JP2023164918A - 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】USP7の調節に関連する障害の治療または予防における対象への使用に適した医薬組成物の提供。【解決手段】本開示は、がん及び他のUSP7介在性疾患の治療に有用なUSP7の阻害剤に関する。特定の実施形態では、本発明は、化合物(例えば、式(I)の化合物などの本発明の化合物)及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤のいずれかを有効量含む、USP7の調節に関連している障害の治療または予防における対象への使用に適した医薬組成物を提供する。TIFF2023164918000083.tif3485(R1~R4:H、ハロゲン、アルキルなど。R5:H、ハロゲン、CNなど。R6:アルキルなど。)【選択図】図3C
Description
関連出願
本出願は、2017年9月26に出願された米国仮特許出願第62/563,375号の利益を主張する。本出願の内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、2017年9月26に出願された米国仮特許出願第62/563,375号の利益を主張する。本出願の内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
権利に関する記述
本発明は、National Institutes of Healthにより授与されたグラントRO1 CA211681の下、政府の支援により成された。米国政府は本発明の特定の権利を有する。
本発明は、National Institutes of Healthにより授与されたグラントRO1 CA211681の下、政府の支援により成された。米国政府は本発明の特定の権利を有する。
この5~10年で、脱ユビキチン化酵素(DUB)は薬物標的として高い注目を集めてきた。DUBファミリーメンバーにより発がんタンパク質が安定化するため、DUB阻害剤は発がんタンパク質、特に直接的に標的化しようとするタンパク質の分解を効果的に促進する。したがって、非常に最適化したかつ特徴のはっきりしたDUB阻害剤が手段後、かなり探索された。しかし、多くの報告されたDUB阻害剤は、一次標的に対する弱い(マイクロモル濃度)効力を有する多重薬理剤であるため、標的検証及び機序研究における薬剤の有用性が限定されている。高分解能DUB・小分子リガンド複合構造の欠如により、哺乳類のDUBに関する構造情報に基づく最適化の試みは報告されていない。
DUB酵素USP7は、エピジェネティクス、細胞周期、DNA修復、免疫、ウイルス感染及び腫瘍形成を含む無数の細胞プロセスの調節に関与していることが示されている。ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ(HAUSP)としても知られるUSP7が、ウイルス溶菌成長において役割を果たすタンパク質として最初に発見された(Everett et al.,Novel ubiquitin-specific protease is dynamically associated with the PML nuclear domain and binds to a herpesvirus regulatory protein.EMBO J,16,1997,566-77)。USP7が腫瘍抑制因子p53の分解の調節に関係する場合、p53に対する主要E3リガーゼMDM2を安定化することにより、酵素に対する関心が高まった(Li et al.,Deubiquitination of p53 by HAUSP is an important pathway for p53 stabilization.Nature,416,2002,648-53;Cummins et al.,Tumour suppression:disruption of HAUSP gene stabilizes p53.Nature,428,2004,1p following 486;Li et al.,A dynamic role of HAUSP in the p53-Mdm2 pathway.Mol Cell,13,2004,879-86)。
多様な基質及び生物学的プロセスのその調節と一致して、USP7は多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫及び卵巣癌を含む広範囲にわたる悪性腫瘍における薬物標的として発生した(Chauhan et al.,A small molecule inhibitor of ubiquitin-specific protease-7 induces apoptosis in multiple myeloma
cells and overcomes bortezomib resistance.Cancer Cell,22,2012,345-58;Wang et al.,J Clin Invest,126,2016,2205-20;Tavana et al.,Nat Med,22,2016,1180-1186;Cheng et al.,Expression of HAUSP in gliomas correlates with disease progression and survival of patients.Oncol Rep,29,2013,1730-6;Zhang et al.,Expression of USP7 and MARCH7 Is Correlated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer.Tohoku J Exp Med,239,2016,165-75)。しかし、既知のUSP7阻害剤は、USP7に対する中程度の効力及びDUBに対する低い選択性を呈することが示された。既知のUSP7阻害剤化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低い溶解性及び一般毒性を含む(Chen et al.,Synthesis and biological evaluation of thiazole derivatives as novel USP7 inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,27,2017,845-849)。したがって、毒性の低減を伴うより強力な選択的可溶性USP7阻害剤の開発が必要とされている。
多様な基質及び生物学的プロセスのその調節と一致して、USP7は多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫及び卵巣癌を含む広範囲にわたる悪性腫瘍における薬物標的として発生した(Chauhan et al.,A small molecule inhibitor of ubiquitin-specific protease-7 induces apoptosis in multiple myeloma
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Everett et al.,Novel ubiquitin-specific protease is dynamically associated with the PML nuclear domain and binds to a herpesvirus regulatory protein.EMBO J,16,1997,566-77
Li et al.,Deubiquitination of p53 by HAUSP is an important pathway for p53 stabilization.Nature,416,2002,648-53
Cummins et al.,Tumour suppression:disruption of HAUSP gene stabilizes p53.Nature,428,2004,1p following 486
Li et al.,A dynamic role of HAUSP in the p53-Mdm2 pathway.Mol Cell,13,2004,879-86
Chauhan et al.,A small molecule inhibitor of ubiquitin-specific protease-7 induces apoptosis in multiple myeloma cells and overcomes bortezomib resistance.Cancer Cell,22,2012,345-58
Wang et al.,J Clin Invest,126,2016,2205-20
Tavana et al.,Nat Med,22,2016,1180-1186
Cheng et al.,Expression of HAUSP in gliomas correlates with disease progression and survival of patients.Oncol Rep,29,2013,1730-6
Zhang et al.,Expression of USP7 and MARCH7 Is Correlated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer.Tohoku J Exp Med,239,2016,165-75
Chen et al.,Synthesis and biological evaluation of thiazole derivatives as novel USP7 inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,27,2017,845-849
式(I)
(式中、R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、上記アルキルは1つ以上のR12で置換され、各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、mは1、2または3であり、nは0または1であり、ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニル基ではなく、(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩は本明細書に開示される。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物などの本発明の化合物)及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤のいずれかを有効量含む、USP7の調節に関連している障害の治療または予防における対象への使用に適した医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるように症状または疾患の治療または予防に医薬品を使用してもよい。
対象に治療上有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、USP7を阻害する方法が本明細書に開示される。
対象に治療上有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、USP7の調節から利益を得る疾患及び症状を治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、該疾患及び症状はUSP7の阻害から利益を得る。該疾患及び症状は、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び/または潜在性の細菌感染及び疾患を含むが、これらに限定されない。
対象に治療上有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫である。
USP7の阻害に関連している疾患または症状を治療する薬剤の製造に使用される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
USP7の阻害に関連している疾患または症状の治療における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書に開示される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I
(式中、R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキルは1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeで、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R1がH、-NR7C(=O)アルキルまたは-NR7R8である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1がHである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R3がH、-NO2または-NR7R8である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R3がHである、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R4がHである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び-N3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
nが0である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
nが1である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が式(Ia)
の構造を有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
R2がハロゲン、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)及び-C(=O)NR7アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R2がニトロまたは-NHアルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R2がハロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R2がクロロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R2が-NR7C(=O)アルキルまたは-C(=O)NR7アルキルであり、前記アルキル基が1つのR9で置換される、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R9がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R9がN-メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R9がイミダゾリルである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R9がアジドである、項目15に記載の化合物。
(項目20)
R9が-NR7Hである、項目15に記載の化合物。
(項目21)
R7がアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである、項目15に記載の化合物。
(項目22)
R7が
である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物が式(Ib)
の構造を有する、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
R5がH、CN、-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R5が-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R5が-OH、-NH2、-N(H)CH3または-N(CH3)2である、
項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R5が-OHである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R6がアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、アリールまたはヘテロアリールである、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
R6が-C(=O)R10である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R10がアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、項目28または29に記載の化合物。
(項目31)
R10がヘテロアルキルである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目34)
前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R10がそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
各R13が各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
各R14は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R2がCl、-NO2、-NH2または-NR7C(=O)アルキルであり、
前記アルキルが1つ以上のR9で任意に置換され、
R6が-C(=O)R10であり、
R10がアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ1つ以上のR12で任意に置換される、項目10に記載の化合物。
(項目40)
式(Ib)
(式中、R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-R7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキル基は1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、Hまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
以下の化合物から選択される化合物
またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
以下の化合物から選択される化合物
またはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
項目1~42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
(項目44)
USP7で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目45)
USP7を阻害する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目46)
USP7の阻害に関連した疾患または障害が、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び/または潜在性及び細菌感染症及び疾患である、項目45に記載の方法。
(項目47)
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目48)
前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目47に記載の方法。
(項目51)
USP7により調節された疾患を治療する薬剤の製造のための、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目52)
USP7により調節された疾患を治療する際に使用される、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式I
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキルは1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeで、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R1がH、-NR7C(=O)アルキルまたは-NR7R8である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1がHである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R3がH、-NO2または-NR7R8である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R3がHである、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R4がHである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び-N3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
nが0である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
nが1である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が式(Ia)
(項目11)
R2がハロゲン、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)及び-C(=O)NR7アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R2がニトロまたは-NHアルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R2がハロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R2がクロロである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R2が-NR7C(=O)アルキルまたは-C(=O)NR7アルキルであり、前記アルキル基が1つのR9で置換される、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R9がヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R9がN-メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R9がイミダゾリルである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R9がアジドである、項目15に記載の化合物。
(項目20)
R9が-NR7Hである、項目15に記載の化合物。
(項目21)
R7がアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである、項目15に記載の化合物。
(項目22)
R7が
(項目23)
前記化合物が式(Ib)
(項目24)
