DESCRIPCION
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EFICACES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA QUINASA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácidos carboxílicos convenientemente sustituidos, como potentes inhibidores de al menos una proteína quinasa que pertenece a la familia de linaje mixto (MLK), en especial de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK3) o a la familia de Janus quinasa seleccionada de entre JAK3 y TYK2.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar tales compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de estos compuestos; el uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por inhibición de enzimas MLK, particularmente MLK3 y Janus quinasa seleccionada de entre JAK3 y TYK2, tales como enfermedades del hígado incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer, tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastásicos, caquexia y otras enfermedades como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplantes, enfermedades hematológicas, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica, y enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son enzimas que desempeñan papeles reguladores clave en casi todos los aspectos de la biología celular. Estas enzimas participan en módulos de transduccion de señales que regulan la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la reorganización del citoesqueleto, la diferenciación, el desarrollo, la respuesta inmune, la función del sistema nervioso y la transcripción. Las proteínas quinasas representan atractivos objetivos de fármacos porque su desregulación se produce en una variedad de enfermedades incluyendo cáncer, diabetes, autoinmunidad y en trastornos cardiovasculares, inflamatorios y nerviosos. (Roskoski, R., Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes, Pharmacological Research 103 (2016) 26-48).
Las quinasas de linaje mixto (MLK) pertenecen a un gran grupo de quinasa quinasa quinasas activadas por Mitógenos (MAP3Ks) que forman parte de las vías de señalización MAP3K-MAP2K-MAPK de tres niveles que transmiten una amplia gama de señales extracelulares desde la superficie celular al núcleo, modulando así la expresión génica. La subfamilia de MLK de mamíferos, que consiste en 4 miembros MLK1 (MAP3K9), MLK2 (MAP3K10), MLK3 (MAP3K11) y MLK4, activa vías de MAPK de mamíferos bien caracterizadas como ERK, JNK y p38 que regulan numerosas respuestas celulares tales como proliferación, apoptosis y diferenciación. De todos los miembros de la familia MLK, MLK3 es la mejor caracterizado en términos de sus funciones biológicas en la proliferación, migración, invasión y metástasis, lo que la convierte en un atractivo objetivo farmacológico para las terapias contra el cáncer. (Chadee, D.N., Involvement of mixed lineage kinase 3 in cáncer, Can. J. Physiol. Pharmacol. 91 : 268-274 (2013)).
La inhibición de MLK-3 puede ser útil para el tratamiento de diversos cánceres tales como, por ejemplo, melanoma y cáncer gastrointestinal, pancreático y de mama (Zhang-J et al., MLK3 promotes melanoma proliferation and invasión and is a target of microRNA-125b, Clin Exp Dermatol 2014, 39, 376-384; Velho-Set al., MLK3 gene mutations in mismatch repair deficient gastrointestinal tumours, Human Mol Genetics 2010, 19, 697-706; Chandana-SR et al., Inhibition of MLK3 Decreases Proliferation and Increases Antiproliferative Activity of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor in Pancreatic Cáncer Cell Lines, Cáncer Growth and Metástasis 2010:3 1-9).
MLK-3 regula la proliferación de algunos tipos de células tumorales, incluyendo el schwannoma humano y las células de meningioma y las células de cáncer de mama que también sobreexpresan MLK-3. (Chen J, et al, MLK3 is critical for breast cáncer cell migration and promotes a malignant phenotype in mammary epithelial cells, Oncogene. 2010; 29 (31): 4399-411).
Además, existen estudios que sugieren que la pérdida de MLK3 en ratones es protectora frente a la esteatohepatitis no alcohólica inducida por dieta alta en carbohidratos (DAC), de manera independiente del peso, a través de la atenuación de la activación N-terminal de la quinasa C-Jun (JNK); por lo tanto, MLK3 es un potencial objetivo terapéutico para el tratamiento de EHNA humano. (Ibrahim S., et al, Mixed lineage kinase 3 deficient mice are protected against the high fat high carbohydrate diet-induced steatohepatitis, Liver International, 2014: 34: 427-437; Jiang J. X. et al, MLK3 as a regulator of disease progression in NASH, 2014, doi: 10.11 11/liv.12556 y sus referencias).
Otros estudios han demostrado que el bloqueo de la vía MLK3 puede interferir con el efecto neurotóxico de los oligómeros beta-amiloides (Xu Y, Hou XY, Liu Y, Zong YY, Different protection of K252a and N-acetyl-L-cysteine against amyloid-beta peptide- induced cortical neuron apoptosis involving inhibition of MLK3-MKK7-JNK3 signal cascades. J Neurosci Res. 2009 Mar; 87(4):918-27). La inhibición de la vía C-jun / JNK bloquea la hiperfosforilación de tau en neuronas cultivadas del hipocampo. (Ma, QL, et al, Beta-amyloid oligomers induce phosphorylation of tau and inactivation of insulin receptor substrate via c-Jun N-terminal kinase signaling: suppression by omega-3 fatty acids and curcumin, J. Neurosci. 2009 Jul 15; 29 (28): 9078-89). Por lo tanto, los inhibidores de MLK-3 pueden ser de valor en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas que implican la vía C-jun / JNK.
Por otra parte, se sabe que las quinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina quinasas intracelulares no receptoras que son importantes transductores de señales de muchas citoquinas, factores de crecimiento e interferón. En los últimos años, se ha encontrado que hay una mejora significativa en la expresión de JAK en células cancerosas y células transfectadas con oncogenes. También se ha descrito que la expresión de JAKs tiene una estrecha relación con la inflamación y las enfermedades autoinmunes y en el rechazo inmune de los trasplantes. (Aggarwal, B B et al, Signal
Transducer and Activator of Transcription-3, 30 Inflammation, and Cáncer How Intímate Is the Relationship?, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1 171 : 59- 76 (2009) y sus referencias). Las JAK son una familia de tirosina quinasas no receptoras que son moléculas relativamente grandes. Hay cuatro miembros de la familia de JAKs: JAK1 , JAK2, JAK3 y TYK2. JAK1 , JAK2 y TYK2 existen en varios tejidos y células, mientras que JAK3 sólo existe en la médula y el sistema linfático. Las JAKs transmiten estímulos extracelulares a través de señales que son generadas por los receptores relevantes. Los receptores y / o las enzimas JAKs activan selectivamente la transducción de señal y el transductor de señal y activador de proteínas de transcripción (STAT) por diferentes sitios de fosforilación. (Jiang JJJ et al, Advances in the Inhibitors of Janus Kinase, Med Chem, 2014, 4: 540-548 y sus referencias). La inhibición selectiva de las quinasas JAK dentro de la familia de JAKs ha sido un objetivo deseado de los investigadores con el fin de maximizar la eficacia al tiempo que minimiza los efectos no deseados por interacción con otras dianas, así como comprender el papel de las isoformas de JAKs en diferentes enfermedades y con ello proporcionar la terapia más eficaz para cada indicación. La definición del papel de cada quinasa se hace posible con pequeñas moléculas como inhibidores selectivos, pero deben ser selectivos dentro del quinoma, así como dentro de la familia de JAKs. Este desafío no es trivial. La homología entre las quinasas JAK es alta y las similitudes en sus sitios de unión al ATP son considerables. A pesar de estos notables obstáculos, los progresos recientes en este campo han sido impresionantes. Ahora hay inhibidores selectivos para cada uno de los miembros de la familia JAK, con la expectativa de ver a algunos de ellos ingresando a la clínica en un futuro cercano. (B.W. Dymock et al, Selective JAK inhibitors, Future Med Chem 2014, 6, 1439).
En el caso específico de JAK3, esta es una molécula clave de señalización celular en la respuesta inmune, que se distribuye específicamente en el sistema linfático; en el que la interleucina-2 (IL2) puede activar la enzima JAK3 en un período de tiempo muy corto. Después de un período de transducción de señal, JAK3 se puede desfosforilar y volverse inactiva, de modo que las señales generadoras de enfriamiento facilitan la siguiente ronda de transmisión de señal de estímulo. De este modo, la inhibición de la actividad de JAK3 evitará efectos secundarios causados por daño a otros tejidos.
(Jiang JJJ et al, Advances in the Inhibitors of Janus Kinase, Med Chem, 2014, 4: 540- 548 y sus referencias).
Actualmente, varias pequeñas moléculas inhibidores de JAK se han desarrollado con resultados prometedores. Uno de ellos, el Tofacitinib, es un potente inhibidor de JAK3 y JAK1 con cierta actividad contra JAK2. Ha sido aprobado en varios países para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), y se encuentra en fases clínicas avanzadas para el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada a severa. (Ghoreschi, K et al, Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases, Experimental Dermatology, 2014, 23, 7-11) y (Chiricozzi A et al, Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis, Expert Rev. Clin. Immunol. Early online, 1-13 (2015)).
