JP7402792B2 - 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤 - Google Patents

多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１７年９月２６に出願された米国仮特許出願第６２／５６３，３７５号の利益を主張する。本出願の内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
権利に関する記述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより授与されたグラントＲＯ１ ＣＡ２１１６８１の下、政府の支援により成された。米国政府は本発明の特定の権利を有する。
この５～１０年で、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は薬物標的として高い注目を集めてきた。ＤＵＢファミリーメンバーにより発がんタンパク質が安定化するため、ＤＵＢ阻害剤は発がんタンパク質、特に直接的に標的化しようとするタンパク質の分解を効果的に促進する。したがって、非常に最適化したかつ特徴のはっきりしたＤＵＢ阻害剤が手段後、かなり探索された。しかし、多くの報告されたＤＵＢ阻害剤は、一次標的に対する弱い（マイクロモル濃度）効力を有する多重薬理剤であるため、標的検証及び機序研究における薬剤の有用性が限定されている。高分解能ＤＵＢ・小分子リガンド複合構造の欠如により、哺乳類のＤＵＢに関する構造情報に基づく最適化の試みは報告されていない。
ＤＵＢ酵素ＵＳＰ７は、エピジェネティクス、細胞周期、ＤＮＡ修復、免疫、ウイルス感染及び腫瘍形成を含む無数の細胞プロセスの調節に関与していることが示されている。ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＨＡＵＳＰ）としても知られるＵＳＰ７が、ウイルス溶菌成長において役割を果たすタンパク質として最初に発見された（Ｅｖｅｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｓ ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＭＬ ｎｕｃｌｅａｒ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ａ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ．ＥＭＢＯ Ｊ，１６，１９９７，５６６－７７）。ＵＳＰ７が腫瘍抑制因子ｐ５３の分解の調節に関係する場合、ｐ５３に対する主要Ｅ３リガーゼＭＤＭ２を安定化することにより、酵素に対する関心が高まった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｂｙ ＨＡＵＳＰ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｐ５３ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，４１６，２００２，６４８－５３；Ｃｕｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｇｅｎｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ｐ５３．Ｎａｔｕｒｅ，４２８，２００４，１ｐ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ４８６；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｉｎ ｔｈｅ ｐ５３－Ｍｄｍ２ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１３，２００４，８７９－８６）。
多様な基質及び生物学的プロセスのその調節と一致して、ＵＳＰ７は多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫及び卵巣癌を含む広範囲にわたる悪性腫瘍における薬物標的として発生した（Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ－７ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２２，２０１２，３４５－５８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２６，２０１６，２２０５－２０；Ｔａｖａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２２，２０１６，１１８０－１１８６；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｉｎ ｇｌｉｏｍａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２９，２０１３，１７３０－６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ７ ａｎｄ ＭＡＲＣＨ７ Ｉｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２３９，２０１６，１６５－７５）。しかし、既知のＵＳＰ７阻害剤は、ＵＳＰ７に対する中程度の効力及びＤＵＢに対する低い選択性を呈することが示された。既知のＵＳＰ７阻害剤化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低い溶解性及び一般毒性を含む（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ＵＳＰ７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２７，２０１７，８４５－８４９）。したがって、毒性の低減を伴うより強力な選択的可溶性ＵＳＰ７阻害剤の開発が必要とされている。
Ｅｖｅｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｓ ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＭＬ ｎｕｃｌｅａｒ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ａ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ．ＥＭＢＯ Ｊ，１６，１９９７，５６６－７７ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｂｙ ＨＡＵＳＰ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｐ５３ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，４１６，２００２，６４８－５３ Ｃｕｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｇｅｎｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ｐ５３．Ｎａｔｕｒｅ，４２８，２００４，１ｐ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ４８６ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｉｎ ｔｈｅ ｐ５３－Ｍｄｍ２ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１３，２００４，８７９－８６ Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ－７ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２２，２０１２，３４５－５８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２６，２０１６，２２０５－２０ Ｔａｖａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２２，２０１６，１１８０－１１８６ Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＡＵＳＰ ｉｎ ｇｌｉｏｍａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２９，２０１３，１７３０－６ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ７ ａｎｄ ＭＡＲＣＨ７ Ｉｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２３９，２０１６，１６５－７５ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ＵＳＰ７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２７，２０１７，８４５－８４９
式（Ｉ）
Figure 0007402792000001
（式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同時にＨではなく、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、上記アルキルは１つ以上のＲ１２で置換され、
各Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、アルケニルまたはアルキルであり、
各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－Ｎ３及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、
各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、
各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは１、２または３であり、
ｎは０または１であり、
ただし、
（ｉ）Ｒ２が－ＮＯ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅもしくは－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨである場合、またはＲ１がＭｅであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ではなく、式中、Ｒ１０が－（ＣＨ２）－（ＣＨＭｅ）－フェニルであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１つのＲ１３で置換された（Ｃ２－Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１３は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換２－チオフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１－エチルプロピルでない）の化合物またはその薬学的に許容される塩は本明細書に開示される。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤のいずれかを有効量含む、ＵＳＰ７の調節に関連している障害の治療または予防における対象への使用に適した医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるように症状または疾患の治療または予防に医薬品を使用してもよい。
対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＵＳＰ７を阻害する方法が本明細書に開示される。
対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＵＳＰ７の調節から利益を得る疾患及び症状を治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、該疾患及び症状はＵＳＰ７の阻害から利益を得る。該疾患及び症状は、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び／または潜在性の細菌感染及び疾患を含むが、これらに限定されない。
対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫である。
ＵＳＰ７の阻害に関連している疾患または症状を治療する薬剤の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
ＵＳＰ７の阻害に関連している疾患または症状の治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書に開示される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ
Figure 0007402792000002
 （式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同時にＨではなく、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、
前記アルキルは１つ以上のＲ１２で置換され、
各Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、アルケニルまたはアルキルであり、
各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－Ｎ３及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、
各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、
各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは１、２または３であり、
ｎは０または１であり、
ただし、（ｉ）Ｒ２が－ＮＯ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅもしくは－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨである場合、またはＲ１がＭｅで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ではなく、式中、Ｒ１０が－（ＣＨ２）－（ＣＨＭｅ）－フェニルであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１つのＲ１３で置換された（Ｃ２－Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１３は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換２－チオフェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１－エチルプロピルでない）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１がＨ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３がＨ、－ＮＯ２または－ＮＲ７Ｒ８である、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３がＨである、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び－Ｎ３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが０である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ｎが１である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が式（Ｉａ）
Figure 0007402792000003
 の構造を有する、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ２がハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換される、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がニトロまたは－ＮＨアルキルである、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２がハロである、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がクロロである、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルであり、前記アルキル基が１つのＲ９で置換される、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ９がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目１５に記載の化合物。（項目１７）
Ｒ９がＮ－メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ９がイミダゾリルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ９がアジドである、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ９が－ＮＲ７Ｈである、項目１５に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ７がアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである、項目１５に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７が
である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物が式（Ｉｂ）
Figure 0007402792000005
 の構造を有する、項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ５がＨ、ＣＮ、－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５が－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５が－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である、
項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ５が－ＯＨである、項目１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６がアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、アリールまたはヘテロアリールである、項目１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である、項目１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１０がアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１０がヘテロアルキルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１０がそれぞれ１つ以上のＲ１３で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
各Ｒ１３が各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
各Ｒ１４は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ２がＣｌ、－ＮＯ２、－ＮＨ２または－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、
前記アルキルが１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ１０がアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ１つ以上のＲ１２で任意に置換される、項目１０に記載の化合物。
（項目４０）
式（Ｉｂ）
Figure 0007402792000006
 （式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－Ｒ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同時にＨではなく、
Ｒ５はＨ、ハロゲン－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、
前記アルキル基は１つ以上のＲ１２で置換され、
各Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－Ｎ３及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、
各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、
各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは１、２または３であり、
ｎは０または１であり、
