PT1957492E - Derivados de pirimidona bicíclicos substituídos - Google Patents

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PT1957492E
PT1957492E PT06847275T PT06847275T PT1957492E PT 1957492 E PT1957492 E PT 1957492E PT 06847275 T PT06847275 T PT 06847275T PT 06847275 T PT06847275 T PT 06847275T PT 1957492 E PT1957492 E PT 1957492E
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methoxy
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Nathalie Chereze
Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
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Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDONA BICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal de GSK3p. Técnica Antecedente A GSK3p (glicogénio-sintase-cinase 3β) é uma serina, treonina-cinase dirigida por prolina que desempenha um papel importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e, por esse motivo, de inibir a glicogénio-sintase. Mais tarde, reconheceu-se que a GSK3p era idêntica à proteína tau-cinase 1 (TPKl), uma enzima que fosforila a proteína tau em epítopos que também estão hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias.
Curiosamente, a fosforilação de GSK3p pela proteína-cinase B (AKT) resulta numa perda da sua actividade cinase e foi admitida a hipótese de que esta inibição podia mediar alguns dos efeitos de factores neurotróficos. Além disso, a fosforilação da β-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, 1 pela GSK3p resulta na sua degradação por uma via de proteassoma dependente de ubiquitinação.
Assim, parece que a inibição da actividade da GSK3p pode resultar em actividade neurotrófica. De facto, há dados de que o litio, um inibidor não competitivo de GSK3P, aumenta a neuritogénese em alguns modelos e aumenta também a sobrevivência neuronal, através da indução de factores de sobrevivência, tal como Bcl-2, e da inibição da expressão de factores pró-apoptóticos, tais como p53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que a β-amilóide aumenta a actividade da GSK3p e a fosforilação da proteína tau. Além disso, esta hiperfosforilação assim como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de litio e por um ARNm antimensageiro de GSK^. Estas observações sugerem fortemente que a ΰεΐΟβ pode ser a ligação entre os dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: o processamento anormal de APP (Proteína Precursora de Amilóide) e a hiperfosforilação da proteína tau.
Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa desestabilização do citosqueleto neuronal, as consequências patológicas da actividade anormal da 65Κ3β, muito provavelmente, não são devidas apenas a uma fosforilação patológica da proteína tau porque, como mencionado acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência através da modulação da expressão de factores apoptóticos e antiapoptóticos.
Além do mais, foi demonstrado que o aumento da actividade da 6ΞΚ3β induzido pela β-amilóide resulta na fosforilação e, consequentemente, na inibição da piruvato-desidrogenase, uma 2 enzima central na produção de energia e na síntese de acetilcolina.
Conjuntamente, estas observações experimentais indicam que a GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e dos défices cognitivos e de atenção associados à doença de Alzheimer, assim como de outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas e de outras patologias nas quais a ΰΞΚ3β está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junho de 2004, p.479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Setembro de 2004, p. 471-480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N° 4, 373-384, 2002).
As doenças neurodegenerativas incluem, de uma forma não limitativa, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, Edição de 13 de Setembro, pp. 33791-33798, 2002), doença de priões (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo cerebral e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Estudos recentes demonstraram também que a inibição de GSK3p resulta em diferenciação neuronal de células pluripotentes embrionárias (ESC) e sustenta a renovação de ESC humanas e de ratinho e a conservação da sua pluripotência. Isto sugere que os inibidores 3 de GSK3p poderiam ter aplicação em medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55 - 63, 2004).
Os inibidores de GSK3p também podem encontrar aplicação no tratamento de outros distúrbios do sistema nervoso, tais como os distúrbios bipolares (doença maníaco-depressiva). Por exemplo, o lítio tem sido utilizado há mais 50 anos como um estabilizador do humor e como o tratamento principal do distúrbio bipolar. As acções terapêuticas do lítio ocorrem a doses às quais é um inibidor directo da GSK3p (1-2 mM) . Embora o mecanismo de acção do lítio não seja claro, os inibidores de GSK3p poderiam ser utilizados para imitar os efeitos estabilizadores do humor do lítio. Alterações na sinalização de Akt-GSK3p também foram implicadas na patogénese de esquizofrenia.
Além disso, a inibição de GSl·^ poderia ser útil no tratamento de cancros, tais como o cancro colorrectal, próstata, mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, Leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. Por exemplo, foi demonstrado que a forma activa da GSK3p está aumentada nos tumores de doentes com cancro colorrectal e a inibição de ΰ3Κ3β em células de cancro colorrectal activa a apoptose dependente de p53 e antagoniza o crescimento do tumor. A inibição de GSK3p também aumenta a apoptose induzida por TRAIL em linhas de células de cancro da próstata. A GSK3p também desempenha um papel na dinâmica do fuso mitótico e os inibidores de GSK3p impedem o movimento dos cromossomas e levam a uma estabilização dos microtúbulos e a uma paragem tipo pró-metafase que é semelhante à observada com doses baixas de Taxol. Outras aplicações possíveis para os inibidores da GSK3p incluem a terapia para a diabetes não 4 insulinodependente (tal como a diabetes de tipo II), obesidade e alopecia.
Recentemente, os estudos genéticos humanos e os estudos em animais revelaram o papel da via Wnt/LPR5 como um regulador principal de acumulação de massa óssea. A inibição de GSK3p leva à activação consequente da sinalização canónica Wnt. Uma vez que uma sinalização Wnt deficiente foi implicada em distúrbios de redução de massa óssea, os inibidores de GSK3p também podem ser utilizados para tratar distúrbios da redução de massa óssea, patologias relacionadas com os ossos, osteoporose.
Os inibidores da GSK3p humana também podem inibir a pfGSK3, um ortólogo desta enzima presente em Plasmodium falciparum, como uma consequência, eles poderiam ser utilizados para o tratamento de malária (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004) .
Segundo dados recentes, os inibidores de GSK3beta poderiam ser utilizados no tratamento ou prevenção de Pemphigus vulgaris.
Segundo estudos recentes, foi demonstrado que o tratamento com inibidores de GSK3beta melhorou a recuperação de neutrófilos e megacariócitos. Por conseguinte, os inibidores de GSK3beta serão úteis para o tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro. O documento EP 1460076 refere-se a derivados de 6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona nos quais a pirimidinona está condensada com um anel de tetra-hidropirimidina. 5
Divulgação da Invenção
Um objecto da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal de GSK3p, mais em particular de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objecto é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permite a prevenção e/ou o tratamento de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer.
Assim, a requerente da presente invenção identificou compostos que possuem actividade inibidora contra a GSK3p. Como um resultado, determinou que os compostos representados pela fórmula (I) seguinte tinham a actividade desejada e eram úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças supramencionadas.
Assim, a presente invenção proporciona, como um objecto da invenção os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) ou os seus sais, os seus solvatos ou os seus hidratos: R1
6 (I) em que: Y representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci_2 e um átomo de hidrogénio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado ou um grupo amino;
Rl representa um anel de 2, 3 ou 4-piridina ou um anel de 2, 4 ou 5-pirimidina, estando o anel opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; estando os anéis opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci_6, grupo cicloalquilo C3_7, um grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado, um grupo alquilo Ci_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3_s, um grupo alcoxilo C1-2 per-halogenado, um grupo alquilsulf onilo Ci_6j um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino Ci_6 ou um grupo dialquilamino C2_i2, um grupo acetoxilo ou um grupo aminossulfonilo; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um átomo de halogéneo; 7 R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-e; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo fenilo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-ε; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 ou um átomo de halogéneo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; e n representa 0 a 3; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e dos seus hidratos. Como formas de realização preferidas do medicamento, são proporcionados o medicamento supramencionado que é utilizado para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal de 63Κ3β, e o medicamento supramencionado que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e, além disso, outras doenças, tais como:
Diabetes não insulinodependente (tal como a diabetes tipo II) e obesidade; malária, distúrbios bipolares (doença maniaco-depressiva); esquizofrenia; alopecia ou cancros, tais como cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e patologias relacionadas com o osso. 0 medicamento também poderia encontrar aplicação em medicina regenerativa.
Como outras formas de realização da presente invenção, são proporcionados o medicamento supramencionado em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionadas do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., Demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de priões e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo cerebral e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e o medicamento supramencionado na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente activo em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos.
