ES2355756T3 - Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. Download PDF

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Franck Slowinski
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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1---6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y n representa 0 a 3; m representa un número entero de 0 a 1; o representa 0 a 2,

Description

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3β.
Técnica Anterior 5
La GSK3β (glucógeno-sintasa-cinasa 3β) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3β era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo interesante, la 10 fosforilación de GSK3β por la proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3β de la β-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.
Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3β puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay 15 indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3β, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la proteína β-amiloide aumenta la actividad de la GSK3β y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del β-amiloide se bloquean por el 20 cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3β. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3β puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3β, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica 25 de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos.
Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3β inducido por el β-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina. 30
En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3β puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3β está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 Nº 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, Nº 4, 373-35 384, 2002).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, Nº 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras 40 demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes han demostrado también que la inhibición de GSK3β da como resultado la diferenciación neuronal de las células madres embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de 45 ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3β podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55 - 63, 2004).
Los inhibidores de GSK3β también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno 50 bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3β. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3β para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3β. Además, la inhibición de GSK3β podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de 55 células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se
ha demostrado que la forma activa de GSK3β está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3β en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3β también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3β también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK3β evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo 5 prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3β incluyen la terapia para diabetes no insulinodependiente (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.
Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3β lleva a la activación consiguiente de la señalización canónica Wnt. Debido a que la deficiente señalización Wnt ha sido implicada 10 en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3β se pueden utilizar también para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos, osteoporosis.
Los inhibidores de la GSK3β humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004). Según datos recientes, los inhibidores de GSK3beta se podrían usar en el 15 tratamiento o prevención del Pemphigus vulgaris.
Según estudios recientes, se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejoró la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
El documento de patente EP 1460076 se refiere a derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en los 20 que la pirimidinona está condensada a un anillo de tetrahidropirimidina.
Descripción de la Invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3β, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos 25 compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3β. Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las 30 enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, los solvatos de los mismos o hidratos de los mismos:
donde: 35
Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno;
Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; 40
R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno;
R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1–-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un 5 grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; 10
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6;
R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;
R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
n representa 0 a 3; m representa un número entero de 0 a 1; o representa 0 a 2, 15
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3β, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa 20 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como:
Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva); esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no-pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, varios 25 tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos. El medicamento podría encontrar también una aplicación en medicina regenerativa.
Como realizaciones adicionales de la presente invención, se proporcionan el medicamento mencionado anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración 30 corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la 35 sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como realizaciones adicionales de la presente invención, se proporcionan el medicamento mencionado anteriormente, en el que la patología relacionada con los huesos es osteoporosis.
La presente invención proporciona además un inhibidor de la actividad de GSK3β que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales, sus 40 solvatos y sus hidratos.
Según aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3β. 45
Como se usa en esta memoria, el grupo alquilo C1-6 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo (Me o CH3), grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi C1-6 representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, 50 un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi y similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C1-2 perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un halógeno, por ejemplo un CF3 o C2F5;
El grupo alquilo C1-3 halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno no ha sido reemplazado por un átomo de halógeno; 5
El grupo monoalquil C1-6-amino representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C1-6, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo isopentilamino y similares;
El grupo dialquilamino C2-12 representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-6, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino y 10 similares;
Un grupo lábil L representa un grupo que podría separarse y reemplazarse fácilmente, dicho grupo puede ser por ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada antes, pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, 15 potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, ,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, δ-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido 20 bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente 25 orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la disolución. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no están comprometidas por los efectos 30 secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden tener uno o más 35 átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden ser independientemente de configuración (R) o de configuración (S), y el derivado puede existir como estereoisómero tal como isómero óptico, o diastereoisómero. Todos los estereoisómeros en forma pura, las mezclas de estereoisómeros, los racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos de la presente invención se muestran en la tabla 1 más adelante en esta memoria. Sin 40 embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos.
Un objeto de la presente invención incluye también compuestos representados por la fórmula (I) en la que m, n y o son como se han definido antes y:
(1) R1 representa un anillo de 3- ó 4-piridina o alternativamente un anillo de 4- ó 5-pirimidina; estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-2, un grupo alcoxi C1-2 o un átomo de halógeno; y/o 45
(2) R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1–-2 perhalogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-3 o un grupo dialquilamino C2-6; y/o 50
(3) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno;
(4) R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; y/o
(5) R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-carbonilo C1-3 o un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-3; y/o
(6) R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno; y/o 5
(7) R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; y/o
(8) Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; y/o
(9) Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1--3, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; y/o 10
(10) n representa 0 a 3;
(11) m representa 0 a 1; o representa 1 a 2; y más particularmente en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z son como se han definido aquí antes.