ただし、（ｉ）Ｒ２が－ＮＯ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅもしくは－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨである場合、またはＲ１がＭｅであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ではなく、式中、Ｒ１０が－（ＣＨ２）－（ＣＨＭｅ）－フェニルであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１つのＲ１３で置換された（Ｃ２－Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１３は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換２－チオフェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１－エチルプロピルでない）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
以下の化合物から選択される化合物
Figure 0007402792000007
Figure 0007402792000008
Figure 0007402792000009
Figure 0007402792000010
Figure 0007402792000011
Figure 0007402792000012
Figure 0007402792000013
Figure 0007402792000014
Figure 0007402792000015
Figure 0007402792000016
Figure 0007402792000017
Figure 0007402792000018
Figure 0007402792000019
Figure 0007402792000020
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
以下の化合物から選択される化合物
Figure 0007402792000021
Figure 0007402792000022
Figure 0007402792000023
Figure 0007402792000024
 またはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
（項目４４）
ＵＳＰ７で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目４５）
ＵＳＰ７を阻害する方法であって、それを必要とする対象に項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目４６）
ＵＳＰ７の阻害に関連した疾患または障害が、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び／または潜在性及び細菌感染症及び疾患である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目４８）
前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記がんが多発性骨髄腫である、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
ＵＳＰ７により調節された疾患を治療する薬剤の製造のための、項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目５２）
ＵＳＰ７により調節された疾患を治療する際に使用される、項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
既知の化合物Ｐ２２０７７及びその近似の類似体Ｐ５０９１。 既知のＵＳＰ７阻害剤。 化合物Ａの構造情報に基づく最適化により、化合物１０及び１１が導出された。化合物１０のエナンチオマーである化合物１１は、８０倍活性が低い。 基質としてＵｂ－ＡＭＣを用いる化合物１０及び化合物１１によるＵＳＰ７の触媒ドメイン（アミノ酸２０８～５６０）及び全長ＵＳＰ７（アミノ酸１～１１０２）の用量依存性阻害。 等温カロリメトリーを用いるＵＳＰ７に結合する化合物１０の評価。 基質としてユビキチン－ローダミン（Ｕｂ－Ｒｈｏ）を用いる４１個の精製ＤＵＢのパネルにわたる化合物１０の阻害活性。 化合物１０とＵＳＰ７のリボンダイアグラムを用いるＵＳＰ７に結合する化合物１０の特徴。 化合物１０（黄色）に結合したＵＳＰ７（淡青色）の立体図。水素結合は破線で示される。 ＵＳＰ７－化合物１０共構造の分子表面表現。ハイライト領域は化合物１０の存在下での変質ＨＤＸの領域を示す。暗い範囲は著しい変化に対応するが、明るい範囲は微小な変化を有する領域に対応する。 ＵＳＰ７変異タンパク質の分析。化合物１０とＵＳＰ７の詳細なリガンド相互作用の図。８０％を超える他のＵＰＳが同じクラスに属するアミノ酸を含有する残基は赤で囲まれる。 Ｕｂ－ＡＭＣに対する活性及びＵＳＰ７変異触媒ドメインタンパク質に対する化合物Ａによる阻害のまとめ。 化合物Ａによる全長ＵＳＰ７Ｑ３５１（アミノ酸１～１１０２）の用量反応性阻害。 化合物１０による全長ＵＳＰ７Ｑ３５１（アミノ酸１～１１０２）の用量反応性阻害。 開示化合物のＵＳＰ７阻害活性及びマウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）安定性。 開示化合物の構造、ＵＳＰ７阻害活性及びマウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）安定性。 拮抗的活性ベースのタンパク質プロファイリングを用いるＨＥＫ２９３Ｔ溶菌液における複数回投与での化合物１０及び１１のネイティブＵＳＰ７を結合する能力の分析。 化合物１０はｐ５３及びｐ２１のＨＤＭ２損失及び蓄積を促進する。１６時間、指定濃度で化合物１０または１１で処理したＭＣＦ７細胞におけるＨＤＭ２、ｐ５３及びｐ２１タンパク質レベルの分析。 １６時間、指定濃度で化合物１０または１１で処理し、最後の２時間、シクロヘキシミドを添加したＭＣＦ７細胞におけるＨＤＭ２、ｐ５３及びｐ２１タンパク質レベルの分析。 ６時間、指定濃度で化合物１０または１１で処理したＭＭ．１Ｓ細胞におけるＨＤＭ２、ｐ５３及びｐ２１タンパク質レベルの分析。 ６時間、指定濃度で化合物１０または１１で処理し、最後の２時間、シクロヘキシミドを添加したＭＭ．１Ｓ細胞におけるＨＤＭ２、ｐ５３及びｐ２１タンパク質レベルの分析。
式（Ｉ）
Figure 0007402792000025
 （式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－Ｒ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同時にＨではなく、Ｒ５はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、上記アルキル基は１つ以上のＲ１２で置換され、各Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、アルケニルまたはアルキルであり、各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－Ｎ３及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換され、ｍは１、２または３であり、ｎは０または１であり、ただし、（ｉ）Ｒ２が－ＮＯ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅもしくは－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨである場合、またはＲ１がＭｅであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ではなく、式中、Ｒ１０が－（ＣＨ２）－（ＣＨＭｅ）－フェニルであり、（ｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１つのＲ１３で置換された（Ｃ２－Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１３は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換２－チオフェニルではなく、（ｉｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１－エチルプロピルでない）の化合物またはその薬学的に許容される塩は本明細書に開示される。

いくつかの実施形態では、該化合物は式（Ｉｄ）
Figure 0007402792000026
 （式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－Ｒ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で任意に置換され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同時にＨではなく、Ｒ５はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、上記アルキルは１つ以上のＲ１２で置換され、各Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈまたはアルキルであり、各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－Ｎ３及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換され、ｍは１、２または３であり、ｎは０または１であり、ただし、（ｉ）Ｒ２が－ＮＯ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅもしくは－ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨである場合、またはＲ１がＭｅであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ではなく、式中、Ｒ１０が－（ＣＨ２）－（ＣＨＭｅ）－フェニルであり、（ｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１つのＲ１３で置換された（Ｃ２－Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１３は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換２－チオフェニルではなく、（ｉｉｉ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである場合、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が１－エチルプロピルでない）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８である。特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、－ＮＯ２または－ＮＲ７Ｒ８である。特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は各発生で独立して、－ＮＲ７Ｒ８、アルコキシ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び－Ｎ３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、ｎは０であるが、他の実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＮ－メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアジドである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－ＮＲ７Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 0007402792000027
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、１つ以上のＲ９で置換される。特定の実施形態では、Ｒ２はクロロ、フルロまたはブロモなどのハロ基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７アルキルであり、上記アルキルが１つのＲ９で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はニトロまたは－ＮＨアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、ＣＮ、－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である。他の実施形態では、Ｒ５は－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である。特定の実施形態では、Ｒ５は－ＯＨ、－ＨＮ２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｒ１０がそれぞれ１つ以上のＲ１３で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである。いくつかの実施形態では、上記アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アリールオキシまたはヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、上記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される。いくつかの実施形態では、上記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される。いくつかの実施形態では、上記アシルアミノは、ハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、アルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌ、－ＮＯ２、－ＮＨ２または－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、上記アルキルは１つ以上のＲ９で任意に置換され、Ｒ６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ１つ以上のＲ１３で任意に置換され、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ１つ以上のＲ１２で任意に置換される。
式（Ｉｂ）
Figure 0007402792000028
 （式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は上記及び本明細書に定義される通りである）の化合物またはその薬学的に許容される塩も開示される。
式（Ｉｃ）
Figure 0007402792000029
 （式中、変更可能なＲ５及びＲ６は上記及び本明細書に定義される通りである）の化合物またはその薬学的に許容される塩も開示される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３または４に示される化合物である。
特定の実施形態では、本発明は上記に示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤のいずれかを含む、ヒト患者への使用に適した医薬品を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるように症状または疾患の治療または予防に上記医薬品を使用してもよい。本明細書に開示される任意の疾患または症状の治療用薬剤の製造において、開示化合物のいずれかを使用してもよい。
開示の詳細は以下の不随の明細書に示す。本開示の診療または検査において、本明細書に記載の方法及び材料に類似または等価の方法及び材料を使用することができるけれども、代表的な方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は特にその前後関係が明確に示されない限り、複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される専門的な科学用語はすべて、本開示が所属する分野の当業者により通常理解されるものと同一の意味である。本明細書において引用された特許及び刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に援用される。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される専門的な科学用語はすべて、本開示の当業者により通常理解される意味である。以下の参考文献から当業者に本開示で使用される用語の多くの一般的定義を付与する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ （１９９１）；及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。特に特定しない限り、以下の用語は本明細書で使用される用語の意味を有する。
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「含む（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法におけるそれらの意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。同様に、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、米国特許法におけるそれらの意味を有し、先行技術の実施形態を含まない記載される以外のことの存在により記載されたことの基本または新規の特徴が変わらない限り、この記載されたこと以外の存在を考慮し、その用語は範囲を設定しない。
具体的に記載されるまたは前後関係から明らかでない限り、本明細書で使用されるように用語「または」は含めると理解される。具体的に記載されるか、または前後関係から明らかでない限り、本明細書で使用されるように用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は単数または複数であると理解される。
特に指示がない限り、本開示において用語「及び／または」は「及び」または「または」を意味するために使用される。
用語「アシル」は当該技術分野で承認され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）で表される基を意味する。
用語「アシルアミノ」は当該技術分野で承認され、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表されてもよい。
用語「アシルオキシ」は当該技術分野で承認され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基を意味する。
用語「アルコキシ」は、酸素が結合したアルキル、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などを含む。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表してもよい。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図する。後者はアルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部位を意味する。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるまたは含まれない１つ以上の炭素上で生じてもよい。さらに、このような置換基は、以下で論じるように安定性が非常に高い場合を除き、アルキル基について考えられるすべての置換基を含む。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換は予測されている。
「アルキル」または「アルカン」は完全に飽和した直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。特に定義されない限り、直鎖または分岐鎖のアルキル基は通常１～約２０の炭素原子、好ましくは１～約１０の炭素原子を有する。直鎖または分岐鎖のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖のアルキル基は「低級アルキル」基ともいう。
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲中で使用される用語「アルキル基」（または「低級アルキル基」）は、「非置換アルキル基」及び「置換アルキル基」の両方を含むことを意図し、後者は炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部位を意味する。特に特定されなければ、このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換される部位自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホン酸エステル及びホスフィン酸エステル基を含む）、スルホニル基（硫酸エステル基、スルホンアミド基、スルファモイル基及びスルホン酸エステル基を含む）及びシリル基の置換及び非置換の形、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸エステル及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどを含んでもよい。代表的な置換アルキルについて以下で説明する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどで更に置換され得る。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部位とともに使用される用語「Ｃｘ－ｙ」は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ－ｙアルキル」は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を意味する。Ｃ０アルキルは、内在している場合、その基が末端位置の結合である水素を示す。用語「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」は、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有するが、長さ及び上記アルキルへ可能な置換が類似している置換または非置換不飽和脂肪族基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を意味し、この鎖中、２つのヘテロ原子は隣接しない。
