KR20210149077A - 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 아이소크로멘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 PI3K 효소와 연관된 질병의 치료에서의 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(이하 PI3K)를 억제하는 화합물에 관한 것으로; 특히, 본 발명은 아이소크로멘 유도체인 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능의 억제제이고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ및/또는 PI3Kγ 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 연관된 다수 질병, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기침을 포함하는 호흡기 질환;의 치료에서 유용할 수 있다.
생화학에서, 키나아제(kinase)는 인산화반응(phosphorylation)으로 지칭되는 과정으로, ATP와 같은 고에너지 주개(donor) 분자의 인산기를 특정한 기질에 전달하는 효소의 종류이다. 상세하게, PI3K 효소는 이노시톨 고리의 3'-하이드록실기에 포스포이노시타이드(PIs)를 인산화시킬 수 있는 지질 인산화 효소이다(Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). PIs는 원형질막에 국부적이고, 플렉스트린상동(pleckstrin-homology (PH)), FYVE, PX 및 다른 인지질-결합 도메인을 포함하는 단백질에 도킹함에 의해서 신호 연쇄반응(signaling cascades)에서 2차 전달자로서 작용할 수 있는 것으로 잘 알려져있다(Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001).
따라서, PIs는 신호전달, 막 수송 및 운송과정(membrane trafficking and transport)의 조절, 세포골격조직, 세포 생존 및 사멸, 및 다수의 다른 작용을 포함하는 다수의 세포 과정에서 2차 전달자로서 작용할 수 있다.
PIs는 글리세롤 인산 링커(linker)를 통하여 세포질의 이노시톨 고리에 부착되는 2개의 지방산에 의하여 세포막의 지질 이중층에 결합될 수도 있다. PIs 이노시톨 고리는 PI3K 효소에 의해서 인산화되어, 세포 성장, 생존 및 증식의 조절을 이끌 수 있다. 이러한 이유로, PI3K 효소에 의한 PIs 인산화는 포유류 세포 표면 수용체 활성과 연관된 가장 관련 있는 신호전달이벤트 중의 하나이다(Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
PI3K 효소는 3가지 클래스(Class)로 나누어진다: 시퀀스 상동성(sequence homology), 구조, 결합 상대(binding partners), 활성 모드(mode of activation) 및 기질 선호성(substrate preference)에 근거한, Class I PI3K, Class Ⅱ PI3K 및 Class Ⅲ PI3K(Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; 및 Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
Class I PI3K는 포스포이노시타이드-(4,5)-다이포스페이트 (PI(4,5)P2)를 포스포이노시타이드-(3,4,5)-트라이포스페이트 (PI(3,4,5)P3)로 전환하여, 2차 전달자로서 작용한다. PI(3,4,5)P3의 세포내 농도에서의 증가에 의해 활성화된 신호 연쇄반응은 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타아제의 작용을 통하여 음성적으로 조절된다(Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-75, 2001; 및 Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Class Ⅱ PI3K 효소는 가장 최근에 확인된 PI3K의 클래스로 이들의 정확한 기능은 아직 불명확하다.
Class Ⅲ PI3K 효소는 Class I PI3K 효소와 구조적으로 연관된 단일 군 구성원으로 구성되고 엔도시토시스 및 소낭 수송에서 중요한 것으로 보인다. 그러나 Class Ⅲ PI3K가 식세포 작용 및 톨 유사 수용체(TLR) 신호와 같은 면역세포 작용에 관련이 있을 수 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다.
Class I PI3K 효소는 이들의 활성 메커니즘에 기초하여 class IA 및 class IB로 추가로 나누어질 수 있다.
더욱 자세하게, Class IA PI3K 효소는 밀접하게 연관된 3가지 아이소폼인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하는 반면, Class IB는 오직 PI3Kγ 아이소폼만을 포함한다. 이들 효소는 조절 소단위와 구성적으로 관련된 4가지 타입: 알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼과 함께, p110으로 알려진 촉매소단위로 구성된 헤테로다이머이다. 처음 두 개의 p110 아이소폼 (α 및 β)은 세포 분화 및 증식에 관련이 있고 보편적으로 발현된다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ 효소는 새로운 화학요법제의 개발을 위한 목표로서 광범위하게 연구되고 있다.
한편, p110δ 및 p110γ 아이소폼은 백혈구에서 주로 발현되고, 백혈구 이동, B 및 T 세포 활성 및 비만세포 탈과립(degranulation)과 같은 면역반응의 활성에서 중요하다. 그러므로 PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼은 염증성 호흡기 질환에서 매우 관련이 있다.
현재, 당업계에서 알려진 PI3K 효소의 억제제 유도체는 상기 아이소폼 (알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼)을 일반적으로 억제할 수 있고, 이들은 상기 특정 아이소폼에 의한 다양한 질환에서 수행되는 개별적인 역할에 작용할 수 있다.
따라서, 다른 것 대비 하나의 특정한 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 Class IA 억제제의 비활성(specific activity) 분석은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 질병의 치료를 위한 적절한 프로파일을 파악하기 위해 광범위하게 개발되고 있다. 상기 질병은 예를 들어 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough-variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)) 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 산성 및 비산성 둘 다인 위-식도 역류질환(gastro-oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함할 수 있다.
PI3K 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수적인 관점에서, 다수 질병 및 특히 호흡기 질환의 치료에 유용할 수 있는 PI3K 효소의 억제제에 대하여 지속적인 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명은 상기 이유로 치료학적으로 바람직한 특성을 주로 가질 수 있는, Class I PI3K 효소의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.
호흡기 질환의 치료와 관련하여, 선행 기술에 PI3K 억제제로서 활성을 나타낼 수 있는 것으로 알려진 일부 화합물들이 있다. 예를 들어, WO 2015/193263; WO 2016/038140; WO 2016/166239 및 WO 2017/134053은 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 인돌리진, 피리다지논, 크로멘 및 피라졸 유도체를 개시한다. WO 2015/091685는 아이소쿠마린 및 아이소크로멘 화합물 유도체를 개시하는 동일 출원인의 동시 계류 출원이다.
선행 기술의 화합물들이 PI3K를 억제하는 활성을 나타낼지라도, 본 발명의 화합물들은 서브나노몰(subnanomolar) 범위의 효소 인비트로 어세이(enzymatic in vitro assay)에서 활성인 강력한 PI3K 억제제이고, 뿐만 아니라 PI3K 델타 억제의 THP-1 세포 모델에서도 높은 활성을 나타낸다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물들은 OVA 테스트에서 인비보(in vivo)에서 지속적인 활성(작용 지속시간)을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
여기서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 이하에 본 발명의 상세한 설명에서 보고된 바와 같고, 포스포이노시타이드 3-키나아제의 억제제로서 작용하는 식 (I)의 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(PI3K) 효소 과활성(overactivity) 및/또는 여기서 PI3K 활성의 억제가 바람직하고, 특히 알파 및 베타 아이소폼 대비, 델타 및 감마 효소 아이소폼 둘 다, 또는 델타의 선택적인 억제를 통하는 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소 억제가 바람직한 임의의 질환, 특히 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 기침, 천식, COPD 및 IPF와 같은 염증성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료에 바람직하게 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 태양은 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI), 분무기(nebulizer), 그리고 특히 연무 분무기(soft mist nebulizer)로부터 개별적으로 선택될 수 있는, 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물을 포함하는, 적절한 흡입기 장치를 제공한다.
본 발명의 추가 태양은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말기 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함한다.
용어 "(C1-Cx) 알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특히 선호되는 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 tert-뷰틸이다.
표현 "(C1-Cx) 할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-Cx)할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)하이드록시알킬" 또는 "(C1-Cx)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬의 정의는 하나 이상의 (NR1R2)에 의해 치환되는 알킬기를 포함한다.
상기 정의된 치환체 R1 및 R2와 관련하여, R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 때, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 (예: N, NH, S 또는 O)에 의해 대체되거나 적어도 하나의 -옥소 (=O) 치환기를 포함할 수 있다는 것이 본 명세서에서 추가로 설명된다. 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다. 따라서, 상기 헤테로고리 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4일-2-온, 4-메틸피페라진-1-일이다.
본 발명은 포스포이노시타이드 3 키나아제(PI3K)의 억제제로서 작용하는 화합물의 종류에 관한 것이다.
상기 화합물의 종류는 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능을 억제하고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소폼의 활성 또는 기능의 억제제 유도체이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로:
여기서:
각각의 R은, 존재하는 경우에, OR7, 할로젠, (C1-C6) 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고,
R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, NH, S 또는 O)에 의해 선택적으로 치환되고, 적어도 하나의 -옥소(=O) 치환기를 선택적으로 포함하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가로 선택적으로 (C1-C6) 알킬기에 의해 치환되고, R3 및 R4는 H이고;
또는
R3 및 R2는 함께 N 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가로 선택적으로 (C1-C6) 알킬기에 의해 치환되고, R1은 (C1-C6) 알킬기이고, R4는 H이고;
R5는 OR7이고;
R6은 H, OR7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
p는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 더 바람직하게는 p가 1인 경우, R은 할로젠이다.
식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)(즉 식 (Ia)에서 별표(*)로 표지된 탄소 원자에 의해 나타내어짐)을 함유하고, 따라서 광학 입체이성질체로서 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
이러한 적어도 하나의 입체 중심을 가지는 본 발명에 따른 화합물은 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물(본 명세서에서 라세미체(racemate) 또는 라세미 화합물(racemic compound)로도 지칭됨)이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 입체 중심인 탄소(*)에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 결정되는 경우, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
화합물의 화학명에서 용어 "(R) 및/또는 (S)"는 여전히 하나 또는 다른 거울상 이성질체 또는 카이랄 탄소(*)에서 거울상 이성질체 (R) 및 (S)의 임의의 비율의 블렌드(blend)를 포함하는 것으로 의도된다.