R5がH、CN、-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R5が-OHまたは-NR7R8である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R5が-OH、-NH2、-N(H)CH3または-N(CH3)2である、
項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R5が-OHである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R6がアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、アリールまたはヘテロアリールである、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
R6が-C(=O)R10である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R10がアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである、項目28または29に記載の化合物。
(項目31)
R10がヘテロアルキルである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記アリールまたはヘテロアリールがアルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記アリールまたはヘテロアリールがハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される、項目31に記載の化合物。
(項目34)
前記アシルアミノがハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルがアルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R10がそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
各R13が各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
各R14は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R2がCl、-NO2、-NH2または-NR7C(=O)アルキルであり、
前記アルキルが1つ以上のR9で任意に置換され、
R6が-C(=O)R10であり、
R10がアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ1つ以上のR12で任意に置換される、項目10に記載の化合物。
(項目40)
式(Ib)
R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-R7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、
ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、
R5はH、ハロゲン-CN、-OR7または-NR7R8であり、
R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、
前記アルキル基は1つ以上のR12で置換され、
各R7及びR8は独立して、Hまたはアルキルであり、
各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、
各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、
各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、
前記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、
前記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、
mは1、2または3であり、
nは0または1であり、
ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、
(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、
(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
以下の化合物から選択される化合物
(項目42)
以下の化合物から選択される化合物
(項目43)
項目1~42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
(項目44)
USP7で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目45)
USP7を阻害する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目46)
USP7の阻害に関連した疾患または障害が、がん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び/または潜在性及び細菌感染症及び疾患である、項目45に記載の方法。
(項目47)
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~42のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目48)
前記がんが脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記がんが多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺癌または卵巣癌である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目47に記載の方法。
(項目51)
USP7により調節された疾患を治療する薬剤の製造のための、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目52)
USP7により調節された疾患を治療する際に使用される、項目1~42のいずれか1項に記載の化合物。
式(I)
(式中、R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-R7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、上記アルキル基は1つ以上のR12で置換され、各R7及びR8は独立して、H、アルケニルまたはアルキルであり、各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アミノ、ヘテロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、mは1、2または3であり、nは0または1であり、ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩は本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、該化合物は式(Id)
(式中、R1はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R2はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-R7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R3はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、R4はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、CN、NR7C(=O)アルキル、-C(=O)NR7アルキルまたは-NR7R8であり、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で任意に置換され、ただし、R1、R2、R3及びR4は同時にHではなく、R5はH、ハロゲン、-CN、-OR7または-NR7R8であり、R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、-C(O)NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR11で任意に置換され、上記アルキルは1つ以上のR12で置換され、各R7及びR8は独立して、Hまたはアルキルであり、各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-N3及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、1つ以上のR13で任意に置換され、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR12で任意に置換され、各R11は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、-NO2または-OHであり、各R12は各発生で独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-NR7アリール、-NR7ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14であり、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NO2及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R14はアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して、1つ以上のR15で任意に置換され、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、各R15は各発生で独立して、ハロゲン、アルキル、CN-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルケニルであり、上記アルキル及びアルケニルはそれぞれ独立して、ハロゲン及び-OHから選択される1つ以上の置換基で置換され、mは1、2または3であり、nは0または1であり、ただし、(i)R2が-NO2、-NHC(O)Meもしくは-NH2であり、R1、R2及びR4がそれぞれHである場合、またはR1がMeであり、R2、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(O)R10ではなく、式中、R10が-(CH2)-(CHMe)-フェニルであり、(ii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHであり、R6が-C(=O)R10であり、R10が1つのR13で置換された(C2-C3)アルキルである場合、R13は非置換シクロペンチル、非置換フェニルまたは非置換2-チオフェニルではなく、(iii)R2がClであり、R1、R3及びR4がそれぞれHである場合、R6は-C(=O)R10であり、R10が1-エチルプロピルでない)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、R1はH、-NR7C(=O)アルキルまたは-NR7R8である。特定の実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R3はH、-NO2または-NR7R8である。特定の実施形態では、R3はHである。いくつかの実施形態では、R4はHである。いくつかの実施形態では、各R9は各発生で独立して、-NR7R8、アルコキシ、-(OCH2CH2)mアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ及び-N3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、nは0であるが、他の実施形態では、nは1である。いくつかの実施形態では、R9はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R9はN-メチルピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、R9はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、R9はアジドである。いくつかの実施形態では、R9は-NR7Hである。いくつかの実施形態では、R7はアシル、アルキルアシルまたはアルケニルアシルである。いくつかの実施形態では、R7は
である。
いくつかの実施形態では、R2はハロゲン、-NH2、-NO2、CN、-NR7C(=O)及び-C(=O)NR7アルキルから選択され、式中、各アルキルは独立して、1つ以上のR9で置換される。特定の実施形態では、R2はクロロ、フルロまたはブロモなどのハロ基である。いくつかの実施形態では、R2はクロロである。いくつかの実施形態では、R2は-NR7C(=O)アルキルまたは-C(=O)NR7アルキルであり、上記アルキルが1つのR9で置換される。いくつかの実施形態では、R2はニトロまたは-NHアルキルである。
いくつかの実施形態では、R5はH、CN、-OHまたは-NR7R8である。他の実施形態では、R5は-OHまたは-NR7R8である。特定の実施形態では、R5は-OH、-HN2、-N(H)CH3または-N(CH3)2である。いくつかの実施形態では、R5は-OHである。
いくつかの実施形態では、R6はアルキル、-C(=O)R10、-C(=S)R10、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は-C(=O)R10である。特定の実施形態では、R10がそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、-NR7R8、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、R13は各発生で独立して、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、-NH2、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR7C(=O)R14である。いくつかの実施形態では、R14は各発生で独立して、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R10はアルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリールまたはアミノアルキルである。いくつかの実施形態では、上記アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アリールオキシまたはヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、上記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される。いくつかの実施形態では、上記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキルオキシまたはニトロで更に置換される。いくつかの実施形態では、上記アシルアミノは、ハロ、アルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、アルキルアシル、アルケニルアシルまたはヒドロキシルで置換される。
いくつかの実施形態では、R2はCl、-NO2、-NH2または-NR7C(=O)アルキルであり、上記アルキルは1つ以上のR9で任意に置換され、R6は-C(=O)R10であり、R10はアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであり、上記アルキル、アルケニル及びアルキニルはそれぞれ1つ以上のR13で任意に置換され、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ1つ以上のR12で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表3または4に示される化合物である。
特定の実施形態では、本発明は上記に示される化合物(例えば、式(I)の化合物などの本発明の化合物)及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤のいずれかを含む、ヒト患者への使用に適した医薬品を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるように症状または疾患の治療または予防に上記医薬品を使用してもよい。本明細書に開示される任意の疾患または症状の治療用薬剤の製造において、開示化合物のいずれかを使用してもよい。
開示の詳細は以下の不随の明細書に示す。本開示の診療または検査において、本明細書に記載の方法及び材料に類似または等価の方法及び材料を使用することができるけれども、代表的な方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は特にその前後関係が明確に示されない限り、複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される専門的な科学用語はすべて、本開示が所属する分野の当業者により通常理解されるものと同一の意味である。本明細書において引用された特許及び刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に援用される。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される専門的な科学用語はすべて、本開示の当業者により通常理解される意味である。以下の参考文献から当業者に本開示で使用される用語の多くの一般的定義を付与する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics, 5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag (1991);及びHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。特に特定しない限り、以下の用語は本明細書で使用される用語の意味を有する。
特に定義されない限り、本明細書において使用される専門的な科学用語はすべて、本開示の当業者により通常理解される意味である。以下の参考文献から当業者に本開示で使用される用語の多くの一般的定義を付与する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics, 5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag (1991);及びHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。特に特定しない限り、以下の用語は本明細書で使用される用語の意味を有する。
本開示では、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」及び「含む(having)」などは、米国特許法におけるそれらの意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味することができる。同様に、「から基本的になる(consisting essentially of)」または「から基本的になる(consists essentially)」は、米国特許法におけるそれらの意味を有し、先行技術の実施形態を含まない記載される以外のことの存在により記載されたことの基本または新規の特徴が変わらない限り、この記載されたこと以外の存在を考慮し、その用語は範囲を設定しない。
具体的に記載されるまたは前後関係から明らかでない限り、本明細書で使用されるように用語「または」は含めると理解される。具体的に記載されるか、または前後関係から明らかでない限り、本明細書で使用されるように用語「a」、「an」及び「the」は単数または複数であると理解される。
特に指示がない限り、本開示において用語「及び/または」は「及び」または「または」を意味するために使用される。
用語「アシル」は当該技術分野で承認され、一般式ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)で表される基を意味する。
用語「アシルアミノ」は当該技術分野で承認され、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH-で表されてもよい。
用語「アシルオキシ」は当該技術分野で承認され、一般式ヒドロカルビルC(O)O-、好ましくはC(O)O-で表される基を意味する。
用語「アルコキシ」は、酸素が結合したアルキル、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ基などを含む。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル-O-アルキルで表してもよい。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図する。後者はアルケニル基の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部位を意味する。このような置換基は、1つ以上の二重結合に含まれるまたは含まれない1つ以上の炭素上で生じてもよい。さらに、このような置換基は、以下で論じるように安定性が非常に高い場合を除き、アルキル基について考えられるすべての置換基を含む。例えば、1つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換は予測されている。
「アルキル」または「アルカン」は完全に飽和した直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。特に定義されない限り、直鎖または分岐鎖のアルキル基は通常1~約20の炭素原子、好ましくは1~約10の炭素原子を有する。直鎖または分岐鎖のアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。C1-C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は「低級アルキル」基ともいう。