Otros inhibidores de JAK están en fase clínica para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA), entre otras afecciones. Por ejemplo, el VX-509 (decernotinib) que está en fase clínica ha demostrado mejorar los signos y síntomas de la AR a las semanas 12 y 24 en comparación con el grupo placebo cuando se administró en combinación con metotrexato. Las señales de seguridad incluyeron infección y aumentos en las transaminasas hepáticas y en los niveles de lípidos. (Genovese M. C et al, VX-509 (Decernotinib), an Oral Selective JAK-3 Inhibitor, in Combination with Methotrexate in Patients with Rheumatoid Arthritis, ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY, Vol. 68, No. 1 , pp 46-55 enero 2016).
Por consiguiente, se espera que la inhibición de JAK3 pueda conducir a la prevención y tratamiento del rechazo de trasplantes y de la enfermedad injerto-contra-huésped (su sigla en inglés es GVHD) en el trasplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, trombocitopénica idiopática púrpura, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, eczema, psoriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, leucemia y similares. (EP2380877 y sus referencias).
Por otra parte, la enzima TYK2 ha demostrado un papel importante para la transducción de señalización en respuesta a una amplia variedad de citocinas, incluyendo IFNs de tipo I, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. Una expresión apropiada de la señalización mediada por TYK2 puede ser esencial para mantener respuestas
inmunitarias normales, aunque en condiciones patológicas promueven la producción de componentes autoinmunes, que están implicados en la patogénesis de dichas enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple. La expresión aberrante de TYK2 se ha observado en muchas enfermedades autoinmunes. (Yan Liang et al, Therapeutic potential of tyrosine kinase 2 in autoimmunity, Expert Opin. Ther. Targets (2014) 18(5):571-580). Existen datos que apoyan la idea de que los inhibidores selectivos de TYK2 pueden ser nuevas terapias potenciales para el tratamiento de la psoriasis y las enfermedades inflamatorias del intestino, sin provocar una inmunosupresión amplia e indeseable. (Dymock B W et al, Selective JAK inhibitors, Future Med. Chem. (2014) 6(12), 1439- 1471).
A pesar del alto nivel de interés en los inhibidores selectivos de las enzimas JAKs y su potencial terapéutico, TYK2 sigue siendo el miembro menos explorado de esta familia. Hasta la fecha, sólo se han publicado algunos estudios que divulgan inhibidores selectivos de TYK2 y no se conoce de momento ningún inhibidor selectivo de TYK2 en fase clínica. La única molécula que reivindica la inhibición de TYK2 actualmente en un ensayo clínico es un compuesto de Pfizer: el pan-inhibidor PF-06263726 (tópico, psoriasis). (Menet C J, Toward selective TYK2 inhibitors as therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases, Pharm. Pat. Anal. (2014) 3(4), 449-466).
Teniendo en cuenta lo anterior, la mayoría de los inhibidores de JAKs desarrollados hasta ahora son selectivos para otras quinasas, pero, como se mencionó anteriormente, no discriminan bien entre los miembros de la misma familia JAK. Tal promiscuidad en la inhibición a menudo conduce a preocupaciones sobre toxicidad y efectos secundarios inaceptables; parece que la toxicidad de los inhibidores de JAK es limitada, aunque su toxicidad a largo plazo no ha sido totalmente determinada. Por lo tanto, la generación de inhibidores altamente selectivos, sin actividad fuera de la diana terapéutica o contra otras JAK, puede resultar en una mayor eficacia y seguridad. (Ghreschi K, et al, Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases, Experimental Dermatology, 2014, 23, 7-1 1). Particularmente, en el caso de JAK2, debido a su papel en varios procesos fisiológicos esenciales, tales como eritropoyesis y funciones de neutrófilos, es particularmente deseable evitar su inhibición. (Goedken ER et al, Tricyclic Covalent Inhibitors Selectively Target Jak3
through an Active Site Thiol, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 290, NO. 8, pp. 4573^1589, 20 febrero 2015).
Los autores de la presente invención han desarrollado nuevos derivados de ácidos carboxílicos como inhibidores potentes y selectivos de al menos una proteína quinasa perteneciente a la familia de la quinasa de linaje mixto (MLK), específicamente de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK3) o a la familia de Janus quinasas especialmente JAK3 y TYK2. Resumen de la Invención
En uno de sus aspectos (aspecto 1), la presente invención se refiere a nuevos derivados de
ácidos carboxílicos convenientemente sustituidos de fórmula I):
R1 representa un grupo seleccionado de entre:
a) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por alquilo C C6 lineal o ramificado alcoxi C1-C4 lineal o ramificado y átomo de halógeno,
b) anillo heterocíclico C3-C6 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el cual está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, grupo ciano, -COOH, -CONH2, S02NR4R5, -S02CH3, NH2, - NHC(0)R4 y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
c) átomo de halógeno,
d) átomo de hidrógeno,
e) grupo ciano,
f) alcoxi C1-C3, opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, g) -OH,
h) anillo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, grupo ciano, -COOH, -CONH2, S02NR4R5, -
SO2CH3, NH2, -NHC(0)R4 y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
i) -S(0)pR7, donde R7 es alquilo C1-C3 y p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2, y
j) alquilo C C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno,
cada uno de R2 y R6 representa independientemente un grupo seleccionado de entre:
a) átomo de halógeno,
b) alquilo C C6 lineal o ramificado,
c) haloalquilo C C6 lineal o ramificado, y
d) fenilo o anillo heterocíclico C4-C6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
e) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado
donde el grupo R2 si está presente, reemplaza el átomo de hidrógeno de uno de los grupos CH- en el anillo que contiene X1 y X2 y R6, si está presente, reemplaza el átomo de hidrógeno de uno de los grupos CH- en el anillo que contiene X3 y X4,
m y n son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1 , R3 representa un grupo seleccionado de entre:
a) ciclo de 4 a 10 miembros, saturado, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado, -OH y -NR4R5,
b) alquilo C C6 lineal o ramificado,
R4 y R5 representan independientemente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado y un grupo cicloalquilo C3-C6,
- X1 y X2 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que ninguno de los dos o uno de ellos es N,
- X3 y X4 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que ninguno de los dos o uno de ellos es N,
y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos del aspecto 1.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto del aspecto 1 y un diluyente o portador de aspecto farmacéutico.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con el tercer aspecto descrito anteriormente, que comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado de un agente útil para el tratamiento de enfermedades del hígado incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplantes, enfermedades hematológicas, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica, y enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto del aspecto 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico que puede mejorar mediante la inhibición de al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en quinasas MLK, particularmente MLK3 y quinasas Janus seleccionadas de entre JAK3 y TYK2, tales como enfermedades
hepáticas incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis hepática, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, intestino inflamatorio Incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades seleccionadas de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplante, enfermedad hematológica, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, entre otros.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades que pueden ser mejoradas mediante la inhibición de al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en quinasas MLK, en particular quinasas MLK3 y quinasas Janus seleccionadas de entre JAK3 y TYK2 por administración de los compuestos del primer aspecto o composiciones farmacéuticas de los aspectos segundo y tercero descritos anteriormente a un sujeto que necesita dicho tratamiento; las enfermedades se seleccionan de enfermedades del hígado incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, cáncer incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades seleccionadas de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplante, enfermedad hematológica, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica y enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otros.
En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere a un producto de combinación del compuesto del primer aspecto descrito anteriormente con un agente terapéutico conocido que se sabe que es útil en el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre enfermedades hepáticas, incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de mama,
cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades seleccionadas entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplante, enfermedad hematológica, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
En un octavo aspecto, la presente invención se refiere al compuesto del aspecto 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico que se puede mejorar mediante la inhibición de al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en quinasas MLK, en particular MLK3 y quinasas Janus seleccionadas de entre JAK3 y TYK2, tales como enfermedades hepáticas incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades seleccionadas de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplante, enfermedad hematológica, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica y enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Alzheimer, entre otros. Como se ha dicho antes, los derivados de ácidos carboxílicos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con inhibidor de al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en quinasas MLK, en particular MLK3 y quinasas Janus seleccionadas de JAK3 y TYK2 tales como enfermedades hepáticas incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis hepática, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer, incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades seleccionadas de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplante, enfermedad hematológica, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica y enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Alzheimer, entre otros. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) debido a su exposición sistémica de moderada a elevada después de la administración oral, son especialmente adecuados para el tratamiento de enfermedades
seleccionadas de entre esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, cáncer incluyendo cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, rechazo de trasplante, enfermedades hematológicas.
Por consiguiente, los derivados de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y / o sus sales, pueden usarse en un método de tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un derivado de ácido carboxílico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa aquí, el término cicloalquilo Ca-Cb abarca grupos cíclicos de hidrocarburos que tienen de a hasta b átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa aquí, el término alquilo Ca-Cb incluye radicales lineales o ramificados, que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los radicales preferidos incluyen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquílicos lineales o ramificados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo.