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲中で使用される用語「ヘテロアルキル」（または「低級ヘテロアルキル」）は、「非置換ヘテロアルキル」及び「置換ヘテロアルキル」の両方を含むことを意図し、後者は骨格の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する置換基を有するヘテロアルキル部位を意味する。特に特定されなければ、このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、ヘテロアルキル鎖上で置換される部位自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。例えば、置換ヘテロアルキルの置換基は、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホン酸エステル基及びホスフィン酸エステル基を含む）、スルホニル基（硫酸エステル基、スルホンアミド基、スルファモイル基及びスルホン酸エステル基を含む）及びシリル基の置換及び非置換の形、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸エステル及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどを含んでもよい。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルＳ－で表されてもよい。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」両方を含むことを意図する。後者はアルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部位を意味する。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるまたは含まれない１つ以上の炭素上で生じてもよい。さらに、このような置換基は、上記で論じるように安定性が非常に高い場合を除き、アルキル基について考えられるすべての置換基を含む。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換は予測されている。
本明細書で使用される用語「アミド」は、
Figure 0007402792000030
 （式中、各Ｒ１０がそれぞれ独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０はこれらが結合したＮ原子とともに環構造中に４～８の原子を有するヘテロ環を形成する）基を意味する。
用語「アミン」及び「アミノ」は当該技術分野で承認され、非置換及び置換アミン及びその塩両方、例えば、
Figure 0007402792000031
 （式中、各Ｒ１０は独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０はこれらが結合したＮ原子とともに環構造中に４～８の原子を有するヘテロ環を形成する）で表され得る部位を意味する。本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換単環芳香族基を含む。環が５～７員環であることが好ましく、６員環であることがより好ましい。用語「アリール」は、２つの隣接する環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る、当該２つの環に２つ以上の炭素が共通する２つ以上の環を有する多環系も含む。アリール基はベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
用語「カルバミン酸エステル」は当該技術分野で承認され、
Figure 0007402792000032
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素もしくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０は介在原子（複数可）とともに環構造中に４～８の原子を有するヘテロ環を形成する）基を意味する。
本明細書で使用される用語「炭素環」及び「炭素環の」は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を意味する。用語炭素環は芳香族炭素環及び非芳香族炭素環両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環両方を含む。
用語「炭素環」は５～７員単環及び８～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。炭素環は、二環式分子の２環間に１つ、２つまたは３つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、二環式炭素環の各環が２つの隣接原子を他の環と共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。代表的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルが飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合されてもよい。原子価が許容するような飽和、不飽和及び芳香族二環式環の任意の組合せは、炭素環の定義に含まれる。代表的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン及びアダマンタンを含む。代表的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンを含む。水素原子を有することが可能な任意の１つ以上の位置で「炭素環」は置換されてもよい。
「シクロアルキル」基は完全に飽和される環状炭化水素である。「シクロアルキル」は単環及び二環式環を含む。特に定義されない限り、単環式シクロアルキル基は一般的に３～約１０の炭素原子、より一般的に３～８の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルは、二環式分子の２環間に１つ、２つまたは３つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルの各環が２つの隣接原子を他の環と共有する二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第２環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は１つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「炭酸エステル」は当該技術分野で承認され、－ＯＣＯ２－Ｒ１０基（式中、Ｒ１０がヒドロカルビル基を示す）を意味する。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式－ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
本明細書で使用される用語「エステル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基（式中、Ｒ１０がヒドロカルビル基を示す）を意味する。
本明細書で使用される用語「エーテル」は、１つのヒドロカルビル基に酸素を介して結合されるヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル－Ｏ－でもよい。エーテルは対称または非対称でもよい。エーテルの例としては、ヘテロ環－Ｏ－ヘテロ環及びアリール－Ｏ－ヘテロ環が挙げられ、これらに限定されない。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表されてもよい。
本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書で使用される用語「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」はヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、これらの環構造は少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、２つの隣接する環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る、当該２つの環に２つ以上の炭素が共通する２つ以上の環を有する多環系も含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、置換または非置換非芳香族単環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を含み、これらの環構造は少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、２つの隣接する環の少なくとも１つがヘテロ環であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る、当該２つの環に２つ以上の炭素が共通する２つ以上の環を有する多環系も含む。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓを持たず、少なくとも１つの炭素－水素結合及び主要炭素骨格を通常有する炭素原子を介して結合されるが、ヘテロ原子を任意に含み得る基を意味する。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル及びトリフルオロメチルのような基は、アセチル（連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素でなく、酸素を介して連結される）などの置換基ではなく、本出願の目的のためにヒドロカルビルであることが考えられる。ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部位とともに使用される用語「低級」は、置換基中に非水素原子の数が１０以下、好ましくは６以下である基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０以下、好ましくは６以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。特定の実施形態では、本明細書で定義されたアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基はそれぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシであり、これらの基は単独でまたは詳説中のヒドロキシアルキル及びアラルキル（例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするとき、アリール基内の原子をカウントしない）などの他の置換基と組み合わせて表示する。
用語「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」は、２つの隣接する環、例えば、上記環が「縮合環」である環に２つ以上の原子が共通する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリル）を意味する。多環の環をそれぞれ置換することができるか、または置換することができない。特定の実施形態では、多環の各環は環中に３～１０、好ましくは５～７の原子を含有する。
用語「シリル」は、３つのヒドロカルビル部位に結合したケイ素部位を意味する。
用語「置換した」は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を意味する。「置換」または「で置換した」は、このような置換基が置換した原子及び置換基の許容した原子価と一致するという暗に示された条件及び置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に行われないものが得られるという暗に示された条件を含むことが理解される。本明細書で使用される用語「置換した」は、有機化合物の許容できる置換基すべてを含むことが考えられる。幅広い態様において、許容できる置換基は有機化合物の非環式及び環式の分岐及び非分岐炭素環式及びヘテロ環式芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容できる置換基は１つ以上でもあり、適切な有機化合物について同一または異なってもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載された有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容できる置換基を有してもよい。置換基は本明細書で記載されたいくつかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、置換基自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。「置換した」として具体的に記載されない限り、本明細書中の化学部位の参照は置換した異体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部位の参照は置換した異体及び非置換の異体両方を暗に含む。
用語「硫酸エステル」は当該技術分野で承認され、－ＯＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に許容される塩を意味する。
用語「スルホンアミド」は当該技術分野で承認され、一般式
Figure 0007402792000033
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０は介在原子（複数可）とともに環構造中に４～８の原子を有するヘテロ環を形成する基を意味する）で表される基を意味する。
用語「スルホキシド」は当該技術分野で承認され、式－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０基（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを示す）を意味する。
用語「スルホン酸エステル」は当該技術分野で承認され、ＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に許容される塩を意味する。
用語「スルホン」は当該技術分野で承認され、式－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０基（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを示す）を意味する。
本明細書で使用される用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「チオエステル」は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０基または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０基（式中、Ｒ１０がヒドロカルビル基を示す）を意味する。
本発明で使用される用語「チオエーテル」はエーテルと同等であり、該酸素は窒素と置き換えられる。
用語「尿素」は技術が承認され、一般式
Figure 0007402792000034
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０とともにＲ９の存在及び介在原子（複数可）が環構造中に４～８の原子を有するヘテロ環を形成する）で表されてもよい。
用語「保護基」は、分子の反応性官能基に結合したとき、官能基の反応性を遮蔽、低減または阻止する原子の基を意味する。一般に、合成の経過中に望まれるように保護基は選択的に除去されてもよい。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹにおいて見ることができる。代表的な窒素保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エナンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラチルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などを含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されたもの、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体及びアリルエーテルなどのグリコールエーテルを含むが、これらに限定されない。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で本発明の治療的活性剤（例えば、式Ｉの化合物）に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作るための一般的方法は、生理的条件下で加水分解され、所望の分子を示す１つ以上の選択された部位を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグが対象の酵素活性により変換される。例えば、本発明の好ましいプロドラッグはエステルまたは炭酸エステル（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸エステル）である。特定の実施形態では、上記で示される処方における式Ｉの化合物のいくつかまたはすべてが、対応する好適なプロドラッグ、例えば、親化合物中のヒドロキシル基がエステルとして存在するか、または親化合物中に存在する炭酸エステルまたはカルボン酸がエステルとして存在するプロドラッグで置き換えることができる。
本発明は、同一の原子番号、本質的に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１つ以上の原子を置き換える、本明細書で使用される薬学的に許容される同位体的に標識化された化合物すべてを含む。特定の実施形態では、本発明の化合物はこのような同位体的に標識化された物質（例えば、組成物中の化合物における同位元素の分布が同位元素の自然または典型的分布と異なる化合物）において濃縮される。
本発明の化合物の包含に好適な同位元素の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位元素が挙げられる。
本明細書で開示される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、放射性同位元素を組み込むものは、薬剤及び／または基質組織分布研究において役立つ。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、組み込みの容易さ及び検出の迅速な手段の観点からこの目的に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位元素との置換は、より高い代謝性安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または用量の要件を低減により特定の治療上の利点が得られ得るため、いくつかの状況下で好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ，１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位元素との置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形状で存在することができる。例えば、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶離液を使用するクロマグラフィー）でのラセミ化合物の分割により光学的に活性な形態を得ることができる。すなわち、開示化合物のいくつかは様々な立体異性体の形態で存在してもよい。
立体異性体は、その立体配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは最も一般的にキラル中心として作用する非対称的に置換した炭素原子を含有するため、鏡像が重ね合わせることができない対の立体異性体である。「エナンチオマー」は互いに鏡像であり、重ね合わせることができない１対の分子の１つを意味する。「ジアステレオマー」は最も一般的に２つ以上の非対称的に置換した炭素原子を含有し、１つ以上の不斉炭素原子のまわりの置換基の配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を用いてラセミ化合物からエナンチオマーを分離することにより、化合物のエナンチオマーを調製することができる。本明細書に記載された化合物のエナンチオマーをラセミ化合物混合物から分離するための適切な技術及び／または方法を当業者は容易に判定することができる。
「幾何異性体」は、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋ビシクロ系に対する関係において置換基原子の配向性が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各端の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素－炭素二重結合の対向側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向される）配置であってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する配置を示す。開示化合物のいくつかはアトロプ異性体の形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が配座異性体の単離を許容するのに十分に高い単結合のまわりの回転障害に起因する立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により個別の異性体として調製されてもよいし、または異性体混合物から還元されてもよい。従来の分解技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別晶析及び再生を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（その後、遊離酸の分別晶析及び再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の異性体のそれぞれのエステルまたはアミドを形成すること（その後、不斉補助剤のクロマトグラフィーによる分離及び除去を行う）または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して出発原料もしくは最終生成物の異性体混合物を分離することを含む。
