JP2022538074A

JP2022538074A - タンパク質分解のための化合物、組成物、および方法

Info

Publication number: JP2022538074A
Application number: JP2021576251A
Authority: JP
Inventors: ジュンチィー，; スコットアームストロング，; レイウー，
Original assignee: ダナ－ファーバーキャンサーインスティテュート，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-06-27
Filing date: 2020-06-25
Publication date: 2022-08-31
Also published as: WO2020264172A1; CN114390924A; AU2020303575A1; EP3989967A1; US20220389023A1; CA3144062A1; EP3989967A4

Abstract

ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４を標的とし、それらの分解を引き起こす化合物を本明細書に開示する。関連する障害および疾患を治療する際に使用する組成物および方法もまた本明細書に開示する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８６７，６４２号明細書の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

標的化タンパク質分解は、目的のタンパク質の機能を排除するための新たな戦略である。今日まで、このプロセスは、セレブロン（ＣＲＢＮ）、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子（ＶＨＬ）、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）またはアポトーシス阻害剤（ＩＡＰ）タンパク質のリガーゼ活性に結合し、動員することができるリガンドを使用して達成されてきた。

ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４（転写活性化因子Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子１（ＢＲＧ１）タンパク質としても知られる）は、Ｂｒｇ／Ｂｒｍ関連（ＢＡＦ）複合体としても知られるＳＷＩｔｃｈ／Ｓｕｃｒｏｓｅ非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体の触媒ＡＴＰアーゼサブユニットである。コアおよび調節サブユニットと共に、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４は、ヒストン－ＤＮＡの結合を乱すＡＴＰ加水分解を起こす。このプロモーターでのヌクレオソームランドスケープの構造変換（ｓｃｕｌｐｔｉｎｇ）は、遺伝子の活性化および抑制の両方を促進する転写因子および同族（ｃｏｇｎａｔｅ）ＤＮＡエレメントへのアクセスをもたらす。

多くの腫瘍はＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の変異型を発現し、これらの変異はいくつかの種類の癌に関与している。例えば、滑膜肉腫（ＳＳ）は、典型的には若年成人および１０代の若者で罹患し、腫瘍が四肢（関節に近いことが多い）で増殖する。標準的なケアは、これらの腫瘍の外科的除去であり、しばしば放射線療法と併用される。しかしながら、これらの治療は、罹患肢における機能の著しい喪失をもたらし、その結果、対象の生活の質の有意な低下をもたらし得る。

ＳＭＡＲＣＡ４は、滑膜肉腫を有する対象のうち９５％に存在する融合癌遺伝子であるＳＳ１８－ＳＳＸにおいて重要な役割を果たす。ＳＳ１８－ＳＳＸは、滑膜肉腫転座１８（ＳＳ１８）と滑膜肉腫ブレークポイント（ＳＳＸ）との融合から形成される。ＳＳ１８はＢＡＦ複合体の成分であり、ＳＳ１８－ＳＳＸとＢＡＦとの相互作用は、既知の腫瘍抑制因子であるＢＡＦ４７の機能の喪失をもたらす。これは、悪性ＳＳ細胞の増殖に重要なＳｏｘ２経路の活性化をもたらす。ＳＭＡＲＣＡ４の分解は、ＳＳ１８－ＳＳＸ／ＢＡＦ複合体の破壊をもたらし、したがって、滑膜肉腫細胞などの悪性細胞の増殖を減少させる。

したがって、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４の標的化分解は、ＳＳ１８－ＳＳＸの阻害および滑膜肉腫の治療のための魅力的な方法である。しかしながら、現在までのところ、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４を標的とし、ヒトにおける使用について承認されている小分子治療は存在しない。

本明細書に開示されるのは、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４を選択的に分解する化合物である。関連する障害および疾患を治療する際に使用する組成物および方法もまた本明細書に開示される。これらの疾患には、非小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、小児髄芽腫、膵臓腺癌、卵巣明細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌および黒色腫などの肺癌が含まれる。

ある態様では、本開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物：

［式中、
Ｘは、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｌは、１～３５個の炭素原子、例えば、１～３５個の－ＣＨ_２－部分を含むアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、
任意選択で、
少なくとも１個であるが１０個以下のＬの－ＣＨ_２－部分は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－から選択される部分で置換されており、
ただし、Ｌの－ＣＨ_２－部分の数が、Ｌの
－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－部分の集合数よりも多く、
ただし、Ｌの各－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－部分の間に少なくとも１個の－ＣＨ_２－が存在し、
Ｚ－Ｌは、－ＣＨ_２－Ｌ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｌ、または－ＮＲ_３－ＣＨ_２－Ｌであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される］
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

ある態様では、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

ある態様では、本開示は、癌の治療を必要とする対象に、ある量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。