Como se usa aquí, el término alcoxi Ca-Cb lineal o ramificado se utiliza para designar radicales que contienen radicales alquilo Ca-Cb lineales o ramificados enlazados a un átomo de oxígeno (CxH2x+rO-). Los radicales alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término ciclo saturado de 4 a 10 miembros abarca sistemas de anillos de 4 a 10 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N y O. Dichos sistemas de anillos pueden ser monocíclicos o policíclicos y los policíclicos incluyen sistemas con anillos fusionados (es decir, anillos que comparten dos átomos en el anillo), anillos puenteados (es decir, anillos que comparten más de dos átomos en el anillo) y sistemas espiránicos (es decir, en los que dos anillos comparten solamente un átomo). Dichos ciclos incluyen, por ejemplo, los siguientes sistemas de anillos
monocíclicos: ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, y los siguientes sistemas de anillos puenteados policíclicos: biciclo [2.2.1] heptanilo, 7- aza- biciclo [2.2.1] heptanilo, (biciclo [2.2.2] octanilo) y adamantilo. Dichos ciclos están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado, átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado -OH y aminas. Los sustituyentes del ciclo de 4 a 10 miembros pueden reemplazar un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de carbono en el ciclo o un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el ciclo. En una realización, el ciclo es un carbociclo de 5 a 8 miembros.
En otra realización, los sistemas de anillos policíclicos saturados de 4 a 10 miembros, saturados, comprenden dos o más anillos fusionados o puenteados que consisten cada uno de 3 a 7 átomos, en donde 1 ó 2 átomos pueden ser heteroátomos seleccionados entre N y O.
Cuando en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un sistema de anillo policíclico, el átomo de carbono del grupo de ácido carboxílico (-COOH) y el átomo de nitrógeno del grupo amido (-CONH) pueden estar enlazados al mismo anillo o a diferentes anillos del sistema de anillo policíclico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término anillo heterocíclico Ca-Cb abarca un sistema de anillos que tiene de a hasta b átomos de carbono que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionado de entre N, O y S formando parte del anillo. Esta definición se refiere a un subgrupo particular de ciclos de 3 a 10 miembros, mencionados anteriormente. Tales anillos incluyen, por ejemplo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo. Dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, grupo ciano, -COOH, - CONH2, S02NR4R5, -SO2CH3, NH2, -NHC(0)R4 y alcoxi C C4 lineal o ramificado. Los sustituyentes del anillo heterocíclico pueden estar reemplazando un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de carbono en el anillo o un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización particular el anillo heterocíclico Ca-Cb es un sistema de anillos saturado que tiene de a hasta b átomos de carbono que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionado de entre N y O formando parte del anillo y más particularmente ciclos saturados de 4 a 10
miembros tales como tetrahidropiranilo, piperazinilo y morfolinilo. Dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado pudiendo dichos sustituyentes del anillo heterocíclico estar reemplazando un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de carbono en el anillo o un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo.
El sistema de anillo central de los compuestos de la invención se puede representar como se muestra a continuación:
dicho sistema de anillo central puede seleccionarse entre los siguientes sistemas de anillos:
Como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo y yodo, preferiblemente átomos de flúor, cloro y bromo. El término halo, cuando se usa como prefijo, tiene el mismo significado. Como mero ejemplo, haloalquilo significa un alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Como se usa aquí, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o
sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4, sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, cadenas o ciclos se sustituyen por átomos, radicales, cadenas o ciclos aceptables desde el punto de vista químico. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se utiliza aquí, el término sal farmacéuticamente aceptable se utiliza para designar sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X" n) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X"n puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, Succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p- toluenosulfonato. X"n es preferiblemente un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
En una realización particular los aspectos primero a octavo de la presente invención se refieren a compuestos de formula (I) en donde:
R1 representa un grupo seleccionado de entre:
a) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
b) anillo heterocíclico C4-C6 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el cual está opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
c) átomo de halógeno,
d) átomo de hidrógeno,
e) grupo ciano,
f) alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 átomos de halógeno, g) -OH,
h) anillo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
i) -S(0)pR7, donde R7 es alquilo C1-C3 y p es un número entero seleccionado de entre 1 y 2, y
j) alquilo C C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por 1 , 2, o 3 átomos de halógeno
- cada uno de R2 y R6 representa independientemente un grupo seleccionado de entre:
a) átomo de halógeno,
b) alquilo C C6 lineal o ramificado,
c) haloalquilo C C6 lineal o ramificado,
d) fenilo o anillo heterocíclico C4-C6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado, e) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado, donde el grupo R2, si está presente, reemplaza el átomo de hidrógeno de uno de los grupos CH- de X1 y X2 y R6, si está presente, reemplaza el átomo de hidrógeno de uno de los grupos CH- de X3 y X4, m y n son números enteros independientemente seleccionados entre 0 y 1 , R3 representa un grupo seleccionado de entre:
a) ciclo de 4 a 10 miembros, saturado, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado, -OH y -NR4R5,
b) alquilo C C6 lineal o ramificado
R4 y R5 representan independientemente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado y un grupo cicloalquilo C3- Ce,
- X1 y X2 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que ninguno de los dos o uno de ellos es N,
- X3 y X4 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que ninguno de los dos o uno de ellos es N, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo seleccionado entre:
- cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado,
- anillo heterocíclico C4-C6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O y que está opcionalmente sustituido por alquilo C C6 lineal o ramificado,
- anillo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre un átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado.
En una realización más preferida, R1 representa un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado.
En una realización más preferida, R1 representa un grupo seleccionado de entre piridinilo, piperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado.
En otra realización preferida, R1 representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre átomo de halógeno y haloalquilo C C6 lineal o ramificado.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en el compuesto de fórmula (I) m y n tienen un valor de 0.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo C C6 lineal o ramificado y -OH.
En una realización preferida, R3 representa un grupo seleccionado entre un grupo ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C C6 lineal o ramificado y -OH. En una realización más preferida, R3 representa un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C C6 lineal o ramificado y -OH.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), X1 , X2, X3 y X4 representan CH.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre alquilo C C6 lineal o ramificado y alcoxi C C4 lineal o ramificado, cada uno de m y n tienen un valor de 0, R3 representa un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C C6 lineal o ramificado y -OH y X1 , X2, X3 y X4 representan CH.
Compuestos particulares de la presente invención incluyen:
Ácido 4-(2-ciclopropil-11-OXO-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano- 1-car-boxílico
Ácido (1 s,4s)-4-(2-(5-metiltiofen-2-il)-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ci-clohexano-1-carboxílico
Ácido (1 s,4s)-4-(2-ciclopropil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxílico
Acido (1 r,4r)-4-(2-ciclopropil-1 1-OXO-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 s,4s)-4-(1 1 -oxo-2-(trifluorometoxi)-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclo-hexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-ciclopropil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico Acido 4-(2-ciclopropil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.1]hep-tano-1-carboxilico
Ácido 1-(2-ciclopropil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclopentano- 1-car-boxilico
Ácido 2-(2-ciclopropil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolina-6-carboxamido)-2- metilpropanoico
Ácido 4-(8-metil-11-0X0-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico
Ácido (1 s,4s)-4-(8-metil-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico Ácido 4-(11-0X0-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
Ácido (1 s,4s)-4-(11-0X0-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico Acido (1 s,4s)-4-(2-morfolino-1 1 -oxo-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (1 s,4s)-4-(1 1 -oxo-2-fenil-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (1s,4s)-4-(2-(4-fluorofenil)-11-OXO-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohe-xano-1-carboxilico
Ácido (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-(piridin-4-il)-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (1s,4s)-4-(2-ciclopropil-8-metil-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ci-clohexano-1-carboxilico Ácido 4-(2-hidroxi-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carbo-xilico
Ácido 4-(2-metoxi-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico
Ácido 4-(2-ciano-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico
Ácido 4-(2-fluoro-11-0X0-11 H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico
Ácido 4-(2-cloro-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxi-lico Ácido 4-(2-bromo-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1- carbo-xilico
Ácido 3-(11-0X0-11 H-pirido[2,1-b]quinazolina-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico Ácido (1r,4r)-4-(8-metil-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano- 1- carboxilico
Ácido (1s,4s)-4-(2-ciclopentil-11-0X0-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (trans)-4-(2-(4-fluorofenil)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohe-xano-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(2-(3-fluorofenil)-1 1 -oxo-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(2-(3,4-difluorofenil)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohe-xano-1-carboxilico Ácido (cis)-4-(2-(4-cianofenil)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(2-(3-cianofenil)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido 4-(6-(((cis)-4-carboxiciclohexil)carbamoil)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-2- il)benzoico
Ácido (cis)-4-(1 1 -oxo-2-(piridin-3-il)-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (trans)-4-(1 1 -oxo-2-(piridin-4-il)-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclo-hexano-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(1 1 -oxo-2-(pirimidin-5-il)-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 1-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido) ciclohexano-1-carboxílico Ácido (cis)-4-(1 1-oxo-2-(tiofen-2-il)-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (cis)-4-(8-bromo-11-oxo-l 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano- 1-carboxilico
Ácido 3-(2-ciclopropil-1 1 -oxo-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6-carboxamido)ciclobutano-1 - car-boxilico
Ácido (1 S,4S)-4-(2-(5-cianotiofen-2-il)-1 1-OXO-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ci-clohexano-1-carboxilico Ácido (1 s,4s)-4-(2-(5-carbamoiltiofen-2-il)-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxami-do)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (1 s,4s)-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxami-do)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (1 s,4s)-4-(2-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxami-do)ciclohexano-1-carboxilico
Ácido (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-(tiazol-5-il)-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexa-no-1-carboxilico
Ácido 5-(6-(((1s,4s)-4-carboxiciclohexil)carbamoil)-1 1-0X0-1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin- 2-il)tio-feno-2-carboxilico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los procedimientos descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos, se han utilizado ejemplos concretos, pero que no restringen en modo alguno el alcance de la presente invención. La síntesis del compuesto de fórmula (I) se representa en el esquema 1.
