JP2020521818A - プロテインキナーゼ阻害剤として有用なカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明はプロテインキナーゼの強力な阻害剤としての11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミドの新規カルボン酸誘導体、それらの誘導体を含む医薬組成物、及びプロテインキナーゼの阻害により改善される病態又は疾患の治療用の医薬の製造への前記化合物の使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ミックスド・リニエージキナーゼ(MLK、Mixed-lineage kinase)ファミリーに属する少なくとも1種類のプロテインキナーゼ、特にミックスド・リニエージキナーゼ3(MLK3)の強力な阻害剤としての、又はヤヌスキナーゼファミリーに属する少なくとも1種類のプロテインキナーゼ、特にJAK3及びTYK2の強力な阻害剤としての好都合に置換されている新規カルボン酸誘導体に関する。
本発明の他の目的は、これらの化合物の調製方法;これらの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物;MLK酵素、特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼの阻害により改善される病態又は疾患、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び他の固形腫瘍、黒色腫、転移癌、癌悪液質などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患などの他の疾患の治療用の医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を提供することである。
プロテインキナーゼは細胞生物学のほぼ全ての局面において重要な調節の役割を果たす酵素である。これらの酵素はアポトーシス、細胞周期の進行、細胞骨格の再編成、分化、発生、免疫応答、神経系機能、及び転写を調節するシグナル伝達モジュールに関与する。プロテインキナーゼは、それらの調節不全が癌、糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、及び神経障害を含む様々な病気で発生するため魅力的な薬剤標的である(Roskoski,R.,Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes,Pharmacological Research 103(2016)26-48)。
ミックスド・リニエージキナーゼ(MLK)は広範囲の細胞外シグナルを細胞表面から核まで伝えることにより遺伝子発現を調整する3階層MAP3K−MAP2K−MAPKシグナル伝達経路の一部分を形成するマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ(MAP3K)の大グループに属する。哺乳類MLKサブファミリーはMLK1(MAP3K9)、MLK2(MAP3K10)、MLK3(MAP3K11)、及びMLK4の4メンバーから構成されており、増殖、アポトーシス、及び分化などの多数の細胞応答を調節するERK、JNK、及びp38などのよく特徴付けられた哺乳類MAPK経路を活性化する。全てのMLKファミリーメンバーのうち、MLK3は増殖、細胞移動、浸潤、及び転移における生物機能に関して最もよく特徴付けられており、このことがMLK3を癌治療の魅力的な薬理学的標的にしている(Chadee,D.N.,Involvement of mixed lineage kinase 3 in cancer,Can.J.Physiol.Pharmacol.91:268-274(2013))。
MLK−3の阻害は様々な癌、例えば、黒色腫、胃腸癌、膵臓癌、及び乳癌等の治療に有用であり得る(Zhang-J et al.,MLK3 promotes melanoma proliferation and invasion and is a target of microRNA-125b,Clin Exp Dermatol 2014,39,376-384;Velho-Set al.,MLK3 gene mutations in mismatch repair deficient gastrointestinal tumours,Human Mol Genetics 2010,19,697-706;Chandana-SR et al.,Inhibition of MLK3 Decreases Proliferation and Increases Antiproliferative Activity of Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Inhibitor in Pancreatic Cancer Cell Lines,Cancer Growth and Metastasis 2010:3 1-9)。ヒトシュワン細胞腫細胞及び髄膜腫細胞を含む幾つかの腫瘍細胞種の増殖がMLK−3によって調節され、乳癌細胞もMLK−3を過剰発現する(Chen J,et al,MLK3 is critical for breast cancer cell migration and promotes a malignant phenotype in mammary epithelial cells,Oncogene.2010;29(31):4399-411)。
また、MLK3の喪失がマウスにおいてC−Jun N末端キナーゼ(JNK)活性化の減弱化を介して体重と無関係に高脂質高炭水化物(HFHC)食誘導性の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を予防するように作用することを示唆する研究があり、したがってMLK3はヒトNASH治療の潜在的な治療標的である(Ibrahim S.,et al,Mixed lineage kinase 3 deficient mice are protected against the high fat high carbohydrate diet-induced steatohepatitis,Liver International,2014:34:427-437;Jiang J.X.et al,MLK3 as a regulator of disease progression in NASH,2014,doi:10.1111/liv.12556、及びその中の参照文献)。
MLK3経路の遮断がベータ−アミロイドオリゴマーの神経傷害性作用に干渉し得ることが他の研究から示されている(Xu Y,Hou XY,Liu Y,Zong YY,Different protection of K252a and N-acetyl-L-cysteine against amyloid-beta peptide-induced cortical neuron apoptosis involving inhibition of MLK3-MKK7-JNK3 signal cascades.J Neurosci Res.2009 Mar;87(4):918-27)。培養海馬神経細胞においてc−Jun/JNK経路の阻害によりタウの過剰リン酸化が遮断される(Ma,QL,et al,Beta-amyloid oligomers induce phosphorylation of tau and inactivation of insulin receptor substrate via c-Jun N-terminal kinase signaling:suppression by omega-3 fatty acids and curcumin,J.Neurosci.2009 Jul 15;29(28):9078-89)。したがって、MLK−3阻害剤はアルツハイマー病及びc−Jun/JNK経路が関与する他の神経変性疾患の治療において価値あるものであり得る。
他方、ヤヌスキナーゼ(JAK)は多数のサイトカイン、増殖因子、及びインターフェロンの重要なシグナル伝達因子である細胞内非受容体型チロシンキナーゼファミリーであることが知られている。近年、癌細胞及び癌遺伝子を形質移入された細胞ではJAKの発現が著しく上昇していることが分かった。JAKの発現は炎症、自己免疫疾患、及び移植の免疫拒絶と密接な関連を有することも記載されている(Aggarwal,B B et al,Signal Transducer and Activator of Transcription-3,Inflammation,and Cancer How Intimate Is the Relationship? Ann.N.Y.Acad.Sci.1171:59-76(2009)、及びその中の参照文献)。
JAKは相対的に大きな分子である非受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。JAKの4つのファミリーメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2が存在する。JAK1、JAK2、及びTYK2は様々な組織及び細胞に存在し、一方でJAK3は骨髄リンパ系に存在するだけである。JAKは関連の受容体により生成されるシグナルを介して細胞外の刺激を伝達する。受容体及び/又はJAKは異なるリン酸化部位によりシグナル伝達及びシグナル伝達因子及び転写活性化因子(STAT)タンパク質を選択的に活性化する(Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献)。
望まれない標的外効果を最小限にしつつ効力を最大化するため、及び個々のJAKアイソフォームの疾患における役割を理解し、各適応症に対して最も有効な治療を提供するためには、JAKファミリー内のJAKキナーゼの選択的阻害が研究者の望む目標であった。選択的な小分子阻害剤を使用することで各キナーゼの役割を表示することが可能になるが、それらの小分子阻害剤はそのキノーム並びにJAKファミリー内で選択的なはずである。この試みは取るに足らないものではない。JAKキナーゼ間の相同性は高く、それらのキナーゼのATP結合部位の類似性はかなりのものである。これらの重大な障害にも関わらず、この分野の近年の進展は印象的である。今ではJAKファミリーメンバーの各々に対する選択的阻害剤があり、それらの阻害剤の中には近い将来に臨床の現場に投入されることが期待されているものもある(B.W.Dymock et al,Selective JAK inhibitors,Future Med Chem 2014,6,1439)。
特定の事例では、JAK3は免疫応答における重要な細胞シグナル伝達分子であり、具体的にはリンパ系に分布しており、リンパ系においてJAK3は非常に短い時間でインターロイキン−2(IL2)によって活性化され得る。シグナル伝達の後にJAK3は脱リン酸化し、不活化することができ、それにより反応停止するシグナルが次のラウンドの刺激シグナルの伝達を容易にする。したがって、JAK3活性の阻害は他の組織に対する損傷により引き起こされる副作用を防ぐすることになる(Jiang JJJ et al,Advances in the Inhibitors of Janus Kinase,Med Chem,2014,4:540-548、及びその中の参照文献)。
現在、有望な結果を有する幾つかの小分子JAK阻害剤が開発されている。それらの阻害剤のうちの1つであるトファシチニブはJAK3及びJAK1の強力な阻害剤であり、JAK2に対して幾らかの活性を有する。トファシチニブは関節リウマチ(RA)の治療について数か国で認可されており、中程度から重症の乾癬を有する患者の治療について進んだ臨床フェーズにある(Ghoreschi,K et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11、及びChiricozzi A et al,Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis,Expert Rev.Clin.Immunol.Early online,1-13(2015))。
他のJAK阻害剤がとりわけ関節リウマチ(RA)の治療について臨床フェーズにある。例えば、臨床フェーズにあるVX−509(デセルノチニブ)はメトトレキサートと併用投与されるとプラセボ群と比べて12週目と24週目に改善されたRAの兆候と症状を示した。安全性のシグナルには感染、及び肝臓トランスアミナーゼレベルと脂質レベルの上昇が含まれた(Genovese M.C et al,VX-509(Decernotinib),an Oral Selective JAK-3 Inhibitor,in Combination with Methotrexate in Patients with Rheumatoid Arthritis,ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY,Vol.68,No.1,pp 46-55 January 2016)。
したがって、JAK3の阻害により臓器移植における拒絶と移植片対宿主病(GvHD)、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ベーチェット病、I型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、じん麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、癌、白血病等の予防と治療が可能になると期待されている(欧州特許第2380877号明細書及びその中の参照文献)。
他方、TYK2酵素はIFNタイプI、IL−6、IL−10、IL−12、及びIL−23を含む多種多様なサイトカインに応答するシグナル伝達について重要な役割を果たすことが実証されている。TYK2介在性シグナル伝達の適切な発現は正常な免疫応答の維持に必須である可能性があるが、病気の状態では免疫応答は自己免疫関連の構成要素の産生を促進し、それらの要素が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症などの自己免疫疾患の発病に関係があるとされている。TYK2の異常発現が多くの自己免疫疾患において観察されている(Yan Liang et al,Therapeutic potential of tyrosine kinase 2 in autoimmunity,Expert Opin.Ther.Targets(2014)18(5):571-580)。選択的TYK2阻害剤が望ましくない広範囲の免疫抑制を起こさずに乾癬及びIBDの治療のための新しい治療法となり得るという考えを裏付けるデータが存在する(Dymock B W et al,Selective JAK inhibitors,Future Med.Chem.(2014)6(12),1439-1471)。
選択的JAK阻害剤及びそれらの阻害剤の治療能力について高いレベルの関心があるにもかかわらず、TYK2はこのファミリーの中で依然として最も探索されていないメンバーである。選択的TYK2阻害剤を請求する開示は今日までほとんど公開されておらず、治験されていることが知られているTYK2選択的阻害剤は存在しない。現在治験されているTYK2阻害を主張する唯一の分子はファイザーの化合物:汎阻害剤PF−06263726(局所、乾癬)である(Menet C J,Toward selective TYK2 inhibitors as therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases,Pharm.Pat.Anal.(2014)3(4),449-466)。