図１は、滑膜肉腫細胞株のパネルに対するＥ１の試験を示す。この化合物は、滑膜肉腫株に対して抗増殖効果を有する。図２は、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図３は、ＣＲＢＮに対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図４Ａは、２００ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５、０．１％プルロニック酸、１ｍＭＴＣＥＰ中で用量応答を伴う、結合パートナーとしてＣＲＢＮおよびビオチン化ポモリジミドを使用するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイにおける化合物Ｅ１～Ｅ１３のＣＲＢＮ結合アッセイを示す。図４Ｂは、２００ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５、０．１％プルロニック酸、１ｍＭＴＣＥＰ中の化合物Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、およびＥ１３のＣＲＢＮ結合アッセイを示す。図４Ｃは、２００ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５、０．１％プルロニック酸、１ｍＭＴＣＥＰ中の化合物Ｅ１２のＣＲＢＮ結合アッセイを示す。図４Ｄは、２００ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．５、０．１％プルロニック酸、１ｍＭのＴＣＥＰ中のレナリドマイドのＣＲＢＮ結合アッセイを示す。図５Ａは、ＤＭＳＯと比較した、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイにおける２０時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図５Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイにおける２４時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図５Ｃは、ＤＭＳＯと比較した、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイにおける４８時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図６は、ＤＭＳＯと比較した、ＣＣＫアッセイにおける２４時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図７は、ＤＭＳＯと比較した、４８時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の１用量の活性を示す。図８は、ＤＭＳＯと比較した、４８時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の２用量の活性を示す。図９は、ＤＭＳＯと比較した、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイにおける７２時間後のＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図１０は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１１は、ＤＭＳＯと比較した、ＣＲＢＮに対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１２は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１３は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１４は、ＤＭＳＯと比較した、ＣＲＢＮに対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１５は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＲＮ２細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図１６は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図１７は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１８は、ＤＭＳＯと比較した、ＣＲＢＮに対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図１９は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２０は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＡ５４９細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２１Ａは、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４依存性細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２１Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４非依存性細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２２は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２３は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＡ５４９細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２４は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図２５は、ＤＭＳＯと比較した、ＣＲＢＮに対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図２６は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＲＮ２細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図２７は、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図２８Ａは、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４依存性細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２８Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４依存性細胞株に対する本開示の例示的な化合物の活性を示す。図２９Ａは、ＤＭＳＯと比較した、２４時間後のＭＶ４１１野生型細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図２９Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、２４時間後のＭＶ４１１ＣＲＢＮノックアウト細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３０Ａは、ＤＭＳＯと比較した、２４時間後のＮＯＭＯ１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３０Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、２４時間後のＴＨＰ１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３１Ａは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１野生型細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３１Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＭＶ４１１ＣＲＢＮノックアウト細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３２Ａは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＮＯＭＯ１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３２Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＴＨＰ１細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３３Ａは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＯＣＩＡＭＬ２細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３３Ｂは、ＤＭＳＯと比較した、７２時間後のＯＣＩＡＭＬ３細胞株に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。図３４は、ＤＭＳＯと比較した、ＳＭＡＲＣＡ４に対する本開示の例示的な化合物の結合を示す。

概要
ユビキチン化は、プロテアソームによるタンパク質分解、細胞周期進行、転写調節、ＤＮＡ修復およびシグナル伝達を含む多くの細胞プロセスにとって重要なタンパク質の翻訳後修飾である。ユビキチン化は、３つの酵素の連続的な作用を必要とする。Ｅ１またはユビキチン活性化酵素は、ユビキチンのＡＴＰ依存性活性化およびＥ１上のユビキチンＣ末端と触媒システインとの間のチオエステル結合の形成を触媒する。次いで、ユビキチンは、約４０個のＥ２のうちの１つの触媒システイン（ユビキチン結合酵素）に移され、Ｅ３（ユビキチンリガーゼ）を介して基質に移される。ＣＲＢＮは、ＤＮＡ損傷結合タンパク質－１（ＤＤＢ１）、カリン４（Ｃｕｌ４ＡまたはＣｕｌ４Ｂ）、およびカリン１の調節因子（ＲｏＣ１）と相互作用して、機能的Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体において、ＣＲＢＮはＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質受容体として機能し、ユビキチン－プロテアソーム経路を介したタンパク質分解のためにタンパク質を標的化する。

本明細書に記載のＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４分解誘導剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）は、選択された標的タンパク質（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４）に特定のユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）を動員するように設計された合成分子の一群である。これらの分解誘導剤は、標的タンパク質およびリガーゼを極めて近くに近づけて、ユビキチン化プロセスによる容易な分解を可能にするように作用する。

ある態様では、分解誘導剤は、化学リンカーによって結合された２つの「フック」から構成される。第１のフックはリガーゼ動員リガンド（例えば、レナリドミド）であり、第２のフックは標的タンパク質（例えば、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４）に結合するリガンド（例えば、ＰＦＩ－３）である。

ある態様では、本開示の化合物は、ＳＭＡＲＣＡ２およびＳＭＡＲＣＡ４タンパク質を標的化し、ユビキチン化Ｅ３リガーゼであるセレブロンを利用して分解する。

化合物
ある態様では、本開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物：

ある実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩａもしくはＩｂの化合物であるか、または式ＩＩの化合物が式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

ある実施形態では、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり、例えば、Ｘは、フェニルまたはピリジルである。ある実施形態では、Ｘは、フェニル、例えば、ｐ－フェニル、好ましくは、追加の置換基を有さないｐ－フェニルである。他の実施形態では、Ｘは、ピリジル、例えば、３，６－ピリジル、好ましくは、追加の置換基を有さない３，６－ピリジルである。さらに他の実施形態では、Ｘは結合である。

