por deeorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 8 % en CH2C12) , luego por CLAR preparativa, y finalmente ee liofiliza para dar un eólido amarillo brillante, esponjoso (34 mg, 17 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, «7=6.1 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 (d, .7=8.6 Hz, 2 H) 7.33 (dd, «7=7.7, 4.7 Hz, 1 H) 7.52 (t, «7=5.9 Hz, 1 H) 7.56 (d, «7=8.8 Hz, 2 H) 7.74 (dt, «7=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.43 (dd, «7=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.59 (d, «7=1.8 Hz, 1 H) 8.86 ( s , 1 H) 9 .63 ( s , 1 H) ) ,- HRMS (ESI+) calculado para C2?H?6BrN6 (MH+) 431.0615, encontrado 431.0620. Ejemplo 18§ 4- (4- (fenilamino) fenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 6-fluoro-4- (4- (fenilamino) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.213 g, 0.600 mmol) ee hace reaccionar con 3- (aminometil)piridina (1.22 ml, 1.30 g, 12.0 mmol) . El producto ein refinar fue purificado primero por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 5-7 % en CH2C12, seguido por EtOAc al 100 %) , y luego por CLAR preparativa, y finalmente se liofila para dar un polvo de color café dorado (23 mg, 8.4 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i A . 51 (d, «7=6.6 Hz, 2 H) 6.84 (t, J=l .5 Hz, 1 H) 7.10 (dd, «7=8.2, 3.9 Hz, 4 H) 7.15-7.22 (m, 3 H) 7.25 (t, «7=7.8 Hz, 2 H) 7.35 (dd, «7=7.7, 4.9 Hz, 1 H) 7.45 (t, «7=6.6 Hz, 1 H) 7.77 (d, «7=7.8 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.44 (dd, «7=4.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C28H22N7 (MH+) 444.1931, encontrado 444.1936. Ejemplo 19 s 4- (4-feniltio) -fenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 6-fluoro-4- (4- (feniltio) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.224 g, 0.600 mmol) se hace reaccionar con 3- (aminometil)piridina (1.22 ml, 1.30 g, 12.0 mmol) en 3.4 ml de THF. El producto sin refinar fue purificado primero por cromatografía por desorción eúbita eobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) , y luego por CLAR preparativa, y finalmente se liofiliza. El producto sin refinar fue obtenido como un polvo de color amarillo brillante (37 mg, 13 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, «7=6.3 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.21-7.37 (m, 8 H) 7.42 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.53 (t, «7=6.4 Hz, 1 H) 7.75 (d, «7=7.8 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.44 (d, «7=3.8 Hz, 1 H) 8.59 (d, «7=1.5 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.72 (e amp., 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H2?N6S (MH+ ) 461 .1543 , encontrado 461 .1548 . Ejemplo 20s 4- (3 , 4-difluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 6-fluoro-4- (3 , 4-difluorofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.180 g, 0.600 mmol) ee hizo reaccionar con 3- (aminometil)piridina (0.92 ml, 0.97 g, 9.0 mmol) en 3.4 ml de THF. El producto ein refinar fue purificado primero por cromatografía por deeorción eúbita eobre gel de eílice (MeOH al 7 % en CH2C12) , luego por CLAR preparativa, luego se liofiliza para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante, esponjoeo: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, «7=6.6 Hz, 2 H) 7.13 (s, 2 H) 7.33 (dd, «7=7.8, 5.1 Hz, 1 H) 7.37-7.55 (m, 3 H) 7.75 (d, «7=8.1 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.84 (e, 1 H) 9.76 (e amp., 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H15F2N6 (MH+) 389.1321, encontrado 389.1328.

Ejemplo 21: 4- (4-bencilfenilamino) -6- (3- (dimetilamino)propilamino) -1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.150 g, 0.423 mmol) ee hizo reaccionar con 3- (dimetilamino)propilamino (1.1 ml, 0.86 g, 8.5 mmol) en 3.5 ml de THF. El producto sin refinar obtenido fue purificado primero por cromatografía por deeorción súbita eobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12 + Et3N al 2 %) , y luego se liofiliza para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante, esponjoeo (96 mg, 52 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 1.74 (quint., 2 H) 2.15 (e, 6 H) 2.34 (t, «7=7.0 Hz, 2 H) 3.23 (c, «7=6.5 Hz, 2 H) 3.99 (e, 2 H) 6.85 (t, «7=5.6 Hz, 1 H) 6.97 (e, 1 H) 7.15-7.32 (m, 9 H) 8.21 (8, 1 H) 8.80 (8, 1 H) 9.57 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C27H29N6 (MH+) 420.1779, encontrado 420.1775. Ejemplo 22: 4- (4-bencilfenilamino) -6- (3- (4-metilpiperazin-l-il)propilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.150 g, 0.423 mmol) se hizo reaccionar con 3- (4-metilpiperazin-l-il) -propano-1-amina (1.33 g, 8.46 mmol) en 3.5 ml de THF. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12 + Et3N al 2 %) , y se liofiliza para dar el producto puro como un eólido amarillo brillante, esponjoso (0.107 g, 52 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 1.66-1.81 (m, 2 H) 2.26 (s amp., 3 H) 2.43 (e amp., 8 H) 3.19-3.28 (m, 2 H) 3.32 (s amp., 2 H) 3.99 (s, 2 H) 6.85 (t, «7=5.6 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.15-7.33 (m, 9 H) 8.21 (e, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.59 (8, 1 H) ; HRMS (ESI+ ) calculado para C30H34N7 (MH+) 492.2870, encontrado 492.2861. Ejemplo 23§ 4- (4-bencilfenilamino) -6- (2- (dimetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 2, el 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.150 g, 0.423 mmol) ee hace reaccionar con N,N-dimetiletilendiamina (0.93 ml, 0.75 g, 8.5 mmol) en 3.5 ml de THF. El producto ein refinar ee purifica por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 3 % en CH2C12 + Et3N al 2 %) , y se liofiliza para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante, esponjoso (85 mg, 47 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.21 (s, 6 H) 3.26-3.41 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 6.53 (t, «7=5.6 Hz, 1 H) 7.03 (S, 1 H) 7.14-7.33 (m, 9 H) 8.22 (e, 1 H) 8.81 (e, 1 H) 9.56 (s, 1 H) ,- HRMS (ESI+) calculado para C26H27N6 (MH+) 423.2292, encontrado 423.2288. Ejemplo 24 s 4- (3-fluorofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 13, el 4-cloro-6-£luoro-l, 7-na£tiridin-3-carbonitrilo (0.300 g, 1.45 mmol) ee hizo reaccionar con 3-fluoroanilina (0.15 ml, 0.18 g, 1.6 mmol). El producto ein refinar ee purifica por cromatografía por deeorción súbita eobre gel de eílice (EtOAc al 10 % en CH2C12) para dar el 6-fluoro-4- (3-fluorofenilamino-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo puro (0.185 g, 45 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.16 (td, «7=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.22 (ddd, «7=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.27 (dt, «7=10.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.43-7.53 (m, 1 H) 8.17 (e, 1 H) 8.72 (e, 1 H) 9.10 (e, 1 H) 10.16 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (92.5 mg, 0.328 mmol) ee hace reaccionar con 4- (2-aminoetil) morfolina (0.853 g, 6.55 mmol) en 4.3 ml de THF. El producto ein refinar fue purificado por cromatografía por deeorción súbita eobre gel de eílice (MeOH al 7 % en CH2C12) y ee liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, esponjoeo: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.43 (s amp., 4 H) 2.56 (t, «7=6.19 Hz, 2 H) 3.37 (c, «7=6.2 Hz, 2 H) 3.53-3.63 (m, 4 H) 6.67 (t, .7=5.7 Hz, 1 H) 7.00 (8, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.38-7.48 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H22FN60 (MH+) 393.1834, encontrado 393.1825. Ejemplo 25s sal de clorhidrato del 4- (4- (bencilfenilamino) -6-(2- (piperazin-l-il) etilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El vial para microondas fue cargado con 4- (4-bencilfenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.100 g, 0.282 mmol), 1-N-B0C-4- (2-aminoetil)piperazina y 2 ml de THF, ee sella aplicando un material corrugado, y se calienta en un reactor de microondas a 189 aC durante 35 minutoe, haeta que el análisis de TLC (MeOH al 5 % de CH2C12) moetró la deeaparición de la 6-fluoronaftiridina. Eete proceso fue repetido con 3 alícuotas adicionalee de la fluoronaftiridina (0.120 g, 0.100 g, 0.100 g) , y el contenido de todoe loe 4 vialee fue combinado entoncee, repartido entre 50 ml cada uno de EtOAc y ealmuera, y se trabaja como ee describió anteriormente para la síntesie de WAY-191220. El producto sin refinar fue purificado por cromatografía por deeorción eúbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) y ee liofilizó para dar el 4- (4-bencilfenilamino) -6- (2- (1-N-BOC-piperazin-4-il) etilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.151 g, 23 % de rendimiento): RM . XH (400 MHz, DMSO-D6) i 1.39 (s, 9 H) 2.34-2.44 (m, 4 H) 2.57 (t, «7=6.6 Hz, 2 H) 3.21-3.42 (m, 6 H) 3.99 (e, 2 H) 6.59 (t, «7=5.3 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.14-7.34 (m, 9 H) 8.22 (s, 1 H) 8.81 (e, 1 H) 9.56 (8, 1 H) . Un fraeco de fondo redondo de 50 ml que contiene el producto de la etapa previa (0.151 g, 0.268 mmol) bajo una atmósfera inerte se enfría a 0 aC en un baño de hielo, y luego se agregan 9 ml de HCl 4 M en dioxano por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agita a 0 aC durante 2 h, hasta que el análisis de TLC (MeOH al 5 % en CH2C12) mostró una desaparición completa de la materia prima. El eolvente fue removido entoncee bajo preeión reducida, y el reeiduo se convierte en azeótropo con 9 ml de dioxano y 27 ml de tolueno y ee seca en un horno al vacío toda la noche. El reeiduo fue recibido entoncee en 50 ml de MeOH y ee filtra para remover cualeequiera impurezae ineolublee, ee evapora, ee tritura con MeCN/EtOH en ebullición, y ee eeca nuevamente en un horno al vacío durante 3 díae. Eeto dio el producto puro como un polvo amarillo brillante (39 mg, 29 % de rendimiento) : RMN XH (500 MHz, Piridina-D5) i 2.62 (t, «7=6.6 Hz, 2 H) 2.77-2.97 (m, 4 H) 3.19-3.49 (m, 6 H) 3.94 (e, 2 H) 7.23-7.36 (m, 8 H) 7.40 (d, «7=8.2 Hz, 2 H) 8.64 (e, 1 H) 9.39 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C28H30N7 (MH+) 464.2557, encontrado 464.2564. Ejemplo 26g 4- (3-cianofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 13, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.300 g, 1.45 mmol) se hizo reaccionar con 3-aminobenzonitrilo (0.188 g, 1.59 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción eúbita eobre gel de sílice (15-30 % de EtOAc en CH2C12) para dar el 4- (3-cianofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo puro (0.122 g, 29% de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 4 7.57-7.80 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 8.16 (e, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 10.23 (s, 1 H) .

