ES2692433A1 - Derivados de ácidos carboxílicos como inhibidores de proteinas quinasa - Google Patents
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Abstract
Derivados de ácidos carboxílicos como inhibidores de proteínas cinasa. La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido carboxílico de 11-oxo-11H- pirido [2,1-b] quinazolina-6-carboxamida como potentes inhibidores de la proteína cinasa, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades patológicas que pueden mejorar mediante la inhibición de proteína cinasa.
Description
a) ciclo de 4 a 10 miembros, saturado, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N y O, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, -OH y -NR4R5,
5 b) alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
-R4 y R5 representan independientemente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y un grupo cicloalquilo C3-C6, -X1 y X2 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que
ninguno de los dos o uno de ellos es N, 10 -X3 y X4 son independientemente seleccionados entre CH y N con la condición que ninguno de los dos o uno de ellos es N, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la 15 preparación de los compuestos del aspecto 1.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto del aspecto 1 y un diluyente o portador de aspecto farmacéutico.
20 En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con el tercer aspecto descrito anteriormente, que comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado de un agente útil para el tratamiento de enfermedades del hígado incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis del hígado, enfermedades autoinmunes incluyendo psoriasis, dermatitis
25 atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alopecia areata, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal y otras enfermedades como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rechazo de trasplantes, enfermedades hematológicas, uveítis, ojos secos y
30 conjuntivitis alérgica, y enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto del aspecto 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado
35 patológico que puede mejorar mediante la inhibición de al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en quinasas MLK, particularmente MLK3 y quinasas Janus
9
Por consiguiente, los derivados de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y / o sus sales, pueden usarse en un método de tratamiento de afecciones patológicas o
5 enfermedades del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un derivado de ácido carboxílico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa aquí, el término cicloalquilo Ca-Cb abarca grupos cíclicos de hidrocarburos que tienen de a hasta b átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo,
10 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa aquí, el término alquilo Ca-Cb incluye radicales lineales o ramificados, que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los radicales preferidos incluyen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquílicos lineales o ramificados son metilo, etilo, n-propilo,
15 isopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.
Como se usa aquí, el término alcoxi Ca-Cb lineal o ramificado se utiliza para designar radicales que contienen radicales alquilo Ca-Cb lineales o ramificados enlazados a un átomo de oxígeno (CxH2x+1-O-). Los radicales alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi,
20 n-propoxi, i-propoxi.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término ciclo saturado de 4 a 10 miembros abarca sistemas de anillos de 4 a 10 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N y O. Dichos sistemas de anillos 25 pueden ser monocíclicos o policíclicos y los policíclicos incluyen sistemas con anillos fusionados (es decir, anillos que comparten dos átomos en el anillo), anillos puenteados (es decir, anillos que comparten más de dos átomos en el anillo) y sistemas espiránicos (es decir, en los que dos anillos comparten solamente un átomo). Dichos ciclos incluyen, por ejemplo, los siguientes sistemas de anillos monocíclicos: ciclopentilo, ciclohexilo, 30 tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo, y los siguientes sistemas de anillos puenteados policíclicos: biciclo [2.2.1] heptanilo, 7-aza-biciclo [2.2.1] heptanilo, (biciclo
[2.2.2] octanilo) y adamantilo. Dichos ciclos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado -OH y aminas. Los
35 sustituyentes del ciclo de 4 a 10 miembros pueden reemplazar un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de carbono en el ciclo o un átomo de hidrógeno de cualquiera de
12
los átomos de nitrógeno en el ciclo. En una realización, el ciclo es un carbociclo de 5 a 8 miembros.
En otra realización, los sistemas de anillos policíclicos saturados de 4 a 10 miembros, 5 saturados, comprenden dos o más anillos fusionados o puenteados que consisten cada uno de 3 a 7 átomos, en donde 1 ó 2 átomos pueden ser heteroátomos seleccionados entre N y
O.