ある実施形態では、Ｚ－Ｌは－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｌである。他の実施形態では、Ｚ－Ｌは－Ｏ－ＣＨ_２－Ｌである。

ある実施形態では、Ｌは、３～３５個の炭素原子、例えば、１３～２５個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。ある実施形態では、Ｌは２個の炭素原子を含む。他の実施形態では、Ｌは３個の炭素原子を含む。他の実施形態では、Ｌは４個の炭素原子を含む。他の実施形態では、Ｌは５個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは７個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは９個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１０個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１１個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１２個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１３個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１５個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１７個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは１９個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２０個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２１個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２２個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２３個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、Ｌは２５個の炭素原子を含む。

ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つに関し、Ｌが１～３５個の－ＣＨ_２－部分を含み、任意選択で、少なくとも１個であるが１０個以下のＬの－ＣＨ_２－部分が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－から選択された部分で置換されている。

ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つに関し、Ｌの少なくとも１個であるが１０個以下の－ＣＨ_２－部分が独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－から選択された部分で置換されている。

ある好ましい実施形態では、Ｌの少なくとも１個であるが５個以下の－ＣＨ_２－部分が、アミド部分（例えば、

）で置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分がアミド部分（例えば、

）で置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも２個の－ＣＨ_２－部分が２個のアミド部分（例えば、

）で置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも３個の－ＣＨ_２－部分が３個のアミド部分（例えば、

）で置換されている。ある実施形態では、Ｌの１、２、３、または６個の－ＣＨ_２－部分が１、２、３、または６個のアミド部分（例えば、

）で置換されている。ある実施形態では、アミド部分は、少なくとも１個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２単位）によって分離されている。ある実施形態では、アミド部分は、少なくとも６個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２単位）によって分離されている。ある実施形態では、アミドの炭素原子（例えば、Ｃ（＝Ｏ）単位）は、Ｚに結合している。

ある実施形態では、Ｌの少なくとも１個であるが１０個以下の－ＣＨ_２－部分は、少なくとも１個であるが１０個以下の－Ｏ－によって置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも２個の－ＣＨ_２－部分は、少なくとも２個の－Ｏ－によって置換されている。ある実施形態では、Ｌの少なくとも６個の－ＣＨ_２－部分は、少なくとも６個の－Ｏ－によって置換されている。ある実施形態では、Ｌの１、２、または６個のメチレン部分は、－Ｏ－によって置換されている。ある実施形態では、Ｌは、エチレングリコール部分、ジエチレングリコール部分、トリエチレングリコール部分、またはオリゴエチレングリコール部分、例えば、ジエチレングリコール部分を含む。

ある実施形態では、Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分は、－ＮＲ_３－によって置換されている。ある実施形態では、Ｒ^３はＨである。

ある実施形態では、Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分は、－Ｃ（＝Ｏ）－によって置換されている。

ある実施形態では、Ｒ^１はＨである。

ある実施形態では、Ｒ^２はＨである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は式（ＩＩ）の化合物に関する。

ある実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は：

から選択され、
またはその薬学的に許容され得る塩である。

ある実施形態では、本明細書には式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および１種または複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるような症状または疾患を治療または予防する際に使用され得る。

使用方法
一態様では、本開示は、細胞を本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４を分解する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする対象に本開示の化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、疾患または障害は癌である。ある実施形態では、癌は、滑膜肉腫、肺癌、卵巣癌、脳癌、腎臓癌、白血病、非小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、小児髄芽腫、膵臓腺癌、卵巣明細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌および黒色腫から選択される。

さらに別の態様では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする対象に本開示の化合物を投与することを含む、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４の分解が有効な疾患または障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、疾患または障害は、ＳＭＡＲＣＡ２の分解が有効である。ある実施形態では、疾患または障害は、ＳＭＡＲＣＡ４の分解が有効である。ある実施形態では、疾患または障害は癌である。ある実施形態では、癌が、滑膜肉腫、肺癌、卵巣癌、脳癌、腎臓癌、白血病、非小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、小児髄芽腫、膵臓腺癌、卵巣明細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌および黒色腫から選択される。

ある実施形態では、本明細書に開示される方法は、１つまたは複数の追加の化学療法剤を併用投与することをさらに含む。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を有するスキルの１つを提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎｅｔａｌ．，ＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄｅｄ．１９９４）；ＴｈｅＣａｍｂｒｉｄｇｅＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒｅｄ．，１９８８）；ＴｈｅＧｌｏｓｓａｒｙｏｆＧｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈＥｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴｈｅＨａｒｐｅｒＣｏｌｌｉｎｓＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＢｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下に帰属される意味を有する。

本開示において、「を含む」、「を含むこと」、「含有すること」、および「有すること」などは、米国特許法においてそれらに帰属される意味を有することができ、「を含み」、「を含むこと」などを意味することができ、「本質的になること」または「本質的になる」も同様に、米国特許法に帰属される意味を有し、この用語はオープンエンドであり、列挙されたものの基本的または新規な特徴が列挙されたものよりも多くの存在によって変化しない限り、列挙されたものよりも多くの存在を許容するが、先行技術の実施形態を除外する。

本明細書で使用されるように、具体的に述べられているか、文脈から明らかでない限り、「または」という用語は包括的であると理解される。本明細書で使用されるように、具体的に述べられているか、文脈から明らかでない限り、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であると理解される。