Esquema 1
En el esquema anterior, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R1 , R2, R3, R6, X1 , X2, X3 y X4 son como se han definido anteriormente. Reactivos y condiciones:
Etapa a) R1-B(OH)2, Cat-Pd.; o aminas secundarias cíclicas o heterocíclicas
Etapa b) HCI, Isopropanol 24h, 100°C.
Etapa c) EDC, HOBt, EDIA, DMF, temperatura ambiente.
Etapa d) NaOH, H20/THF o HCI, AcOH/H20.
Los derivados de fórmula general (V) se preparan a partir de ácidos 2-aminobencílicos opcionalmente sustituidos o 2-aminobenzoatos de metilo o etilo opcionalmente sustituidos o los correspondientes amino-heteroaril carboxilatos (III) opcionalmente sustituidos y ácidos 2-cloronicotínicos opcionalmente sustituidos o ácidos cloroheteroarílicos (IV) opcionalmente sustituidos según el esquema 1 , disponibles comercialmente. En los casos en los cuales los reactivos (III) no estén disponibles, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la sustitución del átomo de bromo de los correspondientes ácidos carboxílicos o carboxilatos de fórmula (II). Los reactivos de partida (III) y (IV) se hacen reaccionar por una reacción de delación en condiciones ácidas en isopropanol o xileno a temperaturas entre 80° y 1 10°C para proporcionar ácidos de fórmula (V). La reacción de estos ácidos con aminas (VI) en disolventes apróticos polares tales como DCM, THF, acetonitrilo o DMF en presencia de reactivo de acoplamiento tal como HATU, EDC, HOBt o T3P y temperaturas que oscilan entre 0°C y 80°C proporciona los derivados éster de fórmula (VII) y sus hidrolizaciones sucesivas en condiciones básicas y ácidas proporcionan compuestos de fórmula (I), que son objeto de la presente invención.
Otra forma de obtener en ciertas posiciones los compuestos sustituidos de fórmula (I) se consigue, por ejemplo, mediante la sustitución nucleofílica de derivados bromados (VIII) y (X) con aminas o a través de la reacción de acoplamiento de estos derivados, por ejemplo con ácidos arilo o heteroarilo borónico en condiciones de Suzuki según el Esquema 2. Tales compuestos de fórmula (la) y (Ib) son casos particulares de la presente invención. Esquema 2
(X) (XI) (Ib)
Reactivos y condiciones:
Etapa e) y g) R1-B(OH)2, Cat-Pd.; o aminas secundarias cíclicas o heterocíclicas Etapa f) y h) NaOH, H20/THF; o HCI, AcOH/H20. En el esquema anterior, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R1 , R2, R3, R6, X1 , X2, X3 y X4, son como se han definido anteriormente.
Actividad farmacológica
Ensayo funcional de proteínas quinasas
Los ensayos funcionales de las proteínas quinasas se llevaron a cabo en placas de 384 pocilios usando un volumen final de 30 μΙ. La reacción comienza a través de la combinación entre la enzima quinasa y el sustrato péptico (indicado en la tabla donde el prefijo 5-FAM indica que el grupo amino terminal del péptido está unido a la 5- carboxifluoresceína y CONH2 indica que el grupo terminal de ácido carboxílico está amidado) en una concentración de 1 ,5 μΜ en presencia de controles ATP y no-ATP.
La reacción se lee en un lector "Caliper EzReader LabChip 3000" (Caliper, Hopkinton, MA), basado en la movilidad electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los porcentajes de inhibición se calcularon por comparación entre las reacciones de control, para el 100% de inhibición y las reacciones con sólo DMSO para 0% de inhibición. Las condiciones de reacción fueron las siguientes:
Enzima Sustrato Buffer Concentración Incubación de ATP (min)
JAK1 5-FAM- 100mM Hepes 100 μΜ 150
(No. KKSRGDYMTMQIG- pH=7,2,
Producto: 08- CONH2 0,015% Brij-35,
144, Carna (5-FAM-SEQ ID NO: 4mM DTT,
Biosciences) I-CONH2) 2%DMSO,
10mM MgCI2.
JAK2 5-FAM- 100mM Hepes 300 μΜ 30
(No. EEPLYWSFPAKKK- pH=7,5, 4%
Producto: 08- CONH2 DMSO,
045 , Carna (5-FAM-SEQ ID NO: 0,003% Brij,
Biosciences) 2-CONH2) 0,004% Tween
20,
10mM MgCI2.
JAK3 5-FAM- 20m Hepes 8 μΜ 30
(No. EEPLYWSFPAKKK- pH7,4, 0,01 %
Producto: 08- CONH2 BSA X-100,
046, Carna (5-FAM-SEQ ID NO: 0,005% Tween
Biosciences) 2-CONH2) 20, 2%
DMSO, 10mM
MgCI2.
TYK2 5-FAM- 100mM Hepes 20 μΜ 45
(No. KKSRGDYMTMQIG- pH=7,2,
Producto: 08- CONH2 0,015% Brij-35,
147, Carna (5-FAM-SEQ ID NO: 4mM DTT,
Biosciences) I-CONH2) 2%DMSO,
10mM MgCI2.
Ensayo de inhibición de la actividad MLK3
El ensayo de actividad se llevó a cabo usando el kit de Reaction Biology (CAT #: MLK3). La prueba utiliza la enzima MLK3 humano y los sustratos son MBP (Myelin Basic Protein, HGNC ID: 6925) 10 μΜ y ATP 10 μΜ. Otros reactivos son los siguientes: Base Reaction buffer; 20 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 0,02% de Brij35, 0,02 mg / mi de BSA, 0, 1 mM de Na3V04, 2 mM de DTT, 1 % de DMSO.
La reacción se llevó a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, los pares quinasa / sustrato se prepararon en tampón de reacción. Los compuestos se introdujeron en la reacción, seguido 20 minutos más tarde por adición de una mezcla de ATP (Sigma, St. Louis MO) y 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) hasta una concentración final de 10 μΜ. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 120 minutos, seguido por manchado de las reacciones sobre papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). El fosfato no unido se eliminó mediante lavado extensivo de filtros en ácido fosfórico al 0,75%. Después de la sustracción del fondo derivado de las reacciones de control que contenían la enzima inactiva, los datos de la actividad quinasa se expresaron como el porcentaje de actividad quinasa restante en las muestras de ensayo en comparación con las reacciones del vehículo (dimetilsulfóxido). Los valores de IC50 y los ajustes de la curva se obtuvieron utilizando Prism (GraphPad Software). Resultados
La Tabla 1 muestra los resultados de los ensayos descritos anteriormente para algunos compuestos de la presente invención.