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲中で使用される用語「アルキル基」(または「低級アルキル基」)は、「非置換アルキル基」及び「置換アルキル基」の両方を含むことを意図し、後者は炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部位を意味する。特に特定されなければ、このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル)、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換される部位自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基(ホスホン酸エステル及びホスフィン酸エステル基を含む)、スルホニル基(硫酸エステル基、スルホンアミド基、スルファモイル基及びスルホン酸エステル基を含む)及びシリル基の置換及び非置換の形、エーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボン酸エステル及びエステルを含む)、-CF3、-CNなどを含んでもよい。代表的な置換アルキルについて以下で説明する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CNなどで更に置換され得る。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部位とともに使用される用語「Cx-y」は、鎖中にx~y個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Cx-yアルキル」は、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にx~y個の炭素を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を意味する。C0アルキルは、内在している場合、その基が末端位置の結合である水素を示す。用語「C2-yアルケニル」及び「C2-yアルキニル」は、それぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有するが、長さ及び上記アルキルへ可能な置換が類似している置換または非置換不飽和脂肪族基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子及び少なくとも1つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を意味し、この鎖中、2つのヘテロ原子は隣接しない。
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲中で使用される用語「ヘテロアルキル」(または「低級ヘテロアルキル」)は、「非置換ヘテロアルキル」及び「置換ヘテロアルキル」の両方を含むことを意図し、後者は骨格の1つ以上の炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する置換基を有するヘテロアルキル部位を意味する。特に特定されなければ、このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル)、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、ヘテロアルキル鎖上で置換される部位自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。例えば、置換ヘテロアルキルの置換基は、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基(ホスホン酸エステル基及びホスフィン酸エステル基を含む)、スルホニル基(硫酸エステル基、スルホンアミド基、スルファモイル基及びスルホン酸エステル基を含む)及びシリル基の置換及び非置換の形、エーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボン酸エステル及びエステルを含む)、-CF3、-CNなどを含んでもよい。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルS-で表されてもよい。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」両方を含むことを意図する。後者はアルキニル基の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部位を意味する。このような置換基は、1つ以上の三重結合に含まれるまたは含まれない1つ以上の炭素上で生じてもよい。さらに、このような置換基は、上記で論じるように安定性が非常に高い場合を除き、アルキル基について考えられるすべての置換基を含む。例えば、1つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換は予測されている。
本明細書で使用される用語「アミド」は、
(式中、各R10がそれぞれ独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10はこれらが結合したN原子とともに環構造中に4~8の原子を有するヘテロ環を形成する)基を意味する。
用語「アミン」及び「アミノ」は当該技術分野で承認され、非置換及び置換アミン及びその塩両方、例えば、
(式中、各R10は独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10はこれらが結合したN原子とともに環構造中に4~8の原子を有するヘテロ環を形成する)で表され得る部位を意味する。本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換単環芳香族基を含む。環が5~7員環であることが好ましく、6員環であることがより好ましい。用語「アリール」は、2つの隣接する環の少なくとも1つが芳香族であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/またはヘテロシクリルであり得る、当該2つの環に2つ以上の炭素が共通する2つ以上の環を有する多環系も含む。アリール基はベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
用語「カルバミン酸エステル」は当該技術分野で承認され、
(式中、R9及びR10は独立して、水素もしくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはR9及びR10は介在原子(複数可)とともに環構造中に4~8の原子を有するヘテロ環を形成する)基を意味する。
本明細書で使用される用語「炭素環」及び「炭素環の」は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を意味する。用語炭素環は芳香族炭素環及び非芳香族炭素環両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環及び少なくとも1つの二重結合を含有するシクロアルケン環両方を含む。
用語「炭素環」は5~7員単環及び8~12員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。炭素環は、二環式分子の2環間に1つ、2つまたは3つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、二環式炭素環の各環が2つの隣接原子を他の環と共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。代表的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルが飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合されてもよい。原子価が許容するような飽和、不飽和及び芳香族二環式環の任意の組合せは、炭素環の定義に含まれる。代表的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5-シクロオクタジエン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン、ナフタレン及びアダマンタンを含む。代表的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インデン及びビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エンを含む。水素原子を有することが可能な任意の1つ以上の位置で「炭素環」は置換されてもよい。
「シクロアルキル」基は完全に飽和される環状炭化水素である。「シクロアルキル」は単環及び二環式環を含む。特に定義されない限り、単環式シクロアルキル基は一般的に3~約10の炭素原子、より一般的に3~8の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルは、二環式分子の2環間に1つ、2つまたは3つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルの各環が2つの隣接原子を他の環と共有する二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第2環は飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は1つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「炭酸エステル」は当該技術分野で承認され、-OCO2-R10基(式中、R10がヒドロカルビル基を示す)を意味する。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式-CO2Hで表される基を意味する。
本明細書で使用される用語「エステル」は、-C(O)OR10基(式中、R10がヒドロカルビル基を示す)を意味する。
本明細書で使用される用語「エーテル」は、1つのヒドロカルビル基に酸素を介して結合されるヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル-O-でもよい。エーテルは対称または非対称でもよい。エーテルの例としては、ヘテロ環-O-ヘテロ環及びアリール-O-ヘテロ環が挙げられ、これらに限定されない。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは一般式アルキル-O-アルキルで表されてもよい。
本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書で使用される用語「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」はヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは5~7員環、より好ましくは5~6員環を含み、これらの環構造は少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1~4つのヘテロ原子、より好ましくは1または2つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、2つの隣接する環の少なくとも1つがヘテロ芳香族であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/またはヘテロシクリルであり得る、当該2つの環に2つ以上の炭素が共通する2つ以上の環を有する多環系も含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、置換または非置換非芳香族単環構造、好ましくは3~10員環、より好ましくは3~7員環を含み、これらの環構造は少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1~4つのヘテロ原子、より好ましくは1または2つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、2つの隣接する環の少なくとも1つがヘテロ環であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/またはヘテロシクリルであり得る、当該2つの環に2つ以上の炭素が共通する2つ以上の環を有する多環系も含む。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヒドロカルビル」は、=Oまたは=Sを持たず、少なくとも1つの炭素-水素結合及び主要炭素骨格を通常有する炭素原子を介して結合されるが、ヘテロ原子を任意に含み得る基を意味する。したがって、メチル、エトキシエチル、2-ピリジル及びトリフルオロメチルのような基は、アセチル(連結炭素上に=O置換基を有する)及びエトキシ(炭素でなく、酸素を介して連結される)などの置換基ではなく、本出願の目的のためにヒドロカルビルであることが考えられる。ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部位とともに使用される用語「低級」は、置換基中に非水素原子の数が10以下、好ましくは6以下である基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、10以下、好ましくは6以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。特定の実施形態では、本明細書で定義されたアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基はそれぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシであり、これらの基は単独でまたは詳説中のヒドロキシアルキル及びアラルキル(例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするとき、アリール基内の原子をカウントしない)などの他の置換基と組み合わせて表示する。
用語「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」は、2つの隣接する環、例えば、上記環が「縮合環」である環に2つ以上の原子が共通する2つ以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/またはヘテロシクリル)を意味する。多環の環をそれぞれ置換することができるか、または置換することができない。特定の実施形態では、多環の各環は環中に3~10、好ましくは5~7の原子を含有する。
用語「シリル」は、3つのヒドロカルビル部位に結合したケイ素部位を意味する。
用語「置換した」は、骨格の1つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を意味する。「置換」または「で置換した」は、このような置換基が置換した原子及び置換基の許容した原子価と一致するという暗に示された条件及び置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に行われないものが得られるという暗に示された条件を含むことが理解される。本明細書で使用される用語「置換した」は、有機化合物の許容できる置換基すべてを含むことが考えられる。幅広い態様において、許容できる置換基は有機化合物の非環式及び環式の分岐及び非分岐炭素環式及びヘテロ環式芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容できる置換基は1つ以上でもあり、適切な有機化合物について同一または異なってもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載された有機化合物の水素置換基及び/または任意の許容できる置換基を有してもよい。置換基は本明細書で記載されたいくつかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオ酢酸エステルまたはチオギ酸エステル)、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。適切な場合、置換基自身が置換され得ることを当業者は理解するだろう。「置換した」として具体的に記載されない限り、本明細書中の化学部位の参照は置換した異体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部位の参照は置換した異体及び非置換の異体両方を暗に含む。
用語「硫酸エステル」は当該技術分野で承認され、-OSO3H基またはその薬学的に許容される塩を意味する。
用語「スルホンアミド」は当該技術分野で承認され、一般式
(式中、R9及びR10は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはR9及びR10は介在原子(複数可)とともに環構造中に4~8の原子を有するヘテロ環を形成する基を意味する)で表される基を意味する。
用語「スルホキシド」は当該技術分野で承認され、式-S(O)-R10基(式中、R10はヒドロカルビルを示す)を意味する。
用語「スルホン酸エステル」は当該技術分野で承認され、SO3H基またはその薬学的に許容される塩を意味する。
用語「スルホン」は当該技術分野で承認され、式-S(O)2-R10基(式中、R10はヒドロカルビルを示す)を意味する。
本明細書で使用される用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「チオエステル」は、-C(O)SR10基または-SC(O)R10基(式中、R10がヒドロカルビル基を示す)を意味する。
本発明で使用される用語「チオエーテル」はエーテルと同等であり、該酸素は窒素と置き換えられる。
用語「尿素」は技術が承認され、一般式
(式中、R9及びR10は独立して、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはR10とともにR9の存在及び介在原子(複数可)が環構造中に4~8の原子を有するヘテロ環を形成する)で表されてもよい。
用語「保護基」は、分子の反応性官能基に結合したとき、官能基の反応性を遮蔽、低減または阻止する原子の基を意味する。一般に、合成の経過中に望まれるように保護基は選択的に除去されてもよい。保護基の例は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed.,1999,John Wiley&Sons,NY and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NYにおいて見ることができる。代表的な窒素保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エナンスルホニル(「TES」)、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラチルオキシカルボニル(「NVOC」)などを含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化(エステル化)またはアルキル化されたもの、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPS基)、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体及びアリルエーテルなどのグリコールエーテルを含むが、これらに限定されない。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で本発明の治療的活性剤(例えば、式Iの化合物)に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作るための一般的方法は、生理的条件下で加水分解され、所望の分子を示す1つ以上の選択された部位を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグが対象の酵素活性により変換される。例えば、本発明の好ましいプロドラッグはエステルまたは炭酸エステル(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸エステル)である。特定の実施形態では、上記で示される処方における式Iの化合物のいくつかまたはすべてが、対応する好適なプロドラッグ、例えば、親化合物中のヒドロキシル基がエステルとして存在するか、または親化合物中に存在する炭酸エステルまたはカルボン酸がエステルとして存在するプロドラッグで置き換えることができる。
本発明は、同一の原子番号、本質的に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1つ以上の原子を置き換える、本明細書で使用される薬学的に許容される同位体的に標識化された化合物すべてを含む。特定の実施形態では、本発明の化合物はこのような同位体的に標識化された物質(例えば、組成物中の化合物における同位元素の分布が同位元素の自然または典型的分布と異なる化合物)において濃縮される。
本発明の化合物の包含に好適な同位元素の例としては、2H及び3Hなどの水素、11C、13C及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I及び125Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン、ならびに35Sなどの硫黄の同位元素が挙げられる。
本明細書で開示される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、放射性同位元素を組み込むものは、薬剤及び/または基質組織分布研究において役立つ。放射性同位元素トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14Cは、組み込みの容易さ及び検出の迅速な手段の観点からこの目的に有用である。
ジュウテリウム、すなわち2Hなどの重同位元素との置換は、より高い代謝性安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または用量の要件を低減により特定の治療上の利点が得られ得るため、いくつかの状況下で好ましいことがある。
11C、18F,15O及び13Nなどの陽電子放出同位元素との置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン断層法(PET)研究において有用であり得る。
本発明の化合物は1つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形状で存在することができる。例えば、不斉合成または不斉クロマトグラフィー(キラルな吸着剤または溶離液を使用するクロマグラフィー)でのラセミ化合物の分割により光学的に活性な形態を得ることができる。すなわち、開示化合物のいくつかは様々な立体異性体の形態で存在してもよい。
立体異性体は、その立体配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは最も一般的にキラル中心として作用する非対称的に置換した炭素原子を含有するため、鏡像が重ね合わせることができない対の立体異性体である。「エナンチオマー」は互いに鏡像であり、重ね合わせることができない1対の分子の1つを意味する。「ジアステレオマー」は最も一般的に2つ以上の非対称的に置換した炭素原子を含有し、1つ以上の不斉炭素原子のまわりの置換基の配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの1つ以上の周知の技術及び方法を用いてラセミ化合物からエナンチオマーを分離することにより、化合物のエナンチオマーを調製することができる。本明細書に記載された化合物のエナンチオマーをラセミ化合物混合物から分離するための適切な技術及び/または方法を当業者は容易に判定することができる。