「および／または」という用語は、本開示において、他に示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。

本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業者によって選択されて、容易に入手可能な出発物質から、当技術分野で知られている技術、ならびに以下に記載される方法によって、容易に合成され得る化学的に安定な化合物をもたらすことができることが理解される。置換基自体が１を超える基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上または異なる炭素上にあり得ることが理解される。

本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２または－ＣＨ_２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２を含むがこれらに限定されない特定の置換基のラジカルによる所与の構造中の１～６個の水素ラジカルの置換を指す。好ましくは、「置換された」は、所与の構造中の１～４個の水素ラジカルを上記の置換基で置換することを指す。より好ましくは、１～３個の水素ラジカルは、上記のように置換基によって置換されている。置換基をさらに置換することができることが理解される。

「アシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。

「アシルアミノ」という用語は当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表すことができる。

「アシルオキシ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。

「アルコキシ」という用語はそれに酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルケニル基の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれる、または含まれない１個または複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が禁止される場合を除いて、以下で議論されるように、アルキル基について企図されるすべてのものを含む。例えば、１個または複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図されている。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、１～約２０個の炭素原子、好ましくは特に明記しない限り１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ_１－Ｃ_６の直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。

さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、後者は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段特定されない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。炭化水素鎖で置換された部分は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、－ＣＦ_３、－ＣＮなどの置換および非置換の形態を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＮなどでさらに置換することができる。

「Ｃ_ｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖中にｘ～ｙの炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ_ｘ－ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある水素、内部の場合は結合を示す。「Ｃ_２－ｙアルケニル」および「Ｃ_２－ｙアルキニル」という用語は、長さが類似し、上記のアルキルと可能な置換であるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表すことができる。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれる、または含まれない１個または複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基は、安定性が禁止される場合を除いて、上記で議論されるように、アルキル基について企図されるすべてのものを含む。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図されている。

本明細書で使用される「アミド」という用語は、基

を指し、
式中、各Ｒ^１０は、独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ^１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換および置換アミンならびにそれらの塩、例えば、

で表すことができる部分の両方を指し、
式中、各Ｒ^１０は、独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ^１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５から７員環であり、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも１個が芳香族である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。

「カルバメート」という用語は当技術分野で認識されており、基

を指し、
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（1個または複数）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

本明細書で使用される「炭素環」および「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環には、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。

「炭素環」という用語は、５～７員の単環式および８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香環から選択し得る。炭素環は、１、２または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、各環が他の環と２個の隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香族環から選択し得る。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保持することができる任意の１つまたは複数の位置で置換され得る。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、３～約１０個の炭素原子、より典型的には、他に定義されない限り、３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１、２または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、各環が他の環と２個の隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含む環状炭化水素である。

本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。

「炭酸塩」という用語は、当技術分野で認識されており、－ＯＣＯ_２－Ｒ^１０基を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ_２Ｈによって表される基を指す。

本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０基を指し、Ｒ^１０はヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基が含まれる。

本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。

本明細書で使用される「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指し、２個のヘテロ原子は隣接していない。

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうち少なくとも１個はヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含まれる。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。

「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも１個が複素環式である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合および主に炭素骨格を有するが、任意選択でヘテロ原子を含んでいてもよい炭素原子を介して結合している基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合の「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独でまたは、引用ヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子を数えるときに、アリール基内の原子は数えない）などの他の置換基と組み合わせて現れるかどうかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の各環は、置換または非置換であり得る。ある実施形態では、多環の各環は、環中に３～１０個の原子、好ましくは５～７個の原子を含む。

「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したシリコン部分を指す。

「置換された」という用語は、主鎖の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の条件を含み、ならびにその置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる自発的な変換を受けない安定な化合物をもたらすことを含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１個または複数であり、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基および／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。適切な場合、置換基はそれ自体が置換され得ることが当業者には理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換の両方の変異体を暗黙のうちに含む。

「硫酸塩」という用語は、当技術分野で認識されており、－ＯＳＯ_３Ｈ基、またはその薬学的に許容され得る塩を指す。

「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式

で表される基を指し、
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（1個または複数）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^１０基を指し、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す。

「スルホン酸塩」という用語は、当技術分野で認識されており、ＳＯ_３Ｈ基、またはその薬学的に許容され得る塩を指す。

「スルホン」という用語は当技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^１０基を指し、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０基または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^１０基を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置換されているエーテルと同等である。

「尿素」という用語は当技術分野で認識されており、一般式

で表すことができ、
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ^１０および介在原子（１個または複数）と一緒になったＲ^９のいずれかの存在が環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合したときに、官能基の反応性を遮断（ｍａｓｋ）、低減、または防止する原子の基を指す。典型的には、保護基は、合成の過程で所望により選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３^ｒｄＥｄ．，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹで探すことができる。代表的な窒素保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体ならびにアリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。

「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）を包含することを意図している。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする１つまたは複数の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本発明の好ましいプロドラッグである。ある実施形態では、上記で表される製剤中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一部または全部を、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルとして提示されるか、または親化合物中に存在する炭酸塩もしくはカルボン酸がエステルとして提示される。