Como outras formas de realização da presente invenção, é proporcionado o medicamento supramencionado em que a patologia relacionada com os ossos é a osteoporose. A presente invenção proporciona ainda um inibidor da actividade GSK3p compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionado do grupo consistindo dos derivados de pirimidona de fórmula (I) e os seus sais e os seus solvatos e os seus hidratos.
De acordo com outros aspectos da presente invenção, é proporcionada uma utilização de uma substância seleccionada do 9 grupo consistindo dos derivados de pirimidona de fórmula (I) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal de ΰΞίΟβ.
Como aqui utilizado, o grupo alquilo Ci_6 representa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo (Me ou CH3), grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo e semelhantes. 0 grupo alcoxilo Ci_6 representa um grupo alquiloxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes. 0 átomo de halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 grupo alquilo Ci_2 per-halogenado representa um grupo alquilo em que todos os átomos de hidrogénio foram substituídos por um halogéneo, por exemplo um CF3 ou C2F5; 0 grupo alquilo C1-3 halogenado representa um grupo alquilo em que pelo menos um hidrogénio não foi substituído por um átomo de halogéneo. 10 0 grupo monoalquilamino Ci_6 representa um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino e semelhantes. 0 grupo dialquilamino C2-12 representa um grupo amino substituído com dois grupos alquilo Ci_6, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino e grupo diisopropilamino e semelhantes.
Um grupo de saída L representa um grupo que poderia ser facilmente dissociado e substituído, um tal grupo pode ser, por exemplo, um tosilo, um mesilo, um brometo e semelhantes.
Os compostos representados pela fórmula (I) supramencionada podem formar um sal. Exemplos do sal incluem, quando existe um grupo ácido, os sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amoníaco e aminas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris (hidroximetil) -aminometano, 17,17-bis (hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, N-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos, tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base de compostos ácidos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica.
Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem os sais com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, 11 ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e semelhantes.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica que incluem, mas não se limitam a dissolver a base livre numa solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolar o sal por evaporação da solução, ou fazer reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de um modo preferido aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo do animal às doses farmacêuticas dos sais, pelo que as propriedades benéficas inerentes à base livre não são comprometidas pelos efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido estão no âmbito da presente invenção.
Além dos derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada e os seus sais, também se encontram no âmbito da presente invenção os seus solvatos e hidratos.
Os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Quanto à estereoquímica de tais átomos de carbono assimétricos, estes podem estar independentemente na configuração (R) ou (S), e o derivado pode existir como 12 estereoisómeros, tais como isómeros ópticos ou diastereoisómeros. Quaisquer estereoisómeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes encontram-se no âmbito da presente invenção.
No quadro 1 a seguir são mostrados exemplos de compostos da presente invenção. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado por estes compostos.
Um objecto da presente invenção também inclui compostos representados pela fórmula (I) em que m, η, o são como definidos acima e: (1) Rl representa um anel de 3- ou 4-piridina alternativamente um anel de 4- ou 5-pirimidina; estando o anel opcionalmente substituído com um grupo alquilo C1-2, um grupo alcoxilo C1-2 ou um átomo de halogéneo; e/ou (2) R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; estando os anéis opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci_3, grupo cicloalquilo C3-5f um grupo cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_3 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3-5, um grupo alcoxilo C1-2 per-halogenado, um grupo alquilsulfonilo C1-6, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino Ci_3 ou um grupo dialquilamino C2-6; e/ou (3) R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_3 ou um átomo de halogéneo; 13 (4) R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-3; e/ou (5) R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-3-carbonilo ou um grupo alquilo Ci_3 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo fenilo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-3; e/ou (6) R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_3 ou um átomo de halogéneo; e/ou (7) R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3; e/ou (8) Y representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci_2 e um átomo de hidrogénio; e/ou (9) z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_3, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado ou um grupo amino; e/ou (10) n representa 0 a 3; (11) m representa 0 a 1; o representa 1 a 2; e mais particularmente em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, η, o, Y e Z são como definidos acima. 14
Outro objecto da presente invenção inclui compostos representados pela fórmula (I) em que m, n e o são como definidos acima e: (1) Rl representa um anel de 4-piridina ou anel de 4-pirimidina não substituído; e/ou (2) R2 representa um anel de benzeno ou um naftaleno; estando o anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci_3, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo cicloalquil C3_4-alquilo Ci_3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um nitro, um ciano, um amino, um grupo alcoxilo Ci_3 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcoxilo Ci_2 per-halogenado ou um grupo alquilsulfonilo Ci_3; e/ou (3) R3 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; e/ou (4) R4 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (5) R5 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (6) R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6; (7) R7 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (8) Y representa dois átomos de hidrogénio, ou um átomo de oxigénio; e/ou 15 (9) Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio; e/ou (10) n representa 0 a 1; e/ou (11) m representa 0 a 1 e o representa 1 a 2; e mais particularmente em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, η, o, Y e Z são como definidos acima.
Um outro objecto da presente invenção inclui o grupo de compostos do quadro 1 de fórmula como definida a seguir: 1. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 2. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 3. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida 4. (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo 5. (+/-) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)ureia 6. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-Ν'-fenilureia 7. (+/-) 9-[(2-Metoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 16 8 . ( + /-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 9. (+/-) 4-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 10. (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-9-il)benzamida 11. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 12. (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 13. (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 14. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7, 8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida 16. (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,1, 8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(trifluorometil)benzamida 17. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida 18. (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6,1,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 17 19. (+/-) Ν-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida 20. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 21. (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 22. (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 23. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 24. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 25. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9- tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-9-il)benzamida 26. (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 27. (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida 28. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 18 29. (+/-) Ν-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida 30. (+/-) 2-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 31. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 32. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 33. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 34. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6, 7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida 36. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-9-il)benzamida 37. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 38. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 39. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida 19 40. (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 41. (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 42. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 43. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 44. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 45. (+/-) Acetato de 2-{[(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4i7-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il) amino] carbonil} f enilo 46. (+/-) 2-Hidroxi-77-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida 47. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-i7-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4i7-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida 48. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4i7-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida 49. (-) 4-Cloro-2-metoxi-W-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4i7-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida 20 50. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-W-metil-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 51. (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-il)benzamida 52. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8, 9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 53. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 54. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 55. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 56. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida 57. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 58. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 59. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 21 60. (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-ίΙ-β,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il) -benzamida 61. ( + /-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
Um outro objecto da presente invenção inclui o grupo de compostos do quadro 2 de fórmula como definida a seguir: 1. ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-i7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7, 8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 2. ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7, 8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 3. ( + /-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 4. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 5. ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6, 7, 8-tetra-hidro-pirrolo [1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. 6. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.
Um outro objecto da presente invenção inclui o grupo de compostos do quadro 3 de fórmula como definida a seguir: 22 1. ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 2. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 3. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 4. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 5. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 6. ( + /-) 2-Metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6, 7, 8, 9,10-hexa- hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 7. (+/-) 5-(Aminossulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 8. (+/-) 2-Hidroxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 9. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 10. ( + /-) 2, 4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 11. ( + /-) Acetato de 2-{[(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)amino]carboniljfenilo 23 12. ( + /-) 2,3-Dimetoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 13. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6, 7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido [l,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 14. ( + /-) 2,5-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 15. ( + ) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 16. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-T7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 17. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 18 . ( + /-) 5-Bromo-2-metoxi-T7- (4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6,7,8, 9,10- hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 19. ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 20. (+/-) 2-Metoxi-i7-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6, 7,8, 9,10-hexa-hidropirimido [l,2-a]azepin-10-il)benzamida 21. ( + /-) 5-Cloro-2-metoxi-T7- (4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6,7,8, 9,10-hexa-hidropirimido [1,2-a]azepin-10-il)benzamida 24 22 . ( + /-) 4-Amino-2-metoxi-I\7- (4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6,7,8, 9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 23. (+/-) Acetato de 2-{ [ (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenilo 24. (+/-) 2,4-Dimetoxi-N- (4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6, 7, 8, 9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 25 . ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-T7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7,8, 9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 26. (-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Como um outro objecto, a presente invenção também se refere a métodos para preparação dos compostos de pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada.
Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos explicados a seguir. Método de preparação
Os compostos de pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1. 25 Υ
(Ml) (I)
Esquema 1 (No esquema acima, as definições de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, η, o, Y e Z são as mesmas como já descritas para o composto de fórmula (I)).