화합물의 화학명에서 절대 배열의 상술이 없는 용어 "단일" 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체는, 분리 방법(예를 들어, 크로마토그래피) 또는 입체 선택적 합성(stereocontrolled synthesis)을 통해 95% 이상의 거울상 이성질체 농축(enantiomeric enrichment)이 얻어지고, 따라서 절대 배열이 지정되지 않은 경우에도 단일 거울상 이성질체가 분리되어 얻어졌음을 의미한다. 카이랄 크로마토그래피 방법이 사용된 경우, 순수한 이성질체(거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체)는 개별화된 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 대응하는 방법 및 크로마토그래피 피크의 머무름 시간 및 ee%를 제공하며, "제1 용리", 또는 "제2 용리" 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 화합물 이름에 표시된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (Ia)의 화합물로서, 상기 화합물이 하나의 단일 또는 다른 거울상 이성질체의 형태이고, 각각은 분리 방법(예를 들어, 크로마토그래피) 또는 입체 선택적 합성을 통해 순수한 형태로 얻어지는, 다시 말해 적어도 95%, 바람직하게는 99% 이상의 거울상 이성질체 농축으로 얻어지는 것인 식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해, 절대 배열은 별표(*)로 표지된 탄소 원자에 의해 식 (Ia)에서 표시되는 입체 중심과 관련하여 (R) 또는 (S)이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에서 기재된 식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재한다.
제1의 바람직한 화합물의 군(group)은 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고:
여기서 식 (I)과 관련하여:
R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4-메틸피페라진-1-일기를 형성하고;
R3 및 R4는 H이고;
R, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 군에서 특히 바람직한 것은 다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물의 군은 식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고:
여기서, 식 (I)과 관련하여:
R3 및 R2는 함께 N 원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 메틸인 (C1-C6) 알킬기에 의해 추가로 치환되고; R1은 메틸인 (C1-C6) 알킬기이고, R4는 H이고; 그리고
R, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 군에서 특히 바람직한 것은 적어도 다음과 같다.
추가의 바람직한 화합물의 군은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고, 여기서:
R1 및 R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고; 그리고
R, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 군에서 특히 바람직한 것은 다음의 표에 나열된 것들로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이다.
추가의 바람직한 화합물의 군은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고, 여기서:
R은 -H이고;
R5는 -OH이고;
R6은 H이고;
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 다음의 표에 나열된 것들로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물:
및, 이의 임의의 비율에서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 염은 다음으로부터 선택된다:
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미 1,5-나프탈렌다이설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미설페이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 토실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 메실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 2-나프탈렌 설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 이세티오네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 말리에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 에실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미파모에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 신나포에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 살리실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 벤조에이트.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 다음으로부터 선택된다:
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 메실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 2-나프탈렌 설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 말리에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 에실레이트.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량(effective amount)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
상기 나열된 모든 화합물을 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 이하에 나타낸 반응식에서 상세히 개괄된 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
반응식들
반응식 1
반응식 1은 실시예 1 및 2의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다. 식 (Ⅶ)의 중간체 화합물은 스즈키 크로스 커플링(Suzuki cross-coupling)과 같은 크로스 커플링 반응에 의해 중간체 (Ⅷ)로 전환될 수 있다. 중간체 (Ⅷ)(여기서 R'은 폼일기임)은, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에, 1-메틸피페라진 또는 다이메틸아민과 같은 적절한 아민과의 환원성 아미노화(reductive amination)에 의해 대응하는 아민으로 전환될 수 있다. 중간체 (Ⅳ)(여기서 X는 할라이드 원자와 같은 적절한 이탈기(leaving group, Lg)임)는, 예를 들어 PBr3와 같은 적절한 할로젠화제에 의해 촉진되는 하이드록실기의 치환을 통해 중간체 (Ⅲ)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (Ⅵ)은 중간체 (Ⅳ)와 적절한 친핵체, 예를 들어 식 (Ⅴ)(여기서 R''은 보호화된 하이드록시피리딘임, 예컨대 메톡시피리딘)의 질소 기반 친핵체와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (Ⅵ)은 산성 조건에서 탈보호되어 식 (I)의 화합물(여기서 R3, R4는 H이고, R6은 H이고, R5는 -OH이며, R은 H임)을 생성할 수 있다. 일반 구조 (Ia)의 화합물은 카이랄 분리에 의해 대응하는 식 (I)의 라세미 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
실시예 3 내지 7 및 4a는, 반응식 1에 기술된 것과 유사한 방법론을 사용하여, 반응식 2에 개괄된 바와 같이 합성될 수 있다. 일반식 (Ⅱa)의 중간체(여기서 (R)p는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 적절한 치환체임)는, 중간체 (Ⅶ) 및 식 (Ⅸ)(여기서 R'''은 폼일 또는 보호된 폼일기임)의 적절하게 합성된 보론산 또는 에스터(예를 들어, 피나콜 에스터)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (Ⅱa)는 PBr3와의 반응에 의해 중간체 (Ⅹ)(여기서 X는 할라이드 원자와 같은 적절한 Lg를 나타냄)으로 전환될 수 있고, 이어서 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과의 반응에 의해 중간체 (XI)를 생성한다. 중간체 (XⅡ)(여기서 (R)p는 상기와 같은 적절한 치환체이고, R4=R3=H임)는, 잘 알려진 과정을 통한 알데하이드 작용기(function)의 탈보호, 이어서 예를 들면 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에, 예컨대 1-메틸피페라진 또는 다이메틸아민과 같은 적절한 아민과의 환원성 아미노화에 의해, 중간체 (XI)로부터 제조될 수 있다(반응식 2, 단계 4a, b). 본 발명의 다른 구현예에서, 중간체 (XⅡ)(여기서 R1=R2=R4=H이고, R3은 적절한 (C1-C6) 알킬 치환체임)는, 반응식 2, 단계 5a-c에 따라, 상업적으로 이용가능한 적절한 보론산 또는 합성된 보로네이트 에스터와의 스즈키 커플링, 이어서 PBr3와의 반응에 의한, 할라이드와 같은 Lg로의 OH의 전환, 및 마지막으로 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과의 친핵성 치환에 의해 중간체 (Ⅶ)로부터 제조될 수 있다. 단계 5 이후에 수득된 일부 화합물은 잘 알려진 과정 하에서 탈보호되고, 환원성 아미노화를 통해 메틸화되어 중간체 (XⅡ)를 생성할 수 있는 보호된 아미노기를 포함할 수 있다(반응식 2, 단계 6a, b). 중간체 (XⅡ)는 상업적으로 이용가능한 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-올과의 스즈키 커플링에 의해 일반식 (I)의 화합물(여기서 R6은 H이고, R5는 OH임)로 전환될 수 있다. 일반 구조(Ia)의 화합물은 카이랄 분리에 의해 대응하는 식 (I)의 라세미 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 실시예 4a는 크로마토그래피 분리에 의해 대응하는 부분입체 이성질체 혼합물로부터 제조되었다.
구체적인 태양에서, 본 발명은 식 (Ⅱ)의 화합물에 관한 것으로:
여기서
R=H이고, R3 및 R4= H이고, K= R"=메톡시피리딘인 경우; p, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다(반응식 1에서 화합물 (Ⅵ)에 대응함).
추가의 태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 식 (Ⅱ)의 화합물의 사용에 관한 것으로:
여기서
R=H이고, R3 및 R4= H이고, K= R"=메톡시피리딘인 경우; p, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같거나(반응식 1에서 화합물 (Ⅵ)에 대응함),
또는
K = I인 경우, p, R, R1, R2, R3, R4는 상기 정의된 바와 같다(반응식 2에서 화합물 (XⅡ)에 대응함).
식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 식 (Ⅱ)의 화합물의 사용은, 식 (Ⅱ)의 화합물이 탈보호 또는 커플링의 이어지는 단계를 거치고, 이어서 카이랄 분리의 최종 단계를 거치는 과정에서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. 일반적으로 말해서, PI3K 억제제인 화합물은 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 또는 후비루 기침, 또는 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 간질성 폐질환 (예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF))으로부터 선택되는 호흡기 질환이다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 특발성 폐섬유증(IPF), 기침 및 만성 기침으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "유효량(effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose, 용량)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제(lubricants) 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함하고, 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dosed inhaler), 또는 분무기로부터 각각 선택될 수 있는 적절한 흡입 장치를 통해 투여될 수 있다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다. 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해, 또는 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals의 등록 상표인 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다(Wachtel, H., Kattenbeck, S., Dunne, S. et al. Pulm Ther (2017) 3: 19. https://doi.org/10.1007/s41030-017-0040-8).
특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 건조 분말 제제의 형태이고, 여기에 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 미세(fine) 및/또는 조(coarse, 거친) 입자를 포함하는 담체가 존재하고, 추가로 선택적으로 윤활제 또는 부착 방지(anti-adherent) 특성이 있는 첨가제가 존재한다.
바람직하게는, 상기 담체 조 입자는 30 내지 500 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경(mass diameter)을 갖는다.