「幾何異性体」は、炭素-炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋ビシクロ系に対する関係において置換基原子の配向性が異なる異性体を意味する。炭素-炭素二重結合の各端の原子(H以外)は、E(置換基が炭素-炭素二重結合の対向側にある)またはZ(置換基は同じ側に配向される)配置であってもよい。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「cis」及び「trans」は、コア分子に対する配置を示す。開示化合物のいくつかはアトロプ異性体の形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が配座異性体の単離を許容するのに十分に高い単結合のまわりの回転障害に起因する立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により個別の異性体として調製されてもよいし、または異性体混合物から還元されてもよい。従来の分解技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること(その後、遊離塩基の分別晶析及び再生を行う)、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること(その後、遊離酸の分別晶析及び再生を行う)、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の異性体のそれぞれのエステルまたはアミドを形成すること(その後、不斉補助剤のクロマトグラフィーによる分離及び除去を行う)または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して出発原料もしくは最終生成物の異性体混合物を分離することを含む。
重量に基づくジアステレオマー純度は、1つのジアステレオマーの重量またはジアステレオマーすべての重量に対する比率である。開示化合物の立体化学が構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、約99重量%または約99.9重量%である。単一のエナンチオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたエナンチオマーは、少なくとも約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、約99重量%または約99.9重量%で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたジアステレオマーは、少なくとも約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、約99重量%または約99.9重量%で純粋である。光学純度の百分率は、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量とその光学異性体の重量に対する比率である。
モル分率に基づく純度の百分率は、エナンチオマー(ジアステレオマー)のモルまたはエナンチオマー(ジアステレオマー)のモルとその光学異性体のモルに対する比率である。開示化合物の立体化学が構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも約60モル%、約70モル%、約80モル%、約90モル%、約99モル%または約99.9モル%である。単一のエナンチオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたエナンチオマーは、少なくとも約60モル%、約70モル%、約80モル%、約90モル%、約99モル%または約99.9モル%で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造から命名されるか、または示される場合、命名されたまたは示されたジアステレオマーは、少なくとも約60モル%、約70モル%、約80モル%、約90モル%、約99モル%または約99.9モル%で純粋である。
立体化学を指摘することなく、開示化合物が構造から命名されるか、または示され、該化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない該化合物のエナンチオマー、該化合物のラセミ化合物混合物またはその対応する光学異性体に対する1つのエナンチオマー中に豊富である混合物を包含することが理解されるべきである。立体化学を指摘することなく、開示化合物が構造から命名されるか、または示され、2つ以上のキラル中心を有する場合、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーの対を含まない多くのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーの対の混合物、1つのジアステレオマーが他のジアステレオマー(複数可)に対して豊富であるジアステレオマーの混合物または1つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して豊富であるジアステレオマーの混合物を包含することが理解されるべきである。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、式(I)の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書で記載される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は過度の毒性、刺激、アレルギー応答無しでヒト及び動物の組織と接触する使用に好適な信頼できる医学的判断の範囲内であり、妥当な便益/リスク比に相応するものを含む。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977 and in Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl and C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008に記載される。該塩は最終の単離時、本明細書に記載される化合物の精製時または別途、遊離塩基と適した有機酸反応によりその場で調製され得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製を可能にするようなイオン性基を有してもよい。これらの塩は無機もしくは有機酸を含む酸付加塩でもよく、または本発明の化合物の酸形態の場合、これらの塩は無機もしくは有機塩基から調製されてもよい。該化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用されることが頻繁にある。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製のための方法は当該技術分野において周知である。塩は、無機及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容される無毒性酸及び塩基から調製されてもよい。
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない、無毒性アンモニウム、第4級アンモニウム及びアミンカチオン類を含む。
投与が考えられる用語「対象」はヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、小児、青年期)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人))及び/もしくは他の霊長類(例えば、カニクイザル、サル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び/またはイヌなどの商業的に関連性のある哺乳類を含む哺乳類、ならびに/またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び/もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連性のある鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用される疾患または症状を「予防する」治療用は、統計のサンプルについて、未治療の対照サンプルに対する治療したサンプルにおける疾患または症状の発生を低減するか、または発症を遅延するか、未治療の対照サンプルに対する疾患または症状の1つ以上の病徴の重症度を低減する化合物を意味する。
治療において、目的は未所望の生理的症状、障害もしくは疾患を予防もしくは減速(減らす)、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果は、病徴の緩和、症状、障害または疾患の範囲の縮小、症状、障害または疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状態、症状、障害または疾患の進行の発症の遅れまたは緩徐、検出可能なまたは検出不可能な症状、障害または疾患状態または寛解(部分的または完全な)の改善、患者により必ずしも識別可能でない、少なくとも1つの測定可能な物理パラメーターの改善あるいは症状、障害または疾患の強化または向上を含むが、これらに限定されない。治療は、過剰レベルの副作用がない臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療は治療を受けない場合、期待される生存と比較して延命も含む。
使用方法
ユビキチンはユビキチンのC末端グリシンと基質リジン側鎖の間にイソペプチド結合の形成を経て、翻訳後、基質タンパク質に結合された76個のアミノ酸のタンパク質であり、直鎖及び分岐鎖状ポリユビキチン鎖はユビキチンの他の分子の7つのリジンのうちの1つまたはユビキチンのN末端メチオニンへの結合を経て構築される(Pickart and Fushman,Curr Opin Chem Biol,8,610-6,2004)。ユビキチンは、ユビキチン活性化(E1)、接合(E2)及び連結(E3)酵素の配位された動作により基質タンパク質に結合され、脱ユビキチン化酵素(DUB)として既知のファミリーのプロテアーゼにより除去される。ユビキチン系の認識した第1の役割は、タンパク質代謝回転の制御であった(Lecker et al.,J Am Soc Nephrol,17,1807-19,2006)。ユビキチンタグは広範囲の非分解性機能のシグナリングの原因でもある(O’Neill,J Biol Chem,284,8209,2009)。ユビキチン化は、立体構造変化、他のタンパク質との複合化、リン酸化及びアセチル化を含む他の翻訳後修飾(PTM)の付加に対する感受性、ならびに細胞局在化を調整することによりタンパク質活性に影響を及ぼすことができる。複合分解及び非分解性機能により、それ以外のうちのタンパク質分解、DNA修復、クロマチンリモデリング、受容体シグナリング及び免疫を含む広範囲の細胞プロセスをユビキチン化が協調する(Pinto-Fernandez and Kessler,Front Genet,7,133,2016)。驚くべきことではないが、異常なユビキチン系活性が疾患、最も重いがん、感染及び神経変性に関連する(D’Arcy et
al.,Pharmacol Ther,147,32-54,2015;Atkin
and Paulson,Front Mol Neurosci,7,63,2014;Nanduri et al.,Curr Pharm Des,19,3234-47,2013)。ユビキチン-プロテアソーム系の調節解除は、がん(Hoeller
et al.Nat Rev Cancer 2006,6(10),776-788)、神経変性障害(Rubinsztein,Nature 2006,443(7113),780-786)及びウイルス性疾患(Gao&Luo Can J Physiol Pharmacol 2006,84(1),5-14)を含む多くのヒト疾患の病変形成において関係づけられている。ユビキチンとがん生物学の関係は、多発性骨髄腫のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブのFDA認証により臨床的に有効だった(Kane et al.,Oncologist,8,508-13,2003)。
ユビキチンはユビキチンのC末端グリシンと基質リジン側鎖の間にイソペプチド結合の形成を経て、翻訳後、基質タンパク質に結合された76個のアミノ酸のタンパク質であり、直鎖及び分岐鎖状ポリユビキチン鎖はユビキチンの他の分子の7つのリジンのうちの1つまたはユビキチンのN末端メチオニンへの結合を経て構築される(Pickart and Fushman,Curr Opin Chem Biol,8,610-6,2004)。ユビキチンは、ユビキチン活性化(E1)、接合(E2)及び連結(E3)酵素の配位された動作により基質タンパク質に結合され、脱ユビキチン化酵素(DUB)として既知のファミリーのプロテアーゼにより除去される。ユビキチン系の認識した第1の役割は、タンパク質代謝回転の制御であった(Lecker et al.,J Am Soc Nephrol,17,1807-19,2006)。ユビキチンタグは広範囲の非分解性機能のシグナリングの原因でもある(O’Neill,J Biol Chem,284,8209,2009)。ユビキチン化は、立体構造変化、他のタンパク質との複合化、リン酸化及びアセチル化を含む他の翻訳後修飾(PTM)の付加に対する感受性、ならびに細胞局在化を調整することによりタンパク質活性に影響を及ぼすことができる。複合分解及び非分解性機能により、それ以外のうちのタンパク質分解、DNA修復、クロマチンリモデリング、受容体シグナリング及び免疫を含む広範囲の細胞プロセスをユビキチン化が協調する(Pinto-Fernandez and Kessler,Front Genet,7,133,2016)。驚くべきことではないが、異常なユビキチン系活性が疾患、最も重いがん、感染及び神経変性に関連する(D’Arcy et
al.,Pharmacol Ther,147,32-54,2015;Atkin
and Paulson,Front Mol Neurosci,7,63,2014;Nanduri et al.,Curr Pharm Des,19,3234-47,2013)。ユビキチン-プロテアソーム系の調節解除は、がん(Hoeller
et al.Nat Rev Cancer 2006,6(10),776-788)、神経変性障害(Rubinsztein,Nature 2006,443(7113),780-786)及びウイルス性疾患(Gao&Luo Can J Physiol Pharmacol 2006,84(1),5-14)を含む多くのヒト疾患の病変形成において関係づけられている。ユビキチンとがん生物学の関係は、多発性骨髄腫のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブのFDA認証により臨床的に有効だった(Kane et al.,Oncologist,8,508-13,2003)。
6つの異なるファミリーに属する約100のヒトDUBがある。ファミリーの5つ[ユビキチン特異的プロテアーゼ(USP)、ユビキチンC末端ヒドロラーゼ(UCH)、卵巣腫瘍プロテアーゼ(OTU)、Josephin及びMindy]はシステインプロテアーゼであり、6番目[JAB/MPN/MOV34(JAMM/MPN)]は亜鉛メタロプロテアーゼから成る(Komander et al.,Nat Rev Mol Cell Biol,10,550-63,2009;Clague et al.,Physiol Rev,93,1289-315,2013;Abdul Rehman
et al.,Mol Cell,63,146-55,2016)。多くのDUBは生理学的及び/または病態生理学的な機能に関連付けられてきた。ユビキチン特異的プロテアーゼ及びユビキチンC末端ヒドロラーゼ(UCH)酵素は、DUBファミリーの最良の特徴的なメンバーである(Komander et al.2009;Nijman et al.Cell 2005,123(5),773-786)。例えば、USP1及びUSP4はDNA破損修復に関与する(Kee and Huang,Mol Cell Biol,36,524-44,2015)。USP22及びBAP1は、クロマチン機能(Atanassov et al.,FEBS Lett,585,2016-23,2011)において役割を有し、USP2及びUSP8はそれぞれ発がんタンパク質サイクリンD1(Shan et al.,2009)及び変異体EGFR(Byun et al.,Clin Cancer Res,19,3894-904,2013)を安定化することが報告されている。各ファミリーの触媒コアのX線結晶構造から、Mindyファミリー以外のすべてが3つのドメインから成る共通フォールドを採用することが明らかであり、この3つドメインでは、フィンガードメインがユビキチンコアを協調し、サム及びパームが触媒の三構造を含有する活性部位でユビキチンテールを協調する(Komander et al.,2009)。多数のアポ型ユビキチン及びユビキチン結合構造を解析しながら、非ユビキチン系化合物を使用しての解析は極めて少ない。特に、最大56メンバーの哺乳類のUSPファミリーに対する小分子DUB複合構造の報告はない(Komander et al.,2009)、(Davies et al.,Bioorg Med Chem Lett,22,3900-4,2012;Ratia et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,105,16119-24,2008;Schlierf et al.,Nat Commun,7,13166,2016)。
et al.,Mol Cell,63,146-55,2016)。多くのDUBは生理学的及び/または病態生理学的な機能に関連付けられてきた。ユビキチン特異的プロテアーゼ及びユビキチンC末端ヒドロラーゼ(UCH)酵素は、DUBファミリーの最良の特徴的なメンバーである(Komander et al.2009;Nijman et al.Cell 2005,123(5),773-786)。例えば、USP1及びUSP4はDNA破損修復に関与する(Kee and Huang,Mol Cell Biol,36,524-44,2015)。USP22及びBAP1は、クロマチン機能(Atanassov et al.,FEBS Lett,585,2016-23,2011)において役割を有し、USP2及びUSP8はそれぞれ発がんタンパク質サイクリンD1(Shan et al.,2009)及び変異体EGFR(Byun et al.,Clin Cancer Res,19,3894-904,2013)を安定化することが報告されている。各ファミリーの触媒コアのX線結晶構造から、Mindyファミリー以外のすべてが3つのドメインから成る共通フォールドを採用することが明らかであり、この3つドメインでは、フィンガードメインがユビキチンコアを協調し、サム及びパームが触媒の三構造を含有する活性部位でユビキチンテールを協調する(Komander et al.,2009)。多数のアポ型ユビキチン及びユビキチン結合構造を解析しながら、非ユビキチン系化合物を使用しての解析は極めて少ない。特に、最大56メンバーの哺乳類のUSPファミリーに対する小分子DUB複合構造の報告はない(Komander et al.,2009)、(Davies et al.,Bioorg Med Chem Lett,22,3900-4,2012;Ratia et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,105,16119-24,2008;Schlierf et al.,Nat Commun,7,13166,2016)。
一般に、DUBが薬剤開発のための目標に向けられるクラスとみなされるけれども、阻害剤開発はまだ初期である。最初のDUB阻害剤、二重のUSP14/UCHL5阻害剤VLX1570は2015年に治験に入った(Wang et al.,Sci Rep,6,26979,2016b)。DUB阻害剤、これはSARs DUB PLPro(Baez-Santos et al.,Antiviral Res,115,21-38,2015)を目標としていて、DUB阻害剤の構造を導入する開発の唯一の例から、500nMより低いIC50sであり、哺乳類のDUBに対する高度な選択性を呈示する化合物が産生された。この場合、選択性はウイルス及び哺乳類のDUBの有意な構造の違いに起因し得る。しかし、哺乳類のDUBの構造を導入する最適化の例は報告されていない。小分子DUB阻害剤複合体のX線結晶学におけるブレークスルーは、強力なかつ選択的な阻害剤の急速な開発を可能にする可能性がある。
USP7(ユビキチン特異的プロテアーゼ7)/HAUSP(ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ)は、USPファミリーの135kDaタンパク質である。USP7は、ICP0(Vmw 110)、ウイルスの溶菌サイクルの単純ヘルペスウイルス前初期遺伝子を刺激する阻害(Everett et al.,J Virol 73,1999,417-426)及びEBNA1(Epstein-Barr Nuclear Antigen-1)(Holowaty et al.,J Biol Chem 2003,278,29987-29994 and 47753-47761)などのウイルスのタンパク質と相互作用することが示されている。DUB USP7は、エピジェネティクス、細胞周期、DNA修復、免疫、ウイルス感染及び腫瘍形成を含む無数の細胞プロセスの調節に関与していることが示されている。USP7が腫瘍抑制因子p53の劣化を調節する際に示される(Li et al.,Nature,416,648-53,2002)場合、p53に対する主要E3リガーゼMDM2を安定化することにより、酵素への関心が高まった(Cummins et al.,Nature,428,1 p following 486,2004,Li et al.,Mol Cell,13,879-86,2004)。最近の報告においては一致して、Mdm2劣化を促進することによりUSP7サイレンシングが定常のp53レベルを上昇させることも示されている。近年、USP7のp53への結合は、USP7の同じ領域に結合するp53との競合により胸部発がんに潜在的に関与するタンパク質であるTSPYL5で調節されることが示された(Epping et al.,Nat Cell Biol.2011,13(1):102-8)。より近年では、USP7の上向き調節及び下向き調節は、恒常的に高いp53レベルになることによりインビトロでの結腸癌細胞増殖及びインビボでの腫瘍成長を阻害することが示された(Becker et al.Cell Cycle 2008,7(9),1205-13)。
USP7は、Bmi1/Mel18安定化を介してp16INK4a腫瘍抑制因子のレベルも変更する(Maertens et al.,Embo J.2010 29,2553-2565)。DNMT1 DNAメチラーゼ及びクラスピンアダプターなどのゲノム完全性/調節に関与する追加のタンパク質もUSP7で安定化する(Du et al.,Science Signaling 2010,3(146):ra80;Faustrup et al.,J.Cell Biol.2009,184(1):13-9)。USP7及び進行に関与する遺伝子及びがんを発現停止するために必要なエピジェネティックなメチル化を維持することに関与するタンパク質であるDNMT1の存在率は、ヒト大腸癌において相関することが重要である(Du et al.,2010)。USP7はヒト細胞において周知の主要抑制因子遺伝子PTENを脱ユビキチン化することが示され、PTENは核外搬出、それによる不活化を誘発する(Song et al.,Nature 2008,455(7214),813-7)。USP7過剰発現が前立腺癌において初めて報告され、この過剰発現は腫瘍攻撃性に直接関連することがさらに重要である(Song et al.,Nature 2008,455(7214),813-7)。
近年、メチルトランスフェラーゼPHF8(Wang et al.,2016a)、デメチラーゼDNMT1(Du et al.,2010,Felle et al.,Nucleic Acids Res,39,8355-65,2011,Qin et