El producto de la primera etapa (61.2 mg, 0.211 mmol) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (0.550 g, 4.23 mmol) en 4.5 ml de THF. Deepuée de 1 hora, el análieie de LC-MS moetró que permaneció algo de 6-fluoronaftiridina, de modo que ee agregó amina adicional (0.60 g, 4.61 mmol), y la reacción ee calienta durante otra hora. Deepuée del trabajo habitual, el producto ein refinar fue purificado por recrietalización de EtOAc/EtOH para dar priemas de color amarillo-anaranjado minúeculoe (19.6 mg, 23 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.43 (s amp., 4 H) 2.55 (t, «7=6.7 Hz, 2 H) 3.37 (c, «7=6.2 Hz, 2 H) 3.50-3.62 (m, 4 H) 6.72 (t, «7=5.3 Hz, 1 H) 6.97 (e, 1 H) 7.60 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 7.66 (t, «7=4.7 Hz, 1 H) 7.75 (e, 1 H) 8.35 (e, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C22H22N70 (MH+) 400.1881, encontrado 400.1879. Ejemplo 27 § 4- (4-benzoilfenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.150 g, 0.723 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminobenzofenona (0.157 g, 0.795 mmol) en 2 ml de DME. El trabajo de manera habitual dio el 4- (4-benzoilfenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo de suficiente pureza para que eea utilizado directamente en la eiguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.42-7.84 (m, 9 H) 8.17 (e, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) . El producto de la etapa previa (0.206 g, 0.560 mmol) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1.47 ml, 1.46 g, 11.2 mmol). El producto sin refinar fue purificado dos veces por cromatografía por deeorción eúbita eobre gel de eílice (7-8 % de MeOH en CH2C12, luego MeOH al 5 % en CH2C12) , y se liofiliza, para dar un eólido amarillo esponjoeo (52 mg, 19 % de rendimiento de 2 etapas) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.41 (s amp., 4 H) 2.53 (t, «7=5.8 Hz, 2 H) 3.37 (c, «7=6.4 Hz, 2 H) 3.48-3.62 (m, 4 H) 6.79 (t, «7=5.4 Hz, 1 H) 6.91 (e, 1 H) 7.31 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.57 (t, «7=7.5 Hz, 2 H) 7.65-7.70 (m, 1 H) 7.70-7.74 (m, 2 H) 7.'77 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.89 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C28H27N602 (MH+) 479.2109, encontrado 479.2202. Ejemplo 28s 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (4- ( fenilsulfonil) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.150 g, 0.723 mmol) se hizo reaccionar con 4- (fenilsulfonil) anilina (0.185 g, 0.795 mmol) en 3 ml de DME. El trabajo de la manera habitual dio el 6-fluoro-4- (4- (fenileulfonil) fenilamino-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo de suficiente pureza para que sea utilizado directamente en la siguiente etapa: RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.50-7.75 (m, 5 H) 7.90-8.01 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.30 (8, 1 H) . El producto de la etapa previa (0.244 g, 0.603 mmol) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil) morfolina (1.6 ml, 1.6 g, 12 mmol) . El producto sin refinar fue purificado por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12) , y se liofiliza, para dar un sólido de color amarillo, esponjoso (44 mg, 14 % de rendimiento de dos etapas; RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.38 (s, 4 H) 2.44-2.56 (m, 2 H) 3.28-3.37 (m, 2 H) 3.49-3.59 (m, 4 H) 6.77 (s, 1 H) 6.81 (t, «7=5.3 Hz, 1 H) 7.27 (d, «7=8.8 Hz, 2 H) 7.57-7.65 (m, 2 H) 7.65-7.72 (m, 1 H) 7.84-7.97 (m, 4 H) 8.48 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.88 (s amp. , 1 H) . Ejemplo 29§ 4- (3-metilfenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo En un vial de microondas, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.963 mmol) y m-toluidina (0.11 ml, 0.11 g, 1.1 mmol) fueron recibidos en 5 ml de DME.

El vial fue sellado por la aplicación de un material corrugado y se calienta en un reactor de microondae a 140 aC durante 10 minutos. La 3- (aminometil) iridina (2.0 ml, 2.1 g, 19 mmol) fue agregada entonces, y la reacción se calienta a 200 aC durante 30 minutos. Para trabajar de la manera habitual la reacción, los contenidos del vial fueron repartidos entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa fue extraída con EtOAc adicional, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se evaporaron. El producto sin refinar fue purificado dos veces por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso (7.5 mg, 2.1 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 2.31 (s, 3 H) 4.55 (d, .7=4.0 Hz, 2 H) 7.06 (s, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21-7.39 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.22 (e, 1 H) 8.43 (e, 1 H) 8.59 (e, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 9.61 (e amp. , 1 H) . Ejemplo 30: 4- (3- (ciano-6- (piridin-3-ilmetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 29, el 4-cloro-6-fluoro-l,7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.963 mmol) ee hizo reaccionar con 4-aminobenzoato de metilo (0.16 g, 1.1 mmol), luego con 3-(aminoetil)piridina. El producto sin refinar fue purificado por CLAR preparativa, y se liofilizó para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso (9.7 mg, 2.5 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 1 3.86 (ninguno, 1 H) 4.55 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (d, «7=8.1 Hz, 2 H) 7.31 (dd, «7=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.48-7.61 (m, 1 H) 7.71 (d, «7=8.1 Hz, 1 H) 7.91 (d, «7=8.3 Hz, 2 H) 8.35-8.46 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) . Ejemplo 31s 4- (4-metoxifenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 29, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.963 mmol) ee hace reaccionar con p-anieidina (0.13 g, 1.1 mmol), luego con 3-(aminometil)piridina. El producto ein refinar fue purificado por CLAR preparativa y ee liofiliza para dar un sólido amarillo brillante (6.0 mg, 1.6 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 3.79 (s, 3 H) 4.56 (d, «7=6.1 Hz, 2 H) 6.98 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 7.19 (e, 1 H) 7.26 (d, «7=8.8 Hz, 2 H) 7.34 (dd, «7=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, «7=6.6 Hz, 1 H) 7.77 (d, .7=7.3 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.44 (d, «7=4.0 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) . ?jemplo 32 s 6- (piridin-3-ilmetilamino) -4- (3- (trifluorometoxi) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 29, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.963 mmol) ee hizo reaccionar con 3- (trifluorometoxi) anilina (0.14 ml, 0.19 g, 1.1 mmol), luego con 3- (aminometil)piridina. El producto sin refinar fue purificado por CLAR preparativa y ee liofilizó para dar un eólido amarillo brillante, esponjoso (1.5 mg, 0.36 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.56 (d, 7=6.8 Hz, 2 H) 7.03-7.29 (m, 4 H) 7.33 (dd, 7=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.48 (s amp., 2 H) 7.74 (d, 7=7.3 Hz, 1 H) 8.31 (e amp., 1 H) 8.43 (d, J*=4.8 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.87 (e amp., 1 H) 9.73 (e amp. , 1 H) .