Otro objeto de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) en la que m, n y o son como se han definido antes y: 15
(1) R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, no sustituido y/o
(2) R2 representa un anillo bencénico o un naftaleno; estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo C1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado o un 20 grupo alquilsulfonilo C1-3; y/o
(3) R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y/o
(4) R4 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(5) R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(6) R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; 25
(7 ) R7 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(8) Y representa dos átomos de hidrógeno, o un átomo de oxígeno; y/o
(9) Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno; y/o
(10) n representa 0 a 1; y/o
(11) m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2; y más particularmente en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z 30 son como se han definido aquí antes.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de la fórmula que se define más adelante:
1. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
2. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35
3. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida
4. (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo
5. (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)urea
6. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea
7. (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 40
8. (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
9. (+/-) 4-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
10. (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
11. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
12. (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
13. (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5
14. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
15. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida
16. (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(trifluorometil)benzamida
17. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida
18. (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 10
19. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida
20. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
21. (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
22. (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
23. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15
24. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
25. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
26. (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
27. (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida
28. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 20
29. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida
30. (+/-) 2-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
31. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
32. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
33. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 25
34. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
35. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida
36. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
37. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
38. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 30
39. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida
40. (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
41. (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
42. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
43. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35
44. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
45. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)amino]carbonil}fenil-acetato
46. (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
47. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
48. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5
49. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
50. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
51. (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-il)benzamida
52. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
53. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 10
54. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
55. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
56. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida 15
57. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
58. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
59. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
60. (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 20
61. (+/-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 2 de la fórmula que se define más adelante:
1. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
2. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 25
3. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
4. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
5. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.
6. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 3 de la fórmula que se define 30 más adelante:
1. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
2. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
3. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
4. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 35
5. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
6. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
7. (+/-) 5-(Aminosulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
8. (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
9. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
10. (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
11. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato
12. (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 5
13. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida
14. (+/-) 2,5-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
15. (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
16. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 10
17. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
18. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
19. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
20. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
21. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 15
22. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
23. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato
24. (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
25. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
26. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 20
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, según los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación
Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de 25 acuerdo con el método descrito en el esquema 1.
Esquema 1
(En el esquema anterior las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z son las mismas que las ya descritas para el compuesto de la fórmula (I)).
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) anterior, en el que R1, R3, R4, R5, R6, R7, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (l), se deja que reaccione con una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N-5 metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía de 0 a 130°C bajo aire normal, después con un compuesto de la fórmula (Il), en el que R2, Z, Y y n son como se han definido para el compuesto de la fórmula (l) y L representa un grupo lábil preferiblemente cloro, bromo o grupo mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (l) mencionada antes.
Alternativamente los compuestos de la fórmula (I) en los que Y representa dos átomos de hidrógeno se pueden preparar 10 por aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) en el que Y representa un átomo de oxígeno y L representa un átomo de hidrógeno, mediante un compuesto de la fórmula (III) en el que R1, R3, R4, R5, R6, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (l) y R7 es un hidrógeno, según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto de la fórmula (II) está comercialmente disponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por 15 los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse según el método definido en el esquema 2.
(En el esquema anterior las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y o son las mismas que se han descrito ya.) 20
Esquema 2
Según este método, el 3-cetoéster de la fórmula (IV), en el que R1 y R3 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I), R es un grupo alquilo tal como por ejemplo metilo o etilo, se deja reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) en el que R4, R5, R6, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) y Pg es un grupo protector adecuado tal como por ejemplo un grupo ftalimido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a 25 una temperatura adecuada que varía de 25º a 140º C en una atmósfera de aire normal.
Además, el compuesto de fórmula (III) en la que R3 representa un átomo de hidrógeno puede halogenarse con el fin de proporcionar compuestos de fórmula (III) en la que R3 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo. 30
Además, los compuestos de la fórmula (IV) en la que R3 representa un átomo de flúor se pueden obtener por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol.30, Nº 45, págs. 6113-6116, 1989.
Además, los compuestos de la fórmula (IV) en la que R3 representa un átomo de hidrógeno se pueden obtener por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582.
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (III) como 35 intermedios de los compuestos de la fórmula (I).
El compuesto de la fórmula (IV) está comercialmente disponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6, grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno, se pueden preparar 40
haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6, grupo alcoxi C1-6 o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica, tal como por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila de 20 a 70ºC. 5
El compuesto de fórmula (V) puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (V), en el que m, o, R4, R5 y R6 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) y un grupo protector adecuado Pg tal como por ejemplo un grupo ftalimido, se puede preparar según el método definido en el esquema 3, partiendo del compuesto de la fórmula (VI). Las condiciones que pueden usarse se 10 dan en los ejemplos químicos.
El compuesto de la fórmula (VI) se puede sintetizar por analogía con el método descrito en Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20, Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. 15 Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505.
Esquema 3
El compuesto de la fórmula (VII) y el de la fórmula (V) se pueden sintetizar según el método descrito en el documento WO96/14844.
En las reacciones anteriores a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se puede elegir un grupo protector Pg adecuado dependiendo del tipo del grupo funcional, y se puede aplicar un método 20 descrito en la bibliografía. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección, por ejemplo en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)1999.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3β. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3β y más 25 particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones 30 y otras demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulinodependiente (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maníaco-depresiva; esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, 35 carcinoma de pulmón de células no-pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, varios tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa.