Seguindo este método, o derivado de pirimidona representado pela fórmula (III) acima, em que Rl, R3, R4, R5, R6, R7, m e o são como definidos para o composto de fórmula (I), é deixado reagir com uma base, tais como trietilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio num solvente, tais como tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida ou clorofórmio a uma temperatura adequada que varia desde 0 a 130 °C sob ar corrente, em seguida com um composto de fórmula (II), em que R2, Z, Y e n são como definidos para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saida, de um modo preferido, cloro, brometo ou grupo mesilo, para se obter o composto da fórmula (I) supramencionada.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que Y representa dois átomos de hidrogénio podem ser preparados por 26 aminação redutiva de um composto de fórmula (II) em que Y representa um átomo de oxigénio e L representa um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula (III) em que Rl, R3, R4, R5, R6, m e o são como definidos para o composto de fórmula (I) e R7 é um hidrogénio, de acordo com métodos bem conhecidos de um especialista na técnica. 0 composto de fórmula (II) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos de um especialista na técnica. 0 composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2.
R1
(III) (IV)
Esquema 2 (No esquema acima, as definições de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, m e o são as mesmas como já descritas.)
De acordo com este método, o 3-cetoéster de fórmula (IV), em que Rl e R3 são como definidos para o composto de fórmula (I), Ré um grupo alquilo, tais como, por exemplo metilo ou 27 etilo, é deixado reagir com um composto de fórmula (V) em que R4, R5, R6, m e o são como definidos para o composto de fórmula (I) e Pg é um grupo de protecção adequado tal como, por exemplo, um grupo ftalimido. A reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio, num solvente alcoólico, tais como metanol, etanol e semelhantes ou sem solvente, a uma temperatura adequada que varia desde 25° a 140 °C sob ar corrente.
Adicionalmente, o composto de fórmula (III) em que R3 representa um átomo de hidrogénio pode ser halogenado para dar compostos de fórmula (III) em que R3 é um átomo de halogéneo, tais como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reacção pode ser realizada num meio ácido, tais como ácido acético ou ácido propiónico, na presença de bromossuccinimida ou clorossuccimida, ou bromo.
Além disso, os compostos de fórmula (IV) em que R3 representa um átomo de flúor podem ser obtidos por analogia com o método descrito em Tetrahedron Letters, Vol.30, N° 45, p. 6113-6116, 1989.
Além disso, os compostos de fórmula (IV) em que R3 representa um átomo de hidrogénio podem ser obtidos por analogia com o método descrito na patente DE 2705582.
Como um outro objecto, a presente invenção também se refere aos compostos de fórmula (III) como intermediários de compostos de fórmula (I) . 28 0 composto de fórmula (IV) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos de um especialista na técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que RI representa um anel de piridina ou um anel de pirimidina, opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci-6, grupo alcoxilo Ci-6 ou um átomo de halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir, respectivamente, um ácido isonicotínico ou um ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, grupo alcoxilo Ci_6 ou um halogéneo, com o monoéster do ácido malónico correspondente. A reacção pode ser realizada utilizando métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, tal como por exemplo na presença de um agente de condensação tal como 1,1'-carbonilbis-lH-imidazole num solvente tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura que varia desde 20 a 70 °C. O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos de um especialista na técnica.
Por exemplo, o composto de fórmula (V), em que m, o, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto de fórmula (I) e um grupo de protecção adequado Pg tal como, por exemplo, um grupo ftalimido, pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 3, partindo do composto de fórmula (VI). As condições que podem ser utilizadas são dadas nos exemplos químicos. 29
Esquema 3 0 composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado por analogia com o método descrito em Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20, Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemanha) (1989), 322(8), 499-505.
Os compostos de fórmula (VII) e fórmula (V) podem ser sintetizados de acordo com o método descrito no documento W096/14844 .
Nas reacções acima pode ser por vezes necessária a protecção ou desprotecção de um grupo funcional. Pode ser escolhido um grupo de protecção adequado Pg dependendo do tipo de grupo funcional e pode ser aplicado um método descrito na literatura. Exemplos de grupos de protecção, de métodos de protecção e desprotecção são dados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis Greene et ai., 3a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque) 1999.
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a GSK3p. Por conseguinte, os compostos da presente 30 invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, que permite o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal de 0ΞΚ3β e mais particularmente de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção também são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, tauopatias (e. g.r Demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de priões e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo cerebral e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não insulinodependente (tal como a diabetes tipo II) e obesidade; malária, doença maniaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro colorrectal, próstata, mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e em patologias relacionadas com o osso. 0 medicamento também poderia encontrar aplicação em medicina regenerativa.
Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção pode ser utilizada uma substância que é seleccionada do grupo consistindo do composto representado pela fórmula (I) supramencionada e os seus sais farmacologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos. A substância, per se, pode ser administrada como o medicamento da presente invenção, 31 contudo, é desejável administrar o medicamento na forma de uma composição farmacêutica que compreende a substância supramencionada como um ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção podem ser utilizadas em associação duas ou mais das substâncias supramencionadas. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. 0 tipo de composição farmacêutica não está particularmente limitado e a composição pode ser proporcionada como qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como granulados, granulados finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes, ou na forma de composições farmacêuticas para administração parentérica, tais como injecções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, infusões gota a gota, preparações transdérmicas, preparações transmucosas, gotas nasais, inalantes, supositórios e semelhantes. As injecções ou infusões gota a gota podem ser preparadas como preparações em pó tal como na forma de preparações liofilizadas, e podem ser utilizadas dissolvendo-as imediatamente antes da utilização num meio aquoso apropriado tal como soro fisiológico. As preparações de libertação prolongada, tal como aquelas revestidas com um polímero podem ser administradas directamente por via intracerebral.
Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados para o fabrico da composição farmacêutica, as proporções dos aditivos farmacêuticos em relação ao ingrediente activo e os métodos de preparação da composição farmacêutica podem ser apropriadamente 32 escolhidos pelos especialistas na técnica. Podem ser utilizadas substâncias inorgânicas ou orgânicas, ou substâncias sólidas ou liquidas como aditivos farmacêuticos. Em geral, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção que varia desde 1% em peso até 90% em peso com base no peso de um ingrediente activo.
Exemplos de excipientes utilizados para a preparação de composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio e semelhantes. Para a preparação de composições liquidas para administração oral pode ser utilizado um diluente inerte convencional, tais como água ou um óleo vegetal. A composição liquida pode conter, além do diluente inerte, auxiliares, tais como humectantes, auxiliares de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes. A composição liquida pode ser enchida em cápsulas feitas de um material absorvível tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g., injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Exemplos de materiais de base utilizados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lipido láurico, witepsol. A dose e a frequência de administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente limitadas e podem ser, apropriadamente, escolhidas dependendo de condições, tais como um objectivo de tratamento preventivo e/ou terapêutico, tipo de doença, o peso corporal ou idade de um doente, a gravidade de uma doença e semelhantes. Em geral, uma dose diária 33 para administração oral num adulto pode ser de 0,01 a 1000 mg (a massa de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia como porções divididas, ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é utilizado como uma injecção, as administrações podem ser realizadas, de um modo preferido, de modo contínuo ou alternado numa dose diária de 0,001 a 100 mg (o p peso de um ingrediente activo) a um adulto.