重量に基づくジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量またはジアステレオマーすべての重量に対する比率である。開示化合物の立体化学が構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％または約９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたエナンチオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％または約９９．９重量％で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたジアステレオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％または約９９．９重量％で純粋である。光学純度の百分率は、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量とその光学異性体の重量に対する比率である。
モル分率に基づく純度の百分率は、エナンチオマー（ジアステレオマー）のモルまたはエナンチオマー（ジアステレオマー）のモルとその光学異性体のモルに対する比率である。開示化合物の立体化学が構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも約６０モル％、約７０モル％、約８０モル％、約９０モル％、約９９モル％または約９９．９モル％である。単一のエナンチオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたエナンチオマーは、少なくとも約６０モル％、約７０モル％、約８０モル％、約９０モル％、約９９モル％または約９９．９モル％で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたジアステレオマーは、少なくとも約６０モル％、約７０モル％、約８０モル％、約９０モル％、約９９モル％または約９９．９モル％で純粋である。
立体化学を指摘することなく、開示化合物が構造から命名されるか、または示され、該化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない該化合物のエナンチオマー、該化合物のラセミ化合物混合物またはその対応する光学異性体に対する１つのエナンチオマー中に豊富である混合物を包含することが理解されるべきである。立体化学を指摘することなく、開示化合物が構造から命名されるか、または示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーの対を含まない多くのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーの対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して豊富であるジアステレオマーの混合物または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して豊富であるジアステレオマーの混合物を包含することが理解されるべきである。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書で記載される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は過度の毒性、刺激、アレルギー応答無しでヒト及び動物の組織と接触する使用に好適な信頼できる医学的判断の範囲内であり、妥当な便益／リスク比に相応するものを含む。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載される。該塩は最終の単離時、本明細書に記載される化合物の精製時または別途、遊離塩基と適した有機酸反応によりその場で調製され得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製を可能にするようなイオン性基を有してもよい。これらの塩は無機もしくは有機酸を含む酸付加塩でもよく、または本発明の化合物の酸形態の場合、これらの塩は無機もしくは有機塩基から調製されてもよい。該化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用されることが頻繁にある。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製のための方法は当該技術分野において周知である。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容される無毒性酸及び塩基から調製されてもよい。
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオン類を含む。
投与が考えられる用語「対象」はヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））及び／もしくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、サル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／またはイヌなどの商業的に関連性のある哺乳類を含む哺乳類、ならびに／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び／もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連性のある鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用される疾患または症状を「予防する」治療用は、統計のサンプルについて、未治療の対照サンプルに対する治療したサンプルにおける疾患または症状の発生を低減するか、または発症を遅延するか、未治療の対照サンプルに対する疾患または症状の１つ以上の病徴の重症度を低減する化合物を意味する。
治療において、目的は未所望の生理的症状、障害もしくは疾患を予防もしくは減速（減らす）、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果は、病徴の緩和、症状、障害または疾患の範囲の縮小、症状、障害または疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、症状、障害または疾患の進行の発症の遅れまたは緩徐、検出可能なまたは検出不可能な症状、障害または疾患状態または寛解（部分的または完全な）の改善、患者により必ずしも識別可能でない、少なくとも１つの測定可能な物理パラメーターの改善あるいは症状、障害または疾患の強化または向上を含むが、これらに限定されない。治療は、過剰レベルの副作用がない臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療は治療を受けない場合、期待される生存と比較して延命も含む。
使用方法
ユビキチンはユビキチンのＣ末端グリシンと基質リジン側鎖の間にイソペプチド結合の形成を経て、翻訳後、基質タンパク質に結合された７６個のアミノ酸のタンパク質であり、直鎖及び分岐鎖状ポリユビキチン鎖はユビキチンの他の分子の７つのリジンのうちの１つまたはユビキチンのＮ末端メチオニンへの結合を経て構築される（Ｐｉｃｋａｒｔ ａｎｄ Ｆｕｓｈｍａｎ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，８，６１０－６，２００４）。ユビキチンは、ユビキチン活性化（Ｅ１）、接合（Ｅ２）及び連結（Ｅ３）酵素の配位された動作により基質タンパク質に結合され、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）として既知のファミリーのプロテアーゼにより除去される。ユビキチン系の認識した第１の役割は、タンパク質代謝回転の制御であった（Ｌｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，１７，１８０７－１９，２００６）。ユビキチンタグは広範囲の非分解性機能のシグナリングの原因でもある（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８４，８２０９，２００９）。ユビキチン化は、立体構造変化、他のタンパク質との複合化、リン酸化及びアセチル化を含む他の翻訳後修飾（ＰＴＭ）の付加に対する感受性、ならびに細胞局在化を調整することによりタンパク質活性に影響を及ぼすことができる。複合分解及び非分解性機能により、それ以外のうちのタンパク質分解、ＤＮＡ修復、クロマチンリモデリング、受容体シグナリング及び免疫を含む広範囲の細胞プロセスをユビキチン化が協調する（Ｐｉｎｔｏ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎｄ Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ，７，１３３，２０１６）。驚くべきことではないが、異常なユビキチン系活性が疾患、最も重いがん、感染及び神経変性に関連する（Ｄ’Ａｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１４７，３２－５４，２０１５；Ａｔｋｉｎ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，７，６３，２０１４；Ｎａｎｄｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，１９，３２３４－４７，２０１３）。ユビキチン－プロテアソーム系の調節解除は、がん（Ｈｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，６（１０），７７６－７８８）、神経変性障害（Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４４３（７１１３），７８０－７８６）及びウイルス性疾患（Ｇａｏ＆Ｌｕｏ Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６，８４（１），５－１４）を含む多くのヒト疾患の病変形成において関係づけられている。ユビキチンとがん生物学の関係は、多発性骨髄腫のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブのＦＤＡ認証により臨床的に有効だった（Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，８，５０８－１３，２００３）。
６つの異なるファミリーに属する約１００のヒトＤＵＢがある。ファミリーの５つ［ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ）、ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ（ＵＣＨ）、卵巣腫瘍プロテアーゼ（ＯＴＵ）、Ｊｏｓｅｐｈｉｎ及びＭｉｎｄｙ］はシステインプロテアーゼであり、６番目［ＪＡＢ／ＭＰＮ／ＭＯＶ３４（ＪＡＭＭ／ＭＰＮ）］は亜鉛メタロプロテアーゼから成る（Ｋｏｍａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１０，５５０－６３，２００９；Ｃｌａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，９３，１２８９－３１５，２０１３；Ａｂｄｕｌ Ｒｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，６３，１４６－５５，２０１６）。多くのＤＵＢは生理学的及び／または病態生理学的な機能に関連付けられてきた。ユビキチン特異的プロテアーゼ及びユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ（ＵＣＨ）酵素は、ＤＵＢファミリーの最良の特徴的なメンバーである（Ｋｏｍａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｎｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００５，１２３（５），７７３－７８６）。例えば、ＵＳＰ１及びＵＳＰ４はＤＮＡ破損修復に関与する（Ｋｅｅ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，３６，５２４－４４，２０１５）。ＵＳＰ２２及びＢＡＰ１は、クロマチン機能（Ａｔａｎａｓｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，５８５，２０１６－２３，２０１１）において役割を有し、ＵＳＰ２及びＵＳＰ８はそれぞれ発がんタンパク質サイクリンＤ１（Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）及び変異体ＥＧＦＲ（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９，３８９４－９０４，２０１３）を安定化することが報告されている。各ファミリーの触媒コアのＸ線結晶構造から、Ｍｉｎｄｙファミリー以外のすべてが３つのドメインから成る共通フォールドを採用することが明らかであり、この３つドメインでは、フィンガードメインがユビキチンコアを協調し、サム及びパームが触媒の三構造を含有する活性部位でユビキチンテールを協調する（Ｋｏｍａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。多数のアポ型ユビキチン及びユビキチン結合構造を解析しながら、非ユビキチン系化合物を使用しての解析は極めて少ない。特に、最大５６メンバーの哺乳類のＵＳＰファミリーに対する小分子ＤＵＢ複合構造の報告はない（Ｋｏｍａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２２，３９００－４，２０１２；Ｒａｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０５，１６１１９－２４，２００８；Ｓｃｈｌｉｅｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，７，１３１６６，２０１６）。
一般に、ＤＵＢが薬剤開発のための目標に向けられるクラスとみなされるけれども、阻害剤開発はまだ初期である。最初のＤＵＢ阻害剤、二重のＵＳＰ１４／ＵＣＨＬ５阻害剤ＶＬＸ１５７０は２０１５年に治験に入った（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，６，２６９７９，２０１６ｂ）。ＤＵＢ阻害剤、これはＳＡＲｓ ＤＵＢ ＰＬＰｒｏ（Ｂａｅｚ－Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ，１１５，２１－３８，２０１５）を目標としていて、ＤＵＢ阻害剤の構造を導入する開発の唯一の例から、５００ｎＭより低いＩＣ５０ｓであり、哺乳類のＤＵＢに対する高度な選択性を呈示する化合物が産生された。この場合、選択性はウイルス及び哺乳類のＤＵＢの有意な構造の違いに起因し得る。しかし、哺乳類のＤＵＢの構造を導入する最適化の例は報告されていない。小分子ＤＵＢ阻害剤複合体のＸ線結晶学におけるブレークスルーは、強力なかつ選択的な阻害剤の急速な開発を可能にする可能性がある。
ＵＳＰ７（ユビキチン特異的プロテアーゼ７）／ＨＡＵＳＰ（ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ）は、ＵＳＰファミリーの１３５ｋＤａタンパク質である。ＵＳＰ７は、ＩＣＰ０（Ｖｍｗ １１０）、ウイルスの溶菌サイクルの単純ヘルペスウイルス前初期遺伝子を刺激する阻害（Ｅｖｅｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７３，１９９９，４１７－４２６）及びＥＢＮＡ１（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｇｅｎ－１）（Ｈｏｌｏｗａｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００３，２７８，２９９８７－２９９９４ ａｎｄ ４７７５３－４７７６１）などのウイルスのタンパク質と相互作用することが示されている。ＤＵＢ ＵＳＰ７は、エピジェネティクス、細胞周期、ＤＮＡ修復、免疫、ウイルス感染及び腫瘍形成を含む無数の細胞プロセスの調節に関与していることが示されている。ＵＳＰ７が腫瘍抑制因子ｐ５３の劣化を調節する際に示される（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１６，６４８－５３，２００２）場合、ｐ５３に対する主要Ｅ３リガーゼＭＤＭ２を安定化することにより、酵素への関心が高まった（Ｃｕｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２８，１ ｐ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ４８６，２００４，Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１３，８７９－８６，２００４）。最近の報告においては一致して、Ｍｄｍ２劣化を促進することによりＵＳＰ７サイレンシングが定常のｐ５３レベルを上昇させることも示されている。近年、ＵＳＰ７のｐ５３への結合は、ＵＳＰ７の同じ領域に結合するｐ５３との競合により胸部発がんに潜在的に関与するタンパク質であるＴＳＰＹＬ５で調節されることが示された（Ｅｐｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１１，１３（１）：１０２－８）。より近年では、ＵＳＰ７の上向き調節及び下向き調節は、恒常的に高いｐ５３レベルになることによりインビトロでの結腸癌細胞増殖及びインビボでの腫瘍成長を阻害することが示された（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００８，７（９），１２０５－１３）。
ＵＳＰ７は、Ｂｍｉ１／Ｍｅｌ１８安定化を介してｐ１６ＩＮＫ４ａ腫瘍抑制因子のレベルも変更する（Ｍａｅｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｏ Ｊ．２０１０ ２９，２５５３－２５６５）。ＤＮＭＴ１ ＤＮＡメチラーゼ及びクラスピンアダプターなどのゲノム完全性／調節に関与する追加のタンパク質もＵＳＰ７で安定化する（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２０１０，３（１４６）：ｒａ８０；Ｆａｕｓｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９，１８４（１）：１３－９）。ＵＳＰ７及び進行に関与する遺伝子及びがんを発現停止するために必要なエピジェネティックなメチル化を維持することに関与するタンパク質であるＤＮＭＴ１の存在率は、ヒト大腸癌において相関することが重要である（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＵＳＰ７はヒト細胞において周知の主要抑制因子遺伝子ＰＴＥＮを脱ユビキチン化することが示され、ＰＴＥＮは核外搬出、それによる不活化を誘発する（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００８，４５５（７２１４），８１３－７）。ＵＳＰ７過剰発現が前立腺癌において初めて報告され、この過剰発現は腫瘍攻撃性に直接関連することがさらに重要である（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００８，４５５（７２１４），８１３－７）。
近年、メチルトランスフェラーゼＰＨＦ８（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ）、デメチラーゼＤＮＭＴ１（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｆｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，３９，８３５５－６５，２０１１，Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１１２，４３９－４４，２０１１）及びアセチルトランスフェラーゼＴｉｐ６０（Ｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，３３，３３０９－２０，２０１３）を含む様々なエピジェネティックな調整剤、ならびにＨ２Ｂ自身（ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｎａａｐ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１７，６９５－７０７，２００５）がＵＳＰ７の直接標的として特定された。ＵＳＰ７の他の顕著な標的は、Ｔｒｅｇ細胞においてこのＤＵＢ酵素を免疫応答に連結させる転写因子ＦＯＸＰ３（ｖａｎ Ｌｏｏｓｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９，２５９－７１，２０１３）及び神経芽細胞腫細胞において安定させるＮ－Ｍｙｃを含む（Ｔａｖａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２２，１１８０－１１８６，２０１６）。多様な基質のその調節及び生物学的プロセスと一致して、ＵＳＰ７が多発性骨髄腫（Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２２，３４５－５８，２０１２）、乳癌（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ）、神経芽細胞腫（Ｔａｖａｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、神経膠腫（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２９，１７３０－６，２０１３）及び卵巣癌（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２３９，１６５－７５，２０１６）を含む広範囲の悪性腫瘍における薬物標的として登場した。ＵＳＰ７はヒト細胞においてＦＯＸＯ４を脱ユビキチン化することが示され、ＦＯＸＯ４は核外搬出、それによる不活化を誘発し、結果的に発がん性ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナリング経路が活性化されたことが示された（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００６，８，１０６４－１０７３）。最終的に、ＵＳＰ７はＤＮＡ損傷及び酸化ストレスなどの様々なストレスに対するｐ５３介在性細胞応答において重要な役割を果たす（Ｍａｒｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｏ Ｊ．２００７ ２６，９２３－９３４，Ｍｅｕｌｍｅｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２００５，１８，５６５－５７６．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００６，８，１０６４－１０７３）。