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales 40 farmacológicamente aceptables de éste, y los solvatos de éste y los hidratos de éste. La sustancia, per se, se puede administrar como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente, como ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica 45 anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como granulados, granulados finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, disoluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral tales como 5 inyecciones para administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, perfusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o las perfusiones por goteo se pueden preparar como preparaciones en polvo tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y se pueden usar disolviéndolas, justo antes de su uso, en un medio acuoso apropiado tal como disolución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación controlada tales como las recubiertas con un polímero se pueden 10 administrar directamente intracerebralmente.
Los expertos en la técnica pueden elegir apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones del contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Como aditivos farmacéuticos se pueden utilizar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas. En general, los aditivos farmacéuticos pueden 15 incorporarse en una proporción que varía de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, se puede usar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, agentes auxiliares tales como 20 agentes humectantes, auxiliares para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y conservantes. La composición líquida se puede llenar en cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de 25 cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente 30 activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos Químicos
Ejemplo 1 (Compuesto No. 2 de la tabla 1) 35
(+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
1.1 (+/-)2-(2-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una disolución de 13,474 g (91,1 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en 294 ml de diclorometano anhidro se le añadieron 22,25 g (91,1 mmol) de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 40 h. La mezcla se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente para obtener 23,22 g (99%) de producto puro como un aceite amarillo. El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz)
δ (ppm): 7,92-7,66 (m, 4H); 4,87-4,69 (m, 1H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,40-1,62 (m, 4H). 45
1.2 Hidrocloruro de (+/-) 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1).
A una disolución de 23,224 g (89,92 mmol) de (+/-)2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona disueltos en 409 ml de metanol se añadieron a temperatura ambiente 4,81 g (89,92 mmol) de cloruro de amonio. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 12 h. La disolución enfriada se evaporó para retirar el disolvente. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para obtener 23,8 g (95%) del producto puro en forma de un polvo blanco. 50
Punto de fusión: 242-244ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,92 (s a, 2H); 8,02-7,85 (m, 4H); 5,28 (t, 1H); 3,58-3,12 (m, 2H); 2,15-1,78 (m, 4H).
1.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una suspensión de 9,166g (32,77 mmol) de hidrocloruro de (+/-) 2-(2-amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1) en 50 mL de tolueno se añadió metanoato de sodio (recién preparado a partir de 0,754 g (32,77 mmol) de sodio en 10 mL de metanol y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó 5 la mezcla a sequedad, se disolvió en 50 mL de tolueno y se añadieron 4,87g (25,21 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo. La disolución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h. La disolución enfriada se evaporó para retirar el disolvente. La mezcla se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10 diclorometano/metanol/disolución acuosa de amoniaco (29%) en las proporciones 97/3/0,3 obteniéndose 3,2 g (34%) del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
Pf : 211-213ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,50 (d, 2H); 8,09-7,78 (m, 4H); 7,60 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,60-5,39 (m, 1H); 4,28 -4,06(m, 1H) ; 3,88-3,65 (m, 15 1H); 2,55-2,08 (m, 4H).
1.4 (+/-) 9-Amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
A una disolución de 3,2 g (8,59 mmol) de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona disueltos en 24 ml de etanol se le añadieron 2,09 ml (43 mmol) de hidrato de hidrazina y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. Se filtró la mezcla y el sólido obtenido se trituró con diclorometano 20 durante 24 h, se filtró, y los filtrados resultantes se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 98/2 a 96/4 para dar 1,37 g (66%) del compuesto deseado en forma de un polvo pardo.
Pf : 144-146ºC.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz) 25
δ (ppm): 8,77 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 4,26-3,91 (m, 3H); 2,48-1,61 (m, 6H).
1.5 (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
A una disolución de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona disueltos en 2,2 ml de tetrahidrofurano se añadieron 60 µl (0,40 mmol) de trietilamina y 50 µl (0,40 mmol) de cloruro de 2-metoxi-benzoílo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. 30
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron y se evaporaron. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,105 g (84 %) del producto puro como un polvo amarillo.
Punto de fusión: 155-157ºC.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz) 35
δ (ppm): 9,26 (br s, 1H); 8,76 (d, 2H); 8,30 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,22-7,03 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 5,26-5,08 (m, 1H); 4,55 (dt, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,92 -3,71 (m, 1H) ; 3,08 -2,85(m, 1H) ; 2,38-1,94 (m, 2H); 1,78-1,53 (m, 1H).
Ejemplo 2 (Compuesto No. 7 de la tabla 1)
Hidrocloruro de (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2:1).
A una disolución de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 40 en 2 ml de tolueno se añadieron 0,045 g (0,33 mmol) de 2-metoxibenzaldehído y la disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 3 h en un aparato Dean-Stark.
La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se disolvió el residuo en 2 ml de metanol, se ajustó el pH a 6 con ácido acético y se añadieron 0,042 g (0,66 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en 45 diclorometano, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,081 g de producto puro.