Ejemplo 33s 6- (piridin-3-ilmetilamino) -4- (4- (trifluorometoxi) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 29, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.963 mmol) ee hizo reaccionar con 4-(trifluorometoxi) anilina (0.14 ml, 0.19 g, 1.1 mmol), luego con 3- (aminometil)piridina. El producto ein refinar fue purificado doe vecee por CLAR preparativa, y se liofilizó para dar un sólido amarillo brillante, esponjoso (16 mg, 3.8 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 4.57 (d, 7=6.6 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.33 (dd, «7=7.6, 4.8 Hz, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.52 (t, 7=6.1 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=7.6 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.43 (d, 7=3.8 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) . Ejemplo 34 s 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Una solución del 2-morfolin-4-il-etilamina (0.44 ml, 2.73 mmol) y 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (0.50 g, 1.58 mmol) en piridina en una cantidad de 5.3 ml ee calienta a 80 SC durante 7 díae . El eolvente se evapora y el producto ein refinar ee purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (MeOH al 7 % en CHC13) para dar un sólido amarillo (0.18, 44 %) . RMN XH (400 MHz, CDC13) i 2.5 (m, 4 H) 2.6 (d, 7=11.9 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 5.5 (t, J"=5.1 Hz, 1 H) 6.2 (e, 1 H) 6.9 (e, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.2 (t, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (d, 7=0.5 Hz, 1 H) . Ejemplo 35s 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Una solución del 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-[ (4-metoxibencil) amino] - [1, 7 ]naftiridin-3-carbonitrilo (0.623 g, 1.45 mmol) y ácido trifluoroacético (14.5 ml) en cloruro de metileno en una cantidad de 14.5 ml se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción ee diluye con tolueno y loe eolventee fueron evaporadoe . El producto sin refinar fue purificado por cromatografía de columna por desorción súbita (MeOH al 3 % en CHC13) para dar un eólido amarillo (0.287 g, 64 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm. 7.1 (e, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.5 (t, J=9 . 0 Hz, 1 H) 7.6 (dd, 7=6.2, 2.4 Hz, 1 H) 8.4 (e, 1 H) 8.88 (8, 1 H) 10.0 (8, 1 H) . Ejemplo 3ßs 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6- (2-morfolin-4-iletoxi) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Una solución del 4-cloro-6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (0.75 g, 3.62 mmol) y 3-isopropilanilina (0.82 ml, 5.79 mmol) en etanol (11 ml) se calienta a 80 aC durante 10 horas. La reacción se enfría a 0 SC, se agrega agua y la mezcla se agita durante 15 minutos. El producto se filtra, se lava con agua y se seca en un horno al vacío para proporcionar el 6-fluoro-4- [ (3-isopropilfenil)amino] -1, 7- naftiridin-3-carbonitrilo puro (0.88 g, 80 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, 7=7.1 Hz, 6 H) 2.9 (de, «7=6.9 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (t, «7=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.1 (s, 1 H) . Al 6-fluoro-4- [ (3-ieopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.050 g, 0.16 mmol) se agrega una solución 1 M de un alcóxido preparado recientemente de N-(2-hidroxietil)morfolina en THF (1.88 ml, 1.88 mmol). La reacción ee calienta a reflujo durante 2 horae. El eolvente ee evapora y ee agrega agua. Se agregan éter dietílico y cloruro de metileno y ee forman cristales. El producto se colecta por filtración para dar un sólido amarillo (0.044 g, 66 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.5 (m, 2 H) 2.7 (t, 7=5.8 Hz, 2 H) 2.9 (m, 1 H) 3.3 (m, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 4.5 (t, .7=5.8 Hz, 2 H) 7.1 (m, 3 H) 7.3 (t, 7=8.7 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (8, 1 H) 9.9 (8, 1 H) . Ejemplo 37s 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4- [ (3-ieopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-etilamina en piridina. El producto ein refinar ee purifica por cromatografía en columna por deeorción eúbita (metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar un eólido amarillo (0.15 g, 54 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, «7=7.1 Hz, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.6 (m, 2 H) 2.9 (de, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 6.6 (t, 7=5.4 Hz, 1 H) 7.1 (m, 4 H) 7.3 (t, 7=8.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H) . Ejemplo 38 § 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6- [ (4-metoxibencil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4- [ (3-isopropilfenil)amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con (4-metoxifenil)metanamina. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.209 g, 25 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, «7=6.8 Hz, 6 H) 2.8 (ninguno, 1 H) 2.9 (de, 7=6.9 Hz, 1 H) 3.7 (s, 3 H) 4.4 (d, 7=6.3 Hz, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.1 (m, 2 H) 7.1 (dd, «7=4.3, 2.5 Hz, 2 H) 7.3 (m, 4 H) 8.2 (e, 1 H) 8.8 (e, 1 H) 9.6 (e, 1 H) . Ejemplo 398 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (2-morfolin-4-iletoxi) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 36, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con una solución 1 M del alcóxido preparado recientemente de N-(2-hidroxietil)morfolina en THF. El producto fue colectado por filtración para dar para dar un sólido amarillo (0.015 g, 8 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.5 (m, 2 H) 2.7 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.6 (m, 6 H) 4.3 (t, 7=5.8 Hz, 2 H) 6.7 (ddd, 7=8.7, 4.4, 2.5 Hz, 1 H) 6.8 (dd, 7=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.1 (dd, 7"=9.5, 8.7 Hz, 1 H) 7.4 (d, 7=0.8 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.4 (d, .7=0.8 Hz, 1 H) . Ejemplo 40s 4- [ (3-cloro-4-fluorobencil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El 4- [ (3-cloro-4-fluorobencil) amino] -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo se prepara de acuerdo con el proceso para el 6-fluoro-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridina-3-carbonitrilo en el Ejemplo 36. El producto se filtra, se lava con etanol frío y se seca en un horno al vacío para proporcionar el producto puro (0.356 g, 45 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 5.0 (d, «7=6.3 Hz, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (dd, 7=6.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.9 (t, .7=6.4 Hz, 1 H) 9.0 (s, 1 H) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- [ (3-cloro-4-fluorobencil) amino] -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-etilamina. El producto ein refinar fue purificado por cromatografía en columna por deeorción eúbita (metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar un eólido amarillo (0.14 g, 48 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.4 (m, 4 H) 2.6 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 5.0 (d, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.5 (m, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (dd, 7=6.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 8.8 (s, 1 H) . Ejemplo 41: 6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -4- [ (4-fenoxifenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El 6-fluoro-4- (4-fenoxi-fenilamino) - [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo fue preparado de acuerdo con el procedimiento para el 6-fluoro-4- [ (3-ieopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo en el ejemplo 36. El producto fue filtrado, lavado con etanol frío y secado en un horno al vacío para proporcionar el producto crudo (0.324 g, 94 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 7.1 (m, 2 H) 7.1 (m, 3 H) 7.4 (m, 4 H) 8.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.1 (m, 1 H) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4- (4-fenoxi-fenilamino) -[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-etilamina. El producto ein refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (metanol al 2 % en cloruro de metileno) para dar un eólido amarillo (0.12 g, 44 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-De) i ppm 2.5 (m, 4 H) 2.6 (t, «7=6.8 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 6.6 (t, 7=5.6 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.1 (m, 4 H) 7.4 (m, 3 H) 8.2 (e, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H) .

Ejemplo 42 g 6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -4-{ [4-(trifluorometil) fenil] amino}-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El 6-fluoro-4-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino}-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo fue preparado de acuerdo con los procedimientos para el 6-fluoro-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo en el Ejemplo 36. El producto fue filtrado, ee lava con etanol frío, y se seca en el horno al vacío para proporcionar el producto puro (0.2136 g, 66 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 7.5 (m, 2 H) 7.8 (d, «7=9.1 Hz, 2 H) 8.2 (s, 1 H) 8.8 (e, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.3 (m, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-etilamina. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (metanol al 2 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.14 g, 55 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.4 (m, 4 H) 3.4 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 6.8 (m, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (d, 7=8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, «7=8.6 Hz, 2 H) 8.4 (e, 1 H) 8.9 (e, 1 H) 9.8 (e, 1 H) . Ejemplo 4 s 4- [ (4-ieopropilfenil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El 6-fluoro-4- [ (4-isopropil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo se prepara de acuerdo al procedimiento para 6-fluoro-4- [ (3-ieopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3- carbonitrilo en el ejemplo 36. El producto se filtra, ee lava con etanol frío y ee eeca en el horno al vacío para proporcionar el producto puro (0.159 g, 63 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 3.0 (m, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 8.2 (s, 1 H) 8.6 (e, 1 H) 9.0 (e, 1 H) 10.0 (m, «7=2.1, 2.1 Hz, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4- [ (4-ieopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-etilamina. El producto ein refinar ee purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (metanol al 2 % en cloruro de metileno) para dar un eólido amarillo (0.11 g, 55 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.2 (d, 7=6.8 Hz, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.6 (m, 2 H) 2.9 (ct, 1 H) 3.3 (m, 1 H) 3.4 (m, 1 H) 3.6 (m, 4 H) 6.6 (m, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.2 (d, 7=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 8.2 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.5 (s, 1 H) . Ejemplo 44: 4- (lH-indol-5-ilamino) -6- [ (2-morfolin-4-iletil)amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo El 6-fluoro-4- (ÍH-indol-5-ilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo se prepara de acuerdo con el procedimiento para el 6-fluoro-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo en el Ejemplo 36. El producto ee filtra, se lava con etanol frío y se seca en el horno al vacío para proporcionar el producto puro (0.229 g, 78 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 1 ppm 6.5 (m, 1 H) 7.1 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.4 (t, 1 H) 7.5 (d, .7=8.3 Hz, 1 H) 7.6 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 8.3 (e, 1 H) 8.5 (e, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 10.1 (s, 1 H) 11.3 (s, 1 H). Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 6-fluoro-4- [ (lH-indol-5-ilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con la 2-morfolin-4-il-etilamina. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (2 a 10 % de metanol en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.103 g, 55 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.4 (m, 4 H) 2.6 (t, J=6 . 8 Hz, 2 H) 3.4 ( , 2 H) 3.6 (m, 4 H) 6.5 (m, 2 H) 7.1 (dd, 7=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.4 (d, 7=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.7 (e, 1 H) 11.2 (e, 1 H) . Ejemplo 45s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [3- (4-metilpiperazin-1-il) propil] amino} -1, 7^naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con la 3- (4-metilpiperazin-l-il)propan-l-amina. El producto ein refinar ee purifica por cromatografía en columna por deeorción eúbita (metanol al 10 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.102 g, 71 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-De) i ppm 1.8 (m, 2 H) 2.2 (s, 3 H) 2.4 (m, 8 H) 3.3 (m, 4 H) 6.9 (m, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, 7=9.0 Hz, 1 H) 7.6 (d, «7=7.1 Hz, 1 H) 8.3 (e, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.7 (e, 1 H) . Ejemplo 47 g 6- (bencilamino) -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con bencilamina. El producto sin refinar ee purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.051 g, 54 %) . RMN H (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 4.5 (d, Jr=6.3 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.2 (t, 7=7.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (dd, 7=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H) 9.6 (8, 1 H) . Ejemplo 48s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [3- (dimetilamino)propi1] amino}-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con la N1,Nx-dimetilpropan-l, 3-diamina. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (15 % de metanol en cloruro de metileno) para dar un eólido amarillo (0.040 g, 44 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D) i ppm 1.8 (m, 2 H) 2.3 (s, 6 H) 2.4 (t, .7=6.4 Hz, 2 H) 3.2 (t, 7=6.6 Hz, 2 H) 3.5 <s, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (t, «7=8.6 Hz, 1 H) 7.3 (dd, 7=6.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (e, 1 H) . Ejemplo 49: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo ee hace reaccionar con la 3-morfolinopropan-l-amina. El producto ein refinar se purifica por cromatografía en columna por deeorción eúbita (metanol al 5 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.065 g, 65 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.8 (m, 2 H) 2.4 (d, 7=13.1 Hz, 6 H) 3.3 (dd, 7=12.9, 6.8 Hz, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 6.9 (m, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.5 (t, 7=9.0 Hz, 1 H) 7.6 (dd, 7=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 9.7 (s, 1 H) . Ejemplo 50s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (3-hidroxipropil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 34, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo se hace reaccionar con la 3-aminopropan-1-ol . El producto ein refinar ee purifica por cromatografía en columna por deeorción súbita (metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar un sólido amarillo (0.048 g, 55 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.8 (m, 2 H) 3.3 (d, 7=6.3 Hz, 4 H) 3.5 (m, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.0 (e, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (t, 7=9.2 Hz, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.3 (8, 1 H) 8.8 (s, 1 H) . Ejemplo 51: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (IR) -1-fenilpropil] amino}-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo En un vial para microondae, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (1.3 g, 6.3 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (1.0 g, 6.9 mmol) ee reciben en DME. El vial ee eella con un material corrugado y se calienta en un reactor de microondas a 140 aC durante 15 minutos. Eeto ee repitió con otroe doe lotes de reactivos . Loe contenidoe de loe tree vialee fueron traneferidos conjuntamente a un embudo de separación y se repartieron entre EtOAc y Na2C03 al 10 %, y la capa acuoea ee extrae dos veces adicionales con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se eecan eobre Na2S0 anhidro, ee filtran y se evaporan para dar el 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo de suficiente pureza para ser utilizado directamente en la siguiente etapa (4.6 g, 75.3 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i 7.32-7.49 (m, 1 H) 7.53 (t, 7=9.0 Hz, 1 H) 7.72 (dd, .7=6.3, 2.3 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.14 (e, 1 H) . El producto de la primera etapa (0.15 g, 0.47 mmol) ee recibe en (R) - (+) -1-fenilpropilamina (2.0 ml, 1.86 g, 13.8 mmol) en un vial para microondae. El vial sellado se calienta en un reactor de microondas a 180 aC durante 95 minutos, la reacción se verifica por LC/MS. La reacción se detiene y el tolueno se agrega para retirar el exceso de la materia prima de amina. El producto sin refinar fue purificado por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo, esponjoso, (94 mg, 46.3 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, MeOD) 4 ppm 0.99 (t, 7=7.33 Hz, 3 H) 1.81-1.98 (m, 2 H) 4.59 (t, 7=7.07 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.15-7.37 (m, 7 H) 7.40 (dd, 7=2.40 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.81 (d, «7=0.76 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+ ) calculado para C24H?9CFIN5 432 . 13858 , encontrado (MH+ ) 432 . 1389 . Ejemplo 52: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (ÍS) -1-fenilpropil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 51, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (0.15 g, 0.47 mmol) se hace reaccionar con (s) - (-) -1-fenilpropilamina (2.0 ml, 1.86 g, 13.8 mmol) en un vial eellado calentado en un reactor de microondae a 185 aC durante 90 minutoe. El producto ein refinar se purifica por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo, esponjoso (82 mg, 40.4 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, MeOD) i ppm 0.99 (t, 7=7.45 Hz, 3 H) 1.78-2.01 (m, 2 H) 4.58 (t, 7=7.20 Hz, 1 H) 6.72 (e, 1 H) 7.14-7.37 (m, 7 H) 7.40 (dd, 7=2.53 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C24H?9CIFN5 432.13858; encontrado (MH+) 432.1391.