Ej. Compuesto MLK3 JAK JAK JAK TYK
1 2 3 2
1 Acido 4-(2-ciclopropil-11-OXO-11 H- C C A B
pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
2 Acido (1 S,4S)-4-(2-(5-metilthiofen-2-il)- - - - A A
11-OXO-11 H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexane-1-carboxílico
Acido (1S,4S)-4-(2 -ciclopropil-11-οχο- A C c A A
11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 R,4R)-4-(2-ciclopropil-11-oxo- C c B C
11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-ciclopropil-11-0X0-11 H- A c c B B pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1- carboxilico
Acido 4-(2-ciclopropil-11-0X0-11 H- c c B B pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.1]heptano-1- carboxilico
Acido 4-(2-metoxi-11-0X0-11 H- A A B pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1- C c c B A b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 S,4S)-4-(8-metil-11-0X0-11 H- c c C B pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(11-0X0-11 H-pirido[2,1 - c c B B b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1S,4S)-4-(11-0X0-11 H- B c c B B pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1S,4S)-4-(2-morfolino-11-oxo- A c c A A
11 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 S,4S)-4-(11-oxo-2-fenil-11 H- - c c A A
pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
Acido (1 S,4S)-4-(2-(4-fluorofenil)-1 1- A C C A A oxo-11 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 S,4S)-4-(1 1-oxo-2-(piridin-4-il)- A C C A A
1 1 H- pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-hidroxi-11-OXO-1 1 H- B B pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-metoxi-11-OXO-1 1 H- A A B pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-ciano-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1- C C C B C b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-cloro-1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1- C C B B b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(2-bromo-11-0X0-1 1 H- C C B B pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(3-fluorofenil)-1 1-oxo- A A
1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(3,4-difluorofenil)-1 1- A A oxo-11 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(4-cianofenil)-1 1-oxo- A A
1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(3-cianofenil)-1 1-oxo- A A
1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 4-(6-(((cis)-4- A A carboxiciclohexil)carbamoil)-1 1-oxo- 1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-2- il)benzoico
Acido (cis)-4-(1 1-oxo-2-(piridin-3-il)- A A 1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (trans)-4-(11-oxo-2-(piridin-4-il)- B C
1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 1- A B oxo-11 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(1 1-oxo-2-(pirimidin-5-il)- A B
1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- A A 1 1-OXO-11 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(1 1-oxo-2-(tiofen-2-il)- A A 1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (cis)-4-(8-bromo-11-0X0-11 H- B A pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido 3-(2-ciclopropil-11-0X0-11 H- B B pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclobutano-1-carboxilico
Acido (1 S,4S)-4-(2-(5-cianotiofen-2-il)- A A 1 1-0X0-11 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
Acido (1 S,4S)-4-(2-(5-carbamoiltiofen- A A 2-il)-1 1-0X0-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxilico
44 Acido (1 S,4S)-4-(2-(1-metil-1 H- A A imidazol-4-il)-1 1-OXO-11 H-pirido[2, 1- b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
45 Acido (1 S,4S)-4-(2-(5-ciclopropiltiofen- A A
2-il)-1 1-0X0-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1- carboxilico
47 Acido 5-(6-(((1s,4s)-4- A A
carboxiciclohexil)carbamoil)-1 1-oxo- 1 1 H-pirido[2, 1 -b]quinazolin-2-il)tiofeno- 2-carboxilico
Rangos:
A: IC50 < 100 nM B: 100 nM =< IC50 < 1 μΜ C: IC50 >= 1 μΜ
Como puede verse a partir de los resultados descritos en la Tabla 1 , los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las quinasas JAK3 y TYK2, que muestran buena selectividad frente a las enzimas JAK1 y JAK2. Adicionalmente, los compuestos anteriores son potentes inhibidores de la quinasa MLK3.
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora por tratamiento con un inhibidor de proteína quinasa MLK, particularmente MLK3 y quinasas Janus seleccionadas de entre JAK3 y TYK2. Tales enfermedades son enfermedades del hígado incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer, tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata y otros tumores sólidos, melanoma, cánceres metastásicos, caquexia y otras enfermedades como asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplantes, enfermedades hematológicas, uveítis, ojos secos y conjuntivitis alérgica, y enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
Por consiguiente, los derivados de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y / o sales de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz de derivados de ácidos carboxílicos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de ácidos carboxílico de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con otros agentes terapéuticos, un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001 % al 99% en peso, preferiblemente del 0,01 % al 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se va a realizar una dilución adicional antes de la aplicación.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos se preparan en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que se mezclan con el compuesto activo o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención, son bien conocidos per se y los excipientes reales utilizados dependen, entre otros, del método de administración de las composiciones.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco,
o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, todas conteniendo compuestos de la invención; tales preparaciones pueden realizarse por métodos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes, que se pueden usar en la preparación de las composiciones, incluyen los diluyentes líquidos y sólidos, que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden o no ser liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos libres de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. A continuación se proporcionan a modo de ilustración y no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que incluyen la preparación de los intermedios, que no limitan el alcance de la presente invención.
Abreviaturas
En la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas, con las definiciones correspondientes:
HCI: Ácido clorhídrico
HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo-[4,5- b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamio
EDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
T3P: 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano-2,4,6-trióxido
EDIA: diisopropiletilamina
DIPEA: N, N-Diisopropiletilamina
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformamida
CDCI3: cloroformo deuterado
DMSO: dimetilsulfóxido
Cat-Pd: Catalizador de paladio
Pd (AcO)2: acetato de paladio (II)
R1 -B(OH)2: derivado de ácido borónico de R1
MeOH: metanol
AcOH: ácido acético Ejemplos
General. Los reactivos, disolventes y productos de partida se adquirieron de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación al vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando sea indicado, los productos de reacción se purificaron por cromatografía "flash" sobre gel de sílice (40-63 μηι) con el sistema disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se midieron en un espectrómetro Varían Mercury 400. Los puntos de fusión se midieron en un instrumento Büchi 535. La HPLC-MS se realizó en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321 , un desgasificador de vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un divisor Gilson de 1/1000, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170 y Thermoquest Fennigan detector aQa.
Intermedio 1 : 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Una mezcla de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (800 mg, 4, 18 mmol), ácido ciclopropilborónico (776 mg, 10,87 mmol), K3P04 (2,44 g, 14,0 mmol), Pd(AcO)2 (64 mg, 0,33 mmol) y P(Cy)3 (176 mg, 0,79 mmol) se suspendió en tolueno (15 mi) y agua (0,8 mi) en atmósfera de nitrógeno y se calentó durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 0,65 g (rendimiento 81 %).
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,60 (m, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 1 ,81 (m, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4,656 min, m/z: 192,0 (MH+).
Intermedio 2: metil-4-amino-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (1000 mg, 4,35 mmol), ácido fenilborónico (1060 mg, 8,70 mmol), K3P04 (2330 mg, 10,88 mmol), Pd(AcO)2 (80 mg, 0,35 mmol) y P(Cy)3 (220 mg, 0,80 mmol) se suspendió en tolueno (20 mi) y agua (1 ,0 mi) en atmósfera de nitrógeno y se calentó durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 931 mg (rendimiento 95%).
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8, 13 (d, 1 H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 5,79 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). HPLC-MS: Rt: 5,051 min, m/z: 228, 1 (MH+).
Intermedio 3: 4-amino-4'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxilato de metilo
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,06 (d, 1 H), 7,48 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (d, 1 H), 5,79 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5, 156 min, m/z: 246,0 (MH+).
Intermedio 4: 4-amino-3'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,11 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5,113 min, m/z: 245,9 (MH+).
Intermedio 5: 4-am¡no-3',4'-d¡fluoro-ri,1'-bifen¡n-3-carbox¡lato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,04 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,74 (d, 1H),5,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5,250 min, m/z: 263,9 (MH+).
Intermedio 6: 4-amino-4'-ciano-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,08 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4,745 min, m/z: 252,9 (MH+).
Intermedio 7: 4-amino-3'-ciano-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,10 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 4,752 min, m/z: 252,9 (MH+).
Intermedio 8: 2-amino-5-(tiofen-2-il)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,11 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). HPLC-MS: 4,752 min, m/z: 252,9 (MH+).
Intermedio 9: ácido 11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxílico
Una mezcla de metil 2-aminobenzoato (500 mg, 3,3 mmol), ácido 2-cloronicotínico (521 mg, 3,3 mmol) y ácido clorhídrico (0,54 mi, 17,8 mmol) en etanol (8 mi) se agitó a 80°C durante 48 horas. Después de enfriar, la suspensión se filtró, se lavó con etanol frío y n-pentano y se secó.54% de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,09 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,02 (ddd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1 ,100 min, m/z: 240,9 (MH+).
I -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carbilato de metilo
Una mezcla de ácido 1 1-oxo-1 1 H-pirido[2, 1-b]quinazolin-6-carboxílico (100 mg, 0,416 mmol), ácido sulfúrico (98%, 0, 1 1 mi, 2,08 mmol) en MeOH (0,3 mi) y MeCN se agitó (0,3 mi) a 85°C durante 20 horas. Después de enfriar, la suspensión se añadió a agua (5 mi) y se extrajo con DCM (2x 5 mi), se secó sobre MgS04, se filtró a través de gel de sílice y el producto puro se obtuvo después de eliminar el disolvente a presión reducida. 61 mg (57% de rendimiento).
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,98 (dd, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,85 (m, 3H), 7,51 (m, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 4,04 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 3,797 min, m/z: 255,0 (MH+). Los siguientes productos intermedios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermedio 10 a partir del correspondiente 2-aminobenzoato de metilo o ácido 2-aminobenzoico y derivados del ácido 2-cloronicotínico.
Intermedio 11 : ácido 2-fluoro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,04 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, 1 H), 7,30 (t, 1 H).
HPLC-MS: Rt: 1 ,35 min, m/z: 259,0 (MH+).
Intermedio 12: ácido 2-cloro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 9,06 (dd, 1 H), 8,64 (dd, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,01 (m, 2H), 7,30 (dd, 1 H).