Pf : 230-232 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,76 (br s, 1H); 8,90 (d, 2H); 8,50 (d, 2H); 7,60-7,29 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,13-6,88 (m, 2H); 4,70-4,49 (m, 1H); 4,36 (dd, 2H); 4,06-3,65 (m, 2H);
3,72 (s, 3H); 2,70-1,87 (m, 4H). 5
Ejemplo 3 (Compuesto No. 6 de la tabla 1)
(+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea.
A una disolución de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona disueltos en 1 ml de diclorometano a 10 °C se añadieron 0,034 g (0,29 mmol) de isocianato de fenilo disueltos en 1 ml a 10 °C. La mezcla resultante se agitó a 10 °C durante 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. 10
Se concentró la mezcla de reacción, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/disolución acuosa de amoniaco (29 %) en las proporciones 90110/1. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,088 g (84 %) del producto puro como un polvo pardo.
Pf : 254-256 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 15
δ (ppm): 8,90 (br s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,92 (t, 1H); 6,72 (br s, 1H); 4,95-4,78 (m, 1H); 4,17-3,73 (m, 2H); 2,39-2,18 (m, 1H); 2,13 -1,60 (m, 3H).
Ejemplo 4 (Compuesto No. 4 de la tabla 1)
(+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo
A una disolución de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 20 disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano a 0 °C se añadieron 29,2 µl (0,29 mmol) de trietilamina y 50 µl (0,32 mmol) de cloroformiato de fenilo. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 45 min y se calentó a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,068 g (65 %) 25 del producto puro como un polvo blanco.
Pf : 193-195ºC.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz)
δ (ppm): 8,72 (d, 2H); 8,22 (br s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,50-7,35 (m, 2H); 7,30-7,08 (m, 3H); 7,12 (s, 1H); 4,89-4,70 (m, 1H); 3,92 (t, 2H); 2,35-1,80 (m, 4H). 30
Ejemplo 5 (Compuesto No. 14 de la tabla 1)
(+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
5.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1,3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato 35 de etilo, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
P.f. : 279,9-280,9ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,21 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,01-7,81 (m, 4H); 7,52 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 5,58-5,40 (m, 1H); 4,26-4,09 (m, 1H); 3,89-3,68 (m, 1H); 2,48-2,02 (m, 4H.). 40
5.2 (+/-) 9-Amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1,4), utilizando +/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo pardo.
P.f. : 111-113ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 5
δ (ppm): 9,29 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,02-3,75 (m, 3H) ; 2,25 (s a; 2H); 2,23-1,75 (m, 3H); 1,74-1,48 (m, 1H).
5.3 (+/-)2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1,5), utilizando (+/-) 9-amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-10 a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
Pf : 249-251 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,58-7,43 (m, 1H); 7,28-7,14 (m, 2H); 7,07 (t, 1H); 5,26-5,08 (m, 1H); 4,11-3,75 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,26-2,44 (m, 1H); 2,18-1,69 (m, 3H). 15
Ejemplo 6 (Compuesto No. 42 de la tabla 1)
(-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No.29 de la tabla 1) se separaron mediante HPLC (CHIRALCEL OD-I 20 µm 350x80 mm) eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/heptano para proporcionar 95 mg de producto 20 puro obtenido en forma de base libre.
Pf : 174-176 °C. [α]D20 = -46,9° (c=0,387, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 5,20 (m, 1H) ; 4,11-3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44-1,80 (m, 4H). 25
Ejemplo 7 (Compuesto No. 43 de la tabla 1)
(+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No.29 de la tabla 1) se separaron mediante HPLC (CHIRALCEL OD-I 20 µm 350x80 mm) eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/heptano para proporcionar 100 mg de producto 30 puro obtenido en forma de base libre.
Pf : 175-177 °C. [α]D20 = +42,5° (c=0,287, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 5,20 (m, 1H) ; 4,11-3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44-1,80 (m, 4H). 35
Ejemplo 8 (Compuesto No. 1 de la tabla 2)
(+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
8.1 2-(2-Metoxi-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1,1), utilizando 2-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (preparada por analogía con el método descrito en (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-40 279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco. P.f. : 139-141 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 7,95-7,70 (m, 4H); 5,20 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 5H); 2,50-2,10 (m, 2H).
8.2 Hidrocloruro de 2-(2-Amino-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona (1:1). Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), utilizando 2-(2-metoxi-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona en lugar de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
P.f. : 121-123ºC. 5
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,25-8,80 (s a, 3H); 7,95-7,70 (m, 4H); 5,65 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 2H); 2,50-2,20 (m, 2H).
8.3 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato 10 de etilo y utilizando 2-(2-amino-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
P.f. : 180-182 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,01-7,80 (m, 5H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (dd, 1H); 4,40-3,90 (m, 2H); 2,80-2,60 (m, 2H). 15
8.4 8-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf.:187-189°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 20
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,20-3,70 (m, 2H); 2,00-1,70 (m, 2H).
8.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando 8-amino-2-pirimidin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. 25
Pf : 237-239 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,35 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,35-7,20 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,20-3,80 (m, 5H); 2,60-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 9 (Compuesto No. 2 de la tabla 3) 30
(+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
9.1 2-(7-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-6-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1), utilizando monohidrocloruro de α-amino- ε-caprolactama (comercialmente disponible) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto como un aceite amarillo. 35
RMN 1H ((CDCl3; 200 MHz)
δ (ppm): 7,92-7,66 (m, 4H); 5,10 (d, 1H); 3,90-3,70 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,90-1,20 (m, 4H).