상기 담체는 일반적으로 글루코오스, 아라비노오스, 말토오스, 사카로오스, 덱스트로오스 및 락토오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결정질 당(crystalline sugar)이거나, 또는 만니톨, 말티톨, 락티톨 및 소르비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 다가알코올(polyalcohol)이고; 상기 첨가제 물질은 아미노산, 수용성 표면 활성제(water soluble surface active agents), 윤활제 및 활택제(glidants)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 담체 입자는 알파-락토오스 또는 베타-락토오스이고, 보다 더 바람직하게는, 알파-락토오스 모노하이드레이트 입자이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 건조 분말 제제의 형태의 약제학적 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치이다.
추가의 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 제제 및 건조 분말 흡입기 장치를 포함하는 키트이다.
본 발명에 따른 건조 분말 제제는 WO 0053157A1 및 WO 96/23485에 기재된 것과 같이 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
선택적인 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 분무화를 통해 폐에 투여하기 위한 분사제 없는 약제학적 제제의 형태이고, 여기서 상기 화합물 또는 이의 염은 선택적으로 추가의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 수성 비히클(aqueous vehicle) 내에 용해 또는 현탁된다.
따라서, 추가의 바람직한 구현예는 약제학적 제제를 포함하는 키트, 즉 상기에 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액, 및 분무기를 포함하는 키트이다.
본 발명의 화합물은 단독 활성화제(active agent)로서, 또는 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들 및 통상의 기술자에게 알려진 것들을 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격(dosage interval)의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 화합물의 효능, 독성학적 프로파일 및 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명한다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성되었다.
약어
Et2O = 다이에틸 에터; Et3N = 트라이에틸 아민; DCE = 1,2-다이클로로에테인; TEA = 트라이에틸 아민; DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드; HOBt = 하이드록시벤조트라이아졸; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; EDC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DMF = 다이메틸폼아마이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; LHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트라이플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; dppf = 1,1'- 비스(다이페닐포스피노) 페로센; X-Phos-Pd-G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II); S-Phos-Pd-G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II); DIEA 또는 DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; MeCN = 아세토나이트릴; MTBE = tert-뷰틸 메틸 에터; Ac2O = 아세트산무수물; AcCl = 아세틸 클로라이드; HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; TBDMSCl = tert-뷰틸(클로로)다이메틸실레인; DMSO = 다이메틸설폭사이드; BoC2O = 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피.
일반적인 실험 상세
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHZ(양성자 주파수)에서 작동하는, 역상검출용 자기 차폐 Z-경사자장 코일 (a self-shielded z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브 헤드(probehead), 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 갖춘 Varian MR-400 분광기, 또는 AgilentVNMRS-500 또는 Bruker Avance 400 분광기에서 수행되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트라이메틸실레인 (TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br. s=broad, nd=not determined(측정되지 않음)).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 머무름 시간(retention times)은 ±0.5분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추산되었다. LCMS는 다음의 조건 하에 기록될 수 있다: 다이오드 어레이 DAD 크로마토그래피 추적, 질량 크로마토그램 및 질량 스펙트럼은, 양전하 및/또는 음전하 분무 ES 이온화 모드로 작동하는 Waters SQD 단일 사중극자(single quadrupole) 질량 분석기 또는 Micromass ZQTM가 연결된 UPLC/PDA/MS AcquityTM 시스템 상에서 그리고/또는 양전하 및/또는 음전하 ES 이온화 모드로 작동하는 ZQTM 단일 사중극자가 연결된 분석 모드에서 사용되는 Fractionlynx 시스템 상에서 얻을 수 있다. 사용된 품질 관리 방법은 낮은 pH 조건 하에서 또는 높은 pH 조건 하에서 수행되었다.
방법 1. 40℃에서 유지되는 C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가지는 50 Х 2.1 mm Acquity CSH)을 가지는 Aquity UPLC - QDa Mass Spectrometer(질량 분석기), A: 95/5 물/아세토나이트릴 + 0.05% 폼산; B: 95/5 아세토나이트릴/물 + 0.05% 폼산으로 용리.
기울기(Gradient):
검출(Detection) - MS, UV PDA
MS 이온화법 - 전기분무(Electrospray)(양이온/음이온)
방법 2, 낮은 pH 조건. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1x50 mm, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 milliQ water+0.1% HCOOH이고, 이동상 용매 B는 MeCN+0.1% HCOOH였다. 유속(flow rate)은 1 mL/분이었다. 기울기 표는 t=0분에 97% A-3% B, t=1.5분에 0.1% A-99.9% B, t=1.9분에 0.1% 0.1% A-99.9% B 및 t=2분에 97% A-3% B였다. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100=1000 amu였다.
방법 3, 낮은 pH 조건. 컬럼: Acquity CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1x50 mm, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 milliQ water+0.1% HCOOH이고, 이동상 용매 B는 MeCN+0.1% HCOOH였다. 유속은 1 mL/분이었다. 기울기 표는 t=0분에 97% A-3% B, t=1.5분에 0.1% A-99.9% B, t=1.9분에 0.1% 0.1% A-99.9% B 및 t=2분에 97% A-3% B였다. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100=1000 amu였다.
방법 4. 40℃에서 유지되는 C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가지는 50 Х 2.1 mm Acquity CSH)을 가지는 Aquity UPLC - QDa Mass Spectrometer, A: 95/5 물/아세토나이트릴 + 0.05% 폼산; B: 95/5 아세토나이트릴/물 + 0.05% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화법 - 전기분무(양이온/음이온)
방법 5, 높은 pH 조건. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1x50 mm, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 암모니아로 pH=10으로 조정된 10 mM의 NH4HCO3의 수용액이고, 이동상 용매 B는 MeCN였다. 유속은 1 mL/분이었다. 기울기 표는 t=0분에 97% A-3% B, t=1.5분에 0.1% A-99.9% B, t=1.9분에 0.1% 0.1% A-99.9% B 및 t=2분에 97% A-3% B였다. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100=1000 amu였다.
카이랄 화합물에 대한 카이랄 분석
카이랄 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 6-위치 스위칭 밸브, DAD, 및 CD 검출기가 장착된 HPLC Agilent 1100으로 카이랄 HPLC 분석에 의해 측정되었다. 하기의 방법이 사용되었다:
방법 A1, 컬럼: Chiralpak IC (25x0.46 cm), 5㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올/다이클로로메테인 90/10 % v/v + 0.1% 아이소프로필아민) 80/10 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A2, 컬럼: Whelk 0-1 (R,R) (25x0.46 cm), 10㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1+0.1% 아이소프로필아민) 30/70% v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A3, 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올+0.1% 아이소프로필아민) 75/25% v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A4, 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5㎛; 이동상: (2-프로판올+0.1% 아이소프로필아민) 32%; 유속: 2.5 mL/분; DAD: 220 nm.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)는 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 또는 역상 카트리지(reverse-phase cartridges)(공급: Biotage)를 사용하는 Isolera MPLC system (제조: Biotage)을 사용하여 수행된다. 다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% ee로부터 제조되었다. 실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다. 이어지는 방법에서, 각각의 출발 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 어떤 때에는 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다. 참조가 "마찬가지의(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 숙련자에게 이해될 것이다. 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
중간체의 제조:
중간체 A1: 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드
500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, (3-폼일페닐)보론산 (1 g, 6.67 mmol) 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(2.15 g, 8.00 mmol) 및 포타슘 포스페이트 하이드레이트 (4.61 g, 20.01 mmol)를 로딩하고, 그러고 나서 THF (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 10분 동안 아르곤으로 버블링하고, 그러고 나서 XPhos-Pd-G2 (0.367 g, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 추가 10분 동안 버블링을 계속하고, 이어서 갈색의 혼탁 혼합물을 밤새 아르곤 분위기(atmosphere) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 300 mL의 물에 붓고, 그러고 나서 200 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질(crude)을 헥세인\EtOAc 혼합물로 용리하는 크로마토그래피 (SNAP 340g)로 정제하여, 검상(gummy)의 고체로서 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드를 얻었다(0.110 g, 0.374 mmol, 6% 수율).
UPLC-MS: 1.45 분, 295.1.06 [M+H]+, 방법 4.
중간체 A2: 4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
단계 1. 2-클로로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥솔란-2-일)벤즈알데하이드 (중간체 A2.1)
무수(anhydrous) 1,4-다이옥산 (22.5 mL) 내 5-브로모-2-클로로벤즈알데하이드 (1.50 g, 6.83 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (2.08 g, 8.20 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.34 g, 13.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.150 g, 0.205 mmol)의 혼합물을 밤새 N2 하에 100℃에서 가열하였다. r.t.(실온)로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물인 2-클로로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드 (6.83 mmol 이론적(theoric))는 추가로 정제되지 않았지만 이어지는 단계에서 그대로 사용되었다.
UPLC-MS: 0.86 분, 267.06 [M+H]+, 방법 2.
단계 2. 2-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A2.2)
2-클로로-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드 (중간체 A2.1)(조물질, 6.83 mmol 이론적) 및 피나콜 (3.23 g, 27.32 mmol)의 혼합물을 25.0 mL의 톨루엔 내에 용해시켰다. 그러고 나서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.065 g, 0.342 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.100 g, 0.526 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 20 mL의 아이소프로판올 내에 가용화(solubilize)시켰다. 그러고 나서 30 mL의 물을 천천히 첨가하였다. 첨가시 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 갈색 고체 잔류물로서 2-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 얻었다(2.24 g, 6.11 mmol, 89%).
UPLC-MS: 1.53 분, 367.11 [M+H]+, 방법 2.
단계 3. 4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
표제 화합물은 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(1 g, 3.72 mmol), 2-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A2.2)(1.24 g, 3.38 mmol), K3PO4 (2.153 g, 10.14 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (0.133 g, 0.169 mmol)를 사용하여 중간체 A1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 워크업 후, 잔류물을 100g 실리카 겔 Biotage SNAP 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용리: 5 내지 50%의 사이클로헥세인 내 AcOEt 기울기). 적절한 분획을 증발시켜 오프 화이트색(off-white) 고체로서 4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.458 g, 1.067 mmol, 32% 수율).