al.,J Cell Biochem,112,439-44,2011)及びアセチルトランスフェラーゼTip60(Dar et al.,Mol Cell Biol,33,3309-20,2013)を含む様々なエピジェネティックな調整剤、ならびにH2B自身(van der Knaap et al.,Mol Cell,17,695-707,2005)がUSP7の直接標的として特定された。USP7の他の顕著な標的は、Treg細胞においてこのDUB酵素を免疫応答に連結させる転写因子FOXP3(van Loosdregt et al.,Immunity,39,259-71,2013)及び神経芽細胞腫細胞において安定させるN-Mycを含む(Tavana et al.,Nat Med,22,1180-1186,2016)。多様な基質のその調節及び生物学的プロセスと一致して、USP7が多発性骨髄腫(Chauhan et al.,Cancer Cell,22,345-58,2012)、乳癌(Wang et al.,2016a)、神経芽細胞腫(Tavana et al.,2016)、神経膠腫(Cheng et al.,Oncol Rep,29,1730-6,2013)及び卵巣癌(Zhang et al.,Tohoku J Exp Med,239,165-75,2016)を含む広範囲の悪性腫瘍における薬物標的として登場した。USP7はヒト細胞においてFOXO4を脱ユビキチン化することが示され、FOXO4は核外搬出、それによる不活化を誘発し、結果的に発がん性PI3K/PKBシグナリング経路が活性化されたことが示された(van der Horst et al.,Nat Cell Biol.2006,8,1064-1073)。最終的に、USP7はDNA損傷及び酸化ストレスなどの様々なストレスに対するp53介在性細胞応答において重要な役割を果たす(Marchenko et al.,Embo J.2007 26,923-934,Meulmeester et al.,Mol Cell 2005,18,565-576.,van der Horst et al.,Nat Cell Biol.2006,8,1064-1073)。
al.,J Cell Biochem,112,439-44,2011)及びアセチルトランスフェラーゼTip60(Dar et al.,Mol Cell Biol,33,3309-20,2013)を含む様々なエピジェネティックな調整剤、ならびにH2B自身(van der Knaap et al.,Mol Cell,17,695-707,2005)がUSP7の直接標的として特定された。USP7の他の顕著な標的は、Treg細胞においてこのDUB酵素を免疫応答に連結させる転写因子FOXP3(van Loosdregt et al.,Immunity,39,259-71,2013)及び神経芽細胞腫細胞において安定させるN-Mycを含む(Tavana et al.,Nat Med,22,1180-1186,2016)。多様な基質のその調節及び生物学的プロセスと一致して、USP7が多発性骨髄腫(Chauhan et al.,Cancer Cell,22,345-58,2012)、乳癌(Wang et al.,2016a)、神経芽細胞腫(Tavana et al.,2016)、神経膠腫(Cheng et al.,Oncol Rep,29,1730-6,2013)及び卵巣癌(Zhang et al.,Tohoku J Exp Med,239,165-75,2016)を含む広範囲の悪性腫瘍における薬物標的として登場した。USP7はヒト細胞においてFOXO4を脱ユビキチン化することが示され、FOXO4は核外搬出、それによる不活化を誘発し、結果的に発がん性PI3K/PKBシグナリング経路が活性化されたことが示された(van der Horst et al.,Nat Cell Biol.2006,8,1064-1073)。最終的に、USP7はDNA損傷及び酸化ストレスなどの様々なストレスに対するp53介在性細胞応答において重要な役割を果たす(Marchenko et al.,Embo J.2007 26,923-934,Meulmeester et al.,Mol Cell 2005,18,565-576.,van der Horst et al.,Nat Cell Biol.2006,8,1064-1073)。
多発性骨髄腫(MMz)は、正常な血液細胞の生産を妨害する骨髄の異常なプラズマ細胞の蓄積を特徴とする不治の血液学的悪性腫瘍であり、MM患者の平均的生存は、近年、プロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤の治療計画の導入の結果として改善されてきたが、わずか5年でまだかなり低い。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、MM薬剤開発のための治療標的として、ユビキチンプロテアソームを確認する。USP7はp53の劣化におけるUSP7の役割のため、MMの治療標的である。USP7はMM患者の腫瘍細胞及びMM細胞株対正常な骨髄細胞において高度に発現する。p53の変異または欠失は、USP7の薬学的阻害によるp53の増加がこの悪性腫瘍に対する有効な治療方針になり得ることを示唆する、MMにおける末期の現象である。
P22077及びその近似の類似体P5091(図1Aの構造)は、USP7機能を精査するために最も頻繁に利用される阻害剤である。P22077は、USP7に対する中程度の効力(IC50=8.0μM)、ならびに2つの追加のDUB、USP10及びUSP47の等効力の阻害を示す(Altun et al.,2011,Ritorto
et al.,2014)。これらニトロ-チオフェン系化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低溶解性及び一般毒性を含む(Chen et al.,2017)。P5091/P22077より優れた特徴を有していないが、追加のUSP7阻害剤(図1Bに示される)が特定され、有意な最適化の試みが行われていなかった(Reverdy et al.,Chem Biol,19,467-77,2012;Colland et al.,Mol Cancer Ther,8,2286-95,2009;Aleo et al.,Cancer Res,66,9235-44,2006;Nicholson et al.,Protein Sci,17,1035-43,2008,Yamaguchi et al.,Bioorg Med Chem Lett,23,3884-6,2013,Tanokashira et al.,Tetrahedron,72,5530-5540,2016)。
et al.,2014)。これらニトロ-チオフェン系化合物の報告された欠点は、中程度の効力及び選択性とともに低溶解性及び一般毒性を含む(Chen et al.,2017)。P5091/P22077より優れた特徴を有していないが、追加のUSP7阻害剤(図1Bに示される)が特定され、有意な最適化の試みが行われていなかった(Reverdy et al.,Chem Biol,19,467-77,2012;Colland et al.,Mol Cancer Ther,8,2286-95,2009;Aleo et al.,Cancer Res,66,9235-44,2006;Nicholson et al.,Protein Sci,17,1035-43,2008,Yamaguchi et al.,Bioorg Med Chem Lett,23,3884-6,2013,Tanokashira et al.,Tetrahedron,72,5530-5540,2016)。
USP7の調節から利益を得る疾患及び症状を治療し、予防する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
USP7の阻害から利益を得る疾患及び症状を治療し、予防する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
USP7を阻害する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
特定の実施形態では、USP7で調節された疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。特定の実施形態では、USP7で調節された疾患または障害を予防する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、USP7の調節はUSP7を阻害することと関連する。
一実施形態では、該疾患または障害はがん及びがん転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節疾患、骨粗鬆症、関節炎障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染性及び/または潜在性及び細菌感染症及び疾患から選択される。
USP7で調節された疾患または症状を治療または予防するための薬剤の調製のためのUSP7の阻害剤の使用であって、該薬剤が式(I)の化合物を含む使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、USP7の調節はUSP7を阻害することと関連する。
USP7で調節された疾患または症状を治療する際に使用される式(I)の化合物は本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、USP7の調節はUSP7を阻害することと関連する。
がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、代表的ながんは脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、膀胱癌、膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頸部、口咽頭、陰茎、卵巣癌、肛門、甲状腺もしくは膣癌、エプスタイン・バー・ウイルス関連鼻咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫であるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、大腸癌、前立腺、神経芽細胞腫及び卵巣癌から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは乳癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、該がんは多発性骨髄腫である。
神経芽細胞腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法は本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脳炎を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、該対象はヒトなどの哺乳類またはヒト以外の哺乳類である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物として投与されることが好ましい。薬学的に許容されるキャリアは当該技術分野において周知であり、例えば、水、生理学的緩衝食塩もしくは他の溶媒などの水溶液、グリコールなどのビヒクル、グリセリン、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどを含む。好ましい実施形態では、このような医薬品組成物はヒト投与用、特に侵襲性投与経路用(すなわち、注射または挿入などの上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する経路)である場合、水溶液は発熱物質を含まないまたは実質的に含まない。例えば、薬剤の放出の遅延をもたらすか、または1つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために、賦形剤を選択することができる。医薬組成物は錠剤、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、顆粒、再構成用親液性剤、粉末、溶液、シロップ剤、坐薬、注射などの単位投与形態であり得る。該組成物は経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも含まれ得る。該組成物は点眼剤などの局所投与に好適な溶液にも含まれ得る。
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、該対象はヒトなどの哺乳類またはヒト以外の哺乳類である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物として投与されることが好ましい。薬学的に許容されるキャリアは当該技術分野において周知であり、例えば、水、生理学的緩衝食塩もしくは他の溶媒などの水溶液、グリコールなどのビヒクル、グリセリン、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどを含む。好ましい実施形態では、このような医薬品組成物はヒト投与用、特に侵襲性投与経路用(すなわち、注射または挿入などの上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する経路)である場合、水溶液は発熱物質を含まないまたは実質的に含まない。例えば、薬剤の放出の遅延をもたらすか、または1つ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的にするために、賦形剤を選択することができる。医薬組成物は錠剤、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、顆粒、再構成用親液性剤、粉末、溶液、シロップ剤、坐薬、注射などの単位投与形態であり得る。該組成物は経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも含まれ得る。該組成物は点眼剤などの局所投与に好適な溶液にも含まれ得る。
薬学的に許容されるキャリアは、例えば、本発明の化合物などの化合物の溶解度を安定化、向上またはその吸収を増加させるために作用する生理学的に許容される薬剤を含有し得る。このような生理学的に許容される薬剤は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなんどの糖、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容されるキャリアの選択は、例えば、該組成の投与経路に依存する。製剤または医薬組成物は自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化送達システムであり得る。医薬組成物(製剤)はリポソームまたは他の高分子マトリックスでもあり得、これらは該組成物に取り込まれ得るものであり、例えば、本発明の化合物でもあり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは製造及び投与が比較的簡単である、無毒性で生理学的に許容され、代謝可能なキャリアである。
語句「薬学的に許容される」は本明細書において使用され、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは難題無しで対象の組織と接触する使用に好適な信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当な便益/リスク比に相応する上記の化合物、材料、組成物及び/または剤形を意味する。
本明細書で使用される語句「薬学的に許容されるキャリア」は、液体もしくは固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各キャリアは、処方の他の成分と相溶するという意味で「許容されなければならず」、対象に有害であってはならない。薬学的に許容されるキャリアとして機能することができる材料のいくつかの例としては、(1)ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、(2)コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、(4)トラガント粉末、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤、(9)落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、(10)プロピレングリコールなどのグリコール類、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類、(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムなどの緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)発熱物質非含有水、(17)等張食塩水、(18)リンガー液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、ならびに(21)製剤処方において使用される他の無毒性の相溶性物質が挙げられる。
例えば、経口的に(例えば、舌に適用するための水溶液もしくは非水系溶液または懸濁液、錠剤、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、ボーラス、粉末、顆粒、ペーストのような飲薬)、口腔粘膜を介した吸収(例えば、舌下で)、肛門から、直腸からもしくは膣から(例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として)、非経口的に(例えば、無菌液または懸濁液として筋肉内に、静脈内に、皮下にまたはクモ膜下腔内にを含み)、経鼻的に、腹膜内に、皮下に、経皮的に(例えば、皮膚に適用したパッチとして)及び局所的に(例えば、皮膚に適用したクリーム、軟膏もしくは噴霧剤または点眼剤として)を含む多数の投与経路のいくつかで医薬組成物(製剤)を対象に投与することができる。該化合物は吸入のために調製されてもよい。特定の実施形態では、化合物を無菌水に単に溶解または懸濁してもよい。適切な投与経路及びその投与に好適な組成物の詳細を例えば、米国特許第6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970及び4,172,896号、ならびにそれらに記載の特許において見出すことができる。
製剤は単位剤形で好都合に提示されることができ、薬学分野において周知の任意の方法で調製されてもよい。単一剤形を製造するキャリア材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療されている対象、特別の投与方法に応じて変わる。一般に、単一剤形を製造するキャリア材料と組み合わせ得る有効成分の量は治療効果を生む化合物の量である。100%のうち、この量は通常、有効成分の約1%~約99%、好ましくは約5%~約70%、最も好ましくは約10%~約30%である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物とキャリア及び任意に1つ以上の副成分と組み合わせる工程を含む。一般的に、本発明の化合物と液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方を均一にかつ親密に組み合わせ、必要な場合、その後生成物を形成することにより該製剤を調製する。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、錠剤、菓子錠剤(風味付けされた主成分、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガントを使用する)、親液性剤、粉末、顆粒の形態でまたは水溶液もしくは非水系液体への溶液もしくは懸濁液として、水中油型または油中水型液体エマルションとして、エリキシル剤もしくはシロップ剤として、トローチ剤(ゼラチン及びグリシンまたはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性な主成分を使用する)として及び/または洗口剤などとしてでもよい。これらはそれぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。組成物または化合物はボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与用固体剤形(カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など)を調製するために、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つ以上の薬学的に許容されるキャリア、ならびに/または(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/もしくはアラビアゴムなどの結合剤、(3)グリセリンなどの湿潤剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラフィンなどの溶解遅延剤、(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(8)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤、(10)変性及び未変性のシクロデキストリンなどの錯化剤及び(11)着色剤のいずれかと有効成分が混合される。カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固形組成物をラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとしての賦形剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
任意に1つ以上の副成分とともに圧縮または成型により錠剤を形成してもよい。結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を使用して圧縮錠剤を調製してもよい。適切な機械で不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより湿潤製剤を形成してもよい。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル(少量カプセル及びゼラチンカプセルを含む)、丸剤及び顆粒などの医薬組成物の他の固体剤形は任意に切れ目をつけるか、または腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。これらは、例えば、所望の放出特性、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/または微粒子を提供する割合を変化させる際に、ヒドロプロピルメチルセルロースを使用して、これらの中の有効成分の遅いまたは制御された放出を与えるように処方してもよい。例えば、細菌保持フィルターによる濾過または無菌水に溶解することができる無菌の固形成分もしくは使用直前のいくつかの他の無菌注射可能な媒体の形態で滅菌剤を組み込むことによりこれらを滅菌してもよい。これらの組成物は乳白剤も任意に含有してもよく、有効成分(複数可)のみをまたは優先的に胃腸管の所定の部分で任意に遅延型の方法で放出する組成を有してもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうち1つ以上とともにマイクロカプセル化された形態をとり得る。