Cuando en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un sistema de anillo policíclico, el
10 átomo de carbono del grupo de ácido carboxílico (-COOH) y el átomo de nitrógeno del grupo amido (-CONH) pueden estar enlazados al mismo anillo o a diferentes anillos del sistema de anillo policíclico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término anillo heterocíclico Ca-Cb abarca un
15 sistema de anillos saturado que tiene de a hasta b átomos de carbono que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionado de entre N y O formando parte del anillo. Esta definición se refiere a un subgrupo particular de ciclos saturados de 4 a 10 miembros, mencionados anteriormente. Tales anillos incluyen, por ejemplo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo. Dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes
20 seleccionados de entre un átomo de halógeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado. Los sustituyentes del anillo heterocíclico pueden estar reemplazando un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de carbono en el anillo o un átomo de hidrógeno de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo.
25 El sistema de anillo central de los compuestos de la invención se puede representar como se muestra a continuación:
dicho sistema de anillo central puede seleccionarse entre los siguientes sistemas de anillos:
13
Ácido 4-(2-metoxi-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1carboxílico
Ácido 4-(2-ciano-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-15 carboxílico
Ácido 4-(2-fluoro-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1carboxílico
10 Ácido 4-(2-cloro-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1carboxílico
Ácido 4-(2-bromo-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1carboxílico
15
Ácido 3-(11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolina-6-carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico
Ácido (1r,4r)-4-(8-metil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-carboxamido)ciclohexano-1carboxílico
20 Ácido (1s,4s)-4-(2-ciclopentil-11-oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los procedimientos
25 descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos, se han utilizado ejemplos concretos, pero que no restringen en modo alguno el alcance de la presente invención. La síntesis del compuesto de fórmula (I) se representa en el esquema 1.
Esquema 1
18
(III) (IV) (V)
En el esquema anterior, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de acuerdo con la 10 presente invención en los que R1, R2, R3, R6, X1, X2, X3 y X4 son como se han definido anteriormente.
Reactivos y condiciones:
19
OOO Br
R1 imagen22 X1 imagen23 R1 X1
N X3
N X3
(R2)m (R2)m
(R2)mX2
X4 X2 X4 X2 X4g) h)N
N
N
HNO HNO HNO O
R3 OR3 HO
O OO
(X) (XI) (Ib)
5 Reactivos y condiciones: Etapa e) y g) R1-B(OH)2, Cat-Pd.; o aminas secundarias cíclicas o heterocíclicas Etapa f) y h) NaOH, H2O/THF; o HCl, AcOH/H2O.
En el esquema anterior, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de acuerdo con la 10 presente invención en los que R1, R2, R3, R6, X1, X2, X3 y X4, son como se han definido anteriormente.
15 Ensayo funcional de proteínas quinasas
Los ensayos funcionales de las proteínas quinasas se llevaron a cabo en placas de 384 pocillos usando un volumen final de 30 μl. La reacción comienza a través de la combinación entre la enzima quinasa y el sustrato péptico (indicado en la tabla donde el prefijo 5-FAM 20 indica que el grupo amino terminal del péptido está unido a la 5-carboxifluoresceína y CONH2 indica que el grupo terminal de ácido carboxílico está amidado) en una concentración de 1,5 μM en presencia de controles ATP y no-ATP. La reacción se lee en un
21
lector "Caliper EzReader LabChip 3000" (Caliper, Hopkinton, MA), basado en la movilidad electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado.
Los porcentajes de inhibición se calcularon por comparación entre las reacciones de control, para el 100% de inhibición y las reacciones con sólo DMSO para 0% de inhibición. Las condiciones de reacción fueron las siguientes:
- Enzima
- Sustrato Buffer Concentración de ATP Incubación (min)
- JAK1
- 5-FAM 100mM Hepes 100 μM 150
- (No. Producto:
- KKSRGDYMTMQIG pH=7,2, 0,015%
- 08-144, Carna
- CONH2 Brij-35, 4mM DTT,
- Biosciences)
- (5-FAM-SEQ ID NO: 2%DMSO,
- 1-CONH2)
- 10mM MgCl2.
- JAK2
- 5-FAM 100mM Hepes 300 μM 30
- (No. Producto:
- EEPLYWSFPAKKK pH=7,5, 4% DMSO,
- 08-045 ,
- CONH2 0,003% Brij,
- Carna
- (5-FAM-SEQ ID NO: 0,004% Tween 20,
- Biosciences)
- 2-CONH2) 10mM MgCl2.