上で述べたことを考慮に入れると、これまでに開発されたJAK阻害剤の大半が他のキナーゼに対しても選択的であるが、上で言及したようにとりわけJAKファミリーメンバーをよく識別して作用するわけではない。阻害についてのそのような無差別な作用は毒性と許容できない副作用についての懸念を引き起こすことが多い。しかしながらそれらのJAK阻害剤の毒性は長期にわたる毒性が完全に判明していないにも関わらず限定的なものであるように見える。したがって、他のJAKに対して標的外活性を有しない非常に選択的な阻害剤の生成により効力と安全性が上昇し得る(Ghreschi K,et al,Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases,Experimental Dermatology,2014,23,7-11)。特にJAK2の場合では赤血球生成及び好中球機能などの幾つかの生理学的に必須の過程におけるその役割のためにJAK2の阻害を回避することが特に望ましい(GOEDKEN ER ET AL,TRICYCLIC COVALENT INHIBITORS SELECTIVELY TARGET JAK3 THROUGH AN ACTIVE SITE THIOL,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.290,NO.8,PP.4573-4589,FEBRUARY 20,2015)。
本発明の著者らはミックスド・リニエージキナーゼ(MLK)ファミリーに属する少なくとも1種類のプロテインキナーゼ、具体的にはミックスド・リニエージキナーゼ3(MLK3)、又はヤヌスキナーゼファミリーに属する少なくとも1種類のプロテインキナーゼ、特にJAK3及びTYK2の強力で選択的な阻害剤としての新規カルボン酸誘導体を開発した。
本発明の態様のうちの1つ(態様1)では、本発明は式(I):
(上記式中、
−R1が以下:
a)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシ、及びハロゲン原子によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6複素環、
c)ハロゲン原子、
d)水素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ、
g)−OH、
h)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
i)R7がC1〜C3アルキルであり、且つ、pが1〜2から選択される整数である−S(O)pR7、及び
j)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R2及びR6のそれぞれ1つが独立して以下:
a)ハロゲン原子、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
c)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、及び
d)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はC4〜C6複素環、
e)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を表し、
R2基が存在する場合にその基がX1及びX2を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、且つ、R6基が存在する場合にその基がX3及びX4を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、
−m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3が以下:
a)N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい4員〜10員の飽和環、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R4及びR5が水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基、及びC3〜C6シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX1及びX2がCH及びNから独立して選択され、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX3及びX4がCH及びNから独立して選択される)
の好都合に置換されている新規カルボン酸誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
−R1が以下:
a)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシ、及びハロゲン原子によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6複素環、
c)ハロゲン原子、
d)水素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ、
g)−OH、
h)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
i)R7がC1〜C3アルキルであり、且つ、pが1〜2から選択される整数である−S(O)pR7、及び
j)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R2及びR6のそれぞれ1つが独立して以下:
a)ハロゲン原子、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
c)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、及び
d)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はC4〜C6複素環、
e)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を表し、
R2基が存在する場合にその基がX1及びX2を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、且つ、R6基が存在する場合にその基がX3及びX4を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、
−m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3が以下:
a)N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい4員〜10員の飽和環、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R4及びR5が水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基、及びC3〜C6シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX1及びX2がCH及びNから独立して選択され、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX3及びX4がCH及びNから独立して選択される)
の好都合に置換されている新規カルボン酸誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
第2の態様では、本発明は態様1の化合物の調製方法に関する。
第3の態様では、本発明は態様1の化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
第4の態様では、本発明は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌,肺癌,膵臓癌、乳癌,結腸癌,結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶,血液疾患,ぶどう膜炎,ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、上記第3の態様に記載の医薬組成物に関する。
第5の態様では、本発明は、MLKキナーゼ、特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも1つの酵素の阻害により改善され得る疾患又は病態、例えば、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療用の医薬の製造における態様1の化合物の使用に関する。
第6の態様では、本発明はMLKキナーゼ、特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも1つの酵素の阻害により改善される疾患を治療するための方法であって、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患から選択される前記疾患の治療のための方法であり、前記治療を必要とする対象に上記の第1の態様の化合物又は第2若しくは第3態様の医薬組成物を投与することによる前記方法に関する。
第7の態様では、本発明は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患等から選択される疾患の治療に有用であることが知られているさらに1種類の治療薬と上記の第1の態様の化合物との組合せ製品に関する。
第8の態様では、本発明は、MLKキナーゼ、特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも1つの酵素の阻害により改善される疾患又は病態、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に使用するための態様1の化合物に関する。
これまでに説明されたように、本発明のカルボン酸誘導体はMLKキナーゼ、特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼからなる群より選択される少なくとも1つの酵素の阻害剤を使用する治療による改善が可能であることが知られている疾患、例えば、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療又は予防に有用である。好ましい実施形態では式(I)の化合物は、それらの化合物の経口投与後の中程度から高程度の全身曝露のため、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌などの癌;移植拒絶、血液疾患から選択される疾患の治療に特に適している。
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び/又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の病態又は疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法は前記治療を必要とする対象へ本発明のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含んでなる。
本明細書において使用される場合、Ca〜Cbシクロアルキルという用語はa〜b個の炭素原子を有する炭化水素環基を包含する。そのようなシクロアルキル基には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書において使用される場合、Ca〜Cbアルキルという用語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のラジカルを含む。好ましいラジカルは1〜4個の炭素原子を含む。直鎖又は分岐鎖のアルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。
本明細書において使用される場合、直鎖又は分岐鎖のCa〜Cbアルコキシという用語は酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖のCa〜Cbアルキルラジカル(CxH2x+1−O−)を含むラジカルを示すために使用される。好ましいアルコキシラジカルには例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシが含まれる。
本明細書において使用される場合、4員〜10員の飽和環という用語は、炭素原子を含有し、且つ、N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよい4員〜10員の環系を包含する。前記環系は単環式又は多環式であってよく、多環式環系には融合環(すなわち、2個の環原子を共有している環)系、架橋環(すなわち、2個より多くの環原子を共有している環)系、及びスピロ環(すなわち、2つの環が1個だけの環原子を共有している環)系が含まれる。例として、前記環には以下の単環式環系:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニル、並びに以下の多環式架橋環系:ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(ビシクロ[2.2.2]オクタニル)、及びアダマンチルが含まれる。前記環は所望により直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、−OH及びアミンから選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されていてもよい。前記4員〜10員の環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。一実施形態では前記環は5員〜8員の炭素環である。
別の実施形態では前記4員〜10員の飽和多環式環系はそれぞれ3〜7個の原子からなる2つ以上の融合環又は架橋環を含んでなり、その中の1個又は2個の原子がN及びOから選択されるヘテロ原子とすることができる。
式(I)の化合物においてR3が多環式環系を表す場合、カルボン酸基(−COOH)の炭素原子及びアミド基(−CONH−)の窒素原子はその多環式環系の同じ環に結合しても異なる環に結合してもよい。
本明細書において使用される場合、Ca〜Cb複素環という用語は環の一部を形成するN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する炭素原子数a〜bの環系を包含する。この定義は上述した3員〜10員環の特定のサブグループに当てはまる。このような環には例えばピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルが含まれる。前記環は所望によりハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されていてもよい。前記複素環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。
特定の実施形態では前記Ca〜Cb複素環は環の一部を形成するN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する炭素原子数a〜bの飽和環系であり、より具体的にはテトラヒドロピラニル、ピペラジニル、及びモルホリニルなどの4員〜10員の飽和環である。前記環は所望によりハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されていてもよく、前記複素環の置換基は環のいずれかの炭素原子上の水素原子、又は環のいずれかの窒素原子上の水素原子を置き換えていてもよい。