多発性骨髄腫（ＭＭｚ）は、正常な血液細胞の生産を妨害する骨髄の異常なプラズマ細胞の蓄積を特徴とする不治の血液学的悪性腫瘍であり、ＭＭ患者の平均的生存は、近年、プロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤の治療計画の導入の結果として改善されてきたが、わずか５年でまだかなり低い。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、ＭＭ薬剤開発のための治療標的として、ユビキチンプロテアソームを確認する。ＵＳＰ７はｐ５３の劣化におけるＵＳＰ７の役割のため、ＭＭの治療標的である。ＵＳＰ７はＭＭ患者の腫瘍細胞及びＭＭ細胞株対正常な骨髄細胞において高度に発現する。ｐ５３の変異または欠失は、ＵＳＰ７の薬学的阻害によるｐ５３の増加がこの悪性腫瘍に対する有効な治療方針になり得ることを示唆する、ＭＭにおける末期の現象である。
Ｐ２２０７７及びその近似の類似体Ｐ５０９１（図１Ａの構造）は、ＵＳＰ７機能を精査するために最も頻繁に利用される阻害剤である。Ｐ２２０７７は、ＵＳＰ７に対する中程度の効力（ＩＣ５０＝８．０μＭ）、ならびに２つの追加のＤＵＢ、ＵＳＰ１０及びＵＳＰ４７の等効力の阻害を示す（Ａｌｔｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｒｉｔｏｒｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。これらニトロ－チオフェン系化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低溶解性及び一般毒性を含む（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。Ｐ５０９１／Ｐ２２０７７より優れた特徴を有していないが、追加のＵＳＰ７阻害剤（図１Ｂに示される）が特定され、有意な最適化の試みが行われていなかった（Ｒｅｖｅｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，１９，４６７－７７，２０１２；Ｃｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，８，２２８６－９５，２００９；Ａｌｅｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６６，９２３５－４４，２００６；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ，１７，１０３５－４３，２００８，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２３，３８８４－６，２０１３，Ｔａｎｏｋａｓｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，７２，５５３０－５５４０，２０１６）。
ＵＳＰ７の調節から利益を得る疾患及び症状を治療し、予防する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
ＵＳＰ７の阻害から利益を得る疾患及び症状を治療し、予防する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
ＵＳＰ７を阻害する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
特定の実施形態では、ＵＳＰ７で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。特定の実施形態では、ＵＳＰ７で調節された疾患または障害を予防する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ７の調節はＵＳＰ７を阻害することと関連する。
一実施形態では、該疾患または障害はがん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び／または潜在性及び細菌感染症及び疾患から選択される。
ＵＳＰ７で調節された疾患または症状を治療または予防するための薬剤の調製のためのＵＳＰ７の阻害剤の使用であって、該薬剤が式（Ｉ）の化合物を含む使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ７の調節はＵＳＰ７を阻害することと関連する。
ＵＳＰ７で調節された疾患または症状を治療する際に使用される式（Ｉ）の化合物は本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ７の調節はＵＳＰ７を阻害することと関連する。
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、代表的ながんは脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺、神経芽細胞腫及び卵巣癌から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは乳癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫である。
神経芽細胞腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脳炎を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、該対象はヒトなどの哺乳類またはヒト以外の哺乳類である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物として投与されることが好ましい。薬学的に許容されるキャリアは当該技術分野において周知であり、例えば、水、生理学的緩衝食塩もしくは他の溶媒などの水溶液、グリコールなどのビヒクル、グリセリン、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどを含む。好ましい実施形態では、このような医薬品組成物はヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、注射または挿入などの上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する経路）である場合、水溶液は発熱物質を含まないまたは実質的に含まない。例えば、薬剤の放出の遅延をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために、賦形剤を選択することができる。医薬組成物は錠剤、カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用親液性剤、粉末、溶液、シロップ剤、坐薬、注射などの単位投与形態であり得る。該組成物は経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも含まれ得る。該組成物は点眼剤などの局所投与に好適な溶液にも含まれ得る。
薬学的に許容されるキャリアは、例えば、本発明の化合物などの化合物の溶解度を安定化、向上またはその吸収を増加させるために作用する生理学的に許容される薬剤を含有し得る。このような生理学的に許容される薬剤は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなんどの糖、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容されるキャリアの選択は、例えば、該組成の投与経路に依存する。製剤または医薬組成物は自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化送達システムであり得る。医薬組成物（製剤）はリポソームまたは他の高分子マトリックスでもあり得、これらは該組成物に取り込まれ得るものであり、例えば、本発明の化合物でもあり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは製造及び投与が比較的簡単である、無毒性で生理学的に許容され、代謝可能なキャリアである。
語句「薬学的に許容される」は本明細書において使用され、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは難題無しで対象の組織と接触する使用に好適な信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比に相応する上記の化合物、材料、組成物及び／または剤形を意味する。
本明細書で使用される語句「薬学的に許容されるキャリア」は、液体もしくは固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各キャリアは、処方の他の成分と相溶するという意味で「許容されなければならず」、対象に有害であってはならない。薬学的に許容されるキャリアとして機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）製剤処方において使用される他の無毒性の相溶性物質が挙げられる。
例えば、経口的に（例えば、舌に適用するための水溶液もしくは非水系溶液または懸濁液、錠剤、カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、ペーストのような飲薬）、口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下で）、肛門から、直腸からもしくは膣から（例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として）、非経口的に（例えば、無菌液または懸濁液として筋肉内に、静脈内に、皮下にまたはクモ膜下腔内にを含み）、経鼻的に、腹膜内に、皮下に、経皮的に（例えば、皮膚に適用したパッチとして）及び局所的に（例えば、皮膚に適用したクリーム、軟膏もしくは噴霧剤または点眼剤として）を含む多数の投与経路のいくつかで医薬組成物（製剤）を対象に投与することができる。該化合物は吸入のために調製されてもよい。特定の実施形態では、化合物を無菌水に単に溶解または懸濁してもよい。適切な投与経路及びその投与に好適な組成物の詳細を例えば、米国特許第６，１１０，９７３、５，７６３，４９３、５，７３１，０００、５，５４１，２３１、５，４２７，７９８、５，３５８，９７０及び４，１７２，８９６号、ならびにそれらに記載の特許において見出すことができる。
製剤は単位剤形で好都合に提示されることができ、薬学分野において周知の任意の方法で調製されてもよい。単一剤形を製造するキャリア材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療されている対象、特別の投与方法に応じて変わる。一般に、単一剤形を製造するキャリア材料と組み合わせ得る有効成分の量は治療効果を生む化合物の量である。１００％のうち、この量は通常、有効成分の約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物とキャリア及び任意に１つ以上の副成分と組み合わせる工程を含む。一般的に、本発明の化合物と液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方を均一にかつ親密に組み合わせ、必要な場合、その後生成物を形成することにより該製剤を調製する。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、菓子錠剤（風味付けされた主成分、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガントを使用する）、親液性剤、粉末、顆粒の形態でまたは水溶液もしくは非水系液体への溶液もしくは懸濁液として、水中油型または油中水型液体エマルションとして、エリキシル剤もしくはシロップ剤として、トローチ剤（ゼラチン及びグリシンまたはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性な主成分を使用する）として及び／または洗口剤などとしてでもよい。これらはそれぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。組成物または化合物はボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与用固体剤形（カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、ならびに／または（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／もしくはアラビアゴムなどの結合剤、（３）グリセリンなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤、（１０）変性及び未変性のシクロデキストリンなどの錯化剤及び（１１）着色剤のいずれかと有効成分が混合される。カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固形組成物をラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとしての賦形剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
任意に１つ以上の副成分とともに圧縮または成型により錠剤を形成してもよい。結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して圧縮錠剤を調製してもよい。適切な機械で不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより湿潤製剤を形成してもよい。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒などの医薬組成物の他の固体剤形は任意に切れ目をつけるか、または腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。これらは、例えば、所望の放出特性、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／または微粒子を提供する割合を変化させる際に、ヒドロプロピルメチルセルロースを使用して、これらの中の有効成分の遅いまたは制御された放出を与えるように処方してもよい。例えば、細菌保持フィルターによる濾過または無菌水に溶解することができる無菌の固形成分もしくは使用直前のいくつかの他の無菌注射可能な媒体の形態で滅菌剤を組み込むことによりこれらを滅菌してもよい。これらの組成物は乳白剤も任意に含有してもよく、有効成分（複数可）のみをまたは優先的に胃腸管の所定の部分で任意に遅延型の方法で放出する組成を有してもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうち１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態をとり得る。
経口投与に有用な液体剤形は薬学的に許容されるエマルジョン、再構成用親液性物質、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。有効成分に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、スイクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロルリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などの乳化剤などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、矯味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤などの補助剤も含み得る。
活性化合物に加え、懸濁液は懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
直腸、膣または尿道内投与用医薬組成物の製剤は座薬として提示されてもよい。この座薬は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリアと１つ以上の活性化合物を混合することにより調製してもよく、室温で固体であるが、体温で液体になるため、直腸または腟腔内で融解し、活性化合物が放出される。
経口投与用医薬組成物の製剤は洗口剤、口腔噴霧剤または口腔用軟膏剤として提示してもよい。
代替的にはまたは加えて、送達のため、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の管腔内装置を介して組成物が調製され得る。このような装置を介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸または腸管への送達に有用となり得る。
膣内投与に好適な製剤は適切な当該分野において既知であるようなキャリアを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤または噴霧製剤も含む。
局所または経皮投与用剤形は粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合してもよい。
活性化合物に加え、軟膏、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
活性化合物に加え、粉末及び噴霧剤はラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。噴霧剤はクロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を更に含有し得る。
経皮パッチは、体に本発明の化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する。活性化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、このような剤形を形成することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を横切る化合物の流入を増加させることもできる。このような流入の割合は割合制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散することにより制御され得る。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内にあるものとして考えられる。代表的な眼科用製剤は米国特許出願公開第２００５／００８００５６、２００５／００５９７４４、２００５／００３１６９７及び２００５／００４０７４、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載され、その内容は参照により本明細書に援用される。必要に応じて、眼科用製剤は涙液、房水もしくは硝子体液の特性と類似の特性を有するか、またはこのような流体と相溶性がある。好ましい投与経路は局所投与（例えば、点眼などの局所投与または移植を経た投与）である。
本明細書で使用される語句「非経口投与」及び「非経口による投与した」は、経腸以外の投与及び通常、注入による局所投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
非経口投与に好適な薬学的に許容される組成物は、使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成することができる、１つ以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液または無菌の粉末と組み合わせて１つ以上の活性化合物を含む。これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を目的の被移植者の血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物において使用されてもよい好適な水系及び非水系キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及び好適なこれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散剤の場合、必要な粒度を維持することにより及び界面活性物質を使用することにより適当な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有することにより、微生物の作用の予防は確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を該組成物に含ませることも望ましい。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含ませることにより注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収を導いてもよい。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることが望ましい。水溶性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成され得る。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより非経口で投与された薬物形態の吸収の遅延が達成さる。