UPLC-MS: 1.19 분, 429.3 [M+H]+, 방법 3.
중간체 A3: (2R)-2-{3-[3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]페닐}피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1. tert-뷰틸 (2R)-2-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 A3.1)
0℃ 그리고 질소 분위기 하에서, DCM (12 mL) 내 (2S)-2-(3-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.81 mmoI)의 교반 용액에, TEA (0.58 mL, 4.19 mmol) 이어서 DCM (4 mL) 내 Boc2O (1.08 g, 4.95 mmol)의 용액을 부분씩(portion-wise) 첨가하였다. 그러고 나서 얼음조(ice-bath)를 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 상에서 FC로 정제하여(Snap 25, 100/0 내지 90/10의 Cy/EA로 용리), tert-뷰틸 (2R)-2-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다(1.15 g, 3.53 mmol, 92%).
UPLC-MS: 1.32 분, 327.1 [M+H]+, 방법 3.
단계 2. tert-뷰틸 (2R)-2-[3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 A3.2)
무수 1,4-다이옥산 (13 mL) 내 tert-뷰틸 (2R)-2-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 A3.1)(1.15 g, 3.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (1.34 g, 5.28 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.70 g, 7.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.080 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 뚜껑이 있는 바이알 내에서 100℃에서 6시간 동안 쉐이킹하였다. 추가의 비스(피나콜라토)다이보론 (0.32 g, 1.26 mmol), AcOK (0.21 g, 2.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.033 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 5시간 동안 100℃에서 쉐이킹하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카 상에서 FC로 정제하여(Snap 50, 100/0 내지 90/10의 Cy/EA로 용리), 백색의 왁스 같은 고체(whitish waxy solid)로서 tert-뷰틸 (2R)-2-[3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다(1.23 g, 3.29 mmol, 93%).
UPLC-MS: 1.41 분, 374.3 [M+H]+, 방법 3.
단계 3. 4 tert-뷰틸 (2R)-2-{3-[3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]페닐}피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(1.33 g, 4.94 mmol), (2R)-2-[3-(테트라메틸-l-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 A3.2)(1.23 g, 3.29 mmol), K3PO4 (2.10 g, 9.87 mmol) 및 X-Phos-Pd(크로틸)Cl (0.11 g, 0.16 mmol)을 사용하여 중간체 A1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 워크업 후, 잔류물을 55g 실리카-NH Biotage SNAP 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용리: 0 내지 35%의 사이클로헥세인 내 AcOEt의 기울기). 적절한 분획을 증발시켜 어두운 오일로서 4 tert-뷰틸 (2R)-2-{3-[3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]페닐}피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다(0.89 g, 2.04 mmol, 62%).
UPLC-MS: 1.19 분, 436.3 [M+H]+, 방법 3.
중간체 A4: 4-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
단계 1. 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A4.1)
4-플루오로-3-폼일페닐보론산 (1.5 g, 8.93 mmol) 및 피나콜 (4.22 g, 35.73 mmol)의 혼합물을 30 mL의 톨루엔 내에 용해시켰다. 그러고 나서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.085 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 모액(mother liquor)을 진공에서 농축시켜 정치시 결정화되는 오일성(oily) 잔류물을 얻었다. 이 고체를 30 mL의 i PrOH 내에 현탁시키고, 용해를 돕기 위해 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 12 mL의 물을 적가하여 화합물을 결정화하였다. 첨가 후, 걸쭉한(thick) 슬러리를 뷰흐너 깔때기에서 여과하였다. 케이크(cake)를 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 모액으로부터, 제2 고체가 침전되었고, 이를 뷰흐너 깔때기에서 여과하여 회수하고, 케이크를 물로 세척하였다. 두 고체를 감압 하에 함께 건조시켜 오프 화이트색 고체로서 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 얻었다(3.07 g, 8.76 mmol, 98% 수율).
UPLC-MS: 1.44 분, 351.2 [M+H]+, 방법 3.
단계 2. 4-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
표제 화합물은 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(2.83 g, 10.51 mmol), 2-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A4.1)(3.07 g, 8.76 mmol), K3PO4 (5.58 g, 26.28 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (0.345 g, 0.438 mmol)을 사용하여 중간체 A1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 워크업 후, 잔류물을 100g 실리카 겔 Biotage SNAP 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용리: 0 내지 35%의 사이클로헥세인 내 AcOEt의 기울기). 적절한 분획을 증발시켜 밝은 노란색 고체로서 4-[4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(1.79 g, 4.34 mmol, 50% 수율).
UPLC-MS: 1.23 분, 413.2 [M+H]+, 방법 3.
중간체 A5: 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
단계 1. 2-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A5.1)
3-플루오로-5-폼일페닐보론산 (1 g, 5.95 mmol) 및 피나콜 76-09-5 (2.8 g, 23.8 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (20 mL) 내에 용해시켰다. 그러고 나서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.057 g, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 진공 하에 농축시켜 밝은 노란색 오일(조물질)로서 2-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 얻었다. 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
UPLC-MS: 1.48 분, 351.3 [M+H]+, 방법 3.
단계 2. 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
표제 화합물은 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(1.9 g, 7.14 mmol), 2-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 A5.1)(5.95 이론적 mmol), K3PO4 (3.8 g, 17.85 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (0.236 g, 0.3 mmol)를 사용하여 중간체 A1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 워크업 후, 잔류물을 110g 실리카-NH SNAP 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(Cy에서 EtOAc 30 %로의 용리액). 이를 다시 25g 실리카 겔 SNAP 카트리지로 정제하여(Cy에서 EtOAc 30 %로의 용리액), 백색 폼(foam)으로서 4-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.250 g, 0.61 mmol, 9%).
UPLC-MS: 1.22 분, 413.3 [M+H]+, 방법 3.
중간체 A6: 4-(3-(1-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
표제 화합물은 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 중간체 A2)(1.62 g, 6.03 mmol), (3-(1-(다이메틸아미노)에틸)페닐)보론산 (970 mg, 5.02 mmol), K3PO4 (3.47 g, 15.1 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (0.277 g, 0.35 mmol)를 사용하여 중간체 A1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 워크업 후, 잔류물을 H2O\MeCN\HCOOH 95:5:0.1% 및 MeCN\H2O\HCOOH 95:5:0.1%로 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(1-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.356 g, 조물질).
UPLC-MS: 0.45 분, 338.2 [M+H]+, 방법 1.
중간체 B1: 3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 A1)(0.500 g, 1.699 mmol)를 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.582 mL, 5.10 mmol)에 이어서 아세트산 (0.292 mL, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 그러고 나서 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (1.800 g, 8.49 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL/100 mL)의 혼합물에 붓고, 발포(effervescence)가 관찰되었다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조물질을 RP 크로마토그래피로 정제하여(Biotage Isolera, 60g C18 카트리지, 10 CV에서 A에서 0 내지 50% B의 기울기 용리; A: 95:5 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH, B: 5:95 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH; 유속 30 ml/분), 3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.482 g, 1.274 mmol, 75% 수율).
UPLC-MS: 0.73 분, 379.1 [M+H]+, 방법 1.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 B2는 화합물 B1에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 시약들로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 C1: 3-(1-브로모에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B1)(0.482 g, 1.274 mmol)을 건조 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, 이어서 DCM 내 1M 트라이브로모포스핀 (2.55 mL, 2.55 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 교반하였다. 반응물을 60 mL의 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 켄치(quench)하고(가스 방출), 60 mL의 DCM으로 추출하고, 유기상을 진공 하에 농축시켜 적색 오일(조물질)로서 3-(1-브로모에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다.
UPLC-MS: 1.07 분, 441.0 [M]+ 및 442.9 [M+2]+, 방법 4.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 C2-C7는 화합물 C1에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 D1: 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.463 g, 1.912 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.528 g, 3.82 mmol)를 건조 DMF (15 mL) 내에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열한 후 5 mL의 건조 DMF 내에 용해된 3-(1-브로모에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C1)을 첨가하였다. 2시간 후, 0.200 g의 3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 추가량의 K2CO3를 첨가하고, 3시간 동안 40℃에서 가열을 계속하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄치하고, 40 mL의 DCM으로 추출하고, 이어서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 RP 크로마토그래피로 정제하여(Biotage Isolera, 60g C18 카트리지, 10 CV에서 A에서 0 내지 50% B의 기울기 용리; A: 95:5 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH, B: 5:95 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH), 노란색 오일로서 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.342 g, 0.567 mmol, 45% 수율).
UPLC-MS: 0.60 분, 603.2 [M+H]+, 방법 1.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 D2는 화합물 D1에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 E1a: 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-1H-아이소크로멘-1-온
3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.311 g, 1.19 mmol) 및 K2CO3 (0.47 g, 3.4 mmol)를 DMF (10 mL) 내에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 그러고 나서 DMF (5 mL) 내에 용해된 3-(1-브로모에틸)-4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C3)(0.557 g, 1.13 mmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 30분 동안 유지시켰다. 반응물을 r.t.로 냉각시키고, 그러고 나서 AcOEt 및 물을 첨가하였다. 상들이 분리되었고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50 내지 100%의 사이클로 헥세인 내 AcOEt의 기울기로 용리하는 100g Biotage SNAP KP-Sil 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.379 g, 0.564 mmol, 50% 수율).