HPLC-MS: Rt: 2,10 min, m/z: 275,0 (MH+).
Intermedio 13: ácido 2-bromo-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16,29 (s, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1,74 min, m/z: 321,0 (MH+).
Intermedio 14: ácido 2-hidroxi-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,01 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 4,43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5,27 min, m/z: 254,1 (MH+).
Intermedio 15: ácido 2-metoxi-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,03 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 3,94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1,731 min, m/z: 271,0 (MH+).
Intermedio 16: ácido 11 -oxo-2-(trifluorometoxi)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,05 (dd, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2,854 min, m/z: 325,0 (MH+).
Intermedio 17: ácido 2-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,03 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,92 (m, 1H),7,28 (t, 1H),2,50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1,27 min, m/z: 259,0 (MH+).
Intermedio 18: ácido 2-ciclopropil-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,02 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,25 (t, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2,36 min, m/z: 281,1 (MH+).
Intermedio 19: ácido 2-ciclopropil-8-metil-11 -oxo-11H-pirido [2,1 -b] quinazolina-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,85 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2,917 min, m/z: 295,0 (MH+).
Intermedio 20: ácido 8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,89 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1,944 min, m/z: 255,0 (MH+).
Intermedio 21 : ácido 11 -oxo-2-fenil-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,53 (t, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,29 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: m/z:
Intermedio 22: ácido 2-(4-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,09 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3,157 min, m/z: 335,0 (MH+).
Intermedio 23: ácido 2-(3-fluorofenil)-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,10 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,227 min, m/z: 334,8 (MH+). Intermedio 24: ácido 2-(3,4-fluorofenil)-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,10 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3,357 min, m/z: 352,8 (MH+). Intermedio 25: ácido 2-(4-cianofenil)-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,11 (d, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,07 (dd, 3H), 7,99 (d, 2H), 7,32 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3,016 min, m/z: 341,8 (MH+). Intermedio 26: ácido 2-(3-cianofenil)-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxilico1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,10 (dd, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,40 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,31 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt: 3,043 min, m/z: 341,8 (MH+).
Intermedio 27: ácido 11-oxo-2-(tiofen-2-il)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,78 (s, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3,083 min, m/z: 323,0 (MH+).
Intermedio 28^ 4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 2-ciclopropil-11 -oxo-11H-pirido-[2,1-b]quinazoline-6-carboxílico (50 mg, 0,18 mmol), HATU (77 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (0,14 mi, 0,79 Mmol) en DMF (1 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió clorhidrato de 4-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (70 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El producto se precipitó en agua fría, se filtró y se lavó con agua y pentano.66 mg (77% de rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,53 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 9,04 (dd, 2H), 8,77 (dd, 2H), 8,09 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (dt, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 1,72 (m, 8H), 1,48 (m, 4H), 1,10 (m, 4H), 0,85 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5,374 min, m/z: 420,0 (MH+).
Los siguientes intermedios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermedio 28 a partir del correspondiente derivado de ácido 11 -oxo-11 H-pirido [2,1-b] quinazolin-6-carboxílico y amina.
Intermedio 29: (1 s,4s)-4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,53 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,404 min, m/z: 420,0 (MH+). Intermedio 30: (1 r,4r)-4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,28 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62 (dt, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,57 (m, 4H), 1,11 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,477 min, m/z: 420,0 (MH+).
Intermedio 3_1: 4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3 δ = 11,38 (s, 1H), 9,01 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,11 (m, 2H), 0,85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5,893 min, m/z: 446,2 (MH+).
Intermedio 32: 4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,74 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,14 (m, 11H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5,697 min, m/z: 432,2 (MH+). Intermedio 33: 1-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclopentano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,89 (s, 1H), 9,03 (dd,1H), 8,72 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,11 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,563 min, m/z: 406,1 (MH+).
Intermedio 34: 2-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)-2-metilpropanoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 12,01 (s, 1H), 9,02 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,77 (s, 6H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,289 min, m/z: 380,1 (MH+).
Intermedio 35: (1s, 4s)-4-(2-ciclopropil-8-metil-11-oxo-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,61 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (dd 1H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,96 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 5,710 min, m/z: 434,2 (MH+).
Intermedio 36: (1 s,4s)-4-(2-ciclopentil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,56 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,80 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 5,814 min, m/z: 448,2 (MH+).
Intermedio 37: 4-(8-metil-11-oxo-11H-pirido [2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,60 (d, 1H), 11,37 (d, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,70 (dd, 2H), 8,45 (d, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,35 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,00 (m, 7H), 1,74 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5,045 min, m/z: 394,1 (MH+). Intermedio 38: (cis)-4-(8-metil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,59 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,98 (m, 6H), 1,80 (m, 2H)
HPLC-MS: Rt: 5,097 min, m/z: 394,1 (MH+).
Intermedio 39: 4-(11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolina-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,53 (d, 1H), 11,29 (d, 1H), 9,06 (ddd, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,05 (dt, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,02 (dt, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (ddd, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,74 (m, 8H), 1,48 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4,706 min, m/z: 380,0 (MH+).
Intermedio 40: (cis)-4-(11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,53 (d, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1.92 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4,758 min, m/z: 380.1 (MH+).
Intermedio 41: 4-(2-hidroxi-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolina-6-carboxamido) ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,25 (d, 1H), 11,03 (d, 1H), 10,29 (d, 2H), 8,92 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,12 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (m, 8H), 1,51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4,121 min, m/z: 369,1 (MH+).
Intermedio 42: 4-(2-metoxi-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,48 (d, 1H), 11,24 (d, 1H), 9,03 (m, 2H), 8,74 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 1,72 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4,901 y 5,245 min, m/z: 410,1 (MH+).
Intermedio 43: (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-(trifluorometoxi)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,32 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (m, 1H),
1.95 (m, 6H), 1,80 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 5,549 min, m/z: 463,8 (MH+).
Intermedio 44: 4-(2-ciano-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,22 (d, 1H), 9,09 (m, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,75 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4,657 min, m/z: 405,1 (MH+).
Intermedio 45: 4-(2-fluoro-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6-carboxamido)- ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,37 (d, 1H), 11,10 (d, 1H), 9,02 (m, 2H), 8,83 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,12 (m, 2H),
1.96 (m, 4H), 1,61 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4,940 min, m/z: 398,1 (MH+).
Intermedio 46: 4-(2-cloro-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ =11,36 (d, 1H), 11,08 (d, 1H), 9,03 (m, 2H), 8,84 (m, 2H), 8,40 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (m, 5H), 1,72 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 5,243 min, m/z: 414,1 (MH+). Intermedio 47: 4-(2-bromo-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolina-6-carboxamido) ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,35 (d, 1H), 11,07 (d, 1H), 9,04 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,57 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (m, 6H), 1,59 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5,350 min, m/z: 460,0 (MH+). Intermedio 48: (1s,4s)-4-(2-bromo-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,35 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,94 (m, 5H), 1,80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5,316 min, m/z: 460,1 (MH+).
Intermedio 49: (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-fenil-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,55 (m, 1H), 9,08 (dd, 1H), 8,83 (m, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,98 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,758 min, m/z: 456,1 (MH+).
Intermedio 50: (1s,4s)-4-(2-(4-fluorofenil)-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,53 (d, 1H), 9,08 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,83 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 5,720 min, m/z: 474,2 (MH+).
Intermedio 51: (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-(piridin-4-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,46 (d, 1H), 9,10 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,22 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,98 (m, 6H), 1,83 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4,678 min, m/z: 457,2 (MH+).
Intermedio 52: (1 s,4s)-4-(2-morfolino-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,35 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4,717 min, m/z: 465,2 (MH+). Intermedio 53: 3-(11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,34 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,89 (m, 5H), 1,45 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4,831 min, m/z: 380,1 (MH+).
Intermedio 54: (1 r,4r)-4-(8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,35 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,192 min, m/z: 393,9 (MH+).
Intermedio 55: 3-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclobutano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Principal diastereoisómero δ = 11,63 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,86 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4,971 min, m/z: 391,8 (MH+).
Intermedio 56: trans-4-(2-bromo-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 11,35 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,94 (m, 5H), 1,80 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5,290 min, m/z: 457,7 (MH+). Intermedio 57: (trans)-4-(2-(4-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carbxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,24 (d, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 5,674 min, m/z: 473,8 (MH+).
Intermedio 58: (cis)-4-(2-(3-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,50 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,681 min, m/z: 473,8 (MH+).
Intermedio 59: (cis)-4-(2-(3,4-dif luorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexane-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,47 (d, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,839 min, m/z: 491,8 (MH+).
Intermedio 60: (cis)-4-(2-(4-cianofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,21 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,66 (dd, 2H), 8,39 (dd, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,97 (dd, 3H), 7,25 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,85 (m,8H),
HPLC-MS: Rt: 5,421 min, m/z: 480,8 (MH+).