本発明は、本明細書に記載のすべての薬学的に許容され得る同位体標識化合物を含み、１個または複数の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって置換されている。ある実施形態では、本発明の化合物は、そのような同位体標識物質（例えば、組成物中の化合物中の同位体の分布が、同位体の天然または典型的な分布とは異なる化合物）に富む。

本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素、例えば^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素、例えば^３６Ｃｌ、フッ素、例えば^１８Ｆ、ヨウ素、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リン、例えば^３２Ｐ、および硫黄、例えば^３５Ｓの同位体が挙げられる。

本明細書に開示される特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび検出の容易な手段の観点から、この目的に有用である。

重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内半減期が長くなること、または必要な投与量が減少することから生じる一定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射映像（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

本発明の化合物は、１個または複数の非対称炭素原子を有し得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物などのエナンチオマーの混合物の形態で存在し得る。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、開示された化合物のいくつかは、様々な立体異性体の形態で存在し得る。

立体異性体は、それらの空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むため、鏡像が重ね合わせることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であって重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。「ジアステレオマー」は、最も一般的には、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含み、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の構成を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィーおよびそれに基づく分離方法などの１つまたは複数の周知の技術および方法を使用して、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術および／または方法は、当業者によって容易に決定することができる。

「幾何異性体」は、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋二環式系に関して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向している）配置であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、および「トランス」は、コア分子に関連する構成を示す。開示された化合物のいくつかは、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転の妨げから生じる立体異性体であり、回転に対する立体ひずみ障壁が、配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い。本発明の化合物は、異性体特異的合成によって個々の異性体として調製するか、または異性体混合物から分割することができる。従来の分割技術には、光学活性酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別結晶化および再生が続く）、光学活性アミンを使用して異性体対の各異性体の酸型の塩を形成すること（その後、遊離酸の分別結晶化および再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドを形成すること（その後、クロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去が続く）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。

重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全ジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または図示される場合、命名または図示された立体異性体は、他の立体異性体に対して重量で少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または図示される場合、図示または命名されたエナンチオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または図示される場合、図示または命名されたジアステレオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えた比率である。

モル分率による純度パーセントは、エナンチオマー（またはジアステレオマー）のモル数またはエナンチオマー（またはジアステレオマー）のモル数にその光学異性体のモル数を加えた比率である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または図示される場合、命名または図示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または図示される場合、図示または命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または図示される場合、図示または命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９９％または約９９．９％純粋である。

開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または図示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、またはその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーが豊富な混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または図示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）と比較して１つのジアステレオマーが豊富なジアステレオマーの混合物、または他のジアステレオマーと比較して１つもしくは複数のジアステレオマーが豊富なジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容され得る塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩には、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合ったものが含まれる。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容され得る塩は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７ａｎｄｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機もしくは有機酸を含む酸付加塩であり得るか、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機もしくは有機塩基から調製され得る。多くの場合、化合物は、薬学的に許容され得る酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容され得る塩として調製または使用される。適切な薬学的に許容され得る酸および塩基、ならびに適切な塩を調製するための方法は、当技術分野で周知である。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む、薬学的に許容され得る非毒性の酸および塩基から調製することができる。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジペート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、および吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミンを含む非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。

投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））および／もしくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；ならびに／または鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。

本明細書で使用される場合、障害または症状を「予防する」治療薬とは、ある統計的試料において、未処置対照試料と比較して処置試料における障害または症状の発生を減少させる、あるいは未処置対照試料と比較して障害もしくは症状の１つまたは複数の症候の発症を遅延させるまたは重症度を低下させる化合物を指す。

「治療」において、目的は、望ましくない生理学的症状、障害、もしくは疾患を予防もしくは低減（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、症候の緩和；、症状、障害、もしくは疾患の程度の減少；症状、障害、もしくは疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態；症状、障害、もしくは疾患進行の発症の遅延もしくは遅くすること；検出可能であろうと検出不能であろうと、症状、障害もしくは疾患状態の改善もしくは寛解（部分的であろうと全体的であろうと）；患者によって必ずしも認識可能ではない、少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善；または症状、障害もしくは疾患の増強もしくは改善が挙げられる。治療には、過剰レベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することが含まれる。治療はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを含む。

医薬組成物
本発明の組成物および方法は、治療を必要とする対象を治療するために利用することができる。ある実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容され得る担体は当技術分野で周知であり、例えば、水または生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、または他の溶媒、またはビヒクル例えばグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステル等が挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に浸潤性投与経路（すなわち、上皮バリアを通る輸送または拡散を回避する注入または移植などの経路）用である場合、水溶液はパイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、または１つもしくは複数の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的化するために選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの投薬単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチに存在することができる。組成物はまた、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在することができる。

薬学的に許容され得る賦形剤は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加、または吸収の増加に作用する生理学的に許容される薬剤を含むことができる。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容され得る賦形剤の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己微小乳化型薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。これは、例えば、本発明の化合物をその中に組み込むことができる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、毒性がなく、生理学的に許容され、代謝可能な担体であり、製造および投与が比較的容易である。

「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る賦形剤」という語句は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容され得る担体として役立つことができる材料のいくつかの例として、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）コーンスターチや馬鈴薯澱粉などの澱粉、（３）セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターや坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。