UPLC-MS: 1.3 분, 671.2 [M+H]+, 방법 3.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 E2a-E5a는 화합물 E1a에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 E1b: 5-[3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]-2-클로로벤즈알데하이드
3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐]-1H-아이소크로멘-1-온 (0.379 g, 0.565 mmol)을 CH3CN (5 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1N HCl aqueous (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 현탁액 내 고체를 뷰흐너 깔때기 상에서 여과하여 회수하였다. 생성된 케이크를 pH가 중성이 될 때까지 다이에틸 에터로 수차례 세척하고, 이를 고진공(high vacuum) 하에서 건조시켰다. 백색 고체로서 화합물 5-[3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]-2-클로로벤즈알데하이드 (0.32 g, 0.56 mmol, 99% 수율)를 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 1.06 분, 572.1 [M+H]+, 방법 3.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 E3b-E4b는 화합물 E1b에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 E1c: 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온
DCM/다이옥산/CH3CN (10 mL/2 mL/2 mL) 내 5-[3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]-2-클로로벤즈알데하이드 (중간체 F1)(0.150 g, 0.26 mmol)의 교반 현탁액에, THF 내 2M 다이메틸아민 (0.212 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그러고 나서 Na(OAc)3BH (0.110 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 추가의 1.5 eq(당량)의 THF 내 2M 다이메틸아민 (0.212 mL, 0.39 mmol)에 이어서 2 eq의 Na(OAc)3BH (0.110 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 반응하도록 두었다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄치하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하고, 물 (1x)로 세척하였다. 결합된 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 0 내지 10%의 DCM 내 MeOH의 기울기인 용리액을 사용하여 25g Biotage 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 (0.105.2 g, 0.175 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: 0.48-0.53 분, 568.3 [M+H]+, 방법 3.
하기 표에서 볼 수 있는 중간체 E3c-E4c는 화합물 E1c에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 시약들로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중간체 E7: 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
tert-뷰틸 (2R)-2-{3-[3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일]페닐}피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 E2a)(0.224 g, 0.330 mmol)를 MeOH 내 1.25M HCl (5mL)에 용해시키고, 혼합물을 38℃에서 4시간 동안 쉐이킹하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드를 얻었다(0.212 g, 조물질). 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: 1.03 분, 579.2 [M+H]+, 방법 5.
중간체 E8: 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온
DCM (4mL) 내 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E6)(0.212 g, 조물질)의 교반 현탁액에, 폼알데하이드 37% Wt. 수용액 (61 μL, 0.825 mmol)에 이어서 DIPEA (63 μL, 0.363 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그러고 나서 Na(OAc)3BH (0.084 g, 0.396 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄치하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 소수성 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP1, 25g KP-Sil-컬럼, 용리액으로서 100:0 내지 90:10의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 오프 화이트색 고체로서 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.142 g, 0.24 mmol, 73% 수율).
UPLC-MS: 1.16 분, 593.3 [M+H]+, 방법 5.
화합물의 제조
비교 실시예 1: 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 제2 용리 거울상 이성질체.
라세미체인 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (WO 2015091685에서 실시예 142)(0.110 g, 0.16 mmol)을 MeOH/DCM 1/1 (10 mL) 내에 용해시키고, 카이랄 분취 크로마토그래피에 의한 카이랄 분리(chiral resolution)에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak IC (25x2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올/다이클로로메테인 9/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 82/18% v/v; 유속 18 mL/분; DAD 검출: 220 nm; 루프(Loop): 500 ㎕; 주입: 6.5 mg/주입. 제2 용리 거울상 이성질체를 함유하는 분획들을 증발 건조시켜 표제의 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.031 g, 0.056 mmol).
카이랄 HPLC (방법 A1),
Rt 13.8 분 (제2 용리 거울상 이성질체), e.e.>99%.
UPLC-MS: 0.63-0.66, 606.4 [M+H]+, 방법 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15-10.24 (m, 1H), 8.19-8.28 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.63-6.70 (m, 1H), 5.66-5.81 (m, 1H), 3.23-3.60 (m, 2H), 1.99-2.48 (m, 11H), 1.74-1.89 (m, 3H).
제1 용리 거울상 이성질체의 분석 데이터
카이랄 HPLC (방법 A1),
Rt 12.0 분 (제1 용리 거울상 이성질체), e.e.> 99%,
순수한 거울상 이성질체의 UPLC 및 1H NMR 분석은 모든 면에서 중첩 가능하였다.
실시예 1: 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
자석 교반기(magnetic stirrer)를 갖춘 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D1)(0.342 g, 0.567 mmol)을 DCM (10 mL) 내에 현탁시키고, 그러고 나서 DCM 내 1M BBr3 (5 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 그러고 나서 MeOH (20 mL) 및 소량의 2M HCl을 첨가하였다. 그러고 나서 용액을 진공 하에 농축시키고, RP 크로마토그래피로 정제하여(Biotage Isolera, 60g C18 카트리지, 10 CV에서 A에서 0 내지 50% B의 기울기 용리; A: 95:5 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH, B: 5:95 물/아세토나이트릴 + 0.1% HCOOH, 유속 20 ml/분), 원하는 생성물 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드를 얻었다(0.093 g, 0.149 mmol, 26% 수율).
UPLC-MS: 0.52 분, 589.0 [M+H]+, 방법 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (br. s., 1H), 9.87-10.49 (m, 1H), 8.05-8.32 (m, 5H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 6.67-7.53 (m, 8H), 5.66-5.84 (m, 1H), 3.34-3.63 (m, 2H), 2.24-2.92 (s, 11H), 1.75-1.92 (m, 3H).
실시예 3: 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온
THF/물 3:1 (부피: 8 mL) 내 3-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 E1c)(0.105 g, 0.175 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-올 (0.077 g, 0.35 mmol) 및 K3PO4 (0.113 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2 버블링(bubbling)하여 산소를 제거한 다음, SPhos-Pd-G2 (0.025 g, 0.035 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM (3x)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물 (1x)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 조물질을 0 내지 25%의 DCM 내 MeOH의 기울기를 용리액으로서 사용하여 11g Biotage 실리카-NH 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온을 노란색 고체로서 얻었다(0.068 g, 0.12 mmol, 68% 수율).
UPLC-MS: 0.61 분, 601.2 [M+H]+, 방법 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.25 (m, 3H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.30-7.58 (m, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 5.71-5.79 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 6H), 1.80-1.87 (m, 3H).
하기 표에서 볼 수 있는 실시예 2는 화합물 1에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 하기 표에서 볼 수 있는 실시예 4-7은 화합물 3에 대한 것과 유사한 과정을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체(Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
실시예 1a: 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온, 제1 용리 거울상 이성질체.
라세미체인 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 1)(0.122 g, 0.195 mmol)를 MeOH로 희석시키고, PL-HCO3 MP 레진 카트리지 (5g)에 통과시켜 유리 염기(free base)(0.080 g)를 얻고, 이를 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고, 카이랄 분취 크로마토그래피에 의한 카이랄 분리에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk 01 (R,R) (25x2.1 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 30/70% v/v; 유속 17 mL/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 300 ㎕; 주입: 4.8 mg/주입. 제1 용리 거울상 이성질체를 함유하는 분획들을 증발 건조시켜 표제 화합물 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.021 g, 0.036 mmol).
카이랄 HPLC (방법 A2),
Rt 8.7 분 (제1 용리 거울상 이성질체), e.e.>99%
UPLC-MS: 0.48-0.54, 589.4 [M+H]+, 방법 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84-10.55 (m, 1H), 8.02-8.36 (m, 4H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.25-7.52 (m, 4H), 6.87-7.01 (m, 2H), 6.53-7.88 (m, 2H), 5.64-5.83 (m, 1H), 3.13-3.62 (m, 2H), 2.00-2.47 (m, 11H), 1.76-1.88 (m, 3H).
제2 용리 거울상 이성질체의 분석 데이터
카이랄 HPLC (방법 A2),
Rt 10.0 분 (제2 용리 거울상 이성질체), e.e.=97.4%
순수한 거울상 이성질체의 UPLC 및 1H NMR 분석은 모든 면에서 중첩 가능하였다.
단결정 X-선 회절 분석법(Single Crystal X-Ray Diffraction analysis)(D. de Sanctis, A. Beteva, H. Caserotto, F. Dobias, J. Gabadinho, T. Giraud, A. Gobbo, M. Guijarro, M. Lentini, B. Lavault,; T. Mairs, S. McSweeney, S. Petitdemange, V. Rey-Bakaikoa, J. Surr, P. Theveneau, G.A. Leonard, C. Mueller-Dieckmann, J. Sync. Rad. 2012, 19, 455-461)을 다음의 방법 및 여기에 특정된 조건을 따라 유럽 싱크로트론 방사선 시설(European Synchrotron Radiation Facility, ESRF)의 결정학 빔라인(crystallography beamline) ID29 상에서 수행하였다: EtOH/H2O 6% (내부 용매) 및 EtOAc (외부 용매)에서 증기 확산 실험으로 단결정을 얻었다. 회절 데이터는 빠른 판독이 가능한 Pilatus 6M-F 픽셀 검출기 (Dectris LTD)에 의해 기록되었다. 데이터 수집은 1.000 Å의 파장에서 단색 방사선을 사용하고, 회전-결정 방법을 적용한 옥스포드 크리오시스템(Oxford cryosystem)을 사용하여 100 K에서 수행되었다. 구조는 ShelxT 프로그램에서 구현된 이중 공간 알고리즘에 의해 규명되었고, XL-2016/6 프로그램으로 정밀해졌다. 플랙 파라미터(Flack parameter)(S. Parsons, H.D. Flack, T. Wagner, Acta Cryst. 2013, B69, 249-259)는 Flack x = 0.07(18)로 1 Å에서 수집된 데이터로부터 얻었으며, 절대 배열은 실시예 1a의 제1 용리 거울상 이성질체에 대해 S가 부여되었다. 결정(determination)은 여기에 보고된 구조의 절대 배열을 확인하는데 사용되었다:
(S)-3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온, 제1 용리 거울상 이성질체 (실시예 1a의 표제 화합물).