9.2 Hidrocloruro de 2-(2-Iminoazepan-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1)
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), utilizando 2-(7-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-6-il)-40 1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
P.f. : 120-122ºC.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (s a, 1H); 8,70 (s a, 1H); 8,20-7,60 (m, 4H); 5,28 (t a, 1H); 3,90-3,40 (m, 3H); 2,30-1,30 (m, 5H).
9.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato 5 de etilo y utilizando hidrocloruro de 2-(2-iminoazepan-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1), se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
P.f. : 250-252ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,20 (m, 2H) ; 4,70 (d, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,00-1,50 (m, 10 4H); 1,3 (m, 1H).
9.4 (+/-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo pardo. 15
P.f. : 157-159ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 5,00-4,80 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,80-3,60 (dd, 1 H); 2,00-1,20 (m, 6H).
9.5 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 20
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
Pf : 324-326 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 25
δ (ppm): 9,32 (m, 2H) ; 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 10 (Compuesto No. 15 de la tabla 3)
(+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Se separaron 143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-30 a]azepin-10-il)benzamida (compuesto N° 2, tabla 3) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluyendo con etanol para dar para dar 0,033 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. tR: 9,0 min.
Pf : 241,7 °C. [α]D20 = + 4,6° (c=0,167, DMSO).
δ (ppm): 9,32 (m, 2H) ; 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H). 35
Ejemplo 11 (Compuesto No. 16 de la tabla 3)
(-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Se separaron 143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (compuesto N° 2, tabla 3) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluyendo con etanol para dar para dar 0,035 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. tR: 7,1 min. 40
Pf : 232,7-233,2 °C. [α]D20 = -5,3° (c=0,135, DMSO).
δ (ppm): 9,32 (m, 2H) ; 9,05 (d, 2H) ; 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 12 (Compuesto No. 47 de la tabla 1)
(+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
12.1 2-(2-Metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1), utilizando 2-(3-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparada por analogía con el método descrito en Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8, Archiv 5 der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1989), 322(8), 499-505, (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 7,80 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,70 (m, 5H); 1,65-1,40 (m, 2H). 10
12.2 Hidrocloruro de 2-(2-Amino-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1)
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), utilizando 2-(2-metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
P.f. : 165-167ºC. 15
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 7,70-7,10 (m, 4H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,40-2,20 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 3H); 1,20 (s, 3H).
12.3 (+/-) 2-(1-Metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1,2,3,4,4a,5-hexahidronaftalen-1-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato 20 de etilo y utilizando hidrocloruro de 2-(2-amino-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1) se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
P.f. : 184-186ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (m, 4H); 7,20 (s, 1H), 4,30-4,10 (dt, 1H); 3,80 -3,60(m, 1H) ; 2,50 25 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,10-1,80 (m, 2H).
12.4 (+/-) 5-Amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetrahidronaftalen-1(5H)-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando (+/-) 2-(1-metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1,2,3,4,4a,5-hexahidronaftalen-1-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo pardo. 30
P.f. : 138-140ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (s a, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).
12.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetrahidronaftalen-1(5H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco.
Pf : 192-194 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 40
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 13 (Compuesto No. 48 de la tabla 1)
(+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No. 47 de la tabla 1) se separaron mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 20 µm 250x50 mm) eluyendo con una mezcla de isopropanol/heptano, para proporcionar 181 mg de producto puro obtenido en forma de base libre. 5
Pf : 181,7 °C. [α]D20 = +132,4° (c=0,2618, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 14 (Compuesto No. 49 de la tabla 1) 10
(-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No. 47 de la tabla 1) se separaron mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 20 µm 250x50 mm) eluyendo con una mezcla de isopropanol/heptano, para proporcionar 202 mg de producto puro obtenido en forma de base libre. 15
Pf : 182,7 °C. [α]D20 = -126,1° (c=0,4055, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 15 (Compuesto No. 5 de la tabla 2) 20
(+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
15.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) y utilizando 2-(2-amino-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo blanco. 25
P.f. : 224-226ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,00-7,70 (m, 6H); 7,05 (s, 1H); 5,90 (t, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,80-4,10 (m, 1H); 2,70-2,40 (m, 2H).
15.2 (+/-) 8-Amino-2-piridin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona 30
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto en forma de un polvo pardo.
P.f. : 187-189 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 35
δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,00 (s, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,90-4,10 (m, 1H); 3,90-3,60 (m, 1H); 2,60-2,30 (m, 1H); 1,70-2,00 (m, 1H).
15.3 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando 8-amino-2-piridin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se 40 obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
Pf : 303-305 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,90 (d, 1H); 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,15-6,90 (m, 2H); 5,50 (m, 1H) ; 4,20 (m, 1H); 3,95-3,70 (m, 4H); 2,60 (m, 1H) ; 2,20 (m, 1H).