経口投与に有用な液体剤形は薬学的に許容されるエマルジョン、再構成用親液性物質、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。有効成分に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、スイクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロルリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などの乳化剤などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、矯味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤などの補助剤も含み得る。
活性化合物に加え、懸濁液は懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
直腸、膣または尿道内投与用医薬組成物の製剤は座薬として提示されてもよい。この座薬は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリアと1つ以上の活性化合物を混合することにより調製してもよく、室温で固体であるが、体温で液体になるため、直腸または腟腔内で融解し、活性化合物が放出される。
経口投与用医薬組成物の製剤は洗口剤、口腔噴霧剤または口腔用軟膏剤として提示してもよい。
代替的にはまたは加えて、送達のため、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の管腔内装置を介して組成物が調製され得る。このような装置を介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸または腸管への送達に有用となり得る。
膣内投与に好適な製剤は適切な当該分野において既知であるようなキャリアを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤または噴霧製剤も含む。
局所または経皮投与用剤形は粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合してもよい。
活性化合物に加え、軟膏、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
活性化合物に加え、粉末及び噴霧剤はラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。噴霧剤はクロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を更に含有し得る。
経皮パッチは、体に本発明の化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する。活性化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、このような剤形を形成することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を横切る化合物の流入を増加させることもできる。このような流入の割合は割合制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散することにより制御され得る。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内にあるものとして考えられる。代表的な眼科用製剤は米国特許出願公開第2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697及び2005/004074、ならびに米国特許第6,583,124号に記載され、その内容は参照により本明細書に援用される。必要に応じて、眼科用製剤は涙液、房水もしくは硝子体液の特性と類似の特性を有するか、またはこのような流体と相溶性がある。好ましい投与経路は局所投与(例えば、点眼などの局所投与または移植を経た投与)である。
本明細書で使用される語句「非経口投与」及び「非経口による投与した」は、経腸以外の投与及び通常、注入による局所投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
非経口投与に好適な薬学的に許容される組成物は、使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成することができる、1つ以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液または無菌の粉末と組み合わせて1つ以上の活性化合物を含む。これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を目的の被移植者の血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物において使用されてもよい好適な水系及び非水系キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)及び好適なこれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散剤の場合、必要な粒度を維持することにより及び界面活性物質を使用することにより適当な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有することにより、微生物の作用の予防は確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を該組成物に含ませることも望ましい。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含ませることにより注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収を導いてもよい。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることが望ましい。水溶性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成され得る。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより非経口で投与された薬物形態の吸収の遅延が達成さる。
本化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスをポリ乳酸-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに形成することにより注射可能なデポー剤の形態が形成される。ポリマーに対する薬剤の比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の割合が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。体内組織と相溶性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物が封入されることによりデポー剤の注射可能な製剤も調製される。
本発明の方法に使用するために、活性化合物はそれ自体でまたは例えば、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、0.1~99.5%(より好ましくは0.5~90%)の有効成分を含有する医薬組成物として提供され得る。
再充填可能なまたは生分解可能な装置により導入方法が提供されてもよい。種々の持続放出ポリマー装置は開発され、近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の送達の制御のためにインビボで試験された。生分解可能な及び非分解可能なポリマーを含む各種生体適合性ポリマー(ヒドロゲルを含む)は使用し、特定の標的部位で化合物の徐放性のためにインプラントを形成することができる。
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に有毒でない限り、特定の患者、組成及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに効果的な量の有効成分を得るように変えてもよい。
選択された用量レベルは、特定の化合物の活性または使用される化合物の組合せまたはそのエステル、塩もしくはアミド、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物(複数可)の排泄率、治療の継続、使用される特定の化合物(複数可)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/または材料、治療される対象の年齢、性、体重、症状、全体の健康及びこれまでの病歴など医学分野において周知の要因を含む様々な要因に依存する。
当該分野の通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の治療上有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は所望の効果が達成されるまで所望の治療効果を達成し、段階的に用量を増加させるために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始することができる。「治療上有効量」によってとは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。有効量の化合物が対象の体重、性、年齢及び病歴に従って変化することは通常、理解される。有効量に影響を与える他の要素は、対象の症状の重症度、治療されている障害、化合物の安定性及び必要に応じて、本発明の化合物を投与されている他種類の治療薬を含んでもよいが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によりより多くの合計量が送達され得る。有効性及び用量を決定する方法は当業者に既知である(Isselbacher et al.(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed.,1814-1882、これは参照により本明細書に援用される)。
一般に、本発明の組成物及び方法に使用される活性化合物の好適な一日量は、治療効果を発揮するのに効果的な最も低い用量である化合物の量である。このような有効量は通常、上記の要因による。
必要に応じて、有効な一日量の活性化合物は、任意に単位剤形でその1日の間ずっと適当な間隔で別々に投与される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれ以上のサブ用量で投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は毎日2または3回投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は1日1回投与される。
開示化合物の有効投与量は指示された効果に使用する場合、症状を治療するために必要な開示化合物の約0.5mgから約5000mgの範囲である。インビボまたはインビトロで使用するための組成物は、約0.5、約5、約20、約50、約75、約100、約150、約250、約500、約750、約1000、約1250、約2500、約3500または約5000mgの開示化合物を、あるいは用量リストのある量から他の量の範囲で含有することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物を単独で使用してもよいし、または他種類の治療薬とともに共同投与されてもよい。本明細書で使用される語句「共同投与」は、2種類以上の異なる治療化合物の投与の任意形態であって、先に投与された治療化合物がまだ体内で有効な間(例えば、2つの化合物が対象において同時に有効であり、この有効は2つの化合物の相乗効果を含んでもよい)、第2化合物が投与されるような形態を意味する。例えば、異なる治療化合物は同じ処方でまたは別々の処方で同時にまたは逐次的に投与され得る。特定の実施形態では、異なる治療化合物はそれぞれの1時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間または1週以内に投与され得る。したがって、このような治療を受ける対象は異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。
特定の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬(複数可)との本発明の化合物の共同投与により本発明の化合物(例えば、式IまたはIaの化合物)または1つ以上の追加の治療薬(複数可)の個別投与に対する有効性が向上する。特定の実施形態では、共同投与により相加的な効果が得られ、相加的な効果は本発明の化合物及び1つ以上の追加の治療薬(複数可)の個別投与の各効果の合計を意味する。
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はアルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はL-アルギニン、ベンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、Lリジン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルフォリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の考えられる塩はNa、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属塩を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど種々の溶媒和化合物として存在し得る。このような溶媒和化合物の混合物を調製することもできる。このような溶媒和化合物は、結晶化の溶媒から調製もしくは結晶化の溶媒に固有またはこのような溶媒に対して偶発的に得ることができる。
湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も当該組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤、ならびに(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が挙げられる。
式(I)の化合物は、以下の合成スキームによる部分的に記載された有機合成分野で既知の方法で調製してもよい。本明細書で記載された化合物は市販の出発原料から形成されるか、または既知の有機、無機及び/もしくは酵素プロセスを用いて合成してもよい。
後述するスキームにおいて、一般原則または化学に従って必要な場合、感応性または反応性基に対する保護基の使用が周知である。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,”Protective
Groups in Organic Synthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999)。これらの基は、化合物合成の都合がよい段階で当業者にとって容易に明らかとなる方法を用いて除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びこれらの実行の順序は式(I)の化合物の調製と一致すべきである。
Groups in Organic Synthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999)。これらの基は、化合物合成の都合がよい段階で当業者にとって容易に明らかとなる方法を用いて除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びこれらの実行の順序は式(I)の化合物の調製と一致すべきである。
当業者は、立体中心が式(I)の化合物に存在することを認識している。したがって、本開示は可能な立体異性体両方(合成において特定されない場合)を含み、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマー及び/またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成または最終生産物もしくは任意の便利な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発原料の分割は、当該分野において既知の任意の公的な方法にも影響を受け得る。例えば、”Stereochemistry of Organic Compounds”by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)を参照。エナンチオマー、ジアステレオマー、上記のプロセスから得られるシス/トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じてキラル塩の技術、順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーでこれらの単一成分に分離することができる。
本開示は以下の例及び合成スキームで更に示され、これらは範囲または主旨におけるこの開示を本明細書に記載の特定の手順に制限するように解釈されない。本例が特定の実施形態を例示するために設けられ、これにより開示の範囲への制限が意図されないことを理解すべきである。本開示の主旨及び/または添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、種々の他の実施形態、変形及びその等価物自体が当業者にとって示唆されることに頼ることを更に理解すべきである。
分析法、材料及び計測
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は商業の供給元から入手したままで使用した。すべての市販の出発原料はSigma Aldrich、Fisher Scientific、Oakwood Chemical及びCombi Blockから購入した。すべての試薬は更に精製することなく入手したままで使用した。既知の化合物は掲載文献の手順に従って合成され、任意の変形形態を記述する。テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,4-ジオキサン及びトルエン(PhMe)などの無水溶媒は、Fisher Scientificから購入し、入手したままで使用した。必要に応じて、窒素の不活性雰囲気下で空気または水分感受性反応が行われた。
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は商業の供給元から入手したままで使用した。すべての市販の出発原料はSigma Aldrich、Fisher Scientific、Oakwood Chemical及びCombi Blockから購入した。すべての試薬は更に精製することなく入手したままで使用した。既知の化合物は掲載文献の手順に従って合成され、任意の変形形態を記述する。テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,4-ジオキサン及びトルエン(PhMe)などの無水溶媒は、Fisher Scientificから購入し、入手したままで使用した。必要に応じて、窒素の不活性雰囲気下で空気または水分感受性反応が行われた。
Buchi R-300ロータリーエバポレーターで溶媒除去を行い、Welch1400B-01真空ライン及びLabconco FreeZone 6 plusシステムで更なる濃縮を行った。Teledyne CombiFlashクロマトグラフィーシステムを用いる順相カラムクロマトグラフィー及び/またはSunFire(登録商標)Prep C18 OBDTM 5μMカラムを用いるWaters Micromass ZQ調製用システムでの逆相クロマトグラフィーにより、化合物の精製を行った。Waters Acquity UPLCシステムで純度を解析した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、Fisher Scientific(EMD Millipore TLC Silica Gel60 F254)から購入した。視覚化は紫外線(254nm)下での照射により達成された。
1H-NMRスペクトルすべては、Bruker ARX 500(500MHz)分光計上で298Kで記録した。13C-NMRスペクトルは、Bruker ARX 500(126MHz)分光計上で記録した。試料をCDCl3、DMSO-d6またはCD3ODに溶解した。スペクトルは、残留溶媒ピーク(クロロホルム-d:1H-NMRに対して7.26ppm及び13C-NMRに対して77.16ppm;DMSO-d6:1H-NMRに対して2.50ppm及び13C-NMRに対して39.25ppm、CD3OD:1H-NMRに対して3.31ppm及び13C-NMRに対して49.00ppmまたは内部標準としてトリメチルシラン(TMS))を基準とした。化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広ピーク)及びプロトン数。質量分析(LCMS)データは、ポジティブESIモードのWaters Acquity UPLCシステムで得られた。
実施例1:本開示の化合物の代表的な合成
S1.R=Cl;S2.R=NO2
2-アミノ安息香酸(10.0mmol)及びホルムアルデヒド(1.8g、40.0mmol)を圧力管内で混合し、一晩、150℃で加熱した。その後、反応を室温に冷却した。固体を冷水中で懸濁し、真空濾過で回収し、高真空ラインで乾燥した。更に精製することなく、収率88%(-Cl)及び95%(-NO2)で生成物1.6g(-Cl)及び1.8g(-NO2)を微褐色固体として単離した。
2-アミノ安息香酸(10.0mmol)及びホルムアルデヒド(1.8g、40.0mmol)を圧力管内で混合し、一晩、150℃で加熱した。その後、反応を室温に冷却した。固体を冷水中で懸濁し、真空濾過で回収し、高真空ラインで乾燥した。更に精製することなく、収率88%(-Cl)及び95%(-NO2)で生成物1.6g(-Cl)及び1.8g(-NO2)を微褐色固体として単離した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体)(0.88g、22.0mmol)を0℃、N2下で40mLの無水DMSOに溶解した。トリメチルスルホキソニウムヨージド(4.84g、22.0mmol)を溶液に少しずつ添加した。添加が完了したとき、混合物を室温まで温め、40分間攪拌した。その後、1-Boc-4-ピペリドン(3.98g、20.0mmol)を少しずつ添加した。次に、反応混合物を1時間、室温で攪拌し、さらに1時間、65℃で攪拌した。混合物を100mLの氷に注いだ。EtOAc(50mL×2)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)で粗製材料を精製し、収率70%で生成物2.98gを得た。
50mLのDMF中S1(2.13g、11.8mmol)の水溶液に、S3(2.78g、13.0mmol)及びCs2CO3(11.54g、35.4mmol)を添加した。一晩、80℃で混合物を加熱した。その後、反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。溶液を飽和NH4Cl(50mL×2)で洗浄し、水相を別のEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%~100%EtOAc)で粗製材料を精製し、収率85%で生成物3.94gを得た。