本明細書において使用される場合、ハロゲン原子という用語は塩素原子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子を含む。ハロという用語は接頭辞として使用されるときには同じ意味を有している。単なる例として、ハロアルキルは1個以上のハロゲン原子により置換されたアルキルを意味する。
本明細書において使用される場合、本発明の前記一般式で表される構造体中に存在する原子、ラジカル、鎖、又は環のうちの幾つかは「所望により置換」される。これはこれらの原子、ラジカル、鎖、又は環がどの位置でも1個以上、例えば1個、2個、3個、又は4個の置換基により置換されていなくても置換されていてもよいことを意味し、それにより置換されていない原子、ラジカル、鎖、又は環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、鎖、又は環によって置き換えられる。2個以上の置換基が存在するとき、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能な塩という用語は薬学的に許容可能な酸又は塩基との塩を示すために使用される。薬学的に許容可能な酸には無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及び硝酸も有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はp−トルエンスルホン酸も含まれる。許容可能な塩基にはアルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、及び複素環アミンが含まれる。
本発明に従う他の好ましい塩はN原子の正電荷と等量の陰イオン(X−n)が結合している第四級アンモニウム化合物である。X−nは様々な鉱酸の陰イオン、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等、又は有機酸の陰イオン、例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びp−トルエンスルホン酸イオン等であってよい。X−nは好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、又はトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、X−は塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオン、又はメタンスルホン酸イオンである。
特定の実施形態では本発明の第1態様〜第8態様は式(I)の化合物であって、
−R1が以下:
a)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
c)ハロゲン原子、
d)水素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ、
g)−OH、
h)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
i)R7がC1〜C3アルキルであり、且つ、pが1〜2から選択される整数である−S(O)pR7、及び
j)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R2及びR6のそれぞれ1つが独立して以下:
f)ハロゲン原子、
g)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
h)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、及び
i)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はC4〜C6複素環、
e)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を表し、
R2基が存在する場合にその基がX1及びX2を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、且つ、R6基が存在する場合にその基がX3及びX4を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、
−m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3が以下:
c)N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい4員〜10員の飽和環、
d)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R4及びR5が水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基、及びC3〜C6シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX1及びX2がCH及びNから独立して選択され、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX3及びX4がCH及びNから独立して選択される
前記化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
−R1が以下:
a)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
c)ハロゲン原子、
d)水素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ、
g)−OH、
h)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
i)R7がC1〜C3アルキルであり、且つ、pが1〜2から選択される整数である−S(O)pR7、及び
j)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R2及びR6のそれぞれ1つが独立して以下:
f)ハロゲン原子、
g)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
h)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、及び
i)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はC4〜C6複素環、
e)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を表し、
R2基が存在する場合にその基がX1及びX2を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、且つ、R6基が存在する場合にその基がX3及びX4を含有する環のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、
−m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3が以下:
c)N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい4員〜10員の飽和環、
d)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R4及びR5が水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基、及びC3〜C6シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX1及びX2がCH及びNから独立して選択され、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX3及びX4がCH及びNから独立して選択される
前記化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
本発明の1つの実施形態によると式(I)の化合物ではR1は以下:
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
−N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルによって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
−ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基を表す。
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
−N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルによって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
−ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基を表す。
より好ましい実施形態ではR1は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す。
より好ましい実施形態ではR1は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基によって置換されていてもよいピリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される基を表す。
別の好ましい実施形態ではR1はハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環を表す。
本発明の別の実施形態によると式(I)の化合物ではm及びnの値が0である。
本発明の別の実施形態によると式(I)の化合物ではR3は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいC5〜C6シクロアルキルを表す。
好ましい実施形態ではR3は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す。より好ましい実施形態ではR3は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されているシクロヘキシル基を表す。
本発明の別の実施形態によると式(I)の化合物ではX1、X2、X3、及びX4はCHを表す。
本発明の別の実施形態によると式(I)の化合物ではR4及びR5は水素原子を表す。
本発明の1つの実施形態によると式(I)の化合物ではR1は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、m及びnのそれぞれ1つの値は0であり、R3は直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、X1、X2、X3、及びX4はCHを表す。
本発明の特定の個々の化合物には
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸、
1−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロペンタン−1−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)−2−メチルプロパン酸、
4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シアノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(6−(((cis)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)安息香酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリミジン−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(8−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロブタン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シアノチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−カルバモイルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(チアゾール−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
5−(6−(((1s,4s)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
及び薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸、
1−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロペンタン−1−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)−2−メチルプロパン酸、
4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シアノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(6−(((cis)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)安息香酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリミジン−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(8−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロブタン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シアノチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−カルバモイルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(チアゾール−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
5−(6−(((1s,4s)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
及び薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
本発明の化合物は以下に説明する手法を用いることにより調製可能である。それらの手法の説明を容易にするために具体例が用いられているが、それらの例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。式(I)の化合物の合成をスキーム1において概説する。
上のスキームでは式(I)の化合物はR1、R2、R3、R6、X1、X2、X3、及びX4が上で規定した通りの本発明の化合物である。
試薬と条件
工程a)R1−B(OH)2、Pd触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程b)HCl、イソプロパノール24時間、100℃
工程c)EDC、HOBt、EDIA、DMF、室温.