Ejemplo 16 (Compuesto No. 19 de la tabla 3)
(+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
16.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 5
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y utilizando hidrocloruro de 2-(2-iminoazepan-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1), se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. P.f. : 250-252ºC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,40 (d; 2H); 8,00-7,80 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,65 (brd, 1H); 5,10 (brd, 1H); 3,75 (m, 1H) ; 2,80-2,3 10 (m, 1H); 2,10-1,70 (m, 4H); 1,4 (m, 1H).
16.2 (+/-) 10-Amino-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. 15
P.f. : 181-183 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 4,90 (brd, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 2,00-1,70 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 4H).
16.3 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 20
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 10-amino-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
Pf : 218-220 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 25
δ (ppm): 9,40 (d, 1H); 8,80 (d, 2H); 8,00 (m, 3H); 7,20-6,85 (m, 3H); 5,40 (m, 1H) ; 5,00 (m, 1H) ; 3,95 (s, 3H); 3,65 (m, 1H) ; 2,25-1,15 (m, 6H).
Ejemplo 17 (Compuesto No. 51 de la tabla 1)
(+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Se separaron 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-30 a]pirimidin-9-il)benzamida por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 µm 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 0,162 g de producto puro obtenido en la forma de base libre.
Pf : >240 °C(desc.). [α]D20 = +54,7° (c=0,321, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,90 (ddd, 1H); 35 5,15 (m, 1H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 18 (Compuesto No. 52 de la tabla 1)
(-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Se separaron 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 µm 50x220 mm) eluyendo con 40 etanol para dar 0,174 g de producto puro obtenido en la forma de base libre.
Pf : >240 °C(desc.). [α]D20 = -53,9° (c=0,231, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,90 (ddd, 1H); 5,15 (m, 1H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 19 (Compuesto No. 25 de la tabla 3)
(+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 5
19.1 (-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Se separaron 20 g (77,73 mmol) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona (compuesto 9.4 del ejemplo 9) por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALPACK AD 20 µm 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 9,05 de producto puro obtenido en la forma de base libre.
P.f. : 117,8ºC. [α]D20 = - 59,76° (c=0,619, DMSO). 10
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,3 (s, 1H); 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8-3,6 (dd, 1 H); 2,0-1,2 (m, 6H).
19.2 (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-15 a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
P.f. : 210-212 °C. [α]D20 = +8,99 ° (c=0,403, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6 200MHz)
δ (ppm): 9,47 (bd, 1H); 9,40 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (m, 2H) ; 7,55 (s, 1H); 7,10 (m, 2H) ; 7,15 (d, 1H); 5,50 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1H) ; 2,50 (bd, 1H); 2,20 (m, 2H) ; 1,80-1,40 (m, 3H). 20
Ejemplo 20 (Compuesto No. 26 de la tabla 3)
(-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
20.1 (+) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Se separaron 20 g (77,73 mmol) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALPACK AD 20 µm 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 9,17 g de producto 25 puro obtenido en la forma de base libre.
P.f. : 118ºC. [α]D20 = + 59,97° (c=0,691, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm): 9,3 (s, 1H); 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8-3,6 (dd, 1 H); 2,0-1,2 (m, 6H).
20.2 (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 30
Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
P.f. : 212-214 °C. [α]D20 = -8,8 ° (c=0,510, DMSO).
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 35
δ (ppm): 9,47 (bd, 1H); 9,40 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (m, 2H) ; 7,55 (s, 1H); 7,10 (m, 2H) ; 7,15 (d, 1H); 5,50 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1H) ; 2,50 (bd, 1H); 2,20 (m, 2H) ; 1,80-1,40 (m, 3H). En la tabla 1 se proporciona una lista de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) anteriormente mencionada, que ilustra la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los ejemplos. En la tabla, m y o representan 1, Ph representa un grupo fenilo, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levo o 40 dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico.