本化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスをポリ乳酸－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに形成することにより注射可能なデポー剤の形態が形成される。ポリマーに対する薬剤の比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の割合が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。体内組織と相溶性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物が封入されることによりデポー剤の注射可能な製剤も調製される。
本発明の方法に使用するために、活性化合物はそれ自体でまたは例えば、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として提供され得る。
再充填可能なまたは生分解可能な装置により導入方法が提供されてもよい。種々の持続放出ポリマー装置は開発され、近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の送達の制御のためにインビボで試験された。生分解可能な及び非分解可能なポリマーを含む各種生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）は使用し、特定の標的部位で化合物の徐放性のためにインプラントを形成することができる。
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に有毒でない限り、特定の患者、組成及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに効果的な量の有効成分を得るように変えてもよい。
選択された用量レベルは、特定の化合物の活性または使用される化合物の組合せまたはそのエステル、塩もしくはアミド、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物（複数可）の排泄率、治療の継続、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療される対象の年齢、性、体重、症状、全体の健康及びこれまでの病歴など医学分野において周知の要因を含む様々な要因に依存する。
当該分野の通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の治療上有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は所望の効果が達成されるまで所望の治療効果を達成し、段階的に用量を増加させるために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始することができる。「治療上有効量」によってとは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。有効量の化合物が対象の体重、性、年齢及び病歴に従って変化することは通常、理解される。有効量に影響を与える他の要素は、対象の症状の重症度、治療されている障害、化合物の安定性及び必要に応じて、本発明の化合物を投与されている他種類の治療薬を含んでもよいが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によりより多くの合計量が送達され得る。有効性及び用量を決定する方法は当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２、これは参照により本明細書に援用される）。
一般に、本発明の組成物及び方法に使用される活性化合物の好適な一日量は、治療効果を発揮するのに効果的な最も低い用量である化合物の量である。このような有効量は通常、上記の要因による。
必要に応じて、有効な一日量の活性化合物は、任意に単位剤形でその１日の間ずっと適当な間隔で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上のサブ用量で投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は毎日２または３回投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
開示化合物の有効投与量は指示された効果に使用する場合、症状を治療するために必要な開示化合物の約０．５ｍｇから約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロで使用するための組成物は、約０．５、約５、約２０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２５０、約５００、約７５０、約１０００、約１２５０、約２５００、約３５００または約５０００ｍｇの開示化合物を、あるいは用量リストのある量から他の量の範囲で含有することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物を単独で使用してもよいし、または他種類の治療薬とともに共同投与されてもよい。本明細書で使用される語句「共同投与」は、２種類以上の異なる治療化合物の投与の任意形態であって、先に投与された治療化合物がまだ体内で有効な間（例えば、２つの化合物が対象において同時に有効であり、この有効は２つの化合物の相乗効果を含んでもよい）、第２化合物が投与されるような形態を意味する。例えば、異なる治療化合物は同じ処方でまたは別々の処方で同時にまたは逐次的に投与され得る。特定の実施形態では、異なる治療化合物はそれぞれの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間または１週以内に投与され得る。したがって、このような治療を受ける対象は異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。
特定の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（複数可）との本発明の化合物の共同投与により本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１つ以上の追加の治療薬（複数可）の個別投与に対する有効性が向上する。特定の実施形態では、共同投与により相加的な効果が得られ、相加的な効果は本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療薬（複数可）の個別投与の各効果の合計を意味する。
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はアルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はＬ－アルギニン、ベンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌリジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルフォリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はＮａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど種々の溶媒和化合物として存在し得る。このような溶媒和化合物の混合物を調製することもできる。このような溶媒和化合物は、結晶化の溶媒から調製もしくは結晶化の溶媒に固有またはこのような溶媒に対して偶発的に得ることができる。
湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も当該組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによる部分的に記載された有機合成分野で既知の方法で調製してもよい。本明細書で記載された化合物は市販の出発原料から形成されるか、または既知の有機、無機及び／もしくは酵素プロセスを用いて合成してもよい。
後述するスキームにおいて、一般原則または化学に従って必要な場合、感応性または反応性基に対する保護基の使用が周知である。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、化合物合成の都合がよい段階で当業者にとって容易に明らかとなる方法を用いて除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びこれらの実行の順序は式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。
当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在することを認識している。したがって、本開示は可能な立体異性体両方（合成において特定されない場合）を含み、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成または最終生産物もしくは任意の便利な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発原料の分割は、当該分野において既知の任意の公的な方法にも影響を受け得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照。エナンチオマー、ジアステレオマー、上記のプロセスから得られるシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じてキラル塩の技術、順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーでこれらの単一成分に分離することができる。
本開示は以下の例及び合成スキームで更に示され、これらは範囲または主旨におけるこの開示を本明細書に記載の特定の手順に制限するように解釈されない。本例が特定の実施形態を例示するために設けられ、これにより開示の範囲への制限が意図されないことを理解すべきである。本開示の主旨及び／または添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、種々の他の実施形態、変形及びその等価物自体が当業者にとって示唆されることに頼ることを更に理解すべきである。
分析法、材料及び計測
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は商業の供給元から入手したままで使用した。すべての市販の出発原料はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＣｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋから購入した。すべての試薬は更に精製することなく入手したままで使用した。既知の化合物は掲載文献の手順に従って合成され、任意の変形形態を記述する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン及びトルエン（ＰｈＭｅ）などの無水溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、入手したままで使用した。必要に応じて、窒素の不活性雰囲気下で空気または水分感受性反応が行われた。
Ｂｕｃｈｉ Ｒ－３００ロータリーエバポレーターで溶媒除去を行い、Ｗｅｌｃｈ１４００Ｂ－０１真空ライン及びＬａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅＺｏｎｅ ６ ｐｌｕｓシステムで更なる濃縮を行った。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーシステムを用いる順相カラムクロマトグラフィー及び／またはＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ ５μＭカラムを用いるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ調製用システムでの逆相クロマトグラフィーにより、化合物の精製を行った。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで純度を解析した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＬＣ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０ Ｆ２５４）から購入した。視覚化は紫外線（２５４ｎｍ）下での照射により達成された。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルすべては、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で２９８Ｋで記録した。１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ ５００（１２６ＭＨｚ）分光計上で記録した。試料をＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤ３ＯＤに溶解した。スペクトルは、残留溶媒ピーク（クロロホルム－ｄ：１Ｈ－ＮＭＲに対して７．２６ｐｐｍ及び１３Ｃ－ＮＭＲに対して７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ－ｄ６：１Ｈ－ＮＭＲに対して２．５０ｐｐｍ及び１３Ｃ－ＮＭＲに対して３９．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：１Ｈ－ＮＭＲに対して３．３１ｐｐｍ及び１３Ｃ－ＮＭＲに対して４９．００ｐｐｍまたは内部標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ））を基準とした。化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広ピーク）及びプロトン数。質量分析（ＬＣＭＳ）データは、ポジティブＥＳＩモードのＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで得られた。
実施例１：本開示の化合物の代表的な合成
Figure 0007402792000035
 Ｓ１．Ｒ＝Ｃｌ；Ｓ２．Ｒ＝ＮＯ２
２－アミノ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、一晩、１５０℃で加熱した。その後、反応を室温に冷却した。固体を冷水中で懸濁し、真空濾過で回収し、高真空ラインで乾燥した。更に精製することなく、収率８８％（－Ｃｌ）及び９５％（－ＮＯ２）で生成物１．６ｇ（－Ｃｌ）及び１．８ｇ（－ＮＯ２）を微褐色固体として単離した。
Figure 0007402792000036
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体）（０．８８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で４０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．８４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を溶液に少しずつ添加した。添加が完了したとき、混合物を室温まで温め、４０分間攪拌した。その後、１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（３．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に、反応混合物を１時間、室温で攪拌し、さらに１時間、６５℃で攪拌した。混合物を１００ｍＬの氷に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で粗製材料を精製し、収率７０％で生成物２．９８ｇを得た。
Figure 0007402792000037
 Ｓ４．Ｒ＝Ｃｌ；Ｓ５．Ｒ＝ＮＯ２
５０ｍＬのＤＭＦ中Ｓ１（２．１３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の水溶液に、Ｓ３（２．７８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．５４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、８０℃で混合物を加熱した。その後、反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、水相を別のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％～１００％ＥｔＯＡｃ）で粗製材料を精製し、収率８５％で生成物３．９４ｇを得た。
Figure 0007402792000038
 Ｓ４．Ｒ＝Ｃｌ；Ｓ５．Ｒ＝ＮＯ２；Ｓ６．Ｒ＝Ｃｌ；Ｓ７．Ｒ＝ＮＯ２
Ｓ４を１Ｍ溶液としてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に取り、２時間、室温で攪拌した。溶液を減圧下で更に高真空で一晩、濃縮した。更に精製することなく、以下の合成のため出発原料としてそのままＳ６を使用した。
Figure 0007402792000039
 Ｓ６．Ｒ＝Ｃｌ；Ｓ７．Ｒ＝ＮＯ２
ＨＡＴＵ触媒カップリング反応によるアミド形成
１Ｍ溶液としてＤＭＦにＳ６を取り、３等量のＥｔ３Ｎを添加した。同濃度でＤＭＦにＨＡＴＵ（２ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（５ｅｑ）とカルボキシル酸（１．２ｅｑ）を予混合し、１０分間、室温で攪拌した。次に、２つの溶液を混合し、５時間、室温で更に攪拌した。反応に分取ＨＰＬＣ精製を直接行った。その後、単離した生成物を順相フラッシュクロマトグラフィーで更に精製し、以下の生物学上の試験に所望の純度を有する生成物を得た。
Figure 0007402792000040
 酸塩化物を用いるアシル化によるアミド形成
Ｓ６（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに取った。Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２ｍＬ）を添加した。２時間、攪拌して、０℃で反応を保存した。その後、水を滴下して反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで即時の精製を行った。ＨＰＬＣで単離した生成物６を更に精製し、収率５７％で生成物１９ｍｇを得た。
Figure 0007402792000041
 芳香族ニトロ基の還元
１０ｍＬのＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）にＳ７（０．４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を溶解した。鉄粉末（０．２５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、１時間、５０℃で反応を攪拌した。鉄粉末を濾過で除去した。減圧下で濾液を濃縮した。順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％～４０％ＭｅＯＨ）で粗製材料を精製し、逆相ＨＰＬＣ後、収率５３％で０．２２ｇの生成物Ｓ８を得た。
Figure 0007402792000042
 可溶性基の導入
Ｓ８（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。１ｍＬのＤＣＭ中塩化３－ブロモプロピオニル（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間、０℃で反応を攪拌した。その後、水を滴下して反応を停止し、減圧下で濃縮した。次の工程に、更に精製することなく粗生成物を使用した。
最終工程からの粗製材料（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。溶液にＮ－メチルピペラジン（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間、８０℃で反応を攪拌した。溶液に逆相ＨＰＬＣ精製を直接行い、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３ＮでＥｔＯＡｃ中２０％～６０％ＭｅＯＨ）後、収率７５％で０．０４３ｇの生成物１０を得た。これらの手順及びその変形形態を用いて、以下の化合物が合成された。
Figure 0007402792000043
 １
（（Ｒ）－７－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率５０％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６８．９２， １５９．９０， １５０．１６， １４８．７６， １４６．４３， １４６．３１， １３８．７０， １２８．２２， １２７．９９， １２７．９６， １２６．９８， １２６．６８， １２６．６４， １２５．９９， １２５．７４， １２５．６９， １２０．１２， ６９．０５， ６９．００， ５３．５８， ４０．８２， ４０．７１， ３９．９９， ３６．６８， ３６．０１， ３５．７８， ３４．７８， ３４．６５， ３４．０９， ３３．９５， ２１．８３， ２１．６３．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：４４０．１７］。
Figure 0007402792000044
 ２