工程d)NaOH、H2O/THF、又はHCl、AcOH/H2O
工程a)R1−B(OH)2、Pd触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程b)HCl、イソプロパノール24時間、100℃
工程c)EDC、HOBt、EDIA、DMF、室温.
工程d)NaOH、H2O/THF、又はHCl、AcOH/H2O
一般式(V)の誘導体は、スキーム1に従って所望により置換されていてもよい市販の2−アミノ安息香酸、又は所望により置換されていてもよい2−アミノ安息香酸エチル若しくはメチル、又は所望により置換されていてもよい対応するアミノヘテロアリールカルボン酸(III)及び所望により置換されていてもよい2−クロロニコチン酸、又は所望により置換されていてもよいクロロヘテロアリール酸(IV)から調製される。試薬(III)が利用可能ではない幾つかの事例では、例えば、対応する式(II)のカルボン酸又はカルボキシレートから臭素原子を置換することによりその試薬を得ることができる。出発試薬(III)及び(IV)を80〜110℃の間の温度でイソプロパノール又はキシレン中の酸性条件下の環化反応により反応させて式(V)の酸を得る。HATU、EDC、HOBt、又はT3Pなどのカップリング試薬が存在する状態でこれらの酸をDCM、THF、アセトニトリル、又はDMFなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン(VI)と0〜80℃の範囲の温度で反応させることにより式(VII)のエステル誘導体が得られ、その後のそれらの誘導体の塩基性条件と酸性条件の両方の条件下での加水分解により本発明の目標である式(I)の化合物が得られる。
別の方法として、例えばスキーム2に従い臭素付加誘導体(VIII)及び(X)のアミンによる求核置換により、又はスズキ条件下での例えばアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とのこれらの誘導体のカップリング反応によりある特定の位置が置換されている式(I)の化合物が得られる。式(Ia)及び式(Ib)のそのような化合物が本発明の特定の事例である。
試薬と条件
工程e)及び工程g)R1−B(OH)2、Pd触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程f)及び工程h)NaOH、H2O/THF、又はHCl、AcOH/H2O
工程e)及び工程g)R1−B(OH)2、Pd触媒、又は第二級環状又は複素環状アミン
工程f)及び工程h)NaOH、H2O/THF、又はHCl、AcOH/H2O
上のスキームでは式(I)の化合物はR1、R2、R3、R6、X1、X2、X3、及びX4が上で規定した通りの本発明の化合物である。
薬理活性
プロテインキナーゼの機能アッセイ
30μlの最終体積を用いて384ウェルプレート中でプロテインキナーゼの機能アッセイを実施した。1.5μMのATP存在下及びATP非存在の対照においてペプチド基質とそのキナーゼ酵素とを組み合わせることで反応が始まる(表中、5−FAMという接頭辞はペプチドのアミノ末端基が5−カルボキシフルオレセインに結合していることを示し、CONH2はカルボン酸末端基がアミド化されていることを示す)。蛍光基質とリン酸化産物の電気泳動移動度に基づいて反応を「Caliper EzReader LabChip 3000」リーダー(Caliper社、ホプキントン、マサチューセッツ州)で読み取った。
プロテインキナーゼの機能アッセイ
30μlの最終体積を用いて384ウェルプレート中でプロテインキナーゼの機能アッセイを実施した。1.5μMのATP存在下及びATP非存在の対照においてペプチド基質とそのキナーゼ酵素とを組み合わせることで反応が始まる(表中、5−FAMという接頭辞はペプチドのアミノ末端基が5−カルボキシフルオレセインに結合していることを示し、CONH2はカルボン酸末端基がアミド化されていることを示す)。蛍光基質とリン酸化産物の電気泳動移動度に基づいて反応を「Caliper EzReader LabChip 3000」リーダー(Caliper社、ホプキントン、マサチューセッツ州)で読み取った。
阻害割合は、対照反応、100%阻害、及びDMSOのみの0%阻害との比較により算出した。反応条件は以下の通りであった。
MLK3活性阻害試験
Reaction Biology社のキット(カタログ番号:MLK3)を使用して活性試験を実施した。この試験はヒトMLK3酵素を使用し、基質は10μMのMBP(ミエリン塩基性タンパク質、HGNC ID:6925)、及び10μMのATPである。他の試薬は次の通りである。塩基性反応緩衝液:20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mlのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%DMSO。
Reaction Biology社のキット(カタログ番号:MLK3)を使用して活性試験を実施した。この試験はヒトMLK3酵素を使用し、基質は10μMのMBP(ミエリン塩基性タンパク質、HGNC ID:6925)、及び10μMのATPである。他の試薬は次の通りである。塩基性反応緩衝液:20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mlのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%DMSO。
製造業者の指示書に従って反応を行った。簡単に説明すると、反応緩衝液中にキナーゼ/基質ペアを調製した。その反応の中に化合物を加え、続いて20分後にATP(Sigma社、セントルイス、ミズーリ州)と33P−ATP(Perkin Elmer社、ウォルサム、マサチューセッツ州)の混合物を10μMの終濃度まで添加した。室温で120分間にわたって反応を行い、続いてそれらの反応物をP81イオン交換フィルターペーパー(Whatman社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上にスポットした。未結合のリン酸はフィルターを0.75%のリン酸中で徹底的に洗浄することで未結合のリン酸を除去した。不活性型酵素を含む対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、ベヒクル(ジメチルスルホキシド)反応と比較した試験試料中の残留キナーゼ活性の割合としてキナーゼ活性データを表した。IC50値と曲線適合はPrism(GraphPad Software社)を使用して得た。
結果
表1は本発明の幾つかの化合物の下で説明するアッセイの結果を示している。
表1は本発明の幾つかの化合物の下で説明するアッセイの結果を示している。
範囲
A:IC50<100nM
B:100nM≦IC50<1μM
C:IC50≧1μM
A:IC50<100nM
B:100nM≦IC50<1μM
C:IC50≧1μM
表1に記載されている結果から分かるように、本発明の化合物はJAK3プロテインキナーゼ及びTYK2プロテインキナーゼの強力な阻害剤であり、JAK1酵素及びJAK2酵素に対する好適な選択性を示す。また、上記化合物はキナーゼMLK3の強力な阻害剤である。
本発明の誘導体は、MLKプロテインキナーゼ,特にMLK3とJAK3及びTYK2から選択されるヤヌスキナーゼの阻害剤を使用する治療による改善が可能であることが知られている疾患の治療又は予防に有用である。そのような疾患は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び他の固形腫瘍などの癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患などの他の疾患である。
したがって、本発明の誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにそのような化合物及び/又はそれらの塩を含んでなる医薬組成物は人体の疾患の治療方法に使用されることがあり、その方法はそのような治療を必要とする対象へ本発明のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩の有効量を投与することを含んでなる。
本発明はまた、活性成分としての少なくとも一種類の式(I)のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容可能なその塩を他の治療薬、担体又は希釈剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。この活性成分はその製剤の性質に応じて、及び適用前にさらに希釈する必要があるかどうかに応じてその組成物の0.001〜99重量%、好ましくは0.01〜90重量%を含んでもよい。
好ましくは、式(I)の化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩、及びそれらの組成物は経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与、又は注射可能投与に適切な形態で構成される。
本発明の組成物を形成するために前記活性化合物又はそのような化合物の塩と混合される薬学的に許容可能な賦形剤は、それ自体公知であり、使用する実際の賦形剤はとりわけ意図する前記組成物の投与方法に依存する。
式(I)の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩及び本発明の組成物は、好ましくは注射可能投与及び経口投与に適合される。この場合、経口投与向けの本組成物は錠剤、徐放錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入水剤、乾燥吸入粉剤、又は配合剤、エリキシル剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの液体製剤の形態をとってもよく、それらの剤形の全てが本発明の化合物を含有し、そのような製剤は当技術分野においてよく知られている方法によってなされてもよい。
前記希釈剤は前記組成物の調製に使用される場合があり、液体希釈剤と固体希釈剤が含まれ、それらの希釈剤は所望により着色剤又は着香剤と共に前記活性成分に適合する。錠剤又はカプセル剤は好都合なことに2〜500mgの間の活性成分、又は等価の量のその有効成分の塩を含んでもよい。
経口使用に適合した液体組成物は溶液又は懸濁液の形態であってもよい。その溶液はシロップ剤を形成するために例えばショ糖と共に前記活性化合物の可溶性の塩又は他の誘導体の水溶液であってもよい。その懸濁液は水と共に本発明の不溶性活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を懸濁化剤又は着香剤と一緒に含んでもよい。
非経口注射用の組成物は可溶性の塩から調製されてもよく、それらの組成物を凍結乾燥してもしなくてもよく、発熱性物質を含まない水性媒体又は他の適切な非経口注射液の中に溶解してもよい。
有効用量は通常では一日当たり2〜2000mgの活性成分の範囲である。一日投与量は1回以上の処置で投与されてもよく、好ましくは一日に1〜4回の処置で投与されてもよい。
本発明は以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を多少なりとも限定しない。本発明の化合物の合成が中間体の調製を含む以下の実施例によって例示されるが、それらの実施例は本発明の範囲を多少なりとも限定しない。
略語
本出願では以下の定義と対応する略語が使用される。
HCl:塩酸
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムN−オキシドヘキサフルオロホスファート
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
EDIA:ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
CDCl3:重水素化クロロホルム
DMSO:ジメチルスルホキシド
Pd触媒:パラジウム触媒
Pd(AcO)2:酢酸パラジウム(II)
R1−B(OH)2:R1のボロン酸誘導体
MeOH:メタノール
AcOH:酢酸
本出願では以下の定義と対応する略語が使用される。
HCl:塩酸
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムN−オキシドヘキサフルオロホスファート
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
EDIA:ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
CDCl3:重水素化クロロホルム