Ejemplo 53s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (IR, 2S) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 51, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (0.10 g, 0.32 mmol) ee hace reaccionar con (ÍS, 2R) - (+)norefedrina (0.96 g, 6.32 mmol) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción fue calentada en un vial eellado en un reactor de microondae a 140 aC durante 60 minutoe, luego ee calienta a 160 aC durante 30 minutoe. El producto sin refinar es purificado por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un eólido amarillo, eeponjoeo (26.4 mg, 18.7 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.03 (d, «7=6.32 Hz, 3 H) 3.87-4.02 (m, 1 H) 4.67 (t, 7=4.67 Hz, 1 H) 5.46 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 6.43 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 6.93 (e, 1 H) 7.12 (t, 7=7.33 Hz, 1 H) 7.18-7.46 (m, 6 H) 7.48-7.55 (m, 1 H) 8.19 (e, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C24H19CIFN50 448.13349, encontrado (MH+) 448.1334. Ejemplo 54s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (ÍS, 2R) -2-hidroxi-1-metil-2-feniletil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 51, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naf iridin-3-carbonitrilo (0.10 g, 0.32 mmol) se hace reaccionar con (IR, 2S) - (-)norefedrina (0.96 mg, 6.32 mmol) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción fue calentada en un vial sellado en un reactor de microondae a 140 SC durante 105 minutoe. El producto sin refinar es purificado por CLAR preparativa y ee liofiliza para dar un eólido amarillo, esponjoeo (26.7 mg, 18.9 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 1 ppm 1.09 (d, 7=6.32 Hz, 3 H) 3.94-4.06 (m, 1 H) 4.73 (t, 7=4.80 Hz, 1 H) 5.52 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 6.49 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 6.98 (e, 1 H) 7.18 (t, 7=7.20 Hz, 1 H) 7.22-7.51 (m, 6 H) 7.58 (d, 7=4.29 Hz, 1 H) 8.25 (e, 1 H) 8.81 (e, 1 H) 9.60 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C24H19CIFN50 448.13349, encontrado (MH+) 448.1334. Ejemplo 55§ 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (2R) -2-hidroxipropil] amino}-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 51, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (0.10 g, 0.32 mmol) se hace reaccionar con (R) -l-amino-2-propanol (0.47 mg, 6.32 mmol) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción fue calentada en un vial sellado en un reactor de microondas a 140 aC durante 40 minutos. El producto ein refinar es purificado por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un eólido amarillo (20.7 mg, 17.6 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.08 (d, 7=6.32 Hz, 3 H) 3.08-3.20 (m, 2 H) 3.76-3.90 (m, 1 H) 4.73 (d, 7=4.55 Hz, 1 H) 6.55-6.68 (m, 1 H) 6.95 (e, 1 H) 7.25-7.34 (m, 1 H) 7.36-7.47 (m, 1 H) 7.50-7.60 (m, 1 H) 8.21 (e, 1 H) 8.78 (e, 1 H) 9.60 (e, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C?8H?5CIFN50 372.10219, encontrado (MH+) 372.1019. Ejemplo 56: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (2S) -2-hidroxipropil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 51, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (0.10 g, 0.32 mmol) se hace reaccionar con (S) -1-amino-2-propanol (0.47 mg, 6.32 mmol) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción ee calienta en un vial eellado en un reactor de microondas a 140 aC durante 40 minutos. El producto sin refinar es purificado por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo (20.8 mg, 17.7 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 0.93 (d, 7=6.32 Hz, 3 H) 2.96-3.03 (m, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 6.46 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.06-7.17 (m, 1 H) 7.21-7.33 (m, 1 H) 7.33-7.47 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.62 (e, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C?8H?5CIFN50 372.10219, encontrado (MH+) 372.1019. Ejemplo 57s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (ÍS) -1-feniletil] amino}-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (168 mg, 0.5 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con (ÍS) -1-feniletilamina (1.3 ml, 10 mmol, 20 eq.). El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 48 mg del producto (23 % de rendimiento) . Ejemplo 58 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (ÍS) -2-morfolin-4-il-l-feniletil] amino} -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (80 mg, 0.25 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con (ÍS) -2-morfolin-4-il-l-feniletilamina (400 mg, 2 mmol, 8 eq. ) . El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 7 mg del producto (6 % de rendimiento); HRMS (ESI+) calculado para C27H24CIFN60 503.1757 (M+H) encontrado, 503.1755 (M+H). Ejemplo 59 s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (IR) -1-feniletil] amino}-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (73 mg, 0.23 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con (IR) -1-feniletilamina (993 mg, 4.6 mmol, 20 eq. ) . El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 25 mg del producto (35 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C23H?7CIFN5 418.1230 (M+H), encontrado (M+H) 418.1231.

Ejemplo 60: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-il-l-feniletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (53 mg, 0.17 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-l-feniletilamina (700 mg, 3.4 mmol, 20 eq. ) . El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 60 mg del producto (54 % de rendimiento) : HRMS (ESI+) calculado para C27H24CIFN60 503.1757 (M+H) encontrado, (M+H) 503.1743. Ejemplo 61: 6- [ (2-amino-6-fluorobencil ) amino] -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (316 mg, 1 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 2-amino-6-fluorobencilamina (2.5 mg, 18 mmol, 18 eq.) en THF (2 ml) . La mezcla de reacción se diluye con una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua y el precipitado amarillo se colecta por filtración. El sólido se tritura con hexanos/éter para dar 86 mg del producto como un eólido de color amarillo tenue (20 % de rendimiento) : HRMS (ESI+) calculado para C22H?5CIF2N6437.1088 (M+H), encontrado (M+H) 437.1078. Ejemplo 62 % 4- [ (3 , 4-diclorofenil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (1.25 g, 6 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 3,4-dicloroanilina (1.06 g, 6.6 mmol, 1.1 eq. ) en DME (5 ml) . El producto sin refinar ee recristaliza a partir de éter/acetato de etilo para obtener 1.26 mg del 4- (3, 4-diclorofenilamino] -6-fluoro-1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo (63 % de rendimiento) : HRMS (ESI+) calculado para C?5H7CIFN4 333.0105 (M+H), encontrado (M+H) 333.0104. Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (3 , 4-diclorofenilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-l-etilamina (3 ml, 20 eq.). El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 60 mg del producto (13 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C2?H20Cl2FN6O 443.1149 (M+H), encontrado (M+H) 443.1141. Ejemplo 63 s 4- [ (3 , 4-diclorofenil) amino] -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (3, -diclorofenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con piridin-3-ilmetilamina (2.8 ml, 20 eq. ) . El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 41 mg del producto (11 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C21H?4Cl2N6 421.0730 (M+H), encontrado (M+H) 421.0723. Ejemplo 64 % 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6- [ (2-morfolin-4-iletilamino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-3, 6-difluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (1.25 g, 6 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 3-bromo-4-metilanilina (0.9 g, 6.6 mmol, 1.1 eq.) en DME (5 ml) . El producto ein refinar ee recrietaliza a partir de acetato de etilo para obtener 1.3 mg de 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (61 % de rendimiento) : HRMS (ESI+) calculado para C?6H?0BrFN4 357.0145 (M+H), encontrado (M+H) 357.0146. Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq. ) ee hizo reaccionar con 2-morfolin-4-il-l-etilamina (3 ml, 20 eq.). El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 67 mg del producto (18 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C22H23BrN60 467.1190 (M+H), encontrado (M+H) 467.1186. Ejemplo 65: 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6-{ [ (IR) -1-feniletil) amino] }-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con (IR) -1- (feniletil) amina (3 ml, 20 eq.). El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 77 mg del producto (20 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C24H20BrN5 458.0970 (M+H), encontrado (M+H) 458.0975. Ejemplo 66s 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- [ (3-bromo-4-metilfenil) amino] -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con piridin-3-ilmetilamina (2.8 ml, 20 eq.). El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 55 mg del producto (14 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C22H?7BrN6 445.0771 (M+H), encontrado (M+H) 445.0761. Ejemplo 67 § 4- [ (3, 5-diclorofenil) amino] -6- [ (2-mor£olin-4-iletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-3, 6-difluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (1.25 mg, 6 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 3, 5-dicloroanilina (1.06 g, 6.6 mmol, 1.1 eq. ) en DME (5 ml) . El producto sin refinar se recrietaliza a partir de metanol/acetato de etilo para obtener 1.4 g del 4-[(3,5-diclorofenil) amino] -6-fluoro-1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo (70 % de rendimiento) : HRMS (ESI+) calculado para C?5H7ClFN4 333.0105 (M+H), encontrado (M+H) 333.01046. Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (3, 5-diclorofenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con 2-morfolin-4-il-l-etilamina (3 ml, 20 eq. ) . El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 56 mg del producto (14 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C2?H20Cl2FN6O 443.1149 (M+H), encontrado (M+H) 443.1139. Ejemplo 68: 4- [ (3 , 5-diclorofenil) amino] -6-{ [ (IR) -1-feniletil) amino] }-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- [ (3 , 5-diclorofenil)amino] -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con (IR) -1- (feniletil) amina (3 ml, 20 eq. ) .