(R)-3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온, 제2 용리 거울상 이성질체.
실시예 2a: 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 제1 용리 거울상 이성질체.
라세미체인 3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 2)(0.228 g, 0.400 mmol)를 MeOH로 희석시키고, PL-HCO3 MP 레진 카트리지 (5g)에 통과시켜 유리 염기 (0.110 g)를 얻고, 이를 에탄올/메탄올/n-헥세인 1/1/1 (10 mL) 내에 용해시키고, 카이랄 분취 크로마토그래피에 의한 카이랄 분리에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속 20 mL/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 2500 ㎕; 주입: 27 mg/주입. 제1 용리 거울상 이성질체를 함유하는 분획들을 증발 건조시켜 표제 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.040 g, 0.075 mmol).
카이랄 HPLC (방법 A3),
Rt 6.4 분 (제1 용리 거울상 이성질체), e.e.>99%.
UPLC-MS: 0.46-0.50, 534.3 [M+H]+, 방법 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (bs, 1H), 8.18-8.30 (m, 3H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 6.82-7.04 (m, 3H), 5.67-5.83 (m, 1H), 3.16-3.49 (m, 2H), 1.97-2.25 (m, 6H), 1.78-1.87 (m, 3H).
제2 용리 거울상 이성질체의 분석 데이터
카이랄 HPLC (방법 A3),
Rt 14.6 분 (제2 용리 거울상 이성질체), e.e.>99%
순수한 거울상 이성질체의 UPLC 및 1H NMR 분석은 모든 면에서 중첩 가능하였다.
실시예 4a: 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 제1 용리 부분입체 이성질체.
3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 4)(0.050 g, 0.089 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (2.5 mL) 내에 용해시키고, 카이랄 분취 크로마토그래피에 의한 카이랄 분리에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: (에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 15 %; 유속 46 mL/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 600 ㎕; 주입: 12 mg/주입. 제1 용리 부분입체 이성질체를 함유하는 분획들을 증발 건조시켜 표제 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(0.017 g, 0.03 mmol).
카이랄 HPLC (방법 A4),
Rt 3.3 분 (제1 용리 부분입체 이성질체), d.e.= 98.5%,
UPLC-MS: 0.70 분, 560.5 [M+H]+, 방법 5.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.29-8.35 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.03-8.12 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.18-7.55 (m, 4H), 6.76-6.99 (m, 2H), 5.88-6.00 (m, 1H), 2.85-3.28 (m, 2H), 1.54-2.46 (m, 11H).
제2 용리 부분입체 이성질체의 분석 데이터
카이랄 HPLC (방법 A4),
Rt 7.0 분 (제2 용리 부분입체 이성질체), d.e.= 96.2%.
UPLC-MS: 0.70 분, 560.5 [M+H]+, 방법 5.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.30-8.35 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.17-7.55 (m, 4H), 6.74-7.06 (m, 2H), 5.83-6.03 (m, 1H), 2.94-3.29 (m, 2H), 1.70-2.45 (m, 11H).
염(SALT) 스크리닝 실시예
본 발명의 특히 바람직한 염들은, 예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2011 (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.)에 기재된 알려진 염화 방법에 따라 제조되었다.
하기 표에 보고된 염들은 실시예 1a의 (S) 거울상 이성질체 화합물로부터 제조되었으며, (R) 거울상 이성질체로부터의 염들은 상기 일반적으로 알려진 염화 방법을 사용하여 동등하게 얻어졌다.
예시로서 말리에이트 염은, 300 mg의 유리 염기를 아세톤 (9 mL) 내에 용해시키고, ~20℃에서 ~2시간 동안 교반하고 그러고 나서 50℃에서 ~30분 동안 교반하여, 완전한 유리 염기 용해를 얻었다. 그러고 나서 말레산 (1.02eq)을 20℃에서 첨가하였다. 슬러리를 650rpm ~ 20℃ o/n에서 교반하도록 두었다. 샘플을 주사기 필터 (공극률(porosity) 20 ㎕, PTFE 프릿(frit)) 상에서 여과하고, 일정한 중량에 도달할 때까지 실온에서 진공 하에 건조시켰다(3시간)(수율 = 86%).
일부 추가의 바람직한 염들이 실시예 2a의 (S) 거울상 이성질체 화합물로부터 제조되어 하기 표에 보고되며, (R) 거울상 이성질체로부터의 염들은 상기 일반적으로 알려진 염화 방법을 사용하여 동등하게 얻어졌다.
상기 나열된 염들은 고체 형태로 얻어졌으며, 이들의 대부분은 실질적으로 무정형 고체 상태이고, 일부 특히 바람직한 것은 결정형 고체 상태를 나타내었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY).
무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정
인간 재조합 단백질 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 Millipore Ltd (Billerica, MA)로부터 구입되었다. 화합물들은 DMSO 내에 0.5mM로 용해되었고, 제조업자의 설명서에 따라 ADP-GloTM Kinase Assay (Promega, Madison WI)를 사용하여 PI3Ks에 대한 이들의 활성에 대해 다른 농도에서 테스트 되었다.
요약하면, 키나아제 반응은 384-웰 백색 플레이트 (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen) 내에서 수행되었다. 각각의 웰(well)에는 50μM PI 및 PS 기질(substrate)(L-α-포스파티딜이노시톨 소듐 염 및 L-α-포스파티딜-L-세린, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) 및 상기 PI3K 재조합 단백질 (PI3Kγ 0.25ng/㎕, PI3Kδ 1ng/㎕, PI3Kα 0.125ng/㎕, PI3Kβ 1ng/㎕)을 포함하고, 2.5㎕의 2x 반응 완충용액(reaction buffer)(40mM Tris pH7.5, 0.5mM EGTA, 0.5mM Na3VO4, 5mM β-글리세로포스페이트, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT) 및 0.1㎕의 테스트 화합물이 로딩되었다.
상기 반응은 2.5㎕의 2x ATP 용액을 각각의 웰에 첨가함으로써 시작되었고(최종 농도: PI3Kγ ATP 30μM; PI3Kδ ATP 80μM; PI3Kα ATP 50μM; PI3Kβ ATP 100μM), 실온에서 60분 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 이어서, 각각의 키나아제 반응은 소비되지 않은 ATP가 고갈되도록, 5㎕ ADP-GloTM Reagent와 함께 40분 동안 인큐베이션 하였다. 그리고 나서, 키나아제 검출 시약(Kinase Detection Reagent)(10㎕)을 각 웰에 첨가하여 ADP를 ATP로 전환시키고, 루시퍼라제/루시페린(luciferase/luciferin) 반응을 이용하여 새로 합성된 ATP를 측정하였다. 60분간 인큐베이션 한 후, Wallac EnVision® multilabel reader (PerkinElmer, Waltham MA)를 이용하여 발광 신호(luminescence signal)를 측정하였다.
곡선 피팅(Curve fitting) 및 IC50 계산은 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft, Redmont, WA)을 위한 XLfit (IDBS, Guilford, UK)의 4-모수로지스틱모형(four-parameter logistic model)을 사용하여 수행하였다.
결과는 하기에 제공된다.
표 1a: 비교 실시예들에 대한 무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정의 결과; WO2015091685로부터 재생산됨.
여기서 상기 화합물들은 다음과 같이, PI3K -알파, -베타, -감마 및 -델타에 대한 이들의 저해 활성에 대한 효능(potency)에 관하여서 분류되었다:
+ + + : IC50 < 10 nM
+ + : 10-1000 nM 범위 내 IC50
+ : IC50 > 1000 nM
본 발명의 화합물은 하기 표 1b에 보고된 바와 같이 효소 어세이에서 델타 IC50< 2 nM를 가지는 강력한 델타 억제제이다.
THP-1 어세이에서의 PI3Kδ 효소 억제 활성의 인비트로 측정
살아있는 세포에서 PI3Kinase에 대한 화합물의 억제 활성은 THP-1 세포에서 내인적으로 발현되는 PI3Kδ-AKT 경로의 억제를 평가함으로써 측정되었다. T75 플라스크로부터 THP-1 세포 현탁액 (0.4-1.0 x 106/mL)을 원심분리하고, 세포 펠렛을 1.5 x 106 세포/mL에서 기아 배지(starvation medium)에 재현탁시켰다. 3 x 105 세포/웰을 분배하여 세포 플레이트를 준비하고, 어세이 전 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 테스트 화합물들을 DMSO에서 1:3으로 연속 희석시키고, 그러고 나서 추가로 화합물 배지에서 1:100으로 희석시켰다. 기아 상태의 THP-1 세포를 테스트 화합물 또는 비히클과 함께 37℃에서 60분 동안 사전 인큐베이션하였다. 그러고 나서 세포를 대식세포 콜로니 자극 인자(Macrophage Colony-Stimulating Factor, M-CSF) 2.5 ng/mL 또는 자극 배지(stimulus medium)(기저 pAKT 수준의 제어)로 10분 동안 자극하였다. 그 후 세포를 용해(lyse)시키고, Cisbio p-Ser473 AKT HTRF 어세이 키트를 사용하여 인산화된 AKT의 양을 측정하였다. 보충된 용해 완충용액을 첨가하여 자극을 종결하였다. 세포 플레이트를 실온에서 30분 동안 쉐이킹하여 세포 용해를 완료하고, 그러고 나서 HTRF 컨쥬게이트를 첨가하고, 실온에서 추가로 4시간 동안 인큐베이션하였다. 컨쥬게이트는 pAKT와 반응하여 HRTF 판독 프로토콜을 구비한 Envision 플레이트 판독기(plate reader)로 측정되는 HTRF 신호에서 증가를 유발한다. 비율 데이터는 IC50을 결정하기 위해 로지스틱 4-파라미터 식(logistical four-parameter equation)을 사용하여 피팅되었다. IPI-145 화합물이 약리학적 기준으로 사용되었다.