Exemplos Químicos
Exemplo 1 (Composto N° 2 do quadro 1) ( + /-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 1.1 (+/-)2-(2-Metoxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H- isoindole-1,3(2H)-diona A uma solução de 13,474 g (91,1 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxónio em 294 mL de diclorometano anidro foi adicionado 22,25 g (91,1 mmol) de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi hidrolisada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para proporcionar 23,22 g (99%) de produto puro como um óleo amarelo. O composto foi utilizado tal e qual no passo seguinte. 34 RMN de XH (CDC13; 200 MHz) δ (ppm): 7, 92-7, 66 (m, 4H) ; 4, 87-4, 69 (m, 1H) ; 3, 74-3,60 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 2, 40-1, 62 (m, 4H) . 1.2 (+/-) Cloridrato de 2-(2-amino-3,4,5,6-tetra- hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (1:1) . A uma solução de 23,224 g (89,92 mmol) de (+/-)2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona dissolvida em 409 mL de metanol foi adicionado, à temperatura ambiente, 4,81 g (89,92 mmol) de cloreto de amónio. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 12 h. A solução arrefecida foi evaporada para remover o solvente. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para proporcionar 23,8 g (95%) do produto puro como um pó branco. P.f.: 242-244 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,92 (s 1, 2H); 8,02-7,85 (m, 4H); 5,28 (t, 1H); 3,58-3,12 (m, 2H); 2,15-1,78 (m, 4H) . 1.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona A uma suspensão de 9,166 g (32,77 mmol) de (+/-) Cloridrato de 2-(2-amino-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole- 1,3(2 H)-diona (1:1) em 50 mL de tolueno foi adicionado metanolato de sódio (preparado de fresco de 0,754 g (32,77 mmol) de sódio em 10 mL de metanol e a mistura reaccional foi agitada 35 à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi evaporada até à secura, dissolvida em 50 mL de tolueno e foi adicionado 4,87 g (25,21 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo. A solução resultante foi agitada sob refluxo durante 12 h. A solução arrefecida foi evaporada para remover o solvente. A mistura foi dissolvida em diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia (29%) nas proporções de 97/3/0,3 para proporcionar 3,2 g (34%) do composto desejado como um pó branco. P.f.: 211-213 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,50 (d, 2H); 8,09-7,78 (m, 4H); 7,60 (d, 2H); 7,08 (s, 1H) ; 5, 60-5,39 (m, 1H) ; 4,28-4, 06 (m, 1H) ; 3, 88-3,65 (m, 1H) ; 2,55-2,08 (m, 4H). 1.4 (+/-) 9-Amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona A uma solução de 3,2 g (8,59 mmol) de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2 H)-diona dissolvida em 24 mL de etanol foram adicionados 2,09 mL (43 mmol) de hidrato de hidrazina e a mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido obtido foi triturado com diclorometano durante 24 h, filtrado e os filtrados resultantes foram evaporados até à secura. O resíduo resultante foi 36 purificado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 98/2 até 96/4 para dar 1,37 g (66%) do composto desejado como um pó castanho. P.f.: 144-146 °C. RMN de XH (CDC13; 200 MHz) δ (ppm): 8,77 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 4,26-3,91 (m, 3H); 2,48-1,61 (m, 6H) . 1.5 (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida A uma solução de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 2,2 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados 60 pL (0,40 mmol) de trietilamina e 50 pL (0,40 mmol) de cloreto de 2-metoxi-benzoílo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h.
Foi adicionada água e a mistura extraída com diclorometano. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secos e evaporados. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para proporcionar 0,105 g (84%) do produto puro como um pó amarelo. P.f.: 155-157 °C. RMN de XH (CDC13; 200 MHz) δ (ppm): 9,26 (s 1, 1H) ; 8,76 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1H) ; 7,88 (d, 2H) ; 7,52 (t, 1H) ; 7,22-7,03 (m, 2H) ; 6,92 (s, 1H) ; 5,26-5,08 37 (m, 1H); 4,55 (dt, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,92 -3,71 (m, 1H); 3,08-2,85 (m, 1H); 2,38-1,94 (m, 2H); 1,78-1,53 (m, 1H).
Exemplo 2 (Composto N° 7 do quadro 1) (+/-) Cloridrato de 9-[(2-metoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) . A uma solução de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona em 2 mL de tolueno foi adicionado 0, 045 g (0,33 mmol) de 2-metoxibenzaldeído e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 3 h num aparelho de Dean-Stark. A mistura resultante foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi dissolvido em 2 mL de metanol, o pH foi ajustado a 6 com ácido acético e foi adicionado 0,042 g (0,66 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, o residuo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. A base foi transformada no seu sal de cloridrato para dar 0,081 g de produto puro. P.f . : 230-232 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,76 (s 1, 1H) ; 8,90 (d, 2H) ; 8,50 (d, 2H) ; 7,60-7,29 (m, 2H); 7,38 (s, 1H) ; 7,13-6,88 (m, 2H) ; 4, 70-4,49 (m, 1H) ; 38 4,36 (dd, 2H); 4,06-3,65 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,70-1,87 (m, 4H) .
Exemplo 3 (Composto N° 6 do quadro 1) (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-Ν'-fenilureia. A uma solução de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 1 mL de diclorometano a 10 °C foi adicionado O, 034 g (0,29 mmol) de isocianato de fenilo dissolvido em 1 mL a 10 °C. A mistura resultante foi agitada a 10 °C durante 30 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/solução aquosa de amoníaco (29%) nas proporções de 90/10/1. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para proporcionar 0,088 g (84%) do produto puro como um pó castanho. P. f.: 254-256 °C. RMN de 1h (OMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 8,90 (s 1, 1H) ; 8,61 (d, 2H) ; 8,03 (d, 2H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,27 (t, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 6,92 (t, 1H) ; 6,72 (s 1, 1H) ; 4,95-4,78 (m, 1H); 4,17-3,73 (m, 2H); 2,39-2,18 (m, 1H); 2,13-1,60 (m, 3H). 39
Exemplo 4 (Composto N° 4 do quadro 1) (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo A uma solução de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 4 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C foram adicionados 29,2 pL (0,29 mmol) de trietilamina e 50 pL (0,32 mmol) de cloroformato de fenilo. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 45 min e aquecida à temperatura ambiente durante 16 h.
Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura reaccional extraida com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados. O resíduo foi triturado com éter dietilico e filtrado para proporcionar 0,068 g (65%) do produto puro como um pó branco. P.f . : 193-195 °C. RMN de :Η (CDC13; 200 MHz) δ (ppm) : 8,72 (d, 2H) ; 8,22 (s 1, 1H) ; 8,04 (d, 2H) ; 7,50-7,35 (m, 2H) ; 7, 30-7, 08 (m, 3H) ; 7,12 (s, 1H) ; 4,89-4, 70 (m, 1H) ; 3,92 (t, 2H); 2,35-1,80 (m, 4H). 40
Exemplo 5 (composto N° 14 do quadro 1) (+/-)2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) em vez de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 279,9-280,9 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,21 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,01-7,81 (m, 4H); 7,52 (d, 1H); 7,19 (s, 1H) ; 5,58-5, 40 (m, 1H) ; 4,26-4, 09 (m, 1H) ; 3,89-3,68 (m, 1H); 2,48-2,02 (m, 4H.). 5.2 (+/-) 9-Amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4), utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. 41 P.f.: 111-113 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,29 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,18 (s, 1H) ; 4,02-3,75 (m, 3H); 2,25 (s 1; 2H); 2,23-1,75 (m, 3H); 1,74-1,48 (m, 1H) . 5.3 (+/-)2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (+/-) 9-amino-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona em vez de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f . : 249- -251 °C. RMN de 1R (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,02 (d, 1H) ; 8,96 (s 1, 1H) ; 8,18 (d, 1H) ; 7, 83 (d, 1H) ; 7,58-7,43 (m, 1H); 7,28- -7, 14 (m, 2H) ; 7,07 (t, 1H) ; 5, 26 -5, 08 (m, 1H) ; 4,11-3,75 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H); 2,26 -2, 44 (m, 1H) ; 2,18-1,69 ( m, 3H). 42
Exemplo 6 (composto N° 42 do quadro 1) (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il) benzamida (composto N° 29 do quadro 1) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/ heptano para dar 95 mg de produto puro obtido na forma de base livre. P.f.: 174 -176 °C. [a] d20 = -46 ',9o (c=0 , 387, DMSO) • RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H) ; 9,15 (d, 1H) ; 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H) ; 5,20 (m, 1H); 4,11 -3,85 (m, 2H) ; 3, 35 (s, 3H) ; 2, 44 -1, 80 (m, 4H) .
Exemplo 7 (composto N° 43 do quadro 1) (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (composto N° 29 do quadro 1) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/ 43 heptano para dar 100 mg de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : 175-177 °C. [a]D20 = +42,5 ° (c=0,287, DMSO) . RMN de 2H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 5,20 (m, 1H); 4,11-3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44-1,80 (m, 4H).