El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 87 mg del producto (22 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C2?H20Cl2N5 434.0934 (M+H), encontrado (M+H) 434.0927. Ejemplo 69: 4- [ (3 , 5-diclorofenil) amino] -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- [ (3 , 5-diclorofenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.1 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con piridin-3-ilmetilamina (2.8 ml, 20 eq.).

El producto sin refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 31 mg del producto (8 % de rendimiento): HRMS (ESI+) calculado para C2?H14Cl2N6 421.0730 (M+H), encontrado (M+H) 421.0721. Ejemplo 7Qs 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- ( (R) 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) - [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-l-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina (1.36 ml, 9.49 mmol, 20 eq. ) . El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 58 mg del producto (28 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.74-1.89 ( , 2 H) 1.91-2.07 (m, 2 H) 2.71-2.87 (m, 2 H) 5.09-5.18 (m, 1 H) 7.08-7.20 (m, 4 H) 7.20-7.28 (m, 2 H) 7.28-7.34 (m, 1 H) 7.44 (t, 7=8.97 Hz, 1 H) 7.55 (dd, 7-=6.06, 1.77 Hz, 1 H) 8.27 (e, 1 H) 8.87 (e, 1 H) 9.65 (s, 1 H) . Ejemplo 71s 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- ( (S) 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) - [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol) se hace reaccionar con (S) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (1.36 ml, 9.49 mmol, 20 eq. ) para obtener 67 mg del producto (31 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.71-1.90 ( , 2 H) 1.92-2.07 (m, 2 H) 2.71-2.84 (m, 2 H) 5.13 (e, 1 H) 7.08-7.19 (m, 4 H) 7.20-7.28 (m, 2 H) 7.29-7.35 (m, 1 H) 7.45 (t, 7=9.09 Hz, 1 H) 7.57 (dd, 7=6.32, 2.27 Hz, 1 H) 8.28 (e, 1 H) 8.89 (e, 1 H) 9.63 (s, 1 H) . Ejemplo 72 g 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- ( (S) -indan-1-ilamino) - [1 , 7 ] naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con (S) - (+) -1-aminoindano (1.21 ml, 9.49 mmol, 20 eq. ) para obtener 59 mg del producto (29 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.89-2.00 (m, 1 H) 2.52-2.61 (m, 1 H) 2.79-2.89 (m, 1 H) 2.94-3.04 (m, 1 H) 5.39-5.49 (m, 1 H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 7.19-7.25 (m, 3 H) 7.25-7.31 (m, 2 H) 7.31-7.36 (m, 1 H) 7.46 (t, 7=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (dd, «7=6.32, 2.27 Hz, 1 H) 8.30 (e, 1 H) 8.90 (e, 1 H) 9.67 (e, 1 H) . Ejemplo 73: 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- ( (R) -(-) -indan-1-ilamino) - [1, 7 ] naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con (R) - (-) -1-aminoindano (1.21 ml, 9.49 mmol, 20 eq. ) para obtener 45 mg del producto (22 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.88-1.99 (m, 1 H) 2.53-2.61 (m, 1 H) 2.79-2.89 (m, 1 H) 2.94-3.04 (m, 1 H) 5.40-5.48 (m, 1 H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 7.19-7.25 (m, 3 H) 7.25-7.31 (m, 2 H) 7.31-7.37 (m, 1 H) 7.46 (t, 7=8.97 Hz, 1 H) 7.59 (dd, 7=6.06, 2.27 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.89 (d, 7=0.51 Hz, 1 H) 9.67 (e, 1 H) . Ejemplo 74: 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- [ ( (S) - (-) -1-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] - [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con (S) - (-) -2-aminometil-l-etilpirrolidina (0.608 ml, 4.75 mmol, 10 eq. ) para obtener 73 mg de producto (36 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.04 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 1.54-1.72 (m, 3 H) 1.84-1.93 (m, 1 H) 2.12-2.20 (m, 1 H) 2.26 (dd, 7=11.87, 6.82 Hz, 1 H) 2.65-2.72 (m, 1 H) 2.88 (dd, 7=11.75, 7.20 Hz, 1 H) 3.06-3.18 (m, 2 H) 3.35-3.42 (m, 1 H) 6.59 (t, 7=5.56 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.29-7.35 (m, 1 H) 7.46 (t, 7=9.09 Hz, 1 H) 7.57 (dd, 7=6.32, 2.78 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) . Ejemplo 75: 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6- [( (R) -(+) -1-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] - [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con (R) - (+) -2-aminometil-l-etilpirrolidona (0.608 ml, 4.75 mmol, 10 eq.) para obtener 86 mg del producto (42 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.04 (t, 7=7.20 Hz, 3 H) 1.55-1.72 (m, 3 H) 1.85-1.94 (m, 1 H) 2.17 (c, 7=8.25 Hz, 1 H) 2.23-2.32 (m 1 H) 2.65-2.74 ( , 1 H) 2.84-2.94 (m, 1 H) 3.07-3.18 (m, 2 H) 3.35-3.42 (m, 1 H) 6.60 (t, 7=5.68 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.29-7.35 (m, 1 H) 7.46 (t, 7=8.97 Hz, 1 H) 7.57 (dd, 7=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 8.19 (e, 1 H) 8.27 (e, 1 H) 8.83 (e, 1 H) . Ejemplo 78: 4- (3-yodofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.35 g, 1.69 mmol) ee hace reaccionar con 3-yodo-anilina (0.225 ml, 1.87 mmol, 1.1 eq. ) y 2-etoxietanol (5 ml) . Deepués de cromatografía en columna (10-20 % de acetato de etilo en hexano) , se obtuvieron 575 mg del 6-fluoro-4- (3-yodofenilamino) -1 , 7-naftiridin-3-carbonitrilo (44 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 7.25 (t, 7=7.96 Hz, 1 H) 7.40 (ddd, 7=8.08, 2.15, 0.88 Hz, 1 H) 7.67 (dt, 7=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.75 (t, 7=1.77 Hz, 1 H) 8.15 (S, 1 H) 8.72 (e, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 10.10 (S, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 6-fluoro-4- (3-yodofenilamino) -1, 7- naftiridin-3-carbonitrilo (1.46 g, 3.74 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con 4- (2-aminoetil) morfolina (10 ml, 76.2 mmol, 20 eq.) en tetrahidrofurano (10 ml) . El trabajo de la manera acoetumbrada y la cromatografía en columna por desorción eúbita eluyendo con alcohol metílico al 3-6 % en diclorometano produjo el 4- (3-yodofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo con un rendimiento de 17 %. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.43 (e, 4 H) 2.55 (t, 7=6.44 Hz, 2 H) 3.36 (c, «7=6.15 Hz, 2 H) 3.53-3.61 (m, 4 H) 6.66 (t, 7=5.43 Hz, 1 H) 6.97 (e, 1 H) 7.19 (t, 7=7.83 Hz, 1 H) 7.25-7.31 (m, 1 H) 7.57 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.62-7.65 (m, 1 H) 8.31 (e, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.60 (e, 1 H) . Ejemplo 79: 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (3- (prop-1-inil) fenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Una mezcla del 4- (3-yodofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (105.6 mg, 0.21 mmol, 1 eq. ) y tetraquis (trifenilfosfin)paladio (0) (25 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.) se reciben en tolueno (2.5 ml) en un tubo de microondas. El tributil (prop-1-inil) estanano (193 ul, 0.63 mmol, 3 eq.) se agrega a la mezcla. El tubo se eella y se calienta a 150 aC durante 1 hora. El trabajo de la manera acostumbrada seguido por cromatografía (alcohol metílico al 1-3 % en diclorometano), produjo 35.6 mg del producto (41 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.04 (e, 3 H) 2.40-2.46 (m, 4 H) 2.55 (t, 7=6.69 Hz, 2 H) 3.30-3.40 (m, 2 H) 3.55-3.60 (m, 4 H) 6.64 (t, 7=5.68 Hz, 1 H) 7.01 (e, 1 H) 7.23 (e, 1 H) 7.25 (e, 2 H) 7.34-7.40 (m, 1 H) 8.28 (e, 1 H) 8.84 (e, 1 H) 9.61 (s, 1 H) . Ejemplo 80: 4- (3-furan-2-il) fenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4- (3-yodofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (101.5 mg, 0.20 mmol, 1 eq. ) y tetraquis (trifenilfoefin)paladio (0) (25 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.) se reciben én tolueno (3 ml) en un tubo para microondas. El tributil (prop-1-inil) eetanano (192 ul, 0.63 mmol, 3 eq. ) fue agregado a la mezcla. El tubo ee eella entonces y se calienta a 150 aC durante 1 hora. El trabajo de la manera habitual seguido por CLAR preparativa produjo 56.3 mg del producto (63 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, acetonitrilo-D3) i ppm 2.47,-2.73 (m, 7=42.19 Hz, 6 H) 3.25-3.36 (m, 2 H) 3.51-3.62 (m, 4 H) 5.58 (e, 1 H) 6.39 (dd, 7=3.54, 1.77 Hz, 1 H) 6.66 (d, «7=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (e, 1 H) 7.02-7.08 (m, 1 H) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.39-7.47 (m, 3 H) 7.98 (e, 1 H) 8.18 (e, 1 H) 8.76 (e, 1 H) . Ejemplo 81s 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (3-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.355 g, 1.71 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 3-nitroanilina (0.27 ml, 1.95 mmol, 1.1 eq.) en 