S4を1M溶液としてトリフルオロ酢酸(TFA)に取り、2時間、室温で攪拌した。溶液を減圧下で更に高真空で一晩、濃縮した。更に精製することなく、以下の合成のため出発原料としてそのままS6を使用した。
HATU触媒カップリング反応によるアミド形成
1M溶液としてDMFにS6を取り、3等量のEt3Nを添加した。同濃度でDMFにHATU(2eq)及びEt3N(5eq)とカルボキシル酸(1.2eq)を予混合し、10分間、室温で攪拌した。次に、2つの溶液を混合し、5時間、室温で更に攪拌した。反応に分取HPLC精製を直接行った。その後、単離した生成物を順相フラッシュクロマトグラフィーで更に精製し、以下の生物学上の試験に所望の純度を有する生成物を得た。
S6(0.04g、0.1mmol)を2mLのジクロロメタンに取った。Et3N(0.07mL、0.5mmol)を添加し、その後、塩化アセチル(0.015mL、0.2mL)を添加した。2時間、攪拌して、0℃で反応を保存した。その後、水を滴下して反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで即時の精製を行った。HPLCで単離した生成物6を更に精製し、収率57%で生成物19mgを得た。
10mLのAcOH/EtOH(1:1)にS7(0.49g、1.08mmol)を溶解した。鉄粉末(0.25g、4.39mmol)を一度に添加した。その後、1時間、50℃で反応を攪拌した。鉄粉末を濾過で除去した。減圧下で濾液を濃縮した。順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10%~40%MeOH)で粗製材料を精製し、逆相HPLC後、収率53%で0.22gの生成物S8を得た。
S8(0.11g、0.25mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解した。Et3N(0.035mL、0.25mmol)を-20℃で添加した。1mLのDCM中塩化3-ブロモプロピオニル(0.03mL、0.25mmol)を滴下した。3時間、0℃で反応を攪拌した。その後、水を滴下して反応を停止し、減圧下で濃縮した。次の工程に、更に精製することなく粗生成物を使用した。
最終工程からの粗製材料(0.06g、0.1mmol)を1mLのDMFに溶解した。溶液にN-メチルピペラジン(0.016mL、0.12mmol)及びEt3N(0.028mL、0.2mmol)を添加した。3時間、80℃で反応を攪拌した。溶液に逆相HPLC精製を直接行い、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5%のEt3NでEtOAc中20%~60%MeOH)後、収率75%で0.043gの生成物10を得た。これらの手順及びその変形形態を用いて、以下の化合物が合成された。
((R)-7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率50%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 4H), 7.20-7.08 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.9, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.62-1.26 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.92, 159.90, 150.16, 148.76, 146.43, 146.31, 138.70, 128.22, 127.99, 127.96, 126.98, 126.68, 126.64, 125.99, 125.74, 125.69, 120.12, 69.05, 69.00, 53.58, 40.82, 40.71, 39.99, 36.68, 36.01, 35.78, 34.78, 34.65, 34.09, 33.95, 21.83, 21.63.LCMS (ESI) m/z 440.29 [(M+H)+;C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
(7-クロロ-3-((1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率33%)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 4.69 (d, J
= 13.4 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.60 (dp, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 2.48 (td, J =
13.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.17 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz,
1H), 0.97 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.56, 159.76,
149.58, 148.95, 141.43, 138.88, 128.37,
128.18, 127.28, 126.30, 125.79, 120.37,
50.79, 44.55, 40.74, 38.22, 35.01, 33.98, 30.87, 29.54, 28.84. LCMS (ESI) m/z 410.29 [(M+H)+;C23H25ClN3O2 +に対する計算値:410.16]。
4-((7-クロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチル)-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボニトリル:白色固体、市販化合物)1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H),
7.25 (ddd, J = 13.3, 7.9, 4.0 Hz, 4H), 7.20-7.12 (m, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz,
1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.97 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 1.88 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.61 (dtd, J = 17.1, 13.0, 3.9 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.41, 160.54, 149.90, 149.20, 141.81, 139.78, 128.99, 128.89, 128.70, 128.13, 126.94, 126.34, 121.06, 120.79, 50.64, 42.38, 40.40, 38.51, 34.30, 32.87, 32.28, 31.22.LCMS (ESI) m/z 435.29 [(M+H)+;C24H24ClN4O2 +に対する計算値:435.16]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率13%)1H NMR
(500 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.59 (m, 6H), 1.98-1.81 (m, 4H),
1.63 (d, J = 13.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 161.13, 149.97, 148.77, 140.38, 140.25, 128.24, 128.13, 128.00, 127.52, 126.00, 120.22, 67.60, 56.16, 53.81, 48.21, 32.27, 32.00, 25.90.LCMS (ESI) m/z 412.39 [(M+H)+;C23H27ClN3O2 +に対する計算値:412.18]。
(7-クロロ-3-((3-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率8%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.7, 7.5, 2.1
Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (dt, J = 23.6, 11.7 Hz, 3H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.95 (ddt, J = 39.5, 12.7,
9.3 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 12.9, 11.0,
5.7 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.93, 169.76, 160.22, 160.13, 150.33, 149.06, 149.04, 141.55, 141.51, 138.95, 128.45, 128.40, 128.35, 128.22, 127.24, 126.27, 125.81, 120.46, 78.33, 76.84, 55.97, 55.57, 51.10, 50.87, 44.46, 43.77, 36.06, 35.63, 35.06, 34.54, 30.29, 30.23.LCMS (ESI) m/z 412.29 [(M+H)+;C22H23ClN3O3 +に対する計算値:412.14]。
(3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-7-クロロキナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率57%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.09-3.96 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.33-3.20
(m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.66, 159.89, 150.25, 148.62, 138.65, 128.19, 126.92, 125.88, 120.05, 68.98, 53.39, 41.40, 36.44, 34.61, 33.93, 20.98.LCMS (ESI) m/z 336.18 [(M+H)+;C16H19ClN3O3 +に対する計算値:336.11]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、市販化合物)1H NMR
(500 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 38.6, 13.8 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.29-3.20 (m,
1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 1.51-1.27 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.31, 159.88, 150.12, 148.71, 138.66, 135.76, 128.57, 128.19, 127.99, 126.93, 126.00, 125.95, 120.07, 68.97, 53.45, 41.15, 39.35,
36.86, 34.61, 33.99.LCMS (ESI) m/z 412.29 [(M+H)+;C22H23ClN3O3 +に対する計算値:412.14]。
(7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、市販化合物)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.12-3.55 (m, 4H), 3.41-2.85 (m, 3H), 2.62 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J =
14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 15.9 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.89, 159.94, 159.88, 150.11, 148.74, 146.42, 146.30, 138.68, 128.20, 127.97, 127.94, 126.94, 126.66, 126.63, 125.98, 125.72, 125.67, 120.10, 69.04, 68.99, 53.57, 40.82, 40.71, 39.99, 36.67, 35.99, 35.77, 34.78, 34.64, 34.09, 33.95, 21.81, 21.61.LCMS (ESI) m/z
440.39 [(M+H)+;
C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
((S)-7-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリシン-4-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン:白色固体、収率57%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 4H), 7.21-7.09 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 43.9, 13.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.65 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.60-1.25 (m, 3H), 1.20 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.89, 159.94, 159.88, 150.11, 148.74, 146.42, 146.30, 138.68, 128.20, 127.97, 127.94, 126.94, 126.66, 126.63, 125.98, 125.72, 125.67, 120.10, 69.04, 68.99, 53.57, 40.82,
40.71, 39.99, 36.67, 35.99, 35.77, 34.78, 34.64, 34.09, 33.95, 21.81, 21.61.LCMS (ESI) m/z 440.29 [(M+H)+;
C24H27ClN3O3 +に対する計算値:440.17]。
((R)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率75%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 4H), 7.13 (dd, J = 18.7, 10.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 29.0, 16.2 Hz, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 17.7, 14.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.48-2.22 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.58-1.26 (m, 4H), 1.20 (d, J =
6.4 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.83, 159.92, 159.87, 149.10, 148.73, 146.41, 146.28, 144.06, 127.93, 127.90, 126.97, 126.62, 126.60, 125.69, 125.63, 118.04, 116.26, 114.45, 69.03, 68.98, 54.37, 53.22, 51.96, 45.30, 40.81, 40.71, 39.97, 36.67, 35.95, 35.74, 34.77, 34.64, 34.09, 34.01, 33.95, 21.79, 21.61.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;
C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
((S)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率26%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 4H), 7.19-7.08 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.90 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.47-2.25 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.58-1.26 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.82, 159.88, 149.11, 148.74, 146.41, 146.29, 144.04, 127.94, 127.91, 127.00, 126.63, 125.69, 125.64, 118.04, 116.28, 114.46, 68.99, 54.43, 53.24, 52.02, 45.38, 40.82, 40.71, 39.96, 36.68, 35.96, 35.75, 34.77,
34.64, 34.03, 21.80, 21.61.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率16%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.15-7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 3H), 3.65 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m,
10H), 2.92-2,85 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 4H), 1.53-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.0, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 160.66, 160.61, 158.82, 158.57, 149.95, 149.34, 147.15, 147.02, 144.63, 128.69, 128.66, 127.69, 127.38, 127.35, 126.44, 126.39, 118.90, 117.14, 115.37, 69.76, 69.71, 53.94, 41.57, 41.46,
40.88, 40.70, 37.42, 36.71, 36.49, 35.50, 35.37, 34.81, 34.66, 22.53, 22.34.LCMS (ESI) m/z 575.32 [(M+H)+;C32H43ClN6O4 +に対する計算値:575.33]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-フェニルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロペンアミド:オフホワイト固体、収率40%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J
= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 2.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.58-2.98 (m, 10H), 2.91-2.55 (m, 10H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70-0.61 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.94, 169.86, 160.61, 160.53, 149.95, 149.29, 144.51, 144.09, 144.03, 128.82, 128.79, 128.24, 128.16, 127.81, 126.31, 118.89, 117.21, 115.33, 69.76, 69.66, 54.04, 50.83, 49.24, 49.08, 48.75, 42.48, 41.51, 37.43, 37.33, 36.01, 35.94, 35.55, 35.31, 34.72, 34.65, 32.83, 32.63, 32.39, 21.24, 21.19, 20.76, 20.56.LCMS (ESI) m/z 603.43 [(M+H)+;C34H47ClN6O4 +に対する計算値:603.37]。
= 6.9, 1.7 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.62, 168.81, 160.00, 149.15, 148.76, 146.44, 146.31, 144.09, 118.13, 116.29, 114.51, 69.06, 65.93, 53.73, 52.79, 40.85, 40.75, 39.98, 36.71, 36.00, 35.78, 34.79, 34.66, 34.11, 33.98, 33.81, 21.83, 21.64.LCMS (ESI) m/z 562.32 [(M+H)+;C31H40ClN5O5 +に対する計算値:562.30]。
((R)-3-(ジメチルアミノ)-N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)プロパンアミド:オフホワイト固体、収率36%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.18 (dd,
J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 4H), 7.17-7.09 (m, 1H), 4.92 (s, 1H),
4.07-3.95 (m, 1H), 3.89 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 20.8, 18.0, 9.1 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.8, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60-2.54 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.17 (s,