본 발명의 화합물들은 하기 표 1b에 보고된 바와 같이 PI3K-델타 서브유닛에 대해 4 nM 보다 작은 세포 IC50 (THP-1 IC50 nM) 값을 나타내었다.
** 세포적/효소적 활성 =THP-1 IC50 nM/ 델타 Ki nM
** 세포적/효소적 활성 =THP-1 IC50 nM/ 델타 Ki nM
랫트(rat)에서 오브알부민(OVA)에 의해 유도된 폐 호산구 증가증(lung eosinophilia)의 랫트 모델의 프로토콜
(WET 투여 - 식염수 용액)
동물
Charles River Laboratories Italy (Calco, Lecco)에서 수컷 브라운 노르웨이 랫트(도착시 6주령)들을 구입하였다. 사용하기 전, 동물들을 표준 랫트 사료(rat chow)와 수돗물에 자유롭게 접근하게 하면서 로컬 동물사육장 조건(실내 온도: 20-24℃; 상대 습도: 40-70%)에 최소 5일 동안 순응시켰다. 본 명세서에 기재된 모든 동물 프로토콜은 보건부와 키에시 파르마슈티시(Chiesi Farmaceutici)의 동물 실험을 위한 사내의 동물 복지 위원회에 의해 승인되어 수행되었으며, 유럽 지침(European Directive) 2010/63 UE 및 Italian D Lgs 26/2014 (인증 번호 198-PR)를 준수한다.
감작(sensitization) 및 알레르겐 노출(allergen exposure)
수컷 브라운 노르웨이 랫트들을 3일 연속하여 1 mL의 식염수 내 OVA (1 mg/랫트) 및 Al(OH)3 (100 mg/랫트)를 함유하는 현탁액을 복강내 주사하여 감작시켰고; 2주 후, 알레르겐의 에어로졸 투여에 의해 기도 염증이 유발되었다. 구체적으로, 동물들을 주로 호산구 및 호중구로 대표되는, 기도 내 염증 세포의 대량 유입을 유도하는 OVA 용액 (식염수 중 1%)의 에어로졸에 노출시켰다. 요약하면, 랫트들을 플렉시글라스 튜브에 구속하고, 흡입 챔버에 넣고, 30분 동안 코로만 흡입하여 에어로졸화된 용액에 노출시켰다. 상기 흡입 챔버는, 약 3.3 l/분의 유속으로 상기 챔버 내에 분무 용액을 생성하는 Medel Pro 분무기에 연결되었다. 대조 동물들은 에어로졸화된 식염수에 노출시켰다.
테스트 화합물의 처리
항염증 작용 지속시간(duration of action, DOA) 평가를 위해, OVA 챌린지(challenge) 2시간 또는 12시간 전에 0.03 ㎛ol/kg-1㎛ol/kg 범위의 다양한 용량(dose, 도즈)에서 테스트 화합물을 기관내 (intratracheally, i.t.)로 투여하였다. 각 테스트 화합물에 대한 ED80이 상기 용량-반응 연구로부터 결정되었다. ED80은 80%의 억제가 달성된 용량이다.
테스트 화합물 또는 비히클의 기관내 투여를 위해, 동물들을 아이소플루란 또는 세보플루란 (산소 중 4%)으로 마취하고, 후두경을 입 안쪽을 향해 이동시켜 기관(trachea)을 시각화하고, PE100 캐뉼라를 기관 내로 직접 삽입하도록 가이드하고, 분기부(bifurcation)의 1-2 mm 위에 위치시켰다. 화합물을 0.2% Tween 80과 함께 식염수 (증류수 + 0.5% NaCl) 내에 재현탁시키고, 0.5ml/kg의 부피로 기관에 국부적으로 주입하였다.
기관지 폐포 세척(bronchoalveolar lavage) 및 세포 계수
OVA 또는 식염수 에어로졸에 노출시키고 나서 24시간 후, 동물들을 앞서 설명한 바와 같은 아이소플루란 또는 세보플루란으로 마취하고, 복부 대동맥(abdominal aorta)에서 출혈시켜 희생시켰다. 용액 A [행크 균형 염 용액(Hank's balanced salt solution, HBSS) x 10, 100 ml; 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 100 mM, 100 mL; 4-(2-하이드록시-에틸)-1-피페라진에테인설폰산(HEPES) 1 mM, 10 mL; 증류수, 790 mL]의 3개의 앨리쿼트(aliquot)(각각 4 ml)로 부드럽게 세척하여 기관지 폐포 세척액(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)을 얻었다. BALF의 통상적인 회수는 주입된 부피의 ~ 80%를 회수하는 것으로 (9.5-10.5 mL) 동물들간에 크게 차이나지 않았다.
결과로 얻어진 BALF를 4℃에서 10분 동안 800 × g로 원심분리하였다. 펠렛을 1.5 mL의 부피에 재현탁시키고, 자동 세포 계수기 (Dasit, Sysmex)를 사용하여 2시간 이내에 총(total) 및 차등(differential) 세포 계수를 수행하였다. 동물 당 세포 계수(cell count per animal)는 세포 펠렛의 재현탁에 사용된 부피를 곱한 1 ㎕의 BALF에 대한 세포 수로부터 계산되었다.
데이터 분석
OVA 챌린지 12시간 전에 ED80에 대응하는 0.1μmol/kg의 용량으로 투여된 본 발명의 화합물은, 45% 우수한, BALF에서 호산구 동원(eosinophil recruitment)을 억제하는 지속적인 효능을 나타낸다. 억제 백분율은 아래의 식을 사용하여 계산된다.
% 억제 = 100 × ((화합물-처리된 OVA-챌린지 개별 값 - 비히클-처리된 OVA-챌린지 평균 값) - (비히클-처리된 OVA-챌린지 평균 값 - 비히클-처리된 식염수-챌린지 평균 값))/(비히클-처리된 OVA-챌린지 평균 값 - 비히클-처리된 식염수-챌린지 평균 값).
평균 값은 각 처리 그룹에 대해 8-10마리의 랫트로부터 계산된다.
WO2015091685의 상응하는 화합물들은, 본 발명의 화합물들과 비교하였을 때, 실제로 지속적이지 않거나 덜 지속적인 것으로 밝혀졌다.
표 1c: OVA-테스트 결과.
***ns = 유의하지 않음(non-significant)
****J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2018 Feb;31(1):61-70. doi: 10.1089/jamp.2017.1369. Epub 2017 Aug 2.
랫트에서 오브알부민(OVA)에 의해 유도된 폐 호산구 증가증의 랫트 모델의 프로토콜
(건조(DRY) 분말로 투여)
동물
Charles River Laboratories Italy (Calco, Lecco)에서 수컷 브라운 노르웨이 랫트(도착시 6주령)들을 구입하였다. 사용하기 전, 동물들을 표준 랫트 사료와 수돗물에 자유롭게 접근하게 하면서 로컬 동물사육장 조건(실내 온도: 20-24℃; 상대 습도: 40-70%)에 최소 5일 동안 순응시켰다. 본 명세서에 기재된 모든 동물 프로토콜은 보건부와 키에시 파르마슈티시(Chiesi Farmaceutici)의 동물 실험을 위한 사내의 동물 복지 위원회에 의해 승인되어 수행되었으며, 유럽 지침(European Directive) 2010/63 UE 및 Italian D Lgs 26/2014를 준수한다.
감작 및 알레르겐 노출
수컷 브라운 노르웨이 랫트들을 3일 연속하여 1 mL의 식염수 내 OVA (1 mg/랫트) 및 Al(OH)3 (100 mg/랫트)를 함유하는 현탁액을 복강내 주사하여 감작시켰다. 2주 후, 흡입된 항원(inhaled antigen)에 의해 기도 염증이 유발되었다. 동물들을, 기도로 염증 세포, 주로 호산구 및 호중구의 대량 유입을 유도하는 OVA 용액 (식염수 중 1%)의 에어로졸에 노출시켰다. 요약하면, 랫트들을 플렉시글라스 튜브에 구속하고, 30분 동안 코로만 흡입하여 흡입 챔버의 내용물에 노출시켰다. 상기 흡입 챔버는, 약 3.3 l/분의 유속으로 상기 챔버를 통해 순환되는 에어로졸화된 오브알부민을 생성하는 Medel Pro 분무기에 연결되었다. 비히클-대조 처리된 동물들은 에어로졸화된 식염수에 노출시켰다.
테스트 화합물의 처리
억제 효능 및 작용 지속시간(DOA) 평가를 위해, OVA 챌린지 12시간 전에 테스트 화합물을 기관내 경로로 투여하였다.