医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水溶液または非水溶液または懸濁液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）のような水薬、舌に適用するための巨丸剤、粉末、顆粒、ペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例：舌下）；肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口的に（例えば、無菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；鼻に；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏またはスプレーとして、または点眼薬として）を含むいくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に処方され得る。ある実施形態では、化合物は、滅菌水に単純に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書、同第５，７６３，４９３号明細書、同第５，７３１，０００号明細書、同第５，５４１，２３１号明細書、同第５，４２７，７９８号明細書、同第５，３５８，９７０号明細書および同第４，１７２，８９６号明細書ならびにそれらに引用されている特許に記載されている。

製剤は、便利な単位剤形で提示することができ、薬局の分野で周知の任意の方法によって調製し得る。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される対象、特定の投与様式に応じて変化するであろう。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲であるだろう。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体、および任意選択で１つまたは複数の副成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または細かく分割された固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に結合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸剤、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカンスを使用）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステルとして（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性塩基を使用して）および／または口内洗浄剤などとしてであってよく、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含む。組成物または化合物はまた、ボーラス、練り薬またはペーストとして投与され得る。

経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のいずれか（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、（１１）着色剤など、の１種または複数の薬学的に許容され得る担体と混合する。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。

錠剤は、任意選択で１つまたは複数の付属成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。

錠剤、および糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸剤および顆粒などの医薬組成物の他の固体剤形は、任意選択で、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで印をつけるまたは調製することができる。それらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するように処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含んでよく、そしてそれらが有効成分（複数可）のみ、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、任意選択で、遅延して放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１つまたは複数と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。

経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容され得るエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含むことができる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含み得る。

直腸、膣、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、これは、１種または複数の活性化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤もしくは担体と混合することによって調製することができ、これは室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する。

口に投与するための医薬組成物の製剤は、口内洗浄剤、または経口スプレー、または経口軟膏として提示され得る。

代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の管腔内デバイスを介した送達のために処方することができる。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。

膣内投与に適した製剤には、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も含まれる。

局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合することができる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用的な噴射剤を追加的に含むことができる。

経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適切な培地に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流動を増加させることもできる。そのような流束の速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であるとして企図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開公報第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液と同様の特性を有するか、またはそのような液体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。

本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与された」という語句は、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容され得る滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得る、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、溶質を含み得る、滅菌粉末と組み合わせた１つまたは複数の活性化合物を含み、これにより、製剤を意図されたレシピエントの血液または懸濁剤もしくは増粘剤と等張にすることができる。

本発明の医薬組成物に使用され得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらされ得る。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。

注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に主題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって調製される。

本発明の方法での使用のために、活性化合物は、それ自体で、または例えば、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の有効成分を含む医薬組成物として与えることができる。

導入の方法はまた、再充電可能なまたは生分解性のデバイスによって提供され得る。近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御された送達のために、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を持続放出するためのインプラントを形成することができる。

医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、対象に有毒ではなく、特定の対象、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに効果的な有効成分量が得られるように変化させてもよい。

選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物（1種または複数）の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは材料、治療される対象の年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。

当業者の医師または獣医は、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変化することが一般的に理解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、限定されないが、対象の症状の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および所望であれば、本発明の化合物と共に投与される別の種類の治療薬剤が挙げられ得る。薬剤の複数回投与により、より多くの総用量を送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒｅｔａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ１３ｅｄ．，１８１４－１８８２，ｈｅｒｅｉｎｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄｂｙｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、参照により本明細書に組み込まれる）。

一般に、本発明の組成物および方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記因子に依存する。

所望に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で、任意選択で、単位剤形で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として投与され得る。本発明のある実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されるであろう。

示された効果のために使用される際、本開示の化合物の有効投与量は、症状を治療するために必要に応じ、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの本開示の化合物の範囲である。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、約０．５、約５、約２０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２５０、約５００、約７５０、約１０００、約１２５０、約２５００、約３５００もしくは約５０００ｍｇの開示された化合物、または用量のリスト中のある量から別の量の範囲で含有することができる。

ある実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または別の種類の治療薬剤と併用して投与され得る。本明細書で使用される場合、「併用投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に第２の化合物が投与されるような２つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物は対象において同時に有効であり、これは２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で、または別個の製剤で、同時にまたは連続して投与することができる。ある実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、そのような治療を受ける対象には、異なる治療用化合物の複合効果が有効であり得る。

ある実施形態では、本発明の化合物と１種または複数の追加の治療薬剤との併用投与は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）またはその１種もしくは複数の追加の治療薬剤の各別個の投与と比較して有効性の向上をもたらす。そのようなある実施形態では、併用投与は相加効果をもたらし、相加効果とは本発明の化合物およびその１種または複数の追加の治療薬剤の個々の投与の各効果の総和を指す。

本発明は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を含む。ある実施形態では、本発明の企図される塩には、これらに限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。ある実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容され得る酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物も調製し得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から、調製もしくは結晶化の溶媒に固有のもの、またはそのような溶媒に不定のものであり得る。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。

薬学的に許容され得る抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

実施例
実施例１：本開示の例示的な化合物の合成
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されるような有機合成の分野で知られている方法によって調製し得る。本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製するか、または既知の有機、無機、および／または酵素プロセスを使用して合成し得る。ＮＭＲデータは、溶媒としてＣＤＣｌ_３またはｄ６－ＤＭＳＯを用いた５００ＭＨｚＮＭＲを使用して得た。
中間体Ｉ１の合成