Exemplo 8 (composto N° 1 do quadro 2) (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 8.1 2- (2-Metoxi-4,5-di-hidro-3H-pirrol-3-il) -isoindole-1,3- diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.1), utilizando 2-(2-Oxopirrolidin-3-il)-isoindole-1,3-diona (preparada por analogia com o método descrito em (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279,
Synthesis (1991), (5), 417-20)) em vez de 3-ftalimidopiperidin- 2-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 139-141 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 7, 95-7, 70 (m, 4H) ; 5,20 (dd, 1H) ; 3, 90-3,50 (m, 5H) ; 2,50-2,10 (m, 2H). 44 8.2 Cloridrato de 2-(2-amino-4,5-di-hidro-3H-pirrol-3-il)-isoindole-1,3-diona (1:1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2), utilizando 2-(2-metoxi-4,5-di-hidro-3H-pirrol-3-il)-isoindole-1,3-diona em vez de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 121-123 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,25-8,80 (s 1, 3H); 7,95-7,70 (m, 4H); 5,65 (dd, 1H); 3, 90-3,50 (m, 2H); 2,50-2, 20 (m, 2H) . 8.3 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindole-1,3-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) em vez de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo e utilizando 2-(2-amino-4,5-di-hidro-3i7-pirrol-3-il)-isoindole- 1,3-diona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 180-182 °C. RMN de 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,01-7,80 (m, 5H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (dd, 1H); 4, 40-3,90 (m, 2H) ; 2,80-2, 60 (m, 2H). 45 8.4 8-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8-di-hidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4) , utilizando 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindole-1,3-diona em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2— a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. P.f.:187-189 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4, 20-3, 70 (m, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 2H). 8.5 ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7, 8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5) , utilizando 8-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8-di-hidro-6H- pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona em vez de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 237-239 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,35 (s, 1H) ; 9,02 (d, 1H) ; 8,96 (d 1, 1H) ; 8,20 (d, 1H); 7,80 (d, 1H) ; 7, 35-7, 20 (m, 2H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 5,55 (dd, 1H); 4,20-3,80 (m, 5H); 2,60-2,20 (m, 2H). 4 6
Exemplo 9 (composto N° 2 do quadro 3) (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-W- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 9.1 2-(7-Metoxi-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-azepin-6-il)-1H- isoindole-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.1), utilizando monocloridrato de a-amino-s-caprolactama (comercialmente disponível) em vez de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, foi obtido o composto como um óleo amarelo. RMN de ((CDC13; 200 MHz) δ (ppm) : 7, 92-7, 66 (m, 4H) ; 5,10 (d, 1H) ; 3,90-3, 70 (m, 1H) ; 3,50 (s, 3H); 3,40-3, 30 (m, 1H); 2, 70-2, 50 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H) 1, 90-1,20 (m, 4H) . 9.2 Cloridrato de 2-(2-iminoazepan-3-il) -lH-isoindole-1,3(2H)-diona (1:1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2), utilizando 2-(7-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-azepin-6-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona em vez de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 120-122 °C. RMN de ΧΗ (CDC13; 200 MHz) 47 δ (ppm): 9,40 (s 1, 1H); 8,70 (s 1, 1H); 8,20-7,60 (m, 4H); 5,28 (t 1, 1H); 3,90-3,40 (m, 3H) ; 2,30-1,30 (m, 5H). 9.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexa- hidropirimido[1,2-a] azepin-10-il) -lJí-isoindole-1, 3 (2H) -diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3), utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) em vez de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo e utilizando cloridrato de 2-(2-iminoazepan-3-il)-lfí-isoindole-1,3(2H)-diona (1:1), foi obtido o composto como um pó branco. P.f . : 250 -252 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H) ; 8,60 (d, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,20 (m, 2H); 4,70 (d, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 2,00-1,50 (m, 4H) ; 1,3 (m, 1H) . 9.4 ( + /-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7, 8, 9,10-tetra- hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4), utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-líf-isoindole-1,3(2H)-diona em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. 48 P.f.: 157-159 °C. RMN de :Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H) ; 5, 00-4, 80 (m, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 3, 80-3, 60 (dd, 1H) ; 2,00-1,20 (m, 6H). 9.5 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido [1,2-a] azepin-4 (6fí)-ona em vez de ( + /-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 324-326 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 5,40 (d, 1H) ; 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Exemplo 10 (composto N° 15 do quadro 3) (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 143 mg (0,35 mmol) de ( + /-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10- 49 il)benzamida (composto N° 2, quadro 3) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluindo com etanol para dar para dar 0,033 g de produto puro obtido na forma de base livre. tR: 9,0 min. P. f. : 241,7 °C. [a]D2° = + 4,6° (c=0,167, DMSO) . δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,00 (t, 1H) ; 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 5,40 (d, 1H) ; 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Exemplo 11 (composto N° 16 do quadro 3) (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 143 mg (0,35 mmol) de ( + /-) 4-fluoro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1, 2-a]azepin-10-il)benzamida (composto N° 2, quadro 3) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluindo com etanol para dar 0,035 g de produto puro obtido na forma de base livre. tR: 7,1 min. P. f. : 232, 7-233,2 °C. [a]D2° = -5,3° (c=0,135, DMSO). δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9:05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 5,40 (d, 1H) ; 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H). 50
Exemplo 12 (composto N° 47 do quadro 1) (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-i7-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 12.1 2-(2-Metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)- lfí-isoindole-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.1), utilizando 2-(3-metil-2-oxopiperidin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (preparada por analogia com o método descrito em Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der
Pharmazie (Weinheim, Alemanha) (1989), 322(8), 499-505, (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) em vez de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, foi obtido o composto como um óleo amarelo. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 7,80 (m, 4H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,30-2,10 (m, 1H) ; 1,90-1,70 (m, 5H) 1,65-1, 40 (m, 2H) . 12.2 Cloridrato de 2-(2-amino-3-metil-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il) -líí-isoindole-1,3 (2H) -diona (1:1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2), utilizando 2-(2-metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-l, 3(2H)-diona em vez de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-lií-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó branco. 51 P.f.: 165-167 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 7,70-7,10 (m, 4H) ; 3,20-3,00 (m, 2H) ; 2, 40-2,20 (m, 1H); 1,80-1, 60 (m, 3H), 1,20 (s, 3H) . 12.3 (+/-) 2-(l-Metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-l,2,3,4,4a,5- hexa-hidronaftalen-l-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3) , utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) em vez de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo e utilizando cloridrato de 2-(2-amino-3-metil-3, 4,5, 6-tetra-hidropiridin-3-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (1:1), foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 184-186 °C. RMN de 6H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 4,30-4,10 (dt, 1H) ; 3, 80-3, 60 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, 2H) . 12.4 ( + /-)5-Amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7, 8, 8a-tetra-hidronaftalen-1(5H)-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4) , utilizando (+/-) 2-(l-metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il- 1,2,3, 4, 4a, 5-hexa-hidronaftalen-l-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona 52 em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. P.f.: 138-140 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H) ; 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H) ; 7,15 (s, 1H) ; 4,00-3, 70 (m, 2H) ; 2,30 (s 1, 2H) ; 2,10-1,70 (m, 3H) ; 1,45 (s, 3H) . 12.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-W-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4- il-6,7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 8a-tetra-hidronaftalen-1 (5f7) -ona em vez de ( + /-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 192-194 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H) ; 9,00 (d, 1H) ; 8,80 (s 1, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 4, 40-4,20 (d 1, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3, 70-3, 50 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H); 2,20-1, 90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H) . 53
Exemplo 13 (composto N° 48 do quadro 1) (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida 480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-77-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2 — a]pirimidin-9-il)benzamida (composto N° 47 do quadro 1) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 20 pm 250x50 mm) eluindo com uma mistura de isopropanol/heptano para dar 181 mg de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : 181,7 °C. [a] D20 = +132, 4° (c=0,2618, DMSO) . RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H) ; 8,80 (s 1, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 4, 40-4,20 (d 1, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3, 70-3, 50 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H); 2,20-1, 90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H) .