（７－クロロ－３－（（１－（３－フェニルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率３３％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｐ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．５６， １５９．７６， １４９．５８， １４８．９５， １４１．４３， １３８．８８， １２８．３７， １２８．１８， １２７．２８， １２６．３０， １２５．７９， １２０．３７， ５０．７９， ４４．５５， ４０．７４， ３８．２２， ３５．０１， ３３．９８， ３０．８７， ２９．５４， ２８．８４． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ２ ＋に対する計算値：４１０．１６］。
Figure 0007402792000045
 ３
４－（（７－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）メチル）－１－（３－フェニルプロパノイル）ピペリジン－４－カルボニトリル：白色固体、市販化合物）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．９， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２０－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３－２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．０， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．４１， １６０．５４， １４９．９０， １４９．２０， １４１．８１， １３９．７８， １２８．９９， １２８．８９， １２８．７０， １２８．１３， １２６．９４， １２６．３４， １２１．０６， １２０．７９， ５０．６４， ４２．３８， ４０．４０， ３８．５１， ３４．３０， ３２．８７， ３２．２８， ３１．２２．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ２ ＋に対する計算値：４３５．１６］。
Figure 0007402792000046
 ４
（７－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率１３％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １６１．１３， １４９．９７， １４８．７７， １４０．３８， １４０．２５， １２８．２４， １２８．１３， １２８．００， １２７．５２， １２６．００， １２０．２２， ６７．６０， ５６．１６， ５３．８１， ４８．２１， ３２．２７， ３２．００， ２５．９０．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２ ＋に対する計算値：４１２．１８］。
Figure 0007402792000047
 ５
（７－クロロ－３－（（３－ヒドロキシ－１－（３－フェニルプロパノイル）ピロリジン－３－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率８％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．６， １１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３９．５， １２．７， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．９３， １６９．７６， １６０．２２， １６０．１３， １５０．３３， １４９．０６， １４９．０４， １４１．５５， １４１．５１， １３８．９５， １２８．４５， １２８．４０， １２８．３５， １２８．２２， １２７．２４， １２６．２７， １２５．８１， １２０．４６， ７８．３３， ７６．８４， ５５．９７， ５５．５７， ５１．１０， ５０．８７， ４４．４６， ４３．７７， ３６．０６， ３５．６３， ３５．０６， ３４．５４， ３０．２９， ３０．２３．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：４１２．１４］。
Figure 0007402792000048
 ６
（３－（（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－７－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率５７％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６７．６６， １５９．８９， １５０．２５， １４８．６２， １３８．６５， １２８．１９， １２６．９２， １２５．８８， １２０．０５， ６８．９８， ５３．３９， ４１．４０， ３６．４４， ３４．６１， ３３．９３， ２０．９８．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６．１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：３３６．１１］。
Figure 0007402792000049
 ７
（７－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（２－フェニルアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、市販化合物）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３８．６， １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６８．３１， １５９．８８， １５０．１２， １４８．７１， １３８．６６， １３５．７６， １２８．５７， １２８．１９， １２７．９９， １２６．９３， １２６．００， １２５．９５， １２０．０７， ６８．９７， ５３．４５， ４１．１５， ３９．３５， ３６．８６， ３４．６１， ３３．９９．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：４１２．１４］。
Figure 0007402792000050
 ８
（７－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、市販化合物）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６８．８９， １５９．９４， １５９．８８， １５０．１１， １４８．７４， １４６．４２， １４６．３０， １３８．６８， １２８．２０， １２７．９７， １２７．９４， １２６．９４， １２６．６６， １２６．６３， １２５．９８， １２５．７２， １２５．６７， １２０．１０， ６９．０４， ６８．９９， ５３．５７， ４０．８２， ４０．７１， ３９．９９， ３６．６７， ３５．９９， ３５．７７， ３４．７８， ３４．６４， ３４．０９， ３３．９５， ２１．８１， ２１．６１．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：４４０．１７］。
Figure 0007402792000051
 ９
（（Ｓ）－７－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリシン－４－イル）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン：白色固体、収率５７％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２１－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．９， １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６８．８９， １５９．９４， １５９．８８， １５０．１１， １４８．７４， １４６．４２， １４６．３０， １３８．６８， １２８．２０， １２７．９７， １２７．９４， １２６．９４， １２６．６６， １２６．６３， １２５．９８， １２５．７２， １２５．６７， １２０．１０， ６９．０４， ６８．９９， ５３．５７， ４０．８２， ４０．７１， ３９．９９， ３６．６７， ３５．９９， ３５．７７， ３４．７８， ３４．６４， ３４．０９， ３３．９５， ２１．８１， ２１．６１．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３ ＋に対する計算値：４４０．１７］。
Figure 0007402792000052
 １０
（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド：オフホワイト固体、収率７５％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．０， １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８－２．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．７６， １６８．８３， １５９．９２， １５９．８７， １４９．１０， １４８．７３， １４６．４１， １４６．２８， １４４．０６， １２７．９３， １２７．９０， １２６．９７， １２６．６２， １２６．６０， １２５．６９， １２５．６３， １１８．０４， １１６．２６， １１４．４５， ６９．０３， ６８．９８， ５４．３７， ５３．２２， ５１．９６， ４５．３０， ４０．８１， ４０．７１， ３９．９７， ３６．６７， ３５．９５， ３５．７４， ３４．７７， ３４．６４， ３４．０９， ３４．０１， ３３．９５， ２１．７９， ２１．６１．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ３２Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ４ ＋に対する計算値：５７５．３３］。
Figure 0007402792000053
 １１
（（Ｓ）－Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド：オフホワイト固体、収率２６％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１９－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７－２．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．７６， １６８．８２， １５９．８８， １４９．１１， １４８．７４， １４６．４１， １４６．２９， １４４．０４， １２７．９４， １２７．９１， １２７．００， １２６．６３， １２５．６９， １２５．６４， １１８．０４， １１６．２８， １１４．４６， ６８．９９， ５４．４３， ５３．２４， ５２．０２， ４５．３８， ４０．８２， ４０．７１， ３９．９６， ３６．６８， ３５．９６， ３５．７５， ３４．７７， ３４．６４， ３４．０３， ２１．８０， ２１．６１．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ４ ＋に対する計算値：５７５．３３］。
Figure 0007402792000054
 １２
（Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロペンアミド：白色固体、収率１６％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８－３．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９２－２，８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．６０， １６０．６６， １６０．６１， １５８．８２， １５８．５７， １４９．９５， １４９．３４， １４７．１５， １４７．０２， １４４．６３， １２８．６９， １２８．６６， １２７．６９， １２７．３８， １２７．３５， １２６．４４， １２６．３９， １１８．９０， １１７．１４， １１５．３７， ６９．７６， ６９．７１， ５３．９４， ４１．５７， ４１．４６， ４０．８８， ４０．７０， ３７．４２， ３６．７１， ３６．４９， ３５．５０， ３５．３７， ３４．８１， ３４．６６， ２２．５３， ２２．３４．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ４ ＋に対する計算値：５７５．３３］。
Figure 0007402792000055
 １３
（Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（４－メチル－３－フェニルペンタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロペンアミド：オフホワイト固体、収率４０％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－２．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９１－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０－０．６１ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．９４， １６９．８６， １６０．６１， １６０．５３， １４９．９５， １４９．２９， １４４．５１， １４４．０９， １４４．０３， １２８．８２， １２８．７９， １２８．２４， １２８．１６， １２７．８１， １２６．３１， １１８．８９， １１７．２１， １１５．３３， ６９．７６， ６９．６６， ５４．０４， ５０．８３， ４９．２４， ４９．０８， ４８．７５， ４２．４８， ４１．５１， ３７．４３， ３７．３３， ３６．０１， ３５．９４， ３５．５５， ３５．３１， ３４．７２， ３４．６５， ３２．８３， ３２．６３， ３２．３９， ２１．２４， ２１．１９， ２０．７６， ２０．５６．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０３．４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ４ ＋に対する計算値：６０３．３７］。
Figure 0007402792000056
 １４
（（Ｒ）－Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－モルホリノプロパンアミド：オフホワイト固体、収率６５％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， １８．３， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ４１．２， ２６．０， １６．８， ９．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．６２， １６８．８１， １６０．００， １４９．１５， １４８．７６， １４６．４４， １４６．３１， １４４．０９， １１８．１３， １１６．２９， １１４．５１， ６９．０６， ６５．９３， ５３．７３， ５２．７９， ４０．８５， ４０．７５， ３９．９８， ３６．７１， ３６．００， ３５．７８， ３４．７９， ３４．６６， ３４．１１， ３３．９８， ３３．８１， ２１．８３， ２１．６４．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６２．３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５ ＋に対する計算値：５６２．３０］。
Figure 0007402792000057
 １５
（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）プロパンアミド：オフホワイト固体、収率３６％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１７－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， １８．０， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．７６， １６８．８３， １５９．８９， １４９．０９， １４８．７４， １４６．４２， １４６．２９， １４４．０７， １２７．９４， １２７．９２， １２６．９７， １２６．６１， １２５．７０， １２５．６４， １１８．０６， １１６．２６， １１４．４６， ６８．９９， ５４．５９， ５３．２９， ４４．６３， ４０．８２， ４０．７２， ３９．９８， ３９．９６， ３６．６８， ３５．９７， ３５．７５， ３４．７８， ３４．６５， ３４．６１， ３４．１１， ３３．９６， ２１．８０， ２１．６１．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．３１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４ ＋に対する計算値：５２０．２９］。
Figure 0007402792000058
 １６
（Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロペンアミド：白色固体、収率１９％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ，４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．６０， １６９．４３， １６０．６０， １６０．５５， １５８．８８， １５８．６０， １４９．９９， １４９．２５， １４７．１５， １４７．０３， １４４．３３， １３６．３３， １２８．６８， １２８．６６， １２７．８５， １２７．３７， １２７．３５， １２６．４４， １２６．３９， １２２．５８， １２０．３２， １１８．８６， １１７．２５， １１５．３３， ６９．７７， ６９．７１， ５４．０４， ４４．９４， ４１．５５， ４１．４４， ４０．７１， ３７．４１， ３６．７０， ３６．５７， ３６．４９， ３５．５２， ３５．３９， ３４．８０， ３４．６６， ２２．５３， ２２．３５．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４３．２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ４ ＋に対する計算値：５４３．２７］。
Figure 0007402792000059
 １７
（（Ｎ－（３－（（４－ヒドロキシ－１－（３－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロペンアミド：白色固体、収率１８％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５－１．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １６９．６０， １６９．２２， １６０．６１， １６０．５６， １５８．８７， １５８．５９， １５０．０１， １４９．２９， １４７．１５， １４７．０３， １４４．４１， １２８．６８， １２８．６６， １２７．８７， １２７．３７， １２７．３５， １２６．４４， １２６．３９， １１８．８９， １１７．２７， １１５．３８， ６９．７７， ６９．７２， ５４．０５， ５２．８９， ５２．０５， ４１．５５， ４１．４５， ４０．６９， ３７．４１， ３６．７１， ３６．４９， ３５．５３， ３５．４０， ３４．８１， ３４．６７， ３１．２２， ２３．００， ２２．５３， ２２．３５， ２１．６５．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４ ＋に対する計算値：５６０．３２］。
実施例３：バイオアッセイ
ＵＳＰ７酵素発現及び精製
ｐＥＴ２８ａＬＩＣベクターにおける残基２０８～５６０を網羅するヒトＵＳＰ７の構造が、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンの存在下、ｔｅｒｒｉｆｉｃ ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）培地中Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）において過剰発現した。３７℃でＯＤ０．８まで細胞を成長させ、１７℃に冷却し、５００μＭイソプロピルアルコール－１－チオ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用いて誘導し、１７℃で一晩インキュベートし、遠心分離で回収し、－８０℃で保存した。緩衝液Ａ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾール及び３ｍＭ ＢＭＥ）において、細胞ペレットを超音波処理し、得られた溶菌液を３０，０００ｘｇで４０分間、遠心分離した。３０分間、Ｎｉ－ＮＩＴＡビーズ（Ｑｉａｇｅｎ）を溶菌液上澄みと混合し、緩衝液Ａで洗浄した。ビーズをＦＰＬＣ適合性カラムに移し、結合したタンパク質を１５％緩衝液Ｂ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、３００ｍＭイミダゾール及び３ｍＭ ＢＭＥ）で洗浄し、１００％緩衝液Ｂで溶出した。トロンビンを溶出したタンパク質に添加し、一晩、４℃でインキュベートした。その試料を濃縮し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール及び１ｍＭ ＴＣＥＰを含有する緩衝液においてＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ １６／６０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に通した。画分をプールし、濃縮し、－８０℃で凍結した。