DMSO:ジメチルスルホキシド
Pd触媒:パラジウム触媒
Pd(AcO)2:酢酸パラジウム(II)
R1−B(OH)2:R1のボロン酸誘導体
MeOH:メタノール
AcOH:酢酸
概要
商業的供給源から試薬、溶媒、及び出発製品を得た。「濃縮」という用語はBuchi Rotavaporを使用する真空蒸発のことを意味する。指定される場合には、指定された溶媒系を使用してシリカゲル(40〜63μm)での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応産物を精製した。分光学的データはVarian Mercury 400分光計で測定した。融点はBuchi 535装置で測定した。Gilson321ピストンポンプ、Gilson864真空脱気装置、Gilson189注入モジュール、1/1000Gilsonスプリッタ、Gilson307ポンプ、Gilson170検出器、及びThermoquest Fennigan aQa検出器を備えたGilson装置によりHPLC−MSを実施した。
商業的供給源から試薬、溶媒、及び出発製品を得た。「濃縮」という用語はBuchi Rotavaporを使用する真空蒸発のことを意味する。指定される場合には、指定された溶媒系を使用してシリカゲル(40〜63μm)での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応産物を精製した。分光学的データはVarian Mercury 400分光計で測定した。融点はBuchi 535装置で測定した。Gilson321ピストンポンプ、Gilson864真空脱気装置、Gilson189注入モジュール、1/1000Gilsonスプリッタ、Gilson307ポンプ、Gilson170検出器、及びThermoquest Fennigan aQa検出器を備えたGilson装置によりHPLC−MSを実施した。
中間体1:2−アミノ−5−シクロプロピル安息香酸メチル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(800mg、4.18mmol)、シクロプロピルボロン酸(776mg、10.87mmol)、K3PO4(2.44g、14.0mmol)、Pd(AcO)2(64mg、0.33mmol)、及びP(Cy)3(176mg、0.79mmol)の混合物を窒素雰囲気下でトルエン(15mL)と水(0.8mL)の混液中に懸濁し、100℃で2時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して0.65g(収率81%)の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 1.81 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.656 min, m/z: 192.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 1.81 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.656 min, m/z: 192.0 (MH+).
以下の中間体は、対応するボロン酸誘導体及び2−アミノ−5−ブロモ安息香酸から中間体1について記載されている手法を用いて合成した。
中間体2:4−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(1000mg、4.35mmol)、フェニルボロン酸(1060mg、8.70mmol)、K3PO4(2330mg、10.88mmol)、Pd(AcO)2(80mg、0.35mmol)、及びP(Cy)3(220mg、0.80mmol)の混合物を窒素雰囲気下でトルエン(20mL)と水(1.0mL)の混液中に懸濁し、100℃で2時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して931mg(収率95%)の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.051 min, m/z: 228.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.051 min, m/z: 228.1 (MH+).
中間体3:4−アミノ−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.156 min, m/z: 246.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.156 min, m/z: 246.0 (MH+).
中間体4:4−アミノ−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.113 min, m/z: 245.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.113 min, m/z: 245.9 (MH+).
中間体5:4−アミノ−3’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.250 min, m/z: 263.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.250 min, m/z: 263.9 (MH+).
中間体6:4−アミノ−4’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.745 min, m/z: 252.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.745 min, m/z: 252.9 (MH+).
中間体7:4−アミノ−3’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
中間体8:2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
中間体9:11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
エタノール(8mL)中の2−アミノ安息香酸メチル(500mg、3.3mmol)、2−クロロニコチン酸(521mg、3.3mmol)、及び塩酸(0.54mL、17.8mmol)の混合物を80℃で48時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し,冷エタノールとn−ペンタンで洗浄し、乾燥した。収率54%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.100 min, m/z: 240.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.100 min, m/z: 240.9 (MH+).
中間体10:11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸メチル
MeOH(0.3mL)とMeCN(0.3mL)の混液中の11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸(100mg、0.416mmol)、硫酸(98%、0.11mL、2.08mmol)の混合物を85℃で20時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を水(5mL)に添加し、DCM(2回×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲルに通して濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した後に純粋な産物を得た。61mg(収率57%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.85 (m. 3H), 7.51 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.04 (s, 3H)
HPLC-MS: Rt: 3.797 min, m/z: 255.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.85 (m. 3H), 7.51 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.04 (s, 3H)
HPLC-MS: Rt: 3.797 min, m/z: 255.0 (MH+).
以下の中間体は、対応する2−アミノ安息香酸メチル又は2−アミノ安息香酸及び2−クロロニコチン酸誘導体から中間体10について記載されている手法を用いて合成した。
中間体11:2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.35 min, m/z: 259.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.35 min, m/z: 259.0 (MH+).
中間体12:2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 9.06 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.10 min, m/z: 275.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 9.06 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.10 min, m/z: 275.0 (MH+).
中間体13:2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.29 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.74 min, m/z: 321.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.29 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.74 min, m/z: 321.0 (MH+).
中間体14:2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5.27 min, m/z: 254.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5.27 min, m/z: 254.1 (MH+).
中間体15:2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.731 min, m/z: 271.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.731 min, m/z: 271.0 (MH+).
中間体16:11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.854 min, m/z: 325.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.854 min, m/z: 325.0 (MH+).
中間体17:2−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 2.50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.27 min, m/z: 259.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 2.50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.27 min, m/z: 259.0 (MH+).
中間体18:2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.25 (t, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.36 min, m/z: 281.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.25 (t, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.36 min, m/z: 281.1 (MH+).