6H), 1.56-1.23 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.76, 168.83, 159.89, 149.09, 148.74, 146.42, 146.29, 144.07, 127.94, 127.92, 126.97, 126.61, 125.70, 125.64, 118.06, 116.26, 114.46, 68.99, 54.59, 53.29, 44.63, 40.82, 40.72, 39.98, 39.96, 36.68, 35.97, 35.75, 34.78, 34.65, 34.61, 34.11, 33.96, 21.80, 21.61.LCMS (ESI) m/z 520.31 [(M+H)+;C29H38ClN5O4 +に対する計算値:520.29]。
(N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率19%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, ,4H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.65 (t, J
= 12.4 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.08
(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H),
2.64-2.49 (m, 4H), 1.54-1.25 (m, 4H), 1.20 (d, J = 5.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 169.43, 160.60, 160.55, 158.88, 158.60, 149.99, 149.25, 147.15, 147.03, 144.33, 136.33, 128.68, 128.66, 127.85, 127.37, 127.35, 126.44, 126.39, 122.58, 120.32, 118.86, 117.25, 115.33, 69.77, 69.71, 54.04, 44.94, 41.55, 41.44, 40.71, 37.41, 36.70, 36.57, 36.49, 35.52, 35.39, 34.80, 34.66, 22.53, 22.35.LCMS (ESI) m/z 543.22 [(M+H)+;C30H35ClN6O4 +に対する計算値:543.27]。
((N-(3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロペンアミド:白色固体、収率18%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H),
8.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.65 (t,
J = 12.4 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 5H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.55-1.31 (m, 5H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.60, 169.22, 160.61, 160.56, 158.87, 158.59, 150.01, 149.29, 147.15, 147.03, 144.41, 128.68, 128.66, 127.87, 127.37, 127.35, 126.44, 126.39, 118.89, 117.27, 115.38, 69.77, 69.72, 54.05, 52.89, 52.05, 41.55, 41.45, 40.69, 37.41, 36.71, 36.49, 35.53, 35.40, 34.81, 34.67, 31.22, 23.00, 22.53, 22.35, 21.65.LCMS (ESI) m/z 560.22 [(M+H)+;C32H42ClN5O4 +に対する計算値:560.32]。
実施例3:バイオアッセイ
USP7酵素発現及び精製
pET28aLICベクターにおける残基208~560を網羅するヒトUSP7の構造が、50μg/mLのカナマイシンの存在下、terrific broth(TB)培地中E.coli BL21(DE3)において過剰発現した。37℃でOD0.8まで細胞を成長させ、17℃に冷却し、500μMイソプロピルアルコール-1-チオ-D-ガラクトピラノシド(IPTG)を用いて誘導し、17℃で一晩インキュベートし、遠心分離で回収し、-80℃で保存した。緩衝液A(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾール及び3mM BME)において、細胞ペレットを超音波処理し、得られた溶菌液を30,000xgで40分間、遠心分離した。30分間、Ni-NITAビーズ(Qiagen)を溶菌液上澄みと混合し、緩衝液Aで洗浄した。ビーズをFPLC適合性カラムに移し、結合したタンパク質を15%緩衝液B(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、300mMイミダゾール及び3mM BME)で洗浄し、100%緩衝液Bで溶出した。トロンビンを溶出したタンパク質に添加し、一晩、4℃でインキュベートした。その試料を濃縮し、20mM HEPES pH7.5、200mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPを含有する緩衝液においてSuperdex200 16/60カラム(GE Healthcare)に通した。画分をプールし、濃縮し、-80℃で凍結した。
USP7酵素発現及び精製
pET28aLICベクターにおける残基208~560を網羅するヒトUSP7の構造が、50μg/mLのカナマイシンの存在下、terrific broth(TB)培地中E.coli BL21(DE3)において過剰発現した。37℃でOD0.8まで細胞を成長させ、17℃に冷却し、500μMイソプロピルアルコール-1-チオ-D-ガラクトピラノシド(IPTG)を用いて誘導し、17℃で一晩インキュベートし、遠心分離で回収し、-80℃で保存した。緩衝液A(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾール及び3mM BME)において、細胞ペレットを超音波処理し、得られた溶菌液を30,000xgで40分間、遠心分離した。30分間、Ni-NITAビーズ(Qiagen)を溶菌液上澄みと混合し、緩衝液Aで洗浄した。ビーズをFPLC適合性カラムに移し、結合したタンパク質を15%緩衝液B(50mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、10%グリセロール、300mMイミダゾール及び3mM BME)で洗浄し、100%緩衝液Bで溶出した。トロンビンを溶出したタンパク質に添加し、一晩、4℃でインキュベートした。その試料を濃縮し、20mM HEPES pH7.5、200mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPを含有する緩衝液においてSuperdex200 16/60カラム(GE Healthcare)に通した。画分をプールし、濃縮し、-80℃で凍結した。
pET28aLICにおけるUSP7全長(aa 0001.1102)をBL21(DE3)細胞において形質転換した。一晩の培養を用いて、50μg/mLのカオマイシンで補充された1LのTBを播種した。細胞が600nmで光学密度(OD)約0.6に到達するまで、37℃で成長させた。0.4mM IPTGの添加によりタンパク質発現が開始された。次に、遠心分離による回収の前に16~20時間、17℃で細胞を成長させた。PBSにおいて細胞ペレットを洗浄し、25mM HEPES pH7.5、500mM NaCl、10%グリセロール及び1mM TCEP、10mMイミダゾール、0.1%IGEPALに再懸濁し、超音波処理し、30分間、4℃でNi-Ntaビーズ(Quiagen)でインキュベートした。ビーズを10%緩衝液B(25mM HEPES pH7.5、500mM NaCl、10%グリセロール及び1mM TCEP、250mMイミダゾール)で洗浄し、100%緩衝液Bで溶出した。分画を含有するタンパク質を濃縮し、20mM HEPES pH7.5、200mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPを含有する緩衝液においてSuperdex200 10/300GLカラムに充填した。画分をプールし、濃縮し、-80℃で凍結した。
部位特異的突然変異誘発
触媒ドメイン及び全長USP7のアミノ酸突然変異は、製造業者のプロトコルに従ってQuikChange部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene,La Jolla、CA)を用いて、PCRにより導入された。表1に、作成された変異ごとに使用されたプライマーを記載した。
触媒ドメイン及び全長USP7のアミノ酸突然変異は、製造業者のプロトコルに従ってQuikChange部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene,La Jolla、CA)を用いて、PCRにより導入された。表1に、作成された変異ごとに使用されたプライマーを記載した。
等温性滴定カロリメトリー
細胞中0.02mMタンパク質を添加し、20℃でAuto-ITC200微量熱量計(Malvern)を用いてシリンジ中0.2mMリガンドで滴定することによりタンパク質/リガンドの結合親和性を測定した(図2C)。タンパク質及びリガンドは、20mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl及び2%DMSOを含有するITC緩衝液内で調製された。Origin7.0ソフトウェアを用いてデータをフィットした。ITC結果は表2にまとめられる。
細胞中0.02mMタンパク質を添加し、20℃でAuto-ITC200微量熱量計(Malvern)を用いてシリンジ中0.2mMリガンドで滴定することによりタンパク質/リガンドの結合親和性を測定した(図2C)。タンパク質及びリガンドは、20mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl及び2%DMSOを含有するITC緩衝液内で調製された。Origin7.0ソフトウェアを用いてデータをフィットした。ITC結果は表2にまとめられる。
選択性プロファイリング
選択性プロファイリング(DUBProfiler)は、製造業者のプロトコルを使用するUbiquigentにより実行された。図2Bは、化合物A、10及び11によるUSP7触媒ドメインの用量依存性阻害を示す。図2Dは、基質としてユビキチン-ローダミン(Ub-Rho)を用いて、41個の精製DUBのパネルにわたる化合物10の阻害活性を示す。
選択性プロファイリング(DUBProfiler)は、製造業者のプロトコルを使用するUbiquigentにより実行された。図2Bは、化合物A、10及び11によるUSP7触媒ドメインの用量依存性阻害を示す。図2Dは、基質としてユビキチン-ローダミン(Ub-Rho)を用いて、41個の精製DUBのパネルにわたる化合物10の阻害活性を示す。
拮抗的活性ベースのタンパク質プロファイリング
HEK293T細胞をペレット化し、PBSで洗浄し、氷上で溶解し(50mM Tris pH7.6、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.5%NP-40、10%グリセロール、1mM TCEPホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma P5726及びCalbiochem 524624)及びプロテアーゼ阻害剤(ペプスタチン、ロイペプチン、PMSF及びアプロチニン)、遠心分離による不純物を除去した。タンパク質含有量をBCAで定量化し、50μgの溶菌液を30μLの標識化緩衝液(50mM Tris pH7.6、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、250mMスクロース、1mM TCEP)に希釈し、30分間、表示阻害剤で振とうしながら室温でインキュベートした。次に、試料を1mM HA-Ub-Bsで補充し、15分間、振とうしながら室温でインキュベートした。10%BMEで補充した4xLDS試料緩衝液(Thermo Fisher B0007)で反応を停止し、活発にボルテックスし、5分間、95℃に加熱した。試料をSDS-PAGEで分解し、表示抗体を使用するウエスタンブロットで解析した(図5C)。
HEK293T細胞をペレット化し、PBSで洗浄し、氷上で溶解し(50mM Tris pH7.6、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.5%NP-40、10%グリセロール、1mM TCEPホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma P5726及びCalbiochem 524624)及びプロテアーゼ阻害剤(ペプスタチン、ロイペプチン、PMSF及びアプロチニン)、遠心分離による不純物を除去した。タンパク質含有量をBCAで定量化し、50μgの溶菌液を30μLの標識化緩衝液(50mM Tris pH7.6、5mM MgCl2、0.5mM EDTA、250mMスクロース、1mM TCEP)に希釈し、30分間、表示阻害剤で振とうしながら室温でインキュベートした。次に、試料を1mM HA-Ub-Bsで補充し、15分間、振とうしながら室温でインキュベートした。10%BMEで補充した4xLDS試料緩衝液(Thermo Fisher B0007)で反応を停止し、活発にボルテックスし、5分間、95℃に加熱した。試料をSDS-PAGEで分解し、表示抗体を使用するウエスタンブロットで解析した(図5C)。
細胞処理
MCF7及びMM.1Sは、10%ウシ胎児血清(FBS)及び抗生物質で補充したRPMIにおいて成長した。シクロヘキシミドの存在または非存在下で6時間(MM1S)または16時間(MCF7)、DMSOまたは様々な濃度の化合物10及び11で細胞を処理した。シクロヘキシミドが使用された実験について、50ug/mLのシクロヘキシミドの添加前に4時間(MM1S)または14時間(MCF7)、細胞を化合物で処理した。6時間または16時間の時点で細胞をPBSで洗浄し、ホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2(Sigma)及びプロテアーゼ阻害剤を含有する変性RIPA緩衝液(1%TritonX-100、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、20mM
Tris、150mM NaCl、1mM EDTA)に溶解した。タンパク質濃度をBCAタンパク質分析キット(Pierce)を用いて定量化し、mdm2(santa
cruz sc-965)、p53(細胞シグナリング9282)、p21(細胞シグナリング2947)、GAPDH(細胞シグナリング2118)、USP7(細胞シグナリング4833)抗体を使用する免疫ブロッティングで試料を証明した(図6A~D)。
MCF7及びMM.1Sは、10%ウシ胎児血清(FBS)及び抗生物質で補充したRPMIにおいて成長した。シクロヘキシミドの存在または非存在下で6時間(MM1S)または16時間(MCF7)、DMSOまたは様々な濃度の化合物10及び11で細胞を処理した。シクロヘキシミドが使用された実験について、50ug/mLのシクロヘキシミドの添加前に4時間(MM1S)または14時間(MCF7)、細胞を化合物で処理した。6時間または16時間の時点で細胞をPBSで洗浄し、ホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2(Sigma)及びプロテアーゼ阻害剤を含有する変性RIPA緩衝液(1%TritonX-100、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、20mM
Tris、150mM NaCl、1mM EDTA)に溶解した。タンパク質濃度をBCAタンパク質分析キット(Pierce)を用いて定量化し、mdm2(santa
cruz sc-965)、p53(細胞シグナリング9282)、p21(細胞シグナリング2947)、GAPDH(細胞シグナリング2118)、USP7(細胞シグナリング4833)抗体を使用する免疫ブロッティングで試料を証明した(図6A~D)。
末梢血単核細胞検査
末梢血単核細胞(PBMC)はDr. Steven Treon及びDr. Guang Yangから寛大に提供された。正常な個体由来のPBMCを25分間、400xgでFicoll-Plaque Plus(Amersham Pharmacia Biotech AB,Uppsala,Sweden)により密度勾配遠心法で単離し、PBS中に洗浄を2回行った。RPMI+10%FBSにおいて細胞を維持し、10%FBSで補充した。Dana-Farber Cancer Institute Institutional Review Boardの承認下で書面による同意を介して一次細胞を得た。トリパンブルー色素排除試験は前述され(Weisberg et al.,2002)、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega,Madison,WI)のための播種前にPBMCの定量化に使用された。これらのアッセイは研究された増殖に使用され、製造業者の説明書に従って実行された。細胞生存率が対照(未処理)細胞の百分率として報告され、エラーバーが各データポイントに対する標準偏差を示す。
末梢血単核細胞(PBMC)はDr. Steven Treon及びDr. Guang Yangから寛大に提供された。正常な個体由来のPBMCを25分間、400xgでFicoll-Plaque Plus(Amersham Pharmacia Biotech AB,Uppsala,Sweden)により密度勾配遠心法で単離し、PBS中に洗浄を2回行った。RPMI+10%FBSにおいて細胞を維持し、10%FBSで補充した。Dana-Farber Cancer Institute Institutional Review Boardの承認下で書面による同意を介して一次細胞を得た。トリパンブルー色素排除試験は前述され(Weisberg et al.,2002)、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega,Madison,WI)のための播種前にPBMCの定量化に使用された。これらのアッセイは研究された増殖に使用され、製造業者の説明書に従って実行された。細胞生存率が対照(未処理)細胞の百分率として報告され、エラーバーが各データポイントに対する標準偏差を示す。
Ub-AMCアッセイ
阻害剤の存在または非存在下でのUbiquitin-AMCアッセイにおいて、USP7及び変異体の活性についてこれらを試験した。このアッセイのため、USP7触媒ドメインWTまたは変異体を250nM USP7 WT、M407K、M407K/M410SもしくはQ351S、125nM H461A、600nM Y514A及び10nM M410Sの濃度で使用した。同アッセイのため、USP7全長WT及びQ351変異体を50nMで使用した。50mM HEPES pH7.6、0.5mM EDTA、11uMオボアルブミン、5mM DTTにおいて、様々な濃度の阻害剤または対照としてのDMSOでUSP7変異体をプレインキュベートした。2uM Ubiquitin-AMC(Boston Biochem)基質の添加前に、30分間、室温で反応をインキュベートした。励起波長345nm及び放出波長445nmでClariostar蛍光プレートリーダーを用いて30分周期、1分間隔で蛍光データを収集することにより、反応の初期速度を測定した。阻害剤濃度に対して計算した初期速度値をプロットし、IC50sを決定した。Prism GraphPadを用いて実験データすべてをプロットした。図2Aは、USP7の阻害に対する構造情報に基づく最適化を示す。以下で示す化合物A(WO2013/030218)を最適化して、化合物10及び11に到達した。
阻害剤の存在または非存在下でのUbiquitin-AMCアッセイにおいて、USP7及び変異体の活性についてこれらを試験した。このアッセイのため、USP7触媒ドメインWTまたは変異体を250nM USP7 WT、M407K、M407K/M410SもしくはQ351S、125nM H461A、600nM Y514A及び10nM M410Sの濃度で使用した。同アッセイのため、USP7全長WT及びQ351変異体を50nMで使用した。50mM HEPES pH7.6、0.5mM EDTA、11uMオボアルブミン、5mM DTTにおいて、様々な濃度の阻害剤または対照としてのDMSOでUSP7変異体をプレインキュベートした。2uM Ubiquitin-AMC(Boston Biochem)基質の添加前に、30分間、室温で反応をインキュベートした。励起波長345nm及び放出波長445nmでClariostar蛍光プレートリーダーを用いて30分周期、1分間隔で蛍光データを収集することにより、反応の初期速度を測定した。阻害剤濃度に対して計算した初期速度値をプロットし、IC50sを決定した。Prism GraphPadを用いて実験データすべてをプロットした。図2Aは、USP7の阻害に対する構造情報に基づく最適化を示す。以下で示す化合物A(WO2013/030218)を最適化して、化合物10及び11に到達した。
表3:USP7アッセイにおける例示の化合物のUSP7活性。++++は約0.2μM未満のIC50を示し、+++は約0.2μM~約1μMのIC50を示し、++は約1μM~約10μMのIC50を示し、+は約10μMを超えるIC50を示す。NDは開示されないことを意味する。
参照による援用
本明細書に記載の刊行物及び特許はすべて、個別の刊行物または特許のそれぞれが具体的かつ個別に表示されて参照により援用されるように参照によりその全体が援用される。矛盾する場合は、本明細書に何らかの定義を含む本出願は調整する。
本明細書に記載の刊行物及び特許はすべて、個別の刊行物または特許のそれぞれが具体的かつ個別に表示されて参照により援用されるように参照によりその全体が援用される。矛盾する場合は、本明細書に何らかの定義を含む本出願は調整する。
等価な形態
対象発明の特定の実施形態を議論するとともに、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下記の特許請求の範囲の審査で当業者に明らかである。本発明の完全な範囲は、等価な形態の完全範囲とともに特許請求の範囲の参照及び変形形態とともに明細書の参照により決定されなければならない。
対象発明の特定の実施形態を議論するとともに、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下記の特許請求の範囲の審査で当業者に明らかである。本発明の完全な範囲は、等価な形態の完全範囲とともに特許請求の範囲の参照及び変形形態とともに明細書の参照により決定されなければならない。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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