Exemplo 14 (composto N° 49 do quadro 1) (-) 4-Cloro-2-metoxi-W-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-2V- (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-9-il)benzamida (composto N° 47 do quadro 1) foi separado por HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD-CSP 20 pm 54 250x50 mm) eluindo com uma mistura de isopropanol/heptano para dar 202 mg de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : 182,7 °C. [a]D20 = -126,1° (c=0, 4055, DMSO) . RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,30 (s, 1H) ; 9,00 (d, 1H) ; 8,80 (s 1, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 4, 40-4,20 (d 1, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3, 70-3,50 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Exemplo 15 (composto N° 5 do quadro 2) (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 15.1 ( + /-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindole-1,3-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3), utilizando 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) e utilizando 2-(2-amino-4,5-di-hidro-3H-pirrol-3-il)-isoindole-1,3-diona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f . : 224-226 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) 55 δ (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,00-7,70 (m, 6H); 7,05 (s, 1H); 5,90 (t, 1H); 4, 40-4, 20 (m, 1H) ; 3,80-4,10 (m, 1H); 2, 70-2,40 (m, 2H) . 15.2 ( + /-) 8-Amino-2-piridin-4-il-7, 8-di-hidro-6A- pirrolo[l,2-a]pirimidin-4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4) , utilizando 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-isoindole-1,3-diona em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2— a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. P.f.: 187-189 °C. RMN de 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,00 (s, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H) ; 3,90-4,10 (m, 1H) ; 3, 90-3, 60 (m, 1H) ; 2, 60-2,30 (m, 1H) ; 1,70-2,00 (m, 1H). 15.3 ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4,6,7, 8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5) , utilizando 8-Amino-2-piridin-4-il-7,8-di-hidro-6fí- pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona em vez de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 303-305 °C. 56 RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,90 (d, 1H); 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,25 (s, 1H) ; 7,15-6,90 (m, 2H) ; 5,50 (m, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 3,95-3,70 (m, 4H); 2,60 (m, 1H); 2,20 (m, 1H).
Exemplo 16 (composto N° 19 do quadro 3) ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-piridin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 16.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidropirimido [1,2-a] azepin-10-il) -lií-isoindole-1, 3 (2H) -diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3), utilizando 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo e utilizando cloridrato de 2-(2-iminoazepan-3-il) -lH-isoindole-1,3 (2fí) -diona (1:1), foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 250-252 °C. RMN de XH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,40 (d, 2H); 8,00-7,80 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,08 (s, 1H) ; 5,65 (d 1, 1H); 5,10 (d 1, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,80-2,3 (m, 1H) ; 2,10-1,70 (m, 4H); 1,4 (m, 1H) . 57 16.2 ( + /-) 10-Amino-2-piridin-4-il-7,8, 9,10-tetra- hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4), utilizando ( + /-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6, 7, 8, 9,10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-lh-isoindole-1,3(2H)-diona em vez de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-lH-isoindole-1, 3(2H)-diona, foi obtido o composto como um pó castanho. P.f.: 181-183 °C. RMN de 6Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 4,90 (d 1, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 2,00-1,70 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 4H). 16.3 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N- (4-oxo-2-piridin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (+/-) 10-amino-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra- hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona em vez de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P.f.: 218-220 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) 58 δ (ppm): 9,40 (d, 1H); 8,80 (d, 2H); 8,00 (m, 3H); 7,20-6,85 (m, 3H) ; 5,40 (m, 1H) ; 5,00 (m, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 2,25-1,15 (m, 6H) .
Exemplo 17 (composto N° 51 do quadro 1) (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 pm 50x220 mm) eluindo com etanol para dar 0,162 g de produto puro obtido na forma de base livre. P. f.: >240 °C(dec •) · [Oí η 20 J D - +54,7° (c= =0,321, DMSO) • RMN de 1E (DMSO- -d6 ; 200 MHz) δ (ppm): 9,40 ( s, 1H) ; 9, 05 (d, 1H); 8 ,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7, 90 (dd, 1H) ; 7, 25 (s, 1H) ; 7, 10 (dd, 1H); 6 ,90 (ddd, 1H); 5,15 (m i, 1H); 4,00 ( m, 2H) ; 3, 90 (s, 3H); 2 ,30 (m, 1H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1, 80 (m, 1H) .
Exemplo 18 (composto N° 52 do quadro 1) (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- 59 il)benzamida foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 pm 50x220 mm) eluindo com etanol para dar 0. 174 g de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : >240 °C (dec.). [a]D20 = -53, 9 ° (c=0,231, DMSO) . RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,90 (ddd, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1, 80 (m, 1H) .
Exemplo 19 (composto N° 25 do quadro 3) (+) 4-Cloro-2-metoxi-I7- ( 4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 19.1 (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra- hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona 20 g (77,73 mmol) de 9.4 (+/-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona (composto 9.4 do exemplo 9) foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALPACK AD 20 pm 50x220 mm) eluindo com etanol para dar 9,05 g de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : 117,8 °C. [a] d20 = - 59, 76 ° (c=0,619, DMSO). RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) 60 δ (ppm) : 9,3 (s, 1H) ; 9,0 (d, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H) ; 3,8-3,6 (dd, 1H) ; 2,0-1,2 (m, 6H) . 19.2 ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7, 8, 9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin-4-(6H)-ona em vez de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. P. f. : 210-212 °C. [a]D20 = +8, 99 0 (c=0, 403, DMSO) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9, 47 (d 1, 1H); 9,40 (s, 1H); 8, 90 (d, 1H) ; 8,20 (m, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,10 (m, 2H); 7,15 (d , 1H); 5,50 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 3,55 i (m, 1H) ; 2,50 (d 1, 1H) ; 2,20 (m, 2H); 1,80- 1,40 (m, 3H) . 61
Exemplo 20 (composto N° 26 do quadro 3) (-) 4-Cloro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[l,2-a]azepin-10-il)benzamida 20.1 (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra- hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona 20 g (77,73 mmol) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidropirimido [l,2-a]azepin-4(6i7)-ona foi separada por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALPACK AD 20pm 50x220 mm) eluindo com etanol para dar 9,17 g de produto puro obtido na forma de base livre. P. f. : 118 °C. [a] D20 = + 59,97° (c=0,691, DMSO) . rmn de 1n (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,3 (s, 1H) ; 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H) ; 5,0-4,8 (m, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 3,8-3,6 (dd, 1H) ; 2,0-1,2 (m, 6H) . 20.2 (-) 4-Cloro-2-metoxi-.N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.5), utilizando (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido [1, 2-a] azepin-4 (6fí) -ona em vez de ( + /-) 9-amino-2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, foi obtido o composto como um pó branco. 62 P.f . : 212 -214 °C. [oí] d20 = -8, 8 0 (c=0,510, DMSO). RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9, 47 (d 1, 1H); 9, 40 (s, 1H) ; 8,90 (d, 1H) ; 8,20 (m, 2H) ; 7,55 ) (s, 1H) ; 7,10 (m, 2H); 7,15 (d, 1H) ; 5,50 (m, 2H) ; 4,00 (S, 3 H) ; 3,53 i (m, 1H); 2,50 (d 1, 1H); 2,20 (m, 2H); 1,80- 1, 40 (m, 3H) .
No quadro 1 é dada uma lista de estruturas químicas e dados físicos para os compostos da fórmula (I) supramencionada, que ilustram a presente invenção. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos. No quadro, m e o representam 1, Ph representa um grupo fenilo, Me representa um grupo metilo, (Rot.) indica as propriedades levorrotatórias ou dextrorrotatórias do composto enantiomérico.