中間体19:2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 2.917 min, m/z: 295.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 2.917 min, m/z: 295.0 (MH+).
中間体20:8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.89 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.944 min, m/z: 255.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.89 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.944 min, m/z: 255.0 (MH+).
中間体21:11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H).
中間体22:2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.157 min, m/z: 335.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.157 min, m/z: 335.0 (MH+).
中間体23:2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.227 min, m/z: 334.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.227 min, m/z: 334.8 (MH+).
中間体24:2−(3,4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.357 min, m/z: 352.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.357 min, m/z: 352.8 (MH+).
中間体25:2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (d, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (dd, 3H), 7.99 (d, 2H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 341.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (d, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (dd, 3H), 7.99 (d, 2H), 7.32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 341.8 (MH+).
中間体26:2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (dd, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.043 min, m/z: 341.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (dd, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3.043 min, m/z: 341.8 (MH+).
中間体27:11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.083 min, m/z: 323.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.083 min, m/z: 323.0 (MH+).
中間体28:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
DMF(1mL)中の2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸(50mg、0.18mmol)、HATU(77mg、0.20mmol)、及びDIPEA(0.14mL、0.79mmol)の混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸メチル塩酸塩(70mg、0.36mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。その産物を冷水中で沈殿させ、濾過し、そして水及びペンタンで洗浄した。66mg(収率77%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (m, 1H), 11.29 (m, 1H), 9.04 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (dt, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 8H), 1.48 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.85 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5.374 min, m/z: 420.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (m, 1H), 11.29 (m, 1H), 9.04 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (dt, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 8H), 1.48 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.85 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5.374 min, m/z: 420.0 (MH+).
以下の中間体は、対応する11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸誘導体及びアミンから中間体28について記載されている手法を用いて合成した。
中間体29:(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.404 min, m/z: 420.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.404 min, m/z: 420.0 (MH+).
中間体30:(1r,4r)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.28 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (dt, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.477 min, m/z: 420.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.28 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (dt, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.477 min, m/z: 420.0 (MH+).
中間体31:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.38 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.893 min, m/z: 446.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.38 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.893 min, m/z: 446.2 (MH+).
中間体32:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.74 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (m, 11H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.697 min, m/z: 432.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.74 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (m, 11H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.697 min, m/z: 432.2 (MH+).
中間体33:1−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロペンタン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, 1H), 9.03 (dd,1H), 8.72 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.563 min, m/z: 406.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, 1H), 9.03 (dd,1H), 8.72 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.563 min, m/z: 406.1 (MH+).
中間体34:2−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)−2−メチルプロパン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.01 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.289 min, m/z: 380.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.01 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.289 min, m/z: 380.1 (MH+).
中間体35:(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.61 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (dd 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.710 min, m/z: 434.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.61 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (dd 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.710 min, m/z: 434.2 (MH+).
中間体36:(1s,4s)−4−(2−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.56 (d, 1H), 9.05 dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 5.814 min, m/z: 448.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.56 (d, 1H), 9.05 dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 5.814 min, m/z: 448.2 (MH+).
中間体37:4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (d, 1H), 11.37 (d, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.70 (dd, 2H), 8.45 (d, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.35 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 7H), 1.74 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5.045 min, m/z: 394.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (d, 1H), 11.37 (d, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.70 (dd, 2H), 8.45 (d, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.35 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 7H), 1.74 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5.045 min, m/z: 394.1 (MH+).
中間体38:(cis)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.097 min, m/z: 394.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5.097 min, m/z: 394.1 (MH+).
中間体39:4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 11.29 (d, 1H), 9.06 (ddd, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.05 (dt, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.74 (m, 8H), 1.48 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.706 min, m/z: 380.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 11.29 (d, 1H), 9.06 (ddd, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.05 (dt, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (ddd, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.74 (m, 8H), 1.48 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.706 min, m/z: 380.0 (MH+).
中間体40:(cis)−4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.92 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 4.758 min, m/z: 380.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.92 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 4.758 min, m/z: 380.1 (MH+).
中間体41:4−(2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 10.29 (d, 2H), 8.92 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.121 min, m/z: 369.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 10.29 (d, 2H), 8.92 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.121 min, m/z: 369.1 (MH+).
中間体42:4−(2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.48 (d, 1H), 11.24 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.74 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.72 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.901 y 5.245 min, m/z: 410.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.48 (d, 1H), 11.24 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.74 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.72 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.901 y 5.245 min, m/z: 410.1 (MH+).
中間体43:(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.32 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.549 min, m/z: 463.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.32 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.549 min, m/z: 463.8 (MH+).
中間体44:4−(2−シアノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.22 (d, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.75 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.657 min, m/z: 405.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.22 (d, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.75 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.657 min, m/z: 405.1 (MH+).
中間体45:4−(2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.37 (d, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.83 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.940 min, m/z: 398.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.37 (d, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.83 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.940 min, m/z: 398.1 (MH+).
中間体46:4−(2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =11.36 (d, 1H), 11.08 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.84 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.72 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 5.243 min, m/z: 414.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =11.36 (d, 1H), 11.08 (d, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.84 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.72 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 5.243 min, m/z: 414.1 (MH+).
中間体47:4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.85 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.59 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.350 min, m/z: 460.0 (M+2H+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.85 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.59 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.350 min, m/z: 460.0 (M+2H+).
中間体48:(1s,4s)−4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.316 min, m/z: 460.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.316 min, m/z: 460.1 (MH+).
中間体49:(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.55 (m, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.758 min, m/z: 456.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.55 (m, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.758 min, m/z: 456.1 (MH+).
中間体50:(1s,4s)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.720 min, m/z: 474.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.53 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.720 min, m/z: 474.2 (MH+).
中間体51:(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.46 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.678 min, m/z: 457.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.46 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.678 min, m/z: 457.2 (MH+).
中間体52:(1s,4s)−4−(2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.717 min, m/z: 465.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.717 min, m/z: 465.2 (MH+).
中間体53:3−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.34 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.45 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.831 min, m/z: 380.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.34 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.45 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.831 min, m/z: 380.1 (MH+).
中間体54:(1R,4R)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.192 min, m/z: 393.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.192 min, m/z: 393.9 (MH+).
中間体55:3−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Major diastereoisomer δ = 11.63 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.971 min, m/z: 391.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Major diastereoisomer δ = 11.63 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.971 min, m/z: 391.8 (MH+).
中間体56:trans−4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.290 min, m/z: 457.7 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.35 (d, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.290 min, m/z: 457.7 (MH+).
中間体57:(trans)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.24 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.674 min, m/z: 473.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.24 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.674 min, m/z: 473.8 (MH+).
中間体58:(cis)−4−(2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.50 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.681 min, m/z: 473.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.50 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.681 min, m/z: 473.8 (MH+).
中間体59:(cis)−4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.839 min, m/z: 491.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.839 min, m/z: 491.8 (MH+).
中間体60:(cis)−4−(2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.21 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.66 (dd, 2H), 8.39 (dd, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.97 (dd, 3H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.421 min, m/z: 480.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.21 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.66 (dd, 2H), 8.39 (dd, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.97 (dd, 3H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.421 min, m/z: 480.8 (MH+).
中間体61:(cis)−4−(2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.324 min, m/z: 480.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.47 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.324 min, m/z: 480.8 (MH+).
中間体62:4−(6−(((cis)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.00 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.604 min, m/z: 513.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.00 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.604 min, m/z: 513.8 (MH+).
中間体63:(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.18 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.63 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.608 min, m/z: 456.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.18 (d, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.63 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.608 min, m/z: 456.9 (MH+).
中間体64:(trans)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.18 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.605 min, m/z: 456.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.18 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.75 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.605 min, m/z: 456.8 (MH+).
中間体65:(cis)−4−(2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.44 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.801 min, m/z: 474.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.44 (d, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.801 min, m/z: 474.8 (MH+).