ｐＥＴ２８ａＬＩＣにおけるＵＳＰ７全長（ａａ ０００１．１１０２）をＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において形質転換した。一晩の培養を用いて、５０μｇ／ｍＬのカオマイシンで補充された１ＬのＴＢを播種した。細胞が６００ｎｍで光学密度（ＯＤ）約０．６に到達するまで、３７℃で成長させた。０．４ｍＭ ＩＰＴＧの添加によりタンパク質発現が開始された。次に、遠心分離による回収の前に１６～２０時間、１７℃で細胞を成長させた。ＰＢＳにおいて細胞ペレットを洗浄し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０ｍＭイミダゾール、０．１％ＩＧＥＰＡＬに再懸濁し、超音波処理し、３０分間、４℃でＮｉ－Ｎｔａビーズ（Ｑｕｉａｇｅｎ）でインキュベートした。ビーズを１０％緩衝液Ｂ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び１ｍＭ ＴＣＥＰ、２５０ｍＭイミダゾール）で洗浄し、１００％緩衝液Ｂで溶出した。分画を含有するタンパク質を濃縮し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール及び１ｍＭ ＴＣＥＰを含有する緩衝液においてＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ １０／３００ＧＬカラムに充填した。画分をプールし、濃縮し、－８０℃で凍結した。
部位特異的突然変異誘発
触媒ドメイン及び全長ＵＳＰ７のアミノ酸突然変異は、製造業者のプロトコルに従ってＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて、ＰＣＲにより導入された。表１に、作成された変異ごとに使用されたプライマーを記載した。
Figure 0007402792000060
Figure 0007402792000061
等温性滴定カロリメトリー
細胞中０．０２ｍＭタンパク質を添加し、２０℃でＡｕｔｏ－ＩＴＣ２００微量熱量計（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いてシリンジ中０．２ｍＭリガンドで滴定することによりタンパク質／リガンドの結合親和性を測定した（図２Ｃ）。タンパク質及びリガンドは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び２％ＤＭＳＯを含有するＩＴＣ緩衝液内で調製された。Ｏｒｉｇｉｎ７．０ソフトウェアを用いてデータをフィットした。ＩＴＣ結果は表２にまとめられる。
Figure 0007402792000062
選択性プロファイリング
選択性プロファイリング（ＤＵＢＰｒｏｆｉｌｅｒ）は、製造業者のプロトコルを使用するＵｂｉｑｕｉｇｅｎｔにより実行された。図２Ｂは、化合物Ａ、１０及び１１によるＵＳＰ７触媒ドメインの用量依存性阻害を示す。図２Ｄは、基質としてユビキチン－ローダミン（Ｕｂ－Ｒｈｏ）を用いて、４１個の精製ＤＵＢのパネルにわたる化合物１０の阻害活性を示す。
拮抗的活性ベースのタンパク質プロファイリング
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をペレット化し、ＰＢＳで洗浄し、氷上で溶解し（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＮＰ－４０、１０％グリセロール、１ｍＭ ＴＣＥＰホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ Ｐ５７２６及びＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ ５２４６２４）及びプロテアーゼ阻害剤（ペプスタチン、ロイペプチン、ＰＭＳＦ及びアプロチニン）、遠心分離による不純物を除去した。タンパク質含有量をＢＣＡで定量化し、５０μｇの溶菌液を３０μＬの標識化緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ ＴＣＥＰ）に希釈し、３０分間、表示阻害剤で振とうしながら室温でインキュベートした。次に、試料を１ｍＭ ＨＡ－Ｕｂ－Ｂｓで補充し、１５分間、振とうしながら室温でインキュベートした。１０％ＢＭＥで補充した４ｘＬＤＳ試料緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｂ０００７）で反応を停止し、活発にボルテックスし、５分間、９５℃に加熱した。試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分解し、表示抗体を使用するウエスタンブロットで解析した（図５Ｃ）。
細胞処理
ＭＣＦ７及びＭＭ．１Ｓは、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び抗生物質で補充したＲＰＭＩにおいて成長した。シクロヘキシミドの存在または非存在下で６時間（ＭＭ１Ｓ）または１６時間（ＭＣＦ７）、ＤＭＳＯまたは様々な濃度の化合物１０及び１１で細胞を処理した。シクロヘキシミドが使用された実験について、５０ｕｇ／ｍＬのシクロヘキシミドの添加前に４時間（ＭＭ１Ｓ）または１４時間（ＭＣＦ７）、細胞を化合物で処理した。６時間または１６時間の時点で細胞をＰＢＳで洗浄し、ホスファターゼ阻害剤カクテル１及び２（Ｓｉｇｍａ）及びプロテアーゼ阻害剤を含有する変性ＲＩＰＡ緩衝液（１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）に溶解した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて定量化し、ｍｄｍ２（ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ ｓｃ－９６５）、ｐ５３（細胞シグナリング９２８２）、ｐ２１（細胞シグナリング２９４７）、ＧＡＰＤＨ（細胞シグナリング２１１８）、ＵＳＰ７（細胞シグナリング４８３３）抗体を使用する免疫ブロッティングで試料を証明した（図６Ａ～Ｄ）。
末梢血単核細胞検査
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）はＤｒ． Ｓｔｅｖｅｎ Ｔｒｅｏｎ及びＤｒ． Ｇｕａｎｇ Ｙａｎｇから寛大に提供された。正常な個体由来のＰＢＭＣを２５分間、４００ｘｇでＦｉｃｏｌｌ－Ｐｌａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）により密度勾配遠心法で単離し、ＰＢＳ中に洗浄を２回行った。ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳにおいて細胞を維持し、１０％ＦＢＳで補充した。Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄの承認下で書面による同意を介して一次細胞を得た。トリパンブルー色素排除試験は前述され（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のための播種前にＰＢＭＣの定量化に使用された。これらのアッセイは研究された増殖に使用され、製造業者の説明書に従って実行された。細胞生存率が対照（未処理）細胞の百分率として報告され、エラーバーが各データポイントに対する標準偏差を示す。
Ｕｂ－ＡＭＣアッセイ
阻害剤の存在または非存在下でのＵｂｉｑｕｉｔｉｎ－ＡＭＣアッセイにおいて、ＵＳＰ７及び変異体の活性についてこれらを試験した。このアッセイのため、ＵＳＰ７触媒ドメインＷＴまたは変異体を２５０ｎＭ ＵＳＰ７ ＷＴ、Ｍ４０７Ｋ、Ｍ４０７Ｋ／Ｍ４１０ＳもしくはＱ３５１Ｓ、１２５ｎＭ Ｈ４６１Ａ、６００ｎＭ Ｙ５１４Ａ及び１０ｎＭ Ｍ４１０Ｓの濃度で使用した。同アッセイのため、ＵＳＰ７全長ＷＴ及びＱ３５１変異体を５０ｎＭで使用した。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１１ｕＭオボアルブミン、５ｍＭ ＤＴＴにおいて、様々な濃度の阻害剤または対照としてのＤＭＳＯでＵＳＰ７変異体をプレインキュベートした。２ｕＭ Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ＡＭＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ）基質の添加前に、３０分間、室温で反応をインキュベートした。励起波長３４５ｎｍ及び放出波長４４５ｎｍでＣｌａｒｉｏｓｔａｒ蛍光プレートリーダーを用いて３０分周期、１分間隔で蛍光データを収集することにより、反応の初期速度を測定した。阻害剤濃度に対して計算した初期速度値をプロットし、ＩＣ５０ｓを決定した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを用いて実験データすべてをプロットした。図２Ａは、ＵＳＰ７の阻害に対する構造情報に基づく最適化を示す。以下で示す化合物Ａ（ＷＯ２０１３／０３０２１８）を最適化して、化合物１０及び１１に到達した。
Figure 0007402792000063
 図３Ａ～Ｃは、化合物１０がＵＳＰ７に結合することを示す。図４Ａ～Ｄは、化合物Ａ及び１０の結合及び用量反応性阻害を示す。図５Ａ～Ｃは、ミクロソーム安定性及び化合物Ａ及び本開示の化合物のＵＳＰ７結合能を示す。
表３：ＵＳＰ７アッセイにおける例示の化合物のＵＳＰ７活性。＋＋＋＋は約０．２μＭ未満のＩＣ５０を示し、＋＋＋は約０．２μＭ～約１μＭのＩＣ５０を示し、＋＋は約１μＭ～約１０μＭのＩＣ５０を示し、＋は約１０μＭを超えるＩＣ５０を示す。ＮＤは開示されないことを意味する。
Figure 0007402792000064
Figure 0007402792000065
Figure 0007402792000066
Figure 0007402792000067
Figure 0007402792000068
Figure 0007402792000069
Figure 0007402792000070
Figure 0007402792000071
Figure 0007402792000072
Figure 0007402792000073
Figure 0007402792000074
Figure 0007402792000075
Figure 0007402792000076
Figure 0007402792000077
更なる例示化合物は、下記表４で与えられる化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007402792000078
Figure 0007402792000079
Figure 0007402792000080
Figure 0007402792000081
参照による援用
本明細書に記載の刊行物及び特許はすべて、個別の刊行物または特許のそれぞれが具体的かつ個別に表示されて参照により援用されるように参照によりその全体が援用される。矛盾する場合は、本明細書に何らかの定義を含む本出願は調整する。
等価な形態
対象発明の特定の実施形態を議論するとともに、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下記の特許請求の範囲の審査で当業者に明らかである。本発明の完全な範囲は、等価な形態の完全範囲とともに特許請求の範囲の参照及び変形形態とともに明細書の参照により決定されなければならない。

Claims (31)

  1. 式Ｉｃ
    Figure 0007402792000082
    （式中、
    Ｒ ５ はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ７または－ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ６はアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換され、
    前記アルキルは１つ以上のＲ１２で置換され、
    各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルケニル、アルキルまたはアシルであり、
    各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルケニルまたはアルキルであり、
    Ｒ １０ はアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
    前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、
    前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換され、
    各Ｒ１１は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２または－ＯＨであり、
    各Ｒ１２は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
    前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ１３は各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ７アリール、－ＮＲ７ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４であり、
    前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＯ２及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１４はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
    前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
    前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ１５は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）アルケニルであり、
    前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ５がＨ、ＣＮ、－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ５が－ＯＨまたは－ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５が－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５が－ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ６がアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１０がアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、請求項６または７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１０がヘテロアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１０がアシルアミノであり、前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記アシルアミノがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換され、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１０がそれぞれ１つ以上のＲ１３で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＲ７Ｒ８、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 各Ｒ１３が各発生で独立して、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、－ＮＨ２、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ１４は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ ６ が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、
    Ｒ１０がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ１３で任意に置換され、
    前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ１つ以上のＲ１２で任意に置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。





  18. および、

    から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
  20. ＵＳＰ７で調節された疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  21. 前記疾患または障害が、がんまたはがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨または関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染または疾患、ウイルス感染性または潜在性あるいは細菌感染症または疾患である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. がんを治療するための医薬組成物であって、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  23. 前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、あるいは、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  26. ＵＳＰ７により調節された疾患または障害を治療する薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  27. 前記疾患または障害が、がんまたはがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨または関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染または疾患、ウイルス感染性または潜在性あるいは細菌感染症または疾患である、請求項２６に記載の使用。
  28. 癌を治療する薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、あるいは、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項２８に記載の使用。
  31. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項２８に記載の使用。

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
AU2019368263A1 (en) * 2018-10-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibition
CA3167473A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Immunologik Gmbh Inhibitors of human deubiquitinases for the treatment of coronaviral infections
CN112047933B (zh) * 2020-10-15 2022-06-14 郑州大学 喹唑啉酮类usp7抑制剂及其制备方法和应用
GB202104097D0 (en) * 2021-03-24 2021-05-05 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541223A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2018073602A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Almac Discovery Limited Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3344099A (en) 1998-04-17 1999-11-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Analgetic agent
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
EP2565186A1 (en) 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) * 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
GB201612938D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
AU2019368263A1 (en) 2018-10-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541223A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2018073602A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Almac Discovery Limited Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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