2- etoxietanol (4.5 ml) . La cromatografía en columna (15-20 % de acetato de etilo en hexano) , produjo 676 mg del 6-fluoro-4-(3-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (43 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 7.74 (t, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.80-7.85 (m, 1 H) 8.12-8.16 (m, 1 H) 8.17 (e, 1 H) 8.21 (t, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.80 (e, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 10.35 (8, 1 H) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 6-fluoro-4- (3-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.346 g, 1.12 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (3 ml, 22.9 mmol, 20 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) . El trabajo de la manera habitual y la cromatografía en columna por desorción súbita eluyendo con alcohol metílico al 2-5 % en diclorometano produjo 90.6 mg del producto (19 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-De) i PP™ 2.37-2.48 (m, 4 H) 2.52-2.59 (m, 2 H) 3.35-3.41 (m, 2 H) 3.54-3.61 (m, 4 H) 6.71-6.80 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.66-7.71 (m, 2 H) 8.00-8.05 (m, 1 H) 8.06-8.08 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.92 (e, 1 H) 9.89 (s, 1 H) . Ejemplo 82s 4- (3-aminofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo La mezcla de 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (3-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (120 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) y SnCl22H20 (348 mg, 1.54 mmol, 5.3 eq.) en alcohol etílico (12 ml) se calienta a reflujo durante 2.5 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega agua (10 ml) seguido por el bicarbonato de sodio (500 mg) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La extracción con acetato de etilo seguido por cromatografía en columna (3-5 % de alcohol metílico en diclorometano) produjo 43 mg del producto (39 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 1 ppm 2.40-2.48 (m, 4 H) 2.53-2.60 (m, 2 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 3.54-3.63 (m, 4 H) 5.18-5.27 (m, 2 H) 6.39-6.47 (m, 3 H) 6.57 (s, 1 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 8.22 (e, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) . Ejemplo 83: 3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.360 g, 1.73 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 3-aminobenzoato de metilo (0.288 ml, 1.91 mmol, 1.1 eq. ) en 2-etoxietanol (5 ml) . La cromatografía en columna (10-20 % de acetato de etilo en hexano) produjo 516.5 mg del 3- (3-ciano-6-fluoro-1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzoato de metilo (31 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 3.88 (s, 3 H) 7.62 (t, 7=7.71 Hz, 1 H) 7.64-7.69 (m, «7=8.46, 1.89, 1.52 Hz, 1 H) 7.88-7.93 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.10 (8, 1 H) 10.22 (e, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 3- (3-ciano-6-fluoro-1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzoato de metilo (0.25 g, 0.78 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1 ml, 7.62 mmol, 9.8 eq.) en tetrahidrofurano (4 ml) . El trabajo de la manera acoetumbrada y la cromatografía en columna por deeorción eúbita eluyendo con 2-5 % de alcohol metílico en diclorometano produjo 539 mg del producto (54 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.40-2.46 (m, 4 H) 2.55 (t, 7=6.44 Hz, 2 H) 3.34-3.39 (m, 2 H) 3.54-3.60 (m, 4 H) 3.87 (e, 3 H) 6.67 (t, 7=5.18 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.56 (dt, 7=4.36, 1.23 Hz, 2 H) 7.79-7.83 (m, 2 H) 8.32 (e, 1 H) 8.87 (8, 1 H) 9.73 (8, 1 H) . Ejemplo 84g ácido 3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-ilamino) benzoico Al 3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzoato de metilo en tetrahidrofurano (12 ml) ee agrega alcohol metílico (4.5 ml) y el hidróxido litio (1 N, 4.5 ml) . Deepuée de 12 horas, loe eolventes fueron evaporados y la mezcla sin refinar se purifica por CLAR preparativa para dar el ácido 3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino)benzoico con un rendimiento cuantitativo. RMN XH (400 MHz, MeOD) i ppm 3.13-3.23 (m, 6 H) 3.72 (t, 7=6.06 Hz, 2 H) 3.84-3.90 (m, 4 H) 7.09 (s, 1 H) 7.48-7.55 (m, 2 H) 7.90-7.96 (m, 2 H) 8.29 (e, 1 H) 8.90 (e, 1 H) .

Ejemplo 85: N- (3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino) fenil)metanosulfonamida El 4- (3-aminofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (111 mg, 0.29 mmol, 1 eq. ) se suspende en cloruro de metileno (10 ml) . Se agrega trietilamina (44 ul, 0.32 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se enfría a 0 aC. Se agrega cloruro de metiisulfonilo (24 ul, 0.31 mmol, 1.1 eq. ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Otros 44 ul de triletilamina (1.1 eq. ) y 48 ul de cloruro de metiisulfonilo (2.2 eq. ) fueron agregados y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas.

El trabajo de la manera acostumbrada y la CLAR preparativa produjeron 45.5 mg del producto (34 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.39-2.47 (m, 4 H) 2.56 (t, 7=6.82 Hz, 2 H) 2.99-3.03 (m, 3 H) 3.27-3.42 (m, 2 H) 3.55-3.61 (m, 4 H) 6.63 (t, 7=6.06 Hz, 1 H) 7.00-7.04 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.08 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 7.12-7.16 {m, 1 H) 7.36 (t, «7=8.34 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.69 (s, 2 H) . Ejemplo 86: 3- (3-ciano-6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-4-ilamino) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.360 g, 1.73 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con 3-aminobenzamida (0.260 ml, 1.91 mmol, 1.1 eq. ) en 2-etoxietanol (5 ml) . La cromatografía en columna (5 % de acetato de etilo en diclorometano) produjo 231 mg de la 3- (3-ciano-6-fluoro-l, 7-naftiridin-4-ilamino)benzamida (43 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm: 7.00-7.08 (m, 1 H) 7.49-7.59 (m, 2 H) 7.81-7.92 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 10.18 (s, 1 H) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 3- (3-ciano-6-fluoro-l, 7-naftiridin-4-ilamino) benzamida (0.23 g, 0.78 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (2 ml, 15.2 mmol, 20 eq. ) en tetrahidrofurano (3 ml) . El trabajo de la manera acostumbrada y la cromatografía en columna por desorción súbita eluyendo con alcohol metílico al 2.5-5 % en diclorometano produjo 116.6 mg (37 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.38-2.48 (m, 4 H) 2.52-2.59 (m, 2 H) 3.34-3.41 (m, 2 H) 3.53-3.62 (m, 4 H) 6.64 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.40-7.52 (m, 3 H) 7.73-7.81 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.86 (e, 1 H) 9.69 (e, 1 H) . Ejemplo 87: 4- (1, 1 ' -bifenil-4-ilamino) -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.281 g, 1.35 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 4-aminobifenilo (0.253 g, 1.50 mmol, 1.1 eq. ) en 2-etoxietanol (5 ml) . La cromatografía en columna (10-30 % de acetato de etilo en hexano) produjo 228.5 mg del 4- (1-1'- bifenil-4-ilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (50 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 7.34-7.42 (m, 1 H) 7.42-7.54 (m, 4 H) 7.73-7.80 (m, 4 H) 8.22 (e, 1 H) 8.70 (8, 1 H) 9.09 (8, 1 H) 10.15 (s, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (1-1' -bifenil-4-ilamino) -6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.23 g, 0.68 mmol, 1 eq. ) ee hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1 ml, 7.6 mmol, 10 eq.) en tetrahidrofurano (4 ml) . El trabajo de la manera acoetumbrada y la cromatografía en columna por deeorción súbita eluyendo con 2-5 % de alcohol metílico en diclorometano produjo 99 mg del producto (33 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, MeOD) i ppm 3.24-3.54 (m, 6 H) 3.98-4.07 (m, 2 H) 4.14-4.24 (m, 4 H) 7.45 (s, 1 H) 7.69-7.75 (m, 1 H) 7.75-7.79 (m, 2 H) 7.82 (t, 7=7.58 Hz, 2 H) 8.04 (d, 7=7.07 Hz, 2 H) 8.06-8.11 (m, 2 H) 8.68 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H) . Ejemplo 88: 6- (2-morfolinoetilamino) -4- (4-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro-l, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.36 g, 1.73 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con 4-nitroanilina (0.263 g, 1.90 mmol, 1.1 eq.) en 2-etoxietanol (5 ml) . La cromatografía en columna (20-28 % de acetato de etilo en hexano) produjo 205 mg del 6-fluoro-4- (4- nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (38 % de rendimiento) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 6-fluoro-4- (4-nitrofenilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.205 g, 0.66 mmol, 1 eq. ) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1 ml, 7.6 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (4 ml) . El trabajo de la manera acostumbrada y la cromatografía en columna por desorción súbita eluyendo con alcohol metílico al 2-4 % en diclorometano produjo 51.4 mg del producto (18 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 1 ppm 2.35-2.42 (m, 7=3.79 Hz, 4 H) 2.46-2.50 (m, 2 H) 3.34-3.39 (m, 2 H) 3.52-3.57 (m, 4 H) 6.78 (s, 1 H) 6.89 (t, 7=5.56 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=9.09 Hz, 2 H) 8.18-8.23 (m, 7=9.73, 3.03, 2.65 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 8.98 (e, 1 H) 10.12 (s, 1 H) . Ejemplo 89: 4- ( (3-cloro-4-fluorofenil) (metil) amino) -6- (2-morfolinoetilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo La mezcla de 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (318 mg, 1 mmol, 1 eq.) y NaH (60 % en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq. ) se disuelve en DMF (5 ml) . Despuée de 10 minutoe de agitación vigoroea a temperatura ambiente, se agrega Mel (75 ul, 1.2 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agita durante 2 h. La extracción con acetato de etilo y la CLAR preparativa produjeron 233.8 mg del 4- ( (3-cloro-4- fluorofenil) (metil) amino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (71 % de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 3.83 (e, 3 H) 6.80-6.85 (m, «7=8.59, 4.29, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (dd, «7=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.28-7.34 (m, 1 H) 7.86 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.72 (e, 1 H) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- ( (3-cloro-4-fluorofenil) (metil ) amino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (0.200 g, 0.61 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con 4- (2-aminoetil)morfolina (1 ml, 7.6 mmol, 10 eq. ) en tetrahidrofurano (4 ml) . El trabajo de manera acoetumbrada y la CLAR preparativa produjeron 96.8 mg del producto (36 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) 4 ppm 2.37-2.44 (m, 4 H) 2.44-2.48 (m, 2 H) 3.41 (c, 7=6.32 Hz, 2 H) 3.55-3.60 (m, 4 H) 3.75 (e, 3 H) 6.77 (ddd, 7=8.65, 4.36, 2.65 Hz, 1 H) 6.86 (t, 7^5.31 Hz, 1 H) 6.95 (dd, 7=6.82, 2.53 Hz, 1 H) 7.23-7.29 (m, 1 H) 7.32 (e, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) . Ejemplo 90: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (ciclopropilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (196 g, 0.62 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con ciclopropilamina (0.215 ml, 3.08 mmol, 5 eq. ) en tetrahidrofurano (4 ml) . El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 3 mg del producto (1 % de rendimiento) : RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 0.41-0.56 (m, 2 H) 0.68-0.84 (m, 2 H) 2.08 (s, 1 H) 6.66 (e, 1 H) 7.15 (8, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.30-7.38 (m, 1 H) 7.47 (t, 7=8.97 Hz, 1 H) 7.54-7.63 (m, 1 H) 8.29 (e, 1 H) 8.83 (e, 1 H) . Ejemplo 91: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (terc-pentilamino) -1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (4-cloro-3-fluoro-fenilamino) -6-fluoro [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0.47 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con terc-amilamina (3 ml) . El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 35.9 mg del producto (20 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm: 0.80 (t, «7=7.45 Hz, 3 H) 1.30-1.40 (m, 6 H) 1.82 (c, 7=7.49 Hz, 2 H) 6.30-6.42 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.20-7.29 (m, 1 H) 7.43 (t, 7=9.09 Hz, 1 H) 7.45-7.51 (m, 1 H) 8.25 (e, 1 H) 8.81 (e, 1 H) . Ejemplo 92: 6- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -4- (ciclopentilamino) -1, 7-naftiridina-3-óarbonitrilo Una mezcla de 3-cloro-4-fluorobencenamida (550 mg, 3.78 mmol, 38 eq. ) , 4- (ciclopentilamino) -6-fluoro-1, 7-naftiridin-3-carbonitrilo (28 mg, 0.1 mmol, 1 eq. ) , y carbonato de ceeio (506 mg, 1.55 mmol, 15.5 eq. ) en DMF (4 ml) ee calienta a 200 aC en un tubo para microondae durante 1 h utilizando un reactor de microondae. La purificación por CLAR preparativa produjo 15 mg del producto (36 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.52-1.68 (m, 2 H) 1.70-1.91 (m, 4 H) 1.99-2.16 (m, 2 H) 4.58-4.76 (m, 1 H) 7.33 (t, 7-=9.09 Hz, 1 H) 7.45-7.56 (m, 1 H) 7.76 (e, 1 H) 7.80 (d, «7=7.07 Hz, 1 H) 7.87-7.97 (m, 1 H) 8.32 (e, 1 H) 8.90 (e, 1 H) 9.64 (e, 1 H) . Ejemplo 93: 6- (benci1-metil-amino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) - [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (190 mg, 0.6 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con bencil metil amina (1.46 g, 12 mmol, 20 eq.). El producto ein refinar ee purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 150 mg del producto (60 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 3.10 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 7.19-7.27 (m, 4 H) 7.27-7.41 (m, 3 H) 7.48 (t, 7=8.97 Hz, 1 H) 7.63 (dd, 7=6.69, 2.40 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H) . Ejemplo 94: 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-ciclopentilamino- [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-fluoro-[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (200 mg, 0.64 mmol, 1 eq. ) se hace reaccionar con ciclopentilamina (1.26 ml, 12.8 mmol, 20 eq.). El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 80 mg del producto (33 % de rendimiento). RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 1.43-1.63 (m, 4 H) 1.65-1.78 (m, 2 H) 1.91-2.07 (m, 7=9.35 Hz, 2 H) 3.84-4.02 (m, 1 H) 6.81-6.98 (m, 2 H) 7.30-7.40 (m, 1 H) 7.41-7.53 (m, 1 H) 7.56-7.65 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.83 (e, 1 H) 9.63 (e, 1 H) . Ejemplo 95: 4-fenilamino-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -[1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 4-cloro-6-fluoro- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (622 mg, 3.0 mmol, 1 eq.) ee hace reaccionar con anilina (0.3 ml, 3.3 mmol, 1.1 eq. ) en DME (8 ml) . El producto ein refinar ee recrietaliza a partir de acetato de etilo para obtener 634 mg del 6-fluoro-4-fenilamino- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (80 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-De) i ppm 7.23-7.34 ( , 3 H) 7.42 (t, 7=7.71 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 10.15 (s amp. , ÍH) . Siguiendo el procedimiento deecrito anteriormente en el ejemplo 1, el 6-fluoro-4-fenilamino- [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo (373 mg, 1.42 mmol, 1 eq.) se hace reaccionar con C-piridin-3-il-metilamina (2.9 ml, 28.4 mmol, 20 eq.). El producto sin refinar se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener 249 mg del producto (50 % de rendimiento): RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) i ppm 4.56 (d, 7=6.32 Hz, 2 H) 7.10-7.16 (m, 1 H) 7.22-7.30 (m, 3 H) 7.33 (dd, J=7.58, 4.80 Hz, 1 H) 7.41 (t, 7=7.83 Hz, 2 H) 7.44-7.54 (m, 1 H) 7.75 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.39-8.48 (m, 1 H) 8.59 (e, 1 H) 8.85 (e, 1 H) 9.62 (s, 1 H) . Prueba Biológica Para determinar si loe inhibidoree de Tpl2 pueden eer eficacee en el tratamiento de la artritie reumatoide, aeí como otros estadoe de enfermedadee inflamatorias, una construcción de Cot/Tpl2 cinasa humana, etiquetada con 6His N-terminal que codifica loe reeiduoe 30-398 fue expresada en un sistema de baculovirus (BD Biosciencee, San Joee, CA) . Lae célulae Sf9 que expreean la cinaea fueron lieadas en Fosfato de Na 50 mM de pH = 8; NaCl 300 mM; imidazol 5 mM; EGTA 0.1 mM; beta-glicerofosfato 25 mM; TX-100 al 1 %, glicerol al 1 %, beta-mercaptoetanol 6 mM e inhibidores de proteasa'. El lisado fue aclarado por centrifugación y se cargó sobre una columna de Ni-Sepharose. La columna se lavó con Fosfato de Na 50 mM de pH = 8, NaCl 300 mM; imidazol 15 mM; glicerol al 1 % y beta-mercaptoetanol 6 mM. El Hie-Tpl2 fue eluido con Foefato de Na 50 mM de pH = 8, NaCl 300 mM; imidazol 250 mM; glicerol al 1 %; y beta-mercaptoetanol 6 mM. La proteína eluida fue purificada adicionalmente por cromatografía por exclusión de tamaño. Las fraccionee correspondientes a Tpl2 monomérico fueron utilizadas entonces en el ensayo.