中間体66:(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリミジン−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.84 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.251 min, m/z: 457.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.84 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4.251 min, m/z: 457.9 (MH+).
中間体67:(cis)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
中間体68:(cis)−4−(11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15, (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.757 min, m/z: 462.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15, (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.757 min, m/z: 462.1 (MH+).
中間体69:(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
(1s,4s)−4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.150g、0.33mmol、1.0当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.088g、0.39mmol、1.2当量)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.023g、0.032mmol、0.1当量)、炭酸カリウム(0.091g、0.65mmol、2当量)をスクリューキャップバイアル容器に加え、2.1mlのジオキサン/水(3:1)混液中に溶解し、そしてアルゴンでパージを行った。生じた混合物を振とう撹拌下において110℃で2時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(1%)を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.102g、66%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =11.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.08 - 1.88 (m, 6H), 1.88 - 1.70 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =11.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.08 - 1.88 (m, 6H), 1.88 - 1.70 (m, 2H).
以下の中間体は、対応する4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン又はボロン酸誘導体及び(1s,4s)−4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルから中間体69について記載されている手法を用いて合成した。
中間体70:(1s,4s)−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (bs, 1H), 2.14 - 1.87 (m, 6H), 1.87 - 1.67 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (bs, 1H), 2.14 - 1.87 (m, 6H), 1.87 - 1.67 (m, 2H).
中間体71:(1s,4s)−4−(2−(5−シアノチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.57 (bs, 1H), 1.96 - 1.65 (m, 8H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.57 (bs, 1H), 1.96 - 1.65 (m, 8H).
中間体72:5−(6−(((1s,4s)−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (bs, 1H), 1.98 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (bs, 1H), 1.98 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H).
中間体73:(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリブチルスタンニル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
スクリューキャップバイアル容器の中で(1s,4s)−4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.70g、1.53mmol、1.0当量)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.063g、0.069mmol、0.045当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.043g、0.153mmol、0.1当量)を20mlの乾燥ジオキサン中に溶解した。その後、1,1,1,2,2,2−ヘキサブチルジスタンナン(2.08ml、4.12mmol、2.7当量)を滴下しながら添加し、そしてアルゴンでパージを行った。生じた混合物を振とう撹拌下において110℃で8時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、セライト上で濾過し、そして酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の油として(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリブチルスタンニル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.790g、64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.23 - 1.10 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.23 - 1.10 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
中間体74:(1s,4s)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリブチルスタンニル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.062g、0.93mmol、1.1当量)、2−ブロモ−5−シクロプロピルチオフェン(0.011ml、0.084mmol、1当量)、酢酸パラジウム(0.002g、0.008mmol、0.1当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.005g、0.017mmol、0.2当量)、フッ化セシウム(0.019g、0.126mmol、1.5当量)をスクリューキャップバイアル容器に加え、0.5mlのTHF中に溶解した。生じた混合物を振とう撹拌下において90℃で60分間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(1%)を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として(1s,4s)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.030g、65%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H).
以下の中間体は、対応するブロモ誘導体及び(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリブチルスタンニル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルから中間体74について記載されている手法を用いて合成した。
中間体75:(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(チアゾール−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.13 - 8.98 (m, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 8H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.13 - 8.98 (m, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 8H).
実施例1:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
方法A:THF(0.75mL)中の4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(62mg、0.15mmol)の溶液に1NのNaOH(0.75mL、0.75mmol)を室温で添加し、そして混合物を2時間にわたって撹拌した。2NのHClを使用して酸性化(pH4〜5)し、続いて濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により精製した後にその産物を薄黄色の固形物として単離した。収率73%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.225 min and 3.403 min; m/z: 406.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.225 min and 3.403 min; m/z: 406.1 (MH+).
実施例2:(1S,4S)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
方法B:(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(0.50g、0.11mmol、1.0当量)、水酸化リチウム一水和物(0.013g、0.52mmol、5当量)をスクリューキャップバイアル容器に加え、4mlのTHF/水(4:1)中に懸濁した。生じた混合物を振とう撹拌下において50℃で3時間にわたって加熱し、その後で室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、HCl(2N)でpHを4に調節した。その混合物を酢酸エチル、ジクロロメタンで洗浄し、そしてその混合物を乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(2%)を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製して黄色の固形物として(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸(0.032g,64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.32 (s, 1H), 11.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (bs, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 8H
HPLC-MS: Rt: 10.63 min, m/z: 462.1 (MH+)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.32 (s, 1H), 11.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (bs, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 8H
HPLC-MS: Rt: 10.63 min, m/z: 462.1 (MH+)
以下の中間体は、実施例1又は実施例2について記載されている手法を用いて対応する4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)カルボン酸メチル誘導体から実施例1又は実施例2について記載されている手法を用いて合成した。
実施例3:(1S,4S)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.288 min, m/z: 406.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.24 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.288 min, m/z: 406.0 (MH+).
実施例4:(1R,4R)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.02 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.480 min, m/z: 406.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.02 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.480 min, m/z: 406.0 (MH+).
実施例5:(1S,4S)−4−(11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.413 min, m/z: 450.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.07 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.413 min, m/z: 450.1 (MH+).
実施例6:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.86 (m, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.619 min, m/z: 432.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.86 (m, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.619 min, m/z: 432.2 (MH+).
実施例7:4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.44 (s, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (t, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.545 min, m/z: 418.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.44 (s, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (t, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.545 min, m/z: 418.1 (MH+).
実施例8:1−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロペンタン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.19 (m, 5H), 1.84 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.555 min, m/z: 392.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.19 (m, 5H), 1.84 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.555 min, m/z: 392.1 (MH+).
実施例9:2−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)−2−メチルプロパン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.83 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.271 min, m/z: 366.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.83 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.271 min, m/z: 366.1 (MH+).
実施例10:4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 2H), 11.33 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 8H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.986 / 3.135 min, m/z: 380.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 2H), 11.33 (d, 1H), 11.07 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 8H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.986 / 3.135 min, m/z: 380.1 (MH+).
実施例11:(1S,4S)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.80 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.034 min, m/z: 380.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.80 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.034 min, m/z: 380.1 (MH+).
実施例12:4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 2H), 11.30 (d, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.99 (td, 2H), 8.61 (ddd, 2H), 8.32 (m, 2H), 7.94 (ddt, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.19 (td, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.865 / 3.015 min, m/z: 366.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 2H), 11.30 (d, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.99 (td, 2H), 8.61 (ddd, 2H), 8.32 (m, 2H), 7.94 (ddt, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.19 (td, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.865 / 3.015 min, m/z: 366.0 (MH+).
実施例13:(1S,4S)−4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.30 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 2.833 min, m/z: 366.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.30 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 2.833 min, m/z: 366.1 (MH+).
実施例14:(1S,4S)−4−(2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 1.77 (m, 9H).
HPLC-MS: Rt: 2.923 min, m/z: 451.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.28 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 1.77 (m, 9H).
HPLC-MS: Rt: 2.923 min, m/z: 451.2 (MH+).
実施例15:(1S,4S)−4−(11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.521 min, m/z: 442.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.521 min, m/z: 442.1 (MH+).
実施例16:(1S,4S)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.569 min, m/z: 460.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.569 min, m/z: 460.1 (MH+).
実施例17:(1S,4S)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.68 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.084 min, m/z: 443.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.24 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.68 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.084 min, m/z: 443.1 (MH+).
実施例18:(1S,4S)−4−(2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 1H), 11.31 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.80 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 1H), 11.31 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.80 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
実施例19:4−(2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.29 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.91 (t, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 8H), 1.51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.656 min, m/z: 382.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.29 (d, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.91 (t, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 8H), 1.51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.656 min, m/z: 382.1 (MH+).
実施例20:4−(2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.941 min, m/z: 396.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.941 min, m/z: 396.1 (MH+).