- JAK3
- 5-FAM 20m Hepes pH7,4, 8 μM 30
- (No. Producto:
- EEPLYWSFPAKKK 0,01% BSA X-100,
- 08-046, Carna
- CONH2 0,005% Tween 20,
- Biosciences)
- (5-FAM-SEQ ID NO: 2%
- 2-CONH2)
- DMSO, 10mM
- MgCl2.
- TYK2
- 5-FAM 100mM Hepes 20 μM 45
- (No. Producto:
- KKSRGDYMTMQIG pH=7,2, 0,015%
- 08-147, Carna
- CONH2 Brij-35, 4mM DTT,
- Biosciences)
- (5-FAM-SEQ ID NO: 2%DMSO,
- 1-CONH2)
- 10mM MgCl2.
Ensayo de inhibición de la actividad MLK3
El ensayo de actividad se llevó a cabo usando el kit de Reaction Biology (CAT #: MLK3). La prueba utiliza la enzima MLK3 humano y los sustratos son MBP (Myelin Basic Protein, HGNC ID: 6925) 10 μM y ATP 10 μM. Otros reactivos son los siguientes: Base Reaction
22
buffer; 20 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,02% de Brij35, 0,02 mg / ml de BSA, 0,1 mM de Na3VO4, 2 mM de DTT, 1% de DMSO.
La reacción se llevó a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, los pares
5 quinasa / sustrato se prepararon en tampón de reacción. Los compuestos se introdujeron en la reacción, seguido 20 minutos más tarde por adición de una mezcla de ATP (Sigma, St. Louis MO) y 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) hasta una concentración final de 10 μM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 120 minutos, seguido por manchado de las reacciones sobre papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman Inc.,
10 Piscataway, NJ). El fosfato no unido se eliminó mediante lavado extensivo de filtros en ácido fosfórico al 0,75%. Después de la sustracción del fondo derivado de las reacciones de control que contenían la enzima inactiva, los datos de la actividad quinasa se expresaron como el porcentaje de actividad quinasa restante en las muestras de ensayo en comparación con las reacciones del vehículo (dimetilsulfóxido). Los valores de IC50 y los
15 ajustes de la curva se obtuvieron utilizando Prism (GraphPad Software).
La Tabla 1 muestra los resultados de los ensayos descritos anteriormente para algunos compuestos de la presente invención.
20
- Ej.
- Compuesto MLK3 JAK 1 JAK 2 JAK 3 TYK 2
- 1
- Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - C C A B
- 2
- Ácido (1S,4S)-4-(2 -ciclopropil-11-oxo11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico A C C A A
- 3
- Ácido (1R,4R)-4-(2-ciclopropil-11-oxo11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - C C B C
- 5
- Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)biciclo[2.2.2]octano-1carboxílico A C C B B
23
- 6
- Ácido 4-(2-ciclopropil-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico - C C B B
- 7
- Ácido 4-(2-metoxi-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico A - - A B
- 9
- Ácido 4-(8-metil-11-oxo-11H-pirido[2,1b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico C C C B A
- 10
- Ácido (1S,4S)-4-(8-metil-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - C C C B
- 11
- Ácido 4-(11-oxo-11H-pirido[2,1b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - C C B B
- 12
- Ácido (1S,4S)-4-(11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico B C C B B
- 13
- Ácido (1S,4S)-4-(2-morfolino-11-oxo11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico A C C A A
- 14
- Ácido (1S,4S)-4-(11-oxo-2-fenil-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - C C A A
- 15
- Ácido (1S,4S)-4-(2-(4-fluorofenil)-11oxo-11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico A C C A A
- 16
- Ácido (1S,4S)-4-(11-oxo-2-(piridin-4-il)11H-pirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico A C C A A
- 18
- Ácido 4-(2-hidroxi-11-oxo-11Hpirido[2,1-b]quinazolin-6carboxamido)ciclohexano-1-carboxílico - - - B B
- 19
- Ácido 4-(2-metoxi-11-oxo-11H- A - - A B
24
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Legal Events
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| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2692433 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20181203 |
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| FA2A | Application withdrawn |
Effective date: 20190320 |