Tabla 1
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
1
(+/-) Ph enlace H H H H O H 0 208-210 Base libre
2
(+/-) enlace H H H H O H 0 155-157 Base libre
3
(+/-) Ph enlace H H H H O H 1 200-202 Base libre
4
(+/-) Ph O H H H H O H 0 193-195 Base libre
5
(+/-) NH H H H H O H 0 251-253 Base libre
6
(+/-) Ph NH H H H H O H 0 254-256 Base libre
7
(+/-) enlace H H H H H,H H 0 230-232 Hidrocloruro (2:1)
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
8
(+/-) enlace H H H H O H 0 204-206 Base libre
9
(+/-) enlace H H H H O H 0 229-231 Base libre
10
(+/-) enlace H H H H O H 0 205-207 Base libre
11
(+/-) enlace H H H H O H 0 194-196 Base libre
12
(+/-) enlace H H H H O H 0 219-221 Base libre
13
(+/-) enlace H H H H O H 0 198-200 Base libre
14
(+/-) enlace H H H H O H 0 249-251 Base libre
15
(+/-) enlace H H H H O H 0 187-189 Base libre
16
(+/-) enlace H H H H O H 0 200-202 Base libre
17
(+/-) enlace H H H H O H 0 204-206 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
18
(+/-) enlace H H H H O H 0 187-189 Base libre
19
(+/-) enlace H H H H O H 0 262-264 Base libre
20
(+/-) enlace H H H H O H 0 213-215 Base libre
21
(+/-) enlace H H H H O H 0 200-202 Base libre
22
(+/-) enlace H H H H O H 0 197-199 Base libre
23
(+/-) enlace H H H H O H 0 181-183 Base libre
24
(+/-) enlace H H H H O H 0 234-236 Base libre
25
(+/-) enlace H H H H O H 0 218-220 Base libre
26
(+/-) enlace H H H H O H 0 190-192 Base libre
27
(+/-) enlace H H H H O Br 0 256-257.3 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
28
(+/-) enlace H H H H O H 0 249-251 Base libre
29
(+/-) enlace H H H H O H 0 172-174 Base libre
30
(+/-) enlace H H H H O H 0 170-172 Base libre
31
(+/-) enlace H H H H O H 0 202-204 Base libre
32
(+/-) enlace H H H H O H 0 228-230 Base libre
33
(+/-) enlace H H H H O H 0 221-223 Base libre
34
(+/-) enlace H H H H O H 0 169-171 Base libre
35
(+/-) enlace H H H H O H 0 223-225 Base libre
36
(+/-) enlace H H H H O H 0 202-204 Base libre
37
(+/-) enlace H H H H O H 0 229-231 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
38
(+/-) enlace H H H H O H 0 246-248 Base libre
39
(+/-) enlace H H H H O H 0 206-208 Base libre
40
(+/-) enlace H H H H O H 0 227-229 Base libre
41
(+/-) enlace H H H H O H 0 202-204 Base libre
42
(-) enlace H H H H O H 0 174-176 Base libre
43
(+) enlace H H H H O H 0 175-177 Base libre
44
(+/-) enlace H H H H O H 0 216-218 Base libre
45
(+/-) enlace H H H H O H 0 322-324 Base libre
46
(+/-) enlace H H H H O H 0 214-216 Base libre
47
(+/-) enlace H H CH 3 H O H 0 192-194 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
48
(+) enlace H H CH 3 H O H 0 181.7 Base libre
49
(-) enlace H H CH 3 H O H 0 182.7 Base libre
50
(+/-) enlace H H H Me O H 0 167-169 Base libre
51
(+) enlace H H H H O H 0 >240 (desc.) Base libre
52
(-) enlace H H H H O H 0 >240 (desc.) Base libre
53
(+/-) enlace H H Me H O H 0 188-190 Base libre
54
(+/-) enlace H H Me H O H 0 191-193 Base libre
55
(+/-) enlace H H Me H O H 0 256-258 Base libre
56
(+/-) enlace H H Me H O H 0 181-183 Base libre
57
(+/-) enlace H H Me H O H 0 210-212 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
58
(+/-) enlace H H Me H O H 0 180-182 Base libre
59
(+/-) enlace H H Me H O H 0 206-208 Base libre
60
(+/-) enlace H H Me H O H 0 275-277 Base libre
61
(+/-) enlace H H Me H O H 0 198-200 Base libre
En la tabla 2 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los ejemplos. En la tabla, m representa 0 y o representa 1, (Rot.) indica las propiedades levo o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico. 5
Tabla 2
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
1
(+/-) enlace H H H H O H 0 237-239 Base libre
2
(+/-) enlace H H H H O H 0 223-225 Base libre
3
(+/-) enlace H H H H O H 0 275-277 Base libre
4
(+/-) enlace H H H H O H 0 236-238 Base libre
5
(+/-) enlace H H H H O H 0 242-244 Base libre
6
(+/-) enlace H H H H O H 0 226-228 Base libre
En la tabla 3 se proprociona una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I) mencionada antes, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los 5
ejemplos. En la tabla 3, m representa 1 y o representa 2, (Rot.) indica las propiedades levo o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico.