実施例21:4−(2−シアノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.00 (d, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 2.895 min, m/z: 391.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.00 (d, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 2.895 min, m/z: 391.1 (MH+).
実施例22:4−(2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.27 (s, 1H), 11.12 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 2.920 / 3.081 min, m/z: 384.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.27 (s, 1H), 11.12 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 2.920 / 3.081 min, m/z: 384.1 (MH+).
実施例23:4−(2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.28 (s, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 3.111 / 3.308 min, m/z: 400.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.28 (s, 1H), 11.10 (d, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 3.111 / 3.308 min, m/z: 400.1 (MH+).
実施例24:4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.20 (s, 1H), 11.09 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 3.136 min, m/z: 444.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.20 (s, 1H), 11.09 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 3.136 min, m/z: 444.0 (MH+).
実施例25:3−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.18 (s, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.46 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 366.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.18 (s, 1H), 11.03 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.46 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 3.016 min, m/z: 366.1 (MH+).
実施例26:(1R,4R)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.49 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.247 min, m/z: 379.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.12 (s, 1H), 11.05 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.49 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.247 min, m/z: 379.8 (MH+).
実施例27:(1S,4S)−4−(2−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.32 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.71 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 3.661 min, m/z: 433.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.32 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.71 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 3.661 min, m/z: 433.9 (MH+).
実施例28:(trans)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (s, 1H), 10.99 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.52 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.750 min, m/z: 459.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (s, 1H), 10.99 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.52 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.750 min, m/z: 459.8 (MH+).
実施例29:(cis)−4−(2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.647 min, m/z: 459.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3.647 min, m/z: 459.8 (MH+).
実施例30:(cis)−4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.728 min, m/z: 477.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.728 min, m/z: 477.8 (MH+).
実施例31:(cis)−4−(2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.97 (d, 3H), 7.24 (t, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (dd, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.506 min, m/z: 466.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.97 (d, 3H), 7.24 (t, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.84 (dd, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.506 min, m/z: 466.8 (MH+).
実施例32:(cis)−4−(2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.476 min, m/z: 466.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.22 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.476 min, m/z: 466.8 (MH+).
実施例33:4−(6−(((cis)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.64 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 2.695 min, m/z: 487.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.64 (s, 1H), 11.23 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 2.695 min, m/z: 487.1 (MH+).
実施例34:(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.01 (dd, 2H), 8.63 (dd, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.105 min, m/z: 442.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 11.20 (d, 1H), 9.01 (dd, 2H), 8.63 (dd, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.105 min, m/z: 442.8 (MH+).
実施例35:(trans)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.93 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.53 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.93 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.53 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3.272 min, m/z: 443.7 (MH+).
実施例36:(cis)−4−(2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.204 min, m/z: 461.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.204 min, m/z: 461.1 (MH+).
実施例37:(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリミジン−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.29 (s, 1H), 11.18 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.29 (s, 1H), 11.18 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
実施例38:(cis)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.25 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1H), 11.25 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.471 min, m/z: 420.1 (MH+).
実施例39:(cis)−4−(11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.561 min, m/z: 448.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.561 min, m/z: 448.1 (MH+).
実施例40:(cis)−4−(8−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.11 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.125 min, m/z: 444.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (s, 1H), 11.11 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.83 (m, 8H)
HPLC-MS: Rt: 3.125 min, m/z: 444.9 (MH+).
実施例41:3−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロブタン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.17 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.190 min, m/z: 377.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.24 (s, 1H), 11.17 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 3.190 min, m/z: 377.8 (MH+).
実施例42:(1S,4S)−4−(2−(5−シアノチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.45 (bs, 1H), 11.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 2.42 (bs, 1H), 2.10 - 1.56 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.7 min, m/z: 473.1 (MH+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.45 (bs, 1H), 11.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 2.42 (bs, 1H), 2.10 - 1.56 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5.7 min, m/z: 473.1 (MH+).
実施例43:(1S,4S)−4−(2−(5−カルバモイルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (bs, 1H), 11.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.98 - 1.55 (m, 8H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40 (bs, 1H), 11.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.98 - 1.55 (m, 8H).
実施例44:(1S,4S)−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.33 (bs, 1H), 11.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.20 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 8.45 min, m/z: 446.1 (MH+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.33 (bs, 1H), 11.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.20 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 8.45 min, m/z: 446.1 (MH+).
実施例45:(1S,4S)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.54 (bs, 1H), 11.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.04 - 8.88 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 17.10 min, m/z: 487,57 (MH+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.54 (bs, 1H), 11.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.04 - 8.88 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 17.10 min, m/z: 487,57 (MH+).
実施例46:(1S,4S)−4−(11−オキソ−2−(チアゾール−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.38 (bs, 1H), 11.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.82 - 1.44 (m, 4H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.38 (bs, 1H), 11.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.82 - 1.44 (m, 4H).
実施例47:5−(6−(((1s,4s)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.65 (bs, 2H), 11.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.65 (bs, 2H), 11.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
Claims (16)
- 式(I):
−R1が以下の基:
a)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシ、及びハロゲン原子によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6複素環、
c)ハロゲン原子、
d)水素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ、
g)−OH、
h)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、シアノ基、−COOH、−CONH2、SO2NR4R5、−SO2CH3、NH2、−NHC(O)R4、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環、
i)R7がC1〜C3アルキルであり、且つ、pが1〜2から選択される整数である−S(O)pR7、及び
j)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R2及びR6のそれぞれ1つが独立して以下の基:
a)ハロゲン原子、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
c)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、及び
d)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル又はC4〜C6複素環、
e)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を表し、
R2基が存在する場合にその基がX1及びX2のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、且つ、R6基が存在する場合にその基がX3及びX4のCH−基のうちの1つの水素原子を置換し、
−m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3が以下の基:
a)N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい4員〜10員の飽和環、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル
から選択される基を表し、
−R4及びR5が水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基、及びC3〜C6シクロアルキル基から選択される基を独立して表し、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX1及びX2がCH及びNから独立して選択され、
−両方がNではないか、またはいずれか一方がNであることを条件としてX3及びX4がCH及びNから独立して選択される)
の化合物及び薬学的に許容可能なその塩。 - R1が以下の基:
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
−N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルによって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
−ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基である、請求項1に記載の化合物。 - R1が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す、請求項2に記載の化合物。
- R1が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル基によって置換されていてもよいピリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される基を表す、請求項2に記載の化合物。
- R1がハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環を表す、請求項2に記載の化合物。
- m及びnのそれぞれ1つの値が0である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX4がCHを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、mとnの両方の値が0であり、R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、X1、X2、X3、及びX4がCHを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が以下の基:
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルによって置換されていてもよいピリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリニル基、又は
−ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル環
から選択される基を表し、
mとnの両方の値が0であり、R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表し、且つ、X1、X2、X3、及びX4がCHを表す、請求項1に記載の化合物。 - 以下:
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸、
4−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸、
1−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロペンタン−1−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)−2−メチルプロパン酸、
4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−シアノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−クロロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(2−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1r,4r)−4−(8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(4−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−シアノフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−(6−(((cis)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)安息香酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(trans)−4−(11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(ピリミジン−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(cis)−4−(8−ブロモ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−(2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロブタン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シアノチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−カルバモイルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(2−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
(1s,4s)−4−(11−オキソ−2−(チアゾール−5−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸、
5−(6−(((1s,4s)−4−カルボキシシクロヘキシル)カルバモイル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
のうちの1つである、請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。 - 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患からなる群より選択される疾患又は病態の治療用の医薬の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患からなる群より選択される疾患又は病態の治療に使用するための請求項1〜11のいずれか一項にて規定される式(I)の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項にて規定される化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝硬変を含む肝臓疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症を含む自己免疫疾患;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;胃癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌を含む癌;並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、アレルギー性結膜炎及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される少なくとも一種類の治療薬とを含んでなる組合せ製品。
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