化合物Ａ１（８．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）および化合物Ａ２（６．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００ｍｌ）を還流で１６時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮乾固し、エタノール（１５０ｍｌ）中で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、乾燥させて、１０ｇの標的生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３３０．０，３３２．０

化合物Ａ３（４．５ｇ、０．００９ｍｏｌ）、化合物Ａ４（２．９７ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４当量）を３００ｍｌのトルエンに懸濁し、次いでＮ_２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～ＥＡ）によって精製して、２．５ｇの標的生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．２

化合物Ａ５（２．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのエタノールに溶解し、次いで９８％ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、１．７ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３１８．３

化合物Ａ６（１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３当量）およびＦｍｏｃＣｌ（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥および濃縮して、２．５ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４０．３

化合物Ａ７（２．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで３０ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に調整し、次いで濃縮して２．０ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４０．２

化合物Ａ８（２．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および化合物９（２当量）を７０ｍｌのエタノールに溶解し、８５℃で７２時間撹拌した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～ＥＡ）によって精製して、５００ｍｇの標的生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８６．３

化合物Ａ１０（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶解し、次いでＥｔ_２ＮＨ（１０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、プレＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製して、１５０ｍｇのＩ１を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６４．２．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １．９９－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．０２－３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０），３．６２－３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），６．５６－６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．７７－６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３２－７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．８３－７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），８．２１－８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），１４．４５（ｓ，１Ｈ）．
中間体Ｉ２の合成

化合物Ｂ１（２．２ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）、Ｂ２（２．８６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０当量）をｎ－ＢｕＯＨに溶解し、次いで、マイクロ波条件下、１８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、８００ｍｇの標的生成物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３１５．１

６０ｍｌのメタノール中の化合物Ｂ３（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、およびＲａ－Ｎｉ（１６０ｍｇ）の懸濁液に、５０℃で２０ｍｌの８ＮＮａＯＨ溶液中のＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して暗赤色油を得て、これを１０ｇのＫＯＨと共に１時間撹拌し、ＤＣＭで抽出して７００ｍｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３１９．２

化合物Ｂ４（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３当量）およびＦｍｏｃＣｌ（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥および濃縮して、１．１０ｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４１．３

化合物Ｂ５（１．１０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで１５ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをＥｔ_３ＮでｐＨ＝７に調整し、次いで濃縮して８００ｍｇの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．２

化合物Ｂ６（８００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および化合物７（３当量）を７０ｍｌのエタノールに溶解し、８５℃で７２時間撹拌した。混合物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～ＥＡ）によって精製して、２００ｍｇの標的生成物を黄色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２

化合物Ｂ８（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶解し、次いで、Ｅｔ_２ＮＨ（１０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、プレＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製して、１１１ｍｇの純粋な生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６５．１．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １．９９－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．０７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），６．５０－６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．７６－６．７９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），１４．４４（ｓ，１Ｈ）．
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の合成

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン：
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４９８．３３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩化水素（４９３．７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２４６．０９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で４時間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、Ｃ１を白色固体として得た（７５１．４３ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：２７７．２５．

Ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート
ＮＭＰ（６ｍＬ、０．２Ｍ）中のＣ１（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（３２１．６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２９９．２８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ：２／１、Ｒｆ＝０．４）で精製して、Ｃ２（２７６．１０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：５３４．６２．

３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＣ２（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ）を添加した。反応混合物を完了するまで室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて、Ｌ１（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：４７８．５１．

Ｔｅｒｔ－ブチル１２－アミノドデカノエート
１２－アミノドデカン酸（９６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ_２（１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。固体を溶解し、添加が完了すると淡黄色溶液に変わった。反応混合物を室温で２時間撹拌し続け、そして真空中で濃縮して余分なＳＯＣｌ_２を除去した。残留物を、^ｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮して、Ｃ３を黄色油（７００ｍｇ）として得た。

Ｔｅｒｔ－ブチル１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ドデカノエート
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＣ１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ３（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝４／１）で精製して、Ｃ４を黄色油（７５ｍｇ、２６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．２３．

１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ドデカン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣ４（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて、Ｌ２を黄色油（６０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．３４．

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４９８．３３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩化水素（４９３．７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２４６．０９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で４時間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、Ｃ５を白色固体（７５１．４３ｍｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：２４０．５５．

Ｔｅｒｔ－ブチル１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ドデカノエート
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＣ５（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ３（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝４／１）により精製して、Ｃ６を黄色油（５１ｍｇ、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．２３．

１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ドデカン酸
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＣ６（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて、Ｌ３を黄色油（４３ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．４５．
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３の合成

３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｅ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェネチル）プロパンアミド：
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＬ１（２．６２ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９０ｍｇ、０．００７６ｎｎｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（７．１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。２分後に（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１．９２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。ＬＣＭＳによってモニターしたところ、所望の生成物が主であり、反応混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：８２３．９２．