La actividad de Tpl2/Cot fue eneayada directamente utilizando GST-MEKl como un eubstrato. La foeforilación de GST-MEKl eobre loe reeiduoe 217 y 221 de eerina fue detectada por ELISA. El Tpl2 0.4 nM fue incubado con GST-MEKl 35 nM en un amortiguador de la reacción de cinasa que contiene MOPS 20 mM de pH 7.2; ATP 50 uM; MgCl2 20 mM; DTT 1 M; ß-glicerofosfato 25 mM; EGTA 5 mM; y ortovanadato de sodio 1 mM durante 1 h a 30 aC. Loe compueetoe de lae invencionee eolubilizadoe en DMSO al 100 % fueron prediluidos en el amortiguador de ensayo de modo que la concentración final de DMSO en la reacción fue de 1 % . La reacción de cinasa fue llevada a cabo en un volumen de 100 ul eobre placae de 96 cavidades . La reacción de cinasa fue detenida entonces con la adición de EDTA 100 mM. La mezcla de reacción completa fue transferida entonces a la placa de detección, una placa "immunosorb" de 96 cavidades que ha sido pre-recubierta con un anticuerpo anti-GST (Amersham) . Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la placa de detección fue lavada 4 veces con TBST (TBS + 0.05% Tween 20) y luego se incuba durante otra hora a temperatura ambiente con el anticuerpo fosfo-MEKl (Cell Signaling) 1:1000 en MOPS 7.5 10 mM; NaCl 150 mM; Tween 20 al 0.05 %; Gelatina al 0.1 %) ; NaN3 al 0.02 %; y BSA al 1 %. La placa de detección fue lavada nuevamente e incubada durante 30 minutos con IgG de anti-conejo, de cabra, etiquetado con DELFIA Europium (Eu) (Perkin-Elmer), 1:4000 en el miemo amortiguador utilizado para la incubación primaria. Deepués de un lavado final, la solución para la detección de Eu fue agregada a cada cavidad y la señal de Eu fue medida en un Contador de Multietiquetae Wallac Víctor2. Los cálculos de IC50 fueron efectuadoe utilizando el paquete de software XLfit (IDBS, Guildford, UK) . Loe valoree de IC50 para loe compueetoe repreeentativoe de acuerdo con la invención eon lietadoe en la tabla 1 que ee proporciona en eeguida. Tabla 1 15 20 25 15 20 25 Los compuestos representativos adicionales de la invención hechos de acuerdo con los métodos deecritos aquí y sus valores de IC5o correspondientee son listados en la Tabla 2 que se proporciona en seguida. Tabla 2 Está propuesto que cada una de lae patentee, eolicitudes, y publicaciones impreeae incluyendo loe libroe mencionadoe en eete documento de patente, sean incorporados aquí para referencia en su totalidad. Como lo apreciarán aquellos expertoe en el arte, se pueden hacer numerosoe cambioe y modificacionee a lae modalidadee preferidae de la invención ein apartaree del eepíritu de la invención. Eetá propueeto que la totalidad de tales variacionee eetén coneideradae dentro del alcance de la invención. Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (37)

1. Reivindicaciones Habiéndoee deecrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientee reivindicacionee : 1. Un compueeto de la fórmula (I):
2. (I) caracterizado porque: Rx es seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementoe, y heteroarilo, cada uno opcionalmente eubetituido con 1-4 porciones seleccionadae del grupo que coneiete de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?-6)3, o) alquilo de C?-6, p) alquenilo de C2-6, q) alquinilo de C2-6/ r) alcoxi de Ci-ß, e) alquiltio de C?-6, t) haloalquilo de C?-6, u) cicloalquilo de C3-?o, v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente eetá eubetituido con 1-4 grupoe de R10; R2 ee eeleccionado del grupo que coneiete de cicloalquilo de C3_?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementoe, y heteroarilo, cada uno eubetituido opcionalmente con 1-4 porciones seleccionadae del grupo que coneiete de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?-6)3, o) alquilo de C?-6, p) alquenilo de C2-6, q) alquinilo de C2-6, r) alcoxi de Ci-ß, e) alquiltio de C?-6, t) haloalquilo de C?-6, u) cicloalquilo de C3-IOI v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente está substituido con 1-4 grupos de Rx0; alternativamente, R2 es eeleccionado del grupo que coneiete de halógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos de Rx0, haloalquilo de Ci-ß, NR8R9, OR7, C(0)OR7, C(0)NR8R9, S(0)pR7 y N3; R3 y R4 independientemente son seleccionados del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R7, c) C(0)0R7, d) C(0)NR8R9, e) alquilo de C?-6, f) alquenilo de C2_6, g) alquinilo de C2-6, h) haloalquilo de C?_6, i) cicloalquilo de C3-?o, j) arilo, k) cicioheteroalquilo de 3-10 elementoe, y 1) heteroarilo, en donde cualquiera de e) - 1) opcionalmente está eubetituido con 1-4 grupos de Rxo; R5 y R6 en cada preeentación son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) OR7, d) NR8R9, e) alquilo de C?-6, f) alquenilo de C2-6, g) alquinilo de C2-6 h) haloalquilo de C?-6, e i) arilo; alternativamente, cualesquiera dos grupoe R5 o R6 y el carbono al cual los miemoe eetán unidos, pueden formar un grupo carbonilo; R7 en cada presentación ee seleccionado del grupo que consiete de: a) H, b) C(0)Rxx, c) C(0)ORxl, d) C(0)NRxxR12, e) alquilo de C?-6, f) alquenilo de C2.6, g) alquinilo de C2_ß, h) haloalquilo de C?-6, i) cicloalquilo de C3_?o, j) arilo, k) cicioheteroalquilo de 3-10 elementoe, y 1) heteroarilo; en donde cualquiera de e) - 1) opcionalmente eetá substituido con 1-4 grupos de R13; R8 y R9 en cada presentación son seleccionados independientemente del grupo que consiete de: a) H, b) OR11, c) S02Rlx, d) C(0)Rxx, e) C(0)ORxx, f) C(0)NRxxR12, g) alquilo de C?-6, h) alquenilo de C2-6, i) alquinilo de C2-6/ j) haloalquilo de C?-6, k) cicloalquilo de C3-?o, 1) arilo, m) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y n) heteroarilo; en donde cualquiera de g) - n) opcionalmente eetá substituido con 1-4 grupos de R13; Rxo en cada preeentación ee eeleccionado independientemente del grupo que coneiete de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) OXO, h) tioxo, i) S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, 1) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9, n) Si (alquilo de C?-6)3, o) alquilo de C?-6, p) alquenilo de C2-6, q) alquinilo de C2-6, r) alcoxi de C?-6, s) alquiltio de C?-6, t) haloalquilo de Ci-ß, u) cicloalquilo de C3-?o v) arilo, w) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y x) heteroarilo, en donde cualquiera de o) - x) opcionalmente está eubetituido con 1-4 grupoe de R13; R11 y R12 en cada presentación son seleccionados independientemente del grupo que consiete de: a) H, b) alquilo de C?-6, c) alquenilo de C2-6, d) alquinilo de C2-6/ e) haloalquilo de C?-6, f) cicloalquilo de C3-?o, g) arilo, h) cicloheteroalquilo de 3-10 elementos, e i) heteroarilo, en donde cualquiera de b) - i) opcionalmente están substituidos con 1-4 grupos de R13; R13 en cada presentación es eeleccionado independientemente del grupo que coneiete de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OH, f) O-alquilo de
3. Ci-e, g) NH2, h) NH(alquilo de C?-6) , i) N(alquilo de C?-6)2, j)
4. NH(arilo), k) NH (cicloalquilo) , 1) NH (heteroarilo) , m)
5. NH (cicioheteroalquilo) , n) oxo, o) tioxo, p) SH, q) S(0)p-alquilo de C?_6, r) C(O) -alquilo de C?_6, e) C(0)OH, t) C(0)0- alquilo de C?_6, u) C(0)NH2, v) C (O)NH-alquilo de C?-6, w) C(0)N(alquilo de C?-6)2, x) alquilo de C?-6, y) alquenilo de C2. 6, z) alquinilo de C2-6, aa) alcoxi de C?-6 bb) alquiltio de C?-6, ce) haloalquilo de C?_6, dd) cicloalquilo de C3-?0, ee) arilo, ff) cicioheteroalquilo de 3-10 elementos y gg) heteroarilo, en donde cualquiera de alquilo de C?-6, alquenilo de
6. C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, o heteroarilo, eoloe o como parte de otra porción, opcionalmente eetán eubetituidoe con una o máe porcionee seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, OH, O-alquilo de C?-6, NH2, NH (alquilo de
7. C?-6) , N(alquilo de C?-6)2, NH(arilo), NH(cicloalquilo) ,
8. NH (heteroarilo) , NH (cicioheteroalquilo) , oxo, tioxo, SH, S(0)p-alquilo de C?-6, C(O) -alquilo de C?-6, C(0)OH, C(0)0-alquilo de C?-6, C(0)NH2, C (O)NH-alquilo de C?-6, C(0)N(alquilo de C?-6)2, alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, haloalquilo de Ci-ß, cicloalquilo de C3-?o, arilo, cicioheteroalquilo de 3-10 elementos, y heteroarilo; m ee 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; n ee 0 ó 1; y p es 0 , 1 , ó 2 ; o una sal del miemo farmacéuticamente aceptable, eiempre que el compueeto de la fórmula (I) no comprenda 4- (3- bromo-fenilamino) -6- (4-metoxi-bencilamino) - [1, 7] naftiridin-3-carbonitrilo o 4- (3-bromo-fenilamino) -6- (2-morfolin-4-il-etilamino) - [1, 7]naftiridin-3-carbonitrilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es un heteroarilo de 5 ó 6 elementoe. 3. El compueeto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rx ee imidazol. 4. El compueeto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rx ee piridina. 5. El compueeto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Rx ee piridin-3-ilo. 6. El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rx ee piperazina. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rx es morfolina.
9. 9. El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente subetituido.
10. 10. El compueeto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 ee fenilo eubetituido con una o máe porcionee seleccionadas del grupo que consiete de OR7 y S(0)pR7.
11. 11. El compueeto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rx ee fenilo eubstituido con OCH3.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es fenilo substituido con S02CH3.
13. 13. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 12, caracterizado porque m ee 1.
14. 14. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque m es 2.
15. 15. El compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R2 ee fenilo opcionalmente eubetituido.
16. 16. El compueeto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 ee fenilo eubetituido con 1 ó 2 halógenoe.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R' es fenilo substituido con Cl.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es fenilo substituido con F,
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque ee fenilo eubstituido con Cl y F.
20. 20. El compueeto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 ee 3-cloro-4-fluorofenilo.
21. 21. El compueeto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 ee fenilo substituido con bencilo.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 es fenilo substituido con S-fenilo.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 es fenilo subetituido con 0-fenilo.
24. 24. El compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R2 es cicloalquilo.
25. 25. El compueeto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R2 ee eeleccionado del grupo que coneiete de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo.
26. 26. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 25, caracterizado porque n ee 0.
27. 27. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque R5 es H.
28. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque R5 es alquilo de C?-6.
29. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque R6 es H.
30. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque R6 es alquilo de C?-6.
31. 31. Un método de prevención o tratamiento de las condiciones de enfermedad mediadas por la Tpl-2 cinasa en un mamífero, caracterizado porque comprende adminietrar al mamífero una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una eal del miemo farmacéuticamente aceptable.
32. 32. Un método de alivio de un eíntoma de una enfermedad mediada por la Tlp-2 cinaea en un mamífero, caracterizado porque comprende adminietrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 30, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
33. 33. Un método de prevención o tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende adminietrar al mamífero una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 30, o una eal del miemo farmacéuticamente aceptable.
34. 34. Un método de alivio de un eíntoma de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende adminietrar al mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 30, o una eal del miemo farmacéuticamente aceptable.
35. 35. El método de conformidad con lae reivindicacionee 33 ó 34, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria ee la artritis reumatoide, artritie reumatoide juvenil, artritie psoriática, espondilitis anquilosante, u osteoartritie .
36. 36. Una compoeición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o máe compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 30, o las salee de los miemoe farmacéuticamente aceptables, y uno o máe portadores farmacéuticamente aceptables .
37. 37. Un compuesto de la fórmula (II): caracterizado porque: Z es seleccionado del grupo que coneiete de halógeno, alquilo de C?-6 substituido opcionalmente con 1-4 grupos de Rxo, haloalquilo de C?-6, OR7, NR8R9, S(0)pR7, S02NR8R9, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR8R9 y N3; y en donde R2, R4, R6, R7, R8, R9, Rxo, n y p son de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 30; o una eal del mismo farmacéuticamente aceptable.