Intermedio 61: (cis)-4-(2-(3-cianofenil)-11 -oxo-11 H-pprido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,47 (d, 1H), 9,10 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,324 min, m/z: 480,8 (MH+). Intermedio 62: 4-(6-(((cis)-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)carbamoil)-11 -oxo-11 H- pirido[2,1-b]quinazolin-2-yl)benzoate de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,49 (d, 1H), 9,10 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,00 (m, 6H), 1,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5,604 min, m/z: 513,8 (MH+).
Intermedio 63: (cis)-4-(11 -oxo-2-(piridin-3-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,18 (d, 1H), 9,02 (m, 2H), 8,63 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 4,608 min, m/z: 456,9 (MH+).
Intermedio 64: (trans)-4-(11 -oxo-2-(piridin-4-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5= 11,18 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,17 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4,605 min, m/z: 456,8 (MH+).
Intermedio 65: (cis)-4-(2-(3-fluoropiridin-4-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,44 (d, 1H), 9,10 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4,801 min, m/z: 474,8 (MH+). Intermedio 66: (cis)-4-(11 -oxo-2-(pirimidin-5-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11,18 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,84 (m, 8H). HPLC-MS: Rt: 4,251 min, m/z: 457,9 (MH+).
Intermedio 67: (cis)-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,24 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,272 min, m/z: 443,7 (MH+). Intermedio 68: (cis)-4-(11 -oxo-2-(tiofen-2-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,47 (d, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15, (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,99 (m, 6H), 1,81 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 5,757 min, m/z: 462,1 (MH+).
Intermedio 69: (1 s,4s)-4-(2-(5-metiltiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
En un vial con tapón de rosca se añadió (1s,4s)-4-(2-bromo-11 -oxo-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,33 mmol, 1,0 eq,), 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,088 g, 0,39 mmol, 1,2 eq), bis (trifenilfosfina) dicloruro de paladio (II) (0,023 g, 0,032 mmol, 0,1 eq), carbonato de potasio (0,091 g, 0,65 mmol, 2 eq) se disolvió en 2,1 mi de dioxano / agua (3: 1) y se purgó con argón. La mezcla resultante se calentó bajo agitación orbital a 110°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida, purificándose el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol (1%) como eluyente para proporcionar (1s, 4s)-4-(2-(5-metiltiofen-2-il)-11 -oxo-11H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (0,102 g, 66%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ =11,47 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 9,04 (dd, J= 7,3, 1,8 Hz, 1H),
8.78 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,02 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 3,75 (s, 3H), 2,54 (s, 4H), 2,08-1,88 (m, 6H), 1,88- 1,70 (m, 2H). Los siguientes intermedios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermedio 69 a partir del correspondiente 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano o derivado de ácido borónico y (1s,4s)-4-(2-bromo-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo.
Intermedio 70: (1 s,4s)-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 11,51 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H),
7.79 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,46 (bs, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (bs, 1 H), 2,14-1 ,87 (m, 6H), 1 ,87 - 1 ,67 (m, 2H).
Intermedio 71 : (1 s,4s)-4-(2-(5-cianotiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 5= 11,11 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 9,02 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,26 (bs, 1 H), 3,69 (s, 3H), 2,57 (bs, 1 H), 1,96-1,65 (m, 8H).
Intermedio 72: 5-(6-(((1s,4s)-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)carbamoil)-11 -oxo-11H- pirido[2,1-b]quinazolin-2-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 11,43 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 4,47 (bs, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,56 (bs, 1H), 1,98 (d, J= 5,5 Hz, 6H), 1,83 (d, J= 10,0 Hz, 2H). Intermedio 73: (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-(tributilestanil)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
En un vial con tapón de rosca se añadió (1s,4s)-4-(2-bromo-11-oxo-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,70 g, 1.53 mmol,
1.0 eq.), Bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,063 g, 0,069 mmol, 0,045 eq), triciclohexilfosfina (0,043 g, 0,153 mmol, 0,1 eq) se disolvieron en 20 mi de dioxano seco. A continuación, se añadió 1,1,1,2,2,2-hexabutildistanano (2,08 mi, 4,12 mmol, 2,7 eq) gota a gota y se purgó con argón. La mezcla resultante se calentó bajo agitación orbital a 110°C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo y diclorometano. El disolvente se eliminó a presión reducida, purificándose el residuo resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar metil(1s,4s)-4-(11-oxo-2-(tributilestanil)-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (0,790 g, 64%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 11,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,80 (dd, J= 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7,01 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,03-1,91 (m, 4H), 1,86- 1,76 (m, 2H), 1,65- 1,48 (m, 6H), 1,42-1,26 (m, 7H), 1,23- 1,10 (m, 5H), 0,89 (t, J= 7,3 Hz, 9H).
Intermedio 74: (1s,4s)-4-(2-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-11-oxo-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
En un vial con tapón de rosca se añadió (1s,4s)-4-(11-oxo-2-(tributilestanil)-11H- pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,062 g, 0,93 mmol, 1,1 eq.), 2-bromo-5-ciclopropil-tiofeno (0,011 mi, 0,084 mmol, 1 eq), acetato de paladio (0,002 g, 0,008 mmol, 0,1 eq), triciclohexilfosfina (0,005 g, 0,017 mmol, 0,2 eq), fluoruro de cesio se disolvió (0,019 g, 0,126 mmol, 1,5 eq) en 0,5 mi de THF. La mezcla resultante se calentó bajo agitación orbital a 90°C durante 60 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida, purificándose el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol (1%) como eluyente para proporcionar (1s,4s)-4-(2-(5-ciclopropil-tiofen-2-il)-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (0,030 g, 65%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 11,49 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J=7,7 Hz, 1H),6,79 (d, J=5,5 Hz, 1H),4,46 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,56 (s, 1H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 1,97 (t, J= 8,0 Hz, 6H), 1,82 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 1 ,06 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 0,93 - 0,73 (m, 2H).
El siguiente producto intermedio se sintetizó utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 74 a partir del derivado de bromo correspondiente y (1s,4s)-4-(11-oxo-2- (tributilestanil)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo.
Intermedio 75: (1s,4s)-4-(11-oxo-2-(tiazol-5-il)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 11,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,13-8,98 (m, 1H), 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,02- 1,79 (m, 8H).
Ejemplos
Ejemplo 1: Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico Método A: A una solución de 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolina-6- carboxamido) ciclohexano-1-carboxilato de metilo (62 mg, 0,15 mmol) en THF (0,75 mi) se le añadió NaOH 1 N (0,75 mi, 0,75 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. El producto se aisló como un sólido amarillo pálido después de la acidificación (pH 4-5) con HCI 2N, seguido de filtración y purificación mediante cromatografía de columna rápida (DCM: MeOH 95: 5).73% de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,24 (s, 1H), 11,28 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81 (m, 8H), 1,07 (m, 2H), 0,80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,225 min y 3,403 min; m/z: 406,1 (MH+).
Ejemplo 2: ácido (1 S,4S)-4-(2-(5-metilthiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexane-1-carboxílico
Método B: En un vial con tapón de rosca se añadió (1s,4s)-4-(2-(5-metiltiofen-2-il)-11- oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,50 g, 0,11 mmol, 1,0 eq.) y se suspendió hidróxido de litio monohidrato (0,013 g,
0,52 mmol, 5 eq) en 4 mi de THF / agua (4:1). La mezcla resultante se calentó bajo agitación orbital a 50°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida, se ajustó a pH = 4 con HCI (2N). La mezcla se lavó con acetato de etilo, diclorometano y la mezcla se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a presión reducida, purificándose el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol (2%) como eluyente para proporcionar ácido (1s,4s)-4-(2-(5-metiltiofen-2-il) - 11-OXO-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico como un sólido amarillo (0,032 g, 64%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,32 (s, 1H), 11,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,95 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,76 (m, 1H), 4,25 (bs, 1 H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (bs, 1 H), 1 ,97 - 1 ,56 (m, 8H HPLC-MS: Rt: 10,63 min, m/z: 462,1 (MH+)
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 o 2 a partir del derivado 4-(11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)carboxilato de metilo. Ejemplo 3: Ácido (1s,4s)-4-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,24 (s, 1H), 11,28 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81 (m, 8H), 1,07 (m, 2H), 0,80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,288 min, m/z: 406,0 (MH+).
Ejemplo 4: Ácido (1 r,4r)-4-(2-ciclopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,12 (s, 1H), 11,02 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,480 min, m/z: 406,0 (MH+).
Ejemplo 5: Ácido (1s,4s)-4-(11-oxo-2-(trifluorometoxi)-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,28 (s, 1H), 11,07 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,26 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3.413 min, m/z: 450.1 (MH+). Ejemplo 6: Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 6H), 1,86 (m, 6H), 1,06 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,619 min, m/z: 432,2 (MH+).
Ejemplo 7: Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,44 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 2,15 (m, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (t, 2H), 1,07 (m, 2H), 0,80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,545 min, m/z: 418,1 (MH+).