１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｅ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェネチル）ドデカナミド
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＬ２（２．３０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２３ｍｇ、０．００５８ｎｎｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２分後に（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１．８０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。ＬＣＭＳを介してモニターすると、所望の生成物が主であり、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）を介して精製して、Ｅ３（５．１４ｍｇ、純度６０～７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：８１８．０２．

１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｅ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェネチル）ドデカナミド
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＬ２（２．２０ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２３ｍｇ、０．００５８ｎｎｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２分後に（Ｅ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１．７０ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。ＬＣＭＳでモニターしたところ、所望の生成物が主であり、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して、Ｅ２（純度６０～７０％）を黄色固体（中性ＭｅＣＮ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：８１８．０５．

化合物Ｅ４～Ｅ１３は、化合物Ｅ１～Ｅ３と同様の方法で合成した。

実施例２：生化学的アッセイ
本発明者らは、アルファアッセイ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５）中０．０５ｕＭのＨｉｓタグＳＭＡＲＣＡ４タンパク質および０．０１５ｕＭのビオチン化プローブと共に分子を室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、０．０２ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ、カタログ番号＃６７６０００２Ｂ）および０．０２ｍｇ／ｍｌのニッケルキレート受容体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ、カタログ番号＃ＡＬ１０８Ｌ）をさらに３０分間添加した。その後、発光シグナルを読み取り、タンパク質－分子相互作用について定量した。

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。

均等物
主題発明のある実施形態が議論されてきたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すると、本発明の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、その均等物の全範囲、および明細書、ならびにそのような変形を参照することによって決定されるべきである。

Claims

式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：

［式中、
Ｘは、結合、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、１～３５個の炭素原子を含むアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、任意選択で：
少なくとも１個であるが１０個以下のＬの－ＣＨ_２－部分は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－から選択される部分で置換されており、
ただし、Ｌの－ＣＨ_２－部分の数が、Ｌの
－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－部分の集合数よりも多く、
ただし、Ｌの各－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ_３－、－ＮＲ_３－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ_３－部分の間に少なくとも１個の－ＣＨ_２－が存在し；
Ｚ－Ｌは、－ＣＨ_２－Ｌ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｌ、または－ＮＲ_３－ＣＨ_２－Ｌであり；および
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される］
またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、またはＩＩｂ：

である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘがフェニルまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｘがフェニルである、請求項３に記載の化合物。
Ｘがピリジルである、請求項３に記載の化合物。
Ｘが結合である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｚ－Ｌが－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｚ－Ｌが－Ｏ－ＣＨ_２－Ｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２～２５個の炭素原子を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが３個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが４個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが５個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが６個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが７個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが８個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが９個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１０個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１１個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１２個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１３個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１４個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１５個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１６個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１７個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１８個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが１９個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２０個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２１個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２２個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２３個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２４個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが２５個の炭素原子を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
少なくとも１個であるが５個以下である、Ｌの－ＣＨ_２－部分はアミド部分で置換されている（例えば、

）、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分がアミド部分で置換されている（例えば、

）、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも２個の－ＣＨ_２－部分が２個のアミド部分で置換されている（例えば、

）、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも３個の－ＣＨ_２－部分が３個のアミド部分で置換されている（例えば、

）、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの１、２、３、または６個の－ＣＨ_２－部分が１、２、３、または６個のアミド部分で置換されている（例えば、

）、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
前記アミド部分が少なくとも１個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２単位）によって分離されている、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の化合物。
前記アミド部分が少なくとも６個の炭素原子（例えば、ＣＨ_２単位）によって分離されている、請求項３９に記載の化合物。
前記アミドの炭素原子（例えば、Ｃ（＝Ｏ）単位）がＺに結合している、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの炭素原子がＺに結合している、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
少なくとも１個であるが１０個以下である、Ｌの－ＣＨ_２－部分が酸素原子で置換されている、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分が－Ｏ－で置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも２個の－ＣＨ_２－部分が少なくとも２個の－Ｏ－で置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも６個の－ＣＨ_２－部分が少なくとも６個の－Ｏ－で置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの１、２、または６個の－ＣＨ_２－部分が－Ｏ－で置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
前記Ｌが、エチレングリコール部分、ジエチレングリコール部分、トリエチレングリコール部分、またはオリゴエチレングリコール部分を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分が－ＮＲ_３－で置換されている、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３がＨである、請求項４９に記載の化合物。
Ｌの少なくとも１個の－ＣＨ_２－部分が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されている、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
から選択される化合物、
またはその薬学的に許容され得る塩。
先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
細胞を、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４を分解する方法。
疾患または障害の治療を必要とする対象に、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４の分解が有効である疾患または障害の治療を必要とする対象に、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＳＭＡＲＣＡ２またはＳＭＡＲＣＡ４の分解が有効である疾患または障害を治療する方法。
前記疾患または障害はＳＭＡＲＣＡ２の分解が有効である、請求項５６に記載の方法。
前記疾患または障害はＳＭＡＲＣＡ４の分解が有効である、請求項５６に記載の方法。
前記疾患または障害は癌である、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
前記癌は、滑膜肉腫、肺癌、卵巣癌、脳癌、腎臓癌、白血病、非小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、小児髄芽腫、膵臓腺癌、卵巣明細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌および黒色腫から選択される、請求項５９に記載の方法。
前記方法が、１つまたは複数の追加の化学療法剤を併用投与することをさらに含む、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。