Tabla 3
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
1
(+/-) enlace H H H H O H 0 280-282 Base libre
2
(+/-) enlace H H H H O H 0 324-326 Base libre
3
(+/-) enlace H H H H O H 0 218-220 Base libre
4
(+/-) enlace H H H H O H 0 266-268 Base libre
5
(+/-) enlace H H H H O H 0 268-270 Base libre
6
(+/-) enlace H H H H O H 0 240-242 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
7
(+/-) enlace H H H H O H 0 274-276 Base libre
8
(+/-) enlace H H H H O H 0 226-228 Base libre
9
(+/-) enlace H H H H O H 0 237-239 Base libre
10
(+/-) enlace H H H H O H 0 229-231 Base libre
11
(+/-) enlace H H H H O H 0 177-179 Base libre
12
(+/-) enlace H H H H O H 0 217-219 Base libre
13
(+/-) enlace H H H H O H 0 157-159 Base libre
14
(+/-) enlace H H H H O H 0 217-219 Base libre
15
(+) enlace H H H H O H 0 241-243 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
16
(-) enlace H H H H O H 0 232-234 Base libre
17
(+/-) enlace H H H H O H 0 222-224 Base libre
18
(+/-) enlace H H H H O H 0 220-222 Base libre
19
(+/-) enlace H H H H O H 0 218-220 Base libre
20
(+/-) enlace H H H H O H 0 196-198 Base libre
21
(+/-) enlace H H H H O H 0 213-215 Base libre
22
(+/-) enlace H H H H O H 0 279-281 Base libre
23
(+/-) enlace H H H H O H 0 125-127 Base libre
24
(+/-) enlace H H H H O H 0 296-298 Base libre
nº
Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n p.f. ºC Sal
25
(+) enlace H H H H O H 0 210-212 Base libre
26
(-) enlace H H H H O H 0 212-214 Base libre
Ejemplo de Ensayo: Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención frente a GSK3β:
Se pueden utilizar dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 7,5 µM y ATP 10 µM (que contiene 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCl 25 mM, a pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción : 100 microlitros). En un segundo 5 protocolo : se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4,1 µM y ATP 42 µM (que contiene 260.000 cpm 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, a pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02 %, tampón de glicerol al 10 % durante 2 horas a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%). Se paró la reacción con 100 microlitros de una disolución obtenida a partir de 25 g de ácido polifosfórico ( P2O5 al 85%), 126 ml de H3PO4 al 85%, H2O a 500 ml y a 10 continuación diluida a 1:100 antes de usarse use. Se transfirió entonces una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se enjuagaron con la disolución descrita antes. La radiactividad 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo líquido.
El péptido GS-1 fosforilado tiene la siguiente secuencia :
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241). 15
La actividad inhibidora de GSK3β de los compuestos de la presente invención se expresó en IC50, y como una ilustración, el intervalo de las IC50 de los compuestos en la tabla 1 y la tabla 2 está entre concentraciones 0,1 nanomolar a 3 micromolar. Por ejemplo, el compuesto No. 33 de la tabla 1 muestra una IC50 de 0,005µM.
Ejemplo de formulación
(1) Comprimidos 20
Los ingredientes a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron utilizando un aparato convencional.
Compuesto del ejemplo 1
30 mg
Celulosa cristalina
60 mg
Almidón de maíz
100 mg
Lactosa
200 mg
Estearato de magnesio
4 mg
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del ejemplo 1
30 mg
Aceite de oliva
300 mg
Lecitina
20 mg
(1) Preparaciones parenterales
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 ml.
Compuesto del ejemplo 1
3 mg
Cloruro de sodio
4 mg
Agua destilada para inyección
1 ml
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3β y son útiles como ingredientes activos 5 de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3β y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo:
    donde: 5
    Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno;
    Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1---6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; 10
    R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno;
    R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un 15 grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; 20
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6;
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
    n representa 0 a 3; m representa un número entero de 0 a 1; o representa 0 a 2, 25
  2. 2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo de 4-piridina no sustituido o un anillo de 4-pirimidina no sustituido.
  3. 3. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que:
    R1 representa un anillo de 3- o 4-piridina o alternativamente un anillo de 4- o 5-pirimidina; estando el anillo sustituido 30 opcionalmente con un grupo alquilo C1-2, un grupo alcoxi C1-2 o un átomo de halógeno;
    R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1–-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, 35 un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-3 o un grupo dialquilamino C2-6;
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-carbonilo C1-3 o un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-3; 5
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno;
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
    Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno;
    Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-3, un 10 grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1--3, un grupo alquilo C1--2 perhalogenado o un grupo amino;
    n representa 0 a 3; m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.
  4. 4. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que:
    R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; 15
    R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo C1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado o un grupo alquilsulfonilo C1-3; 20
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    y R5 representa un átomo de hidrógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6;
    R7 representa un átomo de hidrógeno; 25
    Y representa dos átomos de hidrógeno, o un átomo de oxígeno;
    Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno;
    n representa 0 a 1;
    m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.
  5. 5. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) en la que 30
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1.
  6. 6. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o uno hidrato del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida
    • (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo
    • (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)urea
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea 10
    • (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    • (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15
    • (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida
    • (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(trifluorometil)benzamida 20
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida
    • (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida
    • (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 25
    • (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 30
    • (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida
    • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida
    • (+/-) 2-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35
    • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida
    • (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5
    • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida
    • (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 10
    • (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida.
    • +/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)amino]carbonil}fenil-acetato
    • (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15
    • (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 20
    • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-25 benzamida
    • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-30 benzamida
    • (+/-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
    • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 35
    • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 5
    • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 5-(Aminosulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 10
    • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato
    • (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 15
    • (+/-) 2,5-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 20
    • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato 25
    • (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
    • (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
  7. 7. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato 30 del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
  8. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por una actividad anormal de GSK3β.
  9. 9. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 35
  10. 10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones, demencia vascular, apoplejía aguda, lesiones traumáticas,
    accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, retinopatías o glaucoma.
  11. 11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente, obesidad, malaria, trastornos bipolares, esquizofrenia, osteoporosis, alopecia o cánceres. 5
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
  13. 13. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del Pemphigus vulgaris
  14. 14. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el 10 tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
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