Ejemplo 8: Ácido 1-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclopentano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,53 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 2,19 (m, 5H), 1,84 (m, 4H), 1,08 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,555 min, m/z: 392,1 (MH+).
Ejemplo 9: Ácido 2-(2-ciclopropil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)-2-metilpropanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,83 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,17 (t, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,271 min, m/z: 366,1 (MH+).
Ejemplo 10: ácido 4-(8-metil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,23 (s, 2H), 11,33 (d, 1H), 11,07 (d, 1H), 8,83 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,92 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 8H), 1,50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2.986 / 3.135 min, m/z: 380.1 (MH+).
Ejemplo 11: Ácido (1 s,4s)-4-(8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,33 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,80 (m, 8H). HPLC-MS: Rt: 3,034 min, m/z: 380,1 (MH+).
Ejemplo 12: Ácido 4-(11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,21 (s, 2H), 11,30 (d, 1H), 11,05 (d, 1H), 8,99 (td, 2H), 8,61 (ddd, 2H), 8,32 (m, 2H), 7,94 (ddt, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,19 (td, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 1,50 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2,865 y 3,015 min, m/z: 366,0 (MH+).
Ejemplo 13: Ácido (1s,4s)-4-(11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolina-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,30 (s, 1H), 11,30 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 2,833 min, m/z: 366,1 (MH+).
Ejemplo 14: Ácido (1 s,4s)-4-(2-morfolino-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolina-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,26 (s, 1H), 11,28 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 1,77 (m, 9H).
HPLC-MS: Rt: 2,923 min, m/z: 451,2 (MH+).
Ejemplo 15: Ácido (1 s,4s)-4-(11 -oxo-2-fenil-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,26 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,521 min, m/z: 442,1 (MH+).
Ejemplo 16: Ácido (1 s,4s)-4-(2-(4-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,25 (d, 1H), 9,01 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,569 min, m/z: 460,1 (MH+). Ejemplo 17: Ácido (1s,4s)-4-(11-oxo-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,24 (d, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,68 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,85 (m,8H).
HPLC-MS: Rt: 3,084 min, m/z: 443,1 (MH+).
Ejemplo 18: Ácido (1 s,4s)-4-(2-ciclopropil-8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolina-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,21 (s, 1H), 11,31 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,80 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,471 min, m/z: 420,1 (MH+).
Ejemplo 19: Ácido 4-(2-hidroxi-11 -oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11,29 (d, 1H), 11,03 (d, 1H), 8,91 (t, 2H), 8,54 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (t, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 8H), 1,51 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 2,656 min, m/z: 382,1 (MH+). Ejemplo 20: Ácido 4-(2-metoxi-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,24 (s, 1H), 11,22 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,48 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2,941 min, m/z: 396,1 (MH+).
Ejemplo 21: Ácido 4-(2-ciano-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,24 (s, 1H), 11,00 (d, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,81 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 2,895 min, m/z: 391,1 (MH+).
Ejemplo 22: Ácido 4-(2-fluoro-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,27 (s, 1H), 11,12 (d, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 2,920 y 3,081 min, m/z: 384,1 (MH+).
Ejemplo 23: Ácido 4-(2-cloro-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,28 (s, 1H), 11,10 (d, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 7H).
HPLC-MS: Rt: 3,111 y 3,308 min, m/z: 400,1 (MH+).
Ejemplo 24: Ácido 4-(2-bromo-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolina-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,20 (s, 1H), 11,09 (d, 1H), 9,01 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 3,136 min, m/z: 444,0 (MH+). Ejemplo 25: Ácido 3-(11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,18 (s, 1H), 11,03 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (d, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,46 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt: 3,016 min, m/z: 366,1 (MH+).
Ejemplo 26: Ácido (1 r,4r)-4-(8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,12 (s, 1H), 11,05 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,49 (m, 4H)
HPLC-MS: Rt: 3,247 min, m/z: 379,8 (MH+).
Ejemplo 27: Ácido (1 s,4s)-4-(2-ciclopentil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,25 (s, 1H), 11,32 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,71 (m, 14H).
HPLC-MS: Rt: 3,661 min, m/z: 433,9 (MH+).
Ejemplo 28: ácido (trans)-4-(2-(4-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,13 (s, 1H), 10,99 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,52 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3,750 min, m/z: 459,8 (MH+).
Ejemplo 29: ácido (cis)-4-(2-(3-fluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,26 (s, 1H), 11,23 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,84 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3,647 min, m/z: 459,8 (MH+).
Ejemplo 30: ácido (cis)-4-(2-(3,4-difluorofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin- 6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,27 (s, 1H), 11,21 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,728 min, m/z: 477,8 (MH+).
Ejemplo 31: ácido (cis)-4-(2-(4-cianofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,28 (s, 1H), 11,20 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,97 (d, 3H), 7,24 (t, 1H), 4,26 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,84 (dd, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,506 min, m/z: 466,8 (MH+).
Ejemplo 32: ácido (cis)-4-(2-(3-cianofenil)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,27 (s, 1H), 11,22 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,85 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,476 min, m/z: 466,8 (MH+).
Ejemplo 33: ácido 4-(6-(((cis)-4-carboxiciclohexil)carbamoil)-11 -oxo-11 H- pirido[2,1-b]quinazolin-2-il)benzoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,64 (s, 1H), 11,23 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 2,695 min, m/z: 487,1 (MH+).
Ejemplo 34: ácido (cis)-4-(11 -oxo-2-(piridin-3-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,30 (s, 1H), 11,20 (d, 1H), 9,01 (dd, 2H), 8,63 (dd, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,105 min, m/z: 442,8 (MH+). Ejemplo 35: ácido (trans)-4-(11-oxo-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =10,93 (d, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,81 (m, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,53 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 3,272 min, m/z: 443,7 (MH+).
Ejemplo 36: ácido (cis)-4-(2-(3-fluoropiridin-4-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,20 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,204 min, m/z: 461,1 (MH+).
Ejemplo 37: ácido (cis)-4-(11 -oxo-2-(pirimidin-5-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,29 (s, 1H), 11,18 (d, 1H), 9,28 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
Ejemplo 38: ácido (cis)-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,25 (s, 1H), 11,25 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,82 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,471 min, m/z: 420,1 (MH+).
Ejemplo 39: ácido (cis)-4-(11 -oxo-2-(tiofen-2-il)-11 H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1 -carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,28 (s, 1H), 11,21 (d, 1H), 9,01 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,561 min, m/z: 448,1 (MH+). Ejemplo 40: ácido (cis)-4-(8-bromo-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,27 (s, 1H), 11,11 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,83 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 3,125 min, m/z: 444,9 (MH+).
Ejemplo 41: ácido 3-(2-ciclopropil-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -b]quinazolin-6- carboxamido)ciclobutano-1-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,24 (s, 1H), 11,17 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3,190 min, m/z: 377,8 (MH+).
Ejemplo 42: ácido (1 S,4S)-4-(2-(5-cianotiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,45 (bs, 1H), 11,16 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,27 (bs, 1H), 2,42 (bs, 1H), 2,10-1,56 (m, 8H).
HPLC-MS: Rt: 5,7 min, m/z: 473,1 (MH+).
Ejemplo 43: ácido (1 S,4S)-4-(2-(5-carbamoiltiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,40 (bs, 1H), 11,20 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,25 (bs, 1 H), 2,40 (bs, 1 H), 1 ,98 - 1 ,55 (m, 8H). Ejemplo 44: ácido (1S,4S)-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-11 -oxo-11H-pirido[2,1- b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,33 (bs, 1H), 11,28 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 4,26 (bs, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 1,96-1,63 (m, 6H), 1,20 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 8,45 min, m/z: 446,1 (MH+).
Ejemplo 45: ácido (1 S,4S)-4-(2-(5-ciclopropiltiofen-2-il)-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 - b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1 -carboxílico
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,54 (bs, 1H), 11,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 9,04 - 8,88 (m, 1H), 8,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,2
Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,86 (s, 4H), 1,75 (s, 4H), 1,10 - 0,91 (m, 2H), 0,76 - 0,62 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 17,10 min, m/z: 487,57 (MH+). Ejemplo 46: ácido (1S,4S)-4-(11-oxo-2-(tiazol-5-il)-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6- carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,38 (bs, 1H), 11,18 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 2,41 (s, 1 H), 2,06 - 1 ,81 (m, 4H), 1 ,82 - 1 ,44 (m, 4H).
Ejemplo 47: ácido 5-(6-(((1s,4s)-4-carboxiciclohexil)carbamoil)-11 -oxo-11 H- pirido[2,1-b]quinazolin-2-il)tiofeno-2-carboxílico
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,65 (bs, 2H), 11,21 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 11 ,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,27 - 7,13 (m, 1 H), 4,24 (bs, 1 H), 2,40 (bs, 1 H), 1 ,95 - 1 ,62 (m, 6H), 1 ,29 - 1 ,06 (m, 2H).