테스트 화합물 또는 비히클의 기관내 투여를 위해, 동물들을 세보플루란 (산소 중 4%)으로 마취하고, 후두경을 입 안쪽을 향해 이동시켜 기관을 시각화하고, 건조 분말을 위해 PennCentury 장치를 기관 내로 직접 삽입하도록 가이드하고, 분기부의 1-2 mm 위에 위치시켰다. 건조 분말로 투여되는 테스트 화합물은 미분화하고, 10 mg/kg의 주입 중량으로 0.233%, 0.755%, 7.75% 강도로 (0.03 - 0.1 - 1.0μmol/kg의 투여량에 대응함), 0.2% w/w 마그네슘 스테아레이트/Respitose SV003과 혼합하였다. 대조 동물들은 10 mg/kg의 비히클 블렌드 (0.2% w/w 마그네슘 스테아레이트/Respitose SV003)를 투여받았다. 각 테스트 화합물에 대한 ED80이 상기 용량-반응 연구로부터 결정되었다.
화합물 건조 분말은 4 mL의 공기 부피에서 자발 단계 흡기 동안 기도로 날려들어갔다.
기관지 폐포 세척 및 세포 계수
OVA 또는 식염수 에어로졸에 노출시키고 나서 24시간 후, 동물들을 앞서 설명한 바와 같은 아이소플루란 또는 세보플루란으로 마취하고, 복부 대동맥에서 출혈시켜 희생시켰다. 용액 A [행크 균형 염 용액(HBSS) x 10, 100 ml; 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 100 mM, 100 mL; 4-(2-하이드록시-에틸)-1-피페라진에테인설폰산(HEPES) 1 mM, 10 mL; 증류수, 790 mL]의 3개의 앨리쿼트(각각 4 ml)로 부드럽게 세척하여 기관지 폐포 세척액(BALF)을 얻었다. BALF의 통상적인 회수는 주입된 부피의 ~ 80%를 회수하는 것으로 (9.5-10.5 mL) 동물들간에 크게 차이나지 않았다.
결과로 얻어진 BALF를 4℃에서 10분 동안 800 × g로 원심분리하였다. 동일한 동물로부터 유래된 펠렛을 합치고, 1.5 mL의 부피에 재현탁시키고, 자동 세포 계수기 (Dasit, Sysmex)를 사용하여 2시간 이내에 총 및 차등 세포 계수를 수행하였다. 동물 당 세포 계수는 세포 펠렛의 재현탁에 사용된 부피를 곱한 1 ㎕의 BALF에 대한 세포 수로부터 계산되었다.
데이터 분석
모든 데이터는 평균 ± s.e.평균으로 표현된다. 통계 분석을 위해 로 데이터(raw data) 상에서 일원 분산 분석(one-way analysis of variance, ANOVA)에 이어서 OVA-감작군, OVA-챌린지군과 비교를 위해 듀네트 사후 분석(Dunnett's post-hoc test)을 수행하였다. 약물에 의해 유도된(drug-induced) 세포 동원의 억제의 개별 값은 아래의 식에 따라 약물-처리된 것을 비히클-처리된 OVA 챌린지 대조 동물과 비교하여 계산되었다:
% 억제 = {100% × ((화합물-처리된 OVA 챌린지 개별 값 - 비히클-처리된 OVA-챌린지 대조 평균 값) - (비히클-처리된 OVA-챌린지 대조 평균 값 - 비히클-처리된 식염수-챌린지 대조 평균 값))/(비히클-처리된 OVA-챌린지 대조 평균 값 - 비히클-처리된 식염수-챌린지 대조 평균 값)}].
평균 값은 각 처리 그룹에 대해 8-10마리의 랫트로부터 계산되었다.
ED50 값 및 95% 신뢰 한계(confidence limit)는 개별 억제 데이터를 기반으로 하는 로그 선형 회귀 분석에 의해 계산되었다. 통계 분석은 GraphPad 소프트웨어, 버전 7.0을 사용하여 수행되었고, p < 0.05는 통계적 유의 수준으로 간주되었다.
결과
실시예 1a의 화합물의 말리에이트 염의 항염증 지속 시간은 OVA 챌린지 2시간 및 12시간 전에 PennCentury에 의한 i.t. 투여에서 수행되었다. 1μmol/kg 용량은 유의한 억제를 나타냈다(% 억제 총 세포 동원: 84.1±5.5, p<0.01; % 억제 호산구 동원: 79.3±8.4, p<0.01).
전반적으로, 데이터는 본 발명에 따른 화합물이 염증 세포의 폐 축적을 억제할 수 있고 장기적인 작용 지속시간이 부여된 항염증 약물로서 효과적임을 확인시켜준다.
1μmol/kg의 용량에서 본 발명의 화합물은, OVA 노출 12시간 전에, DPI 제제 (건조 분말 프로토콜)로 투여될 때, 랫트의 폐 기도에서 호산구 동원을 억제하는데 있어서, 50% 이상의 억제 %를, 보다 바람직하게는 70% 이상의 억제 %를 보이며, 유의하고 지속적인 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물들은 서브나노몰 범위에서 효소적 인비트로 어세이에서 활성이고 (델타 Ki < 1 nM), PI3K 델타 억제의 THP-1 세포 모델에서도 또한 높은 활성을 나타내는 (THP-1 IC50 < 4 nM 바람직하게는 ≤ 3 nM), 강력한 PI3K 억제제이다. 특히, 상기 활성은, 효소적 어세이로부터 세포적 어세이로의 활성 감소(drop-off)가 10배 이하이고, 바람직하게는 3.5배 이하이면서, 세포적 어세이에서 유지된다.
THP-1 IC50 ≤10 x 델타 Ki; 바람직하게는 THP-1 IC50 ≤3.5 x 델타 Ki;
더욱이, 항염증 DoA 실험에서, 0.1μmol/kg의 용량 (테스트된 본 발명의 화합물에 대한 ED80)으로 OVA 챌린지 12시간 전에 현탁액으로서 투여된 본 발명에 따른 화합물들은 45% 우수한 지속적인 항염증 효능을 나타낸다. 동일한 실험 프로토콜에 따라, 1 μmol/kg의 용량 (ED80)으로 OVA 챌린지 12시간 전에 DPI 제제로서 투여된 본 발명에 따른 화합물들은 폐 기도에서 세포 동원을 억제하는데 있어서 유의지속적인 항염증 효과를 계속하여 유지하며; 건조 분말 프로토콜에서 50% 이상의 억제 %를, 보다 바람직하게는 70% 이상의 억제 %를 가지면서 지속적인 항염증 효능을 나타내었다.
Claims (24)
- 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
각각의 R은, 존재하는 경우에, OR7, 할로젠, (C1-C6) 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고,
R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자가 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 적어도 하나의 -옥소(=O) 치환기를 선택적으로 포함하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가로 선택적으로 (C1-C6) 알킬기에 의해 치환되고, R3 및 R4는 H이고;
또는
R3 및 R2는 함께 N 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가로 선택적으로 (C1-C6) 알킬기에 의해 치환되고, R1은 (C1-C6) 알킬기이고, R4는 H이고;
R5는 OR7이고;
R6은 H, OR7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7은 H, (C1-C6) 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
p는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4-메틸피페라진-1-일기를 형성하고;
R3 및 R4는 H이고;
R, R5, R6 및 p는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3 및 R2는 함께 N 원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 메틸인 (C1-C6) 알킬기에 의해 추가로 치환되고; R1은 메틸인 (C1-C6) 알킬기이고, R4는 H이고; 그리고
R, R5, R6 및 p는 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고; 그리고
R, R5, R6 및 p는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R은 -H이고;
R5는 -OH이고;
R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{4-클로로-3-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온;
3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온;
3-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-{4-플루오로-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-플루오로-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(1-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
으로 이루어지는 리스트에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미 1,5-나프탈렌다이설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미설페이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 토실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 메실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 2-나프탈렌 설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 이세티오네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 말리에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 에실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 헤미파모에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 신나포에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 살리실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 벤조에이트;
로 이루어지는 리스트에서 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 메실레이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 2-나프탈렌 설포네이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 말리에이트;
(R) 및/또는 (S)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 에실레이트;
로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 유효 성분과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough-variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome, UACS), 후비루 기침(post nasal drip cough), 위-식도 역류 질환(gastro-oesophageal reflux disease)과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 간질성 폐질환으로부터 선택되는, PI3K 효소 메커니즘에 관련된 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 제13항에 있어서,
상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제13항에 있어서,
상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질환이 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 기침 및 만성 기침인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제18항에 따라 사용되는 식 (Ⅱ)의 화합물의 제조 방법으로서, 탈보호 또는 커플링의 이어지는 단계를 거치고; 선택적으로 제1항에 따른 화합물에 도달하기 위해 카이랄 분리의 최종 단계가 이어지는 것인 제조 방법.
- 건조 분말 형태의 흡입을 위한 제10항에 따른 약제학적 제제로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자를 포함하는 담체가 존재하고, 추가로 선택적으로 윤활제 또는 부착 방지 특성이 있는 첨가제가 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제19항에 있어서,
상기 조 입자는 30 내지 500 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. - 제19항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 약제학적 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치.
- 제19항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 약제학적 제제 및 건조 분말 흡입기 장치를 포함하는 키트(kit).
- 분사제 없는(propellant-free) 약제학적 제제 형태의 흡입을 위한 제10항에 따른 약제학적 제제로서, 상기 화합물 또는 이의 염은 수성 비히클(aqueous vehicle) 내에 용해되거나 또는 현탁되고, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제23항에 정의된 바와 같은 약제학적 제제 및 분무기(nebulizer)를 포함하는 키트.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITB | Written withdrawal of application |