Quadro 1 N2 Rot R2 Z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 1 (+/-) Ph ligação O H H H H O H 0 208-210 Base livre 63 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 2 (+/-) CC" ligação 9 H H H H 0 H 0 155-157 Base livre 3 (+/-) Ph ligação 9 H H H H 0 H 1 200-202 Base livre 4 (+/-) Ph 0 9 H H H H 0 H 0 193-195 Base livre 5 (+/-) tx NH Λ ϊγΝ H H H H 0 H 0 251-253 Base livre 6 (+/-) Ph NH 9 H H H H 0 H 0 254-256 Base livre 7 (+/-) co ligação 9 H H H H Η, H H 0 230-232 Cloridrato (2:1) 8 (+/-) èk ligação O H H H H 0 H 0 204-206 Base livre 9 (+/-) ligação 9 H H H H 0 H 0 229-231 Base livre 10 (+/-) cc ligação 9 H H H H 0 H 0 205-207 Base livre 11 (+/-) ligação 9 H H H H 0 H 0 194-196 Base livre (continuação)
Ns Rot R2 Z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 12 (+/-) & ligação 9 H H H H 0 H 0 219-221 Base livre 13 (+/-) (X Cl ligação 9 H H H H 0 H 0 198-200 Base livre 14 (+/-) a°'eH- ligação Λ H H H H 0 H 0 249-251 Base livre 15 (+/-) v CF, ligação 9 H H H H 0 H 0 187-189 Base livre 16 (+/-) ÇH, CF, ligação 9 H H H H 0 H 0 200-202 Base livre 17 (+/-) ςχ ligação 9 H H H H 0 H 0 204-206 Base livre 18 (+/-) Y* Cl ligação 9 H H H H 0 H 0 187-189 Base livre 19 (+/-) ca ligação 9 H H H H 0 H 0 262-264 Base livre 20 (+/-) Cl X ligação 9 H H H H 0 H 0 213-215 Base livre 21 (+/-) çc- ligação O H H H H 0 H 0 200-202 Base livre 65 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 22 (+/-) q'CH= li Ligação Λι ϋγΝ H H H H 0 H 0 197-199 Base livre 23 (+/-) ce* F ligação Λ 1!γΝ H H H H 0 H 0 181-183 Base livre 24 (+/-) xo- ligação 9 H H H H 0 H 0 234-236 Base livre 25 (+/-) xc* ligação í ^ H H H H 0 H 0 218-220 Base livre 26 (+/-) cr”· ligação 9 H H H H 0 H 0 190-192 Base livre 27 (+/-) CC* ligação 9 H H H H 0 Br 0 256-257, 3 Base livre 28 (+/-) ligação 9 H H H H 0 H 0 249-251 Base livre 29 (+/-) cc* ligação 9 H H H H 0 H 0 172-174 Base livre 30 (+/-) "V-. cc ligação 9 H H H H 0 H 0 170-172 Base livre 31 (+/-) X ligação 9 H H H H 0 H 0 202-204 Base livre 66 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Υ R3 η P.f. °c sal 32 (+/-) ligação ,N, P «γΝ Η Η Η Η 0 Η 0 228-230 Base livre 33 (+/-) 'OC" ligação Pl ΙγΝ Η Η Η Η 0 Η 0 221-223 Base livre 34 (+/-) <X ligação .N. p O-N Η Η Η Η 0 Η 0 169-171 Base livre 35 (+/-) ca ligação p ϋγΝ Η Η Η Η 0 Η 0 223-225 Base livre 36 (+/-) Cl ligação .NL p O-N Η Η Η Η 0 Η 0 202-204 Base livre 37 (+/-) ligação Çs Η Η Η Η 0 Η 0 229-231 Base livre 38 (+/-) ’rx£ Ligação P γ Η Η Η Η 0 Η 0 246-248 Base livre 39 (+/-) Ligação P Η Η Η Η 0 Η 0 206-208 Base livre 40 (+/-) ,χχ Ligação p 1!γΝ Η Η Η Η 0 Η 0 227-229 Base livre 41 (+/-) H,C. P ç», a Ligação p pN Η Η Η Η 0 Η 0 202-204 Base livre 42 (-) "CC" Ligação P γ Η Η Η Η 0 Η 0 174-176 Base livre 67 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Υ R3 η P.f. °c sal 43 ( + ) ΊΧ' Ligação Λ ϋγΝ Η Η Η Η 0 Η 0 175-177 Base livre 44 (+/-) °"CH3 Ligação ç. Η Η Η Η 0 Η 0 216-218 Base livre 45 (+/-) ÇX νΎ° 0 ligação (Λ «γΝ Η Η Η Η 0 Η 0 322-324 Base livre 46 (+/-) ςχ OH ligação çt Η Η Η Η 0 Η 0 214-216 Base livre 47 (+/-) OC ligação ÍNX «γΝ Η Η ch3 Η 0 Η 0 192-194 Base livre 48 ( + ) e f· XX ligação Η Η ch3 Η 0 Η 0 181, 7 Base livre 49 (-) - & XX ligação λ •ίγΝ Η Η ch3 Η 0 Η 0 182, 7 Base livre 50 (+/-) f· "XX ligação Ç» Η Η Η Me 0 Η 0 167-169 Base livre 51 ( + ) Pxx^· ligação Λ «γΝ Η Η Η Η 0 Η 0 >240 (dec.) Base livre 52 (-) xo ligação Μ. Π >!γΝ Η Η Η Η 0 Η 0 >240 (dec.) Base livre 68 (continuação)
Na Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 53 ( + /-) ligação P H H Me H 0 H 0 188-190 Base livre 54 (+/-) 'Ct" ligação í ^ H H Me H 0 H 0 191-193 Base livre 55 (+/-) ligação .tf p «γ-Ν H H Me H 0 H 0 256-258 Base livre 56 (+/-) ligação ..hL p H H ME H 0 H 0 181-183 Base livre 57 (+/-) çc- F ligação P «γΝ H H Me H 0 H 0 210-212 Base livre 58 (+/-) Ct> ligação o 'ΙγΝ H H Me H 0 H 0 180-182 Base livre 59 (+/-) * V ligação .N. P ϋγΝ H H Me H 0 H 0 206-208 Base livre 60 (+/-) ligação Π ΊγΝ H H Me H 0 H 0 275-277 Base livre 61 (+/-) f· ligação p H H Me H 0 H 0 198-200 Base livre
No quadro 2 é dada uma lista de estruturas químicas e dados físicos para os compostos da fórmula (I) supramencionada, que ilustram a presente invenção. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos. No quadro, m representa 0 e 69 o representa 1, (Rot.) indica as propriedades levorrotatórias ou dextrorrotatórias do composto enantiomérico.
R4 R5 (I)
Quadro 2 N2 Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 1 (+/-) p*. ligação [Λ H H H H 0 H 0 237-239 Base livre 2 (+/-) fH, OC ligação 1 H H H H 0 H 0 223-225 Base livre 3 (+/-) ligação Λ H H H H 0 H 0 275-277 Base livre 4 (+/-) ÇH, xt ligação 1 H H H H 0 H 0 236-238 Base livre 5 (+/-) f». xc ligação k f H H H H 0 H 0 242-244 Base livre 70 (continuação) (continuação) N2 Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 6 (+/-) "O- O Hjc ligação íf^ T H H H H 0 H 0 226-228 Base livre
No quadro 3 é dada uma lista de estruturas químicas e dados físicos para os compostos da fórmula (I) supramencionada, que ilustram a presente invenção. Os compostos foram preparados segundo os métodos dos exemplos. No quadro 3, m representa 1 e o representa 2, (Rot.) indica as propriedades levorrotatórias ou dextrorrotatórias do composto enantiomérico. R1
(l)
Quadro 3 N2 Rot R2 Z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 1 (+/-) -Cr 4 ligação A H H H H 0 H 0 280-282 Base livre 71 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 2 (+/-) Τ’ ligação Λ H H H H 0 H 0 324-326 Base livre 3 (+/-) & ligação A H H H H 0 H 0 218-220 Base livre 4 (+/-) HjC'° ligação N X1 1 H H H H 0 H 0 266-268 Base livre 5 (+/-) HC""0 ligação rN H H H H 0 H 0 268-270 Base livre 6 (+/-) ligação \ S rN H H H H 0 H 0 240-242 Base livre 7 (+/-) m. o=i-o ligação rN H H H H 0 H 0 274-276 Base livre 8 (+/-) «λ HO ligação / \ fN H H H H 0 H 0 226-228 Base livre 9 (+/-) HjC·"0 ligação Λ ΙγΝ H H H H 0 H 0 237-239 Base livre 10 (+/-) CH, Hfi-'0 ligação Λ ΙίγΝ H H H H 0 H 0 229-231 Base livre 72 (continuação)
Ns Rot R2 Z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 11 (+/-) v9- ligação H H H H 0 H 0 177-179 Base livre 12 (+/-) ligação k^ s fN H H H H 0 H 0 217-219 Base livre 13 (+/-) F^O . .0 HjC' ligação Λ ΙγΝ 1 H H H H 0 H 0 157-159 Base livre 14 (+/-) í H,C'° ligação k s H H H H 0 H 0 217-219 Base livre 15 ( + ) 'XX“ ligação k s H H H H 0 H 0 241-243 Base livre 16 (-) 1* ΊΧ ligação k s fN H H H H 0 H 0 232-234 Base livre 17 (+/-) "CC ligação k % f H H H H 0 H 0 222-224 Base livre 18 (+/-) F· JX ligação õ T H H H H 0 H 0 220-222 Base livre 19 (+/-) CH> tx? ligação k f H H H H 0 H 0 218-220 Base livre 73 (continuação)
Ns Rot R2 z RI R4 R5 R6 R7 Y R3 n P.f. °c sal 20 (+/-) T3 σ ligação 0 1 H H H H 0 H 0 196-198 Base livre 21 (+/-) Cl ik ligação 1 H H H H 0 H 0 213-215 Base livre 22 (+/-) X H,C'° ligação A 1 H H H H 0 H 0 279-281 Base livre 23 (+/-) °γΟ Ή ligação A 1 H H H H 0 H 0 125-127 Base livre 24 (+/-) V H.C-0 ligação A X H H H H 0 H 0 296-298 Base livre 25 ( + ) XX M.0 ligação X H H H H 0 H 0 210-212 Base livre 26 (-) o-0r o rt,c ligação X s H H H H 0 H 0 212-214 Base livre 74
Exemplo de Teste: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra a GSK3|3:
Podem ser utilizados dois protocolos diferentes.
Num primeiro protocolo: 7,5 μΜ de péptido GSl pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/mL de BSA durante 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume total da reacção: 100 microlitros).
Num segundo protocolo: 4,1 μΜ de péptido GSl pré-fosforilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, 0,02% de Tween 20, 10% de glicerol durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de GSK3beta. Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração final do solvente no meio reaccional, 1%). A reacção foi parada com 100 microlitros de uma solução feita de 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 a 85%), 126 mL de H3PO4 a 85%, H20 até 500 mL e em seguida diluída a 1:100 antes de ser utilizada. Uma alíquota da mistura reaccional foi então transferida para filtros de troca catiónica Whatman P81 e lavada com a solução descrita acima. A radioactividade de 33P incorporada foi determinada por espectrometria de cintilação líquida. O péptido GS-1 fosforilado tinha a sequência seguinte: 75 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.
As actividades inibidoras de GSK3p dos compostos da presente invenção são expressas em IC50 e, como uma ilustração, a gama de IC50 dos compostos no quadro 1 e quadro 2 situam-se em concentrações entre 0,1 nanomolar e 3 micromolar.
Por exemplo, o composto N° 33 do quadro 1 mostra uma IC50 de 0,005 μΜ.
Exemplo de Formulação (1) Comprimidos
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente e prensados utilizando um equipamento convencional.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Celulose cristalina 60 mg
Amido de milho 100 mg
Lactose 200 mg
Estearato de magnésio 4 mg (2) Cápsulas moles
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente e introduzidos em cápsulas moles. 76 30 mg 300 mg 20 mg
Composto do Exemplo 1 Azeite
Lecitina (1) Preparações parentéricas
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente para preparar injecções contidas numa ampola de 1 mL.
3 mg 4 mg 1 mL
Composto do Exemplo 1 Cloreto de sódio
Agua destilada para injecção
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora de GSK3p e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal de GSK3p e, mais particularmente, de doenças neurodegenerativas.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2011 77

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato: R1
    R4 R5 (D em que: Y representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci_2 e um átomo de hidrogénio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci-β, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado ou um grupo amino; Rl representa um anel de 2, 3 ou 4-piridina ou um anel de 2, 4 ou 5-pirimidina, estando o anel opcionalmente substituído 1 com um grupo alquilo Ci_6^ um grupo alcoxilo Ci_6 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; estando os anéis opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci_6, grupo cicloalquilo C3_7, um grupo cicloalquil C3_7-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado, um grupo alquilo Ci_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3_s, um grupo alcoxilo Ci_2 per-halogenado, um grupo alquilsulfonilo Ci_6j um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino Ci_6, um grupo dialquilamino C2_i2, um grupo acetoxilo ou um grupo aminossulfonilo; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um átomo de halogéneo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo fenilo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_6; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um átomo de halogéneo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6; e 2 n representa Ο a 3; m representa O a 1; o representa 0 a 2.
  2. 2. Derivado de pirimidona ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um anel de 4-piridina não substituído ou um anel de 4-pirimidina não substituído.
  3. 3. Derivado de pirimidona ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que: Rl representa um anel de 3- ou 4-piridina alternativamente um anel de 4- ou 5-pirimidina; estando o anel opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_2, um grupo alcoxilo Ci_2 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; estando os anéis opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo C1-3, grupo cicloalquilo C3-5, um grupo cicloalquil C3_5-alquilo C1-4, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_3 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3_s, um grupo alcoxilo Ci_2 per-halogenado, um grupo alquilsulfonilo C1-6, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino Ci_3 ou um grupo dialquilamino C2~6; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_3 ou um átomo de halogéneo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3; 3 R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-3-carbonilo ou um grupo alquilo C1-3 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo fenilo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_3; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_3 ou um átomo de halogéneo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-3; Y representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci_2 e um átomo de hidrogénio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-3, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_3, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado ou um grupo amino; n representa 0 a 3; m representa 0 a 1 e o representa 1 a 2.
  4. 4. Derivado de pirimidona ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que: Rl representa um anel de 4-piridina ou anel de 4-pirimidina não substituído; R2 representa um anel de benzeno ou um naftaleno; estando o anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes 4 seleccionados de um grupo alquilo Ci_3, um grupo alquilo Ci_2 per-halogenado, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci_3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um nitro, um ciano, um amino, um grupo alcoxilo C i-3 opcionalmente substituído com um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcoxilo C1-2 per-halogenado ou um grupo alquilsulfonilo Ci_3; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um átomo de hidrogénio; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6; R7 representa um átomo de hidrogénio; Y representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto substituído com um átomo de hidrogénio; n representa 0 a 1; m representa 0 a 1 e o representa 1 a 2.
  5. 5. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (III), em que 5 R1
    R4 R5 (III) Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m e o são como definidos para o composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  6. 6. Derivado de pirimidona ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado do grupo consistindo de: • (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida • (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo • (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- il)ureia 6 • (+/-) Ν-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-Ν'-fenilureia • (+/-) 9-[(2-Metoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona • (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2- (trifluorometil)benzamida 7 • (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3- (trifluorometil)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2- (trifluorometil)benzamida • (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- il)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida • (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- il)benzamida 8 • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-)2—Etoxi—N—(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4- il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- il)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il) -2- (trifluorometoxi)benzamida • (+/-) 2-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin- 4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 9 • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9- il)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida • (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • ( + /-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4- trifluorometil-benzamida • (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-i1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 10 • (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida. • (+/-) Acetato de 2-{[(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4i7-pirido [ 1,2-a] pirimidin-9- il)amino]carbonil}fenilo • ( + /-) 2-Hidroxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4/í-pirido [ 1,2-a] pirimidin-9-il) benzamida • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-T7-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4i7-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il)benzamida • (+) 4-Cloro-2-metoxi-í7-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4i7-pirido [1, 2-a] pirimidin-9- il)benzamida • (-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4i7-pirido [1, 2-a] pirimidin-9- il)benzamida 11 • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-W-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8, 9-tetra-hidro-4fí-pirido [1,2-a] pirimidin-9-il)benzamida • (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-i1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 12 • (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-benzamida • ( + /-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- benzamida • ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • ( + /-) 5-Cloro-2-metOxi-N- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 13 • ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4.6.7.8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4.6.7.8- tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. • ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 5-Cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-Í1-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 4-Amino-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 2-Metoxi-W- (4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 14 • (+/-) 5-(Aminossulfonil)-2-metoxi-N-(4-οχο-2 pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 5-Bromo-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 2, 4-Dimetoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) Acetato de 2-{ [ (4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenilo • ( + /-) 2, 3-Dimetoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 2-Metoxi-W- (4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida • ( + /-) 2, 5-Dimetoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10- il)benzamida 15 • ( + ) 4-Fluoro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-pirimidin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-piridin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 5-Bromo-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-piridin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-I7-(4-oxo-2-piridin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-W-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10 hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 5-Cloro-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-piridin-4-il 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10- il)benzamida • ( + /-) 4-Amino-2-metoxi-I7- (4-oxo-2-piridin-4-il 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 16 • (+/-) Acetato de 2-{[(4-oxo-2-piridin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenilo • (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + ) 4-cloro-2-metoxi-27-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4.6.7.8.9.10- hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7, 8, 9,10-hexa-hidropirimido[1,2-a]azepin-10- il)benzamida
  7. 7. Medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) ou os seus sais ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal de GSK3p.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa. 17
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, doença de Wilson, doença de Huntington, doença de priões, demência vascular, acidente vascular cerebral agudo, lesões traumáticas, acidentes cerebrovasculares, traumatismo da medula cerebral, traumatismo da medula espinal, esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas, retinopatias ou glaucoma.
  11. 11. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não insulinodependente, obesidade, malária, distúrbios bipolares, esquizofrenia, osteoporose, alopecia ou cancros.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o cancro é cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, ou tumores induzidos por vírus.
  13. 13. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de Pemphigus vulgaris.
  14. 14. Utilização de composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro. Lisboa, 17 de Janeiro de 2011 18
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